Kromosom 2 Ovo je drugi najveći hromozom. Najveća gustoća snipova nalazi se u području centromere, ali ovdje praktički nema ponavljanja. Sadrži znatno manje gena po jedinici dužine od hromozoma 1 i niza drugih hromozoma. Međutim, broj

Hromozom 3 Ovo je još jedan prilično veliki hromozom. Za razliku od hromozoma 2, njegova centromerna regija sadrži nekoliko isječaka i ponavljanja. Najveći broj isječaka nalazi se bliže krajevima ovog hromozoma, a najveći broj gena je na kratkoj ruci.

Geni hromozoma 4, ponavljanja i isječci su prilično ravnomjerno raspoređeni na hromozomu 4 (sa izuzetkom regije centromera, gdje su svi zastupljeni u malim količinama). Procjenjuje se da je ukupan broj gena ovdje manji od prosjeka po jedinici dužine genoma. Među bolestima

Hromozom 5 Većina gena na ovom hromozomu je koncentrisana u dva regiona dugog kraka i jednom regionu kratkog kraka bliže njegovom kraju. Oko centromere nalaze se dva regiona koji su obogaćeni urezima. Brojne ozbiljne bolesti povezane su s genima hromozoma 5:

6. hromozom Gustoća i gena i isječaka najveća je u nekoliko regija na kratkom kraku ovog hromozoma, ali su ponavljanja prilično ravnomjerno raspoređena duž hromozoma (ima ih samo nekoliko u centromernom području). Brojne ljudske patologije povezane su s genima hromozoma 6: dijabetes,

7. hromozom Gustoća isječaka najveća je u pericentromernom području dugog kraka ovog hromozoma. Ali geni su locirani prilično ravnomjerno duž hromozoma, s izuzetkom jednog dijela u sredini dugog kraka, koji ih sadrži najveći broj. Među

Hromozom 8 Većina isječaka u ovom hromozomu koncentrisana je na kraju kratkog kraka, a na kraju dugog kraka nalazi se region visoko obogaćen genima. Broj gena povezanih sa bolešću na hromozomu 8 je relativno mali. Među njima su i geni

Hromozom 9 Ovdje su odsječci, ponavljanja i geni raspoređeni vrlo neravnomjerno duž hromozoma. Osim toga, hromozom 9 je obogaćen isječcima u odnosu na druge hromozome (kada se računa njihov broj po jedinici dužine). Štaviše, njihov najveći broj je koncentrisan u

Hromozom 10 Ovaj hromozom je prosečan po broju gena, ponavljajućih regiona i isečaka koje sadrži po jedinici dužine, ali njihova distribucija duž hromozoma je daleko od ujednačene: nekoliko regiona na dugačkoj ruci je veoma obogaćeno genima i isečcima. Među

Hromozom 11 Na kraju kratkog kraka iu pericentromernom području dugog kraka ovog hromozoma nalazi se koncentracija gena. Sadržaj snipsa je povećan samo u području kraja kratkog kraka, a duž hromozoma je relativno isti. Od ukupnog broja gena ovog

Hromozom 12 Ovaj hromozom je prosečan u većini aspekata. Geni su u njemu vrlo neravnomjerno raspoređeni. Uz njih su povezane brojne bolesti: adrenoleukodistrofija, amiloidoza, maligni ne-Hodgkin limfom, rak rektuma, emfizem, enureza,

Hromozom 13 Kratki krak ovog hromozoma još nije dobro sekvenciran. U području centromere na dugoj ruci postoji koncentracija cjepanica. Hromozom 13, u odnosu na druge hromozome, je osiromašen genima (u prosjeku ima samo oko 5 gena na milion slova). Većina njih

Hromosom 20 Hromozom 20 postao je treći najpotpunije sekvencionirani ljudski hromozom. Po veličini, ovaj hromozom čini samo oko dva posto genetskog koda ljudskog genoma. Geni, ponavljanja i isječci su vrlo neravnomjerno raspoređeni duž hromozoma.

Hromozom 21 Ovaj hromozom je najmanji po veličini i kapacitetu informacija (ne čini više od 1,5% cjelokupnog ljudskog genoma). Ali sekvencioniran je tek nakon hromozoma 22. Broj gena na hromozomu 21 je relativno mali. Sa veličinom od cca.

Hromozom 22 DNK ovog hromozoma je prvo sekvencioniran (decembar 1999.) i stoga je potpunije opisan. U hromozomu 22, samo je nekoliko regiona ostalo nedešifrovano (manje od 3% dužine DNK). Sadrži oko 500 gena i 134 pseudogena. Sve ove sekvence gena

Hromosom X Ovo je ženski polni hromozom. Prisustvo dva X hromozoma određuje ženski pol. Par za X hromozom kod muškaraca je mrtvi i kratki Y hromozom. Kod žena, na jednom od 2 X hromozoma, svi oni geni koji nemaju par na Y hromozomu su inaktivirani.

Trenutno je identificirano nekoliko klinički definiranih sindroma povezanih s abnormalnostima hromozoma 5, od kojih se jedan naziva sindromom “plaka mačke” (monosomija na kratkom kraku hromozoma 5).

Godine 1963, J.Lejen et al. , pregledavajući djecu sa specifičnom kraniofacijalnom dismorfijom i neobičnim plačem, koji podsjeća na mačje mijaukanje, otkrili su skraćivanje jednog od hromozoma grupe B. Naknadno je, korištenjem diferencijalnih metoda bojenja, utvrđeno da pacijenti imaju deleciju kratke ruke hromozoma 5. Sindrom, uzimajući u obzir njegov glavni simptom - specifičan dječji plač povezan s promjenama u larinksu (sužavanje, mekoća hrskavice, oticanje ili neobično savijanje sluznice, smanjenje epiglotisa), počeli su ga nazivati sindrom "mačjeg plača". Ovaj sindrom je češći od svih drugih sindroma autosomne ​​delecije. Njegova učestalost je 1 na 45.000-50.000 porođaja, a kod mentalno retardirane djece - 1,5 na 10.000. Citogenetske studije otkrivaju izražen polimorfizam: od gubitka trećine do polovine dužine kratkog kraka hromozoma 5. Gubitak cijelog kratkog kraka ili njegovog malog fragmenta je rijedak.Klinička slika sindroma povezana je s gubitkom čak i malog dijela kratkog kraka hromozoma 5 (5p15.1-p15.2). Nije utvrđena korelacija između učestalosti rađanja djece sa sindromom i dobi roditelja. Djevojčice su nešto češće od dječaka. Očekivano trajanje života pacijenata nije precizno utvrđeno. U većini slučajeva smrt se javlja od udružene infekcije, upale pluća i respiratorne insuficijencije. Djeca se rađaju sa blago smanjenom tjelesnom masom - 2500 g. Karakteristični znaci su: specifičan plač, zaostajanje u mentalnom i fizičkom razvoju, mikrocefalija, nisko položene deformirane uši, mikrogenija, mjesečasto lice, hipertelorizam i antimongoloidna incizija palpebralnog fisure, epikantus, strabizam i hipotonija mišića. Trećina pacijenata ima atrofiju optičkog živca. Dijagnostički znakovi kao što su lice u obliku mjeseca, "mačji plač" i hipotonija mišića postupno nestaju s godinama, dok mikrocefalija, strabizam i retardirani mentalni i fizički razvoj napreduju. Među defektima unutrašnjih organa najčešće su srčane mane (defekti septuma, otvoreni ductus batallus). U nekim slučajevima autopsija otkriva arincefaliju, mikrogiriju moždanih hemisfera, hipoplaziju malog mozga i unutrašnji hidrocefalus. Postoje malformacije bubrega i gastrointestinalnog trakta.

5.2.4. Trisomija hromozoma 8

Trisomija 8, prvi put opisana kasnih 60-ih, prilično je dobro proučavana. Trenutno je opisano više od 200 slučajeva. Za razliku od svih autosomnih trisomija (Down, Edwards, Patau sindrom), kod kojih se uglavnom javljaju potpuni oblici bolesti, kod trizomije 8 dominiraju mozaični oblici. Minimalni udio abnormalnih ćelija i korelacija između jačine fenotipskih manifestacija i omjera trizomičnih i normalnih ćelija u tijelu oboljelog djeteta još uvijek nisu utvrđeni. Štaviše, nisu pronađene kliničke razlike u kompletnom i mozaičnom obliku bolesti, što nam omogućava da ove pacijente objedinimo u jednu grupu. Populaciona učestalost trisomije 8 nije precizno poznata. Među oboljelima su češća muška djeca (približan odnos muškaraca i žena je 5:2). Djeca se rađaju donošena, normalne tjelesne težine. Pri rođenju i nakon toga ne zaostaju u rastu. Postoji umjerena mentalna retardacija. Očigledno, to je zbog činjenice da je oko 90% slučajeva trisomije 8 predstavljeno mozaičnim oblicima. Čest simptom ove trisomije je oštećenje mozga. U osnovi se uočava ageneza corpus callosum i hidrocefalus. Djeca s trisomijom 8 s defektom mozga (posebno s mozaičnim oblicima) žive do 12-17 godina. Identificirani su specifični znaci ovog sindroma, koji uključuju konveksno čelo, invertiranu donju usnu, aplaziju patele, kontrakture, duboke brazde između interdigitalnih jastučića i defekte urinarnog sistema (uglavnom hidronefrozu). Ostali znakovi uključuju strabizam, epikantus, visoko nepce, mikrognatiju, deformirane uši sa abnormalnim režnjevima, kratki preklopljeni vrat, kamptodaktiliju, klinodaktiliju, skoliozu, abnormalnosti zglobova kuka, klupsko stopalo, ingvinalne kile, kriptorhidizam, gastrointestinalne defekte i defekte srca. anusa i jednjaka). Manje uobičajeni su makrocefalija, široki nosni most, atrofija optičkog živca, kolobom šarenice, katarakte, zamućenja rožnjače, pomoćna rebra i zatvorena spina bifida. Trisomija 8 se smatra klinički prepoznatljivim hromozomskim sindromom.

5.2.5. Trisomija hromozoma 9

U literaturi postoje opisi nekoliko desetina slučajeva trisomije 9. Postoje tri oblika ove patologije: potpuna, mozaična i trizomija na cijelom hromozomu sa izuzetkom terminalnog segmenta dugog kraka - 9q32 33->qter, tj. trizomični hromozom je predstavljen kao Najizraženija klinička slika je kod punog oblika trisomije 9 Deca sa ovim oblikom sindroma rađaju se sa prenatalnom hipoplazijom (porođajne težine manja od 2000 g) Karakteristični su sledeći znaci: odloženo mentalno i fizički razvoj, mikrocefalija, široki šavovi i fontanele, enoftalmus (rjeđe mikroftalmus), mesnati nos u obliku lukovice, mikrogenija, retromikrognatija, deformisane nisko postavljene uši, iščašenje kukova, nenormalan položaj prstiju, kamptodaktilija, klupska stopala, kontraktura velikih zglobova, kod dječaka - hipoplazija penisa i skrotuma, kriptorhizam.Rijeđe su rascjepi gornje usne i nepca, kolobom šarenice, opacifikacija rožnjače, hipoplazija distalnih falanga, iščašenje glave radijalne kosti, umnožavanje materice.Pojavljuju se defekti unutrašnjih organa - srca (defekt ventrikularnog septuma, otvoreni duktus arteriosus, anomalije velikih krvnih sudova), urinarnog sistema (ciste, jednostrana ageneza ili bilateralna hipoplazija, hidronefroza, duplikacija sabirnog sistema), gastrointestinalnog trakta trakt (nenormalna rotacija crijeva, atrezija žučnih puteva i anusa), mozak (defekti corpus callosum i mikrogirija) Prognoza života ovisi o stepenu oštećenja unutrašnjih organa i obliku bolesti i varira - od nekoliko dana do nekoliko kućni ljubimci Mozaik i sa trizomijom - njegov klinički tok je lakši za dijelove forme u odnosu na punu formu.Ozbiljnost i postojanost fenotipskih manifestacija omogućavaju da govorimo o klinički prepoznatljivom sindromu

5.2.6. Patau sindrom (trisomija 13)

Sindrom trizomije hromozoma 13 prvi je opisao američki pedijatar i genetičar K. Patau, po kome je ovaj sindrom i dobio ime.U populaciji se javlja sa učestalošću od -1 na 6000-12000 rođenih, odnos polova 1 1, prosečan starost roditelja je 32 za majke, 32 za očeve - 34 godine Djeca sa Patau sindromom se rađaju sa prenatalnom hipoplazijom (tjelesna težina do 2600 g) u gestacijskoj dobi od 38-39 sedmica, karakteristična komplikacija trudnoće je polihidramnion. Klinički znaci sindroma uključuju mikrocefaliju, trigonocefaliju (lubanja sa širokim okcipitalnim i uskim prednjim dijelovima), nisko nagnuto čelo, širok nos sa udubljenim mostom nosa, uske palpebralne pukotine, hipertelorizam, mikroftalmiju (rjeđe anofhalloboma), iris coloboma , zamućenja sočiva, rascjepi gornje usne i nepca, polidaktilija šaka i stopala, fleksorni položaj šaka, “ljuljasto stopalo” , kriptorhizam, hipospadija, hipoplazija penisa, duplikacija materice i vagine Slika 5 2 a prikazuje fenotip djeteta sa Patauovim sindromom, a Slika 5 3a (kartica boja) prikazuje rezultat molekularne citogenetičke dijagnoze mozaičnog oblika Patau sindroma Među anomalijama defekta unutrašnjih organa centralnog nervnog sistema (arinencefalija, holoprozencefalija, aplazija i hipoplazija corpus callosum, hipoplazija malog mozga, aplazija i hipoplazija očnih živaca), kardiovaskularni sistem (defekti interventrikularnih i interatrijalnih septa, defekti velikih krvnih žila), organi za varenje (pokretno slijepo crijevo, heterotopija fragmenata slezene u pankreas), urinarni sistem (bubrežne ciste, povećana lobulacija, hidronefroza, hidro- i megaloureter, atrezija i stenoza uretera, duplikacija mokraćovoda)

Glavni znakovi Patau sindroma su rascjep usne i

Slika 5 2 a 6 f Fenotipovi djece sa (a) Patau (trizomija hromozoma 13), (b) Edwards (trizomija hromozoma 18), (c) Down (trizomija hromozoma 21) sindromima.

defekti nepca, tjemena, okruglog oblika do 1-1,5 cm u prečniku sa glatkim dnom, predstavljeni aponeurotičnim šlemom [ZO] Centralni nervni sistem je zahvaćen u svim slučajevima, sa najstalnijom arinencefalijom, aplazijom i hipoplazijom cerebelarnog vermisa. U nekim slučajevima se primjećuju takvi grubi defekti kao što su ciklopija, etmocefalija (kongenitalna nerazvijenost nosa), cebocefalija („majmunsko lice“), povezana s holoprozencefalijom. Djeca s Patau sindromom obično umiru prije godinu dana od teških, nekompatibilnih razvojnih mana. Djeca koja žive od 2-3 godine i više pate od dubokog idiotizma.

5.2.7. Monosomija kratkog kraka hromozoma 17 (17p-)

Kod djece sa monosomijom (delecijom) kratkog kraka hromozoma 17, zahvaćenom p11-13-»pter regionima, uočavaju se teške malformacije mozga (lisencefalija i hipoplazija corpus callosum), kao i srčane mane. Također se primjećuju brahikefalija, široko lice i most nosa, hipoplazija srednjeg dijela lica, kratke ruke, kraniosinostoza; mentalna retardacija povezana s hiperaktivnošću u ponašanju Efikasna dijagnoza telomernih i subtelomernih delecija kratkog kraka hromozoma 17 provodi se FISH metodom Kliničke simptome ovog sindroma neovisno su opisali Miller i Dicker, od tada se u literaturi može pronaći naziv ove monosomije kao Miller-Diekerov sindrom (Miller-Dieker sindrom) ili prema glavnoj osobini - sindrom lisencefalije. U pravilu se klinička dijagnoza sindroma postavlja u prvim danima djetetovog života, au nekim slučajevima i prenatalno.

5.2.8. Monosomija kratkog kraka hromozoma 18 (18p-)

Opisi oko 200 slučajeva ove bolesti posvećeni su karakteristikama monosomije (delecije) kratkog kraka hromozoma 18 sa gubitkom hromozomskog materijala u p 11 H>pter regionu. Postoje dvije glavne fenotipske varijante monosomije 18p: (1) - rjeđe sa teškim defektima arinencefaličnog niza (od ciklopije do arinencefalije), (2) - bez ovih defekata. U drugom slučaju su mentalna retardacija, mikrocefalija, hipertelorizam, ptoza, epikantus, široki nosni most, mikroretrogenija, velike displastične uši, rascjep nepca, kratki preklopljeni vrat, klinodaktilija malih prstiju, depresivni grudni koš, nizak rast, defekti mozga i srca alopecija, dislokacije kuka, abnormalnosti kičme. Prognoza života ovisi o prisutnosti grubih defekata arincefaličnog niza: djeca s takvim defektima umiru u prvim danima i mjesecima života. Ako nema grubih oštećenja mozga, onda je očekivani životni vijek normalan - opisani su pacijenti stariji od 60-65 godina. Klinički znaci parcijalne monosomije kratkog kraka hromozoma 18 otkrivaju se u prvim godinama djetetova života. Na sl. Na slici 5.4 prikazano je dijete kojem je nakon molekularne citogenetske dijagnostike dijagnosticiran sindrom kratke delecije hromozoma 18, prva fenotipska varijanta sa kariotipom 46,XY.ish del (18)(p11.1)(pBRHS13-).

5.2.9. Monosomija dugog kraka hromozoma 18 (18q-)

Sa manje detalja, u poređenju sa 18p- sindromom, opisane su monosomije (delimične delecije) dugog kraka hromozoma 18 (18q-) sa gubitkom hromozomskog materijala u q21-23^qter regionu.Trenutno je više od 100 slučajeva opisani su sindromi. U ovom slučaju, kritične tačke za određenu kliničku sliku su q21-23. Djecu s monosomijom 18q karakteriziraju mentalna retardacija, zaostajanje u rastu, epikantus, strabizam, nistagmus, kolobom šarenice, hipertelorizam, optička atrofija, rascjep mekog nepca, deformisane ušne školjke („satirske uši“) sa uskim slušnim kanalom, hiposkriptpahidijalni diskrovod hipoplazija, urođene srčane mane. Primjećuju neobičan oblik lica sa spljoštenim stražnjim dijelom malog nosa, duboko usađenim očnim jabučicama, tankom gornjom usnom i spuštenim uglovima („šaranska“ usta). Defekti centralnog nervnog sistema i bubrega nisu baš specifični. Monosomija 18q se naziva klinički prepoznatljivim sindromom od prvih slučajeva njenog opisa.

5.2.10. Edwardsov sindrom (trisomija 18)

Godine 1960, J.H. Edwards et al. tokom citogenetske studije ćelija pacijenata sa višestrukim kongenitalnim malformacijama, otkrio je dodatni autosom u kariotipu. Ovaj kromosom je kasnije identificiran kao 18, a trisomija je nazvana Edwardsov sindrom. Učestalost ove bolesti u populaciji je 1 slučaj na 7000 rođenih. Djevojčice obolijevaju mnogo češće od dječaka. Djeca se rađaju s prenatalnom hipoplazijom (porođajna težina ne veća od 2300 g) tokom donošene trudnoće ili trudnoće nakon termina (43-45 sedmica), obično komplikovane polihidramnionom. Fenotipske manifestacije su karakteristične i raznolike. To uključuje dolihocefaliju, mikrof-

Slika 5 4 a 6 (a) Fenetin djeteta sa sindromom kratke delecije hromozoma 18; (6/ kariotip 46,XY,ish del (18)(pBRS13-) nakon FISH dijagnostike sa nedostajućim DNK uzorkom na centromernom području hromozoma 18.

talmija, nisko položene deformirane uši, visoko nepce, rascjep nepca, mikrogenija, mikrostomija, hipertrofija klitorisa, hipospadija, kriptorhidizam, anomalije ekstremiteta (položaj fleksora šaka, kratki

Slika 5 5 h 6 c (a) Premium slučaj ADHD sindroma (fetus u 21. nedelji trudnoće nakon njenog prekida); (6) kariotip fetusa sa trizomijom za hromozom 18 - 47,XX,+18; (c) interfazna FISH dijagnoza mozaičnog slučaja Edwardsovog sindroma (vidljive su interfazne ćelije sa dva i tri hromozoma* 18).

šiljak i široki palac, „ljuljasto stopalo“, kožna sindaktilija stopala, klinasto stopalo) (Sl. 5.2 b). Među defektima unutrašnjih organa, anomalije srca (defekti interatrijalnih i interventrikularnih septa), probave (atrezija jednjaka i žučne kese, nepotpuna rotacija creva, ektopija tkiva pankreasa), mokraćnog sistema (fuzija i umnožavanje bubrega i ureteri, ciste, hidro- i megaloureter), centralni nervni sistem (hipoplazija malog mozga i corpus callosum). Druge poznate anomalije uključuju spina bifida, plućnu hipoplaziju, zamućenje rožnjače i sočiva, glaukom, atrofiju optičkog živca i mikrokorneju. Poremećaji u razvoju mozga nalaze se u svim slučajevima. Uglavnom se susreću hipoplazija malog mozga i hipoplazija (aplazija) corpus callosum. Prilikom obdukcije konstantno se otkrivaju promjene u strukturi maslina produžene moždine: one su asimetrične, zadebljane, a vijugavost stražnjeg roda zupčastih jezgara je smanjena. Djeca umiru u prvoj godini života od upale pluća i infekcija urinarnog trakta. 5 5 a, b, c predstavlja promatranje prenatalnog mozaičkog slučaja Edwardsovog sindroma (fenotip) s kariotipom 47,XX,+18 (citogenetski dijagnostički rezultati), kao i rezultat molekularne citogenetske dijagnostike

5.2.11. Downov sindrom

Mongoloidna idiopatija, koju je prvi klinički opisao engleski liječnik J. Down 1866. i ponovo P. Waardenburg 1932. godine, koji je sugerirao njenu povezanost s hromozomskom abnormalnošću, je najpoznatiji i dobro proučavan nozološki oblik. Po prvi put trizomiju 21 su otkrili J. Lejenne i kolege 1959. Dali su citogenetski i klinički opis 9 djece sa ovim sindromom. Mnoge monografije i članci posvećeni su Downovom sindromu. Učestalost Downovog sindroma je u prosjeku 1-2 slučaja na 1000 živorođenih.Uvođenjem prenatalnih dijagnostičkih metoda u genetsku praksu, učestalost sindroma posljednjih godina u civiliziranim zemljama smanjena je za 15%.Povezan je trend smanjenja učestalosti u svim razvijenim zemljama u svim razvijenim zemljama. sa smanjenjem broja porođaja kod žena starijih starosnih grupa Postoje tri citogenetska oblika sindroma: regularna trisomija (93% svih slučajeva), translokacija (5%) i mozaik (2%). kritični segment odgovoran za fenotipske manifestacije Downovog sindroma nalazi se u regiji 21q22 sa trizomijom od koje se razvija tipična klinička slika.Klinička dijagnoza nije komplikovana i postavlja se za novorođenčad u porodilištima.Na slici Slika 5 2c prikazuje fenotip djeteta sa Downovim sindromom, a slika 5 3b (umetak u boji) prikazuje rezultate molekularne citogenetičke dijagnostike.Glavni klinički znaci sindroma su mentalna retardacija, mišićna hipotonija, brahicefalija, epikantus i mongoloidna incizija palpebralnog fisure, katarakte, Brushfieldove mrlje (bijele lezije na granici vanjske i srednje trećine šarenice), strabizam, rjeđe zamućenje rožnjače i sočiva, debele usne, zadebljan jezik sa žljebovima („presavijeni jezik“), ravan dorzum nosa, usko nepce, deformisane uši, višak kože na vratu, opuštenost zglobova, poprečna linija dlana („majmunski žleb“), klinodaktilija malih prstiju. do 3000 g) Među anomalijama unutrašnjih organa uočavaju se srčane mane (defekti septuma u kombinaciji sa anomalijama velikih krvnih žila), gastrointestinalnog trakta (atrezija ili stenoza duodenuma, rjeđe atrezija rektuma, anusa, jednjaka), urinarni sistem (hipoplazija ili displazija bubrega, kortikalne ciste, hidroureter, hidronefroza), mozak (hipoplazija gornjeg temporalnog girusa, ventralno pomicanje malog mozga) Kod djece sa Downovim sindromom uočena je duboka mentalna retardacija u stepenu imbecilnosti. tipovi mentalne aktivnosti su pogođeni u različitom stepenu. Verbalni zadaci se izvode lošije od neverbalnih. Poslušni su, lako stupaju u kontakt, imitiraju, povećana sugestibilnost. Trenutno, na osnovu detaljnog psihološkog ispitivanja ove djece, primjenjuju se principi terapijske korekcije su uspješno razvijene, omogućavajući im da se prilagode životu

5.2.12. Sindrom mačjeg oka (trisomija 22)

Sindrom trisomije 22 detaljno je opisan 70-ih godina i nazvan je “sindrom mačjeg oka” zbog vertikalne lokalizacije koloboma šarenice kod ovih pacijenata, što daje izgled mačjih očiju. Citogenetski, sindrom je karakterizirao ekstra dodatni hromozom u kariotipu. Ranije je pokazano da je potpuni klinički oblik sindroma uzrokovan trizomijom regije 22pter-»22q11 i malog suromatinskog regiona dugog kraka hromozoma 13 (13q32->q34), a kritični segmenti su povezani sa graničnim tačkama. u 22q11 Sindrom mačjeg oka je rijedak u populaciji, učestalost mu još nije utvrđena. Često se susreću mozaični oblici bolesti, kada dolazi do disjunkcije hromozoma u mitozi, a ne u miozi.Deca se rađaju sa prenatalnom hipoplazijom (telesne težine do 2800 g) sa normalnim trajanjem trudnoće. Najkonstantniji znaci bolesti su mentalna retardacija (duboka mentalna retardacija), usporeni fizički razvoj, mikrocefalija, egzoftalmus, kolobom šarenice, strabizam, izduženi filter, rascjep nepca, mikroretrogenija, kljunasti nos, nisko postavljene ušne školjke, preaurikularne jame, hipoplazija palca , kriptorhizam, hipospadija, mišićna hipotonija Među anomalijama unutrašnjih organa nalaze se defekti srca, bubrega (jednostrana aplazija ili hipoplazija) i gastrointestinalnog trakta (analna atrezija).Defekti mozga (osim mikrocefalije) nisu tipični.

Za postavljanje dijagnoze sindroma potrebna je citogenetska potvrda.Od njegovog opisivanja raspravljalo se o učešću cijelog hromozoma 22 i materijala sa drugih autosoma u kliničkom polimorfizmu.

OPĆA PITANJA

Hromozomske bolesti su velika grupa nasljednih bolesti s višestrukim kongenitalnim malformacijama. Baziraju se na hromozomskim ili genomskim mutacijama. Ove dvije različite vrste mutacija skupa se ukratko nazivaju "hromozomske abnormalnosti".

Nozološka identifikacija najmanje tri hromozomske bolesti kao kliničkih sindroma urođenih razvojnih poremećaja izvršena je prije utvrđivanja njihove kromosomske prirode.

Najčešću bolest, trizomiju 21, klinički je opisao engleski pedijatar L. Down 1866. godine i nazvana je “Downov sindrom”. Nakon toga, uzrok sindroma je više puta bio podvrgnut genetskoj analizi. Dati su prijedlozi o dominantnoj mutaciji, kongenitalnoj infekciji ili kromosomskoj prirodi.

Prvi klinički opis sindroma monosomije X-hromozoma kao zasebnog oblika bolesti dao je ruski kliničar N.A. Shereshevsky 1925., a 1938. G. Turner je također opisao ovaj sindrom. Na osnovu imena ovih naučnika, monosomija na X hromozomu se naziva Shereshevsky-Turnerov sindrom. U stranoj literaturi se uglavnom koristi naziv „Turnerov sindrom“, iako niko ne osporava zasluge N.A. Shereshevsky.

Anomalije u sistemu polnih hromozoma kod muškaraca (trisomija XXY) prvi put je opisao kao klinički sindrom G. Klinefelter 1942. godine.

Navedene bolesti postale su predmet prvih kliničkih citogenetskih studija sprovedenih 1959. godine. Dešifrovanjem etiologije Down, Shereshevsky-Turner i Klinefelter sindroma otvorilo se novo poglavlje u medicini - hromozomske bolesti.

Šezdesetih godina XX veka. Zahvaljujući širokoj primjeni citogenetskih studija u klinici, klinička citogenetika se u potpunosti etablirala kao specijalnost. Uloga kro-

* Ispravljeno i dopunjeno uz učešće dr. Biol. nauke I.N. Lebedeva.

mozomske i genomske mutacije u humanoj patologiji, dešifrovana je hromozomska etiologija mnogih sindroma kongenitalnih malformacija, utvrđena učestalost kromosomskih bolesti novorođenčadi i spontanih pobačaja.

Uporedo sa proučavanjem hromozomskih bolesti kao urođenih stanja, počela su intenzivna citogenetska istraživanja u onkologiji, posebno u leukemiji. Uloga hromozomskih promjena u rastu tumora pokazala se vrlo značajnom.

Kako su se citogenetičke metode, posebno diferencijalno bojenje i molekularna citogenetika, poboljšale, otvorile su se nove mogućnosti za otkrivanje ranije neopisanih kromosomskih sindroma i uspostavljanje veze između kariotipa i fenotipa za male promjene u hromozomima.

Kao rezultat intenzivnog proučavanja ljudskih hromozoma i hromozomskih bolesti tokom 45-50 godina, nastala je doktrina hromozomske patologije, koja je od velikog značaja u savremenoj medicini. Ovo područje medicine uključuje ne samo hromozomske bolesti, već i patologiju prenatalnog perioda (spontani pobačaji, pobačaji), kao i somatsku patologiju (leukemija, radijacijska bolest). Broj opisanih tipova hromozomskih abnormalnosti približava se 1000, od čega nekoliko stotina oblika ima klinički definisanu sliku i nazivaju se sindromi. Dijagnoza hromozomskih abnormalnosti neophodna je u praksi lekara različitih specijalnosti (genetičar, akušer-ginekolog, pedijatar, neurolog, endokrinolog itd.). Sve multidisciplinarne moderne bolnice (više od 1000 kreveta) u razvijenim zemljama imaju citogenetičke laboratorije.

Klinički značaj hromozomske patologije može se suditi po učestalosti abnormalnosti prikazanih u tabeli. 5.1 i 5.2.

Tabela 5.1. Približna učestalost novorođenčadi s hromozomskim abnormalnostima

Tabela 5.2. Ishodi porođaja na 10.000 trudnoća

Kao što se može vidjeti iz tabela, citogenetski sindromi čine veliki udio reproduktivnih gubitaka (50% kod spontanih pobačaja u prvom tromjesečju), kongenitalnih malformacija i mentalne retardacije. Generalno, hromozomske abnormalnosti se javljaju kod 0,7-0,8% živorođene dece, a kod žena koje rađaju posle 35 godina, verovatnoća da će imati dete sa hromozomskom patologijom se povećava na 2%.

ETIOLOGIJA I KLASIFIKACIJA

Etiološki faktori hromozomske patologije su sve vrste hromozomskih mutacija i neke genomske mutacije. Iako su genomske mutacije u životinjskom i biljnom svijetu raznolike, kod ljudi se nalaze samo 3 vrste genomskih mutacija: tetraploidija, triploidija i aneuploidija. Od svih varijanti aneuploidije nalazi se samo trisomija na autosomima, polisomija na polnim hromozomima (tri-, tetra- i pentasomija), a među monozomijama samo monosomija X.

Što se tiče hromozomskih mutacija, kod ljudi su pronađene sve vrste (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije). Sa kliničkog i citogenetičkog gledišta brisanje u jednom od homolognih hromozoma znači nedostatak regije ili djelomičnu monosomiju za ovu regiju, i umnožavanje- višak ili parcijalna trisomija. Moderne metode molekularne citogenetike omogućavaju otkrivanje malih delecija na nivou gena.

Recipročan(međusobno) translokacija bez gubitka dijelova hromozoma koji su uključeni u to se zove uravnotežen. Poput inverzije, ne dovodi do patoloških manifestacija u nosiocu. kako god

kao rezultat složenih mehanizama ukrštanja i smanjenja broja hromozoma tokom formiranja gameta mogu nastati nosioci uravnoteženih translokacija i inverzija neuravnotežene gamete one. gamete s djelomičnom disomijom ili djelomičnom nulizomijom (obično je svaka gameta monosomska).

Translokacija između dva akrocentrična hromozoma sa gubitkom njihovih kratkih krakova dovodi do formiranja jednog meta ili submetacentričnog hromozoma umesto dva akrocentrična. Takve translokacije se nazivaju Robertsonian. Formalno, njihovi nosioci imaju monosomiju na kratkim kracima dva akrocentrična hromozoma. Međutim, takvi nosioci su zdravi, jer je gubitak kratkih krakova dva akrocentrična hromozoma nadoknađen radom istih gena u preostalih 8 akrocentričnih hromozoma. Nosioci Robertsonovih translokacija mogu proizvesti 6 tipova gameta (slika 5.1), ali nulizomalne gamete treba da dovedu do monosomije autosoma u zigoti, a takve zigote se ne razvijaju.

Rice. 5.1. Tipovi gameta u nosiocima Robertsonove translokacije 21/14: 1 - monosomija 14 i 21 (normalna); 2 - monosomija 14 i 21 sa Robertsonovom translokacijom; 3 - disomija 14 i monosomija 21; 4 - disomija 21, monosomija 14; 5 - nulizomija 21; 6 - nulisomija 14

Klinička slika jednostavnih i translokacijskih oblika trisomije na akrocentričnim hromozomima je ista.

U slučaju terminalnih delecija u oba kraka hromozoma, prstenasti hromozom. Osoba koja je naslijedila prstenasti hromozom od jednog od roditelja imat će djelomičnu monosomiju na dva terminalna područja hromozoma.

Rice. 5.2. Izohromozomi X duž dugih i kratkih krakova

Ponekad prekid hromozoma prolazi kroz centromeru. Svaki krak odvojen nakon replikacije ima dvije sestrinske hromatide povezane preostalim dijelom centromere. Sestrinske hromatide istog kraka postaju krakovi istog hromozoma

mozomi (slika 5.2). Od sljedeće mitoze, ovaj hromozom počinje da se umnožava i prenosi od ćelije do ćelije kao nezavisna jedinica zajedno sa ostatkom seta hromozoma. Takvi hromozomi se nazivaju izohromozomi. Imaju isti skup gena na svojim ramenima. Bez obzira na mehanizam formiranja izohromozoma (još nije u potpunosti razjašnjen), njihovo prisustvo uzrokuje hromozomsku patologiju, jer se radi o parcijalnoj monosomiji (za ruku koja nedostaje) i parcijalnoj trizomiji (za sadašnju ruku).

Klasifikacija kromosomske patologije temelji se na 3 principa koji omogućavaju precizno opisivanje oblika kromosomske patologije i njenih varijanti u subjektu.

Prvi princip je karakterističan za hromozomsku ili genomsku mutaciju(triploidija, jednostavna trisomija na hromozomu 21, parcijalna monosomija, itd.) uzimajući u obzir specifični hromozom. Ovaj princip se može nazvati etiološkim.

Klinička slika hromozomske patologije određena je tipom genomske ili hromozomske mutacije, s jedne strane, i

individualni hromozom - s druge strane. Nozološka podjela hromozomske patologije zasniva se, dakle, na etiološko-patogenetskom principu: za svaki oblik hromozomske patologije utvrđuje se koja je struktura uključena u patološki proces (hromosom, segment) i od čega se sastoji genetski poremećaj (nedostatak ili višak hromozomskog materijala). Diferencijacija hromozomske patologije na osnovu kliničke slike nije značajna, jer različite hromozomske abnormalnosti karakteriše velika zajednička razvojnih poremećaja.

Drugi princip - određivanje vrste ćelija u kojima je došlo do mutacije(u gametama ili zigoti). Gametičke mutacije dovode do potpunih oblika hromozomskih bolesti. Kod takvih osoba, sve stanice nose hromozomsku abnormalnost naslijeđenu iz gamete.

Ako se kromosomska abnormalnost pojavi u zigoti ili u ranim fazama cijepanja (takve se mutacije nazivaju somatskim, za razliku od gametičkih), tada se organizam razvija sa stanicama različite kromosomske konstitucije (dva tipa ili više). Ovi oblici hromozomskih bolesti se nazivaju mozaik.

Za pojavu mozaičkih oblika, čija se klinička slika poklapa sa punim oblicima, potrebno je najmanje 10% ćelija sa abnormalnim skupom.

Treći princip - identificiranje generacije u kojoj se mutacija dogodila: nastao je iznova u gametama zdravih roditelja (sporadični slučajevi) ili su roditelji već imali takvu anomaliju (nasljedne, odnosno porodične oblike).

O nasljedne hromozomske bolesti kažu kada je mutacija prisutna u ćelijama roditelja, uključujući i gonade. To također mogu biti slučajevi trisomije. Na primjer, osobe s Downovim sindromom i triplo-X sindromom proizvode normalne i disomične gamete. Ovo porijeklo disomičkih gameta je posljedica sekundarne nedisjunkcije, tj. Nedisjunkcija hromozoma kod osobe sa trizomijom. Većina nasljednih slučajeva kromosomskih bolesti povezana je s Robertsonovim translokacijama, uravnoteženim recipročnim translokacijama između dva (rijetko više) hromozoma i inverzijama kod zdravih roditelja. Klinički značajne hromozomske abnormalnosti u ovim slučajevima nastale su zbog složenih hromozomskih preuređivanja tokom mejoze (konjugacija, krosingover).

Dakle, za tačnu dijagnozu hromozomske bolesti potrebno je utvrditi:

Vrsta mutacije;

Kromosom uključen u proces;

Oblik (pun ili mozaik);

Pojava u rodovniku je sporadičan ili naslijeđen slučaj.

Takva dijagnoza je moguća samo citogenetskim pregledom pacijenta, a ponekad i njegovih roditelja i braće i sestara.

EFEKTI HROMOZOMSKIH ANOMALIJA U ONTOGEZE

Hromozomske abnormalnosti uzrokuju poremećaj ukupne genetske ravnoteže, koordinacije u radu gena i sistemske regulacije koja se razvila tokom evolucije svake vrste. Nije iznenađujuće da se patološki efekti hromozomskih i genomskih mutacija manifestuju u svim fazama ontogeneze, a moguće i na nivou gameta, utičući na njihovo formiranje (posebno kod muškaraca).

Ljude karakteriše visoka učestalost reproduktivnih gubitaka u ranim fazama postimplantacionog razvoja zbog hromozomskih i genomskih mutacija. Detaljne informacije o citogenetici ljudskog embrionalnog razvoja mogu se pronaći u knjizi V.S. Baranova i T.V. Kuznetsova (vidi preporučenu literaturu) ili u članku I.N. Lebedev „Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: istorijski aspekti i savremeni koncept” na CD-u.

Proučavanje primarnih efekata hromozomskih abnormalnosti započelo je ranih 1960-ih ubrzo nakon otkrića hromozomskih bolesti i traje do danas. Glavni efekti hromozomskih abnormalnosti manifestuju se u dvije povezane varijante: mortalitet i kongenitalne malformacije.

Mortalitet

Postoje uvjerljivi dokazi da se patološki učinci hromozomskih abnormalnosti počinju manifestirati već u fazi zigote, što je jedan od glavnih faktora intrauterine smrti, koja je prilično visoka kod ljudi.

Teško je u potpunosti identificirati kvantitativni doprinos hromozomskih abnormalnosti smrti zigota i blastocista (prve 2 sedmice nakon oplodnje), budući da u tom periodu trudnoća još nije dijagnosticirana ni klinički ni laboratorijski. Međutim, neke informacije o raznovrsnosti kromosomskih poremećaja u najranijim fazama razvoja embrija mogu se dobiti iz rezultata preimplantacijske genetske dijagnoze kromosomskih bolesti koja se provodi u sklopu postupaka umjetne oplodnje. Koristeći molekularne citogenetske metode analize, pokazano je da učestalost numeričkih hromozomskih abnormalnosti u preimplantacijskim embrionima varira između 60-85% u zavisnosti od grupe pacijenata, njihove starosti, indikacija za dijagnozu, kao i broja hromozoma. analizirane tokom fluorescentne hibridizacije in situ(FISH) na interfaznim jezgrama pojedinačnih blastomera. Do 60% embrija u fazi 8-ćelijske morule ima mozaičnu hromozomsku konstituciju, a od 8 do 17% embriona, prema komparativnoj genomskoj hibridizaciji (CGH), ima haotični kariotip: različiti blastomeri unutar takvih embriona nose različite varijante numeričkih hromozomskih abnormalnosti. Među hromozomskim abnormalnostima u preimplantacionim embrionima, trizomiji, monozomiji, pa čak i nulizomiji autosoma, identifikovane su sve moguće varijante kršenja broja polnih hromozoma, kao i slučajevi tri- i tetraploidije.

Ovako visok nivo anomalija kariotipa i njihova raznolikost svakako negativno utječu na uspješnost preimplantacijskih faza ontogeneze, remeteći ključne morfogenetske procese. Oko 65% embrija s hromozomskim abnormalnostima zaustavlja svoj razvoj već u fazi zbijanja morule.

Ovakvi slučajevi ranog zastoja u razvoju mogu se objasniti činjenicom da narušavanje genomske ravnoteže zbog razvoja nekog specifičnog oblika hromozomske abnormalnosti dovodi do neusklađenosti uključivanja i isključivanja gena u odgovarajućoj fazi razvoja (vremenski faktor) ili na odgovarajućem mestu blastociste (prostorni faktor). To je sasvim razumljivo: budući da je oko 1000 gena lokaliziranih na svim hromozomima uključeno u razvojne procese u ranim fazama, hromozomska anomalija

malija remeti interakciju gena i inaktivira neke specifične razvojne procese (međućelijske interakcije, diferencijaciju ćelija itd.).

Brojne citogenetske studije materijala iz spontanih pobačaja, pobačaja i mrtvorođenih mogu objektivno suditi o efektima različitih tipova hromozomskih abnormalnosti u prenatalnom periodu individualnog razvoja. Smrtonosni ili dismorfogenetski učinak hromozomskih abnormalnosti otkriva se u svim fazama intrauterine ontogeneze (implantacija, embriogeneza, organogeneza, rast i razvoj fetusa). Ukupan doprinos hromozomskih abnormalnosti intrauterinoj smrti (nakon implantacije) kod ljudi je 45%. Štoviše, što je ranije trudnoća prekinuta, to je vjerojatnije da je to zbog abnormalnosti u razvoju embrija uzrokovanih hromozomskom neravnotežom. Kod abortusa starih 2-4 sedmice (embrion i njegove membrane) hromozomske abnormalnosti se otkrivaju u 60-70% slučajeva. U prvom tromjesečju trudnoće hromozomske abnormalnosti se javljaju u 50% pobačaja. Kod pobačaja u drugom tromjesečju takve anomalije se nalaze u 25-30% slučajeva, a kod fetusa koji su umrli nakon 20. sedmice gestacije - u 7% slučajeva.

Među perinatalno mrtvim fetusima, učestalost hromozomskih abnormalnosti je 6%.

Najteži oblici hromozomske neravnoteže javljaju se kod ranih pobačaja. To su poliploidije (25%), potpune autozomne trizomije (50%). Trizomije za neke autozome (1; 5; 6; 11; 19) su izuzetno rijetke čak i kod eliminiranih embrija i fetusa, što ukazuje na veliki morfogenetski značaj gena u ovim autosomima. Ove anomalije prekidaju razvoj u preimplantacijskom periodu ili remete gametogenezu.

Visok morfogenetski značaj autosoma još je izraženiji kod potpunih autozomnih monosomija. Potonji se rijetko otkrivaju čak i u materijalu ranih spontanih pobačaja zbog smrtonosnog efekta takve neravnoteže.

Kongenitalne malformacije

Ako kromosomska abnormalnost nema smrtonosni učinak u ranim fazama razvoja, tada se njene posljedice manifestiraju u obliku kongenitalnih malformacija. Gotovo sve hromozomske abnormalnosti (osim onih uravnoteženih) dovode do urođenih mana

razvoja, čije su kombinacije poznate kao nozološki oblici hromozomskih bolesti i sindroma (Downov sindrom, Wolf-Hirschhorn sindrom, mačji plač i dr.).

Efekti uzrokovani uniparentalnim dizomima mogu se detaljnije pronaći na CD-u u članku S.A. Nazarenko “Nasljedne bolesti određene uniparentalnim dizomima i njihova molekularna dijagnostika.”

Efekti hromozomskih abnormalnosti u somatskim ćelijama

Uloga hromozomskih i genomskih mutacija nije ograničena na njihov uticaj na razvoj patoloških procesa u ranim periodima ontogeneze (pogrešne koncepcije, spontani pobačaj, mrtvorođenje, hromozomska bolest). Njihovi efekti se mogu vidjeti tokom cijelog života.

Kromosomske abnormalnosti koje nastaju u somatskim stanicama u postnatalnom periodu mogu uzrokovati različite posljedice: ostati neutralan za ćeliju, uzrokovati ćelijsku smrt, aktivirati diobu stanice, promijeniti funkciju. Kromosomske abnormalnosti se javljaju u somatskim stanicama konstantno s malom frekvencijom (oko 2%). Normalno, imuni sistem eliminiše takve ćelije ako se manifestuju kao strane. Međutim, u nekim slučajevima (aktivacija onkogena tokom translokacija, delecija) hromozomske abnormalnosti postaju uzrok malignog rasta. Na primjer, translokacija između kromosoma 9 i 22 uzrokuje mijeloidnu leukemiju. Zračenje i hemijski mutageni izazivaju hromozomske aberacije. Takve ćelije umiru, što uz druge faktore doprinosi razvoju radijacijske bolesti i aplazije koštane srži. Postoje eksperimentalni dokazi o nakupljanju ćelija sa hromozomskim aberacijama tokom starenja.

PATOGENEZA

I pored dobrog proučavanja kliničke slike i citogenetike kromosomskih bolesti, njihova patogeneza, čak i općenito, još uvijek je nejasna. Nije razvijena opća shema razvoja složenih patoloških procesa uzrokovanih kromosomskim abnormalnostima i koji dovode do pojave složenih fenotipova kromosomskih bolesti. Ključna karika u razvoju hromozomske bolesti u bilo kojoj

obrazac nije identifikovan. Neki autori sugerišu da je ova veza neravnoteža genotipa ili kršenje opšte ravnoteže gena. Međutim, takva definicija ne pruža ništa konstruktivno. Neravnoteža genotipa je stanje, a ne karika u patogenezi, ona se mora realizovati kroz neke specifične biohemijske ili ćelijske mehanizme u fenotip (kliničku sliku) bolesti.

Sistematizacija podataka o mehanizmima poremećaja kod hromozomskih bolesti pokazuje da se za bilo koju trizomiju i parcijalnu monozomiju mogu razlikovati 3 vrste genetskih efekata: specifični, semispecifični i nespecifični.

Specifično efekti bi trebali biti povezani s promjenom broja strukturnih gena koji kodiraju sintezu proteina (sa trizomijom se njihov broj povećava, s monozomijom se smanjuje). Brojni pokušaji pronalaženja specifičnih biohemijskih efekata potvrdili su ovu poziciju samo za nekoliko gena ili njihovih proizvoda. Često kod numeričkih hromozomskih poremećaja nema striktno proporcionalne promjene u nivou ekspresije gena, što se objašnjava neravnotežom složenih regulatornih procesa u ćeliji. Dakle, studije pacijenata sa Downovim sindromom omogućile su identifikaciju 3 grupe gena smještenih na hromozomu 21, ovisno o promjenama u nivou njihove aktivnosti tokom trisomije. Prva grupa uključuje gene čiji nivo ekspresije značajno premašuje nivo aktivnosti u disomičnim ćelijama. Pretpostavlja se da su ovi geni ti koji određuju formiranje glavnih kliničkih znakova Downovog sindroma, koji se bilježe kod gotovo svih pacijenata. Drugu grupu činili su geni čiji se nivo ekspresije delimično preklapa sa nivoom ekspresije u normalnom kariotipu. Vjeruje se da ovi geni određuju formiranje varijabilnih znakova sindroma, koji se ne primjećuju kod svih pacijenata. Konačno, treća grupa uključuje gene čiji su nivoi ekspresije u disomičnim i trizomskim ćelijama bili praktično isti. Očigledno je da je najmanje vjerovatno da će ovi geni biti uključeni u formiranje kliničkih znakova Downovog sindroma. Treba napomenuti da samo 60% gena lociranih na hromozomu 21 i eksprimiranih u limfocitima i 69% gena eksprimiranih u fibroblastima pripada prve dvije grupe. Neki primjeri takvih gena dati su u tabeli. 5.3.

Tabela 5.3. Geni ovisni o dozi koji određuju formiranje kliničkih znakova Downovog sindroma u trisomiji 21

Kraj tabele 5.3

Biohemijsko proučavanje fenotipa hromozomskih bolesti još nije dovelo do razumijevanja patogeneze urođenih poremećaja morfogeneze koji nastaju kao rezultat kromosomskih abnormalnosti u širem smislu riječi. I dalje je teško povezati otkrivene biohemijske abnormalnosti sa fenotipskim karakteristikama bolesti na nivou organa i sistema. Promjena broja alela gena ne uzrokuje uvijek proporcionalnu promjenu u proizvodnji odgovarajućeg proteina. Kod kromosomske bolesti, aktivnost drugih enzima ili broj proteina čiji su geni lokalizirani na hromozomima koji nisu uključeni u neravnotežu uvijek se značajno mijenja. Ni u jednom slučaju nije otkriven markerski protein za hromozomske bolesti.

Poluspecifični efekti kod kromosomskih bolesti može biti uzrokovana promjenom u broju gena koji su normalno predstavljeni u obliku brojnih kopija. Ovi geni uključuju gene za rRNA i tRNA, histonske i ribosomalne proteine, kontraktilne proteine ​​aktin i tubulin. Ovi proteini normalno kontroliraju ključne faze ćelijskog metabolizma, procese stanične diobe i međućelijske interakcije. Koji su fenotipski efekti ove neravnoteže?

grupe gena, kako se njihov nedostatak ili višak nadoknađuje još uvijek nije poznato.

Nespecifični efekti hromozomske abnormalnosti povezane su s promjenama heterohromatina u ćeliji. Važna uloga heterohromatina u deobi ćelija, rastu ćelije i drugim biološkim funkcijama je van sumnje. Dakle, nespecifični i djelimično semispecifični efekti približavaju nas ćelijskim mehanizmima patogeneze, koji svakako igraju presudnu ulogu u kongenitalnim malformacijama.

Velika količina činjeničnog materijala omogućava poređenje kliničkog fenotipa bolesti sa citogenetskim promjenama (fenokariotipske korelacije).

Ono što je zajedničko svim oblicima hromozomskih bolesti je mnoštvo lezija. To su kraniofacijalna dismorfija, urođene malformacije unutrašnjih i vanjskih organa, spor intrauterini i postnatalni rast i razvoj, mentalna retardacija, disfunkcija nervnog, endokrinog i imunološkog sistema. Za svaki oblik hromozomskih bolesti uočeno je 30-80 različitih abnormalnosti, koje se djelimično preklapaju (poklapaju) u različitim sindromima. Samo mali broj hromozomskih bolesti manifestuje se kao strogo definisana kombinacija razvojnih abnormalnosti, koja se koristi u kliničkoj i patološko-anatomskoj dijagnostici.

Patogeneza hromozomskih bolesti razvija se u ranom prenatalnom periodu i nastavlja se u postnatalnom periodu. Višestruke kongenitalne malformacije, kao glavna fenotipska manifestacija hromozomskih bolesti, formiraju se u ranoj embriogenezi, pa su u periodu postnatalne ontogeneze već prisutne sve glavne malformacije (osim malformacija genitalnih organa). Rano i višestruko oštećenje tjelesnih sistema objašnjava neke od zajedničkih kliničkih slika različitih kromosomskih bolesti.

Fenotipska manifestacija hromozomskih abnormalnosti, tj. formiranje kliničke slike ovisi o sljedećim glavnim faktorima:

Individualnost hromozoma ili njegove regije uključene u abnormalnost (specifičan skup gena);

Vrsta anomalije (trisomija, monosomija; potpuna, parcijalna);

Veličina materijala koji nedostaje (sa brisanjem) ili viška (sa djelomičnom trizomijom);

Stepen mozaičnosti tijela u smislu aberantnih ćelija;

Genotip organizma;

Uslovi okoline (intrauterini ili postnatalni).

Stepen odstupanja u razvoju organizma ovisi o kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama naslijeđene hromozomske abnormalnosti. Prilikom proučavanja kliničkih podataka kod ljudi, u potpunosti se potvrđuje relativno niska biološka vrijednost heterokromatskih regija hromozoma, dokazana kod drugih vrsta. Potpune trizomije kod živorođenih uočene su samo za autosome bogate heterohromatinom (8; 9; 13; 18; 21). Ovo također objašnjava polizomiju (prije pentazomije) na polnim hromozomima, u kojoj Y hromozom ima malo gena, a dodatni X hromozomi su heterokromatski.

Kliničko poređenje kompletnog i mozaičnog oblika bolesti pokazuje da su mozaični oblici u prosjeku blaži. Čini se da je to zbog prisustva normalnih ćelija koje djelomično kompenziraju genetski disbalans. U individualnoj prognozi ne postoji direktna veza između težine bolesti i omjera abnormalnih i normalnih klonova.

Proučavanjem feno- i kariotipskih korelacija sa različitim stepenom hromozomske mutacije, pokazalo se da su najspecifičnije manifestacije za određeni sindrom posledica odstupanja u sadržaju relativno malih segmenata hromozoma. Neravnoteža u značajnoj količini hromozomskog materijala čini kliničku sliku nespecifičnijom. Tako se specifični klinički simptomi Downovog sindroma javljaju sa trizomijom na segmentu dugog kraka hromozoma 21q22.1. Za razvoj sindroma „mačjeg krika” sa delecijama kratkog kraka autozoma 5 najvažniji je srednji dio segmenta (5p15). Karakteristične karakteristike Edwardsovog sindroma povezane su s trizomijom na segmentu hromozoma 18q11.

Svaka hromozomska bolest karakteriše klinički polimorfizam, određen genotipom organizma i uslovima životne sredine. Varijacije u manifestacijama patologije mogu biti vrlo široke: od smrtonosnog učinka do manjih razvojnih odstupanja. Tako 60-70% slučajeva trisomije 21 završava smrću u prenatalnom periodu, u 30% slučajeva se rađaju djeca sa Downovim sindromom, koji ima različite kliničke manifestacije. Monosomija na X hromozomu kod novorođenčadi (Shereshevsky-sindrom)

Turner) je 10% svih embriona monosomno na X hromozomu (ostali umiru), a ako se uzme u obzir preimplantaciona smrt X0 zigota, onda živorođeni sa Shereshevsky-Turner sindromom čine samo 1%.

Unatoč nedovoljnom razumijevanju obrazaca patogeneze kromosomskih bolesti općenito, neke karike u općem lancu događaja u razvoju pojedinih oblika su već poznate i njihov broj se stalno povećava.

KLINIČKE I CITOGENETSKE KARAKTERISTIKE NAJČEŠĆIH HROMOZOMSKIH BOLESTI

Downov sindrom

Downov sindrom, trisomija 21, je najčešće proučavana hromozomska bolest. Incidencija Downovog sindroma kod novorođenčadi je 1:700-1:800 i nema vremenskih, etničkih ili geografskih razlika kada su roditelji iste dobi. Učestalost rađanja djece sa Downovim sindromom zavisi od starosti majke i, u manjoj mjeri, od starosti oca (slika 5.3).

Sa godinama, vjerovatnoća da ćete imati djecu s Downovim sindromom značajno raste. Dakle, kod žena u dobi od 45 godina iznosi oko 3%. Visoka incidencija djece sa Downovim sindromom (oko 2%) uočena je kod žena koje rađaju rano (prije 18 godina). Stoga je za populaciona poređenja učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom potrebno uzeti u obzir distribuciju rađanja po godinama (udio žena koje su rodile nakon 30-35 godina, u ukupnom broju žena). rađanje). Ova distribucija se ponekad mijenja u roku od 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, sa oštrom promjenom ekonomske situacije u zemlji). Povećanje incidencije Downovog sindroma sa porastom starosti majke je poznato, ali većina djece s Downovim sindromom se i dalje rađa od majki mlađih od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj starosnoj grupi u odnosu na starije žene.

Rice. 5.3. Zavisnost nataliteta djece sa Downovim sindromom od starosti majke

U literaturi se opisuje „pakiranje“ rađanja djece s Downovim sindromom u određenim vremenskim periodima u nekim zemljama (gradovi, pokrajine). Ovi slučajevi se više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanom nivou nedisjunkcije hromozoma nego uticajem navodnih etioloških faktora (virusna infekcija, niske doze zračenja, hlorofos).

Citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Međutim, većina (do 95%) su slučajevi potpune trisomije 21 zbog nedisjunkcije hromozoma u mejozi. Doprinos majčinske nedisjunkcije ovim gametičkim oblicima bolesti je 85-90%, a roditeljske nedisjunkcije je samo 10-15%. Štaviše, otprilike 75% poremećaja javlja se u prvoj diobi mejoze kod majke i samo 25% u drugoj. Oko 2% djece sa Downovim sindromom ima mozaične oblike trisomije 21 (47,+21/46). Otprilike 3-4% pacijenata ima translokacijski oblik trisomije sličan Robertsonovim translokacijama između akrocentrika (D/21 i G/21). Oko 1/4 oblika translokacije naslijeđeno je od roditelja nosioca, dok 3/4 translokacija nastaje de novo. Glavne vrste hromozomskih abnormalnosti koje se nalaze kod Downovog sindroma prikazane su u tabeli. 5.4.

Tabela 5.4. Glavne vrste hromozomskih abnormalnosti kod Downovog sindroma

Odnos dječaka i djevojčica sa Downovim sindromom je 1:1.

Klinički simptomi Downov sindrom je raznolik: to su i urođene malformacije, i poremećaji postnatalnog razvoja nervnog sistema, i sekundarna imunodeficijencija itd. Djeca s Downovim sindromom se rađaju u terminu, ali sa umjerenom prenatalnom hipoplazijom (8-10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma su uočljivi pri rođenju i kasnije postaju izraženiji. Kvalifikovani pedijatar postavlja tačnu dijagnozu Downovog sindroma u porodilištu u najmanje 90% slučajeva. Kraniofacijalne dismorfije uključuju mongoloidni oblik oka (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizmom), brahikefaliju, okruglo spljošteno lice, ravan stražnji dio nosa, epikantus, veliki (obično izbočeni) jezik i deformirane uši (sl. 5.4). Mišićna hipoto-

Rice. 5.4.Djeca različitog uzrasta sa karakterističnim karakteristikama Downovog sindroma (brahikefalija, okruglo lice, makroglosija i otvorena usta, epikantus, hipertelorizam, široki nos, šaranska usta, strabizam)

nia je kombinovana sa labavošću zglobova (slika 5.5). Često se javljaju urođene srčane mane, klinodaktilija, tipične promjene dermatoglife (četvoroprsta ili “majmun”, nabor na dlanu (slika 5.6), dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa, itd.). Gastrointestinalni defekti su rijetki.

Rice. 5.5.Teška hipotenzija u bolesnika s Downovim sindromom

Rice. 5.6.Dlanovi odraslog muškarca sa Downovim sindromom (pojačano boranje, četveroprsti ili "majmunski" pregib na lijevoj ruci)

Dijagnoza Downovog sindroma postavlja se na osnovu kombinacije nekoliko simptoma. Sljedećih 10 znakova su najvažniji za postavljanje dijagnoze, a prisustvo njih 4-5 pouzdano ukazuje na Downov sindrom:

Izjednačavanje profila lica (90%);

Odsustvo refleksa sisanja (85%);

Mišićna hipotonija (80%);

Mongoloidni presjek palpebralnih fisura (80%);

Višak kože na vratu (80%);

Labavi zglobovi (80%);

Displastična karlica (70%);

Displastične (deformisane) uši (60%);

Klinodaktilija malog prsta (60%);

Preklop sa četiri prsta (poprečna linija) dlana (45%).

Dinamika fizičkog i mentalnog razvoja djeteta je od velike važnosti za dijagnozu - kod Downovog sindroma kasni. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija može dostići nivo imbecilnosti bez posebnih nastavnih metoda. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna i strpljiva kada uče. IQ (IQ) kod različite djece može se kretati od 25 do 75.

Reakcija djece s Downovim sindromom na utjecaje okoline je često patološka zbog slabog ćelijskog i humoralnog imuniteta, smanjene popravke DNK, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih sposobnosti svih sistema. Iz tog razloga, djeca s Downovim sindromom često pate od upale pluća i imaju teške dječje infekcije. Oni su pothranjeni i imaju tešku hipovitaminozu.

Urođeni defekti unutrašnjih organa i smanjena prilagodljivost djece sa Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina. Posljedica izmijenjenog imuniteta i insuficijencije sistema popravke (za oštećenu DNK) su leukemije, koje se često javljaju kod pacijenata sa Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom i drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetski pregled djece indiciran je ne samo za sumnju na Downov sindrom, već i za klinički utvrđenu dijagnozu, jer su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece roditelja i njihovih rođaka.

Etička pitanja kod Downovog sindroma su višestruka. Unatoč povećanom riziku od rođenja djeteta s Downovim sindromom i drugim hromozomskim sindromima, liječnik treba izbjegavati direktne preporuke

Dati za ograničavanje rađanja kod žena starije starosne grupe, budući da je dobni rizik i dalje prilično nizak, posebno uzimajući u obzir mogućnosti prenatalne dijagnoze.

Roditelji su često nezadovoljni načinom na koji ih doktor obavještava o dijagnozi Downovog sindroma kod njihovog djeteta. Downov sindrom se obično može dijagnosticirati na osnovu fenotipskih karakteristika odmah nakon porođaja. Doktor koji pokuša odbiti da postavi dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je da roditelje što prije nakon rođenja djeteta obavijestite, barem o svojim sumnjama, ali ne biste trebali u potpunosti obavijestiti roditelje bebe o dijagnozi. Morate dati dovoljno informacija kao odgovor na hitna pitanja i održavati kontakt sa roditeljima sve dok ne bude moguće detaljniji razgovor. Neposredne informacije trebaju uključivati ​​objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjegle međusobne optužbe između supružnika i opis testova i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuna rasprava o dijagnozi treba da se obavi čim se majka manje-više oporavila od stresa porođaja, obično prvog dana nakon rođenja. Do ovog trenutka majke imaju mnoga pitanja na koja treba tačno i definitivno odgovoriti. Važno je uložiti sve napore da oba roditelja budu prisutna na ovom sastanku. Dijete postaje predmet direktne rasprave. U ovom periodu prerano je opterećivati ​​roditelje svim informacijama o bolesti, jer je za sagledavanje novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte da predviđate. Uzaludno je pokušavati precizno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput: „Bar će uvek voleti muziku i uživati ​​u njoj“ su neoprostivi. Potrebno je predstaviti sliku naslikanu širokim potezima, uz napomenu da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju individualno.

85% dece sa Daunovim sindromom rođene u Rusiji (u Moskvi - 30%) roditelji ostavljaju na čuvanje države. Roditelji (a često i pedijatri) ne znaju da uz odgovarajuću obuku takva djeca mogu postati punopravni članovi porodice.

Terapeutska njega za djecu sa Downovim sindromom je višestruka i nespecifična. Urođene srčane mane se brzo eliminišu.

Konstantno se provodi opći tretman jačanja. Ishrana treba da bude potpuna. Neophodna je pažljiva briga o bolesnom djetetu i zaštita od štetnih faktora okoline (prehlade, infekcije). Velike uspjehe u očuvanju života djece sa Downovim sindromom i njihovom razvoju daju posebne nastavne metode, jačanje fizičkog zdravlja od ranog djetinjstva, te neki oblici terapije lijekovima za poboljšanje funkcija centralnog nervnog sistema. Mnogi pacijenti sa trizomijom 21 sada su u stanju da vode samostalan život, savladavaju jednostavne profesije i osnivaju porodice. Prosječan životni vijek takvih pacijenata u industrijaliziranim zemljama je 50-60 godina.

Patau sindrom (trisomija 13)

Patauov sindrom je identificiran kao samostalna nozološka forma 1960. godine kao rezultat citogenetskog pregleda djece s kongenitalnim malformacijama. Učestalost Patau sindroma kod novorođenčadi je 1:5000-7000. Postoje citogenetske varijante ovog sindroma. Jednostavna potpuna trisomija 13 kao posljedica nedisjunkcije hromozoma u mejozi kod jednog od roditelja (uglavnom majke) javlja se kod 80-85% pacijenata. Preostali slučajevi su uglavnom posljedica prijenosa dodatnog hromozoma (tačnije, njegovog dugačkog kraka) u Robertsonovim translokacijama tipa D/13 i G/13. Otkrivene su i druge citogenetske varijante (mozaicizam, izohromozom, ne-Robertsonove translokacije), ali su izuzetno rijetke. Klinička i patološko-anatomska slika jednostavnih trizomskih oblika i translokacijskih oblika ne razlikuje se.

Odnos polova za Patau sindrom je blizu 1:1. Deca sa Patau sindromom se rađaju sa istinskom prenatalnom hipoplazijom (25-30% ispod proseka), što se ne može objasniti blagim nedonoščadima (prosečna gestaciona dob 38,3 nedelje). Karakteristična komplikacija trudnoće kod nošenja fetusa s Patauovim sindromom je polihidramnion: javlja se u gotovo 50% slučajeva. Patauov sindrom je praćen višestrukim kongenitalnim malformacijama mozga i lica (slika 5.7). Ovo je patogenetski jedinstvena grupa ranih (i stoga teških) poremećaja formiranja mozga, očnih jabučica, kostiju mozga i facijalnih dijelova lubanje. Obim lobanje je obično smanjen, a česta je i trigonocefalija. Čelo je nagnuto, nisko; palpebralne pukotine su uske, nosni most je utonuo, uši su niske i deformisane

Rice. 5.7. Novorođenčad s Patauovim sindromom (trigonocefalija (b); bilateralni rascjep usne i nepca (b); uske palpebralne pukotine (b); nisko postavljene (b) i deformirane (a) uši); mikrogenija (a); fleksorni položaj) šaka)

modificirano. Tipičan znak Patau sindroma je rascjep usne i nepca (obično bilateralni). Defekti nekoliko unutrašnjih organa uvijek se nalaze u različitim kombinacijama: defekti srčanog septuma, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega, anomalije unutrašnjih genitalnih organa, defekti gušterače. U pravilu se opaža polidaktilija (obično bilateralna i na šakama) i fleksorni položaj šaka. Učestalost različitih simptoma kod dece sa Patau sindromom po sistemima je sledeća: lice i moždani deo lobanje - 96,5%, mišićno-koštani sistem - 92,6%, centralni nervni sistem - 83,3%, očna jabučica - 77,1%, kardiovaskularni sistem - 79,4% , organi za varenje - 50,6%, urinarni sistem - 60,6%, genitalni organi - 73,2%.

Klinička dijagnoza Patau sindroma temelji se na kombinaciji karakterističnih razvojnih defekata. Ako se sumnja na Patauov sindrom, indiciran je ultrazvuk svih unutrašnjih organa.

Zbog teških kongenitalnih malformacija, većina djece s Patau sindromom umire u prvim sedmicama ili mjesecima života (95% umire prije 1 godine života). Međutim, neki pacijenti žive i po nekoliko godina. Štoviše, u razvijenim zemljama postoji tendencija povećanja očekivanog životnog vijeka pacijenata s Patau sindromom na 5 godina (oko 15% pacijenata) pa čak i do 10 godina (2-3% pacijenata).

Ostali sindromi kongenitalnih malformacija (Meckel i Mohr sindromi, Opitz trigonocefalija) imaju određene karakteristike koje se poklapaju sa Patauovim sindromom. Odlučujući faktor u dijagnozi je proučavanje hromozoma. Citogenetsko istraživanje je indicirano u svim slučajevima, uključujući i umrlu djecu. Precizna citogenetska dijagnoza neophodna je za predviđanje zdravlja buduće dece u porodici.

Terapeutska nega za decu sa Patau sindromom je nespecifična: operacije kongenitalnih malformacija (iz zdravstvenih razloga), restorativno lečenje, pažljiva njega, prevencija prehlada i zaraznih bolesti. Djeca sa Patau sindromom su gotovo uvijek duboki idioti.

Edwardsov sindrom (trisomija 18)

U gotovo svim slučajevima, Edwardsov sindrom je uzrokovan jednostavnim trizomičnim oblikom (gametna mutacija kod jednog od roditelja). Postoje i mozaični oblici (nedivergencija u ranim fazama drobljenja). Translokacijski oblici su izuzetno rijetki, i u pravilu se radi o parcijalnim, a ne o potpunim trizomijama. Nema kliničkih razlika između citogenetski različitih oblika trisomije.

Incidencija Edwardsovog sindroma kod novorođenčadi je 1:5000-1:7000. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi za prevagu djevojčica među oboljelima su još uvijek nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju uz normalno trajanje trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 5.8-5.11 pokazuju defekte Edwardsovog sindroma. Riječ je o višestrukim kongenitalnim malformacijama facijalnog dijela lobanje, srca, koštanog sistema i genitalija. Lobanja je dolihocefaličnog oblika; donja vilica i otvor za usta su mali; palpebralne pukotine su uske i kratke; uši su deformisane i nisko postavljene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, abnormalno stopalo (peta viri, svod visi), prvi prst je kraći od drugog prsta. Kičma

Rice. 5.8. Novorođenče sa Edwardsovim sindromom (izbočeni potiljak, mikrogenija, fleksorni položaj šake)

Rice. 5.9. Položaj prstiju karakterističan za Edwardsov sindrom (dob djeteta je 2 mjeseca)

Rice. 5.10. klackalica (peta viri, svod se savija)

Rice. 5.11. Hipogenitalizam kod dječaka (kriptorhizam, hipospadija)

hernija i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog pacijenta se samo djelimično manifestuju: lice i moždani dio lobanje - 100%, mišićno-koštani sistem - 98,1%, centralni nervni sistem - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskularni sistem - 90,8% , organi za varenje - 54,9%, urinarni sistem - 56,9%, genitalni organi - 43,5%.

Kao što se može vidjeti iz prikazanih podataka, najznačajnije promjene u dijagnostici Edwardsovog sindroma su promjene na lobanji i licu, mišićno-koštanom sistemu i malformacije kardiovaskularnog sistema.

Djeca s Edwardsovim sindromom umiru u ranoj dobi (90% prije 1 godine) od komplikacija uzrokovanih urođenim malformacijama (asfiksija, upala pluća, crijevna opstrukcija, kardiovaskularno zatajenje). Klinička, pa čak i patološko-anatomska diferencijalna dijagnoza Edwardsovog sindroma je složena, stoga je u svim slučajevima indicirano citogenetsko istraživanje. Indikacije za to su iste kao i za trizomiju 13 (vidi gore).

Trisomija 8

Kliničku sliku sindroma trisomije 8 prvi su opisali različiti autori 1962. i 1963. godine. kod djece sa mentalnom retardacijom, odsustvom patele i drugim urođenim malformacijama. Citogenetski, mozaicizam je određen na hromozomu iz grupe C ili D, budući da u to vreme nije bilo pojedinačne identifikacije hromozoma. Potpuna trisomija 8 je obično fatalna. Često se nalazi u prenatalno mrtvim embrionima i fetusima. Među novorođenčadi, trisomija 8 se javlja sa učestalošću ne većom od 1: 5000, prevladavaju dječaci (omjer dječaka i djevojčica je 5: 2). Većina opisanih slučajeva (oko 90%) odnosi se na mozaične forme. Zaključak o potpunoj trizomiji kod 10% pacijenata zasnovan je na proučavanju jednog tkiva, što u strogom smislu nije dovoljno da isključi mozaicizam.

Trisomija 8 je rezultat nove mutacije (hromozomska nedijunkcija) u ranim fazama blastule, sa izuzetkom rijetkih slučajeva nove mutacije tokom gametogeneze.

Nije bilo razlika u kliničkoj slici kompletnih i mozaičkih oblika. Ozbiljnost kliničke slike uvelike varira.

Rice. 5.12. Trisomija 8 (mozaicizam) (obrnuta donja usna, epikantus, abnormalna pinna)

Rice. 5.13. 10-godišnji dječak sa trizomijom 8 (intelektualni nedostatak, velike izbočene uši sa pojednostavljenim uzorkom)

Rice. 5.14. Kontrakture interfalangealnih zglobova sa trizomijom 8

Razlozi za takve varijacije su nepoznati. Nije pronađena korelacija između težine bolesti i udjela trizomičnih stanica.

Bebe sa trizomijom 8 se rađaju donošene. Starost roditelja se ne razlikuje od opšteg uzorka.

Bolest se najviše karakteriše devijacijama u strukturi lica, defektima mišićno-koštanog sistema i mokraćnog sistema (sl. 5.12-5.14). To su izbočeno čelo (72%), strabizam, epikantus, duboko usađene oči, hipertelorizam očiju i bradavica, visoko nepce (ponekad rascep), debele usne, izvrnuta donja usna (80,4%), velike uši sa debelim režnjevima, kontrakture zglobova (u 74%), kamptodaktilija, patelarna aplazija (u 60,7%), duboki žljebovi između interdigitalnih jastučića (u 85,5%), četvorocifreni nabor, anomalije anusa. Ultrazvukom se otkrivaju anomalije kralježnice (dodatni pršljenovi, nepotpuno zatvaranje kičmenog kanala), anomalije oblika i položaja rebara ili dodatna rebra.

Broj simptoma kod novorođenčadi kreće se od 5 do 15 ili više.

Kod trizomije 8 prognoza za fizički, mentalni razvoj i život je nepovoljna, iako su opisani bolesnici od 17 godina. S vremenom se kod pacijenata razvija mentalna retardacija, hidrocefalus, ingvinalna kila, nove kontrakture, aplazija corpus callosum, kifoza, skolioza, abnormalnosti zgloba kuka, uska karlica, uska ramena.

Ne postoje specifične metode liječenja. Hirurške intervencije izvode se prema vitalnim indikacijama.

Polisomija na polnim hromozomima

Ovo je velika grupa hromozomskih bolesti, predstavljena raznim kombinacijama dodatnih X ili Y hromozoma, au slučajevima mozaicizma, kombinacijama različitih klonova. Ukupna učestalost polisomija na X- ili Y-hromozomima kod novorođenčadi je 1,5:1000-2:1000. To su uglavnom polisomije XXX, XXY i XYY. Mozaični oblici čine oko 25%. Tabela 5.5 prikazuje tipove polisomija prema polnim hromozomima.

Tabela 5.5. Vrste polisomija na polnim hromozomima kod ljudi

Generalizovani podaci o učestalosti dece sa abnormalnostima polnih hromozoma prikazani su u tabeli. 5.6.

Tabela 5.6. Približna učestalost djece sa abnormalnostima polnih hromozoma

Triplo-X sindrom (47,XXX)

Kod novorođenih djevojčica učestalost sindroma je 1:1000. Žene sa XXX kariotipom u potpunoj ili mozaičnoj verziji imaju uglavnom normalan fizički i psihički razvoj i obično se otkrivaju slučajno tokom pregleda. To se objašnjava činjenicom da su u ćelijama dva X hromozoma heterokromatinizovana (dva tela polne hromatine), a samo jedan funkcioniše, kao kod normalne žene. Žena sa XXX kariotipom u pravilu nema abnormalnosti u seksualnom razvoju i ima normalnu plodnost, iako je povećan rizik od hromozomskih abnormalnosti kod potomaka i spontanih pobačaja.

Intelektualni razvoj je normalan ili na donjoj granici normale. Samo neke žene sa triplo-X imaju reproduktivnu disfunkciju (sekundarna amenoreja, dismenoreja, rana menopauza, itd.). Anomalije u razvoju vanjskih genitalija (znakovi disembriogeneze) otkrivaju se tek temeljitim pregledom, blago su izražene i ne služe kao razlog za savjetovanje s liječnikom.

Rijetke su varijante sindroma X-polizomije bez Y hromozoma sa više od 3 X hromozoma. Sa povećanjem broja dodatnih X hromozoma, odstupanja od norme se povećavaju. Kod žena sa tetra- i pentasomijom opisane su abnormalnosti u mentalnom razvoju, kraniofacijalna dismorfija, abnormalnosti zuba, skeleta i genitalnih organa. Međutim, žene čak i sa tetrasomijom na X hromozomu imaju potomstvo. Istina, takve žene imaju povećan rizik da rode djevojčicu sa triplo-X ili dječaka s Klinefelterovim sindromom, jer triploidne oogonije formiraju monosomne ​​i disomične ćelije.

Klinefelterov sindrom

Uključuje slučajeve polisomije polnih hromozoma u kojima postoje najmanje dva X hromozoma i najmanje jedan Y hromozom. Najčešći i tipični klinički sindrom je Klinefelterov sindrom sa skupom 47,XXY. Ovaj sindrom (u potpunoj i mozaičnoj verziji) javlja se sa učestalošću od 1: 500-750 novorođenih dječaka. Varijante polisomije sa velikim brojem X i Y hromozoma (videti tabelu 5.6) su retke. Klinički, oni se također odnose na Klinefelterov sindrom.

Prisustvo Y hromozoma određuje formiranje muškog pola. Prije puberteta, dječaci se razvijaju gotovo normalno, sa samo malim zaostatkom u mentalnom razvoju. Genetski disbalans zbog dodatnog X hromozoma manifestuje se klinički tokom puberteta u vidu nerazvijenosti testisa i sekundarnih muških polnih karakteristika.

Pacijenti su visokog rasta, ženskog tipa, ginekomastije i slabe dlake na licu, aksilarnim i stidnim dlačicama (slika 5.15). Testisi su reducirani, histološki se otkriva degeneracija germinalnog epitela i hialinoza sjemenih vrpci. Pacijenti su neplodni (azoospermija, oligospermija).

Disomy syndrome

na Y hromozomu (47,XYY)

Javlja se sa učestalošću od 1:1000 novorođenih dječaka. Većina muškaraca s ovim skupom hromozoma malo se razlikuje od onih s normalnim skupom hromozoma u fizičkom i mentalnom razvoju. Nešto su iznad prosjeka visine, mentalno razvijeni i nisu dismorfni. Nema primjetnih odstupanja u seksualnom razvoju, hormonskom statusu ili plodnosti kod većine XYY osoba. Ne postoji povećan rizik od hromozomski abnormalne djece kod osoba XYY. Gotovo polovina dječaka 47, XYY zahtijeva dodatnu pedagošku pomoć zbog zakašnjelog razvoja govora, poteškoća u čitanju i izgovoru. Koeficijent inteligencije (IQ) je u prosjeku niži za 10-15 bodova. Karakteristike ponašanja uključuju deficit pažnje, hiperaktivnost i impulsivnost, ali bez izražene agresije ili psihopatološkog ponašanja. U 1960-70-im je konstatovano da je povećan udio XYY muškaraca u zatvorima i duševnim bolnicama, posebno među visokim. Trenutno se ove pretpostavke smatraju netačnim. Međutim, to je nemoguće

Rice. 5.15. Klinefelterov sindrom. Visoka visina, ginekomastija, ženski uzorak stidne dlake

predviđanje razvojnog ishoda u pojedinačnim slučajevima čini identifikaciju fetusa XYY jednim od najtežih zadataka u genetskom savjetovanju u prenatalnoj dijagnostici.

Shereshevsky-Turnerov sindrom (45,H)

Ovo je jedini oblik monosomije kod živorođenih. Najmanje 90% začeća s kariotipom 45.X se spontano prekida. Monosomija X čini 15-20% svih abnormalnih kariotipova abortusa.

Učestalost sindroma Shereshevsky-Turner je 1:2000-5000 novorođenih djevojčica. Citogenetika sindroma je raznolika. Uz pravu monosomiju, u svim ćelijama nalaze se i drugi oblici hromozomskih abnormalnosti na polnim hromozomima (45,X). To su delecije kratkog ili dugog kraka X hromozoma, izohromozoma, prstenastih hromozoma, kao i razne varijante mozaicizma. Samo 50-60% pacijenata sa Shereshevsky-Turner sindromom ima jednostavnu potpunu monosomiju (45,X). Jedini X hromozom u 80-85% slučajeva je majčinog, a samo u 15-20% očevog.

U drugim slučajevima, sindrom je uzrokovan raznim mozaicizmom (općenito 30-40%) i rjeđim varijantama delecija, izohromozoma i prstenastih hromozoma.

Hipogonadizam, nerazvijenost genitalnih organa i sekundarne seksualne karakteristike;

Kongenitalne malformacije;

Niskog rasta.

Na dijelu reproduktivnog sistema postoji nedostatak gonada (ageneza gonada), hipoplazija materice i jajovoda, primarna amenoreja, oskudan rast stidnih i aksilarnih dlačica, nerazvijenost mliječnih žlijezda, nedostatak estrogena i višak gonadotropina hipofize. . Djeca sa Shereshevsky-Turner sindromom često (do 25% slučajeva) imaju različite urođene srčane i bubrežne mane.

Izgled pacijenata je prilično jedinstven (iako ne uvijek). Novorođenčad i odojčad imaju kratak vrat sa viškom kože i pterigoidnih nabora, limfedem stopala (slika 5.16), nogu, šaka i podlaktica. U školi, a posebno u adolescenciji, otkriva se zaostajanje u rastu, u

Rice. 5.16. Limfni edem stopala u novorođenčeta sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. Mali konveksni nokti

Rice. 5.17. Djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom (cervikalni pterygoidni nabori, široko razmaknute i nerazvijene bradavice mliječnih žlijezda)

razvoj sekundarnih polnih karakteristika (slika 5.17). Kod odraslih, poremećaji skeleta, kraniofacijalna dismorfija, valgus devijacija zglobova koljena i lakta, skraćivanje metakarpalnih i metatarzalnih kostiju, osteoporoza, bačvasta prsa, slaba dlakavost na vratu, antimongoloidna incizija palpebralne fisure, epikantne pukotine, , retrogenija, nizak položaj ušiju Visina odraslih pacijenata je 20-30 cm ispod prosjeka. Ozbiljnost kliničkih (fenotipskih) manifestacija ovisi o mnogim još nepoznatim faktorima, uključujući tip kromosomske patologije (monosomija, delecija, izohromozom). Mozaični oblici bolesti, po pravilu, imaju slabije manifestacije u zavisnosti od odnosa klonova 46XX:45X.

U tabeli 5.7 prikazani su podaci o učestalosti glavnih simptoma kod Shereshevsky-Turner sindroma.

Tabela 5.7. Klinički simptomi Shereshevsky-Turner sindroma i njihova pojava

Liječenje pacijenata sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom je složeno:

Rekonstruktivna hirurgija (kongenitalne malformacije unutrašnjih organa);

Plastična kirurgija (uklanjanje pterigoidnih nabora, itd.);

Hormonski tretman (estrogeni, hormon rasta);

Psihoterapija.

Pravovremena primjena svih metoda liječenja, uključujući korištenje genetski modificiranog hormona rasta, daje pacijentima mogućnost da postignu prihvatljivu visinu i vode puni život.

Sindromi parcijalne aneuploidije

Ova velika grupa sindroma uzrokovana je hromozomskim mutacijama. Koja god vrsta kromosomske mutacije bila u početku (inverzija, translokacija, duplikacija, delecija), pojava kliničkog kromosomskog sindroma određena je ili viškom (djelomična trisomija) ili nedostatkom (djelomična monosomija) genetskog materijala ili istovremeno oba učinka različitih izmijenjenih dijelovi hromozomskog skupa. Do danas je otkriveno oko 1000 različitih varijanti kromosomskih mutacija, naslijeđenih od roditelja ili nastalih u ranoj embriogenezi. Međutim, kliničkim oblicima hromozomskih sindroma smatraju se samo oni preustroji (ima ih oko 100) za koje

Opisano je nekoliko probanda uz podudarnost u prirodi citogenetskih promjena i kliničkoj slici (korelacija kariotipa i fenotipa).

Djelomične aneuploidije nastaju uglavnom kao rezultat netačnog prelaska kromosoma s inverzijama ili translokacijama. Samo u malom broju slučajeva moguće je da se delecije u početku mogu pojaviti u gameti ili u ćeliji u ranim fazama cijepanja.

Parcijalne aneuploidije, kao i potpune, uzrokuju oštra odstupanja u razvoju, pa spadaju u grupu kromosomskih bolesti. Većina oblika parcijalnih trisomija i monosomija ne ponavljaju kliničku sliku potpunih aneuploidija. Oni su nezavisni nozološki oblici. Samo kod malog broja pacijenata klinički fenotip parcijalnih aneuploidija poklapa se sa potpunim oblicima (Shereshevsky-Turnerov sindrom, Edwardsov sindrom, Downov sindrom). U ovim slučajevima govorimo o parcijalnoj aneuploidiji u takozvanim hromozomskim regijama kritičnim za razvoj sindroma.

Ne postoji zavisnost težine kliničke slike hromozomskog sindroma o obliku parcijalne aneuploidije ili o pojedinačnom hromozomu. Veličina hromozomske regije uključene u preuređenje može biti važna, ali slučajeve ove vrste (manje ili duže dužine) treba smatrati različitim sindromima. Opće obrasce korelacije između kliničke slike i prirode kromosomskih mutacija teško je identificirati, jer se mnogi oblici djelomične aneuploidije eliminiraju u embrionalnom periodu.

Fenotipske manifestacije bilo kojeg sindroma autosomne ​​delecije sastoje se od dvije grupe abnormalnosti: nespecifični nalazi zajednički za mnoge različite oblike parcijalnih autosomnih aneuploidija (prenatalni razvoj, mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, naizgled nisko postavljene uši, mikrognatija, itd.). ; kombinacije nalaza tipičnih za ovaj sindrom. Najprikladnije objašnjenje za uzroke nespecifičnih nalaza (od kojih većina nije klinički značajna) su nespecifični efekti same autozomne neravnoteže, a ne rezultati delecija ili dupliciranja specifičnih lokusa.

Kromosomski sindromi uzrokovani parcijalnim aneuploidijama dijele zajednička svojstva svih kromosomskih bolesti:

kongenitalni poremećaji morfogeneze (kongenitalne malformacije, dismorfija), poremećaj postnatalne ontogeneze, težina kliničke slike, skraćeni životni vijek.

Sindrom mačjeg plača

Ovo je djelomična monosomija na kratkom kraku hromozoma 5 (5p-). Sindrom monosomije 5p bio je prvi opisani sindrom uzrokovan hromozomskom mutacijom (delecijom). Ovo otkriće je napravio J. Lejeune 1963. godine.

Djeca s ovom hromozomskom abnormalnošću imaju neobičan plač, koji podsjeća na zahtjevno mačje mijaukanje ili plač. Iz tog razloga, sindrom je nazvan sindromom "plakate mačke". Učestalost sindroma je prilično visoka za delecione sindrome - 1 : 45 000. Opisano je nekoliko stotina pacijenata, pa je citogenetika i klinička slika ovog sindroma dobro proučena.

Citogenetski, u većini slučajeva, delecija se otkriva sa gubitkom 1/3 do 1/2 dužine kratkog kraka hromozoma 5. Gubitak cijelog kratkog kraka ili, obrnuto, malog dijela je rijedak. Za razvoj kliničke slike 5p sindroma nije bitna veličina izgubljenog područja, već specifičan fragment hromozoma. Samo mala regija u kratkom kraku hromozoma 5 (5p15.1-15.2) je odgovorna za razvoj potpunog sindroma. Pored jednostavne delecije, kod ovog sindroma su pronađene i druge citogenetske varijante: prstenasti hromozom 5 (naravno, sa delecijom odgovarajućeg dijela kratkog kraka); mozaicizam brisanjem; recipročna translokacija kratkog kraka hromozoma 5 (sa gubitkom kritične regije) sa drugim hromozomom.

Klinička slika 5p-sindroma dosta varira kod pojedinih pacijenata u zavisnosti od kombinacije kongenitalnih malformacija organa. Najkarakterističniji znak - "mačji plač" - uzrokovan je promjenama u larinksu (sužavanje, mekoća hrskavice, smanjenje epiglotisa, neobično savijanje sluznice). Gotovo svi pacijenti imaju određene promjene na moždanom dijelu lobanje i lica: mjesečasto lice, mikrocefalija, hipertelorizam, mikrogenija, epikantus, antimongoloidni oblik oka, visoko nepce, ravan donji dio nosa (sl. 5.18, 5.19) . Uši su deformisane i nisko smještene. Osim toga, urođene srčane mane i neke

Rice. 5.18. Dijete sa izraženim znacima sindroma "mačji plač" (mikrocefalija, mjesečasto lice, epikantus, hipertelorizam, širok ravan nosni most, nisko postavljene uši)

Rice. 5.19. Dijete sa blagim znacima sindroma "mačka plači".

drugi unutrašnji organi, promene na mišićno-koštanom sistemu (sindaktilija stopala, klinodaktilija petog prsta, klinonoga). Otkriva se hipotonija mišića, a ponekad i dijastaza mišića rectus abdominis.

Ozbiljnost pojedinih znakova i klinička slika u cjelini mijenjaju se s godinama. Tako "mačji plač", hipotonija mišića, mjesečasto lice s godinama gotovo potpuno nestaju, a mikrocefalija se jasnije otkriva, psihomotorička nerazvijenost i strabizam postaju uočljiviji. Očekivano trajanje života pacijenata sa 5p sindromom ovisi o težini urođenih mana unutrašnjih organa (posebno srca), težini kliničke slike u cjelini, nivou medicinske skrbi i svakodnevnom životu. Većina pacijenata umire u prvim godinama života, oko 10% pacijenata navrši 10 godina. Postoje izolirani opisi pacijenata starijih od 50 godina.

U svim slučajevima pacijentima i njihovim roditeljima se pokazuje citogenetski pregled, jer jedan od roditelja može imati recipročnu uravnoteženu translokaciju, koja prolaskom kroz fazu mejoze može uzrokovati brisanje regije.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhornov sindrom (djelimična monosomija 4p-)

Nastaje delecijom segmenta kratkog kraka hromozoma 4. Klinički, Wolf-Hirschhornov sindrom se manifestuje brojnim urođenim defektima praćenim naglim zastojem u fizičkom i psihomotornom razvoju. Već in utero se primjećuje hipoplazija fetusa. Prosječna tjelesna težina djece pri rođenju od donošene trudnoće je oko 2000 g, tj. prenatalna hipoplazija je izraženija nego kod drugih parcijalnih monosomija. Djeca sa Wolf-Hirschhornovim sindromom imaju sljedeće znakove (simptome): mikrocefaliju, kljunasti nos, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke (često sa preaurikularnim naborima), rascjep usne i nepca, abnormalnosti očnih jabučica, antimongoloidni oblik oka, male

Rice. 5.20. Djeca sa Wolf-Hirschhorn sindromom (mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke, strabizam, mikrogenija, ptoza)

cue usta, hipospadija, kriptorhizam, sakralna jama, deformitet stopala, itd. (Sl. 5.20). Uz malformacije vanjskih organa, više od 50% djece ima malformacije unutrašnjih organa (srce, bubrezi, gastrointestinalni trakt).

Vitalnost djece je naglo smanjena, većina umire prije navršene 1 godine. Opisan je samo 1 pacijent u dobi od 25 godina.

Citogenetika sindroma je prilično karakteristična, kao i mnogi delecijski sindromi. U otprilike 80% slučajeva proband ima deleciju dijela kratkog kraka hromozoma 4, dok roditelji imaju normalne kariotipove. Preostali slučajevi su uzrokovani translokacijskim kombinacijama ili prstenastim hromozomima, ali uvijek postoji gubitak 4p16 fragmenta.

Citogenetski pregled bolesnika i njegovih roditelja je indiciran radi pojašnjenja dijagnoze i prognoze zdravlja buduće djece, budući da roditelji mogu imati uravnotežene translokacije. Učestalost rađanja djece sa Wolf-Hirschhorn sindromom je niska (1:100.000).

Sindrom parcijalne trisomije na kratkom kraku hromozoma 9 (9p+)

Ovo je najčešći oblik parcijalne trisomije (objavljeno je oko 200 izvještaja takvih pacijenata).

Klinička slika je raznolika i uključuje intrauterine i postnatalne razvojne poremećaje: zaostajanje u rastu, mentalna retardacija, mikrobrahikefalija, antimongoloidni oblik oka, enoftalmus (duboko usađene oči), hipertelorizam, zaobljen vrh nosa, spušteni kutovi usana, nisko postavljeni izbočene ušne školjke sa spljoštenim uzorkom, hipoplazija (ponekad displazija) noktiju (slika 5.21). Urođene srčane mane pronađene su kod 25% pacijenata.

Ostale kongenitalne anomalije zajedničke svim hromozomskim bolestima su manje česte: epikantus, strabizam, mikrognatija, visoko zakrivljeno nepce, sakralni sinus, sindaktilija.

Pacijenti sa 9p+ sindromom rođeni su u terminu. Prenatalna hipoplazija je umjereno izražena (prosječna tjelesna težina novorođenčadi je 2900-3000 g). Prognoza života je relativno povoljna. Bolesnici žive do starosti i poodmakle godine.

Citogenetika 9p+ sindroma je raznolika. Većina slučajeva je rezultat neuravnoteženih translokacija (porodičnih ili sporadičnih). Opisane su i jednostavne duplikacije, izohromozomi 9p.

Rice. 5.21. Sindrom trizomije 9p+ (hipertelorizam, ptoza, epikantus, lukovičasti nos, kratki filter, velike, nisko postavljene uši, debele usne, kratak vrat): a - dijete od 3 godine; b - žena 21 god

Kliničke manifestacije sindroma su iste za različite citogenetske varijante, što je i razumljivo, jer u svim slučajevima postoji trostruki set gena za dio kratkog kraka hromozoma 9.

Sindromi uzrokovani mikrostrukturnim aberacijama hromozoma

Ova grupa uključuje sindrome uzrokovane manjim, do 5 miliona bp, delecijama ili duplikacijama striktno definiranih dijelova hromozoma. U skladu s tim, nazivaju se sindromi mikrodelecije i mikroduplikacije. Mnogi od ovih sindroma u početku su opisani kao dominantne bolesti (tačkaste mutacije), ali je kasnije, uz pomoć modernih citogenetskih metoda visoke rezolucije (posebno molekularne citogenetike), ustanovljena prava etiologija ovih bolesti. Koristeći CGH na mikromrežama, postalo je moguće otkriti delecije i duplikacije hromozoma koje se protežu do jednog gena sa susjednim regijama, što je omogućilo ne samo da se značajno proširi lista sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije, već i da se približi

razumijevanje genofenotipskih korelacija kod pacijenata s mikrostrukturnim hromozomskim aberacijama.

Na primjeru dešifriranja mehanizama razvoja ovih sindroma može se vidjeti uzajamno prodor citogenetskih metoda u genetsku analizu, a molekularno genetičkih metoda u kliničku citogenetiku. To omogućava dešifriranje prirode prethodno nejasnih nasljednih bolesti, kao i razjašnjavanje funkcionalnih ovisnosti između gena. Očigledno je da se razvoj sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije zasniva na promjenama doze gena u hromozomskom području zahvaćenom preuređivanjem. Međutim, još nije utvrđeno šta tačno čini osnovu za nastanak većine ovih sindroma – odsustvo specifičnog strukturnog gena ili šire područje koje sadrži nekoliko gena. Bolesti koje nastaju kao rezultat mikrodelecija hromozomske regije koja sadrži nekoliko genskih lokusa predlaže se da se nazivaju sindromi susjednih gena. Za formiranje kliničke slike ove grupe bolesti od suštinske je važnosti odsustvo proizvoda nekoliko gena zahvaćenih mikrodelecijom. Po svojoj prirodi, sindromi susjednih gena nalaze se na granici između Mendelovih monogenih bolesti i hromozomskih bolesti (slika 5.22).

Rice. 5.22. Veličina genomskih preuređivanja u različitim vrstama genetskih bolesti. (Prema Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitektura genoma, preuređenje i genomski poremećaji // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Tipičan primjer takve bolesti je Prader-Willi sindrom, koji nastaje kao rezultat mikrodelecije od 4 miliona bp. u regionu q11-q13 na hromozomu 15 očevog porekla. Mikrodelecija kod Prader-Willi sindroma utiče na 12 utisnutih gena (SRPN, NDN, MAGEL2 i niz drugih), koji se normalno eksprimiraju samo iz očevog hromozoma.

Takođe ostaje nejasno kako stanje lokusa na homolognom hromozomu utiče na kliničku manifestaciju sindroma mikrodelecije. Očigledno je priroda kliničkih manifestacija različitih sindroma različita. Patološki proces kod nekih se odvija kroz inaktivaciju tumorskih supresora (retinoblastom, Wilmsov tumor), kliniku drugih sindroma uzrokuju ne samo delecije kao takve, već i fenomeni hromozomskog otiska i uniparentalne disomije (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann sindrom). Kliničke i citogenetske karakteristike sindroma mikrodelecije stalno se usavršavaju. Tabela 5.8 daje primjere nekih sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama malih fragmenata hromozoma.

Tabela 5.8. Opće informacije o sindromima uzrokovanim mikrodelecijama ili mikroduplikacijama hromozomskih regija

Nastavak tabele 5.8

Kraj tabele 5.8

Većina sindroma mikrodelecije/mikroduplikacije je rijetka (1:50.000-100.000 porođaja). Njihova klinička slika je obično jasna. Dijagnoza se može postaviti kombinacijom simptoma. Međutim, zbog prognoze zdravlja buduće djece u porodici, uključujući i rodbinu

Rice. 5.23. Langer-Gideonov sindrom. Više egzostoza

Rice. 5.24. Dječak sa Prader-Willi sindromom

Rice. 5.25. Djevojčica sa Angelmanovim sindromom

Rice. 5.26. Dijete sa DiGeorgeovim sindromom

roditelja probanda, potrebno je provesti citogenetsku studiju visoke rezolucije probanda i njegovih roditelja.

Rice. 5.27. Poprečni zarezi na ušnoj resici su tipičan simptom Beckwith-Wiedemannovog sindroma (označen strelicom)

Kliničke manifestacije sindroma uvelike variraju zbog različitog obima delecije ili duplikacije, kao i zbog roditeljskog porijekla mikroreorganizacije – bilo da je naslijeđena od oca ili od majke. U potonjem slučaju govorimo o otiskivanju na hromozomskom nivou. Ovaj fenomen je otkriven tokom citogenetske studije dva klinički različita sindroma (Prader-Willi i Angelman). U oba slučaja, mikrodelecija je uočena u hromozomu 15 (sekcija q11-q13). Samo su molekularne citogenetske metode utvrdile pravu prirodu sindroma (vidi tabelu 5.8). Regija q11-q13 na hromozomu 15 daje tako izražen efekat

utiskivanje da sindromi mogu biti uzrokovani uniparentalnim disomijama (slika 5.28) ili mutacijama sa efektom otiska.

Kao što se može videti na sl. 5.28, disomija na majčinom hromozomu 15 uzrokuje Prader-Willi sindrom (jer nedostaje q11-q13 region očevog hromozoma). Isti efekat se postiže delecijom istog regiona ili mutacijom na očevom hromozomu sa normalnim (bi-parentalnim) kariotipom. Sasvim suprotna situacija se opaža kod Angelmanovog sindroma.

Detaljnije informacije o arhitekturi genoma i nasljednim bolestima uzrokovanim mikrostrukturnim abnormalnostima hromozoma mogu se pronaći u istoimenom članku S.A. Nazarenko na CD-u.

Rice. 5.28. Tri klase mutacija kod Prader-Willi sindroma (PWS) i Angelman-a (SA): M - majka; O - otac; URD - jednoroditeljska disomija

FAKTORI POVEĆANOG RIZIKA OD ROĐENJA DJECE SA HROMOSOMSKIM BOLESTIMA

Posljednjih desetljeća mnogi istraživači su se okrenuli uzrocima kromosomskih bolesti. Nema sumnje da se formiranje hromozomskih abnormalnosti (i hromozomskih i genomskih mutacija) dešava spontano. Ekstrapolirani su rezultati eksperimentalne genetike i pretpostavljena inducirana mutageneza kod ljudi (jonizujuće zračenje, hemijski mutageni, virusi). Međutim, stvarni razlozi za pojavu kromosomskih i genomskih mutacija u zametnim stanicama ili u ranim fazama razvoja embrija još uvijek nisu dešifrovani.

Provjerene su mnoge hipoteze o nedisjunkciju hromozoma (sezonskost, rasna etnička pripadnost, starost majke i oca, odložena oplodnja, red rođenja, porodična akumulacija, liječenje majki, loše navike, nehormonska i hormonska kontracepcija, fluridini, virusna oboljenja kod žena ). U većini slučajeva ove hipoteze nisu potvrđene, ali se ne može isključiti genetska predispozicija za bolest. Iako je većina slučajeva nedisjunkcije hromozoma kod ljudi sporadična, može se pretpostaviti da je u određenoj mjeri genetski određena. O tome svjedoče sljedeće činjenice:

Potomstvo sa trisomijom pojavljuje se više puta kod istih žena sa učestalošću od najmanje 1%;

Rođaci probanda sa trizomijom 21 ili drugim aneuploidijama imaju neznatno povećan rizik od rođenja deteta sa aneuploidijom;

Roditeljsko srodstvo može povećati rizik od trisomije kod potomstva;

Učestalost začeća s dvostrukom aneuploidijom može biti veća od predviđene učestalošću pojedinačnih aneuploidija.

Biološki faktori koji povećavaju rizik od nedisjunkcije hromozoma uključuju starost majke, iako su mehanizmi ovog fenomena nejasni (tabela 5.9, slika 5.29). Kao što se vidi iz tabele. 5.9, rizik od rađanja djeteta s hromozomskom bolešću uzrokovanom aneuploidijom postepeno raste sa starošću majke, ali posebno naglo nakon 35 godina. Kod žena starijih od 45 godina svaka peta trudnoća završava se rođenjem djeteta sa hromozomskom bolešću. Zavisnost od starosti najjasnije se manifestuje kod trizo-

Rice. 5.29. Zavisnost učestalosti hromozomskih abnormalnosti od starosti majke: 1 - spontani pobačaji u registrovanim trudnoćama; 2 - ukupna učestalost hromozomskih abnormalnosti u drugom trimestru; 3 - Downov sindrom u drugom trimestru; 4 - Downov sindrom kod živorođenih

mii 21 (Daunova bolest). Za aneuploidije polnih hromozoma starost roditelja ili uopšte nije bitna ili je njena uloga vrlo neznatna.

Tabela 5.9. Zavisnost učestalosti rađanja djece sa hromozomskim bolestima od starosti majke

Na sl. Slika 5.29 pokazuje da učestalost spontanih pobačaja takođe raste sa godinama starosti, koja se do 45. godine povećava za 3 ili više puta. Ova situacija se može objasniti činjenicom da su spontani pobačaji u velikoj mjeri uzrokovani (do 40-45%) hromozomskim abnormalnostima, čija učestalost ovisi o dobi.

Faktori povećanog rizika od aneuploidije kod djece kariotipski normalnih roditelja su razmotreni gore. U suštini, od brojnih navodnih faktora, samo dva su važna za planiranje trudnoće, odnosno stroge su indikacije za prenatalnu dijagnozu. Ovo je rođenje djeteta sa autozomnom aneuploidijom i majčinom starošću od 35 godina.

Citogenetsko istraživanje kod bračnih parova nam omogućava da identifikujemo kariotipske faktore rizika: aneuploidija (uglavnom u mozaičnom obliku), Robertsonove translokacije, uravnotežene recipročne translokacije, prstenaste hromozome, inverzije. Povećani rizik ovisi o vrsti anomalije (od 1 do 100%): na primjer, ako jedan od roditelja ima homologne hromozome uključene u Robertsonovu translokaciju (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), onda Nosilac takvih prestrojavanja ne može imati zdravo potomstvo. Trudnoće će se završiti ili spontanim pobačajem (u svim slučajevima translokacija 14/14, 15/15, 22/22 i djelimično translokacija).

lokacije 13/13, 21/21), ili rađanje djece sa Patau sindromom (13/13) ili Downovim sindromom (21/21).

Da bi se izračunao rizik od rođenja djeteta s hromozomskom bolešću u slučaju abnormalnog kariotipa kod roditelja, sastavljene su empirijske tabele rizika. Sada gotovo da i nema potrebe za njima. Prenatalne citogenetske dijagnostičke metode omogućile su prelazak sa procjene rizika na postavljanje dijagnoze u embrionu ili fetusu.

KLJUČNE RIJEČI I POJMOVI

Izohromozomi

Otisak na hromozomskom nivou Izodizomija

Istorija otkrića hromozomskih bolesti

Klasifikacija hromozomskih bolesti

Prstenasti hromozomi

Korelacija feno- i kariotipa

Mikrodelecijski sindromi

Opće kliničke karakteristike hromozomskih bolesti

Uniparentalne disomije

Patogeneza hromozomskih bolesti

Indikacije za citogenetsku dijagnostiku

Robertsonove translokacije

Balansirane recipročne translokacije

Vrste hromozomskih i genomskih mutacija

Faktori rizika za hromozomske bolesti

Hromozomske abnormalnosti i spontani pobačaji

Parcijalne monosomije

Parcijalne trizomije

Učestalost hromozomskih bolesti

Efekti hromozomskih abnormalnosti

Baranov V.S., Kuznjecova T.V. Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: naučni i praktični aspekti. - Sankt Peterburg: Naučna literatura, 2007. - 640 str.

Ginter E.K. Medicinska genetika. - M.: Medicina, 2003. -

445 pp.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetičko savjetovanje: atlas-priručnik. - 3. izd., dop. i obrađeno - M.: T-vo naučne publikacije KMK; Autorska akademija, 2007. - 448 str.: 236 ilustr.

Nazarenko S.A. Varijabilnost hromozoma i ljudski razvoj. - Tomsk: Izdavačka kuća Tomskog državnog univerziteta, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Osnove ljudske citogenetike. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patološka anatomija ljudskog genoma. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 str.

Smirnov V.G. Citogenetika. - M.: Viša škola, 1991. - 247 str.

Kromosomske mutacije (inače nazvane aberacije, preuređenje) su nepredvidive promjene u strukturi hromozoma. Najčešće su uzrokovane problemima koji se javljaju prilikom diobe stanica. Izloženost inicirajućim faktorima okoline je još jedan mogući uzrok hromozomskih mutacija. Hajde da shvatimo kakve mogu biti manifestacije ovakvih promjena u strukturi hromozoma i kakve posljedice imaju za ćeliju i cijeli organizam.

Mutacije. Opće odredbe

U biologiji, mutacija se definira kao trajna promjena u strukturi genetskog materijala. Šta znači "uporan"? Nasljeđuju ga potomci organizma koji ima mutantnu DNK. To se događa na sljedeći način. Jedna ćelija prima pogrešan DNK. Ona se dijeli, a dvije kćeri u potpunosti kopiraju njegovu strukturu, odnosno sadrže i izmijenjeni genetski materijal. Tada je takvih ćelija sve više, a ako organizam krene u reprodukciju, njegovi potomci dobijaju sličan mutantni genotip.

Mutacije obično ne prolaze bez ostavljanja traga. Neki od njih toliko mijenjaju tijelo da je rezultat ovih promjena smrt. Neki od njih prisiljavaju tijelo da funkcionira na novi način, smanjujući njegovu sposobnost prilagođavanja i dovodeći do ozbiljnih patologija. I vrlo mali broj mutacija koristi tijelu, čime se povećava njegova sposobnost prilagođavanja uvjetima okoline.

Mutacije se dijele na genske, hromozomske i genomske. Ova klasifikacija se zasniva na razlikama koje se javljaju u različitim strukturama genetskog materijala. Hromozomske mutacije, dakle, utiču na strukturu hromozoma, mutacije gena utiču na slijed nukleotida u genima, a genomske mutacije vrše promjene u genomu cijelog organizma, dodajući ili oduzimajući cijeli set hromozoma.

Razgovarajmo detaljnije o hromozomskim mutacijama.

Koje vrste hromozomskih preuređivanja mogu nastati?

Ovisno o tome kako su promjene lokalizirane, razlikuju se sljedeće vrste kromosomskih mutacija.

1. Intrahromozomska - transformacija genetskog materijala unutar jednog hromozoma.
2. Interhromozomski - preuređenja, kao rezultat kojih dva nehomologna hromozoma razmjenjuju svoje dijelove. Nehomologni hromozomi sadrže različite gene i ne nastaju tokom mejoze.

Svaka od ovih vrsta aberacija odgovara određenim tipovima hromozomskih mutacija.

Brisanja

Delecija je odvajanje ili gubitak bilo kojeg dijela hromozoma. Lako je pretpostaviti da je ova vrsta mutacije intrahromozomska.

Ako je najudaljeniji dio hromozoma odvojen, brisanje se naziva terminalno. Ako se genetski materijal izgubi bliže centru hromozoma, takvo brisanje se naziva intersticijalno.

Ova vrsta mutacije može uticati na vitalnost organizma. Na primjer, gubitak dijela hromozoma koji kodira određeni gen daje osobi imunitet na virus imunodeficijencije. Ova adaptivna mutacija nastala je prije otprilike 2.000 godina, a neki ljudi sa AIDS-om uspjeli su preživjeti samo zato što su imali sreće da imaju hromozome sa izmijenjenom strukturom.

Duplikacije

Druga vrsta intrahromozomske mutacije je duplikacija. Ovo je kopiranje dijela hromozoma, koje nastaje kao rezultat greške tokom takozvanog crossovera, odnosno crossingovera, tokom diobe ćelije.

Ovako kopirana sekcija može zadržati svoju poziciju, rotirati se za 180°, pa čak i ponoviti nekoliko puta, i tada se takva mutacija naziva amplifikacija.

U biljkama se količina genetskog materijala može povećati upravo kroz ponovljene duplikacije. U ovom slučaju se obično mijenja sposobnost cijele vrste da se prilagodi, što znači da su takve mutacije od velikog evolucijskog značaja.

Inverzije

Također se odnosi na intrahromozomske mutacije. Inverzija je rotacija određenog dijela hromozoma za 180°.

Dio hromozoma koji se preokrenuo kao rezultat inverzije može biti na jednoj strani centromera (paracentrična inverzija) ili na suprotnim stranama (pericentrično). Centromera je takozvana regija primarne konstrikcije hromozoma.

Tipično, inverzije ne utječu na vanjske znakove tijela i ne dovode do patologija. Postoji, međutim, pretpostavka da se kod žena s inverzijom određenog dijela hromozoma devet, vjerovatnoća pobačaja tokom trudnoće povećava za 30%.

Translokacije

Translokacija je premještanje dijela jednog kromosoma u drugi. Ove mutacije su interhromozomskog tipa. Postoje dvije vrste translokacija.

1. Recipročna je izmjena dva hromozoma u određenim područjima.
2. Robertsonov - fuzija dva hromozoma sa kratkim krakom (akrocentrično). Tokom Robertsonove translokacije, kratki dijelovi oba hromozoma se gube.

Recipročne translokacije kod ljudi dovode do problema s rađanjem. Ponekad takve mutacije uzrokuju pobačaj ili dovode do rođenja djece s urođenim razvojnim patologijama.

Robertsonove translokacije su prilično česte kod ljudi. Konkretno, ako dođe do translokacije koja uključuje kromosom 21, fetus razvija Downov sindrom, jednu od najčešće prijavljenih kongenitalnih patologija.

Izohromozomi

Izohromozomi su hromozomi koji su izgubili jednu ruku, ali su je zamenili tačnom kopijom druge ruke. To jest, u suštini, takav proces se može smatrati brisanjem i inverzijom u jednoj boci. U vrlo rijetkim slučajevima takvi hromozomi imaju dvije centromere.

Izohromozomi su prisutni u genotipu žena koje pate od Shereshevsky-Turnerovog sindroma.

Sve gore opisane hromozomske mutacije svojstvene su različitim živim organizmima, uključujući ljude. Kako se manifestuju?

Hromozomske mutacije. Primjeri

Mutacije se mogu pojaviti u polnim hromozomima i u autosomima (svi ostali upareni hromozomi ćelije). Ako mutageneza utiče na polne hromozome, posledice po organizam su obično teške. Nastaju kongenitalne patologije koje utiču na mentalni razvoj pojedinca i obično se izražavaju u promjenama fenotipa. To jest, spolja mutantni organizmi se razlikuju od normalnih.

Genomske i hromozomske mutacije se češće javljaju u biljkama. Međutim, oni se nalaze i kod životinja i kod ljudi. Kromosomske mutacije, čije ćemo primjere razmotriti u nastavku, manifestiraju se pojavom teških nasljednih patologija. To su Wolf-Hirschhorn sindrom, sindrom "mačke plače", bolest parcijalne trisomije na kratkom kraku hromozoma 9, kao i neki drugi.

Sindrom mačjeg plača

Ova bolest je otkrivena 1963. Nastaje zbog djelomične monosomije na kratkom kraku hromozoma 5, uzrokovane delecijom. Jedno od 45.000 djece rađa se s ovim sindromom.

Zašto je ova bolest dobila takav naziv? Djeca koja boluju od ove bolesti imaju karakterističan plač koji podsjeća na mačje mijaukanje.

Kada se izbriše kratki krak petog hromozoma, mogu se izgubiti različiti njegovi dijelovi. Kliničke manifestacije bolesti direktno zavise od toga koji su geni izgubljeni tokom ove mutacije.

Struktura larinksa se mijenja kod svih pacijenata, što znači da je „mačji plač“ svojstven svima bez izuzetka. Većina ljudi koji pate od ovog sindroma doživljavaju promjenu strukture lubanje: smanjenje regije mozga, lice u obliku mjeseca. U slučaju sindroma "mačka plači", uši se obično nalaze nisko. Ponekad pacijenti imaju urođene patologije srca ili drugih organa. Mentalna retardacija također postaje karakteristična karakteristika.

Tipično, pacijenti sa ovim sindromom umiru u ranom djetinjstvu, samo 10% njih preživi do desete godine. Međutim, bilo je i slučajeva dugovječnosti sa sindromom "mačji plač" - do 50 godina.

Wolf-Hirschhornov sindrom

Ovaj sindrom je mnogo rjeđi - 1 slučaj na 100.000 porođaja. Uzrokuje ga delecija jednog od segmenata kratkog kraka četvrtog hromozoma.

Manifestacije ove bolesti su raznolike: zakašnjeli razvoj fizičke i mentalne sfere, mikrocefalija, karakterističan nos u obliku kljuna, strabizam, rascjep nepca ili gornje usne, mala usta, defekti unutrašnjih organa.

Kao i mnoge druge ljudske hromozomske mutacije, Wolf-Hirschhornova bolest je klasifikovana kao polu-smrtonosna. To znači da je održivost tijela s takvom bolešću značajno smanjena. Djeca s dijagnozom Wolf-Hirschhornovog sindroma obično ne žive više od godinu dana, ali je zabilježen jedan slučaj u kojem je pacijent živio 26 godina.

Sindrom parcijalne trisomije na kratkom kraku hromozoma 9

Ova bolest nastaje usled neuravnoteženih duplikacija u devetom hromozomu, usled čega na ovom hromozomu ima više genetskog materijala. Ukupno je poznato više od 200 slučajeva takvih mutacija kod ljudi.

Kliničku sliku opisuju zakašnjeli fizički razvoj, blaga mentalna retardacija i karakterističan izraz lica. Srčane mane se nalaze kod četvrtine svih pacijenata.

Sa sindromom parcijalne trizomije kratkog kraka hromozoma 9, prognoza je još uvijek relativno povoljna: većina pacijenata preživi do starosti.

Ostali sindromi

Ponekad se hromozomske mutacije javljaju čak i u vrlo malim dijelovima DNK. Bolesti u takvim slučajevima obično su uzrokovane dupliciranjem ili brisanjem, a nazivaju se mikroduplikacijama odnosno mikrodelecijama.

Najčešći takav sindrom je Prader-Willi bolest. Nastaje zbog mikrodelecije dijela hromozoma 15. Zanimljivo je da ovaj hromozom tijelo mora primiti od oca. Kao rezultat mikrodelecija, zahvaćeno je 12 gena. Pacijenti sa ovim sindromom imaju mentalnu retardaciju, gojaznost i obično imaju mala stopala i šake.

Još jedan primjer takvih hromozomskih bolesti je Sotosov sindrom. Na dugom kraku 5. hromozoma dolazi do mikrodelecije. Kliničku sliku ove nasljedne bolesti karakterizira brz rast, povećanje veličine šaka i stopala, prisustvo konveksnog čela i određena mentalna retardacija. Incidencija ovog sindroma nije utvrđena.

Kromosomske mutacije, tačnije mikrodelecije u područjima hromozoma 13 i 15, uzrokuju Wilmsov tumor, odnosno retinblastom. Wilmsov tumor je rak bubrega koji se javlja prvenstveno kod djece. Retinoblastom je maligni tumor retine koji se javlja i kod djece. Ove bolesti se mogu liječiti ako se dijagnosticiraju u ranim fazama. U nekim slučajevima liječnici pribjegavaju hirurškoj intervenciji.

Moderna medicina eliminira mnoge bolesti, ali još nije moguće izliječiti ili barem spriječiti hromozomske mutacije. Mogu se otkriti samo na početku fetalnog razvoja. Međutim, genetski inženjering ne stoji mirno. Možda će se uskoro pronaći način za prevenciju bolesti uzrokovanih hromozomskim mutacijama.

• 1 Genes
  • 1.1 Rame str
  • 1.2 Poluga q
• 2 Bolesti i poremećaji
  • 2.1. Hromozomske bolesti
• 3 Napomene

Geni

U nastavku su navedeni neki geni koji se nalaze na hromozomu 5.

Rame p

• EGFLAM - pikačurin, protein sinapsi retinalne vrpce;
• LPCAT - lizofosfatidilholin aciltransferaza;
• MTRR - 5-metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferaza reduktaza;
• NIPBL - Nipped-B homolog (Drosophila);
• SRD5A1 - 5-alfa reduktaza 1.

Rame q

• ADAMTS2 - ADAM metalopeptidaza sa motivom trombospondina tipa 1, 2;
• APC - adenomatoza polipoza koli;
• CD14 - podjedinica kompleksa za prepoznavanje lipopolisaharida;
• CSF2 - faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga;
• DRD1 - D1 dopaminski receptor;
• DTDST - transporter sulfata dijastrofične displazije;
• EGR1 - rani odgovor na rast protein 1;
• ERCC8 - popravak ekscizijom unakrsnog komplementarnog nedostatka popravke glodara, komplementacijska grupa 8;
• FGFR4 - receptor faktora rasta fibroblasta 4;
• FTMT - mitohondrijski feritin;
• GABRB2 - beta-2 podjedinica GABA-A receptora;
• GM2A - GM2 aktivator gangliozida;
• HEXB - heksosaminidaza B (beta polipeptid);
• IL3 - interleukin 3;
• IL5 - interleukin 5;
• ITGA1 je glikoprotein iz superfamilije integrina;
• ITGA2 je glikoprotein iz superfamilije integrina;
• MASS1 - monogena, audiogena osetljivost na napade 1 homolog (miš);
• MCCC2 - metilkrotonoil-koenzim A karboksilaza 2 (beta);
• NAIP - Nod-like receptor;
• NR3C1 - glukokortikoidni receptor;
• NSD1 - protein koregulator transkripcije;
• SLC22A5 - porodica nosača rastvorenih materija 22 (transporter organskih katjona), član 5;
• SLC26A2 - porodica nosača rastvora 26 (transporter sulfata), član 2;
• SMN1 - motorni neuron preživljavanja 1, telomerni;
• SMN2 - motorni neuron preživljavanja 2, centromerni;
• SNCAIP - sinuklein, alfa interakcijski protein (sinfilin);
• TGFBI - TGF-β-inducibilni protein, keratoepitelin; povezana s distrofijom rožnice;
• TCOF1 - Treacher Collins-Franceschetti sindrom 1;
• TICAM-2 je posrednik signalnog lanca receptora nalik na toll;
• FGF1 - faktor rasta fibroblasta 1 (kiseli faktor rasta fibroblasta).

Bolesti i poremećaji

U nastavku su navedene neke bolesti povezane s genima na hromozomu 5, kao i geni čiji defekti uzrokuju ove bolesti:

• GM2-gangliosidosis u AB varijanti (eng. GM2-gangliosidosis, AB varijanta) - GM2A;
• atelosteogeneza tip II - SLC26A2;
• ahondrogeneza tip IB - SLC26A2;
• Parkinsonova bolest;
• Sandhoffova bolest - HEXB;
• homocistinurija;
• nedostatak 3-metilkrotonil-CoA karboksilaze - MCCC2;
• granularna distrofija rožnice tip I i ​​tip II - TGFBI;
• dijastrofična displazija - SLC26A2;
• Bowmanova membranska distrofija rožnice tip I i ​​tip II - TGFBI;
• ovisnost o nikotinu;
• primarni nedostatak karnitina - SLC22A5;
• ] (eng. recessive multiple epiphyseal dysplasia) - SLC22A5;
• porodična adenomatozna polipoza (APC);
• Cockayneov sindrom tip A - ERCC8;
• Cornelia de Lange sindrom - NIPBL;
• sindrom mačjeg krika - CTNND2, SEMA5A, TERT;
• Sotosov sindrom - NSD1;
• Treacher Collinsov sindrom - TCOF1;
• Usherov sindrom tip 2C - GPR98;
• Ehlers-Danlosov sindrom sa dermatosparaksom (tip 7C) - ADAMTS2;
• spinalna mišićna atrofija - SMN1 i SMN2.

Hromozomske bolesti

Neki poremećaji su uzrokovani promjenama u strukturi ili broju kopija kromosoma 5:

• Sindrom mačjeg krika - u većini slučajeva terminalna delecija (sa gubitkom jedne trećine do polovine, rjeđe potpunim gubitkom) kratkog kraka hromozoma, u manje od 10% slučajeva uzrok je druge rijetke citogenetske aberacije (na primjer, intersticijske delecije, mozaicizam, prstenovi i translokacije); za razvoj kliničke slike sindroma nije bitna veličina izgubljene regije, već specifičan beznačajan fragment hromozoma: gubitak male regije u pojasu 5p15.2 korelira sa svim kliničkim znacima sindroma, sa izuzetkom karakterističnog plača djeteta, koji podsjeća na plač mačke, koji je mapiran na traku 5p15.3;
• porodična adenomatozna polipoza - delecija tumor supresorskog gena APC na dugom kraku hromozoma (lokus 5q21-q22); bez potpune kolektomije, bolest gotovo neizbježno dovodi do razvoja raka debelog crijeva;
• usporen rast i razvoj, razvoj karakterističnih crta lica, urođene mane i drugi medicinski problemi - dodatni dio kratkog ili dugog kraka hromozoma (parcijalna trisomija 5p ili 5q), gubitak dijela dugog kraka hromozoma (djelomični monosomija 5q) ili formiranje prstenastog hromozoma).

Bilješke

1. Prikaz mape ljudskog hromozoma 5 (engleski). Baza podataka o anotaciji genoma kralježnjaka (VEGA). Wellcome Trust Sanger Institute. - Mapa hromozoma i njegovi glavni parametri: veličina, broj gena itd. Preuzeto 26. avgusta 2009. Arhivirano iz originala 6. aprila 2012.
2. J. Schmutz, J. Martin, A. Terry, O. Couronne, J. Grimwood, S. Lowry, L. A. Gordon, D. Scott, G. Xie, W. Huang, U. Hellsten, M. Tran-Gyamfi, X Ona, S. Prabhakar, A. Aerts, M. Altherr, E. Bajorek, S. Black, E. Branscomb, C. Caoile, J. F. Challacombe, Y. M. Chan, M. Denys, J. C. Detter, J. Escobar, D. Flowers , D. Fotopoulos, T. Glavina, M. Gomez, E. Gonzales, D. Goodstein, I. Grigoriev, M. Groza, N. Hammon, T. Hawkins, L. Haydu, S. Israni, J. Jett, K. Kadner, H. Kimball, A. Kobayashi, F. Lopez, Y. Lou, D. Martinez, C. Medina, J. Morgan, R. Nandkeshwar, J. P. Noonan, S. Pitluck, M. Pollard, P. Predki, J. Priest, L. Ramirez, J. Retterer, A. Rodriguez, S. Rogers, A. Salamov, A. Salazar, N. Thayer, H. Tice, M. Tsai, A. Ustaszewska, N. Vo, J Wheeler , K. Wu, J. Yang, M. Dickson, J. F. Cheng, E. E. Eichler, A. Olsen, L. A. Pennacchio, D. S. Rokhsar, P. Richardson, S. M. Lucas, R. M. Myers, E. M. Rubin. DNK sekvenca i komparativna analiza ljudskog hromozoma 5 (engleski) // Nature. - br. 431 (7006). - P. 268-274. - DOI:10.1038/nature02919. PMID 15372022.