Razvoj reakcije kalem protiv domaćina osiguravaju ćelije. Reakcija nekompatibilnosti tkiva (bolest transplantata protiv domaćina). Dodatne informacije koje utiču na tok i ishod bolesti

Moderno razumijevanje mehanizama GVHD (graft protiv domaćina)

Kada donorski T-limfociti uđu u tijelo pacijenta s kompromitovanim imunitetom (zbog urođenih uzroka, zračenja ili kemoterapije), oni mogu biti aktivirani primaočevom HLA i izazvati bolest transplantata protiv domaćina (GVHD). Smrt stanica primaoca uzrokovana je citotoksičnom aktivnošću ćelija donora (na primjer, NK stanica) i djelovanjem limfokina (na primjer, TNF) koje oslobađaju aktivirani limfociti. Neophodni uslovi za nastanak GVHD-a su prisustvo kompetentnih ćelija u transplantatu, oslabljen imunitet primaoca i odsustvo reakcije na transplantat čiji se HLA razlikuje od onog kod primaoca. Postoje akutna (koja se razvija najkasnije 100 dana nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT)) i hronična (kasnija) bolest transplantata protiv domaćina (GVHD). U ovom slučaju može doći do efekta „graft protiv tumora“, smanjujući rizik od recidiva leukemije. U slučajevima malignih bolesti, oslanja se upravo na ovaj GVHD efekat, koji omogućava upotrebu niskih doza (nemijeloablativnih) režima kondicioniranja. Imunosupresija dovoljna za usađivanje donorskih ćelija pruža mogućnost uništavanja tumorskih ćelija. GVHD odražava gubitak "tolerancije", koji je normalno uzrokovan eliminacijom aloreaktivnih limfocita u timusu, modulacijom T-ćelijskih receptora, anergijom aloreaktivnih stanica i T-supresorskih stanica. Akutna bolest graft-versus-host (GVHD) nastaje zbog oslobađanja inflamatornih citokina (IFN, IL, TNF) od strane stanica primaoca oštećenih prethodnim izlaganjem (režim kondicioniranja). APC primaoci predstavljaju izmijenjene autoantigene donorskim T ćelijama u okruženju bogatom citokinima, što dovodi do aktivacije i proliferacije donatorskih T ćelija. Aktivirani T-limfociti CD4 i CD8 donora oslobađaju dodatne količine citokina („citokinska oluja”), kao rezultat toga, aktiviraju se citotoksični T-limfociti i NK ćelije, što uzrokuje smrt stanica i tkiva primaoca. Klinički, akutna bolest graft-versus-host (GVHD) karakteriziraju eritroderma, intrahepatična kolestaza i enteritis. U tipičnim slučajevima, odmah nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT), pojavljuje se makulopapulozni osip koji svrbi na ušima, dlanovima i tabanima. U budućnosti se može proširiti na trup i udove, postajući konfluentni, bulozni i eksfoliativni.

Groznica se ne javlja uvijek. Akutni GVHD treba razlikovati od toksičnih manifestacija režima kondicioniranja, osipa zbog lijekova i virusnih i drugih infektivnih egzantema. Disfunkcija jetre se manifestuje holestatskom žuticom sa povišenim nivoom jetrenih enzima u krvi. Diferencijalna dijagnoza uključuje hepatitis, veno-okluzivnu bolest jetre ili efekte lijekova. Intestinalni simptomi akutnog GVHD-a (grčevi abdominalni bol i dijareja, često pomiješani s krvlju) slični su onima povezanim s režimom kondicioniranja ili infekcijom.

Mogu se javiti eozinofilija, limfocitoza, enteropatija sa gubitkom proteina i aplazija koštane srži (neutropenija, trombocitopenija, anemija). Razvoj akutne bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD) je olakšan razlikama u davaocu i primaocu u HLA, nepravilnim odabirom donora prema spolu i starosti, anamnezi davaoca porođaja, HSCT u aktivnoj fazi ili tokom relapsa leukemije, kao i previsoke doze zračenja primaoca. Za prevenciju i liječenje GVHD-a koriste se različiti imunosupresivni lijekovi. GVHD se može pojaviti nakon transfuzije krvnih komponenti kod pacijenata sa relativno oslabljenim imunitetom, uključujući one koji su podvrgnuti HSCT ili imunosupresivnoj terapiji karcinoma, pacijente zaražene HIV-om, one s urođenim imunodeficijencijama i nedonoščad. Stoga se transfuzirana krv u takvim slučajevima mora prethodno ozračiti (25-50 Gy); acelularne komponente krvi (svježe smrznuta plazma ili krioprecipitat) ne zahtijevaju zračenje.

Ugrađivanje može biti praćeno hroničnom GVHD. Obično se razvija 100 dana nakon transplantacije, ali ponekad i 60. dana. Vjerovatnoća razvoja kronične bolesti graft-versus-host (GVHD) nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) od HLA-identične braće i sestara je 24%, a nakon nepovezanog HSCT-a - 37%.

Patogeneza hroničnog GVHD-a nije dobro shvaćena, ali čini se da uključuje aloreaktivne donorske T limfocite zajedno sa prekursorima T limfocita primaoca koji su, zbog aberantne selekcije u timusu, ostali autoreaktivni.

Hronična bolest transplantata protiv domaćina (GVHD) podsjeća na multisistemske autoimune bolesti, oponašajući odabrane manifestacije Sjögrenovog sindroma (suhe oči i oralna sluznica), SLE i sklerodermu, lihen planus, obliterans bronhiolitisa i primarnu bilijarnu cirozu. Često se javljaju infekcije (sepsa, sinusitis, upala pluća) uzrokovane inkapsuliranim bakterijama, gljivicama i virusima. Ovo u velikoj mjeri određuje morbiditet i mortalitet povezan s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica (HSCT). Profilaktička primjena trimetoprima/sulfametaksazola smanjuje učestalost pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii. Rizik od kronične bolesti transplantat protiv domaćina (GVHD) raste sa povećanjem starosti donora ili primaoca, nakon akutne bolesti transplantat protiv domaćina (GVHD), kada se primaju limfociti donatora i kada se koriste ćelije od višerodnih donora. U liječenju kronične bolesti graft-versus-host (GVHD) dodatno se koriste imunosupresivni lijekovi, uglavnom prednizon i ciklosporin, što zauzvrat doprinosi nastanku zaraznih bolesti. Opsežne lezije kože, trombocitopenija (broj trombocita manji od 100.000 na 1 μl) i brzi razvoj reakcije značajno pogoršavaju prognozu. Imunosupresivni agensi se koriste za prevenciju i liječenje odbacivanja alografta i bolesti presatka protiv domaćina (GVHD). Budući da je odbacivanje alografta uzrokovano aktivacijom T-limfocita primaoca (zbog razlike u njegovom HLA od antigena donora), imunosupresija se može izbjeći samo pri transplantaciji tkiva od identičnih blizanaca, kao i kod nekih teških imunodeficijencija kod primaoca. Transplantacija unutrašnjih organa zahteva doživotnu imunosupresiju, dok primaoci matičnih ćelija moraju da primaju imunosupresivne lekove 6-12 meseci dok ne dođe do ugrađivanja alografta. Posebna selekcija matičnih ćelija donora i T-limfocita eliminiše bolest transplantata protiv domaćina (GVHD) i omogućava upotrebu snažnijih imunosupresiva, što zauzvrat omogućava transplantaciju od manje kompatibilnih donora.

Idealan imunosupresiv treba da potisne aktivnost ne samo limfocita primaoca, koji izazivaju odbacivanje, već i limfocita davaoca, od kojih zavisi razvoj bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD). Istovremeno, ne bi trebalo da interferira sa imunološkim odgovorima protiv infektivnih agenasa i tumorskih ćelija (tj. odgovor graft-versus-tumor).

Za različite bolesti koriste se različiti načini pripreme (kondicioniranja) pacijenata za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica. Većina korištenih lijekova ima ne samo imunosupresivno, već i antitumorsko djelovanje. Najčešće korišteni lijek je ciklofosfamid (i njegov izomer ifosfamid), derivat hlormetina koji zahtijeva metaboličku aktivaciju da bi postao bifunkcionalni alkilirajući metabolit.

Široko se koristi i totalno zračenje koje ima snažno antitumorsko i imunosupresivno djelovanje i djeluje na sva tkiva. Totalno zračenje se kombinuje sa lekovima čija je antitumorska aktivnost veća od imunosupresivne aktivnosti: busulfan, etopozid, melfalan, karmustin, citarabin, tioTEF i karboplatin. Ova kombinacija osigurava dovoljnu imunosupresiju za brzo presađivanje, izbjegavajući prekomjernu toksičnost i održavajući mogućnost eliminacije malignog klona. Kada se koriste niže doze ovih agenasa u kombinaciji sa fludarabinom, transplantat se takođe ugrađuje u 90-100% slučajeva, ali se GVHD često razvija. Još uvijek nije jasno da li odgovor transplantata protiv tumora daje iste rezultate kao standardna kemoterapija s visokim dozama.

Čini se da su nemijeloablativni režimi najefikasniji kod nemalignih bolesti kod kojih je dovoljno prisustvo normalnih donorskih ćelija (grafta).

Smanjenje broja T limfocita prije transplantacije matičnih stanica. Koriste se različiti pristupi za prevenciju odbacivanja transplantata i bolesti graft-versus-host (GVHD), kao i za liječenje bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD). Budući da su donorski T limfociti uključeni u razvoj GVHD-a, transplantat je lišen ovih stanica korištenjem monoklonskih antitijela ili fizičkih metoda (na primjer, aglutinacija sojinog lektina). To dovodi do naglog smanjenja incidencije GVHD-a, ali se istovremeno povećava vjerovatnoća odbacivanja transplantata i relapsa bolesti, budući da T-limfociti donatora igraju ključnu ulogu u eliminaciji preostalih T-limfocita primatelja. iu reakciji graft-versus-tumor.

Istražuju se i drugi pristupi (npr. dodavanje odabranih podskupova T limfocita) koji bi mogli potaknuti presađivanje i održati antitumorsko djelovanje dok istovremeno sprječavaju GVHD.

Metotreksat, kompetitivni inhibitor dihidrofolat reduktaze, ima ne samo antikancerogeno, već i snažno imunosupresivno djelovanje. Primjena metotreksata 1., 3., 6. i 11. dana nakon transplantacije pouzdano sprječava GVHD, a njegova kombinacija sa ciklosporinom je još efikasnija. Metotreksat može pojačati upalu sluznice koja se javlja u pripremi za transplantaciju, a pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega ili edemom (npr. pleuralni izljev) moraju se istovremeno liječiti kalcijum folinatom. U slučaju teškog zatajenja bubrega može se koristiti drugi antagonist folne kiseline, trimetreksat, koji je strukturno sličan metotreksatu i koji se eliminira putem jetre.

Ciklosporin je lipofilni (hidrofobni) ciklični peptid koji se sastoji od 11 aminokiselinskih ostataka i ima moćna i specifična imunosupresivna svojstva. On blokira aktivaciju T limfocita ometajući sintezu IL-2 na nivou transkripcije. Ciklosporin takođe inhibira sintezu IL-1, IL-3 i IFN-γ. U visokim dozama ometa formiranje IL-2 receptora, i iako su njegovi mijelosupresivni i antiinflamatorni efekti ograničeni na T ćelije, ovaj lijek je vrlo efikasan u prevenciji odbacivanja transplantata. Ciklosporin se uništava jetrenim enzimskim sistemom citokroma P450, a na nivoe u krvi utiče prisustvo drugih lijekova. Ketokonazol, eritromicin, varfarin, verapamil, etanol, imipenem sa cilastatinom, metoklopramidom, itrakonazolom i flukonazolom povećavaju nivo ciklosporina, a fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, natrijum valproat, nafoktrefocilin i to smanjuju. Osim što je imunosupresiv, ciklosporin ima mnogo nuspojava: utiče na nervni sistem, izazivajući drhtanje, parestezije, glavobolju, zbunjenost, pospanost, konvulzije i komu. Osim toga, uzrokuje hipertrihozu, hipertrofiju gingive, anoreksiju, mučninu i povraćanje. Disfunkcija jetre se manifestuje holestazom, holelitijazom i hemoragijskom nekrozom, disfunkcijom endokrinog sistema - ketozom, hiperprolaktinemijom, povišenim nivoom testosterona, ginekomastijom i poremećenom spermatogenezom. Djelovanje ciklosporina je praćeno hipomagnezemijom, hiperurikemijom, hiperglikemijom, hiperkalemijom, hipoholesterolemijom, arterijskom hipertenzijom, aktivacijom simpatičkog nervnog sistema, oštećenjem malih krvnih žila (sliči hemolitičko-uremijskom sindromu) i ubrzanjem aterogena. Primjena ciklosporina je u velikoj mjeri ograničena njegovim nefrotoksičnim efektima - povećanjem nivoa kreatinina, oligurijom, renalnom hipertenzijom, zadržavanjem tekućine, smanjenom glomerularnom sekrecijom (zbog konstrikcije aferentnih arteriola), oštećenjem bubrežnih tubula i malih žila bubrega. Razvoj intersticijalne fibroze i bubrežne tubularne atrofije često zahtijeva smanjenje doze ciklosporina ili njegovu zamjenu drugim imunosupresivima. Aminoglikozidi, amfotericin B, aciklovir, digoksin, furosemid, indometacin i trimetoprim pojačavaju nefrotoksične efekte ciklosporina. Ove reakcije se mogu oslabiti odabirom doza koje održavaju određeni nivo lijeka u krvi. Njegov nivo zavisi i od apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, na koju utiču dijareja, crevni poremećaji (zbog GVHD, virusnih infekcija ili terapijskih mera) i poremećena funkcija jetre.

Uprkos lipofilnosti ciklosporina, gojaznost ne utiče na njegovu distribuciju u organizmu i doze se propisuju na osnovu idealne telesne težine pacijenta. Imunosupresivna aktivnost ciklosporina nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) nije inferiorna u odnosu na metotreksat, a kombinacija oba lijeka daje bolji učinak nego bilo koji od njih sam. Takrolimus. Takrolimus je makrolid sa imunosupresivnom aktivnošću koju proizvodi gljiva Streptomyces tsukubaensis. Ima drugačiju hemijsku strukturu od ciklosporina, ali deluje na imuni sistem na sličan način. Uprkos vezivanju za specifične proteine, takrolimus utiče na ekspresiju IL-2 i njegovog receptora na isti način kao ciklosporin. Određena korist takrolimusa povezana je s njegovom akumulacijom u jetri i većom supresijom jetrenih manifestacija bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD).

Nuspojave i interakcije takrolimusa s lijekovima su također slične onima kod ciklosporina. Svaka od ovih supstanci povećava toksičnost druge. Kortikosteroidi. Prednizon se često koristi za liječenje ili prevenciju bolesti graft-versus-host (GVHD) i sprječavanje odbacivanja, obično u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Kortikosteroidi indukuju sintezu rastvorljivog antagonista interleukina receptora i na taj način sprečavaju aktivaciju i proliferaciju T limfocita pod uticajem IL-1 i IL-6. Pošto lučenje IL-2 delimično zavisi od IL-1 i IL-6, kortikosteroidi indirektno blokiraju efekte ovog interleukina. Stimulirajući proizvodnju lipokortina inhibitora fosfolipaze A2, kortikosteroidi inhibiraju stvaranje upalnih prostaglandina i ubrzavaju protuupalne reakcije. Osim toga, uništavaju male grupe aktiviranih limfocita i inhibiraju migraciju monocita u područja upale. Nespecifični imunosupresivni efekti kortikosteroida (kao i drugih imunosupresiva) značajno povećavaju pacijentov rizik od oportunističkih infekcija. Dugotrajna upotreba ovih spojeva prepuna je usporavanja rasta, promjena u izgledu (kušingoidni izgled), arterijske hipertenzije, katarakte, gastrointestinalnog krvarenja, pankreatitisa, psihoze, hiperglikemije, osteoporoze i aseptičke nekroze glave femura. Antitela. Antitimocitni imunoglobulin je preparat heterolognih antitela na humane timocite dobijen iz seruma konja, zečeva i drugih životinja. Ova antitijela imaju snažna imunosupresivna svojstva i koriste se kako u pripremi pacijenata za transplantaciju tako i u liječenju rezistentnog GVHD-a. Nuspojave antitimocitnog imunoglobulina uključuju groznicu, sniženi krvni pritisak, urtikariju, tahikardiju, kratak dah, zimicu, mijalgiju i serumsku bolest. Mogući razvoj anafilaktičkog šoka. Za smanjenje ovih efekata koriste se difenhidramin, acetaminofen i hidrokortizon. Druga antitijela se također koriste sama ili u kombinaciji sa citotoksičnim agensima, na primjer na CD33 (gemtuzumab ozogamicin) ili CD20 (rituksimab).

Oni ne djeluju samo na ćelije imunog sistema, već i na tumorske ćelije koje eksprimiraju ove proteine. U slučaju relapsa GVHD-a, preparati takvih antitijela su omogućili potpunu remisiju. Trenutno se koriste u kombinaciji sa konvencionalnim sredstvima za pripremu pacijenata za transplantaciju. Rituksimab je lijek izbora za posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti uzrokovane Epstein-Barr virusom. Antitijela na citokine (TNF, IL-1, IFN-γ) koja blokiraju kaskadu citokina također mogu biti korisna u liječenju refraktorne GVHD. U početku korišten kao sedativ, talidomid je prošao prve dvije faze kliničkih ispitivanja kod pacijenata s kroničnom refraktornom GVHD-om ili s visokim rizikom od razvoja ove reakcije. U prvom slučaju bio je efikasan u 59% slučajeva (ukupna stopa preživljavanja 76%), au drugom - u 48%. U kliničkim ispitivanjima faze III, visoke doze lijeka su se loše podnosile, što je zahtijevalo njihovo smanjenje. Nije bilo profilaktičkog efekta. Sa povećanjem broja i stope preživljavanja djece koja se podvrgavaju transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) za različite indikacije, individualne posljedice transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT), koje utječu na zdravlje i kvalitetu života, postaju sve važnije. Ove posljedice uključuju kašnjenje u rastu i razvoju, neuroendokrinu i reproduktivnu disfunkciju, sekundarne tumore, kronični GVHD, katarakte, leukoencefalopatiju i disfunkciju imunološkog sistema. Nervni sistem nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT). Infekcije, hepatična encefalopatija, kao i lijekovi i zračenje mogu igrati ulogu u disfunkciji nervnog sistema nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT). Ciklosporin može uzrokovati glavobolju, koja se obično ublažava propranololom, kao i tremor, zbunjenost, smetnje vida, konvulzije i očiglednu encefalopatiju. Nakon prestanka uzimanja lijeka, većina ovih poremećaja nestaje. Klinički sindrom leukoencefalopatije karakterizira somnolencija, oštećenje govora, ataksija, napadi, konfuzija, disfagija i rigidnost decerebracije. Simptomi mogu biti minimalni, ali najteži oblik leukoencefalopatije dovodi do kome i smrti. MRI i CT skenovi otkrivaju višestruka područja degeneracije i nekroze bijele tvari mozga. Leukoencefalopatija se javlja gotovo isključivo kod pacijenata koji su primili intratekalnu kemoterapiju ili kranijalno zračenje prije transplantacije. Među ovim pacijentima ova komplikacija se razvija u 7% slučajeva. Incidencija katarakte nakon jednokratnog totalnog zračenja (u dozi od 8-10 Gy) je približno 80%, nakon frakcionisanog zračenja - 20-50%, a nakon same kemoterapije - 20%. Hronični GVHD je često praćen suhim konjuktivitisom. U tim slučajevima koriste se umjetne suze ili druge hidratantne kreme za oči.

Sekundarni maligni tumori nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT). Rizik od sekundarnih oblika raka je 6-8 puta veći nego u populaciji. Najveći broj slučajeva javlja se tokom prve godine nakon transplantacije. Otprilike 50% sekundarnih tumora koji se razvijaju u ovim periodima su ne-Hodgkinovi limfomi, a Epstein-on-Barr virus se nalazi u 2/3 njih.

Od 3182 djece oboljele od leukemije koja su bila podvrgnuta HSCT-u 1964-1992, solidni tumori su se razvili kod 25, dok bi se samo jedan slučaj očekivao među istim brojem djece u općoj populaciji. 14 od 25 tumora (n = 14) nalazi se u štitnoj žlijezdi i mozgu. Faktori rizika za sekundarni karcinom uključuju imunodeficijenciju, upotrebu antitimocitnog imunoglobulina, transplantaciju koštane srži osiromašene T-limfocitima, mladu dob pacijenata u vrijeme transplantacije i prethodno totalno zračenje. B-ćelijske limfome izazvane Epstein-Barr virusom karakterizira agresivan tok i otpornost na većinu terapijskih mjera. U ovim slučajevima, efikasne su infuzije donorskih T limfocita ili anti-CD20 antitela.

Štitna žlijezda, imuni sistem nakon transplantacije matičnih ćelija Potpuno zračenje sa ili bez dodatnog zračenja štitne žlijezde može uzrokovati hipotireozu. Nakon jednokratnog totalnog zračenja, subklinička hipotireoza se razvija u 28-56% djece, a očigledna hipotireoza kod 9-13%. Kod frakcionisanog zračenja, učestalost oba je značajno niža (10-14 i manje od 5%). Čini se da je rizik od hipotireoze povezan samo s izlaganjem zračenju i ne ovisi o dobi, spolu ili razvoju GVHD-a kod pacijenata. Zračenje oštećuje štitnu žlijezdu, a ne hipofizu ili hipotalamus. Za očiglednu hipotireozu, liječenje tiroksinom je vrlo efikasno, ali manje je jasno da li treba liječiti kompenzirani (subklinički) hipotireozu. Rizik od raka štitnjače ostaje bez obzira na liječenje hipotireoze. Budući da hipotireoza može potrajati mnogo godina da se razvije, funkciju štitne žlijezde treba procjenjivati svake godine. Samom kemoterapijom (bez zračenja) štitna žlijezda pati u mnogo manjoj mjeri. Obnavljanje imunološkog sistema nakon transplantacije matičnih ćelija Hemoterapija prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) potpuno lišava dijete B- i T-ćelija imuniteta. Potrebno je mnogo mjeseci i godina da se obnovi funkcija imunološkog sistema nakon transplantacije koštane srži. Transplantirani B limfociti stiču sposobnost da odgovore na mitogenu stimulaciju u roku od 2-3 mjeseca. Ali pošto proizvodnja antitela zahteva interakciju B limfocita sa T ćelijama, nivo IgM dostiže normalan tek nakon 4-6 meseci. nakon transplantacije nivo IgG je nakon 7-9 mjeseci, a nivo IgA može ostati smanjen čak 2 godine. Obnavljanje broja T limfocita također traje mnogo mjeseci. Broj CD8 ćelija se obnavlja nakon otprilike 4 mjeseca, ali broj CD4 T limfocita ostaje nizak 6-9 mjeseci, a u ovom trenutku nakon transplantacije detektuje se inverzni omjer CD4/CD8 ćelija. Transplantacija koštane srži osiromašene T-limfocitima, imunosupresija nakon transplantacije i hronični GVHD produžavaju ovaj interval. Kod kronične GVHD, broj citotoksičnih T-limfocita i Th-ćelija se konstantno smanjuje, a povećava broj T-supresorskih stanica. Žive virusne vakcine ne treba davati pacijentima sa narušenim imunitetom. Ponovljena imunizacija će biti uspješna tek nakon dovoljnog obnavljanja imuniteta. U nedostatku hronične GVHD, imunizacija toksoidima difterije i tetanusa, podjediničnom komponentom hripavca (kod djece mlađe od 7 godina), inaktiviranom vakcinom protiv dječje paralize, hepatitisa B, kao i Haemophilus influenzae tip b i Streptococcus pneumoniae može se provoditi samo nakon 12 mjeseci. nakon transplantacije, a vakcina protiv malih boginja, zaušnjaka i rubeole - tek nakon 24 mjeseca.

Vakcinacija protiv gripa vrši se svake jeseni. U slučajevima kroničnog GVHD-a, ponovljena imunizacija treba biti odgođena i IgG treba primijeniti do oporavka. Alergeni. T pomoćne ćelije tipa 2 (Th2) za alergijske reakcije. U posljednjih 30 godina značajno je porasla incidencija alergijskih bolesti kao što su bronhijalna astma, alergije na hranu, difuzni neurodermatitis i alergijski rinitis. Termin "alergija" prvi je predložio von Pirke 1906. godine da se odnosi na "poremećenu reaktivnost na uobičajene antigene iz okoline". Od kasnih 1960-ih, kada je otkriveno da većina alergičnih osoba reaguje na antigene tako što proizvodi IgE antitijela, termin "alergija" se koristi kao sinonim za bolesti posredovane IgE. Ovo je, naravno, previše pojednostavljeno razumijevanje mehanizma razvoja alergijskih bolesti, jer kod određenog broja pacijenata sa bronhijalnom astmom, difuznim neurodermatitisom i alergijskim rinitisom bolest nije povezana s IgE, iako je praćena eozinofilijom. i aktivacija mastocita. Osim toga, u patogenezi alergijskih bolesti (na primjer, kontaktni dermatitis), T-limfociti igraju glavnu ulogu, a IgE reakcija općenito izostaje. Termin atopija (od grčkog atopos - bez mjesta) često se primjenjuje na bolesti posredovane IgE.

Takvi pacijenti imaju nasljednu predispoziciju za alergijske bolesti, koja se manifestira povećanom reaktivnošću niza organa i tkiva (npr. pluća, kože, sluznice nosa). Važno je naglasiti da mehanizam ove povećane reaktivnosti uključuje i IgE povezane i nezavisne upalne komponente, koje smanjuju prag za odgovor ciljnog organa na izlaganje alergenu. Alergeni su antigeni koji uzrokuju proizvodnju IgE antitijela kod genetski predisponiranih osoba. Većina alergena su proteini sa molekulskom težinom od 10-70 kDa. Proteini niže molekularne težine ne vezuju se za molekule IgE na površini mastocita ili bazofila, a proteini veće molekularne težine uglavnom ne prodiru u mukozne membrane, ne preuzimaju ih APC i stoga ne stimulišu imuni sistem. Alergeni često imaju aktivnost proteolitičkih enzima i, eventualno, povećavajući permeabilnost sluzokože, dovode do senzibilizacije organizma. Mnogi alergeni, uključujući Der p 1 i Der p 2 iz grinja kućne prašine (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 iz mačje dlake i alergene iz polena drveća, trave i algi (uključujući Bet v 1 iz breze, Phl p 1 i PI p 5 trave timothyja i Amb a 1, 2, 3 i 5 divovske ambrozije) su izolovani i njihovi geni su klonirani.

T pomoćne ćelije tipa 2 (Th2) za alergijske reakcije.

Svi ljudi su izloženi potencijalnim alergenima. Kod osoba koje nemaju nasljednu predispoziciju za alergijske bolesti, kao odgovor na izlaganje alergenima, T pomoćne ćelije tipa 1 (Th1) proliferiraju, luče citokine (uključujući IFN-γ), koji stimuliraju proizvodnju IgG antitijela specifičnih za svaki alergen . THI su obično uključeni u uništavanje intracelularnih mikroorganizama, kao što su mikobakterije, budući da citokini koje luče ove stanice aktiviraju fagocite i pospješuju stvaranje opsonizirajućih i antitijela koja fiksiraju komplement.

Fetalni T limfociti su pretežno Th2 tipa, što smanjuje reaktivnost imunološkog sistema majke na fetalne aloantigene. Normalno, Th1 ćelije prevladavaju kod djeteta nakon rođenja, koje posreduju u reakcijama na alergene iz okoline. Kod djece s nasljednom predispozicijom za atoničnim reakcijama nastavlja se povećavati broj Th2 ćelija koje bi tokom trudnoće mogle naići na alergene majke zbog prolaska kroz placentu.

Glavni stimulans za reakcije posredovane Th1 ćelijama su mikrobi. Makrofagi ili dendritične ćelije (DC), pod uticajem mikrobnih produkata kao što je endotoksin, luče IL-12, najvažniji aktivator Thl ćelija.

Budući da Thl ćelije inhibiraju razvoj Th2 ćelija, faktori koji stimulišu diferencijaciju Th1 ćelija ublažavaju alergijske reakcije. Ovi faktori uključuju interakcije T limfocita visokog afiniteta sa APC, velike količine antigena, citokina Thl ćelija (IL-12 i IL-18) i mikrobnu DNK koja sadrži citidin fosfat-guanozin ponavljanja. Nasuprot tome, citokini Th2 ćelija (IL-4), prostaglandin E2, dušikov oksid, interakcije T limfocita niskog afiniteta sa APC i male količine antigena doprinose formiranju Th2 fenotipa.

Antigen-prezentirajuće (dendritske) ćelije u alergijskim reakcijama Dendritske ćelije, Langerhansove ćelije, monociti i makrofagi igraju važnu ulogu u alergijskoj upali, jer predstavljaju alergene T limfocitima i potiču akumulaciju efektorskih ćelija na mestima upale. Ćelije koje predstavljaju antigen (APC) su raznolika grupa ćelija ujedinjenih zajedničkom sposobnošću da predstave antigene vezane za MHC molekule. Među različitim ćelijama koje predstavljaju antigen (APC), samo DC i Langerhansove ćelije su sposobne da nagrađuju naivne T limfocite. Dakle, oni su odgovorni za primarni imunološki odgovor, odnosno za fazu senzibilizacije alergijske reakcije. Ćelije koje predstavljaju antigen (APC) su lokalizovane prvenstveno u limfnim organima i koži. Monociti i makrofagi vjerovatno igraju veliku ulogu u aktivaciji memorijskih T limfocita i fazi implementacije alergijske reakcije. Dendritske ćelije koje se nalaze u perifernim tkivima kao što su koža, lamina propria i pluća su relativno nezrele. Imaju fagocitnu aktivnost, ali eksprimiraju manje HLA i kostimulatornih molekula na površini od zrelih APC. Nakon što apsorbiraju antigene, oni migriraju u područja T-ćelija limfnog čvora drenirajući ovo područje tkiva. Tokom procesa migracije, dendritske ćelije prolaze kroz fenotipske i funkcionalne promene: na njihovoj površini se pojavljuje više HLA klasa I i II i kostimulatornih molekula koji mogu da stupe u interakciju sa CD28 T limfocitima. U limfnim čvorovima, dendritične ćelije direktno predstavljaju obrađene antigene T limfocitima, pokrećući proliferaciju i diferencijaciju potonjih. U skladu sa sposobnošću induciranja proliferacije Th1 ili Th2 limfocita, dendritske ćelije se dijele na DC1 i DC2. Glavna uloga u indukciji proliferacije Thl ćelija pripada IL-12, koji luči DC1. Moćan stimulator ovog lučenja je IFN-γ. DC2 ne luče IL-12 i stoga se Th22 ćelije razmnožavaju. Histamin i prostaglandin E2 inhibiraju proizvodnju IL-12 i učestvuju u formiranju DC2. Karakteristika atopijskih reakcija je prisustvo IgE specifičnog za alergen na površini APC. Formiranje kompleksa receptora Fc fragmenta I (FceRI) sa IgE i alergenom (FceRI/IgE/alergen) na površini APC uvelike olakšava unos i prezentaciju alergena.

Klinički značaj ovog fenomena potvrđuje činjenica da je za nastanak ekcematoznih lezija od alergena zraka apliciranih na kožu pacijenata s difuznim neurodermatitisom neophodno prisustvo FceRI-pozitivnih Langerhansovih stanica koje nose IgE molekule na površini. Uloga niskoafinitetnog receptora II Fc fragmenta IgE (FceRII, CD23) na monocit-makrofagima je manje jasna, iako se čini da pod nekim uslovima takođe olakšava uzimanje antigena. Unakrsno povezivanje ovog receptora, poput FceRI, na monocit-makrofagima potiče oslobađanje inflamatornih medijatora.

bolest transplantacije mozga

Transplantacije ćelija koštane srži zauzimaju posebno mjesto u transplantacijskoj praksi. Prvo, oni se provode u obliku infuzije ćelijskih suspenzija, umjesto cijepljenja čvrstog tkiva. Drugo, alogena transplantacija koštane srži mobilizira imunološke mehanizme koji se razlikuju od onih kod transplantacije čvrstih organa. Treće, takva transplantacija nosi rizik od imunološke agresije transplantiranog tkiva.
Najtipičnije indikacije za transplantaciju koštane srži su potreba da se nadoknadi insuficijencija hematopoeze kod različitih vrsta citopenija i nadoknada koštane srži uništene kao rezultat jonizujućeg zračenja, uključujući i u terapeutske svrhe (na primjer, kod hematoloških maligniteta). Glavne razlike između imunoloških mehanizama odbacivanja koštane srži i tipičnih mehanizama transplantacijskog imuniteta su veća uključenost NK ćelija i stvarna uloga antitijela u odbacivanju alogene koštane srži.
Transplantacija alogene koštane srži koja sadrži T limfocite može poslužiti kao osnova za nastanak bolesti graft-versus-host (GVHD) (slika 4.11). GVHD koji se javlja tokom kliničke transplantacije koštane srži naziva se bolest presatka protiv domaćina. Već iz imena proizilazi da je ova reakcija usmjerena protiv antigena domaćina i da je provode presađene stanice.

Rice. 4.11. Šema za izazivanje bolesti presatka protiv domaćina

Po prvi put, GVHD je reproduciran primjenom limfocita roditeljske linije na horion-alantoičnu membranu pilećeg embrija. U ovom slučaju na membrani su se pojavila žarišta proliferacije limfocita, a zatim su limfoidne stanice oštetile tkivo embrija. Trenutno, općeprihvaćeni pristup reprodukciji GVHD-a u eksperimentima na miševima je uvođenje limfoidnih stanica roditeljske linije (iz bilo kojeg izvora, najčešće iz limfnih čvorova) u F1 hibride. U ovom slučaju primatelj nije u mogućnosti odbaciti transplantirane stanice, jer one ne sadrže strane antigene, ali te stanice prepoznaju histokompatibilne molekule koje su naslijedili hibridi od drugog roditelja i reaguju na njih. Pri intravenskoj primjeni, 7-10. dana se razvija sistemska reakcija praćena spleno- i hepatomegalijom, a kada se daju velike doze stanica (posebno mladim životinjama), dolazi do smrti primatelja. Kada se ćelije unesu u stopalo, razvija se lokalna reakcija, koja se otkriva povećanjem regionalnih limfnih čvorova. Ova opcija se često koristi u eksperimentima kao test za stanje ćelijskog imunološkog odgovora kod donora ćelija. Druga opcija za reprodukciju GVHD-a je davanje limfocita imunosupresivnom alogenom primaocu (npr. ozračenim odraslim osobama, miševima s kongenitalnom imunodeficijencijom ili novorođenčadi). Razvoj GVHD-a kada se roditeljske stanice daju novorođenim F1 hibridima praćen je usporavanjem rasta, ćelavosti, oštećenjem sluzokože s proljevom i kaheksijom. Ovo stanje se naziva bolest zaostajanja u razvoju (sindrom trčanja) ili sindrom iscrpljenosti (sindrom gubitka).
Kao što je već napomenuto, kod ljudi je bolest graft-versus-host posljedica medicinskih procedura – najčešće nakon uvođenja koštane srži, rjeđe – suspenzije limfoidnih ćelija, kod pacijenata ozračenih u terapeutske svrhe ili tokom radijacijskih nezgoda. Bolest se može izazvati i transplantacijom organa bogatih limfoidnim stanicama, kao što su pluća ili crijevni fragmenti. Bolest se razvija u dvije varijante - akutnoj i kroničnoj. Akutna bolest graft-versus-host razvija se u roku od 100 dana (u tipičnim slučajevima, u drugoj deceniji) nakon zračenja i transplantacije koštane srži. Ranije se zvala sekundarna radijacijska bolest, što znači primarna kao direktna posljedica zračenja. Reakcija na MHC antigene je teža od reakcije na slabe antigene histokompatibilnosti.
Tipična klinička slika za eksperimentalni GVHD, koja se sastoji od povećanja slezene, limfnih čvorova i jetre, uočava se prilično rijetko. Najčešće se uočava oštećenje tri "cite" - kože (epiderma), jetre (epitel žučnih kanala, ali ne i hepatocita) i probavnog trakta (sluzokože). Manifestacije GVHD-a u ovom slučaju su osip, žutica, dijareja i crijevna krvarenja. Masivna deskvamacija epitela crijevne sluznice ili opsežni nekrotični procesi mogu biti fatalni.
Hronična bolest presatka protiv domaćina razvija se kasnije od 100 dana nakon transplantacije koštane srži. Manifestira se fibrozom i atrofičnim procesima bez nekroze. Zahvaćena su ista epitelna tkiva i organi kao i kod akutnog oblika bolesti, kao i pluća.

U akutnoj eksperimentalnoj GVHD, glavna meta donorskih limfocita su MHC-II molekule i primarno su zahvaćene ćelije koje ih eksprimiraju (Langerhansove ćelije u koži, dendritične i epitelne ćelije u timusu, itd.). To je glavni razlog za razvoj istovremene imunodeficijencije. Hronični GVHD je uglavnom usmjeren protiv MHC-I molekula. Budući da transplantacije stanica odabiru donatore koji se podudaraju s MHC, bolest transplant protiv domaćina prijavljena u praksi transplantacije obično je posljedica reakcije T-ćelija na slabe antigene histokompatibilnosti. Ključnu ulogu u patogenezi GVHD i odgovarajuće bolesti imaju T limfociti, i CD4+ (uglavnom) i CD8+ (slika 4.12). NK ćelijama je dozvoljeno da učestvuju u reakciji. Dok su mehanizmi za pokretanje reakcije općenito jasni, mehanizam nastanka kliničkih manifestacija je teže objasniti. Povećanje limfoidnih organa i jetre povezano je s proliferacijom limfoidnih stanica, ne samo donora, već i samih stanica primatelja kao odgovor na citokine koje oslobađaju aktivirane stanice donora. Citokini su također uključeni u oštećenje epitelnih stanica, što je spriječeno antitijelima na IL-1 i TNFa. Vjerovatno je uključen u razvoj kaheksije kod akutne GVHD

Rice. 4.12. Ćelijski mehanizmi reakcije transplantata protiv domaćina. Reakcija se zasniva na istim mehanizmima koji su odgovorni za odbacivanje alografta: perforin- i Fas zavisna apoptoza ciljnih ćelija, pothranjenost zahvaćenih područja usled razvoja upale

TNFa i razvoj fibroze kod kronične bolesti transplantat protiv domaćina ne može se dogoditi bez sudjelovanja TGFp.
Općenito prihvaćen pristup prevenciji bolesti transplant protiv domaćina je uklanjanje T ćelija iz transplantirane koštane srži. Ovo zaista sprečava razvoj bolesti, ali ometa ugrađivanje transplantiranih ćelija u koštanu srž primaoca. Vjeruje se da su citokini, najvjerovatnije faktori stimulacije kolonija koje luče T ćelije, potrebni za presađivanje (bez obzira na MHC kompatibilnost). Trenutno se razvijaju pristupi za prevenciju bolesti transplantata protiv domaćina dodavanjem regulatornih T limfocita u transplantirane ćelije koštane srži, koji potiskuju funkcionalnu aktivnost T ćelija. Istovremeno se razvija pristup koji zamjenjuje transplantaciju koštane srži transfuzijom krvi (tačnije leukomase), u koju se unaprijed mobiliziraju hematopoetske matične stanice (uvođenjem G-CSF). Prisustvo zrelih T ćelija u krvi povećava rizik od razvoja GVHD-a, što stvara potrebu za njihovim uklanjanjem iz transfuzirane leukomase.
Ozbiljan problem pri transplantaciji koštane srži je nedovoljna efikasnost obnavljanja loze T-limfocita, posebno CD4+ T-pomoćnih ćelija, kako zbog nedovoljne funkcionalne aktivnosti timusa u organizmu odrasle osobe, tako i zbog poremećaja homeostatskih procesa, prvenstveno slabljenja ekspresija MHC-II molekula, što dovodi do smanjenja volumena niša za CD4+ T ćelije.

Šta je GVHD? Bolest graft-versus-host (GVHD) je patološki proces u tijelu primaoca nakon transplantacije imunokompetentnih tkiva, uzrokovan imunološkom reakcijom tkiva donora na tkiva primaoca.

Malo istorije 1956 – Barnes et al. opisao PTPO kod alo-HSCT životinja. Uprkos smanjenju stope recidiva, takvi primaoci su umrli od "sindroma trošenja". Danas je ovaj sindrom poznat kao GVHD. 1957 - prvi HSCT kod ljudi izveo je E. D. Thomas. U narednih 10 godina prijavljeno je 200 slučajeva HSCT : 5 uspješnih transplantacija U skoro 100% slučajeva, smrtnost u ranom posttransplantacijskom periodu (100 dana) bila je posljedica GVHD-a 1970-te - sistematsko HLA tipizacija i upotreba imunosupresivnih lijekova smanjili su incidencu akutnog GVHD-a nakon povezane HSCT na 10 % (smrtnost u kasnom periodu je više od 70% Do danas je stopa mortaliteta povezana sa GVHD-om 15 -40%

Glavni uslovi za nastanak GVHD (R. E. Billingham, 1967) 1. Ulazak imunokompetentnih ćelija donora (zrele T ćelije) u organizam domaćina (slična situacija je moguća i kod transplantacije čvrstog organa) 2. Imunokompromitovan status primaoca 3 Antigenska neusklađenost između tkiva donora i primaoca (ne javlja se kod autologne i singene transplantacije)

Klasifikacija GVHD Akutna GVHD (a. GVHD) razvija se u prvih 100 dana nakon alo-HSCT kronične GVHD (c. GVHD) – nakon 100 dana od trenutka alo-HSCT v primarni (ako nisu uočeni znakovi GVHD u akutni period); v rekurentna (ako je pacijent razvio akutni GVHD, koji je ranije liječen); v progresivna (ako se akutna GVHD nastavi nakon +100 dana nakon HSCT). Trenutno je identificiran i sindrom preklapanja, koji može imati znakove i akutne i kronične GVHD, bez obzira na vrijeme razvoja.

Patofiziologija akutne GVHD! Akutni GVHD je prekomjerna ali normalna upalna reakcija kao odgovor na aloantigene iz limfocita donora Faze akutnog GVHD-a: 1. Aktivacija ćelija koje predstavljaju antigen 2. Aktivacija, diferencijacija i migracija donorskih T limfocita 3. Efektorska faza

Prva faza o. GVHD aktivacija antigen-prezentirajućih ćelija (APC) Aktivacija APC dovodi do: značajnog oštećenja tkiva tokom prethodne kemoterapije, terapije zračenjem, infektivnih procesa i kondicioniranja „citokinske oluje“ - lučenja proinflamatornih citokina od strane oštećenih tkiva (TNF-α, IL -1) povećana ekspresija adhezionih molekula, kostimulativnih molekula, MHC antigena, hemokinskog gradijenta – tzv. “signala opasnosti” Među APC-ima, najvažnija uloga u inicijaciji o. GVHD igraju dendritske ćelije. S obzirom na nepostojanje profesionalnih APC hematopoetskog porijekla, njihovu ulogu mogu odigrati: mezenhimalne matične ćelije, endotelne ćelije, epitelne ćelije, ćelije vezivnog tkiva

Druga faza o. GVHD Aktivacija, diferencijacija i migracija donorskih T-limfocita Diferencijaciju i aktivaciju donorskih T-limfocita vodi: Interakcija sa pripremljenim APC-ima (APC domaćini su najvažniji, a ne oni donori) Djelovanje proinflamatornih citokina (TNF-α, IL-1) Interakcija TCR sa aloantigenom predstavljenim na MHC nije dovoljna za aktiviranje T ćelija. Kostimulacija između koštanih molekula T ćelija i njihovih liganada na APC takođe je potrebna. Signali opasnosti generisani u prvoj fazi poboljšavaju ove interakcije. APC T ćelija Adhezija T ćelija APC Prepoznavanje T ćelija APC Kostimulacija T ćelija APC Nepoznati ICAMs LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAMs TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM SVJETLO

Druga faza o. GVHD Aktivacija, diferencijacija i migracija donorskih T-limfocita U prisustvu antigenske nepodudarnosti između donora i primaoca u sistemima HLA klase I, dolazi do preferencijalne diferencijacije donorskih limfocita u CD 8+ T-ćelije, a u slučaju neusklađenost u HLA klasi II - u CD 4+ T-ćelijama. Aktivacija T limfocita pokreće kaskadu proinflamatornih citokina, posebno IL-2. Pod uticajem IL-2, aloreaktivni donorski T limfociti se diferenciraju u efektorske ćelije. T limfociti se diferenciraju u Th 1 pod uticajem odgovarajuće kostimulacije i neophodnih proinflamatornih signala (IL-1, 2 i IF-γ). Neravnoteža u Th 1/Th 17 sistemu (relativno velika količina Th 1 i mala količina Th 17) direktno je povezana sa rizikom od razvoja GVHD, a takođe je u korelaciji sa ozbiljnošću kliničkih manifestacija.

Treća faza o. GVHD Efektorska faza Najjača imunološka reakcija razvija se u odnosu na: ćelije bazalnog sloja epiderme folikula dlake kripte tankog crijeva hepatocite Postaju mete za NK stanice Mehanizmi citotoksičnog djelovanja NK stanica: citotoksični molekuli ( perforini, granzim B, itd.) Interakcija Fas-Fas liganda (na hepatocitima/duktalnom epitelu) Efektorska veza citokina: IF-γ (povećava ekspresiju hemokinskih receptora, a također povećava osjetljivost makrofaga i monocita na lipopolisaharide (LPS) , IL-2 LPS (dalje stimulira proizvodnju proinflamatornih citokina) Eksperimentalni podaci također pokazuju da aktivirani donorski NK mogu smanjiti GVHD eliminacijom APC-a domaćina ili izlučivanjem TGFbeta

Uloga CD 4+ CD 25+ FOXP 3 T limfocita T limfociti sa fenotipom CD 4+CD 25+ FOXP 3 su regulatorni T limfociti (Treg) i proizvode imunosupresivne citokine kao što su IL-10, TGF-β. u biopsijama kože pacijenata sa GVHD, u odnosu na normalnu kožu, bilježi se značajno smanjenje Treg limfocita, a što je ovaj broj manji to je tok GVHD teži. mnogo bolje podložni terapiji usmjerenoj na ublažavanje GVHD-a. ! IL-2 koji proizvode Th 1 ćelije, koji ima proinflamatorni učinak u GVHD i cilj je terapije prevencije GVHD (takrolimus, ciklosporin), ima odlučujući aktivacijski učinak na Treg funkciju (klaster diferencijacije CD 25 odgovara IL-u -2 receptor)

Kliničke manifestacije o. GVHD Tokom razvoja akutne GVHD najčešće su zahvaćeni koža, gastrointestinalni trakt i jetra.Klinički simptomi sa kože se manifestuju: eritematozni, makulopapulozni osip na dlanovima i tabanima epidermoliza Iz jetre: težina u desnom hipohondrijumu, pojačana nivoi: ü direktnog bilirubina ü alkalne fosfataze ü ALT, AST, Gastrointestinalni poremećaji: mučnina, povraćanje anoreksija dijareja spastični bol u abdomenu akutna crijevna opstrukcija krvarenje

Faze o. GVHD prema H. Glucksbergu (1974) Organ Koža Jetra Direktna koncentracija bilirubina: Zahvaćena površina tijela: Gastrointestinalni stadijumi Faza 0: 15 mg/d (>256 µmol/l) Dnevni volumen gubitka tečnosti tokom dijareje: Faza 0: 500 ml /dan Faza 2: >1000 ml/dan Faza 3: >1500 ml/dan Faza 4: OKN, krvarenje Faza o. GVHD Koža Jetra Gastrointestinalni trakt I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 i/ili 1 III 2 -3 2 -4 i/ili 2 -3 IV 2 -4 i/ili 2 -4

Kuten-Shorrer, Michal, DMD; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc; Treister, Nathaniel S., DMD, DMSc. . Objavljeno 1. aprila 2014. Tom 58, broj 2. Strane 351 -368. © 2014. Brinster, Nooshin K., MD; Liu, Vincent, MD... ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. D; Mc. Kee, Phillip H., MD, FRCPath. . Objavljeno 2. januara 2011. Strane 42 -43. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD; Srivali, Narat, MD... ; Ratanapo, Supawat, MD; Cheungpasitporn, Wisit, MD; Leonardo, James M., MD. . Objavljeno 1. aprila 2013. Tom 31, broj 4. Strane 748 -749. © 2013.

Angiomatoza desnog gornjeg ekstremiteta povezana s RCCP-om kod 58-godišnje žene koja je napredovala više od 1 godine uprkos liječenju rituksimabom, mofetilmikofentolatom i prednizonom Prva posjeta (A), 1 mjesec (B) i 2 mjeseca (C) nakon početka tretmana sirolimusom Kaffenberger, Benjamin H., MD; Zuo, Rena C., dipl. Gru, Alejandro, MD; Plotner, Alisha N., MD; Sweeney, Sarah A., MD; Devine, Steven M., MD; Hymes, Sharon R., MD; Cowen, Edward W., MD, MHSc. . Objavljeno 1. oktobra 2014. Tom 71, broj 4. Strane 745 -753. © 2014.

Glavni lijekovi za prevenciju i liječenje o. GVHD Lijek Mehanizam djelovanja Glukokortikosteroidi Direktna limfocitotoksičnost, potiskuje proinflamatorne citokine kao što je TNF-α Metatreksat Ciklosporin A Takrolimus (FK 506) Mikofentolat mofetil Sirolimus Antitimocitni oslobađanje globulina (ATG). -2 iz ćelija i njeno vezivanje sa specifičnim receptorima. Remeti diferencijaciju i proliferaciju T ćelija Ca 2+-ovisna inhibicija signalnih transdukcionih puteva T ćelija. Inhibira de novo sintezu purina. TOR – inhibitor – supresija aktivacije limfocita Poliklonski imunoglobulin

Hronični GVHD (hronični GVHD) – nakon 100 dana od datuma alo-HSCT, primarni (ako u akutnom periodu nisu uočeni znaci GVHD); rekurentni (ako je pacijent razvio akutni GVHD, koji je ranije liječen); progresivna (ako se akutna GVHD nastavi nakon +100 dana nakon HSCT) Prisustvo o. GVHD bilo koje težine povećava vjerovatnoću razvoja kronične bolesti. GVHD (njegova učestalost je 30-60%) Smatra se da je osnova kronične GVHD je mehanizam autoimunog oštećenja povezanog sa poremećenom negativnom selekcijom T ćelija. Formiranje autoreaktivnih klonova T-ćelija u kroničnom stanju GVHD je povezan sa oštećenjem timusa različite etiologije: o. GVHD uslovljavanje involucije i atrofije povezane sa starenjem

Dermatološke manifestacije kronične GVHD Keratoconjunctivitis sicca, blefaritis Fotosenzitivni osip sličan eritemu lupusa ili dermatomiozitisu Manifestacije slične sklerozu lihena Poremećaj znojenja Manifestacije slične kserodermi Slično lichen planusu Alopecija (često cicatricijalna) Oralne lezije Poikiloderma slična Lepilikularni kereroderma- Lepi Lepi derma Distrofija noktiju Skleroderma -like manifestacije Fasciitis, potkožna skleroza Zahvaćenost genitalija Psorijaziformne manifestacije Ulcerativne lezije Manifestacije slične ihtiozi Angiomatozne papule Ekzematozne manifestacije sa plantarnom hiperkeratozom

A – oblik nalik lihen planusu sa postinflamatornom hiperpigmentacijom B – oblik sličan lišaju (rani) C – oblik sličan lihenu (kasni) Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., MD... ; Duncan, Karynne O., MD; Ko, Christine J., MD. Objavljeno 1. januara 2014. Strane 374 -380. © 2014.

D, E – oblik sličan sklerodermi F – oblik sličan eozinofilnom fasciitisu Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., MD... ; Duncan, Karynne O., MD; Ko, Christine J., MD. Objavljeno 1. januara 2014. Strane 374 -380. © 2014.

Kliničke manifestacije kronične GVHD Sicca sindrom Obliterans bronhiolitisa Povišeni nivoi bilirubina, transaminaza Strikture jednjaka, stenoze, sa razvojem odinofagije Kardiomiopatija, poremećaji ritma, hidroperikard miozitis, mijalgija Nefrotski sindrom, mučnina, povraćanje, autohromofija, formiranje povraćanja antitela Neuropatija Egzokrina insuficijencija pankreasa Dijareja Zglob ukočenost i kontrakture zbog njihove skleroze i razvoja artritisa

Kliničke manifestacije kronične GVHD oftalmološki Nepovratno oštećenje suznih žlijezda dovodi do kseroftalmije, pečenja i fotofobije. Konjunktivitis s kroničnim GVHD je rijedak, ali ima lošu prognozu za usnu šupljinu. Oštećenje pljuvačnih žlijezda dovodi do kserostomije. Pregledom se otkriva eritem sa malim brojem bijelih plakova.Gastrointestinalna odinofagija može se razviti zbog oštećenja jednjaka i stvaranja striktura. Simptomi oštećenja gastrointestinalnog trakta su nespecifični. Tipično, pacijenti s upornim gastrointestinalnim simptomima imaju i akutnu i kroničnu zahvaćenost

a - I stadij oštećenja oka kod hronične bolesti. GVHD: hiperemija konjunktive; b - Faza II: hiperemija konjunktive sa hemozom c - Faza III: pseudomembranozni konjunktivitis; d – Pseudomembranozni konjunktivitis stadijuma IV sa deskvamacijom epitela rožnjače. Kim, Stella K.; Kim, Rosa Y.; Dana, M. Reza. . Objavljeno 2. januara 2008. Strane 4821 -4830. © 2008.

Cowen, Edward W. Objavljeno 1. januara 2012. Strane 753 -760. e 1. © 2012. Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., MD... ; Duncan, Karynne O., MD; Ko, Christine J., MD. Objavljeno 1. januara 2014. Strane 374 -380. © 2014.

Kliničke manifestacije kronične GVHD Iz jetre Tipični simptomi kolestaze sa alkalnom fosfatazom i povećanom koncentracijom bilirubina Plućni Kašalj i otežano disanje na pozadini obliteransnog bronhiolitisa, ili zbog sklerozirajućih procesa u grudima sa intaktnim plućima Hematopoeza Citopenija zbog oštećenja koštane srži. Također su opisani: autoimuna neutropenija, trombocitopenija i anemija. Trombocitopenija u vrijeme hronične Dijagnoza GVHD-a povezana je s lošom prognozom

Kliničke manifestacije kronične GVHD Immunological Chr. GVHD je inherentno imunosupresivno stanje. Pacijenti su izloženi riziku od invazivnih gljivičnih infekcija i Pneumocystis pneumonia Mišićno-skeletna zahvaćenost fascije obično je povezana s promjenama na koži. Fasciitis može dovesti do ozbiljnog ograničenja opsega pokreta.Mišićni grčevi su česta tegoba kod pacijenata sa hroničnim artritisom. GVHD, ali je miozitis rijedak.Česti simptomi lezija mišićno-koštanog sistema su avaskularna nekroza, osteopenija i osteoporoza zbog činjenice da su mnogi pacijenti na terapiji steroidima

Liječenje hronične GVHD Chr. GVHD ima značajan uticaj na kvalitet života, zbog učestalog zahvatanja više organa i zahteva dugotrajnu imunosupresivnu terapiju Savremene metode lečenja hronične bolesti. GVHD ima ograničenu efikasnost i FDA nije odobrila nijedan lijek za upotrebu u GVHD. GVHD Najčešće korišteni lijekovi su ciklosporin A i prednizolon Eksperimentalni tretmani uključuju: psoralen + ultraljubičasto A mikofentolat mofetil talidomid ekstrakorporalna fotofereza Pentostatin Acitretin

reakcija" graft protiv domaćina"(GVHD) ili "sekundarna bolest" razvija se kod većine pacijenata nakon transplantacije koštane srži s teškom kombiniranom imunodeficijencijom. Bolest graft-versus-host javlja se kao komplikacija tokom transplantacije koštane srži kod pacijenata sa aplastičnom anemijom i leukemijom. Ponekad može biti posljedica transfuzije krvi imunodeficijentnom primaocu. Teži (kongenitalni) oblik GVHD rezultat je interakcije majčinih limfocita sa antigenima histokompatibilnosti tkiva imunodeficijentnog fetusa.

Reakcija razvija se pod sljedećim uslovima: 1. transplant mora imati imunološku aktivnost; 2. tkiva primaoca moraju sadržavati antigene kojih nema u tkivima donora (antigenska stranost primaoca prema imunološki aktivnom davaocu); 3. imunološka inercija (pasivnost) primaoca, nemogućnost odbacivanja transplantiranih ćelija donora.

Efektorske ćelije kod bolesti transplantata protiv domaćina su citotoksične T ćelije ubice. Koža je primarni ciljni organ za GVHD. GVHD i niz kožnih bolesti (lupus eritematozus, skleroderma itd.) zasnivaju se na zajedničkim mehanizmima. Imunohistohemijski, tokom GVHD, supresorski citotoksični T8+ limfociti se detektuju u koži, lokalizovani među keratinocitima i Langerhansovim ćelijama (T-ubice su vrsta supresorskih T-limfocita). Ciljne ćelije u epidermi za GVHD su keratinociti i Langerhansove ćelije.

Klinika kožnih manifestacija bolesti graft-versus-host

Akutni oblik bolesti transplantata protiv domaćina manifestuje se pojavom makulopapuloznih osipa na koži, uglavnom na licu, ušima, gornjoj polovini tijela, dlanovima i tabanima. Na mjestima pritiska mogu se formirati mjehurići. Takve lezije su slične toksičnoj nekrolizi i često dovode do smrti pacijenta.

Hronična bolest transplantata protiv domaćina karakteriziraju generalizirane ili lokalizirane lezije kože i podijeljeni su prema vrsti osipa na lihenoidne i sklerotične faze, koje obično slijede jednu za drugom. Lihenoidne papule su ljubičaste boje, nalik na elemente lihen planusa, često se nalaze na dlanovima i tabanima, ali mogu biti raširene i imaju tendenciju spajanja, praćene svrabom. Za sobom ostavljaju područja intenzivne hiperpigmentacije s nepravilnim obrisima. Tokom kasnije sklerotične faze, na koži se pojavljuju zbijena područja koja podsjećaju na sklerodermu.

Kožni dodaci Istovremeno, atrofiraju i često se formira alopecija. Koža u lezijama gubi elastičnost, sa područjima atrofije, hipo- i hiperpigmentacije.

Akutna bolest graft-versus-host karakterizira vakuolna degeneracija bazalnih stanica epidermisa i epitela folikula dlake, koja se kombinira s prodiranjem limfocita u epidermis i malih limfocitnih infiltrata u dermis. Često se opaža apoptoza keratinocita povezana s limfom (takvi apoptotički izmijenjeni keratinociti leže u blizini u bliskom kontaktu sa intraepidermalnim limfocitima - satelitska nekroza). Kako se vakuolna distrofija povećava, dolazi do odvajanja epiderme sa stvaranjem plikova. Ozbiljnost GVHD-a obično se određuje težinom oštećenja epiderme: kod GVHD-a I stepena dolazi do vakuolne degeneracije bazalnih ćelija.

Fazu II karakteriše apoptoza keratinociti s masivnim prodiranjem limfocita u epidermu, a na III stupnju povećava se perivaskularna infiltracija dermalnih limfocita. IV stepen GVHD karakteriše nekroza epitelnih ćelija, pojava parakeratoze, a kod epidermalne nekrolize - oticanje dermalnih papila. Ozbiljnost kožnih manifestacija GVHD obično direktno ovisi o broju limfocita koji infiltriraju epidermis i dermis.

Hronična bolest transplantata protiv domaćina. Kod ranog lihenoidnog kroničnog GVHD-a, histološke promjene su slične onima kod idiopatskog lihen planusa. Primjećuje se teška hiperkeratoza i vakuolna degeneracija bazalnih keratinocita. Ispod epiderme se formira infiltrat koji uključuje limfocite, eozinofilne leukocite, određeni broj plazma ćelija i ćelije koje sadrže pigment (melanofore). Razlika između ovog infiltrata i infiltrata u lichen planusu je njegova manja gustoća i veća raznolikost njegovih sastavnih ćelija (kod lichen planusa infiltrat se sastoji uglavnom od limfocita).

Kasna sklerotična faza hronična bolest transplantata protiv domaćina karakterizira histološka slika slična sklerodermi: formira se atrofija epidermisa, a na nekim mjestima perzistira vakuolna degeneracija bazalnih keratinocita. Privjesci kože također podliježu atrofiji. U dermisu se povećava broj melanofora, primjećuju se fokalni perivaskularni limfocitni infiltrati, koji se mogu nalaziti i oko privjesaka kože. Sklerotične promjene uglavnom zahvaćaju papilarni sloj dermisa. U njemu se mijenja sastav kolagenih vlakana, povećava se sadržaj prokolagena tipa I. Pojavljuju se aktivni fibroblasti, tkivni bazofili, limfociti, makrofagi i melanofori.

U kliničkoj praksi za kompenzaciju kongenitalni imunološki nedostatak ili stečeni nedostatak ponekad su prisiljeni pribjeći transplantaciji ćelija hematopoetskog i limfoidnog tkiva. Budući da presađena stanica sadrži imunokompetentne stanice, u pravilu se razvija reakcija tih stanica na antigene primatelja. Reakcija se naziva bolest graft-versus-host (GVHD).

Za eksperimentalnu reprodukciju GVHD-a, moraju biti ispunjeni sljedeći uvjeti:

1) primalac mora biti tolerantna na unesene strane ćelije;

2) presađene ćelije moraju imati imunološku kompetentnost;

3) antigenske razlike moraju postojati između ćelija donora i primaoca.

U eksperimentu se reakcija procjenjuje ili povećanjem slezena ili limfni čvorovi, ili smrtnošću imunološki inertnog primaoca kome su ubrizgani limfociti od genetski različitog donora.

Jedna od varijanti GVHD-a je povećanje mase i broja ćelija u limfnom čvoru regionalno do mjesta injekcije stranih limfocita. Dijagram podešavanja reakcije je prikazan u pirinač. 9.5.

(A*B)F1 miševima se ubrizgavaju limfociti jednog od roditelja (A ili B) u jastučić jedne od šapa. Primalac je imunološki tolerantan na unesene ćelije, jer su antigeni roditelja u potpunosti zastupljeni u hibridu. Nakon 7 dana određuje se masa ili broj ćelija u poplitealnom (regionalno do mjesta injekcije ćelije) limfnom čvoru. Odnos broja ćelija u "eksperimentalnom" limfnom čvoru prema broju ćelija u "kontrolnom" čvoru daje GVHD indeks. Ako omjer eksperiment:kontrola daje indeks veći od 1,3, reakcija se smatra pozitivnom.

Uvedeni strani limfociti prepoznaju nepovezane antigene primaoca i formiraju antigen-specifičnu reakciju. Proces prepoznavanja uključuje dvije subpopulacije limfocita: prekursore CD8 T ćelije i prethodnici CD4 T ćelije. Reakcija rezultira akumulacijom zrelih CD8 T ćelija.

Broj stanica u slezeni ili limfnom čvoru povećava se ne samo zbog proliferacije ubrizganih limfocita, već i kao rezultat privlačenja vlastitih stanica primatelja u zonu reakcije.

Prirodne ćelije ubice,prirodne ubice(engleskiPrirodno ubica ćelije(NK ćelije)) - krupno zrnasto limfociti, koji su citotoksični protiv tumorćelije i ćelije inficirane virusi. Trenutno se NK ćelije smatraju zasebnom klasom limfociti. NK vrše citotoksične i citokin- proizvodne funkcije. NK su jedna od najvažnijih komponenti ćelije urođeni imunitet. NK nastaju kao rezultat diferencijacije limfoblasta (zajednički prethodnici svih limfocita). Oni nemaju T ćelijski receptori, CD3 ili površinskih imunoglobulina, ali obično nose CD16 i CD56 markere na svojoj površini kod ljudi ili NK1.1/NK1.2 kod nekih sojeva miševa. Oko 80% NK nosi CD8.

Ove ćelije su nazvane prirodnim ćelijama ubicama jer, prema ranim idejama, nisu zahtevale aktivaciju da bi ubile ćelije koje ne nose markere. glavni kompleks histokompatibilnosti Tip I

Glavna funkcija NK je uništavanje tjelesnih stanica koje se ne nalaze na svojoj površini MHC 1 i samim tim nepristupačan delovanju glavne komponente antivirusnog imuniteta - T-ubice. Smanjenje količine MHC1 na površini ćelije može biti posljedica transformacije stanice u rak ili djelovanja virusa poput papiloma virusa i HIV-a.

Sposobnost NK da prepozna “sebe” i “ne-sebe” na ćelijama određuju površinski receptori. NK ima složen sistem receptori, prepoznavanje molekula vlastitih ćelija tijela. Osim toga, NK imaju mnogo receptora za stres-inducirani ćelijski ligandi, koji ukazuju na oštećenje stanica. Ovi receptori uključuju prirodne receptore citotoksičnosti (NCR), NKG2D. Oni aktiviraju citotoksične funkcije NK.

Citokinski receptori

Citokini igraju ključnu ulogu u aktivaciji NK. Budući da ove molekule luče ćelije tokom virusne infekcije, oni služe kao signal NK o prisutnosti virusnih patogena. Citokini IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 i CCL5 su uključeni u aktivaciju NK.

Fc receptori

NK, kao makrofagi,neutrofili I mastociti, nose Fc receptore koji aktiviraju ćeliju nakon vezivanja za Fc fragmente antitijela. Ovo omogućava NK da napadne inficirane ćelije istovremeno sa humoralnim odgovorom i lizirati stanica putem citotoksičnog djelovanja ovisnog o antitijelima.

Aktivirajući i inhibitorni receptori

Opća shema. Inhibicijski i aktivirajući NK signali.

Da bi se spriječio napad na neoštećene ćelije, na površini NK ćelija postoji sistem regulatornih receptora (inhibicijski NK ćelijski receptori). Ovi receptori se mogu podijeliti u 2 velike porodice:

ubice receptora sličnih lektinu ( KLRs) - homolozi receptora - lektini C tip.

receptori slični imunoglobulinu ćelija ubice ( KIRs) - receptore koji sadrže imunoglobulin-slično domene.

Regulatorni receptori koji se vezuju za netaknute molekule MHC I, induciraju inhibitorni signal, potiskujući aktivaciju NK.

Vezivanje receptora koji aktiviraju NK za njihove ligande (prisutni samo na oštećenim ćelijama) aktivira citotoksičnu funkciju NK.