Inhibitori protonske pumpe (sinonimi: inhibitori protonske pumpe, inhibitori protonske pumpe, inhibitori protonske pumpe; blokatori protonske pumpe, blokatori H+/K+-ATPaze, blokatori vodonične pumpe, PPI, PPI, itd.) – antisekretorni lijekovi namijenjeni liječenju bolesti gastrointestinalnog trakta zavisnih od kiseline smanjenjem proizvodnje hlorovodonične kiseline zbog blokiranja protonske pumpe u parijetalnim ćelijama sluznica želuca - H+/K+-ATPaze.
Prema modernoj anatomskoj terapijsko-hemijskoj klasifikaciji lijekova (ATC) inhibitori protonske pumpe (IPP) su uključeni u sekciju A 02B“Lijekovi protiv čira i lijekovi za liječenje gastroezofagealnog refluksa” u grupi A 02B.C."Inhibitori protonske pumpe." Navodi međunarodna nezaštićena imena sedam inhibitora protonske pumpe (prvih šest je odobreno za upotrebu u Sjedinjenim Državama i Ruskoj Federaciji; sedmi, dexrabeprazol, trenutno nije odobren za upotrebu):
- A 02B.C. 01 Omeprazol
- A 02B.C. 02 Pantoprazol
- A 02B.C. 03 Lansoprazol
- A 02B.C. 04 Rabeprazol
- A 02B.C. 05 Esomeprazol
- A 02B.C. 06 Dexlansoprazole
- A 02B.C. 07 Dexrabeprazole
U ovu grupu spadaju i inhibitori protonske pumpe u kombinaciji sa raznim antibioticima A 02BD„Kombinacije lijekova za eradikaciju Helicobacter pylori».
Objavljeni su i podaci o velikom broju novih inhibitora protonske pumpe, koji su trenutno u različitim fazama razvoja i kliničkih ispitivanja (tenatoprazol, D-lansoprazol, ilaprazol, itd.).
Inhibitori protonske pumpe trenutno su prepoznati kao najefikasniji lijekovi koji suzbijaju proizvodnju hlorovodonične kiseline.
Inhibitori protonske pumpe se široko koriste u kliničkoj praksi u liječenju bolesti gastrointestinalnog trakta zavisnih od kiseline (uključujući i kada je eradikacija neophodna Helicobacter pylori), kao što su:
– gastroezofagealna refluksna bolest (GERB);
– čir na želucu i/ili dvanaestopalačnom crevu;
– Zollinger-Ellisonov sindrom;
– oštećenje želučane sluznice uzrokovano uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova;
– gastrointestinalna krvarenja različitog porekla
– funkcionalna dispepsija;
– četvorostruka ili trostruka terapija antibioticima.
Inhibitori protonske pumpe su takođe indicirani za sprečavanje ulaska kiselog sadržaja želuca u respiratorni trakt tokom opšte anestezije (Mendelsonov sindrom).
Inhibitori protonske pumpe dostupni su u obliku doznih oblika kao što su „obložene tablete“, „kapsule“, „enterične kapsule“ (PPI, osim esomeprazola, prilično su nestabilni na efekte kiselog sadržaja želuca), kao i „liofilizat za priprema rastvora za infuzije", "prašak za pripremu rastvora za infuzije". Parenteralni oblici za intravensku primjenu posebno su indicirani za liječenje u slučajevima kada je oralna primjena lijeka otežana.
Prema svojoj hemijskoj strukturi, svi PPI su derivati benzimidazola i imaju jedno molekularno jezgro.
Zapravo, svi se razlikuju samo po hemijskim radikalima na piridinskim i benzimidazolnim prstenovima, koji određuju njihova pojedinačna svojstva u pogledu trajanja latentnog perioda, trajanja djelovanja lijeka i karakteristika pH-selektivnost, interakcija sa drugim lekovima koji se uzimaju istovremeno itd.
Esomeprazol, dekslansoprazol i deksarabeprazol su optički izomeri omeprazola, lansoprazola i rabeprazola. Zbog ove modifikacije imaju veću biološku aktivnost.
Mehanizam djelovanja različitih inhibitora protonske pumpe je isti, a razlikuju se uglavnom po farmakokinetici i farmakodinamici.
Treba napomenuti da, iako svi inhibitori protonske pumpe imaju isti mehanizam djelovanja, što osigurava sličnost njihovih kliničkih učinaka, međutim, svaki od njih ima farmakokinetička svojstva (vidi tabelu), što određuje njihova individualna svojstva i može poslužiti kao osnova za izbor pri propisivanju i provođenju terapije, iako, ovisno o genetski određenom tipu metabolizma, farmakokinetika PPI i njihove koncentracije u krvi mogu značajno varirati kod različitih pacijenata.
Table. Farmakokinetika PPI
|
Opcije |
Omeprazol 20 mg |
Esomeprazol 40 mg |
Lansoprazol 30 mg |
Pantoprazol 40 mg |
Rabeprazol 20 mg |
|
Bioraspoloživost, % |
|||||
|
WITH max, mg/A |
|||||
|
AUC, µmol/LxH |
|||||
|
T 1/2, h |
|||||
|
T max, h |
Na primjer, minimalna inhibitorna koncentracija za omeprazol je 25-50 mg/l, lansoprazol - 0,78-6,25 mg/l, pantoprazol - 128 mg/l.
Na osnovu rezultata uporednih studija treba obratiti pažnju na činjenicu da se kod omeprazola i esomeprazola farmakokinetički pokazatelji povećavaju tokom prvih dana primjene, nakon čega dostižu plato, dok se za lansoprazol, pantoprazol i rabeprazol ne mijenjaju. , ostaje stabilan.
Također treba obratiti pažnju na činjenicu da je glavni pokazatelj koji određuje stopu razvoja učinka PPI njihova bioraspoloživost. Na primjer, pokazalo se da je najniža bioraspoloživost karakteristična za omeprazol (nakon prve doze iznosi 30-40% i povećava se na 60-65% do 7. doze). Nasuprot tome, bioraspoloživost početne doze lansoprazola je 80-90%, što određuje brži početak djelovanja ovog lijeka.
Stoga, kao što su primijetili mnogi istraživači, u ranim fazama terapije, lansoprazol ima neke prednosti u brzini početka efekta, što potencijalno povećava pridržavanje pacijenata liječenju.
Međutim, treba napomenuti da se različiti IPP lijekovi koji se trenutno koriste u kliničkoj praksi razlikuju po stopi početka kliničkog učinka samo u prvim danima liječenja, a do 2-3. tjedna primjene ove razlike se gube.
Važna stvar za praksu je, na primjer, činjenica da uzimanje antacida, poput hrane, ne utiče na farmakokinetiku pantoprazola. Sukralfat i unos hrane mogu promijeniti apsorpciju lansoprazola. Farmakokinetika omeprazola može se promijeniti unosom hrane, ali na nju ne utiču tekući antacidi. Stoga se lansoprazol i omeprazol uzimaju 30 minuta prije jela, a pantoprazol i rabeprazol - bez obzira na obrok.
Utvrđeno je da za sve PPI trajanje antisekretornog učinka nije u korelaciji s koncentracijom lijeka u krvnoj plazmi, već s površinom ispod krivulje farmakokinetičke koncentracije-vrijeme ( AUC), što odražava količinu lijeka koja dospijeva do protonske pumpe. Uporedne studije su pokazale da je nakon prve doze, od svih PPI, najveća stopa AUC Imao sam pantoprazol. Kod esomeprazola je bio manji, ali je, postepeno povećavajući, do 7. doze malo premašio cifru AUC pantoprazol. Indeks AUC omeprazol je bio najniži među svim upoređenim PPI.
Dakle, - omeprazol treba prepisivati 2 puta dnevno, - a lekovi sa najvećom AUC(pantoprazol i esomeprazol) su dovoljni da većina pacijenata uzme jednom. Napominje se da se za određeni broj pacijenata gore navedeno može odnositi na lansoprazol i rabeprazol.
Međutim, treba napomenuti da se klinički značaj ove činjenice svodi uglavnom na učestalost uzimanja različitih IPP-a, a učestalost uzimanja lijeka je zauzvrat povezana s problemom pridržavanja pacijenata liječenju.
No, pri tome ipak treba uzeti u obzir da postoji značajno širenje u trajanju antisekretornog učinka, kako za različite inhibitore protonske pumpe, tako i pojedinačno od 1 do 12 dana. Stoga određivanje individualnog ritma uzimanja lijekova i doza lijekova za svakog pacijenta pojedinačno treba provoditi pod kontrolom intragastrične pH-metrika.
Važna razlika između različitih PPI lijekova je njihova pH-selektivnost. Poznato je da se selektivna akumulacija i brza aktivacija svih PPI događa samo u kiseloj sredini. Brzina njihove konverzije u aktivnu supstancu se povećava pH zavisi od vrednosti R Ka za dušik u strukturi piridina. Utvrđeno je da za pantoprazol R Ka je 3,0 za omeprazol, esomeprazol i lansoprazol - 4, za rabeprazol - 4,9. To znači da kada pH 1,0-2,0 u lumenu sekretornih tubula, svi PPI se selektivno akumuliraju tamo, brzo se pretvaraju u sulfenamid i djeluju jednako učinkovito. Prilikom povećanja pH Transformacija PPI se usporava: stopa aktivacije pantoprazola se smanjuje za 2 puta pH 3.0 omeprazol, esomeprazol i lansoprazol – sa pH 4,0 rabeprazol – at pH 4.9. Pantoprazol se praktično ne pretvara u aktivni oblik kada pH 4.0 omeprazol, esomeprazol i lansoprazol – sa pH 5.0 kada se aktivacija rabeprazola još uvijek javlja. Dakle, pantoprazol je najviše pH-selektivan, a rabeprazol je najmanje pH-selektivni PPI.
S tim u vezi, zanimljivo je da neki autori imaju sposobnost rabeprazola da se aktivira u širokom rasponu. pH smatra se njegovom prednošću, jer je povezan sa brzim antisekretornim efektom. Prema drugima, niska pH-selektivnost rabeprazola je njegov nedostatak. Ovo se objašnjava činjenicom da su hemijski aktivni oblici PPI (sulfenamidi) potencijalno sposobni za interakciju ne samo sa SH- grupe cisteina protonske pumpe, ali i sa bilo kojim SH- grupe tela. Trenutno, pored parijetalnih ćelija, protonske pumpe ( N + /TO+ – ili N + /N / A+ -ATPaze) se otkrivaju u ćelijama drugih organa i tkiva: u epitelu crijeva, žučne kese; bubrežni tubuli; epitel rožnjače; u mišićima; ćelije imunog sistema (neutrofili, makrofagi i limfociti); osteoklasti itd. To znači da ako se IPP aktiviraju izvan sekretornih tubula parijetalne ćelije, mogu utjecati na sve ove strukture. Ćelije tijela imaju organele sa kiselom sredinom (lizozomi, neurosekretorne granule i endosomi), gdje pH 4,5-5,0 - stoga mogu biti potencijalne mete PPI (posebno rabeprazola).
Iz ovoga se zaključilo da za selektivnu akumulaciju upravo u sekretornim tubulima parijetalne ćelije R Ka PPI bi optimalno trebao biti ispod 4,5.
To je razlika pH- selektivnost inhibitora protonske pumpe se takođe razmatra kao patogenetski mehanizam potencijalnih nuspojava PPI pri dugotrajnoj upotrebi. Dakle, mogućnost blokiranja vakuolara N+ -ATPaza neutrofila, što može povećati osjetljivost pacijenta na infekciju. Tako je, posebno, tokom terapije PPI, opisan povećan rizik od upale pluća stečene u zajednici – međutim, treba napomenuti da takva komplikacija najvjerovatnije nije kod dugotrajnog liječenja, već samo u početnom periodu uzimanja IPP-a. .
Također treba obratiti pažnju na činjenicu da terapijski učinak PPI značajno ovisi o brzini eliminacije lijekova iz tijela. Metabolizam inhibitora protonske pumpe odobrenih u Rusiji odvija se uglavnom u jetri uz učešće CYP 2C 9, CYP 2C 19, CYP 2D 6 i CYP 3A 4, – izoenzimi citokroma R 450. Polimorfizam gena citokroma sistema CYP 2WITH 19 je odlučujući faktor da brzina početka i trajanje antisekretornog efekta PPI značajno varira među pacijentima.
Utvrđeno je da je u ruskoj populaciji prevalencija genskih mutacija CYP 2C 19, koji kodira metabolizam PPI (homozigoti, bez mutacija, brz metabolizam PPI; heterozigoti, jedna mutacija; dvije mutacije, spor metabolizam), za predstavnike bijele rase su 50,6%, 40,5% i 3,3%, za mongoloidne rase – 34,0%, 47,6% i 18,4%, respektivno. Tako se ispostavlja da je od 8,3 do 20,5% pacijenata otporno na jednu dozu PPI.
Izuzetak je rabeprazol, koji se metabolizira bez sudjelovanja izoenzima. CYP 2C 19 i CYP 3A 4, što je očigledno povezano sa konstantnom vrednošću njegove bioraspoloživosti nakon prve upotrebe, kao i minimalnom interakcijom sa lekovima koji se metabolišu kroz citokromski sistem P 450 i najmanja ovisnost o polimorfizmu gena koji kodira izoformu 2 C 19, u poređenju sa drugim inhibitorima protonske pumpe. Rabeprazol ima manji učinak od drugih lijekova na metabolizam (destrukciju) drugih lijekova.
Klirens omeprazola i esomeprazola je značajno niži od klirensa drugih PPI, što uzrokuje povećanje bioraspoloživosti omeprazola i njegovog stereoizomera esomeprazola.
Takvi fenomeni kao što su „otpornost na inhibitore protonske pumpe“, „noćni prodor kiseline“ itd., koji se opažaju kod brojnih pacijenata, mogu biti uzrokovani ne samo genetskim faktorima, već i drugim karakteristikama stanja organizma.
Govoreći o liječenju inhibitorima protonske pumpe, treba, naravno, napomenuti i problem sigurnosti njihove upotrebe. Ovaj problem ima dva aspekta: sigurnost PPI kao klase i sigurnost pojedinačnih lijekova.
Nuspojave od primjene inhibitora protonske pumpe mogu se podijeliti u dvije grupe: nuspojave uočene pri kratkotrajnoj terapiji i one koje se javljaju pri dugotrajnoj primjeni ovih lijekova.
Bezbednosni profil inhibitora protonske pumpe tokom kratkih (do 3 meseca) terapije je veoma visok. Najčešće, uz kratke kurseve terapije, nuspojave se javljaju iz centralnog nervnog sistema, kao što su glavobolja, umor, vrtoglavica, i iz gastrointestinalnog trakta (proliv ili zatvor). U rijetkim slučajevima primjećuju se alergijske reakcije (osip na koži, bronhospazam). Opisani su slučajevi oštećenja vida i sluha kod intravenske primjene omeprazola.
Utvrđeno je da dugotrajnom (posebno višegodišnjom) kontinuiranom primjenom blokatora protonske pumpe, kao što su omeprazol, lansoprazol i pantoprazol, dolazi do hiperplazije enterohromafinskih stanica želučane sluznice ili progresije atrofičnog gastritisa. Uočeno je da postoji rizik od razvoja nodularne hiperplazije ECL-ćelija postaje posebno visoka u slučajevima kada nivo serumskog gastrina prelazi 500 pg/ml.
Ove promjene su obično izražene pri dugotrajnoj primjeni visokih doza PPI (najmanje 40 mg omeprazola, 80 mg pantoprazola, 60 mg lansoprazola). Uz dugotrajnu primjenu velikih doza, također je zabilježen pad razine apsorpcije vitamina B 12 .
Da budemo pošteni, treba napomenuti da je u praksi potreba za dugotrajnom upotrebom tako visokih doza inhibitora protonske pumpe obično samo kod pacijenata sa Zollinger-Ellisonovim sindromom i kod pacijenata sa teškim erozivno-ulceroznim ezofagitisom. Prema zaključku Komisije za lijekove u gastroenterologiji FDA (Food and Drag Administration, SAD), “...nema značajnog povećanja rizika od razvoja atrofičnog gastritisa, intestinalne metaplazije ili adenokarcinoma želuca uz dugotrajnu upotrebu IPP-a.” Stoga možemo sa sigurnošću reći da, općenito, ovi lijekovi imaju dobar sigurnosni profil.
Važno pitanje u pogledu sigurnosti liječenja je mogućnost promjene djelovanja lijekova kada se uzimaju zajedno sa PPI. Utvrđeno je da među IPP pantoprazol ima najmanji afinitet za citokromski sistem P 450, budući da nakon početnog metabolizma u ovom sistemu dolazi do dalje biotransformacije pod uticajem citosolne sulfatansferaze. Ovo objašnjava niži potencijal za interakcije pantoprazola i drugih lijekova u odnosu na druge PPI. Stoga se smatra da kada je potrebno uzimati više lijekova za istovremeno liječenje drugih bolesti, najsigurnija je primjena pantoprazola.
Posebnu stvar koju treba napomenuti su neželjeni efekti pri prestanku liječenja inhibitorima protonske pumpe. Na primjer, brojne studije su naglasile da nakon prestanka uzimanja rabeprazola nema „rebound“ (povlačenja) sindroma, tj. nema kompenzacijskog oštrog povećanja razine kiselosti u želucu, lučenje hlorovodonične kiseline nakon tretmana ovim PPI se polako obnavlja (unutar 5-7 dana). „Sindrom ustezanja“ je izraženiji kada se prekine uzimanje esomeprazola, koji se pacijentima propisuje u dozi od 40 mg.
Uzimajući u obzir sve gore navedene karakteristike različitih inhibitora protonske pumpe (metaboličke karakteristike povezane s genetikom, uzroci rezistencije, mogućnost noćnih „proboja kiseline“ itd.), možemo zaključiti da ne postoji jedan „najbolji“ lijek. za liječenje bolesti povezanih s kiselinom ne postoji. Stoga, kako bi se izbjegli neuspjesi u terapiji PPI, odabir i propisivanje inhibitora protonske pumpe treba individualno i pravovremeno prilagoditi uzimajući u obzir odgovor na liječenje i, ako je potrebno, treba ih pratiti individualnim odabirom lijekova i dozama njihovih koristiti pod nadzorom pH-metrika (dnevno pH-metrija) ili gastroskopija.
Tokom dugotrajnog liječenja različitim inhibitorima protonske pumpe može se pojaviti stečena (sekundarna) rezistencija na određene PPI. Takva rezistencija postaje vidljiva nakon dugotrajnog liječenja istim lijekom, kada je njegova učinkovitost u pozadini stalne upotrebe godinu dana ili više značajno smanjena, ali prelazak pacijenata na liječenje drugim PPI poboljšava njihovo stanje.
(također se nazivaju: inhibitori protonske pumpe, inhibitori protonske pumpe, blokatori protonske pumpe, blokatori H+/K+-ATPaze, blokatori vodonične pumpe, itd.) - antisekretorni lijekovi namijenjeni liječenju kiselinskih bolesti želuca, duodenuma i jednjaka, blokirajući protonsku pumpu (H + /K + -ATPazu) parijetalnih ćelija želučane sluznice i na taj način smanjujući lučenje hlorovodonične kiseline. Najčešće korištena skraćenica je IPP, a rjeđe IPN.
Inhibitori protonske pumpe su najefikasniji i najmoderniji lijekovi u liječenju ulceroznih lezija želuca, dvanaestopalačnog crijeva (uključujući i one povezane s infekcijom Helicobacter pylori) i jednjaka, smanjujući kiselost i, kao posljedicu, agresivnost želučanog soka.
Svi inhibitori protonske pumpe su derivati benzimidazola i imaju sličnu hemijsku strukturu. PPI se razlikuju samo po strukturi radikala na piridinskom i benzimidazolnom prstenu. Mehanizam djelovanja različitih inhibitora protonske pumpe je isti, uglavnom se razlikuju po farmakokinetici i farmakodinamici.
Mehanizam djelovanja inhibitora protonske pumpe
Inhibitori protonske pumpe, nakon što prođu kroz želudac, ulaze u tanko crijevo, gdje se rastvaraju, nakon čega krvotokom prvo ulaze u jetru, a zatim kroz membranu prodiru u parijetalne stanice želučane sluznice, gdje se koncentrišu u sekretornih tubula. Ovdje, pri kiselom pH, inhibitori protonske pumpe se aktiviraju i pretvaraju u tetraciklične
 |
| Mehanizam djelovanja inhibitora protonska pumpa (Maev I.V. et al.) |
Vrste inhibitora protonske pumpe
Anatomsko terapijsko hemijska klasifikacija (ATC) u odjeljku A02B “Lijekovi protiv čira i lijekovi za liječenje gastroezofagealnog refluksa” sadrži dvije grupe s inhibitorima protonske pumpe. Grupa A02BC “Inhibitori protonske pumpe” navodi međunarodne nezaštićene nazive (INN) za sedam PPI (od kojih je prvih šest tipova odobreno za upotrebu u Sjedinjenim Državama i Ruskoj Federaciji, a sedmi, dexrabeprazol, nije odobren za upotrebu):
Esomeprazol, dekslansoprazol i deksarabeprazol su optički izomeri omeprazola, lansoprazola i rabeprazola, sa većom biološkom aktivnošću. U ovu grupu spadaju i kombinacije: A02BC53 Lansoprazol u kombinaciji s drugim lijekovimaU grupi A02BD „Kombinacije lijekova za eradikaciju Helicobacter pylori» navodi inhibitore protonske pumpe u kombinaciji s raznim antibioticima namijenjenim liječenju Helicobacter pylori-povezane bolesti probavnog trakta:
A02BC54 Rabeprazol u kombinaciji s drugim lijekovima
A02BD01 Omeprazol, amoksicilin i metronidazolPostoji niz novih inhibitora protonske pumpe u različitim fazama razvoja i kliničkih ispitivanja. Najpoznatiji od njih, koji je blizu završetka ispitivanja, je tenatoprazol. Međutim, neki kliničari smatraju da nema očigledne farmakodinamičke prednosti u odnosu na svoje prethodnike i da se razlike odnose samo na farmakokinetiku aktivne tvari (Zakharova N.V.). Među prednostima ilaprazola je to što je manje ovisan o polimorfizmu gena CYP2C19 i što mu je poluživot (T 1/2) 3,6 sati (Maev I.V. et al.)
A02BD02 Lansoprazol, tetraciklin i metronidazol
A02BD03 Lansoprazol, amoksicilin i metronidazol
A02BD04 Pantoprazol u kombinaciji sa amoksicilinom i klaritromicinom
A02BD05 Omeprazol, amoksicilin i klaritromicin
A02BD06 Esomeprazol, amoksicilin i klaritromicin
A02BD07 Lansoprazol, amoksicilin i klaritromicin
A02BD09 Lansoprazol, klaritromicin i tinidazol
A02BD10 Lansoprazol, amoksicilin i levofloksacin
U januaru 2009. godine, Američka agencija za hranu i lekove (FDA) odobrila je šesti inhibitor protonske pumpe, dekslansoprazol, koji je optički izomer lansoprazola, za upotrebu u lečenju GERB-a; u maju 2014. dobio je odobrenje u Rusiji.
U Farmakološkom indeksu, u rubrici Gastrointestinalni lijekovi, nalazi se grupa „Inhibitori protonske pumpe“.
Naredbom Vlade Ruske Federacije od 30. decembra 2009. br. 2135-r, jedan od inhibitora protonske pumpe - omeprazol (kapsule; liofilizat za pripremu rastvora za intravensku primenu; liofilizat za pripremu rastvora za infuzija; filmom obložene tablete) nalazi se na Listi vitalnih i esencijalnih lijekova.
Trenutno postoji 5 standardnih doza inhibitora protonske pumpe licenciranih u Evropi za liječenje GERB-a (esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg, 
pantoprazol 40 mg) i jedan dvostruki (omeprazol 40 mg). Standardna doza inhibitora protonske pumpe je licencirana za liječenje erozivnog ezofagitisa u trajanju od 4-8 sedmica, a dvostruka doza je licencirana za liječenje refraktornih pacijenata koji su prethodno bili liječeni standardnim dozama propisanim do 8 sedmica. Standardne doze se propisuju jednom dnevno, dupla doza se propisuje dva puta dnevno (V.D. Pasechnikov et al.).
Inhibitori protonske pumpe bez recepta
U prvim decenijama nakon pojave, antisekretorni lekovi uopšte i inhibitori protonske pumpe u SAD, Rusiji i mnogim drugim zemljama bili su lekovi na recept. Godine 1995. FDA je odobrila prodaju bez recepta H2 blokatora Zantac 75, a 2003. prvog PPI bez recepta, Prilosec OTC (omeprazol magnezijum). Kasnije su u Sjedinjenim Državama registrovani IPP bez recepta: Omeprazol (omeprazol), Prevacid 24HR (lansoprazol),
Nexium 24HR (esomeprazol magnezijum), Zegerid OTC (omeprazol + natrijum bikarbonat). Svi oblici bez recepta imaju smanjen sadržaj aktivne tvari i namijenjeni su „liječenju česte žgaravice“. Pantoprazol 20 mg je odobren za prodaju bez recepta u Evropskoj uniji (EU) 12. juna 2009. godine, u Australiji - 2008. godine. Esomeprazol 20 mg - u EU 26. avgusta 2013. Lansoprazol - u Švedskoj od 2004. , kasnije odobren u nizu drugih zemalja EU, Australiji i Novom Zelandu. Omeprazol - u Švedskoj od 1999. godine, kasnije u Australiji i Novom Zelandu, drugim zemljama EU, Kanadi i nekoliko zemalja Latinske Amerike. Rabeprazol - u Australiji od 2010., kasnije - u UK (Boardman H.F., Heeley G. Uloga farmaceuta u odabiru i upotrebi inhibitora protonske pumpe bez recepta. Int J Clin Pharm (2015) 37: 709 –716 DOI 10.1007/s11096-015-0150-z).
U Rusiji su, posebno, sljedeći oblici doziranja PPI odobreni za prodaju bez recepta: 
:
- Gastrozol, Omez, Ortanol, Omeprazol-Teva, Ultop, kapsule koje sadrže 10 mg omeprazola
- Beret, Noflux, Pariet, Rabiet, kapsule koje sadrže 10 mg rabeprazol natrijuma (ili rabeprazola)
- Controloc, kapsule koje sadrže 20 mg pantoprazola
Inhibitori protonske pumpe u liječenju gastrointestinalnih bolesti
Inhibitori protonske pumpe su najefikasniji lijekovi koji potiskuju proizvodnju hlorovodonične kiseline, iako nisu bez nekih nedostataka. Kao takvi, našli su široku primjenu u liječenju kiselinsko-ovisnih bolesti gastrointestinalnog trakta, uključujući i kada je potrebno iskorijeniti Helicobacter pylori. Bolesti i stanja za čije je liječenje indikovana primjena inhibitora protonske pumpe (Lapina T.L.):
- gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- čir na želucu i/ili dvanaestopalačnom crijevu
- Zollinger-Ellisonov sindrom
- oštećenje želučane sluznice uzrokovano nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID)
- bolesti i stanja za koja je indicirana eradikacija Helicobacter pylori.
Brojna istraživanja su pokazala direktnu vezu između trajanja održavanja želučane kiselosti sa pH > 4,0 i brzine zacjeljivanja čira i erozija u jednjaku, želucu i dvanaestopalačnom crijevu, učestalosti eradikacije Helicobacter pylori i smanjenja simptoma karakterističnih za ekstraezofagealne manifestacije gastroezofagealnog refluksa. Što je kiselost želudačnog sadržaja niža (tj. veća je pH vrijednost), prije se postiže učinak liječenja. Generalno, može se reći da je za većinu bolesti povezanih sa kiselinom važno da pH nivo u želucu bude veći od 4,0 najmanje 16 sati dnevno. Detaljnije studije su pokazale da svaka od bolesti povezanih s kiselinom ima svoj kritični nivo kiselosti, koji se mora održavati najmanje 16 sati dnevno (Isakov V.A.): | Bolesti zavisne od kiseline | Nivo kiselosti potreban za izlječenje, pH, ne manje |
| Gastrointestinalno krvarenje | 6 |
| GERB komplikovan ekstraezofagealnim manifestacijama | 6 |
| Četvorostruka ili trostruka terapija antibioticima | 5 |
| Erozivni GERB | 4 |
| Oštećenje želučane sluznice uzrokovano uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova | 4 |
| Funkcionalna dispepsija | 3 |
| Terapija održavanja za GERB | 3 |
U patogenezi čira na želucu i/ili dvanaestopalačnom crevu, odlučujuća karika je neravnoteža između agresivnih faktora i zaštitnih faktora sluzokože. Trenutno među faktorima agresije, pored hipersekrecije hlorovodonične kiseline, izdvajaju se: hiperprodukcija pepsina, Helicobacter piylori, poremećena gastroduodenalna motiliteta, efekti žučne kiseline i lizolicetina na sluznicu želuca i dvanaestopalačnog creva, enzimi pankreasa. prisutnost duodenogastričnog refluksa, kao i ishemija sluzokože, pušenje, konzumacija jakog alkohola, uzimanje određenih lijekova kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi.
Zaštitni faktori uključuju: lučenje želučane sluzi, proizvodnju bikarbonata, koji pomažu u neutralizaciji intragastrične kiselosti na površini želučane sluznice do 7 jedinica. pH, sposobnost potonjeg da se regeneriše, sinteza prostaglandina, koji imaju zaštitno dejstvo i učestvuju u obezbeđivanju adekvatnog protoka krvi u sluznici želuca i dvanaestopalačnog creva. Važno je da su mnogi od ovih faktora agresije i odbrane genetski determinisani, a ravnoteža između njih se održava koordiniranom interakcijom neuroendokrinog sistema, uključujući koru velikog mozga, hipotalamus, periferne endokrine žlezde i gastrointestinalne hormone i polipeptide. Najvažniju ulogu hiperaciditeta u nastanku peptičke ulkusne bolesti potvrđuje visoka klinička efikasnost antisekretornih lijekova koji se široko koriste u suvremenoj terapiji peptičkog ulkusa, među kojima vodeću ulogu imaju inhibitori protonske pumpe (Maev I.V.). Inhibitori protonske pumpe u režimima eradikacije Helicobacter pylori
Iskorenjivanje Helicobacter pylori ne postiže uvek cilj. Vrlo rasprostranjena i nepravilna upotreba uobičajenih antibakterijskih sredstava dovela je do povećane otpornosti na njih Helicobacter pylori.
Prepoznato je da je u različitim zemljama svijeta (različitim regijama) preporučljivo koristiti različite sheme. U velikoj većini režima jedan od inhibitora protonske pumpe je nužno prisutan u tzv. standardnoj dozi (omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg, esomeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg 2 puta dnevno). Prisustvo inhibitora protonske pumpe u režimu značajno povećava efikasnost antibiotika i dramatično povećava procenat uspešnih eradikacija. Izuzetak kada se ne koriste inhibitori protonske pumpe je atrofija želučane sluznice sa ahlorhidrijom, potvrđena pH-metrijom. Odabir određenog inhibitora protonske pumpe utiče na vjerovatnoću eradikacije, ali zamjena drugim lijekovima (antibiotici, citoprotektori) ima mnogo veći utjecaj od PPI. Specifične preporuke za eradikaciju Helicobacter pylori date su u Standardima za dijagnozu i liječenje bolesti zavisnih od kiseline i Helicobacter pylori koje je usvojilo Naučno društvo gastroenterologa Rusije 2010. godine. Inhibitori protonske pumpe povećavaju rizik od prijeloma i mogu uzrokovati Clostridium difficile-povezanu dijareju i može uzrokovati hipomagnezemiju i demenciju u starijoj dobi, a također vjerovatno povećava rizik od upale pluća kod starijih osoba
Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) izdala je niz upozorenja o mogućim opasnostima od dugotrajne ili visoke doze inhibitora protonske pumpe: - U svibnju 2010. godine, FDA je izdala upozorenje o povećanom riziku od prijeloma kuka, ručnog zgloba i kralježnice uz dugotrajnu ili upotrebu visokih doza inhibitora protonske pumpe („Upozorenje FDA“).
- U februaru 2012. godine, FDA je izdala obavještenje upozoravajući pacijente i liječnike da terapija inhibitorima protonske pumpe može povećati rizik od dijareje povezane s Clostridium difficile (obavijest FDA od 8.2.2012.).
Opisano je nekoliko slučajeva po život opasne hipomagnezijemije (nedostatak magnezija u krvi) povezane s uzimanjem inhibitora protonske pumpe (Yang Y.-X., Metz D.C.). Inhibitori protonske pumpe, kada se uzimaju u kombinaciji s diureticima kod starijih pacijenata, neznatno povećavaju rizik od hospitalizacije zbog hipomagnezijemije. Međutim, ova činjenica ne bi trebala utjecati na opravdano propisivanje inhibitora protonske pumpe, a mali rizik ne zahtijeva provjeru nivoa magnezija u krvi (Zipursky J el al. Inhibitori protonske pumpe i hospitalizacija s hipomagnezemijom: kontrola slučaja zasnovana na populaciji Studija / PLOS Medicina - 30. septembar 2014.).
Prema studijama sprovedenim u Nemačkoj (Njemački centar za neurodegenerativne bolesti, Bon), dugotrajna upotreba inhibitora protonske pumpe povećava rizik od demencije u starosti za 44% (Gomm W. et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Demencija. Analiza podataka o farmakoepidemiološkim tvrdnjama. JAMA Neurol. Objavljeno na mreži 15. februara 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4791).
Naučnici iz Velike Britanije otkrili su da stariji ljudi koji su primali PPI u periodu od dvije godine imaju veći rizik od upale pluća. Logika autora studije je sljedeća: kiselina u želucu stvara barijeru crijevnoj mikrobioti koja je patogena za pluća. Stoga, ako se proizvodnja kiseline smanji zbog upotrebe PPI, tada zbog visokog refluksa više patogena može ući u respiratorni trakt (J. Zirk-Sadowski, et al. Inhibitori protonske pumpe i dugoročni rizik od upale pluća stečene u zajednici u starijih osoba Odrasli, časopis Američkog gerijatrijskog društva, 2018; DOI: 10.1111/jgs.15385).
Uzimanje inhibitora protonske pumpe tokom trudnoće
Različiti inhibitori protonske pumpe imaju različite FDA kategorije rizika za fetus:
Uzimanje inhibitora protonske pumpe za liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti tokom prvog tromjesečja trudnoće više nego udvostručuje rizik od rođenja djeteta sa srčanim manama (GI & Hepatology News, avgust 2010.). Postoje i studije koje pokazuju da uzimanje inhibitora protonske pumpe tokom trudnoće povećava rizik od astme kod nerođenog djeteta za 1,34 puta (uzimanje H2 blokatora - za 1,45 puta). Izvor: Lai T., et al. Upotreba lijekova koji suzbijaju kiselinu tokom trudnoće i rizik od astme u djetinjstvu: Meta-analiza. Pedijatrija. Januar 2018.
Izbor inhibitora protonske pumpe
Učinak inhibitora protonske pumpe na suzbijanje kiseline strogo je individualan za svakog pacijenta. Određeni broj pacijenata doživljava takve fenomene kao što su „otpornost na inhibitore protonske pumpe“, „noćni prodor kiseline“ itd. To je zbog genetskih faktora i stanja organizma. Stoga, pri liječenju bolesti povezanih s kiselinom, propisivanje inhibitora protonske pumpe treba individualizirati i brzo prilagoditi uzimajući u obzir odgovor na liječenje. Preporučljivo je odrediti individualni ritam uzimanja lijekova i doze lijekova za svakog pacijenta pod kontrolom intragastrične pH-metrije (Bredikhina N.A., Kovanova L.A.; Belmer S.V.).
Dnevni pH-gram želuca nakon uzimanja PPI
Poređenje inhibitora protonske pumpe
Općenito je prihvaćeno da su inhibitori protonske pumpe najefikasniji lijekovi za liječenje bolesti povezanih s kiselinom. Klasa antisekretornih lijekova koja se pojavila prije IPP-a - H2-blokatori histaminskih receptora postupno se tjeraju iz kliničke prakse i IPP se natječu samo jedni s drugima. Među gastroenterolozima postoje različita gledišta o komparativnoj efikasnosti određenih vrsta inhibitora protonske pumpe. Neki od njih tvrde da, uprkos nekim razlikama koje postoje između PPI, danas nema ubedljivih podataka koji bi sugerisali da je bilo koji PPI efikasniji od drugih (Vasiliev Yu.V. et al.) ili da je tokom iskorenjivanja Tip PPI uključen u trostruka (četvorostruka) terapija nije bitna (Nikonov E.K., Alekseenko S.A.). Drugi pišu da se, na primjer, esomeprazol fundamentalno razlikuje od ostala četiri PPI: omeprazola, pantoprazola, lansoprazola i rabeprazola (Lapina T.L., Demyanenko D., itd.). Drugi pak smatraju da je rabeprazol najefikasniji (Ivashkin V.T. et al., Maev I.V. et al.).
Grupa naučnika iz Njemačke (Kirchheiner J. et al.) izvršila je meta-analizu odnosa doza-odgovor za prosječni nivo 24-satnog intragastričnog pH i postotak vremena sa pH>4 u 24 sata za različite PPI . Dobili su sljedeće vrijednosti za efikasnost različitih PPI za postizanje prosječne vrijednosti intragastričnog pH = 4:
Troškovi generičkih lijekova omeprazola, pantoprazola i lansoprazola su mnogo niži od originalnih lijekova esomeprazola i rabeprazola, što je od velikog značaja za pacijenta i često određuje izbor lijeka na osnovu financijskih mogućnosti, posebno za dugotrajnu upotrebu (Alekseenko S.A. ).
Trgovački nazivi lijekova - inhibitori protonske pumpe
Domaće farmaceutsko tržište nudi širok spektar različitih lijekova iz grupe inhibitora protonske pumpe:
- aktivna supstanca omeprazol: Bioprazol, Vero-omeprazol, Gastrozol, Demeprazol, Zhelkizol, Zerotsid, Zolser, Chrismel, Lomak, Losek, Losek MAPS, Omegast, Omez, Omezol, Omecaps, Omepar, Omeprazole-Omeprazol-Omeprazole-OS, Omeprazole-OS acri, Omeprazol-E.K., Omeprazol-OBL, Omeprazol-Teva, Omeprazol-Richter, Omeprazol-FPO, Omeprazole Sandoz, Omeprazole Stada, Omeprol, Omeprus, Omefez, Omizak, Omipix, Omipix, Oritan Omitoloptic, Or. Promez, Risek, Romesek, Sopral, Ulzol, Ultop, Helitsid, Helol, Cisagast
- aktivna supstanca je omeprazol, pored kojeg lijek sadrži primjetnu količinu natrijum bikarbonata: Omez insta
- aktivna tvar omeprazol + domperidon: Omez-d
- aktivni sastojak pantoprazol: Zypantol, Controloc, Crosacid, Nolpaza, Panum, Peptazol, Pigenum-Sanovel, Puloref, Sanpraz, Ultera
- aktivna supstanca lansoprazol: Acrilanz, Helicol, Lanzabel, Lanzap, Lanzoptol, Lansoprazole, Lansoprazole pelete, Lansoprazole Stada, Lansofed, Lancid, Loenzar-Sanovel, Epicur
- aktivna supstanca rabeprazol: Bereta, Zolispan, Zulbex, Noflux (ranije nazvan Zolispan), Ontime, Noflux, Pariet, Rabelok, Rabeprazole-OBL, Rabeprazole-SZ, Rabiet, Razo, Khairabezol
- aktivna supstanca
Omeprazol (Omez, Losek), lansoprazol
ANTISEKRETORNI LIJEKOVI
Podijeljeni u sljedeće grupe:
Blokatori histaminskih H2 receptora
Cimetidin, ranitidin, famotidin
Blokatori H+K+-ATPaze (inhibitori protonske pumpe)
M-antiholinergici
a) neselektivni M-antiholinergički blokatori
Atropin, metacin, platifilin
b) selektivni M-antiholinergici
pirenzepin (gastrocepin)
Budući da je histamin direktni stimulator lučenja želudačnog soka, blokatori histaminskih H2 receptora su jedna od najefikasnijih i najčešće korištenih grupa lijekova protiv čira. Imaju izražen antisekretorni efekat - smanjuju bazalno (u mirovanju, van obroka) lučenje hlorovodonične kiseline, smanjuju lučenje kiseline noću i inhibiraju proizvodnju pepsina.
CIMETIDIN je blokator histaminskih H2 receptora prve generacije. Učinkovito kod čira na dvanaestopalačnom crijevu i čir na želucu s visokom kiselošću; tokom egzacerbacije, 3 puta dnevno i noću (trajanje lečenja 4-8 nedelja), retko se koristi.
Nuspojave: galaktoreja (kod žena), impotencija i ginekomastija (kod muškaraca), dijareja, disfunkcija jetre i bubrega. Cimetidin je inhibitor mikrozomalne oksidacije, inhibira aktivnost citokroma P-450. Naglo povlačenje lijeka dovodi do "sindroma povlačenja" - relapsa peptičkog ulkusa.
RANITIDIN - blokator histaminskih H2 receptora druge generacije; kao antisekretorni agens je efikasniji od cimetidina, djeluje duže (10-12 sati), pa se uzima 2 puta dnevno. Praktično ne izaziva nuspojave (moguće su glavobolja, zatvor), ne inhibira mikrosomalne enzime jetre.
Indikacije: peptički ulkus želuca i dvanaestopalačnog creva (uključujući i one izazvane uzimanjem NSAIL), tumor sekretujućih ćelija želuca (Zollinger-Ellisonov sindrom), hiperacidna stanja, refluksni ezofagitis.
Kontraindikacije: preosjetljivost.
Dostupan u obliku tableta od 150 mg, 300 mg, rastvora za injekcije 1% 5 ml i 10% 2 ml.
Primijeniti 150-300 mg 2 puta dnevno oralno.
Za injekciju, dajte 50 mg intramuskularno ili intravenozno polako (preko 2 minute) u 20 ml otopine natrijum hlorida svakih 6 sati.
FAMOTIDIN je blokator histaminskih H2 receptora treće generacije. U slučaju egzacerbacije peptičkog ulkusa, može se propisati jednom dnevno prije spavanja u dozi od 40 mg. Lijek se dobro podnosi i rijetko izaziva nuspojave. Kontraindikovana tokom trudnoće, dojenja i detinjstva.
Oblik oslobađanja: tablete od 20 mg i 40 mg.
Oralno 20 mg 2 puta dnevno ili 40 mg 1 put dnevno.
Blokatori H, K+-ATPaze (inhibitori protonske pumpe)
H + /K + -ATPaza (protonska pumpa) je glavni enzim odgovoran za lučenje hlorovodonične kiseline od strane parijetalnih ćelija želuca.
Blokada ovog enzima dovodi do efektivne inhibicije sinteze hlorovodonične kiseline u parijetalnim ćelijama.
Trenutno korišteni blokatori protonske pumpe nepovratno inhibiraju enzim; lučenje kiseline se obnavlja tek nakon sinteze enzima de novo. Ova grupa lijekova najefikasnije inhibira lučenje hlorovodonične kiseline.
OMEPRAZOL - Jedna doza lijeka dovodi do supresije sekrecije za više od 90% u roku od 24 sata.Dejstvo se javlja u roku od 1 sata, maksimalno nakon 2 sata.
Nuspojave: mučnina, glavobolja, aktivacija citokroma P-450, mogućnost razvoja atrofije želučane sluznice.
Budući da se lučenje gastrina povećava s ahlorhidrijom kada se prepisuje omeprazol, može se razviti hiperplazija ćelija želuca sličnih enterohromafinu (kod 10-20% pacijenata), odnosno izrasline slične polipu na želučanoj sluznici. Ove izrasline se povlače nakon prestanka uzimanja lijeka.
Oblici oslobađanja: kapsule od 10, 20, 40 mg, prašak za infuziju, bočice od 40 mg.
Uzimati 20 mg oralno 1-23 puta dnevno, za refluks 40 mg 1-2 puta dnevno.
Omeprazol se brzo razgrađuje u kiseloj sredini - uzima se na prazan želudac ujutro ili 2 sata nakon večere uveče, kapsule se ne smiju žvakati, preporučljivo je isprati ih alkalnom vodom.
LANSOPRAZOL ima svojstva slična omeprazolu. Ali, za razliku od omeprazola, izlučuje se putem jetre (omeprazol putem bubrega), pa se prednost daje oboljenjima jetre.
Oblik oslobađanja: kapsule od 30 mg.
Uzimajte 30-60 mg 1-2 puta dnevno.
EZOMEPRAZOL (Nexium) je aktivni metabolit omeprazola - početak djelovanja je brži, a učinak je duži i jači.
Oblik oslobađanja: kapsule 20 i 40 mg.
PANTOPRAZOLE (controloc, pantasan, pantap, nolpaza) kombinuje svojstva PPI i antibakterijsku aktivnost protiv Helicobacter pylori.
Oblik oslobađanja: tablete 20 i 40 mg.
RABEPRAZOLE (pariet, rabezol, razo) je po djelovanju sličan omeprazolu.
Tablete za oslobađanje od 10 i 20 mg.
(aka inhibitori protonske pumpe, blokatori protonske pumpe, blokatori vodonične pumpe, blokatori H + /K+ -ATPaze, najčešće skraćeno PPI, ponekad − PPI) su lijekovi koji regulišu i potiskuju lučenje hlorovodonične kiseline. Namijenjen za liječenje gastritisa i drugih bolesti povezanih s povišenom kiselinom.
Postoji nekoliko generacija PPI, koje se međusobno razlikuju po dodatnim radikalima u molekuli, zbog čega se mijenja trajanje terapijskog učinka lijeka i brzina njegovog početka, eliminiraju se nuspojave prethodnih lijekova, a interakcije sa drugim lekovima su regulisani. U Rusiji je registrovano 6 vrsta inhibitora.
Po generacijama
1. generacija
2. generacija
3. generacija
Postoji i Dexrabeprazole, optički izomer rabeprazola, ali još nema državnu registraciju u Rusiji.
Po aktivnim sastojcima
Preparati na bazi omeprazola
Preparati na bazi lansoprazola
Preparati na bazi rabeprazola
Preparati na bazi pantoprazola
Preparati na bazi esomeprazola
Lijekovi na bazi dekslansoprazola
- Dexilant. Uzima se za liječenje čireva na jednjaku i za ublažavanje žgaravice. Praktično nije popularan među liječnicima kao lijek za liječenje čira na želucu. Kapsula sadrži 2 vrste granula koje se otapaju u različito vrijeme, ovisno o nivou pH. SAD.
Prilikom propisivanja određene grupe "prazola", uvijek se postavlja pitanje: "Koji je lijek bolje odabrati - originalni ili njegov generički?" Uglavnom se originalni proizvodi smatraju efikasnijim, jer su se godinama proučavali u fazi molekula, zatim su vršena pretklinička i klinička ispitivanja, interakcije sa drugim supstancama itd. Kvalitet njihovih sirovina, po pravilu , je bolje. Tehnologije proizvodnje su modernije. Sve to direktno utječe na brzinu pojave efekta, sam terapijski učinak, prisutnost nuspojava itd.
Ako odaberete analoge, bolje je dati prednost lijekovima proizvedenim u Sloveniji i Njemačkoj. Oni su pedantni u svakoj fazi proizvodnje lijekova.
Indikacije za upotrebu
Svi blokatori protonske pumpe koriste se za liječenje gastrointestinalnih bolesti:
Značajke upotrebe PPI za različite patologije
Ovi lijekovi se koriste samo za stanja kod kojih je povećana kiselost želudačnog soka, jer postaju aktivni tek pri određenom pH nivou. To treba shvatiti kako ne biste sami postavljali dijagnozu i ne propisivali liječenje bez liječnika.
Gastritis sa niskom kiselošću
Za ovu bolest, PPI su beskorisni ako pH želudačnog soka prelazi 4-6. Pri takvim vrijednostima, lijekovi se ne pretvaraju u aktivni oblik i jednostavno se eliminiraju iz tijela, bez ikakvog olakšanja.
Čir na želucu
Za njegovo liječenje izuzetno je važno pridržavati se pravila uzimanja PPI. Ako sustavno kršite režim, tada se terapija može povući dugo vremena i povećava se vjerojatnost nuspojava. Najvažnije je uzimati lijek 20 minuta prije jela kako bi pH nivo u želucu bio ispravan. Neke generacije PPI ne rade dobro u prisustvu hrane. Bolje je piti lijek ujutro u isto vrijeme kako biste stekli naviku da ga uzimate.
Infarkt miokarda
Čini se, kakve on veze ima s tim? Vrlo često, nakon srčanog udara, pacijentima se propisuje antiagregacijski lijek klopidogrel. Gotovo svi inhibitori protonske pumpe smanjuju efikasnost ove važne supstance za 40-50%. To se događa zato što PPI blokiraju enzim koji je odgovoran za pretvaranje klopidogrela u njegov aktivni oblik. Ovi lijekovi se često propisuju zajedno, jer antiagregacijski agens može uzrokovati krvarenje u želucu, pa ljekari pokušavaju zaštititi želudac od nuspojava.
Jedini blokator protonske pumpe koji je najsigurniji u kombinaciji sa klopidogrelom je pantoprazol.
Sistemske gljivične bolesti
Ponekad se gljivice liječe oralnim oblicima itrakonazola. U ovom slučaju lijek ne djeluje na jednom određenom mjestu, već na cijelo tijelo u cjelini. Antifungalna tvar prekrivena je posebnim premazom koji se otapa u kiseloj sredini; kada se pH vrijednosti smanje, lijek se manje apsorbira. Kada se propisuju zajedno, lijekovi se uzimaju u različito doba dana, a bolje je uzimati itrakonazol s kolu ili drugim napitcima koji povećavaju kiselost.
Kontraindikacije
Iako lista nije velika, važno je pažljivo pročitati ovaj paragraf uputstava. I obavezno obavijestite svog ljekara o svim bolestima ili drugim lijekovima koje uzimate.
Nuspojave
Obično su nuspojave minimalne ako je tijek liječenja kratak. Ali uvijek su mogući sljedeći fenomeni, koji nestaju povlačenjem lijeka ili nakon završenog toka liječenja:
- bol u trbuhu, abnormalno pražnjenje crijeva, nadimanje, mučnina, povraćanje, suha usta;
- glavobolja, vrtoglavica, opšta slabost, nesanica;
- alergijske reakcije: svrab, osip, pospanost, otok.
Alternativni PPI lijekovi
Postoji još jedna grupa antisekretornih lijekova koji se također koriste za peptičke čireve i druge sindrome - blokatori H2-histaminskih receptora. Za razliku od PPI, lijekovi blokiraju određene receptore u želucu, dok inhibitori protonske pumpe inhibiraju aktivnost enzima koji proizvode hlorovodoničnu kiselinu. Efekti H2 blokatora su kraći i manje efikasni.
Glavni predstavnici su famotidin i ranitidin. Trajanje djelovanja je oko 10-12 sati uz jednokratnu upotrebu. Oni prodiru u placentu i ulaze u majčino mlijeko. Imaju učinak tahifilakse - reakcija tijela na ponovnu upotrebu lijeka je primjetno smanjenje terapijskog učinka, ponekad čak i 2 puta. Obično se opaža 1-2 dana nakon početka liječenja. U većini slučajeva koriste se kada je pitanje cijene liječenja akutno.
Ovo se takođe može smatrati alternativnim sredstvom. Oni smanjuju kiselost želuca, ali to rade na vrlo kratko vrijeme i koriste se samo kao hitna pomoć kod bolova u želucu, žgaravice i mučnine. Imaju neugodan efekat - rebound sindrom. Leži u činjenici da pH indikator naglo raste nakon završetka lijeka, kiselost se još više povećava, simptomi se mogu pogoršati dvostrukom snagom. Ovaj efekat se češće opaža nakon uzimanja antacida koji sadrže kalcij. Povratak kiseline neutrališe se jelom.
Na+/K+-ATPaza pripada ATPazama P-tipa, blizu Ca2+-ATPaze i H+-ATPaze
Na+/K+ ATPaza održava gradijent Na+ i K* preko plazma membrane
Na+/K+ ATPaza plazma membrane je generator električnog naboja: transportuje tri Na+ jona iz ćelije za svaka dva K+ jona koja pumpa u ćeliju
Radni ciklus Na+/K+-ATPaze opisan je Post-Albersovom shemom, prema kojoj enzim rotira između dvije glavne konformacije
U vezi sa sve ćelije u okolinu negativno naelektrisan. To je zbog prisustva blagog viška pozitivno nabijenih molekula u ekstracelularnom prostoru i suprotne situacije u citosolu. Za normalno funkcionisanje ćelije potreban je elektrohemijski gradijent duž strana plazma membrane.
U tom pogledu ćelija podsjeća na električnu bateriju sa odvojenim punjenjem koja se može koristiti za obavljanje posla. U ćelijama sisara, koncentracijski gradijenti Na+ i K+ su dve glavne komponente transmembranskog elektrohemijskog gradijenta. Unutar ćelije, u odnosu na vanćelijsko okruženje, održava se niža koncentracija Na+ iona i veća koncentracija K+ iona.
Edukacija i održavanje elektrohemijski gradijent Na+ i K+ joni u životinjskim ćelijama nastaju uz učešće Na+/K+-ATPaze, koja je jonska pumpa koja koristi energiju hidrolize ATP-a za transport kationa. Uz pomoć ovog enzima u ćeliji se uspostavlja negativan membranski potencijal mirovanja, uz pomoć kojeg se kontrolira potreban nivo osmotskog tlaka, koji ne dozvoljava ćeliji da se lizira ili skuplja i koji također osigurava Na+ zavisnu sekundarnu transport molekula.
Na+/K+-ATPaza pripada grupi ATPaza P-tipa, koja uključuje i Ca2+-ATPazu sarkoplazmatskog retikuluma, o čemu je bilo riječi u posebnom članku na stranici (preporučamo korištenje obrasca za pretragu na glavnoj stranici stranice).
ATPaze P-tipa su enzimi, koji nakon autofosforilacije ostatka asparaginske kiseline tokom transporta jona formiraju fosforilirani intermedijarni proizvod. Tokom autofosforilacije ATPaza P-tipa, γ-fosfatna grupa ATP-a se prenosi na aktivno mjesto enzima. Za svaki hidrolizovani molekul ATP-a se razmenjuju tri Na+ jona iz citosola i dva K+ jona iz vanćelijske sredine. Na+/K+-ATPaza radi pri brzini od 100 okretaja u 1 s.
By u poređenju sa protokom jona kroz pore kanala, čini se da je takva brzina transporta niska. Transport kroz kanale se odvija brzinom od 107-108 jona u 1 s, odnosno blizu brzine difuzije jona u vodi.
Post-Albersov dijagram za radni ciklus Na+/K+-ATPhase.Makroergijska fosfatna veza je označena kao E1-P.
Slika u sredini prikazuje cijeli ciklus enzima.
Prikazani su gradijenti Na+ i K+ jona duž bočnih strana plazma membrane životinjske ćelije u mirovanju.
Nastaju glavne faze enzimskog transportnog ciklusa jona koji uključuje Na+/K+ATPazu. Oni su predstavljeni u Post-Albersovom dijagramu. Ova shema je prvobitno predložena za Na+/K+ ATPazu, a zatim je korištena za identifikaciju specifičnih molekularnih stanja svih ATPaza P-tipa. Prema Post-Albers šemi, ATPaze P-tipa mogu usvojiti dvije različite konformacije, koje su označene kao enzim 1 (E1) i enzim 2 (E2). Budući da su u ovim konformacijama, oni su u stanju da vežu, hvataju i transportuju ione. Ove konformacijske promjene nastaju zbog reakcije fosforilacije-defosforilacije:
U konformaciji, intracelularni ATP i Na+ joni se vezuju sa visokim afinitetom za ATPazu. U tom slučaju enzim prelazi u E1ATP(3Na+) stanje, dolazi do fosforilacije zavisne od asparaginske kiseline i hvatanja tri Na+ jona u E1 - P(3Na+) konformaciji.
Daljnja promjena konformacije dovodi do stvaranja E2-P stanja, smanjenja afiniteta za jone natrija i njihovog oslobađanja u ekstracelularni prostor. Povećava se afinitet enzima za K+ jone.
Vezivanje jona K+ koji se nalaze u ekstracelularnom prostoru za ATPazu dovodi do defosforilacije E2-P(2K+) i hvatanja dva K+ jona sa prelaskom u E2(2K+) stanje.
Kada se intracelularni ATP veže, konformacija se mijenja i K+ ioni se odvajaju. U tom slučaju nastaje E1ATP stanje, a vezivanje intracelularnog natrijuma dovodi do konformacije E1ATP(3Na+).
Analiza primarna struktura proteina sugerira da sve ATPaze P-tipa imaju istu prostornu strukturu i transportni mehanizam. Na+/K+-ATPaza se sastoji od dvije podjedinice, katalitičke a, koja je ista za sve ATPaze P-tipa, i regulatorne podjedinice, b, koja je specifična za svaku ATPazu. Manja b podjedinica ima jednu transmembransku domenu koja stabilizira a podjedinicu i određuje orijentaciju ATPaze u membrani. U ćelijama nekih tkiva aktivnost Na+/K+-ATPaze je verovatno regulisana drugim proteinom, γ podjedinicom. Katalitička podjedinica a sadrži vezna mjesta za ATP, kao i za jone Na+ i K+.
Ova podjedinica, kada je izolirana, sposobna je za transport jona, kao što je pokazano u eksperimentima heterologne ekspresije i elektrofiziološkim studijama.
Struktura podjedinice Na+/K+-ATPaze a, konstruisan na osnovu podataka krioelektronske mikroskopije, podseća na strukturu Ca2+-ATPaze SERCA. Kao i SERCA pumpa, ova podjedinica se sastoji od 10 transmembranskih α spirala. Intracelularni P domen, smješten između transmembranskih segmenata 4 i 5, sadrži mjesto fosforilacije koje dijeli zajedničku strukturu sa svim ATPazama P-tipa. Ovo mjesto je predstavljeno ostatkom Asp376 u karakterističnom nizu Asp-Lys-Thr-Gly-Thr-Leu-Thr. Vezivanje ATP i Na+ jona izaziva značajne promene u konformaciji petlje koja povezuje N- i P-domen. Ove promjene približavaju mjesto vezivanja ATP-a na N domenu mjestu fosforilacije na P domeni.
Na+/K+-ATPaza je jonska pumpa-generator. U normalnim fiziološkim uslovima, slobodna energija hidrolize ATP-a (ΔGATP) troši se na transport tri Na+ jona iz ćelije u zamenu za dva kalijumova jona, a joni se transportuju protiv gradijenta koncentracije. Tako ćelija gubi svoj ukupni pozitivni naboj. Ovo promoviše povećanje negativnog naboja citosola u odnosu na ekstracelularno okruženje. Kao rezultat, razlika potencijala i osmotski ionski gradijent nastaju na stranama ćelijske membrane.
ATPaze P-tipa su jonske pumpe koje koriste energiju hidrolize ATP-a za održavanje transmembranskog gradijenta jona. Pošto je svaki korak enzimskog ciklusa reverzibilan, ATPaze P-tipa mogu, u principu, proizvesti ATP koristeći energiju transmembranskog potencijala. Dakle, Na+/K+-ATPaza ima određenu sposobnost da funkcionira u suprotnom smjeru. U tom slučaju ioni Na+ će ući u ćeliju, a K+ ioni će odatle izaći, što će dovesti do činjenice da će protok jona biti pretežno usmjeren u ćeliju.
Obicno transport Na+ jona iz ćelije i K+ jona u ćeliju se događa sve dok vrijednost ΔGATP premašuje elektrohemijsku energiju odgovarajućeg gradijenta jona. Kada energija potrebna za aktivni transport jona Na+ i K+ postane jednaka ΔGATP, protok jona prestaje. Ova vrijednost predstavlja potencijal za preokretanje funkcionisanja Na+/K+-ATPaze, odnosno vrijednost membranskog potencijala ispod kojeg enzim počinje raditi u suprotnom smjeru. Potencijal preokreta je reda -180 mV, što je mnogo negativnije od membranskog potencijala bilo koje ćelije u fiziološkim uslovima. Stoga je malo vjerovatno da protok Na+ jona može ući u ćeliju, što ima opasne posljedice za nju.
Međutim, sve se može promijeniti smanjenjem snabdevanje krvlju, na primjer, za vrijeme infarkta miokarda ili tijekom intoksikacije koje dovode do nedostatka ATP-a ili povećanja strmine gradijenata jona. Konačno, ovo može uzrokovati promjenu smjera transporta jona pomoću Na+/K+-ATPaze i ćelijsku smrt.
Na+/K+-ATPaza je meta mnogih toksina i droga. Na primjer, biljni steroidi koji se nazivaju srčani glikozidi, kao što su ouabain i digitalis, specifični su inhibitori ionskog transporta koji provodi Na+/K+-ATPaza. Specifični inhibitori uključuju i druge toksine, kao što su palitoksin iz nekih morskih koralja i sangvinarin iz biljaka. Za razliku od srčanih glikozida, koji inhibiraju protok jona kroz Na+/K+-ATPazu, palitoksin i sangvinarin blokiraju ATPazu u otvorenoj konfiguraciji.
Time joni mogu da se transportuju u pravcu gradijenata koncentracije, što dovodi do poremećaja elektrohemijskih gradijenta. Srčani glikozidi se reverzibilno vezuju za mjesta Na+/K+-ATPaze koja se nalaze izvan ćelije, čime inhibiraju hidrolizu ATP-a i transport jona. Pažljivo kontrolisana inhibicija Na+/K+-ATPaze ćelija miokarda srčanim glikozidima, kao što je digitalis, koristi se u liječenju zatajenja srca. Djelomična inhibicija subpopulacije Na+/K+-ATPaza srčanim glikozidima blago povećava intracelularnu koncentraciju Na+ jona, što dovodi do povećanja koncentracije Ca2+ jona zbog transporta kroz Na+/Ca2+ antiporter. Poznato je da blagi porast intracelularne koncentracije jona kalcija povećava kontraktilnost srčanog mišića.