Ako članovi porodice u jednoj ili više generacija imaju jednu vrstu tumora ili imaju različite tipove kod dva ili više bliskih srodnika, kao i ako tumor zahvata parne organe pacijenta, potrebno je provjeriti prisustvo određenih genetskih promjena koje mogu biti naslijeđen. Genetsko testiranje je indicirano i za osobe koje su imale rak u djetinjstvu i rođene s tumorom i razvojnim nedostacima. Ovakve studije omogućavaju da se utvrdi da li postoje nasljedni uzroci za pojavu raka u ovoj porodici i da se utvrdi vjerovatnoća pojave tumora kod bliskih srodnika.
Trenutno se ideje o genetskoj prirodi razvoja temelje na pretpostavci o postojanju gena, čija je normalna funkcija povezana sa supresijom rasta tumora. Takvi geni su nazvani tumor supresorski geni. Defekti ovih gena dovode do progresije, a obnavljanje funkcije dovodi do značajnog usporavanja proliferacije ili čak preokreta u razvoju tumora.
Evo nekoliko primjera takvih genetskih promjena.
Najpoznatiji od ovih gena je RB1 gen. Mutacije dva gena , imaju gotovo jednak doprinos pojavi nasljednih oblika raka dojke (5%). Također i mutacije mutacije BRCA1 povećavaju rizik od raka jajnika i mutacija BRCA2 predisponira za rak dojke kod muškaraca i rak pankreasa.
Nasljedni oblik nepolipoze nastaje kao rezultat mutacija gena MSH2 I MLH1. Žene koje imaju mutaciju u jednom od ovih gena najvjerovatnije će razviti rak jajnika i endometrijuma.
Mutacija zametnih ćelija (germinalnih) u jednom od alela gena RB1 dovodi do predispozicije za retinoblastom. Takođe, pacijenti sa sličnom mutacijom imaju visok rizik od razvoja tumora kao što su osteosarkom, limfocitna leukemija, SCLC, karcinom dojke, tumori genitalnih organa, pa je potrebno pratiti pacijente sa naslednim oblikom bolesti. Mutacije ovog gena u somatskim stanicama uzrokuju samo retinoblastom, iako disfunkciju RB1 nalaze se u mnogim drugim tumorima, ali kao sekundarni, koji su znak destabilizacije genoma.
Germinalne mutacije supresorskog gena CDKN2A/p16 uzrokuju nasljedne oblike melanoma, sindroma displastičnog nevusa i atipičnih mladeža, tumora pankreasa, tumora glave i vrata. Kada je supresorski gen inaktiviran WT1 može doći do nefroblastoma (ovo je uzrok oko trećine svih nefroblastoma) i ujednačenog oštećenja mutacijom cijelog supresorskog gena PTEN dovodi do raka dojke, prostate, jajnika, endometrijuma i štitne žlezde.
Današnji naučnici znaju da proces rasta raka počinje kada jedan ili više gena u ćeliji prođu kroz proces mutacije. To znači da gen ili počinje kodirati za promijenjeni, abnormalni protein, ili se mijenja toliko da više uopće ne kodira protein. Kao rezultat toga, normalni procesi rasta i diobe stanica su poremećeni, što može dovesti do stvaranja malignog tumora.
Genetske mutacije se mogu pojaviti u različitim periodima ljudskog života: ako se pojave prije nego što se osoba rodi, tada će sve ćelije u tijelu sadržavati ovaj mutirani gen (mutacija klica), i on će biti naslijeđen, ili se mutacija može dogoditi u jednom ćeliju tijela u cijelom životu, a izmijenjeni gen će biti sadržan samo u ćelijama potomcima jedne ćelije u kojoj je došlo do mutacije (somatske mutacije). Većina malignih bolesti nastaje kao posljedica slučajne mutacije u jednoj ćeliji, čijom daljnjom diobom nastaje tumorsko potomstvo. Međutim, oko 10% slučajeva malignih neoplazmi je nasljedno, odnosno mutacija koja predisponira nastanak raka prenosi se s generacije na generaciju.
Kolika je vjerovatnoća da će izmijenjeni gen biti naslijeđen?
Svaka ćelija u tijelu sadrži dvije kopije istog gena, jedna od tih kopija je naslijeđena od majke, a druga od oca. Kada se mutacija prenosi s roditelja na dijete, prisutna je u svakoj ćeliji djetetovog tijela, uključujući ćelije reproduktivnog sistema - spermatozoida ili jajašca, i može se prenositi s generacije na generaciju. Mutacije klica su odgovorne za razvoj manje od 15% malignih tumora. Takvi slučajevi raka nazivaju se "porodičnim" (tj. prenošenim u porodicama) oblicima raka. Međutim, nasljeđivanje jedne kopije izmijenjenog gena ne znači da je sklonost razvoju određene vrste tumora također naslijeđena. Činjenica je da nasljedne bolesti mogu imati različite vrste nasljeđivanja: dominantno, kada je jedna naslijeđena kopija gena dovoljna za razvoj bolesti, i recesivno, kada se bolest razvija ako se izmijenjeni gen primi od oba roditelja. U ovom slučaju, roditelji koji imaju samo jedan izmijenjen gen u svom nasljednom aparatu su nosioci i sami ne obolijevaju.
Genetika raka dojke
Većina slučajeva raka dojke (BC) - oko 85% - je sporadična, odnosno do oštećenja gena dolazi nakon rođenja osobe. Kongenitalni oblici raka dojke (oko 15%) nastaju kada pacijent naslijedi mutantni oblik gena koji se prenosi s generacije na generaciju. Postoji nekoliko tipova gena koji su uključeni u razvoj raka dojke, uključujući mutacije koje uzrokuju gubitak gena za supresiju tumora.
U skladu sa svojim nazivom, „geni supresor tumora“ sprečavaju nastanak tumorskih procesa. Kada je njihova aktivnost poremećena, tumor može nekontrolirano rasti.
Normalno, svaka ćelija u telu nosi dve kopije svakog gena, jednu od oca i jednu od majke. Rak dojke se obično nasljeđuje na autosomno dominantan način. Kod autosomno dominantnog načina nasljeđivanja, dovoljno je da se mutacija dogodi samo u jednoj kopiji gena. To znači da roditelj koji nosi mutantnu kopiju gena u svom genomu može prenijeti i njega i normalnu kopiju svom potomstvu. Dakle, vjerovatnoća prenošenja bolesti na dijete iznosi 50%. Prisustvo mutacije raka u genomu povećava rizik od razvoja tumora koji su specifični za ovu mutaciju.
Koliki je prosječni rizik od razvoja raka dojke?
Prosječna žena ima doživotni rizik od razvoja raka dojke od oko 12%. Prema drugim podacima, svaka osma žena će tokom života oboljeti od raka dojke.
Koliko je čest rak dojke?
Rak dojke je najčešći tumor kod žena (isključujući rak kože, koji je vrlo čest u starijoj dobi) i drugi najčešći uzrok smrti od tumora nakon raka pluća. Rak dojke se javlja i kod muškaraca, ali je njegova učestalost približno 100 puta manja nego kod žena.
Kako bi se identifikovale osobe u riziku od razvoja raka dojke, preporučuje se sprovođenje genetskog testiranja među pacijentima sa porodičnom anamnezom raka dojke. Većina stručnjaka insistira na preliminarnoj konsultaciji sa genetičarom prije nego što se odluči na genetsko testiranje. Specijalista mora sa pacijentom razgovarati o svim prednostima i nedostacima genetskog testiranja, pa je potrebno zakazati pregled kod genetičara.
Šta žena treba da zna o verovatnoći prenošenja raka dojke u njenoj porodici?
Ako bliski srodnici (majka, ćerke, sestre) imaju rak dojke, ili ako su drugi članovi porodice (bake, tetke, nećake) više puta imali ovu bolest, to može ukazivati na nasljednu prirodu bolesti. Ovo je posebno vjerovatno ako je dijagnoza raka dojke postavljena nekom od rođaka koji nije navršio 50 godina života.
Ako rođaci u prvom stepenu (majka, sestra ili kćerka) razviju rak dojke, tada se rizik od razvoja bolesti povećava za 2 puta u odnosu na prosjek. Ako se dvoje vaših bliskih rođaka razbole, onda je rizik od razvoja raka dojke tokom vašeg života 5 puta veći od statističkog prosjeka. Istovremeno, nejasno je koliko se puta povećava rizik od obolijevanja žene u čijoj porodici je muški rođak oboljeli od raka dojke.
Koje nasljedne mutacije povećavaju rizik od razvoja raka dojke?
Postoji nekoliko gena povezanih s povećanim rizikom od raka dojke. Najčešći sindromi povezani s povećanim rizikom od razvoja raka dojke opisani su u nastavku.
- Geni BRCA1 i BRCA2 (BRCA = BReast Cancer) su geni supresori tumora koji su oštećeni u sindromu porodičnog raka dojke. One žene koje su nosioci mutiranog oblika BRCA gena imaju 50-85% šanse da razviju rak dojke tokom svog života. Međutim, njihov rizik od razvoja raka jajnika je oko 40%. Muškarci koji nose mutantne oblike gena BRCA1 ili BRCA2 u svom genomu također mogu imati povećan rizik od razvoja raka dojke ili prostate. I muškarci i žene koji imaju mutaciju gena BRCA2 mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja raka dojke ili drugih karcinoma. Mutantni oblik gena ima određenu akumulaciju u nekim etničkim grupama, na primjer, otprilike jedna od 50 Jevrejki Aškenazi nosi urođenu mutaciju gena BRCA1 ili BRCA2, što povećava rizik od razvoja raka dojke tokom života na 85% i rizik od razvoja raka jajnika do 40%. Trenutno je poznato da je oko 80% svih nasljednih karcinoma dojke uzrokovano mutiranim oblicima gena BRCA1 i BRCA2.
- Ataksija-telangiektazija (A-T). Nasljedni sindrom nazvan ataksija-telangiektazija uzrokovan je mutacijom gena koji se nalazi na hromozomu 11, takozvanog ATM gena. Uz ovaj sindrom povećava se i rizik od razvoja raka dojke.
- Lee-Fromeny sindrom.Članovi porodica sa Leigh Fromenovim sindromom (LFS) imaju 90% šanse da razviju rak tokom života. Najčešći tumori koji se razvijaju u SLF su: osteogeni sarkom, sarkom mekog tkiva, leukemija, rak pluća, rak dojke, tumori mozga i tumori kore nadbubrežne žlijezde. Ovaj prilično rijedak sindrom čini manje od 1% svih karcinoma dojke. Gen sa kojim je SLF povezan naziva se "p53". Ovaj gen je gen supresor tumora. Testiranje na prisustvo p53 gena preporučuje se članovima porodice koji ispunjavaju dijagnostičke kriterijume za FFS. Sprovode se mnoge studije kako bi se postiglo bolje razumijevanje mehanizma razvoja ARS. Drugi gen koji je proučavan, CHEK2, može dovesti do razvoja sindroma koji liči na FFS u nekim porodicama. Kod nosilaca mutiranog oblika ovog gena rizik od razvoja raka dojke je povećan za 2-5 puta kod žena i 10 puta kod muškaraca. Testiranje na mutacije u regiji gena CHEK2 trenutno je dostupno kao dio istraživanja.
- Cowdenov sindrom.Žene sa Cowdenovim sindromom imaju povećan životni rizik od razvoja raka dojke, u rasponu od 25% do 50%, i 65% rizik od benignih tumora dojke. Također, kod ove bolesti postoji povećan rizik od razvoja karcinoma materice, koji se kreće od 5% do 10%, i mnogo više - vjerovatnoća razvoja benignih procesa u maternici. Kod Cowdenovog sindroma povećava se vjerojatnost razvoja raka i benignih tumora štitne žlijezde. Drugi znakovi Cowdenovog sindroma uključuju makrocefaliju – veliku veličinu glave – i promjene na koži kao što su trihilemomi i papilomatozna papuloza. Gen povezan s Cowdenovim sindromom se zove. PTEN. Također se vjeruje da je gen supresor tumora, a razvijeni su specifični testovi za njegovu identifikaciju.
- Kod žena sa PCY, životni rizik od razvoja raka dojke je povećan na 50%. Međutim, glavni simptom SPY-a je prisustvo više hamartomatoznih polipa u probavnom traktu. Prisustvo ovih polipa značajno povećava rizik od razvoja raka debelog crijeva i rektuma. Osobe sa PI sindromom takođe imaju povećanu pigmentaciju (tamne mrlje na koži) lica i ruku. Hiperpigmentacija često počinje u djetinjstvu i traje cijeli život. Ovaj sindrom također podrazumijeva povećan rizik od razvoja karcinoma jajnika, tijela materice i pluća. Gen povezan sa SPY zove se STK11. Gen STK11 je gen supresor tumora i može se identificirati genetskim testiranjem.
- Drugi geni. Trenutno, mnogo toga ostaje nepoznato u vezi sa ulogom pojedinačnih gena u povećanju rizika od razvoja raka dojke. Moguće je da postoje i drugi geni, koji još nisu identifikovani, koji utiču na naslednu predispoziciju za razvoj raka dojke.
Pored porodične anamneze, postoje dodatni faktori rizika iz okruženja i načina života koji takođe mogu povećati rizik od razvoja raka dojke. Da biste bolje razumeli sopstveni rizik od razvoja raka, trebalo bi da razgovarate o porodičnoj istoriji bolesti i ličnim faktorima rizika sa svojim lekarom. Osobe koje imaju povećan rizik od razvoja raka dojke mogu se podvrgnuti posebnom genetskom testiranju i pratiti svoj individualni plan rane dijagnoze. Osim toga, oni moraju isključiti one dodatne faktore rizika koji se mogu isključiti. Što se tiče rizika od razvoja raka dojke, takvi faktori rizika koji se mogu kontrolisati su: neuravnotežena ishrana, višak kilograma, fizička neaktivnost, zloupotreba alkohola, pušenje i nekontrolisana upotreba ženskih polnih hormona.
Genetika raka jajnika
Za svaku ženu bez porodične istorije povećane incidencije raka jajnika i bez drugih faktora rizika, životni rizik od razvoja raka jajnika je manji od 2%.
Rak jajnika čini oko 3% svih malignih tumora koji se razvijaju kod žena.
Zauzima 8. među svim ženskim oboljenjima od raka i 5. među uzrocima smrti žena od raka, što vam može potvrditi i onkolog.
Kako znati da li u vašoj porodici postoji nasljedni oblik raka jajnika?
Ako su bliski srodnici (majka, sestre, ćerke) imali slučajeve raka jajnika, ili se u jednoj porodici javilo više slučajeva bolesti (baka, tetka, nećaka, unuke), onda je moguće da je u ovoj porodici rak jajnika nasljedan. .
Ako je kod rođaka u prvom stepenu dijagnosticiran rak jajnika, onda je individualni rizik žene iz ove porodice u prosjeku 3 puta veći od prosječnog statističkog rizika od razvoja raka jajnika. Rizik se još više povećava ako je tumor dijagnosticiran kod nekoliko bliskih rođaka.
Koje nasljedne genetske mutacije povećavaju rizik od razvoja raka jajnika?
Do danas, naučnici znaju nekoliko gena, mutacije u kojima dovode do povećanog rizika od razvoja raka jajnika.
U nastavku su opisani najčešći nasljedni sindromi povezani s rizikom od razvoja raka jajnika.
- Sindrom naslednog karcinoma dojke i jajnika (HBOC). Oštećenje gena BRCA1 i BRCA2 najčešća je situacija u slučajevima porodičnog raka dojke i jajnika. Izračunato je da se mutacije gena BRCA1 javljaju u 75% slučajeva nasljednih oblika karcinoma jajnika, a BRCA2 gen je odgovoran za preostalih 15%. Istovremeno, rizik od raka jajnika kreće se od 15% do 40% tokom života, a raka dojke - do 85%. Muškarci koji nose mutantne oblike gena BRCA1 ili BRCA2 u svom genomu također mogu imati povećan rizik od razvoja raka dojke ili prostate. Nosenje mutacija u genu BRCA2 također je povezano s povećanim rizikom od razvoja drugih vrsta raka: melanoma i raka gušterače. Geni BRCA1 i BRCA2 pripadaju takozvanim "genima supresora tumora". To znači da se na osnovu ovih gena sintetiše protein koji je uključen u ćelijski ciklus i ograničava broj ćelijskih deoba. Ovo ograničava vjerovatnoću nastanka tumora. Ako dođe do mutacije gena za supresor tumora, protein se ili uopće ne sintetizira ili ima defektnu strukturu i nije u stanju spriječiti stvaranje tumorskih stanica.
Mutantni oblik gena ima određenu akumulaciju u nekim etničkim grupama: postoje tri najčešće mutacije: 2 u BRCA1 genu i jedna u BRCA2 genu, u jevrejskoj populaciji Aškenaza. Među ovom populacijom, rizik od nošenja jednog od tri oblika mutantnih gena je 2,5%.
Žene koje nose mutacije u genima BRCA1 ili BRCA2 trebale bi se podvrgnuti pažljivom skriningu za rano otkrivanje raka jajnika i raka dojke. Skrining za rano otkrivanje karcinoma jajnika treba da uključi: pregled kod ginekologa, ultrazvučni pregled karličnih organa i test krvi na onkogen CA-125. Skrining za rano otkrivanje raka dojke treba da uključuje: samopregled dojke, pregled kod mamologa, mamografiju jednom godišnje, ultrazvuk dojke i magnetnu rezonancu. - Nasljedni nepolipozni rak debelog crijeva (HNPTC) (Linčev sindrom)čini oko 7% incidencije nasljednog karcinoma jajnika. Žene sa ovim sindromom imaju 10% rizik od razvoja raka jajnika. Rizik od razvoja raka materice je do 50%. NNPTC se najčešće povezuje s rizikom od razvoja raka debelog crijeva, koji se kreće od 70 do 90%, što je višestruko veći od rizika u općoj populaciji. Pacijenti s NNPTC također imaju povećan rizik od razvoja karcinoma želuca, tankog crijeva i bubrega. Takođe je povećana incidencija raka dojke u ovim porodicama.
Naučnici su pronašli nekoliko gena, kvarovi u kojima dovode do razvoja NPTK. Najčešći uzroci sindroma su mutacije gena MLH1, MSH2 i MSH6. Iako se mutacije najčešće nalaze u više gena odjednom, opisane su porodice u kojima se promjene nalaze samo na jednom genu.
Geni u kojima mutacije uzrokuju razvoj NPTK sindroma su predstavnici grupe gena koji pripadaju takozvanim genima za popravku mismatch-a. Geni ove grupe sintetiziraju proteine koji obnavljaju greške u strukturi DNK koje se javljaju tokom diobe ćelije. Ako se jedan od ovih gena modificira, formira se protein koji nije u stanju eliminirati greške u strukturi DNK; defektna struktura DNK se povećava iz jedne ćelijske diobe u drugu, što može dovesti do razvoja raka.
Žene iz porodica u kojima je dijagnosticiran NNPTC treba da se podvrgnu obaveznom dodatnom skriningu za rano otkrivanje karcinoma materice i jajnika, pored testova za rano otkrivanje raka debelog crijeva. - Peutz-Jeghersov sindrom (SPJ).Žene sa PCY imaju povećan rizik od razvoja raka jajnika. Iako je glavni simptom SPY-a prisustvo više hamartomatoznih polipa u probavnom traktu. Prisustvo ovih polipa značajno povećava rizik od razvoja raka debelog crijeva i rektuma. Osobe sa PI sindromom takođe imaju povećanu pigmentaciju (tamne mrlje na koži) lica i ruku. Hiperpigmentacija se često pojavljuje u djetinjstvu i može nestati s vremenom. Kod žena iz porodica sa PCY, rizik od razvoja raka jajnika je oko 20%. Ovaj sindrom također podrazumijeva povećan rizik od razvoja karcinoma materice, dojke i pluća. Gen povezan sa SPY zove se STK11. Gen STK11 je gen supresor tumora i može se identificirati genetskim testiranjem.
- Sindrom karcinoma nevusoidnih ćelija (NBCC) Takođe poznat kao Gorlinov sindrom, karakteriše ga razvoj višestrukih karcinoma bazalnih ćelija, cista kostiju vilice i malih kockica na koži dlanova i stopala. Kod žena s Gorlin sindromom, benigni fibroidi jajnika razvijaju se u 20% slučajeva. Postoji određeni, iako mali, rizik da se ovi fibromi mogu razviti u maligne fibrosarkome. Dodatna komplikacija sindroma je razvoj tumora mozga - meduloblastoma u djetinjstvu. Vanjske karakteristike pacijenata s Gorlinovim sindromom uključuju makrocefaliju (velika veličina glave), neobičnu strukturu lica i skeletne abnormalnosti koje utječu na strukturu rebara i kralježnice. Uprkos činjenici da se SNBCC nasljeđuje autosomno dominantno, oko 20-30% pacijenata nema porodičnu anamnezu bolesti. Poznato je da je PTCH gen povezan sa bolešću, čija se struktura može utvrditi posebnim testovima.
Postoje li druga nasljedna stanja koja dovode do povećanog rizika od razvoja raka jajnika?
Ostala urođena stanja koja povećavaju rizik od razvoja raka jajnika uključuju:
- Lee-Fromeny sindrom.Članovi porodica sa Leigh Fromenovim sindromom (LFS) imaju 90% šanse da razviju rak tokom života. Najčešći tumori koji se razvijaju u SLF su: osteogeni sarkom, sarkom mekog tkiva, leukemija, rak pluća, rak dojke, tumori mozga i tumori kore nadbubrežne žlijezde. Ovaj sindrom je prilično rijedak i uzrokovan je mutacijom gena zvanog p53, koji je gen supresor tumora. Testiranje na prisustvo p53 gena preporučuje se članovima porodice koji ispunjavaju dijagnostičke kriterijume za FFS. Sprovode se mnoge studije kako bi se bolje razumio mehanizam razvoja ARS. Drugi poznati gen, CHEK2, može dovesti do razvoja sindroma koji liči na LFS u nekim porodicama.
- ataksija-telangiektazija (A-T) rijedak nasljedni autosomno recesivni poremećaj karakteriziran progresivnim poremećajima hoda koji se obično razvijaju u djetinjstvu. Ubrzo nakon stjecanja vještina hodanja, djeca počinju posrtati, njihov hod postaje nesiguran, a većina pacijenata sa A-T primorana je koristiti invalidska kolica. Vremenom se razvijaju poremećaji govora i poteškoće u pisanju i izvođenju preciznih pokreta. Prilikom pregleda pacijenata, na koži, sluzokoži i bjeloočnici uočavaju se paukaste vene zvane telangiektazije, koje su proširene kapilare. Pacijenti sa ovim sindromom takođe imaju oslabljen imuni sistem i podložni su infekcijama. Rizik od razvoja tumora je 40%, od kojih su maligni limfomi najčešći. Povećava se i rizik od razvoja raka dojke, jajnika, želuca i melanoma.
A-T se nasljeđuje autosomno recesivno, odnosno za razvoj bolesti potrebno je naslijediti 2 mutantne kopije gena koji se zove ATM gen i nalazi se na 11. hromozomu. To znači da oba roditelja oboljelog djeteta moraju biti nosioci izmijenjenog gena, a njihova djeca imaju 25% šanse da naslijede bolest. Nosioci izmijenjenog ATM gena imaju povećan rizik od razvoja određenih oblika malignih bolesti. Prije svega, rak dojke. - Kompleks KARNEY je rijetko nasljedno stanje koje karakterizira nejednaka pigmentacija kože, koja najčešće zahvaća lice i usne, a koja se pojavljuje u pubertetu. Osim fleka na koži, pacijenti sa ovim sindromom skloni su razvoju brojnih benignih tumora, od kojih su najčešći miksomi, koji su čvorići na koži od bijele do svijetlo ružičaste boje, smješteni na kapcima, uhu i bradavicama. Oko 75% pacijenata sa CARNEY kompleksom razvije tumore štitnjače, ali većina njih je benigna. Uopšte. Smatra se da je rizik od razvoja malignih tumora kod pacijenata sa CC nizak. CARNEY kompleks je kongenitalno stanje sa autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja. Uprkos tome, oko 30% pacijenata nema porodičnu istoriju bolesti. Jedan od gena odgovoran za razvoj ovog stanja zove se PRKAR1A. Drugi gen, za koji se smatra da se nalazi na hromozomu 2, je pod istragom i naučnici veruju da bi takođe mogao biti povezan sa razvojem bolesti.
Šta određuje vaš lični nivo rizika?
Pored jake porodične istorije, postoje dodatni faktori rizika povezani sa navikama ponašanja i okolinom. Ovi faktori mogu uticati na rizik od razvoja raka jajnika. Žene s povećanim rizikom od razvoja bolesti mogu se podvrgnuti genetskom testiranju kako bi se utvrdila potreba za skrining testovima koji imaju za cilj ranu dijagnozu raka jajnika. U posebno opasnim situacijama može se preporučiti profilaktička oroforektomija (uklanjanje zdravih jajnika radi smanjenja rizika od raka dojke i jajnika).
Nosenje određenih genetskih mutacija koje povećavaju rizik od razvoja raka jajnika ne znači 100% šanse za razvoj ove vrste tumora. Osim toga, značajnu ulogu imaju kontrolisani faktori rizika, uključujući one dobro poznate kao što su višak kilograma, pušenje, konzumacija alkohola i sjedilački način života.
Uloga genetskih faktora u nastanku karcinoma bubrega
Rak bubrega se najčešće razvija kao slučajan događaj, odnosno oko 95% slučajeva nema nasljedne uzroke koji bi bili poznati današnjoj nauci. Samo 5% karcinoma bubrega razvija se zbog nasljedne predispozicije. Dakle, prosječan rizik od razvoja raka bubrega je manji od 1% tokom cijelog života osobe, a muškarci su oboljeli dva puta češće od žena.
Kako možete reći da li postoji porodična istorija raka bubrega?
Ako su članovi uže porodice (roditelji, braća i sestre ili djeca) razvili tumor bubrega, ili su imali više slučajeva raka bubrega među svim članovima porodice (uključujući bake i djedove, ujake, tetke, nećake, rođake i unuke), tj. postoji mogućnost da se radi o nasljednom obliku bolesti. Ovo je posebno vjerovatno ako se tumor razvio prije 50. godine, ili ako postoji obostrano oboljenje i/ili više tumora u jednom bubregu.
Koliki je individualni rizik od razvoja raka bubrega ako postoji porodična anamneza?
Ako su rođaci u prvom stepenu (roditelji, braća i sestre, djeca) imali rak bubrega prije 50. godine života, to znači da se rizik od razvoja bolesti može povećati. Da bi se odredio nivo rizika pojedinca, neophodno je identifikovati nasljedno stanje koje je moglo dovesti do razvoja raka.
Koje urođene genetske mutacije povećavaju rizik od raka bubrega?
Postoji nekoliko gena za koje se zna da su povezani sa razvojem raka bubrega, a svake godine se opisuju novi geni koji utiču na ovaj proces. Neka od najčešćih genetskih stanja koja povećavaju rizik od razvoja raka bubrega su navedena u nastavku. Većina ovih stanja dovodi do razvoja neke vrste tumora. Razumijevanje specifičnog genetskog sindroma u porodici može pomoći pacijentu i njegovom ili njenom liječniku da razviju individualni plan za prevenciju i ranu dijagnozu i, u određenim slučajevima, odrede optimalnu strategiju liječenja. Neka od nasljednih stanja također su povezana, pored rizika od razvoja tumora, sa povećanom vjerovatnoćom razvoja određenih netumorskih bolesti, a ovo saznanje također može biti korisno.
- Von Hippel-Lindau sindrom (VHL). Osobe s nasljednim FHL sindromom izložene su riziku od razvoja nekoliko vrsta tumora. Većina ovih tumora su benigni (nekancerozni), ali u oko 40% slučajeva postoji rizik od razvoja raka bubrega. Štaviše, određeni specifični tip, koji se zove „rak bubrega sa čistim ćelijama“. Ostali organi. Tumori podložni razvoju kod pacijenata sa FHL sindromom su oči (retinalni angiomi), mozak i kičmena moždina (hemangioblastomi), nadbubrežne žlijezde (feohromocitom) i unutrašnje uho (tumori endolimfne vrećice). Razvoj tumora slušnog organa može uzrokovati potpuni ili djelomični gubitak sluha. Pacijenti sa FHL-om također mogu razviti ciste u bubrezima ili pankreasu. Sindrom se klinički manifestira u dobi od 20-30 godina, ali simptomi se mogu pojaviti i u djetinjstvu. Oko 20% pacijenata sa FHL sindromom nema porodičnu istoriju bolesti. Gen koji određuje razvoj FHL sindroma naziva se i VHL gen (VHL) i pripada grupi gena za supresiju tumora. Tumorski supresorski geni su obično odgovorni za sintezu specifičnog proteina koji ograničava rast stanica i sprječava nastanak tumorskih stanica. Mutacije u genima supresora uzrokuju da tijelo izgubi sposobnost ograničavanja rasta stanica i kao rezultat toga mogu se razviti tumori. Genetsko testiranje za određivanje mutacija u FHL genu preporučuje se osobama sa porodičnom istorijom bolesti povezanih sa FHL sindromom. Skrining za simptome FHL sindroma treba provoditi u porodicama čiji su članovi pod povećanim rizikom od razvoja ovog sindroma i započeti u ranoj dobi. Ovaj pregled uključuje:
- Očni pregled i praćenje krvnog pritiska od 5 godina starosti;
- Ultrazvuk trbušnih organa od ranog djetinjstva, MRI ili CT pregled retroperitonealnih organa nakon 10 godina;
- Test na nivo kateholamina u 24-satnom urinu;
- Porodični slučajevi bistrocelularnog karcinoma bubrežnih ćelija koji nisu povezani sa FHL sindromom. Većina slučajeva raka bubrega sa čistim ćelijama je sporadična, što znači da se razvija nasumično. Međutim, postoji vrlo nizak postotak porodičnih slučajeva karcinoma bubrežnih stanica bistrih stanica u odsustvu drugih karakteristika FHL sindroma. Neki od ovih pacijenata nasljeđuju specifične rearanžmane gena na hromozomu 3. Genetske dijagnostičke tehnike mogu identificirati takve preuređene hromozome. Kod nekih pacijenata, genetski uzroci raka bubrega još nisu poznati. Za članove porodice sa ovim rijetkim sindromima, preporučuje se da skrining na tumore bubrega počne u dobi od 20 godina koristeći ultrazvuk, MRI ili retroperitonealni CT.
- Kongenitalni papilarni karcinom bubrežnih stanica (CPRCC). Na PPCC se može posumnjati kada dva ili više bliskih rođaka imaju dijagnozu istog tipa tumora bubrega, odnosno papilarnog karcinoma bubrežnih ćelija tipa 1. Obično se ova vrsta tumora u porodičnim slučajevima dijagnosticira u dobi od 40 godina ili kasnije. Pacijenti sa SPPCC mogu imati više tumora u jednom ili oba bubrega. Osobe koje pripadaju porodicama sa nasljednom istorijom SPPCC-a treba da se podvrgnu skrining dijagnostičkim testovima, uključujući ultrazvuk, MRI ili CT, od starosti od oko 30 godina. Gen odgovoran za razvoj VPPCC naziva se c-MET. C-MET gen je proto-onkogen. Protoonkogeni su odgovorni za sintezu proteina koji pokreću ćelijski rast u normalnoj ćeliji. Mutacije u proto-onkogenima uzrokuju da se proizvodi previše ovog proteina i stanica prima previše signala za rast i podjelu, što može dovesti do stvaranja tumora. Trenutno su već razvijene posebne metode za otkrivanje mutacija u c-MET genu.
- Burt-Hogg-Dubet sindrom (BHD). HDD sindrom je rijedak sindrom i povezan je s razvojem fibrofolikula (benigni tumori folikula dlake), cista u plućima i povećanim rizikom od raka bubrega. Kod pacijenata sa HDD sindromom, rizik od razvoja raka bubrega je 15-30%. Većina tumora bubrega koji se razvijaju u ovom sindromu klasificiraju se kao hromofobni tumori ili onkocitomi, ali u rijetkim slučajevima može se razviti svijetloćelijski ili papilarni rak bubrega. Zbog povećanog rizika od razvoja malignih tumora bubrega, članovima porodica sa HDD sindromom se savjetuje da započnu rane redovne dijagnostičke pretrage kako bi se isključila ova patologija (ultrazvuk, magnetna rezonanca ili CT od 25 godina). Gen odgovoran za razvoj HDD sindroma naziva se BHD i može se odrediti genetskim testiranjem.
- Kongenitalna leiomiomatoza i karcinom bubrežnih ćelija (CCRCC). Pacijenti s ovim sindromom imaju kožne nodule koje se nazivaju leiomiomi. Najčešće se takvi čvorovi formiraju na udovima, prsima i leđima. Ženama se često dijagnosticira miom maternice, ili, mnogo rjeđe, leiomiosarkom. Pacijenti sa VLPPC imaju povećan rizik od razvoja raka bubrega, koji iznosi oko 20%. Najčešći tip je papilarni karcinom bubrežnih stanica. Skrining za rano otkrivanje raka bubrega treba provoditi među članovima porodice sa VLPKD. Gen odgovoran za razvoj ovog sindroma naziva se FH gen (fumarette hydratase) i može se odrediti genetskim testiranjem.
Postoje li druga urođena stanja povezana s povećanom stopom raka bubrega?
Klinička zapažanja pokazuju da postoje i drugi slučajevi porodične predispozicije za razvoj tumora bubrega, a ovoj temi posvećuju sve veću pažnju genetičari. Manje značajno povećanje rizika od razvoja raka bubrega uočeno je kod pacijenata sa tuberoznom sklerozom, Cowdenovim sindromom i kongenitalnim nepolipoznim karcinomom debelog crijeva. Za sve ove bolesti indikovana je konsultacija sa genetičarom.
Genetika raka prostate
Većina slučajeva raka prostate (oko 75%) nastaje kao rezultat somatskih mutacija i ne prenosi se nasumično ili nasljedno. Nasljedni rak prostate
Da bi ćelija poslušala komande i zabrane, potreban joj je sistem signala koji te komande emituju i aparat sposoban da ih percipira. Ovi signali su supstance tzv citokini. Po svojoj hemijskoj prirodi obično su proteini ili polipeptidi- kraći lanci aminokiselina od proteina.Vežu se za proteine receptora koji se nalaze na vanjskoj membrani ćelije, mijenjaju svoje stanje i pokreću lanac reakcija – aktiviraju neke molekule, a druge izvlače iz igre. Međutim, određena količina citokina gotovo je uvijek prisutna u međućelijskom okruženju, a stanica ne reagira na jedan molekul, već na činjenicu da njihova koncentracija prelazi određeni prag. Ponekad samo odsustvo određenog citokina postaje signal. Tako, na primjer, ako je koncentracija faktora rasta (citokina koji potiču ćeliju na diobu) visoka, stanica se dijeli, ako je niska, ne dijeli se, a ako ih nema duže vrijeme vrši apoptozu. .
Ćelijske mutacije
I citokini i njihovi receptori su kodirani genima koje poznajemo podložni mutacijama. Na primjer, poznat je mutantni oblik receptora faktora rasta, koji se ponaša poput ljepljivog dugmeta za zvonce - stalno generiše unutarćelijske signale za diobu, bez obzira nalazi li se na njemu signalna molekula ili ne. Jasno je da će ćelija opremljena takvim receptorima stalno pokušavati da se podijeli bez slušanja vanjskih komandi. Druga mutacija omogućava ćeliji da proizvodi faktore rasta na koje će odgovoriti.
Ali takva mutacija sama po sebi nije dovoljna ćelija raka. Podjelu bez naredbe zaustavljaju drugi citokini - inhibitori proliferacije. Postoje i drugi mehanizmi koji sprečavaju malignu degeneraciju ćelija. Da biste probili sve ove barijere i oslobodili se ograničenja koja nameće tijelo, potrebne su promjene u nekoliko (prema matematičkim modelima - od 3 do 7) međusobno nepovezanih ključni geni.
Ovi geni se zovu protoonkogeni(potpuno nepravedno, jer njihov normalan rad sprečava razvoj raka. Međutim, niko se ne čudi što se uređaj koji pali svjetlo zove prekidač.) Različiti protoonkogeni djeluju kod različitih vrsta tumora. Ukupno ih je poznato oko 200. U martu 2005. specijalisti američkog Nacionalnog instituta za ljudski genom objavili su svoju namjeru da sastave kompletan katalog gena čije su mutacije povezane sa malignom degeneracijom.
Ako su ove ideje tačne, onda na prvi pogled nije jasno kako neko uspeva da dobije rak. Vjerojatnost da se određena mutacija dogodi u određenom genu je vrlo niska, a kombinacija nekoliko takvih mutacija u jednoj ćeliji graniči sa čudom, ako se ne uzme u obzir koliko se dioba stanica (a samim tim i činova kopiranja genoma) događa. u našem telu. Fiziolozi procjenjuju da se svaka naša stanica dijeli oko dva biliona puta dnevno.
Mutacija- događaj je nasumičan i može se dogoditi u bilo koje vrijeme. Ali sigurno hemikalije i fizički uticaji može uvelike povećati njegovu vjerovatnoću: svo jonizujuće zračenje i većina hemijskih kancerogena dobro su poznati kao mutageni. Jasno je zašto se tumor najčešće razvija tamo gde ima mnogo ćelija koje se neprestano dele: u hematopoetskom tkivu, u koži, u svim vrstama epitela (jednjak, želudac, creva, grkljan, pluća, materica).
U drugim tkivima tumori nastaju mnogo rjeđe i, po pravilu, ne iz specijaliziranih ćelija, već iz relativno rijetkih stablo. I recimo u mozgu obično se javljaju samo specifični tumori u djetinjstvu (razvijaju se u prvim godinama života, kada se moždane stanice još dijele), ili metastaze koje su se odvojile od tumora koji je nastao u nekom drugom tkivu.
Nakon prvog mutacije Mogu proći godine ili decenije da zahvaćena ćelija postane maligna. Zapravo, to se možda uopće neće dogoditi ako drugi neophodni geni ne mutiraju. Međutim, vjerovatno je da će se ipak roditi ćelija sposobna za neograničeno dijeljenje i nepropusna za vanjske komande.
Da bi se pretvorila u tumor, takvoj ćeliji je potrebno mnogo više, a prije svega replikativna besmrtnost. Činjenica je da se ćelije višećelijskog organizma mogu podijeliti samo ograničen broj puta (oko 50). Zatim se pokreće brojač telomera - mali, besmisleni nizovi nukleotida na krajevima hromozoma, koji se skraćuju za određenu količinu sa svakom podjelom. Istina, genom kodira poseban enzim - telomerazu, koji je sposoban vratiti telomere na njihovu izvornu dužinu. Ali normalno je prisutan samo u zametnim stanicama i matičnim stanicama, au svim ostalim je njegov gen blokiran. Ako se ne deblokira, ćelija se neće moći dijeliti beskonačno.
Nove ćelije raka se kontinuirano dijele, a kontrola nad preciznošću kopiranja DNK je dramatično oslabljena. Nastajuće ćelije postaju sve raznovrsnije. I počinje klasična darvinistička selekcija: oni koji se najbrže razmnožavaju, najuspješnije se štite od susjeda i limfocita, i što je najvažnije, najefikasnije pretvaraju okolne stanice i tkiva u svoje resurse, stječu prednost. Drugim riječima, kako nastaju i selekcioniraju novi klonovi tumorskih stanica, potonji postaju sve aktivniji.
Metastaze, ili sklonost ćelija raka da se odvoje od prvobitnog tumora, migriraju u druga tkiva i tamo stvaraju sekundarne tumore, još je jedna karakteristična karakteristika malignih neoplazmi koja otežava borbu protiv njih. Većina ćelija u tijelu se ne taloži u stranom tkivu i ne izlazi izvan granica svog organa. Za ćelije raka nema ograničenja: mogu se kretati i krvotokom i sami, proći kroz sve barijere (recimo, od krvotoka do mozga, što čak ni imunološke i matične stanice, koje imaju pristup gotovo svuda, ne mogu učiniti) i nastaniti se bilo gdje .
Bez reagovanja na hemijske komande tela, ćelije raka u isto vrijeme i sami uspješno koriste takve komande. Kada promjer mladog tumora pređe 2-4 milimetra, unutarnje ćelije više nemaju dovoljno kisika i hranjivih tvari. Ali maligne stanice luče posebne tvari koje potiču obližnje krvne žile da rastu u debljinu tumora. Zrele tumorske ćelije svojim izlučevinama mogu čak i potisnuti aktivnost limfocita.
Živeći na račun osvojenog organizma, oni ne samo da ne pokušavaju da umanje štetu koju nanose i time produže svoju egzistenciju, već, naprotiv, kao da nastoje da je što brže unište. Ponekad razvijeni tumori čak ispuštaju snažnu salvu vazomotornih hormona u krv, što može dovesti do srčanog zastoja i trenutne smrti tijela - a time i njegovih ubica.
Ovo je, naravno, rijedak i ekstreman slučaj, ali pokazuje opći obrazac: poput biblijskog Samsona, maligni tumor nastoji potpuno uništiti tijelo u kojem se nalazi. Rak ne poznaje nosivost, hronične oblike ili spontano izlečenje. Prepušten sam sebi, ima samo jedan ishod - smrt, što se može izbjeći samo aktivnim i pravovremenim liječenjem.
Šta uzrokuje da bolest raka kod jednog pacijenta bude agresivnija od druge? Zašto neki ljudi imaju rak koji je otporan na hemoterapiju? Genetska mutacija proteina MAD2 može pomoći u odgovoru na oba ova pitanja.
Istraživači su konstruirali naslijeđenu mutaciju gena MAD2 u ljudskim stanicama raka, koji je odgovoran za proces diobe i proliferacije stanica raka. Kao rezultat, mutacija je učinila tumorske ćelije koje su nastale iz postojećih vrlo varijabilnim po svojim svojstvima, koje su po svim pokazateljima imale karakteristike koje su u skladu sa agresivnijim oblicima raka. Osim toga, novorođene mutirane stanice raka bile su otporne na toksine (kemoterapija). Rezultati ove studije, objavljeni u izdanju časopisa Nature od 18. januara, imaju važne implikacije za razvoj novih lijekova i mogli bi pomoći u stvaranju novog "marker gena" za dijagnosticiranje agresivnosti tumora i njihovo otkrivanje u ranoj fazi.
Davne 1996. dr Robert Benezra i Yong Lee su identificirali gen MAD2 kao klasu proteina odgovornih za neke od funkcija diobe i pupanja novorođenih ćelija raka iz ćelije materice. Oni obezbeđuju ravnomernu distribuciju hromozoma na dve ćerke ćelije tokom procesa deobe ćelije. Gubitak ovog normalnog mehanizma podjele dovodi do nestabilnih oblika u kojima se cijeli lanci hromozoma mogu izgubiti ili dodati dodatni. Karcinomi koji pokazuju ovu vrstu nestabilnosti hromozoma obično su agresivniji i imaju neizvjesnu prognozu u pogledu budućih životnih izgleda pacijenta. Korelacije između nestabilnosti hromozoma i gubitka MAD2 su identificirane u ljudskim stanicama raka debelog crijeva. Međutim, ranije nije bilo dokaza da postoji veza između ovih pojava. Sada, naučnici znaju da gubitak MAD2 na ćelijama raka kod majke stvara hromozomsku nestabilnost za novorođene ćelije raka.
Na primjer, miševi s potpunim odsustvom gena MAD2 umiru tokom embrionalnog razvoja. Čak je i jedna kopija gena MAD2 dovela do razvoja raka kod miševa. Jedinstveno, ova mutacija je dovela do razvoja raka pluća kod miševa, uprkos činjenici da je bolest kod njih izuzetno rijetka. Zašto je ovo zahvaćeno plućno tkivo još nije poznato, ali pokazuje da je MAD2 uključen u razvoj raka.
Mišljenja niza drugih stručnjaka iz ove oblasti o rezultatima ove studije ukazuju na druge fundamentalne mogućnosti koje omogućavaju da se objasne razlozi efikasnosti lečenja raka kod nekih i neefikasnost, a ponekad i negativni efekti kemoterapije kod drugih. .
Konkretno, jedan pacijent sa karcinomom ima, na primjer, nestabilne i mutacijama sklone (zbog slabosti gena MAD2) ćelije raka određene vrste, a drugi ima isti oblik raka, ali sa rezistentnim oblicima. Dakle, kemoterapijski tretman za prvog pacijenta najvjerovatnije neće imati efekta u uništavanju tumora ili usporavanju njegovog rasta, a može čak uzrokovati i ubrzani odgovor na daljnju progresiju raka. Istovremeno, kod drugog pacijenta kurs kemoterapije može imati pozitivan učinak, pa čak i dovesti do oporavka.
Ova posljednja okolnost je izuzetno rijetka, što može ukazivati na to da većina oboljelih od raka ima nestabilne oblike ćelija raka, na koje je ponekad jednostavno nemoguće utjecati u kombinaciji s različitim vrstama terapija. Nestabilni oblici postoje, očigledno, zbog glavnih faktora koji postaju uzroci razvoja raka. U pravilu se radi o kancerogenima i otrovima kojima se truje moderna civilizacija. Odnosno, same ćelije raka prolaze kroz stalne mutacije, kao što se zdrave ćelije zbog mutacija razvijaju u maligne.
Vjerovatno iz istog razloga još uvijek nije pronađeno rješenje za suzbijanje ove smrtonosne bolesti, koja je drugi vodeći uzrok smrti nakon kardiovaskularnih bolesti.