Rak je poznat čovječanstvu od davnina. Ovo je bolest kod koje kroz ljudsku istoriju nije postignut gotovo nikakav uspjeh u liječenju. Sa pojavom antibiotika, ljudi su praktično zaboravili na strašne infekcije, od kuge do sifilisa. Međutim, kako svjetska populacija stari, vjerovatnoća da će se svako od nas susresti s rakom u životu stalno raste. Nažalost, uprkos stotinama milijardi dolara potrošenih u razvijenim zemljama od kasnih 1980-ih i decenijama istraživanja, nismo vidjeli značajne pomake u liječenju raka. Do produženja životnog vijeka pacijenata oboljelih od raka u posljednjih 20-30 godina nije došlo zato što su revolucionarne terapije postale dostupne, već uglavnom zato što je rak dijagnosticiran u ranijoj fazi. Problem je u tome što medicina omogućava da se bolest dijagnostikuje u fazi kada će, bez lečenja, bukvalno za godinu dana broj ćelija u kanceroznom tumoru biti takav da će se težina ili zapremina tumora meriti stotinama grama. .
1. Genetska pozadina
Ljudsko tijelo, kao i tijelo bilo koje životinje, u svom genomu sadrži gene koje rak koristi za svoj razvoj. Na prvi pogled ovo izgleda kontraintuitivno. Za rast iz jedne ćelije u ljudsko biće potrebna je upotreba mehanizama koji su opasni ili nepotrebni u odrasloj dobi. Konkretno, kako bi spriječile da fetus bude odbačen od majke, ćelije embriona uče da prevare njen imunološki sistem, predstavljajući se kao „jedan od svojih“ i na taj način spriječe imuni sistem majke da uništi embrion. Mnogo je patologija povezanih s ovim. Ovo je evolucijski dobitak, ali ovi isti geni, kada se aktiviraju u odrasloj dobi, mogu pomoći ćeliji raka da zavara imunološki sistem i spriječi da se ćelije raka unište.
2. Uzroci karcinoma povezani sa godinama
Zapravo, u tijelu svake zdrave odrasle osobe postoje milioni ćelija raka koje su u ravnoteži sa tijelom, stalno otkrivaju i uništavaju ćelije imunološkog sistema. Međutim, sa godinama, broj raznih grešaka u izvršavanju genetskog programa počinje da raste, a u nekom trenutku količina stresa premašuje mogućnosti sistema za kontrolu oštećenja. U ovom trenutku se oslobađaju ćelije raka. Opasnost leži u tome što se, po svemu sudeći, radi o ćelijama istog organizma. U početku imaju skoro isti genetski kod kao i sve druge ljudske ćelije, a to ne dozvoljava odbrambenim sistemima da ih brzo identifikuju.
3. Mutacija ćelija raka
Ćelije raka počinju brzo da mutiraju, a nove kopije ovog genoma bore se protiv odbrambenog sistema tijela. Pojavljuju se novi oblici ovih ćelija koji su apsolutno različiti ni od originalnih ćelija ni od ćelija bilo kog drugog pacijenta. Istraživanja pokazuju da u kanceroznom tumoru istog pacijenta ne postoji samo jedna vrsta raka, već više vrsta. Zapravo, ne govorimo o borbi protiv jedne bolesti, već o borbi protiv različitih, prilično različitih oblika bolesti. U tom smislu ne postoji jedna bolest - rak. Postoji ogroman broj različitih oblika karcinoma, a čak se i kod svakog pacijenta istovremeno javljaju mnogi različiti oblici raka. Iz tog razloga nije izmišljen nijedan efikasan način kontrole tumora raka, osim operacije i vrlo agresivnih oblika hemoterapije ili radioterapije.
4. Nedostatak terapija protiv raka
Još jedan komplicirajući faktor je da je imunitet glavna odbrana osobe od raka. Imune ćelije i tumorske ćelije se brzo dijele, a većina terapija usmjerenih na uništavanje stanica koje se brzo dijele također dovodi do uništenja ili supresije imunološke funkcije. Tako mnoge terapije dovode do teških toksikoloških oštećenja organizma i istovremeno potiskuju imuni sistem. Govorimo o tome da se za mnogo novca u veoma skupim bolnicama život pacijenata produžava za manje od godinu dana.
5. Mogućnosti ciljanih lijekova
Ovo postavlja pitanje: gdje možemo naći nadu da će rak ikada biti izliječen? Ne može se očekivati brzi napredak, ali nedavna istraživanja pružaju određenu nadu. Moramo pronaći načine da razlikujemo ćelije raka i ćelije od zdravih ljudi i smislimo ciljane, specifične terapije koje omogućavaju imunološkom sistemu da prepozna ili specifično uništi one ćelije koje se veoma razlikuju od ćelija zdravog tkiva.
Poslednjih godina na ovom putu je napravljen značajan napredak. Konkretno, za neke vrste raka, bilo je moguće razviti ciljane lijekove koji mogu djelovati protiv vrlo specifičnih gena koji se aktiviraju samo u stanicama raka. Tako je posljednjih godina učinjen značajan napredak u pedijatrijskoj onkologiji, gdje je značajno povećan procenat preživjelih pacijenata. Također je postojao veliki odgovor („odgovor pacijenata“) kod nekih oblika raka, kao što je rak dojke. Razvijeni su specifični markeri koji su omogućili da se identifikuje populacija pacijenata za koje bi određeni specifični lijekovi bili korisni, te da se dobije vrlo visok postotak izlječenja u određenim kategorijama, čak i za male grupe pacijenata.
Ovaj pristup ima određene prednosti, ali i nedostatke. Da biste koristili tabletu ili terapiju, prvo ćete morati genotipizirati ljude, a zatim utvrditi da će, na primjer, samo 2% od 100% ljudi odgovoriti na ovu terapiju. To čini klinička istraživanja u onkologiji izuzetno teškim. Ako samo postotak ili nekoliko posto cjelokupne populacije pacijenata reaguje na određeni lijek, onda u velikoj mjeri nestaje razlog zbog kojeg farmaceutske kompanije razvijaju ove lijekove. Na kraju krajeva, ako se broj pacijenata mjeri u desetinama ili stotinama hiljada, takav lijek će dobiti status „lijeka siročad“, koji će djelovati samo na vrlo usku grupu pacijenata, što je malo vjerovatno da će moći stvoriti učinkovit lijek. potražnje kako bi se platilo istraživanje.
U ovom trenutku, biotehnologija će najvjerovatnije krenuti u smjeru traženja univerzalnih mehanizama koji će djelotvorno suzbiti tumore raka koristeći određene jedinstvene mehanizme. Baš kao što embrion obmanjuje imuni sistem majke da bi ostao živ, ćelije raka koriste ovaj mehanizam za kontrolu imunološkog sistema. Narušavanje ovog mehanizma neće uzrokovati nikakvu štetu zdravim ćelijama, ali će najvjerovatnije pomoći imunološkom sistemu ili nekoj imunološkoj terapiji da se izbori sa rakom. 2013. godine, u drugoj fazi, lijek iz GSK-a je po prvi put pokazao uspjeh, uspjeli su nabaviti imunostimulirajuće lijekove koji povećavaju prognozu preživljavanja pacijenata u kombinaciji sa različitim oblicima terapije ili samostalno.
6. Glikoliza kao izvor energije
Kao što znate, ćelije raka koriste potpuno drugačiji način disanja. Kada imuni sistem pokuša da ubije određenu ćeliju u telu, ćelijska smrt dolazi do uništenja mitohondrija - ovo je posebna organela, deo ćelije koji je odgovoran za proizvodnju energije. One ćelije raka koje su uspjele da se isključe ili oslobode mitohondrija očito ne mogu biti ubijene na ovaj način, pa u roku od nekoliko sedmica ili mjeseci nakon pojave raka kod ljudi, gotovo sve stanice raka dišu bez mitohondrija, koristeći potpuno drugačiji mehanizam za dobijanje energije, koji se naziva "glikoliza". Glikoliza je neefikasna, pa je zdrave ćelije ne koriste. Lijekovi koji su isključili glikolizu mogli bi izgladnjivati stanice raka i ubiti ih, bilo same ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Upravo u tom pravcu je postignut nedavni napredak u pretkliničkim ispitivanjima i kliničkim ispitivanjima u ranoj fazi s lijekovima koji kontroliraju različite oblike metabolizma raka.
Još uvijek nema dokaza, osim testiranja na životinjama, da će nam ovaj pristup ili pristup povezan s imunoterapijom omogućiti da jednog dana govorimo o mogućnosti izlječenja pacijenata od raka. Međutim, činjenica da iz pokušaja proteklih decenija da se razviju ciljani lijek za usku grupu ljudi protiv specifičnih markera, istraživači ponovo počinju da se kreću ka potrazi za univerzalnim lijekovima protiv raka sa širokim djelovanjem, daje nadu da će prije ili kasnije ova bolest će biti kontrolisana.
Da bi se pobijedio rak koji je otporan na konvencionalnu kemoterapiju, potrebno je uključiti alternativni scenarij samouništenja u stanicama raka.
Otpornost na lijekove u stanicama raka obično se pripisuje novim mutacijama. Na primjer, nakon mutacije, stanica postaje nevidljiva za molekule lijeka – lijek prestaje da stupa u interakciju s nekim receptorskim proteinom na ćeliji, ili ćelije raka, nakon novih genetskih promjena, pronalaze rješenje za važne procese koje je kemoterapija u njima isključila; Scenariji ovdje mogu biti različiti.
Obično u takvim slučajevima pokušavaju stvoriti novi lijek koji bi djelovao uzimajući u obzir novu mutaciju; ispostavilo se da je to nešto poput stalne trke u naoružanju. Međutim, rak ima još jednu strategiju pomoću koje može pobjeći od napada lijekova, a ta strategija nije povezana s mutacijama, već s normalnom sposobnošću stanica da se prilagode uvjetima okoline. Ova sposobnost se naziva plastičnost: u genetskom tekstu ne dolazi do promjena, samo signali iz vanjskog okruženja mijenjaju aktivnost gena – neki počinju da rade jače, neki slabije.
Tipično, lijekovi protiv raka uzrokuju ulazak stanice u apoptozu, ili samoubilački program u kojem se stanica uništava uz minimalnu štetu za druge. Ćelije raka, zbog plastičnosti, mogu doći u stanje u kojem postaje vrlo, vrlo teško uključiti njihov program apoptoze bilo čime.
Možemo objasniti šta se ovdje događa ovako: zamislite da ćelija ima prekidač koji uključuje apoptozu, a tu je ruka koja povlači prekidač. U slučaju mutacijske rezistencije na lijekove, prekidač mijenja oblik toliko da ga više ne možete uhvatiti rukom; a u slučaju stabilnosti zbog plastičnosti, možete uhvatiti ovaj prekidač, ali on postaje toliko zategnut da ga ne možete okrenuti.
Činjenica da ćelije raka mogu, da tako kažem, suzbiti svoje samoubilačke želje, poznata je relativno dugo, ali je ostalo pitanje koliko je takav trik bio efikasan. Istraživači vjeruju da je efikasan, pa čak i vrlo efikasan.
Analizirali su aktivnost gena u nekoliko stotina tipova ćelija raka i došli do zaključka da što su jasnije djelovali "anti-suicidni" geni u stanicama, to su one bile otpornije na lijekove. Drugim riječima, postoji direktna veza između plastičnosti ćelije i sposobnosti otpora drogama.
Štaviše, pokazalo se da ćelije koriste ovu taktiku sa varijacijama, da je taktika nesamouništenja uključena u mnogim, ako ne i svim vrstama raka, i da se uključuje bez obzira na specifičnu terapiju. Odnosno, pokazalo se da je otpornost na lijekove bez mutacije univerzalan i široko rasprostranjen način rješavanja problema među malignim stanicama. (Podsjetite se da se metastaze rasipaju po tijelu ne toliko zbog novih mutacija koje potiču stanice raka da lutaju, već zbog.)
Postavlja se pitanje: ima li smisla u ovom slučaju uopće koristiti lijekove, jer postoji tako apsolutni štit protiv njih? Ali svaka odbrana ima slabu tačku, a u članku u Priroda Autori rada kažu da se ćelije otporne na apoptozu mogu ubiti feroptozom.
Ćelije mogu umrijeti po različitim scenarijima - po scenariju apoptoze, nekroptoze, piroptoze itd., a jedan od njih je i feroptoza, koja je otkrivena relativno nedavno. Iz naziva je jasno da tu glavnu ulogu igra gvožđe: pod određenim uslovima i u prisustvu jona gvožđa u ćeliji, lipidi koji čine membrane počinju da oksidiraju; U ćeliji se pojavljuju toksični produkti oksidacije, membrane počinju da propadaju, tako da na kraju stanica sama odlučuje da umre.
Feroptoza, kao i sve ostalo, zavisi od različitih gena, a autori rada uspjeli su pronaći gen preko kojeg je ovdje najbolje djelovati - to je gen GPX4, koji kodira enzim glutation peroksidazu. Štiti ćelijske lipide od oksidacije, a ako se isključi, u ćeliji će neminovno početi feroptoza. Onemogućavanje GPX4, moguće je suzbiti rast širokog spektra tumorskih ćelija, od raka pluća do raka prostate, od raka pankreasa do melanoma.
Sve ovo još jednom sugerira da maligne bolesti zahtijevaju kompleksno liječenje - stanice raka imaju puno trikova koji im pomažu da prežive. S druge strane, kako se ne svodi uvijek sve na nove mutacije, može se nadati da se bez detaljne genetske analize može odabrati efikasna terapija za pacijenta.
Rak odnese milione života svake godine. Među uzrocima smrti, rak je na drugom mjestu nakon kardiovaskularnih bolesti, a po strahu koji ga prati definitivno je na prvom mjestu. Ova situacija je nastala zbog percepcije da je rak teško dijagnosticirati i gotovo nemoguće spriječiti.
Međutim, svaki deseti slučaj raka je manifestacija mutacija svojstvenih našim genima od rođenja. Moderna znanost omogućava da ih se uhvati i značajno smanji rizik od bolesti.
Stručnjaci iz oblasti onkologije objašnjavaju šta je rak, koliko nas nasljedstvo pogađa, kome se kao preventiva preporučuje genetsko testiranje i kako može pomoći ako je rak već otkriven.
Ilya Fomintsev
Izvršni direktor Fondacije za prevenciju raka “Nije uzalud”
Rak je u suštini genetska bolest. Mutacije koje uzrokuju rak su ili naslijeđene i tada su prisutne u svim stanicama tijela, ili se pojavljuju u nekom tkivu ili specifičnoj ćeliji. Osoba može od svojih roditelja naslijediti određenu mutaciju u genu koji štiti od raka, ili mutaciju koja sama po sebi može dovesti do raka.
Nenasljedne mutacije javljaju se u prvobitno zdravim stanicama. Nastaju pod uticajem spoljašnjih kancerogenih faktora, kao što su pušenje ili ultraljubičasto zračenje. Rak se uglavnom razvija kod ljudi u odrasloj dobi: proces nastanka i nakupljanja mutacija može trajati nekoliko desetljeća. Ljudi prolaze tim putem mnogo brže ako su nasledili defekt pri rođenju. Stoga se kod tumorskih sindroma rak javlja u mnogo mlađoj dobi.
Ovog proljeća izašla je jedna divna - o slučajnim greškama koje nastaju prilikom udvostručavanja molekula DNK i glavni su izvor onkogenih mutacija. Kod karcinoma kao što je rak prostate, njihov doprinos može dostići 95%.
Najčešće su uzrok raka upravo nenasljedne mutacije: kada osoba nije naslijedila nikakve genetske defekte, već se tijekom života nakupljaju greške u stanicama koje prije ili kasnije dovode do stvaranja tumora. Dalje nakupljanje ovih oštećenja već unutar tumora može ga učiniti malignijim ili dovesti do pojave novih svojstava.
Unatoč činjenici da u većini slučajeva rak nastaje zbog slučajnih mutacija, nasljedni faktor se mora shvatiti vrlo ozbiljno. Ako osoba zna za nasljedne mutacije koje ima, može spriječiti razvoj određene bolesti za koju je vrlo rizična.
Postoje tumori sa izraženim nasljednim faktorom. To su, na primjer, rak dojke i rak jajnika. Do 10% ovih karcinoma povezano je s mutacijama u genima BRCA1 i BRCA2. Najčešći tip raka u našoj muškoj populaciji, karcinom pluća, uglavnom je uzrokovan vanjskim faktorima, tačnije pušenjem. Ali ako pretpostavimo da su vanjski uzroci nestali, onda bi uloga naslijeđa bila približno ista kao kod raka dojke. Odnosno, u relativnom smislu za rak pluća, nasljedne mutacije su prilično slabo vidljive, ali u apsolutnom broju to je još uvijek prilično značajno.
Osim toga, nasljedna komponenta se dosta značajno manifestira kod raka želuca i gušterače, kolorektalnog karcinoma i tumora mozga.
Anton Tikhonov
naučni direktor biotehnološke kompanije yRisk
Većina karcinoma nastaje kombinacijom slučajnih događaja na ćelijskom nivou i vanjskih faktora. Međutim, u 5-10% slučajeva, nasljedstvo igra predodredjujuću ulogu u nastanku raka.
Zamislimo da se jedna od onkogenih mutacija pojavila u zametnoj ćeliji koja je imala sreću da postane čovjek. Svaka od otprilike 40 triliona ćelija ove osobe (i njegovih potomaka) će sadržavati mutaciju. Posljedično, svaka stanica će morati akumulirati manje mutacija da bi postala kancerogena, a rizik od razvoja određene vrste raka kod nosioca mutacije bit će znatno veći.
Povećani rizik od razvoja raka prenosi se s generacije na generaciju zajedno s mutacijom i naziva se sindromom nasljednog tumora. Tumorski sindromi se javljaju prilično često - kod 2-4% ljudi, a uzrokuju 5-10% slučajeva raka.
Zahvaljujući Angelini Jolie, najpoznatiji tumorski sindrom postao je nasljedni rak dojke i jajnika, koji je uzrokovan mutacijama gena BRCA1 i BRCA2. Žene sa ovim sindromom imaju 45-87% rizik od razvoja raka dojke, dok je prosječan rizik mnogo niži i iznosi 5,6%. Povećava se i vjerovatnoća razvoja raka u drugim organima: jajnicima (od 1 do 35%), pankreasu, a kod muškaraca i prostate.
Gotovo svaki rak ima nasljedne oblike. Poznati su tumorski sindromi koji uzrokuju rak želuca, crijeva, mozga, kože, štitne žlijezde, materice i druge, manje česte vrste tumora.
Saznanje da vi ili vaši rođaci imate nasljedni tumorski sindrom može biti vrlo korisno kako biste smanjili rizik od razvoja raka, dijagnosticirali ga u ranoj fazi i efikasnije liječili bolest.
Nosivost sindroma može se utvrditi genetskim testom, a sljedeće karakteristike vaše porodične anamneze će ukazati na to da biste trebali poduzeti test.
Više slučajeva iste vrste raka u porodici;
Bolesti u ranoj dobi za datu indikaciju (za većinu indikacija - prije 50 godina);
Jedan slučaj specifične vrste raka (na primjer, rak jajnika);
Rak u svakom od uparenih organa;
Rodbina ima više od jedne vrste raka.
Ako je nešto od navedenog uobičajeno u vašoj porodici, trebate se posavjetovati sa genetičarom koji će utvrditi da li postoji medicinska indikacija za uzimanje genetskog testa. Nosioci nasljednih tumorskih sindroma trebali bi se podvrgnuti temeljnom skriningu raka kako bi se rak otkrio u ranoj fazi. A u nekim slučajevima, rizik od razvoja raka može se značajno smanjiti preventivnom operacijom i profilaksom lijekova.
Uprkos činjenici da su nasljedni tumorski sindromi vrlo česti, zapadni nacionalni zdravstveni sistemi još uvijek nisu uveli genetsko testiranje na mutacije nosioca u široku praksu. Testiranje se preporučuje samo ako postoji specifična porodična anamneza koja ukazuje na određeni sindrom, i samo ako se zna da osoba ima koristi od testiranja.
Nažalost, ovaj konzervativni pristup propušta mnoge nosioce sindroma: premalo ljudi i doktora sumnja na postojanje nasljednih oblika raka; visok rizik od bolesti se ne manifestira uvijek u porodičnoj anamnezi; Mnogi pacijenti ne znaju za bolesti svojih rođaka, čak ni kada ima koga da pita.
Sve je to manifestacija moderne medicinske etike koja kaže da čovjek treba samo znati šta će mu donijeti više štete nego koristi.
Štaviše, doktori zadržavaju pravo da prosuđuju šta je korist, šta šteta i kakav je odnos jedni prema drugima, isključivo prema sebi. Medicinsko znanje je isto mešanje u ovozemaljski život kao i tablete i operacije, i zato meru znanja treba da odrede profesionalci u sjajnoj odeći, inače se ništa neće dogoditi.
Ja, kao i moje kolege, smatram da pravo na znanje o svom zdravlju pripada ljudima, a ne medicinskoj zajednici. Radimo genetsko testiranje na nasljedne tumorske sindrome kako bi oni koji žele znati o svojim rizicima od razvoja raka mogli iskoristiti ovo pravo i preuzeti odgovornost za svoj život i zdravlje.
Vladislav Mileiko
Direktor Atlas onkološke dijagnostike
Kako se rak razvija, ćelije se mijenjaju i gube svoj izvorni genetski "izgled" naslijeđen od roditelja. Stoga, da bi se koristile molekularne karakteristike raka za liječenje, nije dovoljno proučavati samo naslijeđene mutacije. Da bi se otkrile slabe točke tumora, mora se provesti molekularno testiranje uzoraka dobivenih biopsijom ili operacijom.
Genomska nestabilnost omogućava tumoru da akumulira genetske abnormalnosti koje mogu biti korisne za sam tumor. To uključuje mutacije u onkogenima - genima koji reguliraju diobu stanica. Takve mutacije mogu uvelike povećati aktivnost proteina, učiniti ih neosjetljivim na inhibitorne signale ili uzrokovati povećanu proizvodnju enzima. To dovodi do nekontrolirane diobe stanica, a potom i do metastaza.
šta je ciljana terapija
Neke mutacije imaju poznate efekte: znamo tačno kako one mijenjaju strukturu proteina. To omogućava razvoj molekula lijeka koji će djelovati samo na tumorske ćelije, a neće uništavati normalne ćelije tijela. Takvi lijekovi se zovu ciljano. Da bi savremena ciljana terapija djelovala, potrebno je znati koje su mutacije u tumoru prije prepisivanja liječenja.
Ove mutacije mogu varirati čak i unutar iste vrste raka (nozologija) kod različitih pacijenata, pa čak i kod tumora istog pacijenta. Stoga se za neke lijekove preporučuje molekularno genetičko testiranje u uputama za lijek.
Utvrđivanje molekularnih promjena tumora (molekularno profiliranje) je važna karika u lancu donošenja kliničkih odluka, a njegova važnost će se vremenom samo povećavati.
Do danas se širom svijeta provodi više od 30.000 studija antitumorske terapije. Prema različitim izvorima, do polovica njih koristi molekularne biomarkere kako bi uključila pacijente u studiju ili ih pratila tokom liječenja.
Ali kakve prednosti molekularno profilisanje pruža pacijentu? Gdje mu je mjesto u kliničkoj praksi danas? Iako je testiranje obavezno za brojne lijekove, ovo je samo vrh ledenog brega trenutnih mogućnosti molekularnog testiranja. Rezultati istraživanja potvrđuju utjecaj različitih mutacija na djelotvornost lijekova, a neke od njih nalaze se u preporukama međunarodnih kliničkih zajednica.
Međutim, poznato je najmanje 50 dodatnih gena i biomarkera, čija analiza može biti korisna u odabiru terapije lijekovima (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Njihovo utvrđivanje zahtijeva korištenje savremenih metoda genetičke analize, kao npr sekvenciranje visoke propusnosti(NGS). Sekvenciranje omogućava otkrivanje ne samo uobičajenih mutacija, već i "čitanje" kompletne sekvence klinički značajnih gena. To nam omogućava da identifikujemo sve moguće genetske promjene.
U fazi analize rezultata koriste se posebne bioinformatičke metode koje pomažu u prepoznavanju odstupanja od normalnog genoma, čak i ako dođe do bitne promjene u malom postotku stanica. Tumačenje dobijenog rezultata trebalo bi da se zasniva na principima medicine zasnovane na dokazima, jer očekivani biološki efekat nije uvek potvrđen kliničkim studijama.
Zbog složenosti provođenja istraživanja i interpretacije rezultata, molekularno profiliranje još nije postalo „zlatni standard“ u kliničkoj onkologiji. Međutim, postoje situacije u kojima ova analiza može značajno uticati na izbor tretmana.
Mogućnosti standardne terapije su iscrpljene
Nažalost, čak i uz pravilno odabran tretman, bolest može napredovati, a ne postoji uvijek izbor alternativne terapije u okviru standarda za ovaj karcinom. U ovom slučaju, molekularno profiliranje može identificirati mete za eksperimentalnu terapiju, uključujući klinička ispitivanja (npr. TAPUR).
raspon potencijalno značajnih mutacija je širok
Poznato je da neki karcinomi, kao što je rak pluća ne-malih ćelija ili melanom, imaju mnoge genetske promjene, od kojih mnoge mogu biti mete za ciljanu terapiju. U ovom slučaju, molekularno profiliranje ne samo da može proširiti izbor mogućih opcija liječenja, već i pomoći u određivanju prioriteta izbora lijekova.
Rijetke vrste tumora ili tumori s inicijalno lošom prognozom
Molekularno testiranje u takvim slučajevima pomaže da se u početku identificira potpuniji raspon mogućih opcija liječenja.
Molekularno profilisanje i personalizacija tretmana zahtevaju saradnju stručnjaka iz nekoliko oblasti: molekularne biologije, bioinformatike i kliničke onkologije. Stoga takva studija u pravilu košta više od konvencionalnih laboratorijskih testova, a njezinu vrijednost u svakom konkretnom slučaju može odrediti samo stručnjak.
Današnji naučnici znaju da proces rasta raka počinje kada jedan ili više gena u ćeliji prođu kroz proces mutacije. To znači da gen ili počinje kodirati za promijenjeni, abnormalni protein, ili se mijenja toliko da više uopće ne kodira protein. Kao rezultat toga, normalni procesi rasta i diobe stanica su poremećeni, što može dovesti do stvaranja malignog tumora.
Genetske mutacije se mogu pojaviti u različitim periodima ljudskog života: ako se pojave prije nego što se osoba rodi, tada će sve ćelije u tijelu sadržavati ovaj mutirani gen (mutacija klica), i on će biti naslijeđen, ili se mutacija može dogoditi u jednom ćeliju tijela u cijelom životu, a izmijenjeni gen će biti sadržan samo u ćelijama potomcima jedne ćelije u kojoj je došlo do mutacije (somatske mutacije). Većina malignih bolesti nastaje kao posljedica slučajne mutacije u jednoj ćeliji, čijom daljnjom diobom nastaje tumorsko potomstvo. Međutim, oko 10% slučajeva malignih neoplazmi je nasljedno, odnosno mutacija koja predisponira nastanak raka prenosi se s generacije na generaciju.
Kolika je vjerovatnoća da će izmijenjeni gen biti naslijeđen?
Svaka ćelija u tijelu sadrži dvije kopije istog gena, jedna od tih kopija je naslijeđena od majke, a druga od oca. Kada se mutacija prenosi s roditelja na dijete, prisutna je u svakoj ćeliji djetetovog tijela, uključujući ćelije reproduktivnog sistema - spermatozoida ili jajašca, i može se prenositi s generacije na generaciju. Mutacije klica su odgovorne za razvoj manje od 15% malignih tumora. Takvi slučajevi raka nazivaju se "porodičnim" (tj. prenošenim u porodicama) oblicima raka. Međutim, nasljeđivanje jedne kopije izmijenjenog gena ne znači da je sklonost razvoju određene vrste tumora također naslijeđena. Činjenica je da nasljedne bolesti mogu imati različite vrste nasljeđivanja: dominantno, kada je jedna naslijeđena kopija gena dovoljna za razvoj bolesti, i recesivno, kada se bolest razvija ako se izmijenjeni gen primi od oba roditelja. U ovom slučaju, roditelji koji imaju samo jedan izmijenjen gen u svom nasljednom aparatu su nosioci i sami ne obolijevaju.
Genetika raka dojke
Većina slučajeva raka dojke (BC) - oko 85% - je sporadična, odnosno do oštećenja gena dolazi nakon rođenja osobe. Kongenitalni oblici raka dojke (oko 15%) nastaju kada pacijent naslijedi mutantni oblik gena koji se prenosi s generacije na generaciju. Postoji nekoliko tipova gena koji su uključeni u razvoj raka dojke, uključujući mutacije koje uzrokuju gubitak gena za supresiju tumora.
U skladu sa svojim nazivom, „geni supresor tumora“ sprečavaju nastanak tumorskih procesa. Kada je njihova aktivnost poremećena, tumor može nekontrolirano rasti.
Normalno, svaka ćelija u telu nosi dve kopije svakog gena, jednu od oca i jednu od majke. Rak dojke se obično nasljeđuje na autosomno dominantan način. Kod autosomno dominantnog načina nasljeđivanja, dovoljno je da se mutacija dogodi samo u jednoj kopiji gena. To znači da roditelj koji nosi mutantnu kopiju gena u svom genomu može prenijeti i njega i normalnu kopiju svom potomstvu. Dakle, vjerovatnoća prenošenja bolesti na dijete iznosi 50%. Prisustvo mutacije raka u genomu povećava rizik od razvoja tumora koji su specifični za ovu mutaciju.
Koliki je prosječni rizik od razvoja raka dojke?
Prosječna žena ima doživotni rizik od razvoja raka dojke od oko 12%. Prema drugim podacima, svaka osma žena će tokom života oboljeti od raka dojke.
Koliko je čest rak dojke?
Rak dojke je najčešći tumor kod žena (isključujući rak kože, koji je vrlo čest u starijoj dobi) i drugi najčešći uzrok smrti od tumora nakon raka pluća. Rak dojke se javlja i kod muškaraca, ali je njegova učestalost približno 100 puta manja nego kod žena.
Kako bi se identifikovale osobe u riziku od razvoja raka dojke, preporučuje se sprovođenje genetskog testiranja među pacijentima sa porodičnom anamnezom raka dojke. Većina stručnjaka insistira na preliminarnoj konsultaciji sa genetičarom prije nego što se odluči na genetsko testiranje. Specijalista mora sa pacijentom razgovarati o svim prednostima i nedostacima genetskog testiranja, pa je potrebno zakazati pregled kod genetičara.
Šta žena treba da zna o verovatnoći prenošenja raka dojke u njenoj porodici?
Ako bliski srodnici (majka, ćerke, sestre) imaju rak dojke, ili ako su drugi članovi porodice (bake, tetke, nećake) više puta imali ovu bolest, to može ukazivati na nasljednu prirodu bolesti. Ovo je posebno vjerovatno ako je dijagnoza raka dojke postavljena nekom od rođaka koji nije navršio 50 godina života.
Ako rođaci u prvom stepenu (majka, sestra ili kćerka) razviju rak dojke, tada se rizik od razvoja bolesti povećava za 2 puta u odnosu na prosjek. Ako se dvoje vaših bliskih rođaka razbole, onda je rizik od razvoja raka dojke tokom vašeg života 5 puta veći od statističkog prosjeka. Istovremeno, nejasno je koliko se puta povećava rizik od obolijevanja žene u čijoj porodici je muški rođak oboljeli od raka dojke.
Koje nasljedne mutacije povećavaju rizik od razvoja raka dojke?
Postoji nekoliko gena povezanih s povećanim rizikom od raka dojke. Najčešći sindromi povezani s povećanim rizikom od razvoja raka dojke opisani su u nastavku.
- Geni BRCA1 i BRCA2 (BRCA = BReast Cancer) su geni supresori tumora koji su oštećeni u sindromu porodičnog raka dojke. One žene koje su nosioci mutiranog oblika BRCA gena imaju 50-85% šanse da razviju rak dojke tokom svog života. Međutim, njihov rizik od razvoja raka jajnika je oko 40%. Muškarci koji nose mutantne oblike gena BRCA1 ili BRCA2 u svom genomu također mogu imati povećan rizik od razvoja raka dojke ili prostate. I muškarci i žene koji imaju mutaciju gena BRCA2 mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja raka dojke ili drugih karcinoma. Mutantni oblik gena ima određenu akumulaciju u nekim etničkim grupama, na primjer, otprilike jedna od 50 Jevrejki Aškenazi nosi urođenu mutaciju gena BRCA1 ili BRCA2, što povećava rizik od razvoja raka dojke tokom života na 85% i rizik od razvoja raka jajnika do 40%. Trenutno je poznato da je oko 80% svih nasljednih karcinoma dojke uzrokovano mutiranim oblicima gena BRCA1 i BRCA2.
- Ataksija-telangiektazija (A-T). Nasljedni sindrom nazvan ataksija-telangiektazija uzrokovan je mutacijom gena koji se nalazi na hromozomu 11, takozvanog ATM gena. Uz ovaj sindrom povećava se i rizik od razvoja raka dojke.
- Lee-Fromeny sindrom.Članovi porodica sa Leigh Fromenovim sindromom (LFS) imaju 90% šanse da razviju rak tokom života. Najčešći tumori koji se razvijaju u SLF su: osteogeni sarkom, sarkom mekog tkiva, leukemija, rak pluća, rak dojke, tumori mozga i tumori kore nadbubrežne žlijezde. Ovaj prilično rijedak sindrom čini manje od 1% svih karcinoma dojke. Gen sa kojim je SLF povezan naziva se "p53". Ovaj gen je gen supresor tumora. Testiranje na prisustvo p53 gena preporučuje se članovima porodice koji ispunjavaju dijagnostičke kriterijume za FFS. Sprovode se mnoge studije kako bi se postiglo bolje razumijevanje mehanizma razvoja ARS. Drugi gen koji je proučavan, CHEK2, može dovesti do razvoja sindroma koji liči na FFS u nekim porodicama. Kod nosilaca mutiranog oblika ovog gena, rizik od razvoja raka dojke je povećan za 2-5 puta kod žena i 10 puta kod muškaraca. Testiranje na mutacije u regiji gena CHEK2 trenutno je dostupno kao dio istraživanja.
- Cowdenov sindrom.Žene sa Cowdenovim sindromom imaju povećan životni rizik od razvoja raka dojke, u rasponu od 25% do 50%, i 65% rizik od benignih tumora dojke. Također, kod ove bolesti postoji povećan rizik od razvoja karcinoma materice, koji se kreće od 5% do 10%, i mnogo više - vjerovatnoća razvoja benignih procesa u maternici. Kod Cowdenovog sindroma povećava se vjerojatnost razvoja raka i benignih tumora štitne žlijezde. Drugi znakovi Cowdenovog sindroma uključuju makrocefaliju – veliku veličinu glave – i promjene na koži kao što su trihilemomi i papilomatozna papuloza. Gen povezan s Cowdenovim sindromom se zove. PTEN. Također se vjeruje da je gen supresor tumora, a razvijeni su specifični testovi za njegovu identifikaciju.
- Kod žena sa PCY, životni rizik od razvoja raka dojke je povećan na 50%. Međutim, glavni simptom SPY-a je prisustvo više hamartomatoznih polipa u probavnom traktu. Prisustvo ovih polipa značajno povećava rizik od razvoja raka debelog crijeva i rektuma. Osobe sa PI sindromom takođe imaju povećanu pigmentaciju (tamne mrlje na koži) lica i ruku. Hiperpigmentacija često počinje u djetinjstvu i traje cijeli život. Ovaj sindrom također podrazumijeva povećan rizik od razvoja karcinoma jajnika, tijela materice i pluća. Gen povezan sa SPY zove se STK11. Gen STK11 je gen supresor tumora i može se identificirati genetskim testiranjem.
- Drugi geni. Trenutno, mnogo toga ostaje nepoznato u vezi sa ulogom pojedinačnih gena u povećanju rizika od razvoja raka dojke. Moguće je da postoje i drugi geni, koji još nisu identifikovani, koji utiču na naslednu predispoziciju za razvoj raka dojke.
Pored porodične anamneze, postoje dodatni faktori rizika iz okruženja i načina života koji takođe mogu povećati rizik od razvoja raka dojke. Da biste bolje razumeli sopstveni rizik od razvoja raka, trebalo bi da razgovarate o porodičnoj istoriji bolesti i ličnim faktorima rizika sa svojim lekarom. Osobe koje imaju povećan rizik od razvoja raka dojke mogu se podvrgnuti posebnom genetskom testiranju i pratiti svoj individualni plan rane dijagnoze. Osim toga, oni moraju isključiti one dodatne faktore rizika koji se mogu isključiti. Što se tiče rizika od razvoja raka dojke, takvi faktori rizika koji se mogu kontrolisati su: neuravnotežena ishrana, višak kilograma, fizička neaktivnost, zloupotreba alkohola, pušenje i nekontrolisana upotreba ženskih polnih hormona.
Genetika raka jajnika
Za svaku ženu bez porodične istorije povećane incidencije raka jajnika i bez drugih faktora rizika, životni rizik od razvoja raka jajnika je manji od 2%.
Rak jajnika čini oko 3% svih malignih tumora koji se razvijaju kod žena.
Zauzima 8. među svim ženskim oboljenjima od raka i 5. među uzrocima smrti žena od raka, što vam može potvrditi i onkolog.
Kako znati da li u vašoj porodici postoji nasljedni oblik raka jajnika?
Ako su bliski srodnici (majka, sestre, ćerke) imali slučajeve raka jajnika, ili se u jednoj porodici javilo više slučajeva bolesti (baka, tetka, nećaka, unuke), onda je moguće da je u ovoj porodici rak jajnika nasljedan. .
Ako je kod rođaka u prvom stepenu dijagnosticiran rak jajnika, onda je individualni rizik žene iz ove porodice u prosjeku 3 puta veći od prosječnog statističkog rizika od razvoja raka jajnika. Rizik se još više povećava ako je tumor dijagnosticiran kod nekoliko bliskih rođaka.
Koje nasljedne genetske mutacije povećavaju rizik od razvoja raka jajnika?
Do danas, naučnici znaju nekoliko gena, mutacije u kojima dovode do povećanog rizika od razvoja raka jajnika.
U nastavku su opisani najčešći nasljedni sindromi povezani s rizikom od razvoja raka jajnika.
- Sindrom naslednog karcinoma dojke i jajnika (HBOC). Oštećenje gena BRCA1 i BRCA2 najčešća je situacija u slučajevima porodičnog raka dojke i jajnika. Izračunato je da se mutacije gena BRCA1 javljaju u 75% slučajeva nasljednih oblika karcinoma jajnika, a BRCA2 gen je odgovoran za preostalih 15%. Istovremeno, rizik od raka jajnika kreće se od 15% do 40% tokom života, a raka dojke - do 85%. Muškarci koji nose mutantne oblike gena BRCA1 ili BRCA2 u svom genomu također mogu imati povećan rizik od razvoja raka dojke ili prostate. Nosenje mutacija u genu BRCA2 također je povezano s povećanim rizikom od razvoja drugih vrsta raka: melanoma i raka gušterače. Geni BRCA1 i BRCA2 pripadaju takozvanim "genima supresora tumora". To znači da se na osnovu ovih gena sintetiše protein koji je uključen u ćelijski ciklus i ograničava broj ćelijskih deoba. Ovo ograničava vjerovatnoću nastanka tumora. Ako dođe do mutacije gena za supresor tumora, protein se ili uopće ne sintetizira ili ima defektnu strukturu i nije u stanju spriječiti stvaranje tumorskih stanica.
Mutantni oblik gena ima određenu akumulaciju u nekim etničkim grupama: postoje tri najčešće mutacije: 2 u BRCA1 genu i jedna u BRCA2 genu, u jevrejskoj populaciji Aškenaza. Među ovom populacijom, rizik od nošenja jednog od tri oblika mutantnih gena je 2,5%.
Žene koje nose mutacije u genima BRCA1 ili BRCA2 trebale bi se podvrgnuti pažljivom skriningu za rano otkrivanje raka jajnika i raka dojke. Skrining za rano otkrivanje karcinoma jajnika treba da uključi: pregled kod ginekologa, ultrazvučni pregled karličnih organa i test krvi na onkogen CA-125. Skrining za rano otkrivanje raka dojke treba da uključuje: samopregled dojke, pregled kod mamologa, mamografiju jednom godišnje, ultrazvuk dojke i magnetnu rezonancu. - Nasljedni nepolipozni rak debelog crijeva (HNPTC) (Linčev sindrom)čini oko 7% incidencije nasljednog karcinoma jajnika. Žene sa ovim sindromom imaju 10% rizik od razvoja raka jajnika. Rizik od razvoja raka materice je do 50%. NNPTC se najčešće povezuje s rizikom od razvoja raka debelog crijeva, koji se kreće od 70 do 90%, što je višestruko veće od rizika u općoj populaciji. Pacijenti s NNPTC također imaju povećan rizik od razvoja karcinoma želuca, tankog crijeva i bubrega. Takođe je povećana incidencija raka dojke u ovim porodicama.
Naučnici su pronašli nekoliko gena, kvarovi u kojima dovode do razvoja NPTK. Najčešći uzroci sindroma su mutacije gena MLH1, MSH2 i MSH6. Iako se mutacije najčešće nalaze u više gena odjednom, opisane su porodice u kojima se promjene nalaze samo na jednom genu.
Geni u kojima mutacije izazivaju razvoj NPTK sindroma su predstavnici grupe gena koji pripadaju takozvanim genima za popravku mismatch-a. Geni ove grupe sintetiziraju proteine koji obnavljaju greške u strukturi DNK koje se javljaju tokom diobe ćelije. Ako se jedan od ovih gena modificira, formira se protein koji nije u stanju eliminirati greške u strukturi DNK; defektna struktura DNK se povećava iz jedne ćelijske diobe u drugu, što može dovesti do razvoja raka.
Žene iz porodica u kojima je dijagnosticiran NPTCC treba da se podvrgnu obaveznom dodatnom skriningu za rano otkrivanje karcinoma materice i jajnika, pored testova za rano otkrivanje raka debelog crijeva. - Peutz-Jeghersov sindrom (SPJ).Žene sa PCY imaju povećan rizik od razvoja raka jajnika. Iako je glavni simptom SPY-a prisustvo više hamartomatoznih polipa u probavnom traktu. Prisustvo ovih polipa značajno povećava rizik od razvoja raka debelog crijeva i rektuma. Osobe sa PI sindromom takođe imaju povećanu pigmentaciju (tamne mrlje na koži) lica i ruku. Hiperpigmentacija se često pojavljuje u djetinjstvu i može nestati s vremenom. Kod žena iz porodica sa PCY, rizik od razvoja raka jajnika je oko 20%. Ovaj sindrom također podrazumijeva povećan rizik od razvoja karcinoma materice, dojke i pluća. Gen povezan sa SPY zove se STK11. Gen STK11 je gen supresor tumora i može se identificirati genetskim testiranjem.
- Sindrom karcinoma nevusoidnih ćelija (NBCC) Takođe poznat kao Gorlinov sindrom, karakteriše ga razvoj višestrukih karcinoma bazalnih ćelija, cista kostiju vilice i malih kockica na koži dlanova i stopala. Kod žena s Gorlin sindromom, benigni fibroidi jajnika razvijaju se u 20% slučajeva. Postoji određeni, iako mali, rizik da se ovi fibromi mogu razviti u maligne fibrosarkome. Dodatna komplikacija sindroma je razvoj tumora mozga - meduloblastoma u djetinjstvu. Vanjske karakteristike pacijenata s Gorlinovim sindromom uključuju makrocefaliju (velika veličina glave), neobičnu strukturu lica i skeletne abnormalnosti koje utječu na strukturu rebara i kralježnice. Uprkos činjenici da se SNBCC nasljeđuje autosomno dominantno, oko 20-30% pacijenata nema porodičnu anamnezu bolesti. Poznato je da je PTCH gen povezan sa bolešću, čija se struktura može utvrditi posebnim testovima.
Postoje li druga nasljedna stanja koja dovode do povećanog rizika od razvoja raka jajnika?
Ostala urođena stanja koja povećavaju rizik od razvoja raka jajnika uključuju:
- Lee-Fromeny sindrom.Članovi porodica sa Leigh Fromenovim sindromom (LFS) imaju 90% šanse da razviju rak tokom života. Najčešći tumori koji se razvijaju u SLF su: osteogeni sarkom, sarkom mekog tkiva, leukemija, rak pluća, rak dojke, tumori mozga i tumori kore nadbubrežne žlijezde. Ovaj sindrom je prilično rijedak i uzrokovan je mutacijom gena zvanog p53, koji je gen supresor tumora. Testiranje na prisustvo p53 gena preporučuje se članovima porodice koji ispunjavaju dijagnostičke kriterijume za FFS. Sprovode se mnoge studije kako bi se bolje razumio mehanizam razvoja ARS. Drugi poznati gen, CHEK2, može dovesti do razvoja sindroma koji liči na LFS u nekim porodicama.
- ataksija-telangiektazija (A-T) rijedak nasljedni autosomno recesivni poremećaj karakteriziran progresivnim poremećajima hoda koji se obično razvijaju u djetinjstvu. Ubrzo nakon sticanja vještina hodanja, djeca počinju posrtati, njihov hod postaje nesiguran, a većina pacijenata sa A-T primorana je koristiti invalidska kolica. Vremenom se razvijaju poremećaji govora i poteškoće u pisanju i izvođenju preciznih pokreta. Prilikom pregleda pacijenata, na koži, sluzokoži i bjeloočnici uočavaju se paukaste vene koje se nazivaju telangiektazije, koje su proširene kapilare. Pacijenti sa ovim sindromom takođe imaju oslabljen imuni sistem i podložni su infekcijama. Rizik od razvoja tumora je 40%, od kojih su maligni limfomi najčešći. Povećava se i rizik od razvoja raka dojke, jajnika, želuca i melanoma.
A-T se nasljeđuje autosomno recesivno, odnosno za razvoj bolesti potrebno je naslijediti 2 mutantne kopije gena koji se zove ATM gen i nalazi se na 11. hromozomu. To znači da oba roditelja oboljelog djeteta moraju biti nosioci izmijenjenog gena, a njihova djeca imaju 25% šanse da naslijede bolest. Nosioci izmijenjenog ATM gena imaju povećan rizik od razvoja određenih oblika malignih bolesti. Prije svega, rak dojke. - Kompleks KARNEY je rijetko nasljedno stanje koje karakterizira nejednaka pigmentacija kože, koja najčešće zahvaća lice i usne, a koja se pojavljuje u pubertetu. Osim fleka na koži, pacijenti sa ovim sindromom skloni su razvoju brojnih benignih tumora, od kojih su najčešći miksomi, koji su čvorići na koži od bijele do svijetlo ružičaste boje, smješteni na kapcima, ušima i bradavicama. Oko 75% pacijenata sa CARNEY kompleksom razvije tumore štitnjače, ali većina njih je benigna. Uopšte. Smatra se da je rizik od razvoja malignih tumora kod pacijenata sa CC nizak. CARNEY kompleks je kongenitalno stanje sa autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja. Uprkos tome, oko 30% pacijenata nema porodičnu istoriju bolesti. Jedan od gena odgovoran za razvoj ovog stanja zove se PRKAR1A. Drugi gen, za koji se smatra da se nalazi na hromozomu 2, je pod istragom i naučnici vjeruju da bi također mogao biti povezan s razvojem bolesti.
Šta određuje vaš lični nivo rizika?
Pored jake porodične istorije, postoje dodatni faktori rizika povezani sa navikama ponašanja i okolinom. Ovi faktori mogu uticati na rizik od razvoja raka jajnika. Žene s povećanim rizikom od razvoja bolesti mogu se podvrgnuti genetskom testiranju kako bi se utvrdila potreba za skrining testovima koji imaju za cilj ranu dijagnozu raka jajnika. U posebno opasnim situacijama može se preporučiti profilaktička oroforektomija (uklanjanje zdravih jajnika radi smanjenja rizika od raka dojke i jajnika).
Nosenje određenih genetskih mutacija koje povećavaju rizik od razvoja raka jajnika ne znači 100% šanse za razvoj ove vrste tumora. Osim toga, značajnu ulogu imaju kontrolisani faktori rizika, uključujući one dobro poznate kao što su višak kilograma, pušenje, konzumacija alkohola i sjedilački način života.
Uloga genetskih faktora u nastanku karcinoma bubrega
Rak bubrega se najčešće razvija kao slučajan događaj, odnosno oko 95% slučajeva nema nasljedne uzroke koji bi bili poznati današnjoj nauci. Samo 5% karcinoma bubrega razvija se zbog nasljedne predispozicije. Dakle, prosječan rizik od razvoja raka bubrega je manji od 1% tokom cijelog života osobe, a muškarci su oboljeli dva puta češće od žena.
Kako možete reći da li postoji porodična istorija raka bubrega?
Ako su članovi uže porodice (roditelji, braća i sestre ili djeca) razvili tumor bubrega, ili su imali više slučajeva raka bubrega među svim članovima porodice (uključujući bake i djedove, ujake, tetke, nećake, rođake i unuke), tj. postoji mogućnost da se radi o nasljednom obliku bolesti. Ovo je posebno vjerovatno ako se tumor razvio prije 50. godine, ili ako postoji obostrano oboljenje i/ili više tumora u jednom bubregu.
Koliki je individualni rizik od razvoja raka bubrega ako postoji porodična anamneza?
Ako su rođaci u prvom stepenu (roditelji, braća i sestre, djeca) imali rak bubrega prije 50. godine života, to znači da se rizik od razvoja bolesti može povećati. Da bi se odredio nivo rizika pojedinca, neophodno je identifikovati nasljedno stanje koje je moglo dovesti do razvoja raka.
Koje urođene genetske mutacije povećavaju rizik od raka bubrega?
Postoji nekoliko gena za koje se zna da su povezani sa razvojem raka bubrega, a svake godine se opisuju novi geni koji utiču na ovaj proces. Neka od najčešćih genetskih stanja koja povećavaju rizik od razvoja raka bubrega su navedena u nastavku. Većina ovih stanja dovodi do razvoja neke vrste tumora. Razumijevanje specifičnog genetskog sindroma u porodici može pomoći pacijentu i njegovom ili njenom liječniku da razviju individualni plan za prevenciju i ranu dijagnozu i, u određenim slučajevima, odrede optimalnu strategiju liječenja. Neka od nasljednih stanja također su povezana, pored rizika od razvoja tumora, sa povećanom vjerovatnoćom razvoja određenih netumorskih bolesti, a ovo saznanje također može biti korisno.
- Von Hippel-Lindau sindrom (VHL). Osobe s nasljednim FHL sindromom izložene su riziku od razvoja nekoliko vrsta tumora. Većina ovih tumora su benigni (nekancerozni), ali u oko 40% slučajeva postoji rizik od razvoja raka bubrega. Štaviše, određeni specifični tip, koji se zove „rak bubrega sa čistim ćelijama“. Ostali organi. Tumori podložni razvoju kod pacijenata sa FHL sindromom su oči (retinalni angiomi), mozak i kičmena moždina (hemangioblastomi), nadbubrežne žlijezde (feohromocitom) i unutrašnje uho (tumori endolimfne vrećice). Razvoj tumora slušnog organa može uzrokovati potpuni ili djelomični gubitak sluha. Pacijenti sa FHL-om također mogu razviti ciste u bubrezima ili pankreasu. Sindrom se klinički manifestira u dobi od 20-30 godina, ali se simptomi mogu pojaviti i u djetinjstvu. Oko 20% pacijenata sa FHL sindromom nema porodičnu istoriju bolesti. Gen koji određuje razvoj FHL sindroma naziva se i VHL gen (VHL) i pripada grupi gena za supresiju tumora. Tumorski supresorski geni su obično odgovorni za sintezu specifičnog proteina koji ograničava rast stanica i sprječava nastanak tumorskih stanica. Mutacije u genima supresora uzrokuju da tijelo izgubi sposobnost ograničavanja rasta stanica i kao rezultat toga mogu se razviti tumori. Genetsko testiranje za određivanje mutacija u FHL genu preporučuje se osobama sa porodičnom istorijom bolesti povezanih sa FHL sindromom. Skrining za simptome FHL sindroma treba provoditi u porodicama čiji su članovi pod povećanim rizikom od razvoja ovog sindroma i započeti u ranoj dobi. Ovaj pregled uključuje:
- Očni pregled i praćenje krvnog pritiska od 5 godina starosti;
- Ultrazvuk trbušnih organa od ranog djetinjstva, MRI ili CT pregled retroperitonealnih organa nakon 10 godina;
- Test na nivo kateholamina u 24-satnom urinu;
- Porodični slučajevi bistrocelularnog karcinoma bubrežnih ćelija koji nisu povezani sa FHL sindromom. Većina slučajeva raka bubrega sa čistim ćelijama je sporadična, što znači da se razvija nasumično. Međutim, postoji vrlo nizak postotak porodičnih slučajeva karcinoma bubrežnih stanica bistrih stanica u odsustvu drugih karakteristika FHL sindroma. Neki od ovih pacijenata nasljeđuju specifične rearanžmane gena na hromozomu 3. Genetske dijagnostičke tehnike mogu identificirati takve preuređene hromozome. Kod nekih pacijenata, genetski uzroci raka bubrega još nisu poznati. Za članove porodice sa ovim rijetkim sindromima, preporučuje se da skrining na tumore bubrega počne u dobi od 20 godina koristeći ultrazvuk, MRI ili retroperitonealni CT.
- Kongenitalni papilarni karcinom bubrežnih stanica (CPRCC). Na PPCC se može posumnjati kada dva ili više bliskih rođaka imaju dijagnozu istog tipa tumora bubrega, odnosno papilarnog karcinoma bubrežnih ćelija tipa 1. Obično se ova vrsta tumora u porodičnim slučajevima dijagnosticira u dobi od 40 godina ili kasnije. Pacijenti sa SPPCC mogu imati više tumora u jednom ili oba bubrega. Osobe koje pripadaju porodicama sa nasljednom istorijom SPPCC-a treba da se podvrgnu skrining dijagnostičkim testovima, uključujući ultrazvuk, MRI ili CT, od starosti od oko 30 godina. Gen odgovoran za razvoj VPPCC naziva se c-MET. C-MET gen je proto-onkogen. Protoonkogeni su odgovorni za sintezu proteina koji pokreću ćelijski rast u normalnoj ćeliji. Mutacije u proto-onkogenima uzrokuju da se proizvodi previše ovog proteina i stanica prima previše signala za rast i podjelu, što može dovesti do stvaranja tumora. Trenutno su već razvijene posebne metode za otkrivanje mutacija u c-MET genu.
- Burt-Hogg-Dubet sindrom (BHD). HDD sindrom je rijedak sindrom i povezan je s razvojem fibrofolikula (benigni tumori folikula dlake), cista u plućima i povećanim rizikom od raka bubrega. Kod pacijenata sa HDD sindromom, rizik od razvoja raka bubrega je 15-30%. Većina tumora bubrega koji se razvijaju u ovom sindromu klasificiraju se kao hromofobni tumori ili onkocitomi, ali u rijetkim slučajevima može se razviti svijetloćelijski ili papilarni rak bubrega. Zbog povećanog rizika od razvoja malignih tumora bubrega, članovima porodica sa HDD sindromom se savjetuje da započnu rane redovne dijagnostičke pretrage kako bi se isključila ova patologija (ultrazvuk, magnetna rezonanca ili CT od 25 godina). Gen odgovoran za razvoj HDD sindroma naziva se BHD i može se odrediti genetskim testiranjem.
- Kongenitalna leiomiomatoza i karcinom bubrežnih ćelija (CCRCC). Pacijenti s ovim sindromom imaju kožne nodule koje se nazivaju leiomiomi. Najčešće se takvi čvorovi formiraju na udovima, prsima i leđima. Ženama se često dijagnosticira miom maternice, ili, mnogo rjeđe, leiomiosarkom. Pacijenti sa VLPPC imaju povećan rizik od razvoja raka bubrega, koji iznosi oko 20%. Najčešći tip je papilarni karcinom bubrežnih stanica. Skrining za rano otkrivanje raka bubrega treba provoditi među članovima porodice sa VLPKD. Gen odgovoran za razvoj ovog sindroma naziva se FH gen (fumarette hydratase) i može se odrediti genetskim testiranjem.
Postoje li druga urođena stanja povezana s povećanom stopom raka bubrega?
Klinička zapažanja pokazuju da postoje i drugi slučajevi porodične predispozicije za razvoj tumora bubrega, a ovoj temi posvećuju sve veću pažnju genetičari. Manje značajno povećanje rizika od razvoja raka bubrega uočeno je kod pacijenata sa tuberoznom sklerozom, Cowdenovim sindromom i kongenitalnim nepolipoznim karcinomom debelog crijeva. Za sve ove bolesti indikovana je konsultacija sa genetičarom.
Genetika raka prostate
Većina slučajeva raka prostate (oko 75%) nastaje kao rezultat somatskih mutacija i ne prenosi se nasumično ili nasljedno. Nasljedni rak prostate
Kada je 1962. godine američki naučnik otkrio kompleksnu supstancu, epidermalni faktor rasta (EGF), koji se sastoji od više od pet desetina aminokiselina, u ekstraktu pljuvačne žlezde miševa, nije imao pojma da je napravio prvi korak. prema velikom otkriću koje bi promijenilo razumijevanje raka pluća Ali tek početkom 21. veka će se sa sigurnošću saznati da mutacije na receptoru za koje se EGF vezuje mogu postati polazna tačka u razvoju jednog od najagresivnijih tumora – raka pluća.
Šta je epidermalni faktor rasta?
Epidermalni faktor rasta (engleska verzija Epidermal Growth Factor, ili EGF) je protein koji stimulira rast i diferencijaciju stanica koje oblažu površinu tijela (epidermis), šupljine i sluzokože.
Treba napomenuti da je EGF protein neophodan našem organizmu. Dakle, epidermalni faktor rasta koji se nalazi u pljuvačnim žlijezdama osigurava normalan rast epitela jednjaka i želuca. Osim toga, EGF se nalazi u krvnoj plazmi, urinu i mlijeku.
EGF radi svoj posao tako što se vezuje za receptor epidermalnog faktora rasta, EGFR, koji se nalazi na površini ćelija. To dovodi do aktivacije enzima tirozin kinaze, koji prenose signal o potrebi za aktivnom aktivnošću. Kao rezultat toga, događa se nekoliko uzastopnih procesa, uključujući povećanje brzine proizvodnje proteina i sintezu molekula koji osigurava skladištenje i implementaciju programa razvoja živih organizama, DNK. Rezultat toga je dioba stanica.
Ako imate rak pluća, vjerovatno ćete čuti i za epidermalni faktor rasta i za receptor epidermalnog faktora. Vrlo često se u uputstvima za lijekove i literaturi, kada se govori o receptoru epidermalnog faktora rasta, koristi engleska skraćenica EGFR - od engleske sintagme epidermalni faktor rasta receptor.
Devedesetih godina prošlog stoljeća postala je očigledna uloga receptora epidermalnog faktora rasta kao onkogena, koji ima vodeću ulogu u nastanku niza malignih bolesti.
Epidermalni faktor rasta i rak
Krajem 20. stoljeća sprovedeno je nekoliko studija koje su potvrdile značaj EGF-a u nastanku malignih bolesti. Američki naučnici su 1990. godine dokazali da blokiranje vezivanja epidermalnog faktora rasta za receptore i kao rezultat toga sprečavanje aktivacije enzima tirozin kinaze zaustavlja rast malignih ćelija.
Naravno, ne svi i ne uvijek epidermalni faktor rasta „pokreću“ procese abnormalne diobe stanica. Da bi normalan protein neophodan za funkcioniranje našeg tijela odjednom postao njegov najveći neprijatelj, u molekuli receptora epidermalnog faktora rasta moraju doći do genetskih promjena ili mutacija koje dovode do višestrukog povećanja broja EGF receptora – njihove prekomjerne ekspresije.
Uzrok mutacija mogu biti potencijalno agresivni faktori okoline, na primjer, toksini, kao i pušenje, te unos kancerogenih tvari iz hrane. U nekim slučajevima, "oštećenja" receptora epidermalnog faktora rasta se akumuliraju tokom nekoliko generacija, prenoseći se s roditelja na djecu. Tada govore o nasljednim mutacijama.
Mutacije u EGFR uzrokuju da proces diobe stanica potpuno izmakne kontroli, što rezultira razvojem raka.
Treba napomenuti da su "kvarovi" u molekulu receptora epidermalnog faktora rasta povezani s nekoliko vrsta raka. Prije svega, ovo je karcinom pluća ne-malih stanica (NSCLC). Mnogo rjeđe, mutacije i, kao posljedica toga, prekomjerna ekspresija EGFR dovode do razvoja tumora vrata, mozga, debelog crijeva, jajnika, grlića materice, mjehura, bubrega, dojke i endometrija.
Imate li mutaciju epidermalnog faktora rasta?
Kod nekih kategorija pacijenata, vjerovatnoća „sloma“ je značajno povećana. Dakle, poznato je da se mutacija receptora epidermalnog faktora rasta mnogo češće javlja kod ljudi koji nikada nisu pušili. To ne znači da su pušači manje skloni oboljevanju od raka pluća – naprotiv, poznato je da loša navika uzrokuje razvoj bolesti u 90% slučajeva. Samo što se rak pluća kod pušača razvija drugačijim mehanizmom.
Mutacije receptora epidermalnog faktora rasta češće se nalaze kod pacijenata sa adenokarcinomom pluća koji nikada nisu pušili. „Kvari“ EGFR-a se u većini slučajeva otkrivaju i kod žena.
Indikativni rezultati koji odražavaju distribuciju mutacija epidermalnog faktora rasta među Rusima dobijeni su u jednoj velikoj domaćoj studiji, koja je ispitivala podatke više od 10 hiljada pacijenata sa karcinomom pluća. Pokazali su da su pronađene EGFR mutacije:
- Kod 20,2% pacijenata sa adenokarcinomom, 4,2% pacijenata sa skvamoznim karcinomom i 6,7% pacijenata sa krupnocelularnim karcinomom pluća
- Kod 38,2% žena nepušača i samo kod 15,5% muškaraca nepušača
- Kod 22% žena pušača i 6,2% muškaraca pušača
Osim toga, studija je otkrila da se vjerovatnoća “sloma” receptora epidermalnog faktora rasta povećava s godinama kod pacijenata sa adenokarcinomom, raste sa 3,7% u dobi od 18-30 godina na 18,5% u dobi od 81-100 godina.
Rezultati jedne strane studije, koja je uključivala više od 2000 pacijenata sa adenokarcinomom pluća, pokazali su da je identifikovana mutacija EGFR:
- Kod 15% pacijenata koji su pušili u prošlosti
- 6% pacijenata bili su trenutni pušači
- 52% pacijenata koji nikada nisu pušili
Ovi podaci potvrđuju da se mutacije receptora epidermalnog faktora rasta mogu naći i kod onih koji ne mogu zamisliti život bez cigarete, samo mnogo rjeđe nego kod pristalica zdravog načina života.
Unatoč vrlo jasnom trendu širenja EGFR “mutacija pokretača”, tačan odgovor na pitanje da li imate tu “oštećenje” može se dobiti samo iz rezultata molekularno-genetičkog testiranja, koje se provodi za sve pacijente s rakom pluća. .
Ako imate EGFR mutaciju
Prije samo deset godina, polovina pacijenata oboljelih od raka pluća imala je mnogo manje šanse da se uspješno bori protiv tumora. Međutim, danas su dostupni lijekovi koji su radikalno promijenili ovu situaciju. Riječ je o ciljanoj terapiji koja je postala dostupna u posljednjoj deceniji.
Prisustvo mutacije epidermalnog faktora rasta, potvrđeno rezultatima molekularno-genetičke studije, daje onkolozima priliku da uvedu ciljane lijekove u režim liječenja. Stvaranje ciljanih lijekova za liječenje raka pluća postalo je iskorak u modernoj onkologiji.
Ciljani lijekovi djeluju na korijenski uzrok maligne bolesti, utječući na sam mehanizam koji pokreće neograničen rast i diobu stanica. Oni blokiraju enzim tirozin kinazu, koji prenosi signal za „pokretanje neprijateljstava” i, zapravo, aktivira procese reprodukcije i rasta stanica.
Ciljani lijekovi “rade” samo ako su prisutne odgovarajuće mutacije. Ako nema „razbijanja gena“, oni su neefikasni!
Ciljana terapija raka može značajno odgoditi njegovo napredovanje, uključujući u poređenju sa standardnom kemoterapijom. Ovo je značajna prednost ciljanih lijekova.
Preživljavanje bez progresije je vrijeme od početka uzimanja lijeka do napredovanja bolesti.
Sposobnost ciljanih lijekova (EGFR inhibitora tirozin kinaze) da produže vrijeme do progresije tumora dokazana je u velikoj analizi u kojoj su ispitani rezultati 23 studije koje su uključivale više od 14 hiljada pacijenata s karcinomom pluća nemalih stanica s mutacijom receptora epidermalnog faktora rasta. .
Važno je napomenuti da u prisustvu EGFR mutacije, liječenje raka, po pravilu, nije ograničeno na ciljane lijekove. Morate biti spremni za složenu, dugotrajnu i složenu terapiju, uključujući operaciju, terapiju zračenjem itd.
Ako nemate EGFR mutaciju
Negativan rezultat molekularnog genetskog testa na EGFR mutaciju ne znači da vam ciljana terapija neće pomoći. Prije svega, važno je otkriti da li se u vašem tumoru nalazi još neki „lom“. Iako je mutacija receptora epidermalnog faktora rasta najčešća među pacijentima s karcinomom pluća, ne može se isključiti mogućnost drugih, rjeđih "grešaka".
Moderni protokoli, na koje se onkolozi oslanjaju pri odabiru individualnog režima liječenja za NSCLC, snažno preporučuju provođenje detaljne molekularne genetičke analize kako bi se identificirale ne samo najčešće “mutacije pokretača”, već i rijetke “kvarove”. Savremeni izbor ciljanih lijekova omogućava odabir "ciljanog" lijeka za većinu poznatih mutacija u karcinomu pluća.
Ako u vašem uzorku tumora nije pronađena genetska "greška", ciljana terapija vam zaista nije indicirana. Lijekovi koji su dizajnirani da pogode oko ne uzimaju se bez svrhe, jer jednostavno neće djelovati. Ali onkolozi imaju i druge terapijske opcije koje će biti efikasne u vašem slučaju: hemoterapija i, eventualno, imunoterapija. Ipak, morate zapamtiti - Vaš individualni režim liječenja će odrediti Vaš ljekar, na osnovu podataka o histološkom tipu tumora, stadiju bolesti itd.
Bibliografija
- Divgi C.R., et al. Faza I i ispitivanje monoklonskog antitela 225 receptora antiepidermalnog faktora rasta obeleženog indijem 111 kod pacijenata sa skvamoznim karcinomom pluća. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1991. Vol.83, br.2, str. 97-104.
- Imjanitov E.N., et al. Distribucija EGFR mutacija kod 10.607 ruskih pacijenata sa karcinomom pluća. Mol. Dijagn. Ther. Springer International Publishing, 2016. Vol.20, br.4, str. 40-406.
- D'Angelo S.P., et al. Incidencija delecija EGFR eksona 19 i L858R u uzorcima tumora muškaraca i pušača cigareta s adenokarcinomom pluća. J. Clin. Oncol. Američko društvo za kliničku onkologiju, 2011. Vol.29, br. 15, str. 2066-2070.
- Sharma S.V., et al. Mutacije receptora epidermalnog faktora rasta kod raka pluća. Nat. Rev. Rak. 2007. Vol.7, br. 3, str. 169-181.
- Lynch T.J., et al. Aktivirajuće mutacije u receptoru epidermalnog faktora rasta u osnovi odgovora ne-malih ćelija raka pluća na gefitinib. N.Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2004. Tom 350, broj 21, str. 2129-2139.
- Lee C.K., et al. Utjecaj inhibitora EGFR kod karcinoma pluća ne-malih ćelija na opće preživljavanje bez progresije: meta-analiza. JNCI J Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2013. Tom 105, broj 9, str. 595-605.