Trisomija 5 hromozom 5. Kromosomske mutacije: primjeri. Vrste hromozomskih mutacija. Kakva mogu biti hromozomska preuređivanja

OPĆA PITANJA

Hromozomske bolesti su velika grupa nasljednih bolesti s višestrukim kongenitalnim malformacijama. Baziraju se na hromozomskim ili genomskim mutacijama. Ove dvije različite vrste mutacija skupa se ukratko nazivaju "hromozomske abnormalnosti".

Nozološka identifikacija najmanje tri hromozomske bolesti kao kliničkih sindroma urođenih razvojnih poremećaja izvršena je prije utvrđivanja njihove kromosomske prirode.

Najčešću bolest, trizomiju 21, klinički je opisao engleski pedijatar L. Down 1866. godine i nazvana je “Downov sindrom”. Nakon toga, uzrok sindroma je više puta bio podvrgnut genetskoj analizi. Dati su prijedlozi o dominantnoj mutaciji, kongenitalnoj infekciji ili kromosomskoj prirodi.

Prvi klinički opis sindroma monosomije X-hromozoma kao zasebnog oblika bolesti dao je ruski kliničar N.A. Shereshevsky 1925., a 1938. G. Turner je također opisao ovaj sindrom. Na osnovu imena ovih naučnika, monosomija na X hromozomu se naziva Shereshevsky-Turnerov sindrom. U stranoj literaturi se uglavnom koristi naziv „Turnerov sindrom“, iako niko ne osporava zasluge N.A. Shereshevsky.

Anomalije u sistemu polnih hromozoma kod muškaraca (trisomija XXY) prvi put je opisao kao klinički sindrom G. Klinefelter 1942. godine.

Navedene bolesti postale su predmet prvih kliničkih citogenetskih studija sprovedenih 1959. godine. Dešifrovanjem etiologije Down, Shereshevsky-Turner i Klinefelter sindroma otvorilo se novo poglavlje u medicini - hromozomske bolesti.

Šezdesetih godina XX veka. Zahvaljujući širokoj primjeni citogenetskih studija u klinici, klinička citogenetika se u potpunosti etablirala kao specijalnost. Uloga kro-

* Ispravljeno i dopunjeno uz učešće dr. Biol. nauke I.N. Lebedeva.

mozomske i genomske mutacije u humanoj patologiji, dešifrovana je hromozomska etiologija mnogih sindroma kongenitalnih malformacija, utvrđena učestalost kromosomskih bolesti novorođenčadi i spontanih pobačaja.

Uporedo sa proučavanjem hromozomskih bolesti kao urođenih stanja, počela su intenzivna citogenetska istraživanja u onkologiji, posebno u leukemiji. Uloga hromozomskih promjena u rastu tumora pokazala se vrlo značajnom.

Kako su se citogenetičke metode, posebno diferencijalno bojenje i molekularna citogenetika, poboljšale, otvorile su se nove mogućnosti za otkrivanje ranije neopisanih kromosomskih sindroma i uspostavljanje veze između kariotipa i fenotipa za male promjene u hromozomima.

Kao rezultat intenzivnog proučavanja ljudskih hromozoma i hromozomskih bolesti tokom 45-50 godina, nastala je doktrina hromozomske patologije, koja je od velikog značaja u savremenoj medicini. Ovo područje medicine uključuje ne samo hromozomske bolesti, već i patologiju prenatalnog perioda (spontani pobačaji, pobačaji), kao i somatsku patologiju (leukemija, radijacijska bolest). Broj opisanih tipova hromozomskih abnormalnosti približava se 1000, od čega nekoliko stotina oblika ima klinički definisanu sliku i nazivaju se sindromi. Dijagnoza hromozomskih abnormalnosti neophodna je u praksi lekara različitih specijalnosti (genetičar, akušer-ginekolog, pedijatar, neurolog, endokrinolog itd.). Sve multidisciplinarne moderne bolnice (više od 1000 kreveta) u razvijenim zemljama imaju citogenetičke laboratorije.

Klinički značaj hromozomske patologije može se suditi po učestalosti abnormalnosti prikazanih u tabeli. 5.1 i 5.2.

Tabela 5.1. Približna učestalost novorođenčadi s hromozomskim abnormalnostima

Tabela 5.2. Ishodi porođaja na 10.000 trudnoća

Kao što se može vidjeti iz tabela, citogenetski sindromi čine veliki udio reproduktivnih gubitaka (50% kod spontanih pobačaja u prvom tromjesečju), kongenitalnih malformacija i mentalne retardacije. Generalno, hromozomske abnormalnosti se javljaju kod 0,7-0,8% živorođene dece, a kod žena koje rađaju posle 35 godina, verovatnoća da će imati dete sa hromozomskom patologijom se povećava na 2%.

ETIOLOGIJA I KLASIFIKACIJA

Etiološki faktori hromozomske patologije su sve vrste hromozomskih mutacija i neke genomske mutacije. Iako su genomske mutacije u životinjskom i biljnom svijetu raznolike, kod ljudi se nalaze samo 3 vrste genomskih mutacija: tetraploidija, triploidija i aneuploidija. Od svih varijanti aneuploidije nalazi se samo trisomija na autosomima, polisomija na polnim hromozomima (tri-, tetra- i pentasomija), a među monozomijama samo monosomija X.

Što se tiče hromozomskih mutacija, kod ljudi su pronađene sve vrste (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije). Sa kliničkog i citogenetičkog gledišta brisanje u jednom od homolognih hromozoma znači nedostatak regije ili djelomičnu monosomiju za ovu regiju, i umnožavanje- višak ili parcijalna trisomija. Moderne metode molekularne citogenetike omogućavaju otkrivanje malih delecija na nivou gena.

Recipročan(međusobno) translokacija bez gubitka dijelova hromozoma koji su uključeni u to se zove uravnotežen. Poput inverzije, ne dovodi do patoloških manifestacija u nosiocu. kako god

kao rezultat složenih mehanizama ukrštanja i smanjenja broja hromozoma tokom formiranja gameta mogu nastati nosioci uravnoteženih translokacija i inverzija neuravnotežene gamete one. gamete s djelomičnom disomijom ili djelomičnom nulizomijom (obično je svaka gameta monosomska).

Translokacija između dva akrocentrična hromozoma sa gubitkom njihovih kratkih krakova dovodi do formiranja jednog meta ili submetacentričnog hromozoma umesto dva akrocentrična. Takve translokacije se nazivaju Robertsonian. Formalno, njihovi nosioci imaju monosomiju na kratkim kracima dva akrocentrična hromozoma. Međutim, takvi nosioci su zdravi, jer je gubitak kratkih krakova dva akrocentrična hromozoma nadoknađen radom istih gena u preostalih 8 akrocentričnih hromozoma. Nosioci Robertsonovih translokacija mogu proizvesti 6 tipova gameta (slika 5.1), ali nulizomalne gamete treba da dovedu do monosomije autosoma u zigoti, a takve zigote se ne razvijaju.

Rice. 5.1. Tipovi gameta u nosiocima Robertsonove translokacije 21/14: 1 - monosomija 14 i 21 (normalna); 2 - monosomija 14 i 21 sa Robertsonovom translokacijom; 3 - disomija 14 i monosomija 21; 4 - disomija 21, monosomija 14; 5 - nulizomija 21; 6 - nulisomija 14

Klinička slika jednostavnih i translokacijskih oblika trisomije na akrocentričnim hromozomima je ista.

U slučaju terminalnih delecija u oba kraka hromozoma, prstenasti hromozom. Osoba koja je naslijedila prstenasti hromozom od jednog od roditelja imat će djelomičnu monosomiju na dva terminalna područja hromozoma.

Rice. 5.2. Izohromozomi X duž dugih i kratkih krakova

Ponekad prekid hromozoma prolazi kroz centromeru. Svaki krak odvojen nakon replikacije ima dvije sestrinske hromatide povezane preostalim dijelom centromere. Sestrinske hromatide istog kraka postaju krakovi istog hromozoma

mozomi (slika 5.2). Od sljedeće mitoze, ovaj hromozom počinje da se umnožava i prenosi od ćelije do ćelije kao nezavisna jedinica zajedno sa ostatkom seta hromozoma. Takvi hromozomi se nazivaju izohromozomi. Imaju isti skup gena na svojim ramenima. Bez obzira na mehanizam formiranja izohromozoma (još nije u potpunosti razjašnjen), njihovo prisustvo uzrokuje hromozomsku patologiju, jer se radi o parcijalnoj monosomiji (za ruku koja nedostaje) i parcijalnoj trizomiji (za sadašnju ruku).

Klasifikacija kromosomske patologije temelji se na 3 principa koji omogućavaju precizno opisivanje oblika kromosomske patologije i njenih varijanti u subjektu.

Prvi princip je karakterističan za hromozomsku ili genomsku mutaciju(triploidija, jednostavna trisomija na hromozomu 21, parcijalna monosomija, itd.) uzimajući u obzir specifični hromozom. Ovaj princip se može nazvati etiološkim.

Klinička slika hromozomske patologije određena je tipom genomske ili hromozomske mutacije, s jedne strane, i

individualni hromozom - s druge strane. Nozološka podjela hromozomske patologije zasniva se, dakle, na etiološko-patogenetskom principu: za svaki oblik hromozomske patologije utvrđuje se koja je struktura uključena u patološki proces (hromosom, segment) i od čega se sastoji genetski poremećaj (nedostatak ili višak hromozomskog materijala). Diferencijacija hromozomske patologije na osnovu kliničke slike nije značajna, jer različite hromozomske abnormalnosti karakteriše velika zajednička razvojnih poremećaja.

Drugi princip - određivanje vrste ćelija u kojima je došlo do mutacije(u gametama ili zigoti). Gametičke mutacije dovode do potpunih oblika hromozomskih bolesti. Kod takvih osoba, sve stanice nose hromozomsku abnormalnost naslijeđenu iz gamete.

Ako se kromosomska abnormalnost pojavi u zigoti ili u ranim fazama cijepanja (takve se mutacije nazivaju somatskim, za razliku od gametičkih), tada se organizam razvija sa stanicama različite kromosomske konstitucije (dva tipa ili više). Ovi oblici hromozomskih bolesti se nazivaju mozaik.

Za pojavu mozaičkih oblika, čija se klinička slika poklapa sa punim oblicima, potrebno je najmanje 10% ćelija sa abnormalnim skupom.

Treći princip - identificiranje generacije u kojoj se mutacija dogodila: nastao je iznova u gametama zdravih roditelja (sporadični slučajevi) ili su roditelji već imali takvu anomaliju (nasljedne, odnosno porodične oblike).

O nasljedne hromozomske bolesti kažu kada je mutacija prisutna u ćelijama roditelja, uključujući i gonade. To također mogu biti slučajevi trisomije. Na primjer, osobe s Downovim sindromom i triplo-X sindromom proizvode normalne i disomične gamete. Ovo porijeklo disomičkih gameta je posljedica sekundarne nedisjunkcije, tj. Nedisjunkcija hromozoma kod osobe sa trizomijom. Većina nasljednih slučajeva kromosomskih bolesti povezana je s Robertsonovim translokacijama, uravnoteženim recipročnim translokacijama između dva (rijetko više) hromozoma i inverzijama kod zdravih roditelja. Klinički značajne hromozomske abnormalnosti u ovim slučajevima nastale su zbog složenih hromozomskih preuređivanja tokom mejoze (konjugacija, krosingover).

Dakle, za tačnu dijagnozu hromozomske bolesti potrebno je utvrditi:

Vrsta mutacije;

Kromosom uključen u proces;

Oblik (pun ili mozaik);

Pojava u rodovniku je sporadičan ili naslijeđen slučaj.

Takva dijagnoza je moguća samo citogenetskim pregledom pacijenta, a ponekad i njegovih roditelja i braće i sestara.

EFEKTI HROMOZOMSKIH ANOMALIJA U ONTOGEZE

Hromozomske abnormalnosti uzrokuju poremećaj ukupne genetske ravnoteže, koordinacije u radu gena i sistemske regulacije koja se razvila tokom evolucije svake vrste. Nije iznenađujuće da se patološki efekti hromozomskih i genomskih mutacija manifestuju u svim fazama ontogeneze, a moguće i na nivou gameta, utičući na njihovo formiranje (posebno kod muškaraca).

Ljude karakteriše visoka učestalost reproduktivnih gubitaka u ranim fazama postimplantacionog razvoja zbog hromozomskih i genomskih mutacija. Detaljne informacije o citogenetici ljudskog embrionalnog razvoja mogu se pronaći u knjizi V.S. Baranova i T.V. Kuznetsova (vidi preporučenu literaturu) ili u članku I.N. Lebedev „Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: istorijski aspekti i savremeni koncept” na CD-u.

Proučavanje primarnih efekata hromozomskih abnormalnosti započelo je ranih 1960-ih ubrzo nakon otkrića hromozomskih bolesti i traje do danas. Glavni efekti hromozomskih abnormalnosti manifestuju se u dvije povezane varijante: mortalitet i kongenitalne malformacije.

Mortalitet

Postoje uvjerljivi dokazi da se patološki učinci hromozomskih abnormalnosti počinju manifestirati već u fazi zigote, što je jedan od glavnih faktora intrauterine smrti, koja je prilično visoka kod ljudi.

Teško je u potpunosti identificirati kvantitativni doprinos hromozomskih abnormalnosti smrti zigota i blastocista (prve 2 sedmice nakon oplodnje), budući da u tom periodu trudnoća još nije dijagnosticirana ni klinički ni laboratorijski. Međutim, neke informacije o raznovrsnosti kromosomskih poremećaja u najranijim fazama razvoja embrija mogu se dobiti iz rezultata preimplantacijske genetske dijagnoze kromosomskih bolesti koja se provodi u sklopu postupaka umjetne oplodnje. Koristeći molekularne citogenetske metode analize, pokazano je da učestalost numeričkih hromozomskih abnormalnosti u preimplantacijskim embrionima varira između 60-85% u zavisnosti od grupe pacijenata, njihove starosti, indikacija za dijagnozu, kao i broja hromozoma. analizirane tokom fluorescentne hibridizacije in situ(FISH) na interfaznim jezgrama pojedinačnih blastomera. Do 60% embrija u fazi 8-ćelijske morule ima mozaičnu hromozomsku konstituciju, a od 8 do 17% embriona, prema komparativnoj genomskoj hibridizaciji (CGH), ima haotični kariotip: različiti blastomeri unutar takvih embriona nose različite varijante numeričkih hromozomskih abnormalnosti. Među hromozomskim abnormalnostima u preimplantacionim embrionima, trizomiji, monozomiji, pa čak i nulizomiji autosoma, identifikovane su sve moguće varijante kršenja broja polnih hromozoma, kao i slučajevi tri- i tetraploidije.

Ovako visok nivo anomalija kariotipa i njihova raznolikost svakako negativno utječu na uspješnost preimplantacijskih faza ontogeneze, remeteći ključne morfogenetske procese. Oko 65% embrija s hromozomskim abnormalnostima zaustavlja svoj razvoj već u fazi zbijanja morule.

Ovakvi slučajevi ranog zastoja u razvoju mogu se objasniti činjenicom da narušavanje genomske ravnoteže zbog razvoja nekog specifičnog oblika hromozomske abnormalnosti dovodi do neusklađenosti uključivanja i isključivanja gena u odgovarajućoj fazi razvoja (vremenski faktor) ili na odgovarajućem mestu blastociste (prostorni faktor). To je sasvim razumljivo: budući da je oko 1000 gena lokaliziranih na svim hromozomima uključeno u razvojne procese u ranim fazama, hromozomska anomalija

malija remeti interakciju gena i inaktivira neke specifične razvojne procese (međućelijske interakcije, diferencijaciju ćelija itd.).

Brojne citogenetske studije materijala iz spontanih pobačaja, pobačaja i mrtvorođenih mogu objektivno suditi o efektima različitih tipova hromozomskih abnormalnosti u prenatalnom periodu individualnog razvoja. Smrtonosni ili dismorfogenetski učinak hromozomskih abnormalnosti otkriva se u svim fazama intrauterine ontogeneze (implantacija, embriogeneza, organogeneza, rast i razvoj fetusa). Ukupan doprinos hromozomskih abnormalnosti intrauterinoj smrti (nakon implantacije) kod ljudi je 45%. Štoviše, što je ranije trudnoća prekinuta, to je vjerojatnije da je to zbog abnormalnosti u razvoju embrija uzrokovanih hromozomskom neravnotežom. Kod abortusa starih 2-4 sedmice (embrion i njegove membrane) hromozomske abnormalnosti se otkrivaju u 60-70% slučajeva. U prvom tromjesečju trudnoće hromozomske abnormalnosti se javljaju u 50% pobačaja. Kod pobačaja u drugom tromjesečju takve anomalije se nalaze u 25-30% slučajeva, a kod fetusa koji su umrli nakon 20. sedmice gestacije - u 7% slučajeva.

Među perinatalno mrtvim fetusima, učestalost hromozomskih abnormalnosti je 6%.

Najteži oblici hromozomske neravnoteže javljaju se kod ranih pobačaja. To su poliploidije (25%), potpune autozomne trizomije (50%). Trizomije za neke autozome (1; 5; 6; 11; 19) su izuzetno rijetke čak i kod eliminiranih embrija i fetusa, što ukazuje na veliki morfogenetski značaj gena u ovim autosomima. Ove anomalije prekidaju razvoj u preimplantacijskom periodu ili remete gametogenezu.

Visok morfogenetski značaj autosoma još je izraženiji kod potpunih autozomnih monosomija. Potonji se rijetko otkrivaju čak i u materijalu ranih spontanih pobačaja zbog smrtonosnog efekta takve neravnoteže.

Kongenitalne malformacije

Ako kromosomska abnormalnost nema smrtonosni učinak u ranim fazama razvoja, tada se njene posljedice manifestiraju u obliku kongenitalnih malformacija. Gotovo sve hromozomske abnormalnosti (osim onih uravnoteženih) dovode do urođenih mana

razvoja, čije su kombinacije poznate kao nozološki oblici hromozomskih bolesti i sindroma (Downov sindrom, Wolf-Hirschhorn sindrom, mačji plač i dr.).

Efekti uzrokovani uniparentalnim dizomima mogu se detaljnije pronaći na CD-u u članku S.A. Nazarenko “Nasljedne bolesti određene uniparentalnim dizomima i njihova molekularna dijagnostika.”

Efekti hromozomskih abnormalnosti u somatskim ćelijama

Uloga hromozomskih i genomskih mutacija nije ograničena na njihov uticaj na razvoj patoloških procesa u ranim periodima ontogeneze (pogrešne koncepcije, spontani pobačaj, mrtvorođenje, hromozomska bolest). Njihovi efekti se mogu vidjeti tokom cijelog života.

Kromosomske abnormalnosti koje nastaju u somatskim stanicama u postnatalnom periodu mogu uzrokovati različite posljedice: ostati neutralan za ćeliju, uzrokovati ćelijsku smrt, aktivirati diobu stanice, promijeniti funkciju. Kromosomske abnormalnosti se javljaju u somatskim stanicama konstantno s malom frekvencijom (oko 2%). Normalno, imuni sistem eliminiše takve ćelije ako se manifestuju kao strane. Međutim, u nekim slučajevima (aktivacija onkogena tokom translokacija, delecija) hromozomske abnormalnosti postaju uzrok malignog rasta. Na primjer, translokacija između kromosoma 9 i 22 uzrokuje mijeloidnu leukemiju. Zračenje i hemijski mutageni izazivaju hromozomske aberacije. Takve ćelije umiru, što uz druge faktore doprinosi razvoju radijacijske bolesti i aplazije koštane srži. Postoje eksperimentalni dokazi o nakupljanju ćelija sa hromozomskim aberacijama tokom starenja.

PATOGENEZA

I pored dobrog proučavanja kliničke slike i citogenetike kromosomskih bolesti, njihova patogeneza, čak i općenito, još uvijek je nejasna. Nije razvijena opća shema razvoja složenih patoloških procesa uzrokovanih kromosomskim abnormalnostima i koji dovode do pojave složenih fenotipova kromosomskih bolesti. Ključna karika u razvoju hromozomske bolesti u bilo kojoj

obrazac nije identifikovan. Neki autori sugerišu da je ova veza neravnoteža genotipa ili kršenje opšte ravnoteže gena. Međutim, takva definicija ne pruža ništa konstruktivno. Neravnoteža genotipa je stanje, a ne karika u patogenezi, ona se mora realizovati kroz neke specifične biohemijske ili ćelijske mehanizme u fenotip (kliničku sliku) bolesti.

Sistematizacija podataka o mehanizmima poremećaja kod hromozomskih bolesti pokazuje da se za bilo koju trizomiju i parcijalnu monozomiju mogu razlikovati 3 vrste genetskih efekata: specifični, semispecifični i nespecifični.

Specifično efekti bi trebali biti povezani s promjenom broja strukturnih gena koji kodiraju sintezu proteina (sa trizomijom se njihov broj povećava, s monozomijom se smanjuje). Brojni pokušaji pronalaženja specifičnih biohemijskih efekata potvrdili su ovu poziciju samo za nekoliko gena ili njihovih proizvoda. Često kod numeričkih hromozomskih poremećaja nema striktno proporcionalne promjene u nivou ekspresije gena, što se objašnjava neravnotežom složenih regulatornih procesa u ćeliji. Dakle, studije pacijenata sa Downovim sindromom omogućile su identifikaciju 3 grupe gena smještenih na hromozomu 21, ovisno o promjenama u nivou njihove aktivnosti tokom trisomije. Prva grupa uključuje gene čiji nivo ekspresije značajno premašuje nivo aktivnosti u disomičnim ćelijama. Pretpostavlja se da su ovi geni ti koji određuju formiranje glavnih kliničkih znakova Downovog sindroma, koji se bilježe kod gotovo svih pacijenata. Drugu grupu činili su geni čiji se nivo ekspresije delimično preklapa sa nivoom ekspresije u normalnom kariotipu. Vjeruje se da ovi geni određuju formiranje varijabilnih znakova sindroma, koji se ne primjećuju kod svih pacijenata. Konačno, treća grupa uključuje gene čiji su nivoi ekspresije u disomičnim i trizomskim ćelijama bili praktično isti. Očigledno je da je najmanje vjerovatno da će ovi geni biti uključeni u formiranje kliničkih znakova Downovog sindroma. Treba napomenuti da samo 60% gena lociranih na hromozomu 21 i eksprimiranih u limfocitima i 69% gena eksprimiranih u fibroblastima pripada prve dvije grupe. Neki primjeri takvih gena dati su u tabeli. 5.3.

Tabela 5.3. Geni ovisni o dozi koji određuju formiranje kliničkih znakova Downovog sindroma u trisomiji 21

Kraj tabele 5.3

Biohemijsko proučavanje fenotipa hromozomskih bolesti još nije dovelo do razumijevanja patogeneze urođenih poremećaja morfogeneze koji nastaju kao rezultat kromosomskih abnormalnosti u širem smislu riječi. I dalje je teško povezati otkrivene biohemijske abnormalnosti sa fenotipskim karakteristikama bolesti na nivou organa i sistema. Promjena broja alela gena ne uzrokuje uvijek proporcionalnu promjenu u proizvodnji odgovarajućeg proteina. Kod kromosomske bolesti, aktivnost drugih enzima ili broj proteina čiji su geni lokalizirani na hromozomima koji nisu uključeni u neravnotežu uvijek se značajno mijenja. Ni u jednom slučaju nije otkriven markerski protein za hromozomske bolesti.

Poluspecifični efekti kod kromosomskih bolesti može biti uzrokovana promjenom u broju gena koji su normalno predstavljeni u obliku brojnih kopija. Ovi geni uključuju gene za rRNA i tRNA, histonske i ribosomalne proteine, kontraktilne proteine ​​aktin i tubulin. Ovi proteini normalno kontroliraju ključne faze ćelijskog metabolizma, procese stanične diobe i međućelijske interakcije. Koji su fenotipski efekti ove neravnoteže?

grupe gena, kako se njihov nedostatak ili višak nadoknađuje još uvijek nije poznato.

Nespecifični efekti hromozomske abnormalnosti povezane su s promjenama heterohromatina u ćeliji. Važna uloga heterohromatina u deobi ćelija, rastu ćelije i drugim biološkim funkcijama je van sumnje. Dakle, nespecifični i djelimično semispecifični efekti približavaju nas ćelijskim mehanizmima patogeneze, koji svakako igraju presudnu ulogu u kongenitalnim malformacijama.

Velika količina činjeničnog materijala omogućava poređenje kliničkog fenotipa bolesti sa citogenetskim promjenama (fenokariotipske korelacije).

Ono što je zajedničko svim oblicima hromozomskih bolesti je mnoštvo lezija. To su kraniofacijalna dismorfija, urođene malformacije unutrašnjih i vanjskih organa, spor intrauterini i postnatalni rast i razvoj, mentalna retardacija, disfunkcija nervnog, endokrinog i imunološkog sistema. Za svaki oblik hromozomskih bolesti uočeno je 30-80 različitih abnormalnosti, koje se djelimično preklapaju (poklapaju) u različitim sindromima. Samo mali broj hromozomskih bolesti manifestuje se kao strogo definisana kombinacija razvojnih abnormalnosti, koja se koristi u kliničkoj i patološko-anatomskoj dijagnostici.

Patogeneza hromozomskih bolesti razvija se u ranom prenatalnom periodu i nastavlja se u postnatalnom periodu. Višestruke kongenitalne malformacije, kao glavna fenotipska manifestacija hromozomskih bolesti, formiraju se u ranoj embriogenezi, pa su u periodu postnatalne ontogeneze već prisutne sve glavne malformacije (osim malformacija genitalnih organa). Rano i višestruko oštećenje tjelesnih sistema objašnjava neke od zajedničkih kliničkih slika različitih kromosomskih bolesti.

Fenotipska manifestacija hromozomskih abnormalnosti, tj. formiranje kliničke slike ovisi o sljedećim glavnim faktorima:

Individualnost hromozoma ili njegove regije uključene u abnormalnost (specifičan skup gena);

Vrsta anomalije (trisomija, monosomija; potpuna, parcijalna);

Veličina materijala koji nedostaje (sa brisanjem) ili viška (sa djelomičnom trizomijom);

Stepen mozaičnosti tijela u smislu aberantnih ćelija;

Genotip organizma;

Uslovi okoline (intrauterini ili postnatalni).

Stepen odstupanja u razvoju organizma ovisi o kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama naslijeđene hromozomske abnormalnosti. Prilikom proučavanja kliničkih podataka kod ljudi, u potpunosti se potvrđuje relativno niska biološka vrijednost heterokromatskih regija hromozoma, dokazana kod drugih vrsta. Potpune trizomije kod živorođenih uočene su samo za autosome bogate heterohromatinom (8; 9; 13; 18; 21). Ovo također objašnjava polizomiju (prije pentazomije) na polnim hromozomima, u kojoj Y hromozom ima malo gena, a dodatni X hromozomi su heterokromatski.

Kliničko poređenje kompletnog i mozaičnog oblika bolesti pokazuje da su mozaični oblici u prosjeku blaži. Čini se da je to zbog prisustva normalnih ćelija koje djelomično kompenziraju genetski disbalans. U individualnoj prognozi ne postoji direktna veza između težine bolesti i omjera abnormalnih i normalnih klonova.

Proučavanjem feno- i kariotipskih korelacija sa različitim stepenom hromozomske mutacije, pokazalo se da su najspecifičnije manifestacije za određeni sindrom posledica odstupanja u sadržaju relativno malih segmenata hromozoma. Neravnoteža u značajnoj količini hromozomskog materijala čini kliničku sliku nespecifičnijom. Tako se specifični klinički simptomi Downovog sindroma javljaju sa trizomijom na segmentu dugog kraka hromozoma 21q22.1. Za razvoj sindroma „mačjeg krika” sa delecijama kratkog kraka autozoma 5 najvažniji je srednji dio segmenta (5p15). Karakteristične karakteristike Edwardsovog sindroma povezane su s trizomijom na segmentu hromozoma 18q11.

Svaka hromozomska bolest karakteriše klinički polimorfizam, određen genotipom organizma i uslovima životne sredine. Varijacije u manifestacijama patologije mogu biti vrlo široke: od smrtonosnog učinka do manjih razvojnih odstupanja. Tako 60-70% slučajeva trisomije 21 završava smrću u prenatalnom periodu, u 30% slučajeva se rađaju djeca sa Downovim sindromom, koji ima različite kliničke manifestacije. Monosomija na X hromozomu kod novorođenčadi (Shereshevsky-sindrom)

Turner) je 10% svih embriona monosomno na X hromozomu (ostali umiru), a ako se uzme u obzir preimplantaciona smrt X0 zigota, onda živorođeni sa Shereshevsky-Turner sindromom čine samo 1%.

Unatoč nedovoljnom razumijevanju obrazaca patogeneze kromosomskih bolesti općenito, neke karike u općem lancu događaja u razvoju pojedinih oblika su već poznate i njihov broj se stalno povećava.

KLINIČKE I CITOGENETSKE KARAKTERISTIKE NAJČEŠĆIH HROMOZOMSKIH BOLESTI

Downov sindrom

Downov sindrom, trisomija 21, je najčešće proučavana hromozomska bolest. Incidencija Downovog sindroma kod novorođenčadi je 1:700-1:800 i nema vremenskih, etničkih ili geografskih razlika kada su roditelji iste dobi. Učestalost rađanja djece sa Downovim sindromom zavisi od starosti majke i, u manjoj mjeri, od starosti oca (slika 5.3).

Sa godinama, vjerovatnoća da ćete imati djecu s Downovim sindromom značajno raste. Dakle, kod žena u dobi od 45 godina iznosi oko 3%. Visoka incidencija djece sa Downovim sindromom (oko 2%) uočena je kod žena koje rađaju rano (prije 18 godina). Stoga je za populaciona poređenja učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom potrebno uzeti u obzir distribuciju rađanja po godinama (udio žena koje su rodile nakon 30-35 godina, u ukupnom broju žena). rađanje). Ova distribucija se ponekad mijenja u roku od 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, sa oštrom promjenom ekonomske situacije u zemlji). Povećanje incidencije Downovog sindroma sa porastom starosti majke je poznato, ali većina djece s Downovim sindromom se i dalje rađa od majki mlađih od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj starosnoj grupi u odnosu na starije žene.

Rice. 5.3. Zavisnost nataliteta djece sa Downovim sindromom od starosti majke

U literaturi se opisuje „pakiranje“ rađanja djece s Downovim sindromom u određenim vremenskim periodima u nekim zemljama (gradovi, pokrajine). Ovi slučajevi se više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanom nivou nedisjunkcije hromozoma nego uticajem navodnih etioloških faktora (virusna infekcija, niske doze zračenja, hlorofos).

Citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Međutim, većina (do 95%) su slučajevi potpune trisomije 21 zbog nedisjunkcije hromozoma u mejozi. Doprinos majčinske nedisjunkcije ovim gametičkim oblicima bolesti je 85-90%, a roditeljske nedisjunkcije je samo 10-15%. Štaviše, otprilike 75% poremećaja javlja se u prvoj diobi mejoze kod majke i samo 25% u drugoj. Oko 2% djece sa Downovim sindromom ima mozaične oblike trisomije 21 (47,+21/46). Otprilike 3-4% pacijenata ima translokacijski oblik trisomije sličan Robertsonovim translokacijama između akrocentrika (D/21 i G/21). Oko 1/4 oblika translokacije naslijeđeno je od roditelja nosioca, dok 3/4 translokacija nastaje de novo. Glavne vrste hromozomskih abnormalnosti koje se nalaze kod Downovog sindroma prikazane su u tabeli. 5.4.

Tabela 5.4. Glavne vrste hromozomskih abnormalnosti kod Downovog sindroma

Odnos dječaka i djevojčica sa Downovim sindromom je 1:1.

Klinički simptomi Downov sindrom je raznolik: to su i urođene malformacije, i poremećaji postnatalnog razvoja nervnog sistema, i sekundarna imunodeficijencija itd. Djeca s Downovim sindromom se rađaju u terminu, ali sa umjerenom prenatalnom hipoplazijom (8-10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma su uočljivi pri rođenju i kasnije postaju izraženiji. Kvalifikovani pedijatar postavlja tačnu dijagnozu Downovog sindroma u porodilištu u najmanje 90% slučajeva. Kraniofacijalne dismorfije uključuju mongoloidni oblik oka (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizmom), brahikefaliju, okruglo spljošteno lice, ravan stražnji dio nosa, epikantus, veliki (obično izbočeni) jezik i deformirane uši (sl. 5.4). Mišićna hipoto-

Rice. 5.4.Djeca različitog uzrasta sa karakterističnim karakteristikama Downovog sindroma (brahikefalija, okruglo lice, makroglosija i otvorena usta, epikantus, hipertelorizam, široki nos, šaranska usta, strabizam)

nia je kombinovana sa labavošću zglobova (slika 5.5). Često se javljaju urođene srčane mane, klinodaktilija, tipične promjene dermatoglife (četvoroprsta ili “majmun”, nabor na dlanu (slika 5.6), dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa, itd.). Gastrointestinalni defekti su rijetki.

Rice. 5.5.Teška hipotenzija u bolesnika s Downovim sindromom

Rice. 5.6.Dlanovi odraslog muškarca sa Downovim sindromom (pojačano boranje, četveroprsti ili "majmunski" pregib na lijevoj ruci)

Dijagnoza Downovog sindroma postavlja se na osnovu kombinacije nekoliko simptoma. Sljedećih 10 znakova su najvažniji za postavljanje dijagnoze, a prisustvo njih 4-5 pouzdano ukazuje na Downov sindrom:

Izjednačavanje profila lica (90%);

Odsustvo refleksa sisanja (85%);

Mišićna hipotonija (80%);

Mongoloidni presjek palpebralnih fisura (80%);

Višak kože na vratu (80%);

Labavi zglobovi (80%);

Displastična karlica (70%);

Displastične (deformisane) uši (60%);

Klinodaktilija malog prsta (60%);

Preklop sa četiri prsta (poprečna linija) dlana (45%).

Dinamika fizičkog i mentalnog razvoja djeteta je od velike važnosti za dijagnozu - kod Downovog sindroma kasni. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija može dostići nivo imbecilnosti bez posebnih nastavnih metoda. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna i strpljiva kada uče. IQ (IQ) kod različite djece može se kretati od 25 do 75.

Reakcija djece s Downovim sindromom na utjecaje okoline je često patološka zbog slabog ćelijskog i humoralnog imuniteta, smanjene popravke DNK, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih sposobnosti svih sistema. Iz tog razloga, djeca s Downovim sindromom često pate od upale pluća i imaju teške dječje infekcije. Oni su pothranjeni i imaju tešku hipovitaminozu.

Urođeni defekti unutrašnjih organa i smanjena prilagodljivost djece sa Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina. Posljedica izmijenjenog imuniteta i insuficijencije sistema popravke (za oštećenu DNK) su leukemije, koje se često javljaju kod pacijenata sa Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom i drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetski pregled djece indiciran je ne samo za sumnju na Downov sindrom, već i za klinički utvrđenu dijagnozu, jer su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece roditelja i njihovih rođaka.

Etička pitanja kod Downovog sindroma su višestruka. Unatoč povećanom riziku od rođenja djeteta s Downovim sindromom i drugim hromozomskim sindromima, liječnik treba izbjegavati direktne preporuke

Dati za ograničavanje rađanja kod žena starije starosne grupe, budući da je dobni rizik i dalje prilično nizak, posebno uzimajući u obzir mogućnosti prenatalne dijagnoze.

Roditelji su često nezadovoljni načinom na koji ih doktor obavještava o dijagnozi Downovog sindroma kod njihovog djeteta. Downov sindrom se obično može dijagnosticirati na osnovu fenotipskih karakteristika odmah nakon porođaja. Doktor koji pokuša odbiti da postavi dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je da roditelje što prije nakon rođenja djeteta obavijestite, barem o svojim sumnjama, ali ne biste trebali u potpunosti obavijestiti roditelje bebe o dijagnozi. Morate dati dovoljno informacija kao odgovor na hitna pitanja i održavati kontakt sa roditeljima sve dok ne bude moguće detaljniji razgovor. Neposredne informacije trebaju uključivati ​​objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjegle međusobne optužbe između supružnika i opis testova i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuna rasprava o dijagnozi treba da se obavi čim se majka manje-više oporavila od stresa porođaja, obično prvog dana nakon rođenja. Do ovog trenutka majke imaju mnoga pitanja na koja treba tačno i definitivno odgovoriti. Važno je uložiti sve napore da oba roditelja budu prisutna na ovom sastanku. Dijete postaje predmet direktne rasprave. U ovom periodu prerano je opterećivati ​​roditelje svim informacijama o bolesti, jer je za sagledavanje novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte da predviđate. Uzaludno je pokušavati precizno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput: „Bar će uvek voleti muziku i uživati ​​u njoj“ su neoprostivi. Potrebno je predstaviti sliku naslikanu širokim potezima, uz napomenu da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju individualno.

85% dece sa Daunovim sindromom rođene u Rusiji (u Moskvi - 30%) roditelji ostavljaju na čuvanje države. Roditelji (a često i pedijatri) ne znaju da uz odgovarajuću obuku takva djeca mogu postati punopravni članovi porodice.

Terapeutska njega za djecu sa Downovim sindromom je višestruka i nespecifična. Urođene srčane mane se brzo eliminišu.

Konstantno se provodi opći tretman jačanja. Ishrana treba da bude potpuna. Neophodna je pažljiva briga o bolesnom djetetu i zaštita od štetnih faktora okoline (prehlade, infekcije). Velike uspjehe u očuvanju života djece sa Downovim sindromom i njihovom razvoju daju posebne nastavne metode, jačanje fizičkog zdravlja od ranog djetinjstva, te neki oblici terapije lijekovima za poboljšanje funkcija centralnog nervnog sistema. Mnogi pacijenti sa trizomijom 21 sada su u stanju da vode samostalan život, savladavaju jednostavne profesije i osnivaju porodice. Prosječan životni vijek takvih pacijenata u industrijaliziranim zemljama je 50-60 godina.

Patau sindrom (trisomija 13)

Patauov sindrom je identificiran kao samostalna nozološka forma 1960. godine kao rezultat citogenetskog pregleda djece s kongenitalnim malformacijama. Učestalost Patau sindroma kod novorođenčadi je 1:5000-7000. Postoje citogenetske varijante ovog sindroma. Jednostavna potpuna trisomija 13 kao posljedica nedisjunkcije hromozoma u mejozi kod jednog od roditelja (uglavnom majke) javlja se kod 80-85% pacijenata. Preostali slučajevi su uglavnom posljedica prijenosa dodatnog hromozoma (tačnije, njegovog dugačkog kraka) u Robertsonovim translokacijama tipa D/13 i G/13. Otkrivene su i druge citogenetske varijante (mozaicizam, izohromozom, ne-Robertsonove translokacije), ali su izuzetno rijetke. Klinička i patološko-anatomska slika jednostavnih trizomskih oblika i translokacijskih oblika ne razlikuje se.

Odnos polova za Patau sindrom je blizu 1:1. Deca sa Patau sindromom se rađaju sa istinskom prenatalnom hipoplazijom (25-30% ispod proseka), što se ne može objasniti blagim nedonoščadima (prosečna gestaciona dob 38,3 nedelje). Karakteristična komplikacija trudnoće kod nošenja fetusa s Patauovim sindromom je polihidramnion: javlja se u gotovo 50% slučajeva. Patauov sindrom je praćen višestrukim kongenitalnim malformacijama mozga i lica (slika 5.7). Ovo je patogenetski jedinstvena grupa ranih (i stoga teških) poremećaja formiranja mozga, očnih jabučica, kostiju mozga i facijalnih dijelova lubanje. Obim lobanje je obično smanjen, a česta je i trigonocefalija. Čelo je nagnuto, nisko; palpebralne pukotine su uske, nosni most je utonuo, uši su niske i deformisane

Rice. 5.7. Novorođenčad s Patauovim sindromom (trigonocefalija (b); bilateralni rascjep usne i nepca (b); uske palpebralne pukotine (b); nisko postavljene (b) i deformirane (a) uši); mikrogenija (a); fleksorni položaj) šaka)

modificirano. Tipičan znak Patau sindroma je rascjep usne i nepca (obično bilateralni). Defekti nekoliko unutrašnjih organa uvijek se nalaze u različitim kombinacijama: defekti srčanog septuma, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega, anomalije unutrašnjih genitalnih organa, defekti gušterače. U pravilu se opaža polidaktilija (obično bilateralna i na šakama) i fleksorni položaj šaka. Učestalost različitih simptoma kod dece sa Patau sindromom po sistemima je sledeća: lice i moždani deo lobanje - 96,5%, mišićno-koštani sistem - 92,6%, centralni nervni sistem - 83,3%, očna jabučica - 77,1%, kardiovaskularni sistem - 79,4% , organi za varenje - 50,6%, urinarni sistem - 60,6%, genitalni organi - 73,2%.

Klinička dijagnoza Patau sindroma temelji se na kombinaciji karakterističnih razvojnih defekata. Ako se sumnja na Patauov sindrom, indiciran je ultrazvuk svih unutrašnjih organa.

Zbog teških kongenitalnih malformacija, većina djece s Patau sindromom umire u prvim sedmicama ili mjesecima života (95% umire prije 1 godine života). Međutim, neki pacijenti žive i po nekoliko godina. Štoviše, u razvijenim zemljama postoji tendencija povećanja očekivanog životnog vijeka pacijenata s Patau sindromom na 5 godina (oko 15% pacijenata) pa čak i do 10 godina (2-3% pacijenata).

Ostali sindromi kongenitalnih malformacija (Meckel i Mohr sindromi, Opitz trigonocefalija) imaju određene karakteristike koje se poklapaju sa Patauovim sindromom. Odlučujući faktor u dijagnozi je proučavanje hromozoma. Citogenetsko istraživanje je indicirano u svim slučajevima, uključujući i umrlu djecu. Precizna citogenetska dijagnoza neophodna je za predviđanje zdravlja buduće dece u porodici.

Terapeutska nega za decu sa Patau sindromom je nespecifična: operacije kongenitalnih malformacija (iz zdravstvenih razloga), restorativno lečenje, pažljiva njega, prevencija prehlada i zaraznih bolesti. Djeca sa Patau sindromom su gotovo uvijek duboki idioti.

Edwardsov sindrom (trisomija 18)

U gotovo svim slučajevima, Edwardsov sindrom je uzrokovan jednostavnim trizomičnim oblikom (gametna mutacija kod jednog od roditelja). Postoje i mozaični oblici (nedivergencija u ranim fazama drobljenja). Translokacijski oblici su izuzetno rijetki, i u pravilu se radi o parcijalnim, a ne o potpunim trizomijama. Nema kliničkih razlika između citogenetski različitih oblika trisomije.

Incidencija Edwardsovog sindroma kod novorođenčadi je 1:5000-1:7000. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi za prevagu djevojčica među oboljelima su još uvijek nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju uz normalno trajanje trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 5.8-5.11 pokazuju defekte Edwardsovog sindroma. Riječ je o višestrukim kongenitalnim malformacijama facijalnog dijela lobanje, srca, koštanog sistema i genitalija. Lobanja je dolihocefaličnog oblika; donja vilica i otvor za usta su mali; palpebralne pukotine su uske i kratke; uši su deformisane i nisko postavljene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, abnormalno stopalo (peta viri, svod visi), prvi prst je kraći od drugog prsta. Kičma

Rice. 5.8. Novorođenče sa Edwardsovim sindromom (izbočeni potiljak, mikrogenija, fleksorni položaj šake)

Rice. 5.9. Položaj prstiju karakterističan za Edwardsov sindrom (dob djeteta je 2 mjeseca)

Rice. 5.10. klackalica (peta viri, svod se savija)

Rice. 5.11. Hipogenitalizam kod dječaka (kriptorhizam, hipospadija)

hernija i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog pacijenta se samo djelimično manifestuju: lice i moždani dio lobanje - 100%, mišićno-koštani sistem - 98,1%, centralni nervni sistem - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskularni sistem - 90,8% , organi za varenje - 54,9%, urinarni sistem - 56,9%, genitalni organi - 43,5%.

Kao što se može vidjeti iz prikazanih podataka, najznačajnije promjene u dijagnostici Edwardsovog sindroma su promjene na lobanji i licu, mišićno-koštanom sistemu i malformacije kardiovaskularnog sistema.

Djeca s Edwardsovim sindromom umiru u ranoj dobi (90% prije 1 godine) od komplikacija uzrokovanih urođenim malformacijama (asfiksija, upala pluća, crijevna opstrukcija, kardiovaskularno zatajenje). Klinička, pa čak i patološko-anatomska diferencijalna dijagnoza Edwardsovog sindroma je složena, stoga je u svim slučajevima indicirano citogenetsko istraživanje. Indikacije za to su iste kao i za trizomiju 13 (vidi gore).

Trisomija 8

Kliničku sliku sindroma trisomije 8 prvi su opisali različiti autori 1962. i 1963. godine. kod djece sa mentalnom retardacijom, odsustvom patele i drugim urođenim malformacijama. Citogenetski, mozaicizam je određen na hromozomu iz grupe C ili D, budući da u to vreme nije bilo pojedinačne identifikacije hromozoma. Potpuna trisomija 8 je obično fatalna. Često se nalazi u prenatalno mrtvim embrionima i fetusima. Među novorođenčadi, trisomija 8 se javlja sa učestalošću ne većom od 1: 5000, prevladavaju dječaci (omjer dječaka i djevojčica je 5: 2). Većina opisanih slučajeva (oko 90%) odnosi se na mozaične forme. Zaključak o potpunoj trizomiji kod 10% pacijenata zasnovan je na proučavanju jednog tkiva, što u strogom smislu nije dovoljno da isključi mozaicizam.

Trisomija 8 je rezultat nove mutacije (hromozomska nedijunkcija) u ranim fazama blastule, sa izuzetkom rijetkih slučajeva nove mutacije tokom gametogeneze.

Nije bilo razlika u kliničkoj slici kompletnih i mozaičkih oblika. Ozbiljnost kliničke slike uvelike varira.

Rice. 5.12. Trisomija 8 (mozaicizam) (obrnuta donja usna, epikantus, abnormalna pinna)

Rice. 5.13. 10-godišnji dječak sa trizomijom 8 (intelektualni nedostatak, velike izbočene uši sa pojednostavljenim uzorkom)

Rice. 5.14. Kontrakture interfalangealnih zglobova sa trizomijom 8

Razlozi za takve varijacije su nepoznati. Nije pronađena korelacija između težine bolesti i udjela trizomičnih stanica.

Bebe sa trizomijom 8 se rađaju donošene. Starost roditelja se ne razlikuje od opšteg uzorka.

Bolest se najviše karakteriše devijacijama u strukturi lica, defektima mišićno-koštanog sistema i mokraćnog sistema (sl. 5.12-5.14). To su izbočeno čelo (72%), strabizam, epikantus, duboko usađene oči, hipertelorizam očiju i bradavica, visoko nepce (ponekad rascep), debele usne, izvrnuta donja usna (80,4%), velike uši sa debelim režnjevima, kontrakture zglobova (u 74%), kamptodaktilija, patelarna aplazija (u 60,7%), duboki žljebovi između interdigitalnih jastučića (u 85,5%), četvorocifreni nabor, anomalije anusa. Ultrazvukom se otkrivaju anomalije kralježnice (dodatni pršljenovi, nepotpuno zatvaranje kičmenog kanala), anomalije oblika i položaja rebara ili dodatna rebra.

Broj simptoma kod novorođenčadi kreće se od 5 do 15 ili više.

Kod trizomije 8 prognoza za fizički, mentalni razvoj i život je nepovoljna, iako su opisani bolesnici od 17 godina. S vremenom se kod pacijenata razvija mentalna retardacija, hidrocefalus, ingvinalna kila, nove kontrakture, aplazija corpus callosum, kifoza, skolioza, abnormalnosti zgloba kuka, uska karlica, uska ramena.

Ne postoje specifične metode liječenja. Hirurške intervencije izvode se prema vitalnim indikacijama.

Polisomija na polnim hromozomima

Ovo je velika grupa hromozomskih bolesti, predstavljena raznim kombinacijama dodatnih X ili Y hromozoma, au slučajevima mozaicizma, kombinacijama različitih klonova. Ukupna učestalost polisomija na X- ili Y-hromozomima kod novorođenčadi je 1,5:1000-2:1000. To su uglavnom polisomije XXX, XXY i XYY. Mozaični oblici čine oko 25%. Tabela 5.5 prikazuje tipove polisomija prema polnim hromozomima.

Tabela 5.5. Vrste polisomija na polnim hromozomima kod ljudi

Generalizovani podaci o učestalosti dece sa abnormalnostima polnih hromozoma prikazani su u tabeli. 5.6.

Tabela 5.6. Približna učestalost djece sa abnormalnostima polnih hromozoma

Triplo-X sindrom (47,XXX)

Kod novorođenih djevojčica učestalost sindroma je 1:1000. Žene sa XXX kariotipom u potpunoj ili mozaičnoj verziji imaju uglavnom normalan fizički i psihički razvoj i obično se otkrivaju slučajno tokom pregleda. To se objašnjava činjenicom da su u ćelijama dva X hromozoma heterokromatinizovana (dva tela polne hromatine), a samo jedan funkcioniše, kao kod normalne žene. Žena sa XXX kariotipom u pravilu nema abnormalnosti u seksualnom razvoju i ima normalnu plodnost, iako je povećan rizik od hromozomskih abnormalnosti kod potomaka i spontanih pobačaja.

Intelektualni razvoj je normalan ili na donjoj granici normale. Samo neke žene sa triplo-X imaju reproduktivnu disfunkciju (sekundarna amenoreja, dismenoreja, rana menopauza, itd.). Anomalije u razvoju vanjskih genitalija (znakovi disembriogeneze) otkrivaju se tek temeljitim pregledom, blago su izražene i ne služe kao razlog za savjetovanje s liječnikom.

Rijetke su varijante sindroma X-polizomije bez Y hromozoma sa više od 3 X hromozoma. Sa povećanjem broja dodatnih X hromozoma, odstupanja od norme se povećavaju. Kod žena sa tetra- i pentasomijom opisane su abnormalnosti u mentalnom razvoju, kraniofacijalna dismorfija, abnormalnosti zuba, skeleta i genitalnih organa. Međutim, žene čak i sa tetrasomijom na X hromozomu imaju potomstvo. Istina, takve žene imaju povećan rizik da rode djevojčicu sa triplo-X ili dječaka s Klinefelterovim sindromom, jer triploidne oogonije formiraju monosomne ​​i disomične ćelije.

Klinefelterov sindrom

Uključuje slučajeve polisomije polnih hromozoma u kojima postoje najmanje dva X hromozoma i najmanje jedan Y hromozom. Najčešći i tipični klinički sindrom je Klinefelterov sindrom sa skupom 47,XXY. Ovaj sindrom (u potpunoj i mozaičnoj verziji) javlja se sa učestalošću od 1: 500-750 novorođenih dječaka. Varijante polisomije sa velikim brojem X i Y hromozoma (videti tabelu 5.6) su retke. Klinički, oni se također odnose na Klinefelterov sindrom.

Prisustvo Y hromozoma određuje formiranje muškog pola. Prije puberteta, dječaci se razvijaju gotovo normalno, sa samo malim zaostatkom u mentalnom razvoju. Genetski disbalans zbog dodatnog X hromozoma manifestuje se klinički tokom puberteta u vidu nerazvijenosti testisa i sekundarnih muških polnih karakteristika.

Pacijenti su visokog rasta, ženskog tipa, ginekomastije i slabe dlake na licu, aksilarnim i stidnim dlačicama (slika 5.15). Testisi su reducirani, histološki se otkriva degeneracija germinalnog epitela i hialinoza sjemenih vrpci. Pacijenti su neplodni (azoospermija, oligospermija).

Disomy syndrome

na Y hromozomu (47,XYY)

Javlja se sa učestalošću od 1:1000 novorođenih dječaka. Većina muškaraca s ovim skupom hromozoma malo se razlikuje od onih s normalnim skupom hromozoma u fizičkom i mentalnom razvoju. Nešto su iznad prosjeka visine, mentalno razvijeni i nisu dismorfni. Nema primjetnih odstupanja u seksualnom razvoju, hormonskom statusu ili plodnosti kod većine XYY osoba. Ne postoji povećan rizik od hromozomski abnormalne djece kod osoba XYY. Gotovo polovina dječaka 47, XYY zahtijeva dodatnu pedagošku pomoć zbog zakašnjelog razvoja govora, poteškoća u čitanju i izgovoru. Koeficijent inteligencije (IQ) je u prosjeku niži za 10-15 bodova. Karakteristike ponašanja uključuju deficit pažnje, hiperaktivnost i impulsivnost, ali bez izražene agresije ili psihopatološkog ponašanja. U 1960-70-im je konstatovano da je povećan udio XYY muškaraca u zatvorima i duševnim bolnicama, posebno među visokim. Trenutno se ove pretpostavke smatraju netačnim. Međutim, to je nemoguće

Rice. 5.15. Klinefelterov sindrom. Visoka visina, ginekomastija, ženski uzorak stidne dlake

predviđanje razvojnog ishoda u pojedinačnim slučajevima čini identifikaciju fetusa XYY jednim od najtežih zadataka u genetskom savjetovanju u prenatalnoj dijagnostici.

Shereshevsky-Turnerov sindrom (45,H)

Ovo je jedini oblik monosomije kod živorođenih. Najmanje 90% začeća s kariotipom 45.X se spontano prekida. Monosomija X čini 15-20% svih abnormalnih kariotipova abortusa.

Učestalost sindroma Shereshevsky-Turner je 1:2000-5000 novorođenih djevojčica. Citogenetika sindroma je raznolika. Uz pravu monosomiju, u svim ćelijama nalaze se i drugi oblici hromozomskih abnormalnosti na polnim hromozomima (45,X). To su delecije kratkog ili dugog kraka X hromozoma, izohromozoma, prstenastih hromozoma, kao i razne varijante mozaicizma. Samo 50-60% pacijenata sa Shereshevsky-Turner sindromom ima jednostavnu potpunu monosomiju (45,X). Jedini X hromozom u 80-85% slučajeva je majčinog, a samo u 15-20% očevog.

U drugim slučajevima, sindrom je uzrokovan raznim mozaicizmom (općenito 30-40%) i rjeđim varijantama delecija, izohromozoma i prstenastih hromozoma.

Hipogonadizam, nerazvijenost genitalnih organa i sekundarne seksualne karakteristike;

Kongenitalne malformacije;

Niskog rasta.

Na dijelu reproduktivnog sistema postoji nedostatak gonada (ageneza gonada), hipoplazija materice i jajovoda, primarna amenoreja, oskudan rast stidnih i aksilarnih dlačica, nerazvijenost mliječnih žlijezda, nedostatak estrogena i višak gonadotropina hipofize. . Djeca sa Shereshevsky-Turner sindromom često (do 25% slučajeva) imaju različite urođene srčane i bubrežne mane.

Izgled pacijenata je prilično jedinstven (iako ne uvijek). Novorođenčad i odojčad imaju kratak vrat sa viškom kože i pterigoidnih nabora, limfedem stopala (slika 5.16), nogu, šaka i podlaktica. U školi, a posebno u adolescenciji, otkriva se zaostajanje u rastu, u

Rice. 5.16. Limfni edem stopala u novorođenčeta sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. Mali konveksni nokti

Rice. 5.17. Djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom (cervikalni pterygoidni nabori, široko razmaknute i nerazvijene bradavice mliječnih žlijezda)

razvoj sekundarnih polnih karakteristika (slika 5.17). Kod odraslih, poremećaji skeleta, kraniofacijalna dismorfija, valgus devijacija zglobova koljena i lakta, skraćivanje metakarpalnih i metatarzalnih kostiju, osteoporoza, bačvasta prsa, slaba dlakavost na vratu, antimongoloidna incizija palpebralne fisure, epikantne pukotine, , retrogenija, nizak položaj ušiju Visina odraslih pacijenata je 20-30 cm ispod prosjeka. Ozbiljnost kliničkih (fenotipskih) manifestacija ovisi o mnogim još nepoznatim faktorima, uključujući tip kromosomske patologije (monosomija, delecija, izohromozom). Mozaični oblici bolesti, po pravilu, imaju slabije manifestacije u zavisnosti od odnosa klonova 46XX:45X.

U tabeli 5.7 prikazani su podaci o učestalosti glavnih simptoma kod Shereshevsky-Turner sindroma.

Tabela 5.7. Klinički simptomi Shereshevsky-Turner sindroma i njihova pojava

Liječenje pacijenata sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom je složeno:

Rekonstruktivna hirurgija (kongenitalne malformacije unutrašnjih organa);

Plastična kirurgija (uklanjanje pterigoidnih nabora, itd.);

Hormonski tretman (estrogeni, hormon rasta);

Psihoterapija.

Pravovremena primjena svih metoda liječenja, uključujući korištenje genetski modificiranog hormona rasta, daje pacijentima mogućnost da postignu prihvatljivu visinu i vode puni život.

Sindromi parcijalne aneuploidije

Ova velika grupa sindroma uzrokovana je hromozomskim mutacijama. Koja god vrsta kromosomske mutacije bila u početku (inverzija, translokacija, duplikacija, delecija), pojava kliničkog kromosomskog sindroma određena je ili viškom (djelomična trisomija) ili nedostatkom (djelomična monosomija) genetskog materijala ili istovremeno oba učinka različitih izmijenjenih dijelovi hromozomskog skupa. Do danas je otkriveno oko 1000 različitih varijanti kromosomskih mutacija, naslijeđenih od roditelja ili nastalih u ranoj embriogenezi. Međutim, kliničkim oblicima hromozomskih sindroma smatraju se samo oni preustroji (ima ih oko 100) za koje

Opisano je nekoliko probanda uz podudarnost u prirodi citogenetskih promjena i kliničkoj slici (korelacija kariotipa i fenotipa).

Djelomične aneuploidije nastaju uglavnom kao rezultat netačnog prelaska kromosoma s inverzijama ili translokacijama. Samo u malom broju slučajeva moguće je da se delecije u početku mogu pojaviti u gameti ili u ćeliji u ranim fazama cijepanja.

Parcijalne aneuploidije, kao i potpune, uzrokuju oštra odstupanja u razvoju, pa spadaju u grupu kromosomskih bolesti. Većina oblika parcijalnih trisomija i monosomija ne ponavljaju kliničku sliku potpunih aneuploidija. Oni su nezavisni nozološki oblici. Samo kod malog broja pacijenata klinički fenotip parcijalnih aneuploidija poklapa se sa potpunim oblicima (Shereshevsky-Turnerov sindrom, Edwardsov sindrom, Downov sindrom). U ovim slučajevima govorimo o parcijalnoj aneuploidiji u takozvanim hromozomskim regijama kritičnim za razvoj sindroma.

Ne postoji zavisnost težine kliničke slike hromozomskog sindroma o obliku parcijalne aneuploidije ili o pojedinačnom hromozomu. Veličina hromozomske regije uključene u preuređenje može biti važna, ali slučajeve ove vrste (manje ili duže dužine) treba smatrati različitim sindromima. Opće obrasce korelacije između kliničke slike i prirode kromosomskih mutacija teško je identificirati, jer se mnogi oblici djelomične aneuploidije eliminiraju u embrionalnom periodu.

Fenotipske manifestacije bilo kojeg sindroma autosomne ​​delecije sastoje se od dvije grupe abnormalnosti: nespecifični nalazi zajednički za mnoge različite oblike parcijalnih autosomnih aneuploidija (prenatalni razvoj, mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, naizgled nisko postavljene uši, mikrognatija, itd.). ; kombinacije nalaza tipičnih za ovaj sindrom. Najprikladnije objašnjenje za uzroke nespecifičnih nalaza (od kojih većina nije klinički značajna) su nespecifični efekti same autozomne neravnoteže, a ne rezultati delecija ili dupliciranja specifičnih lokusa.

Kromosomski sindromi uzrokovani parcijalnim aneuploidijama dijele zajednička svojstva svih kromosomskih bolesti:

kongenitalni poremećaji morfogeneze (kongenitalne malformacije, dismorfija), poremećaj postnatalne ontogeneze, težina kliničke slike, skraćeni životni vijek.

Sindrom mačjeg plača

Ovo je djelomična monosomija na kratkom kraku hromozoma 5 (5p-). Sindrom monosomije 5p bio je prvi opisani sindrom uzrokovan hromozomskom mutacijom (delecijom). Ovo otkriće je napravio J. Lejeune 1963. godine.

Djeca s ovom hromozomskom abnormalnošću imaju neobičan plač, koji podsjeća na zahtjevno mačje mijaukanje ili plač. Iz tog razloga, sindrom je nazvan sindromom "plakate mačke". Učestalost sindroma je prilično visoka za delecione sindrome - 1 : 45 000. Opisano je nekoliko stotina pacijenata, pa je citogenetika i klinička slika ovog sindroma dobro proučena.

Citogenetski, u većini slučajeva, delecija se otkriva sa gubitkom 1/3 do 1/2 dužine kratkog kraka hromozoma 5. Gubitak cijelog kratkog kraka ili, obrnuto, malog dijela je rijedak. Za razvoj kliničke slike 5p sindroma nije bitna veličina izgubljenog područja, već specifičan fragment hromozoma. Samo mala regija u kratkom kraku hromozoma 5 (5p15.1-15.2) je odgovorna za razvoj potpunog sindroma. Pored jednostavne delecije, kod ovog sindroma su pronađene i druge citogenetske varijante: prstenasti hromozom 5 (naravno, sa delecijom odgovarajućeg dijela kratkog kraka); mozaicizam brisanjem; recipročna translokacija kratkog kraka hromozoma 5 (sa gubitkom kritične regije) sa drugim hromozomom.

Klinička slika 5p-sindroma dosta varira kod pojedinih pacijenata u zavisnosti od kombinacije kongenitalnih malformacija organa. Najkarakterističniji znak - "mačji plač" - uzrokovan je promjenama u larinksu (sužavanje, mekoća hrskavice, smanjenje epiglotisa, neobično savijanje sluznice). Gotovo svi pacijenti imaju određene promjene na moždanom dijelu lobanje i lica: mjesečasto lice, mikrocefalija, hipertelorizam, mikrogenija, epikantus, antimongoloidni oblik oka, visoko nepce, ravan donji dio nosa (sl. 5.18, 5.19) . Uši su deformisane i nisko smještene. Osim toga, urođene srčane mane i neke

Rice. 5.18. Dijete sa izraženim znacima sindroma "mačji plač" (mikrocefalija, mjesečasto lice, epikantus, hipertelorizam, širok ravan nosni most, nisko postavljene uši)

Rice. 5.19. Dijete sa blagim znacima sindroma "mačka plači".

drugi unutrašnji organi, promene na mišićno-koštanom sistemu (sindaktilija stopala, klinodaktilija petog prsta, klinonoga). Otkriva se hipotonija mišića, a ponekad i dijastaza mišića rectus abdominis.

Ozbiljnost pojedinih znakova i klinička slika u cjelini mijenjaju se s godinama. Tako "mačji plač", hipotonija mišića, mjesečasto lice s godinama gotovo potpuno nestaju, a mikrocefalija se jasnije otkriva, psihomotorička nerazvijenost i strabizam postaju uočljiviji. Očekivano trajanje života pacijenata sa 5p sindromom ovisi o težini urođenih mana unutrašnjih organa (posebno srca), težini kliničke slike u cjelini, nivou medicinske skrbi i svakodnevnom životu. Većina pacijenata umire u prvim godinama života, oko 10% pacijenata navrši 10 godina. Postoje izolirani opisi pacijenata starijih od 50 godina.

U svim slučajevima pacijentima i njihovim roditeljima se pokazuje citogenetski pregled, jer jedan od roditelja može imati recipročnu uravnoteženu translokaciju, koja prolaskom kroz fazu mejoze može uzrokovati brisanje regije.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhornov sindrom (djelimična monosomija 4p-)

Nastaje delecijom segmenta kratkog kraka hromozoma 4. Klinički, Wolf-Hirschhornov sindrom se manifestuje brojnim urođenim defektima praćenim naglim zastojem u fizičkom i psihomotornom razvoju. Već in utero se primjećuje hipoplazija fetusa. Prosječna tjelesna težina djece pri rođenju od donošene trudnoće je oko 2000 g, tj. prenatalna hipoplazija je izraženija nego kod drugih parcijalnih monosomija. Djeca sa Wolf-Hirschhornovim sindromom imaju sljedeće znakove (simptome): mikrocefaliju, kljunasti nos, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke (često sa preaurikularnim naborima), rascjep usne i nepca, abnormalnosti očnih jabučica, antimongoloidni oblik oka, male

Rice. 5.20. Djeca sa Wolf-Hirschhorn sindromom (mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke, strabizam, mikrogenija, ptoza)

cue usta, hipospadija, kriptorhizam, sakralna jama, deformitet stopala, itd. (Sl. 5.20). Uz malformacije vanjskih organa, više od 50% djece ima malformacije unutrašnjih organa (srce, bubrezi, gastrointestinalni trakt).

Vitalnost djece je naglo smanjena, većina umire prije navršene 1 godine. Opisan je samo 1 pacijent u dobi od 25 godina.

Citogenetika sindroma je prilično karakteristična, kao i mnogi delecijski sindromi. U otprilike 80% slučajeva proband ima deleciju dijela kratkog kraka hromozoma 4, dok roditelji imaju normalne kariotipove. Preostali slučajevi su uzrokovani translokacijskim kombinacijama ili prstenastim hromozomima, ali uvijek postoji gubitak 4p16 fragmenta.

Citogenetski pregled bolesnika i njegovih roditelja je indiciran radi pojašnjenja dijagnoze i prognoze zdravlja buduće djece, budući da roditelji mogu imati uravnotežene translokacije. Učestalost rađanja djece sa Wolf-Hirschhorn sindromom je niska (1:100.000).

Sindrom parcijalne trisomije na kratkom kraku hromozoma 9 (9p+)

Ovo je najčešći oblik parcijalne trisomije (objavljeno je oko 200 izvještaja takvih pacijenata).

Klinička slika je raznolika i uključuje intrauterine i postnatalne razvojne poremećaje: zaostajanje u rastu, mentalna retardacija, mikrobrahikefalija, antimongoloidni oblik oka, enoftalmus (duboko usađene oči), hipertelorizam, zaobljen vrh nosa, spušteni kutovi usana, nisko postavljeni izbočene ušne školjke sa spljoštenim uzorkom, hipoplazija (ponekad displazija) noktiju (slika 5.21). Urođene srčane mane pronađene su kod 25% pacijenata.

Ostale kongenitalne anomalije zajedničke svim hromozomskim bolestima su manje česte: epikantus, strabizam, mikrognatija, visoko zakrivljeno nepce, sakralni sinus, sindaktilija.

Pacijenti sa 9p+ sindromom rođeni su u terminu. Prenatalna hipoplazija je umjereno izražena (prosječna tjelesna težina novorođenčadi je 2900-3000 g). Prognoza života je relativno povoljna. Bolesnici žive do starosti i poodmakle godine.

Citogenetika 9p+ sindroma je raznolika. Većina slučajeva je rezultat neuravnoteženih translokacija (porodičnih ili sporadičnih). Opisane su i jednostavne duplikacije, izohromozomi 9p.

Rice. 5.21. Sindrom trizomije 9p+ (hipertelorizam, ptoza, epikantus, lukovičasti nos, kratki filter, velike, nisko postavljene uši, debele usne, kratak vrat): a - dijete od 3 godine; b - žena 21 god

Kliničke manifestacije sindroma su iste za različite citogenetske varijante, što je i razumljivo, jer u svim slučajevima postoji trostruki set gena za dio kratkog kraka hromozoma 9.

Sindromi uzrokovani mikrostrukturnim aberacijama hromozoma

Ova grupa uključuje sindrome uzrokovane manjim, do 5 miliona bp, delecijama ili duplikacijama striktno definiranih dijelova hromozoma. U skladu s tim, nazivaju se sindromi mikrodelecije i mikroduplikacije. Mnogi od ovih sindroma u početku su opisani kao dominantne bolesti (tačkaste mutacije), ali je kasnije, uz pomoć modernih citogenetskih metoda visoke rezolucije (posebno molekularne citogenetike), ustanovljena prava etiologija ovih bolesti. Koristeći CGH na mikromrežama, postalo je moguće otkriti delecije i duplikacije hromozoma koje se protežu do jednog gena sa susjednim regijama, što je omogućilo ne samo da se značajno proširi lista sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije, već i da se približi

razumijevanje genofenotipskih korelacija kod pacijenata s mikrostrukturnim hromozomskim aberacijama.

Na primjeru dešifriranja mehanizama razvoja ovih sindroma može se vidjeti uzajamno prodor citogenetskih metoda u genetsku analizu, a molekularno genetičkih metoda u kliničku citogenetiku. To omogućava dešifriranje prirode prethodno nejasnih nasljednih bolesti, kao i razjašnjavanje funkcionalnih ovisnosti između gena. Očigledno je da se razvoj sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije zasniva na promjenama doze gena u hromozomskom području zahvaćenom preuređivanjem. Međutim, još nije utvrđeno šta tačno čini osnovu za nastanak većine ovih sindroma – odsustvo specifičnog strukturnog gena ili šire područje koje sadrži nekoliko gena. Bolesti koje nastaju kao rezultat mikrodelecija hromozomske regije koja sadrži nekoliko genskih lokusa predlaže se da se nazivaju sindromi susjednih gena. Za formiranje kliničke slike ove grupe bolesti od suštinske je važnosti odsustvo proizvoda nekoliko gena zahvaćenih mikrodelecijom. Po svojoj prirodi, sindromi susjednih gena nalaze se na granici između Mendelovih monogenih bolesti i hromozomskih bolesti (slika 5.22).

Rice. 5.22. Veličina genomskih preuređivanja u različitim vrstama genetskih bolesti. (Prema Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitektura genoma, preuređenje i genomski poremećaji // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Tipičan primjer takve bolesti je Prader-Willi sindrom, koji nastaje kao rezultat mikrodelecije od 4 miliona bp. u regionu q11-q13 na hromozomu 15 očevog porekla. Mikrodelecija kod Prader-Willi sindroma utiče na 12 utisnutih gena (SRPN, NDN, MAGEL2 i niz drugih), koji se normalno eksprimiraju samo iz očevog hromozoma.

Takođe ostaje nejasno kako stanje lokusa na homolognom hromozomu utiče na kliničku manifestaciju sindroma mikrodelecije. Očigledno je priroda kliničkih manifestacija različitih sindroma različita. Patološki proces kod nekih se odvija kroz inaktivaciju tumorskih supresora (retinoblastom, Wilmsov tumor), kliniku drugih sindroma uzrokuju ne samo delecije kao takve, već i fenomeni hromozomskog otiska i uniparentalne disomije (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann sindrom). Kliničke i citogenetske karakteristike sindroma mikrodelecije stalno se usavršavaju. Tabela 5.8 daje primjere nekih sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama malih fragmenata hromozoma.

Tabela 5.8. Opće informacije o sindromima uzrokovanim mikrodelecijama ili mikroduplikacijama hromozomskih regija

Nastavak tabele 5.8

Kraj tabele 5.8

Većina sindroma mikrodelecije/mikroduplikacije je rijetka (1:50.000-100.000 porođaja). Njihova klinička slika je obično jasna. Dijagnoza se može postaviti kombinacijom simptoma. Međutim, zbog prognoze zdravlja buduće djece u porodici, uključujući i rodbinu

Rice. 5.23. Langer-Gideonov sindrom. Više egzostoza

Rice. 5.24. Dječak sa Prader-Willi sindromom

Rice. 5.25. Djevojčica sa Angelmanovim sindromom

Rice. 5.26. Dijete sa DiGeorgeovim sindromom

roditelja probanda, potrebno je provesti citogenetsku studiju visoke rezolucije probanda i njegovih roditelja.

Rice. 5.27. Poprečni zarezi na ušnoj resici su tipičan simptom Beckwith-Wiedemannovog sindroma (označen strelicom)

Kliničke manifestacije sindroma uvelike variraju zbog različitog obima delecije ili duplikacije, kao i zbog roditeljskog porijekla mikroreorganizacije – bilo da je naslijeđena od oca ili od majke. U potonjem slučaju govorimo o otiskivanju na hromozomskom nivou. Ovaj fenomen je otkriven tokom citogenetske studije dva klinički različita sindroma (Prader-Willi i Angelman). U oba slučaja, mikrodelecija je uočena u hromozomu 15 (sekcija q11-q13). Samo su molekularne citogenetske metode utvrdile pravu prirodu sindroma (vidi tabelu 5.8). Regija q11-q13 na hromozomu 15 daje tako izražen efekat

utiskivanje da sindromi mogu biti uzrokovani uniparentalnim disomijama (slika 5.28) ili mutacijama sa efektom otiska.

Kao što se može videti na sl. 5.28, disomija na majčinom hromozomu 15 uzrokuje Prader-Willi sindrom (jer nedostaje q11-q13 region očevog hromozoma). Isti efekat se postiže delecijom istog regiona ili mutacijom na očevom hromozomu sa normalnim (bi-parentalnim) kariotipom. Sasvim suprotna situacija se opaža kod Angelmanovog sindroma.

Detaljnije informacije o arhitekturi genoma i nasljednim bolestima uzrokovanim mikrostrukturnim abnormalnostima hromozoma mogu se pronaći u istoimenom članku S.A. Nazarenko na CD-u.

Rice. 5.28. Tri klase mutacija kod Prader-Willi sindroma (PWS) i Angelman-a (SA): M - majka; O - otac; URD - jednoroditeljska disomija

FAKTORI POVEĆANOG RIZIKA OD ROĐENJA DJECE SA HROMOSOMSKIM BOLESTIMA

Posljednjih desetljeća mnogi istraživači su se okrenuli uzrocima kromosomskih bolesti. Nema sumnje da se formiranje hromozomskih abnormalnosti (i hromozomskih i genomskih mutacija) dešava spontano. Ekstrapolirani su rezultati eksperimentalne genetike i pretpostavljena inducirana mutageneza kod ljudi (jonizujuće zračenje, hemijski mutageni, virusi). Međutim, stvarni razlozi za pojavu kromosomskih i genomskih mutacija u zametnim stanicama ili u ranim fazama razvoja embrija još uvijek nisu dešifrovani.

Provjerene su mnoge hipoteze o nedisjunkciju hromozoma (sezonskost, rasna etnička pripadnost, starost majke i oca, odložena oplodnja, red rođenja, porodična akumulacija, liječenje majki, loše navike, nehormonska i hormonska kontracepcija, fluridini, virusna oboljenja kod žena ). U većini slučajeva ove hipoteze nisu potvrđene, ali se ne može isključiti genetska predispozicija za bolest. Iako je većina slučajeva nedisjunkcije hromozoma kod ljudi sporadična, može se pretpostaviti da je u određenoj mjeri genetski određena. O tome svjedoče sljedeće činjenice:

Potomstvo sa trisomijom pojavljuje se više puta kod istih žena sa učestalošću od najmanje 1%;

Rođaci probanda sa trizomijom 21 ili drugim aneuploidijama imaju neznatno povećan rizik od rođenja deteta sa aneuploidijom;

Roditeljsko srodstvo može povećati rizik od trisomije kod potomstva;

Učestalost začeća s dvostrukom aneuploidijom može biti veća od predviđene učestalošću pojedinačnih aneuploidija.

Biološki faktori koji povećavaju rizik od nedisjunkcije hromozoma uključuju starost majke, iako su mehanizmi ovog fenomena nejasni (tabela 5.9, slika 5.29). Kao što se vidi iz tabele. 5.9, rizik od rađanja djeteta s hromozomskom bolešću uzrokovanom aneuploidijom postepeno raste sa starošću majke, ali posebno naglo nakon 35 godina. Kod žena starijih od 45 godina svaka peta trudnoća završava se rođenjem djeteta sa hromozomskom bolešću. Zavisnost od starosti najjasnije se manifestuje kod trizo-

Rice. 5.29. Zavisnost učestalosti hromozomskih abnormalnosti od starosti majke: 1 - spontani pobačaji u registrovanim trudnoćama; 2 - ukupna učestalost hromozomskih abnormalnosti u drugom trimestru; 3 - Downov sindrom u drugom trimestru; 4 - Downov sindrom kod živorođenih

mii 21 (Daunova bolest). Za aneuploidije polnih hromozoma starost roditelja ili uopšte nije bitna ili je njena uloga vrlo neznatna.

Tabela 5.9. Zavisnost učestalosti rađanja djece sa hromozomskim bolestima od starosti majke

Na sl. Slika 5.29 pokazuje da učestalost spontanih pobačaja takođe raste sa godinama starosti, koja se do 45. godine povećava za 3 ili više puta. Ova situacija se može objasniti činjenicom da su spontani pobačaji u velikoj mjeri uzrokovani (do 40-45%) hromozomskim abnormalnostima, čija učestalost ovisi o dobi.

Faktori povećanog rizika od aneuploidije kod djece kariotipski normalnih roditelja su razmotreni gore. U suštini, od brojnih navodnih faktora, samo dva su važna za planiranje trudnoće, odnosno stroge su indikacije za prenatalnu dijagnozu. Ovo je rođenje djeteta sa autozomnom aneuploidijom i majčinom starošću od 35 godina.

Citogenetsko istraživanje kod bračnih parova nam omogućava da identifikujemo kariotipske faktore rizika: aneuploidija (uglavnom u mozaičnom obliku), Robertsonove translokacije, uravnotežene recipročne translokacije, prstenaste hromozome, inverzije. Povećani rizik ovisi o vrsti anomalije (od 1 do 100%): na primjer, ako jedan od roditelja ima homologne hromozome uključene u Robertsonovu translokaciju (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), onda Nosilac takvih prestrojavanja ne može imati zdravo potomstvo. Trudnoće će se završiti ili spontanim pobačajem (u svim slučajevima translokacija 14/14, 15/15, 22/22 i djelimično translokacija).

lokacije 13/13, 21/21), ili rađanje djece sa Patau sindromom (13/13) ili Downovim sindromom (21/21).

Da bi se izračunao rizik od rođenja djeteta s hromozomskom bolešću u slučaju abnormalnog kariotipa kod roditelja, sastavljene su empirijske tabele rizika. Sada gotovo da i nema potrebe za njima. Prenatalne citogenetske dijagnostičke metode omogućile su prelazak sa procjene rizika na postavljanje dijagnoze u embrionu ili fetusu.

KLJUČNE RIJEČI I POJMOVI

Izohromozomi

Otisak na hromozomskom nivou Izodizomija

Istorija otkrića hromozomskih bolesti

Klasifikacija hromozomskih bolesti

Prstenasti hromozomi

Korelacija feno- i kariotipa

Mikrodelecijski sindromi

Opće kliničke karakteristike hromozomskih bolesti

Uniparentalne disomije

Patogeneza hromozomskih bolesti

Indikacije za citogenetsku dijagnostiku

Robertsonove translokacije

Balansirane recipročne translokacije

Vrste hromozomskih i genomskih mutacija

Faktori rizika za hromozomske bolesti

Hromozomske abnormalnosti i spontani pobačaji

Parcijalne monosomije

Parcijalne trizomije

Učestalost hromozomskih bolesti

Efekti hromozomskih abnormalnosti

Baranov V.S., Kuznjecova T.V. Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: naučni i praktični aspekti. - Sankt Peterburg: Naučna literatura, 2007. - 640 str.

Ginter E.K. Medicinska genetika. - M.: Medicina, 2003. -

445 pp.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetičko savjetovanje: atlas-priručnik. - 3. izd., dop. i obrađeno - M.: T-vo naučne publikacije KMK; Autorska akademija, 2007. - 448 str.: 236 ilustr.

Nazarenko S.A. Varijabilnost hromozoma i ljudski razvoj. - Tomsk: Izdavačka kuća Tomskog državnog univerziteta, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Osnove ljudske citogenetike. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patološka anatomija ljudskog genoma. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 str.

Smirnov V.G. Citogenetika. - M.: Viša škola, 1991. - 247 str.

Sindrom mačjeg krika (Lejeuneov sindrom) je rijetka hromozomska bolest kod koje pacijenti imaju defekt u strukturi petog hromozoma.

Ovaj defekt je praćen višestrukim razvojnim anomalijama različitih organa i tkiva. U većini slučajeva djeca s ovom bolešću pate od teških komplikacija.

Prevalencija Lejeuneovog sindroma uvelike varira. Prema različitim izvorima, kreće se od 0,00002 do 0,00004%, odnosno 1 slučaj na 25-60 hiljada novorođenčadi. Nije identifikovana jasna zavisnost od zemlje, nacionalnosti ili klimatskih faktora. Primjećuje se da djevojčice nešto češće obolijevaju (proporcija je približno 1:1,25).

U poređenju sa mnogim drugim genetskim bolestima, sindrom Cri mačke nema tako lošu prognozu. Ako nema ozbiljnih komplikacija i dobre njege, djeca ponekad prežive do odrasle dobi. Međutim, normalan mentalni i intelektualni razvoj djece s ovom dijagnozom potpuno je isključen.

Zanimljivosti
Cri-cat sindrom je prvi opisao francuski genetičar Jerome Lejeune 1963. godine. U njegovu čast dato je drugo ime za ovu patologiju, ali se koristi rjeđe.
Ovu bolest karakterizira niz tipičnih simptoma, koji ponekad omogućavaju preliminarnu dijagnozu odmah nakon rođenja.
Sindrom je dobio ime po karakterističnom plaču djeteta (visok, reski plač), koji podsjeća na mjaukanje mačke. Ovaj simptom se objašnjava defektom u razvoju hrskavice larinksa.
Za razliku od drugih hromozomskih bolesti (Downov sindrom, Turnerov sindrom, Edwardsov sindrom itd.), kod sindroma mačjeg plača pacijent ima normalan broj hromozoma. Nedostaje samo mali dio petog hromozoma, što uzrokuje bolest.
Uzroci genetske patologije
Cri-cat sindrom spada u grupu hromozomskih bolesti. To znači da je glavni i jedini razlog za pojavu ove patologije kršenje strukture kromosoma u genomu djeteta.

Genom je sveukupnost genetskih informacija organizma. Kod ljudi je predstavljen sa 23 para molekula DNK. Ovi molekuli se sastoje od baza nukleinskih kiselina (nukleotida) međusobno povezanih. Odvojeni dio molekule DNK naziva se gen. Ovo je vrsta informacijske matrice preko koje ćelije mogu proizvesti nova hemijska jedinjenja. U većini slučajeva, geni kodiraju različite proteine. Kod različitih defekata u molekulima DNK dolazi do sljedećeg procesa. Zbog narušavanja strukture određenog gena, stanice postaju nesposobne proizvesti bilo koje kemijsko jedinjenje. Proteini koji se proizvode prema kodiranim informacijama su neispravni ili se uopće ne proizvode. To je razlog za pojavu određenih simptoma na nivou tijela u cjelini.

Kod kromosomskih bolesti ovaj patološki proces je izraženiji. Činjenica je da je hromozom cijela molekula DNK, koja je upakovana za lakše skladištenje u jezgru ćelije. Skup od 23 para molekula nalazi se u gotovo svim ćelijama tijela. Ako je oštećen cijeli hromozom (ili je poremećen normalan broj hromozoma u genomu), nastaju hromozomske bolesti.

U slučaju sindroma mačjeg krika, kao što je gore navedeno, defekt je lokaliziran na nivou petog hromozoma. To znači da je ovaj hromozom neispravan u svim ćelijama tela. Problem je što hromozom nema takozvanu kratku ruku - mali fragment na kojem se, međutim, nalaze stotine gena. Pojava kod djeteta anomalija karakterističnih za sindrom plakanja uzrokovana je odsustvom samo nekoliko njih (geni CTNND2, SEMA5A i TERT). Ovaj gubitak određenog dijela DNK u genetici se naziva delecija.

Postoji nekoliko vrsta mutacija koje uzrokuju ovu bolest:
Potpuno odsustvo kratke poluge. U potpunom odsustvu kratkog kraka, gubi se otprilike četvrtina genetske informacije koju kodira peti hromozom. Ovo je najčešća i najteža varijanta bolesti. Osim gena koji uzrokuju razvoj Lejeuneovog sindroma, izgubljeno je još nekoliko važnih dijelova molekula. To predisponira teže i brojne kongenitalne anomalije.
Skraćivanje kratkog ramena. Kada se krak skrati, gubi se samo dio genetske informacije koji je bio bliže kraju molekula (od trećine do polovine kraka). Ako dođe do delecije regije 5p12.2 – 5p12.3, na kojoj se nalaze ključni geni, tada dijete razvija sindrom plakanja mačke. U takvim slučajevima uočava se manje malformacija nego u odsustvu cijelog ramena (gubi se manje genetskih informacija).
Formiranje prstenastog hromozoma. Takozvani prstenasti hromozom je veza dva kraka istog hromozoma (dugog i kratkog). Kao rezultat, molekul poprima oblik prstena. Ova anomalija uključuje brisanje male terminalne regije. Ako se izgube ključni geni, bolest se razvija.
Mozaični oblik sindroma. Mozaični oblik sindroma je obično najblaža opcija, ali je izuzetno rijedak. U sva tri prethodna slučaja dijete je od jednog od roditelja primilo defektni DNK molekul. U obliku mozaika, genom je u početku bio normalan. Takozvana zigota (ćelija nastala fuzijom spermatozoida i jajne ćelije) imala je pun peti hromozom. Problem je nastao tokom rasta embriona. Tokom diobe hromozoma, kratka ruka je izgubljena (nije podijeljena između dvije kćerke ćelije). Tako će dio ćelija (obično veliki dio) u budućnosti imati normalan genom, a manji dio će imati genom karakterističan za Lejeuneov sindrom. Ozbiljnost patologije bit će umjerena, a djeca će imati manje razvojnih mana (defekti u nekim ćelijama djelomično se nadoknađuju povećanom diobom drugih). Takva djeca nisu normalna u punom smislu te riječi. U pravilu se i dalje javlja mentalna retardacija. Međutim, odstupanja u fizičkom razvoju i teške kongenitalne malformacije unutarnjih organa obično se ne primjećuju.

Sindrom mačjeg plača dijagnosticira se za bilo koji od gore navedenih poremećaja. Karakteristični simptomi, o kojima će biti riječi u nastavku, posljedica su diobe stanica s defektnim genomom. Ove ćelije se dijele sporije, jer neki od potrebnih kemijskih spojeva jednostavno nedostaju. Ovo dijelom objašnjava nisku porođajnu težinu novorođenčadi s Lejeuneovim sindromom.

Dijete najčešće dobije neispravan peti hromozom, koji sadrži čak 6% svih genetskih informacija, od jednog od roditelja (osim mozaične varijante bolesti). Razloga za primarno formiranje ovog defekta može biti mnogo, ali nijedan od njih se ne može nazvati glavnim. Zapravo, riječ je o kombinaciji vanjskih faktora koji mogu oštetiti reproduktivne stanice roditelja ili utjecati na proces diobe zigota na samom početku trudnoće. Identični su za sve hromozomske i genetske patologije.

Faktori koji mogu dovesti do oštećenja petog hromozoma su:
Starost majke. Kako majka stari, rizik od hromozomske patologije kod djeteta postepeno raste. Ovaj obrazac se opaža kod svih bolesti ove grupe. Kod sindroma plakanja, ova zavisnost je veoma slaba. Značajno povećanje rizika se javlja tek nakon 40-45 godina. Jasno objašnjenje zašto se to događa još uvijek nije pronađeno. Moguće je da je genom jajnih ćelija oštećen tokom izlaganja endokrinom i nervnom sistemu, koji reguliše većinu procesa u telu. Ne postoji sličan odnos između rizika i starosti oca.
Pušenje.
pušenje, posebno u adolescenciji, kada se reproduktivni sistem aktivno razvija, može uzrokovati hromozomske preustroj. Nikotin i katrani sadržani u dimu cigareta pokreću brojne biohemijske reakcije u tijelu koje mogu dovesti do stvaranja gameta (polnih stanica) s određenim abnormalnostima. U budućnosti, ako ova određena ćelija formira zigotu, fetus će imati hromozomski poremećaj.
Alkohol. Mehanizam djelovanja alkohola sličan je onom kod pušenja. Razlika je u tome što alkohol u većoj meri utiče na biohemijske procese u jetri. To utiče na sastav krvi i endokrini sistem. Povećava se rizik od hromozomskih abnormalnosti.
Učinak lijekova. Mnogi lijekovi koji se koriste u modernoj medicini mogu imati toksični učinak na reproduktivni sistem. S tim u vezi, samoprimjena većine lijekova može dovesti, između ostalog, do hromozomskih poremećaja u budućnosti. Odvojeno, treba razmotriti upotrebu određenih lijekova u prvom tromjesečju trudnoće (mnogi od njih su jednostavno zabranjeni). Ovo povećava rizik od mozaične varijante Lejeuneovog sindroma. Redovna upotreba opojnih droga u najvećoj mjeri utiče na reproduktivni sistem.
Infekcije tokom trudnoće. Brojne infekcije (virusi iz porodice herpesa, citomegalovirus itd.) mogu uticati na diobu fetalnih ćelija tokom trudnoće. S tim u vezi, trebali biste se odmah obratiti liječniku, dijagnosticirati i liječiti takve patologije.
Radijacija. Radijacija je jonizujuće zračenje. Ovo je mlaz sitnih čestica koje mogu prodrijeti u tkiva tijela. Ozračenje genitalnog područja često dovodi do narušavanja strukture molekula DNK, što u budućnosti može uzrokovati razvoj kromosomske bolesti kod djeteta.
Nepovoljni uslovi životne sredine. Uočeno je da je u područjima sa nepovoljnim ekološkim uslovima (područja aktivnog rudarstva, područja odlaganja hemijskog otpada itd.) učestalost rađanja djece sa hromozomskim abnormalnostima nešto veća. To je zato što ova područja sadrže jake otrovne tvari s kojima se većina ljudi ne susreće u svakodnevnom životu. Njihov uticaj može uticati na deobu zametnih ćelija.

Svi ovi faktori djelimično predisponiraju pojavu djece s Lejeuneovim sindromom, ali pravi uzroci ove patologije su još uvijek nepoznati. Defektan peti hromozom se javlja i kod dece čiji roditelji nikada nisu bili izloženi gore navedenim faktorima.
Kako izgledaju novorođenčad s Cri de Cat sindromom?
Unatoč maloj prevalenci ove bolesti, liječnici su brzo identificirali niz simptoma i razvojnih abnormalnosti koje su za nju karakteristične. Većina njih se može primijetiti već u trenutku rođenja. U ovom slučaju vrijedi procijeniti ne svaki poremećaj pojedinačno (jer se mogu javiti i kod drugih urođenih patologija), već ukupnost i kombinaciju različitih simptoma.

Najtipičnije manifestacije bolesti neposredno nakon rođenja su:
karakterističan plač djeteta;
promjena oblika glave;
karakterističan oblik očiju;
karakterističan oblik ušiju;
nerazvijenost donje čeljusti;
mala tjelesna težina;
defekti u razvoju prstiju;
klupko stopalo.
Karakterističan plač djeteta
Kao što je već spomenuto, najkarakterističniji simptom Lejeuneovog sindroma je karakterističan plač djeteta. Može se čuti već u prvim danima nakon rođenja, jer se tokom intrauterinog razvoja formira laringealni defekt. Plač se čuje jačim tonovima nego kod obične djece i, prema opisima mnogih pedijatara i roditelja, podsjeća na mjaukanje gladnog mačića.

Razlog za takav plač su sljedeći defekti hrskavice larinksa:
smanjenje epiglotisa;
suženje disajnih puteva u području epiglotisa;
omekšavanje tkiva hrskavice;
nabori u sluzokoži koja oblaže hrskavicu larinksa.

Budući da se u tom području nalaze glasne žice, dolazi do promjene tembra glasa. Simptom je uobičajen za većinu novorođenčadi sa sindromom plakanja mačke. U otprilike 10 - 15% slučajeva ljekar ga ne prepoznaje ili ga jednostavno nema (laringealni defekt nije toliko izražen i ne dovodi do promjene plača). Za razliku od drugih poremećaja o kojima će biti riječi u nastavku, „mačji plač“ je simptom karakterističan samo za Lejeuneov sindrom. Kod drugih hromozomskih bolesti slične promjene u hrskavičnom tkivu uočavaju se izuzetno rijetko.

Promjena oblika glave
Promjene u obliku lubanje karakteristične su za većinu kromosomskih bolesti. Kod sindroma plakanja mačke, slični intrauterini razvojni poremećaji uočeni su kod više od 85% novorođenčadi. Najčešća promjena je mikrocefalija. Ovo je naziv za opće smanjenje veličine lubanje. Glava novorođenčeta postaje mala i nešto izdužena u uzdužnom smjeru. U nekim slučajevima, ovaj simptom možda neće biti odmah uočljiv. Radi potvrde kraniometrija. To je mjerenje osnovnih dimenzija lobanje. Ako je uzdužna veličina (od potiljka do mosta nosa) povećana u odnosu na poprečnu (između izbočina parijetalnih kostiju), govore o dolihocefaliji. Takođe je karakterističan za Lejeuneov sindrom. Ovaj simptom može biti varijanta norme, pa mu se obraća pažnja posebno s popratnom mikrocefalijom.

Mikrocefalija kod novorođenčeta uvijek je praćena progresivnom mentalnom retardacijom u budućnosti, ali stupanj zaostajanja u razvoju ne odgovara uvijek težini deformacije lubanje.

Karakterističan oblik očiju
Abnormalni oblik i položaj očiju također su čest znak hromozomskih poremećaja. Djelomično su posljedica nepravilnog razvoja kranijalnih kostiju, o čemu je gore bilo riječi. Većina ovih simptoma je također karakteristična za Downov sindrom.

Sa strane oka, postoje 4 glavna znaka Lejeuneovog sindroma:
Anti-mongoloidni oblik oka. Ovaj simptom razlikuje Cri Cat sindrom od mnogih drugih hromozomskih poremećaja (uključujući Downov sindrom), ali se ne javlja kod svih novorođenčadi. Sa antimongoloidnim rezom, palpebralne pukotine idu pod blagim uglom (od nosnog mosta u stranu i dole). Unutrašnji ugao će uvek biti viši od spoljašnjeg. Dakle, ako pažljivo pogledate, možete vidjeti trokut na licu djeteta, čiji će vrh biti most nosa, bočne strane će biti dijagonalno smještene oči, a osnova će biti vrh nosa. Kod mongoloidnog presjeka primjećuje se suprotno - vanjski uglovi će uvijek biti viši od unutrašnjih.
Strabizam. Strabizam (strabizam) je povreda simetrije rožnice u odnosu na rubove i uglove kapaka. Zbog toga dijete ne može u potpunosti fokusirati svoj vid na određeni predmet, a vid takve djece je u pravilu značajno smanjen. Postoje različiti oblici strabizma. Može biti vertikalna (kada se odstupanje vidnih ose javlja prema gore ili prema dolje) ili horizontalno (konvergentni ili divergentni strabizam). Postoji i monokularni i naizmjenični strabizam. U prvom slučaju žmiri samo jedno oko, a dijete ga nikada ne koristi. Naizmjenični oblik karakterizira naizmjenični strabizam, kada dijete gleda naizmjenično jednim ili drugim okom. Uzroci strabizma kod djece sa Lejeuneovim sindromom su nerazvijenost mišićnog tkiva oko očne jabučice ili abnormalnosti u razvoju nervnog sistema (pokrete očiju regulišu kranijalni živci).
Očni hipertelorizam. Hipertelorizam se općenito odnosi na povećanje udaljenosti između dva uparena organa. Najčešći simptom sindroma plakanja mačke je hipertelorizam oka, kada su oči novorođenčeta preširoko postavljene. Udaljenost se mjeri i između unutrašnjih uglova palpebralnih pukotina i između zjenica. Ovaj simptom se može pojaviti i kod drugih hromozomskih bolesti.
Epicanthus. Epikantus je poseban nabor kože u unutrašnjem uglu oka. Obično se u većini slučajeva javlja kod predstavnika mongoloidne rase. Epicanthus je adaptivni aparat za ove narode, koji štiti njihove oči od prašine i vjetra. Međutim, za djecu s Cri de Cat sindromom, to je urođeni i uglavnom kozmetički nedostatak. Može se uočiti samo pažljivim pregledom palpebralne pukotine. Kombinacija epikantusa s antimongoloidnim oblikom oka prilično je rijedak fenomen, koji s velikom vjerojatnošću govori upravo o sindromu krika mačke.
Karakterističan oblik ušiju
Defekti u razvoju ušne školjke kod novorođenčadi sa Lejeuneovim sindromom izraženi su u njihovom abnormalnom obliku i lokaciji. Najčešće govorimo o ptozi. Ovaj izraz se odnosi na spuštanje organa u odnosu na normu. Ptoza uha se javlja i kod drugih hromozomskih bolesti.

Oblik ušiju može se mijenjati na različite načine. Obično postoji nerazvijenost hrskavice koje formiraju ušnu školjku. Zbog toga uho može izgledati manje veličine i ušni kanal može biti jako sužen. Ponekad se na koži oko uha mogu vidjeti mali zbijeni čvorići.

Nerazvijenost donje vilice
Nerazvijenost donje vilice naziva se i mikrogenija ili mikrognatija. To je prilično čest simptom kod sindroma Cri Cat. Zbog hromozomskog defekta, kost koja formira donju vilicu ne dostiže potrebnu veličinu tokom trudnoće. Kao rezultat toga, brada novorođenčeta je donekle uvučena u odnosu na gornju vilicu.

Postoje dva oblika mikrognatije:
Bilateralna mikrognatija. Ova opcija je najčešća. Obje grane donje vilice su nedovoljno razvijene. Zbog toga je kost smanjena, ali ostaje simetrična. Između redova zuba formira se prilično širok razmak (do 1 – 1,5 cm). Ponekad to otežava djetetu da zatvori usta.
Jednostrana mikrognatija. U ovom slučaju postoji nerazvijenost samo jedne od grana donje čeljusti. Brada je donekle uvučena, ali lice nije simetrično. Razmak između zuba ide dijagonalno. Ovaj oblik mikrognatije je rijedak.

Općenito, nerazvijenost donje vilice je relativno česta i nije uvijek znak hromozomske bolesti. Stoga, prilikom preliminarnog pregleda djeteta, mikrognatija ne ukazuje jasno na patologiju, već je samo razlog za pažljiviji pregled bebe na druge anomalije.

Mikrognatija predstavlja ozbiljan problem za ljekare i roditelje od prvih dana nakon rođenja. Djeca sa Cri de Cat sindromom, koja se obično rađaju s malom tjelesnom težinom, imaju poteškoća s hranjenjem. Zbog deformisane donje vilice ne mogu normalno zatvoriti usne oko majčine bradavice. Refleks sisanja je poremećen, što može učiniti dojenje jednostavno nemogućim.

Mala tjelesna težina
Niska tjelesna težina javlja se kod više od 90% novorođenčadi s Lejeuneovim sindromom. Objašnjava se ozbiljnim kašnjenjem u razvoju organa i tkiva. Poslednjih nedelja pre rođenja fetus dobija na težini. To se obično ne dešava kod ove bolesti. Prosječna težina djeteta sa ovom bolešću ne prelazi 2500 g. U ovom slučaju gestacijska dob može biti normalna (beba je donošena).

Postoje i slučajevi kada se dijete rodi prijevremeno, prije roka. Tada će se tjelesna težina još više smanjiti. Osim toga, takva djeca češće imaju druge anomalije i malformacije unutrašnjih organa. To predisponira komplikacije i pogoršava prognozu za budućnost. Smanjena tjelesna težina (posebno u prisustvu drugih znakova sindroma mačjeg plača) uvijek ukazuje na potrebu za povećanom pažnjom i kvalificiranom brigom za dijete.

Defekti u razvoju prstiju
Defekti u razvoju prstiju kod djece s hromozomskim abnormalnostima su prilično česti. Obično govorimo o tzv. sindaktiliji. U tom slučaju dolazi do spajanja prstiju na rukama ili nogama novorođenčeta. Prsti se mogu spojiti samo membranom kože, koja se lako može posjeći tokom operacije. Tada ispravljanje urođene mane ne predstavlja posebne poteškoće. Ako govorimo o fuziji koštanog tkiva, onda je defekt mnogo ozbiljniji. Izvana, sindaktilija će izgledati kao zadebljani prst (ponekad čak i sa jednom pločom nokta). Ovako ozbiljan nedostatak je mnogo teže ispraviti.

Drugi mogući nedostatak u razvoju prstiju je takozvana klinodaktilija. Kod njega dijete doživljava zakrivljenost prstiju u zglobovima. Ako ispravite ruku novorođenčeta, neki prsti ne leže paralelno s drugima. Dolazi i do djelomične rotacije prsta oko svoje ose. U ovom slučaju savijanje može biti nemoguće. Klinodaktilija se javlja na jednoj ili obje ruke i obično zahvaća prstenjak i male prste. Na stopalima je ovaj simptom teže uočiti zbog manje veličine prstiju. Ova malformacija se može ispraviti operacijom u budućnosti.

Bez obzira na vrstu klinodaktilije ili sindaktilije, ovi znakovi su obično samo kozmetički nedostatak i ne predstavljaju ozbiljne probleme za cjelokupno zdravlje.

Clubfoot
Klub stopala je posljedica malformacije kostiju i zglobova donjeg ekstremiteta. Ovo je promjena koju karakterizira snažno odstupanje stopala prema unutra u odnosu na uzdužnu liniju potkolenice. U budućnosti, djeca s takvim defektom mogu imati problema s hodanjem na dvije noge (počinju hodati kasnije). Ovaj simptom nije specifičan za sindrom mačke koja plače i može se pojaviti kod mnogih drugih bolesti.

Analiza navedenih simptoma se radi odmah nakon rođenja djeteta. Ako je u trudnoći provedena odgovarajuća dijagnostika, a liječnici su svjesni kromosomske mutacije, onda ovi simptomi omogućavaju procjenu težine malformacija. Ako prenatalna dijagnoza (dijagnoza prije rođenja) nije urađena, onda svi ovi znakovi pomažu da se posumnja na ispravnu dijagnozu. Dijete se obično procjenjuje na osnovu ukupnosti svih simptoma. Karakterističan plač i promjene u obliku očiju su od najveće dijagnostičke važnosti.

Kako izgledaju djeca sa sindromom mačke plakanja?
Budući da je stopa preživljavanja djece sa sindromom Cri Cat prilično visoka, vrijedi znati što roditelje čeka dok njihovo dijete raste i razvija se. U većini slučajeva djeca s ovom patologijom se razvijaju mnogo sporije od svojih vršnjaka. Mnogi urođeni defekti u razvoju dovode do niza karakterističnih poteškoća s kojima se takvi pacijenti suočavaju.

Karakteristični simptomi i manifestacije sindroma plače mačke u djetinjstvu su:
mentalna retardacija;
smanjen tonus mišića;
poremećena koordinacija pokreta;
zatvor;
lice u obliku mjeseca;
kratak vrat;
labilnost ponašanja;
problemi sa vidom.
Mentalna retardacija
Mentalna retardacija postaje primjetna u prvim godinama života. U nedostatku ozbiljnih anomalija u razvoju unutrašnjih organa, postaje glavni simptom. Djeca sa sindromom mačjeg plača napreduju u razvoju, ali daleko zaostaju za svojim vršnjacima. Imaju problema s govornim vještinama i njihova sposobnost učenja je znatno smanjena. U većini slučajeva dolazi do ozbiljnog kašnjenja u samoidentifikovanju (kada dete nastavlja da priča o sebi u trećem licu duže vreme). U onim rijetkim slučajevima kada djeca prežive školsku dob (otprilike 12 - 15% pacijenata), njihov mentalni razvoj im ne dozvoljava da savladaju redovni program. Preporučuje se učenje kod kuće ili u specijalnim školama, gdje se metodologija zasniva na pamćenju i ponavljanju osnovnih vještina.

Smanjen tonus mišića
Smanjen mišićni tonus je posledica problema u razvoju nervnog sistema. Ponekad postoji nerazvijenost određenih mišića. U ranom djetinjstvu može biti poremećen refleks sisanja (dijete se umori i ne može dugo jesti). Nešto kasnije mogu se javiti poremećaji držanja (djeca ne mogu dugo držati leđa uspravno). Vježbe hodanja brzo zamaraju djecu. U školskom uzrastu mišići su oslabljeni i djeca ne mogu raditi težak posao.

Poremećaj koordinacije pokreta
Poremećaj koordinacije je uzrokovan nerazvijenošću malog mozga. Ovaj dio se nalazi u okcipitalnom dijelu mozga, koji je slabo razvijen kod djece sa Lejeuneovim sindromom (zbog mikrocefalije). Volumen lobanje je smanjen. Dakle, mali mozak ne može normalno obavljati svoje funkcije i koordinirati pokrete. Dijete slabo hoda, ima lošu ravnotežu i često pada. Takvi problemi se ne primjećuju kod sve djece, njihova težina ovisi o stupnju nerazvijenosti nervnog tkiva malog mozga.

Zatvor
Zatvor se može pojaviti u prvim mjesecima nakon rođenja ili u dobi od nekoliko godina. Najčešće su povezani s abnormalno suženim područjima probavnog trakta. Osim toga, poremećena je nervna regulacija crijevnog tonusa. Drugim riječima, ne postoje normalni valovi kontrakcije koji guraju stolicu kroz crijeva.

mjesečevo lice
Ovalno lice u obliku mjeseca posljedica je dolihocefalije i abnormalnog razvoja lubanje. Kosti lobanje lica su veće od moždanog omotača. Ovo stvara prepoznatljiv izgled. Prisutan je kod većine pacijenata u djetinjstvu i odrasloj dobi.

Kratak vrat
Kratak vrat može biti teško vidljiv pri rođenju. U prvim mjesecima i godinama života ovaj razvojni nedostatak postaje sve očigledniji. Djeca ne mogu okrenuti glavu pod istim uglom kao zdravi ljudi. To se objašnjava nerazvijenošću vratnih pršljenova i hrskavičnog tkiva između njih.

Emocionalna labilnost
Emocionalna labilnost izražava se uglavnom u čestim promjenama raspoloženja. Djeca mogu brzo promijeniti plač u smeh, čak i bez vidljivih i razumljivih razloga. Ovi poremećaji se objašnjavaju malformacijama nervnog sistema. Osim toga, u dječjim grupama pacijenti mogu pokazati agresiju i pretjeranu aktivnost. U tom smislu preporučuje se odvojena, pažljivija briga o djeci sa ovom patologijom.

Problemi sa vidom
Problemi s vidom nastaju u prvim godinama života zbog poremećaja u razvoju vidnog organa. Djeca najčešće trebaju naočare u dobi od 2-3 godine. S obzirom na nisku sposobnost učenja i nepredvidivost ponašanja tokom ovog perioda, roditelji obično odbijaju da nose naočare.

Neki od ovih simptoma su odmah uočljivi. Antimongoloidni oblik očiju, njihove široko postavljene i viseće uši, koje su uočene pri rođenju, postaju sve uočljivije kako rastu. Većina ljudi, čak i na prvi pogled na takvo dijete, brzo će pronaći nekoliko razlika u njemu od normalne djece. Međutim, ne postoje specifični vanjski znakovi koji bi jasno ukazivali na to da je dijete rođeno s Cri-Cat sindromom (a ne s drugim kromosomskim poremećajem).
Kako izgledaju odrasli s Cri de Cat sindromom?
Kao što je gore spomenuto, s Lejeuneovim sindromom, pacijenti imaju šanse da prežive do odrasle dobi. Opisani su izolovani slučajevi u kojima su pacijenti umrli u dobi od 40-50 godina. Nažalost, njihov broj je premali da bi ukazao na bilo kakve simptome ili vanjske znakove bolesti koji bi bili karakteristični za takve pacijente.

U dobi od 18-25 godina, do koje preživi manje od 5% djece, mentalna retardacija dolazi do izražaja. Pacijent ne može obavljati nikakve poslove. Kod mozaičnog oblika bolesti, sposobnost učenja je nešto bolja. Takvi pacijenti imaju šansu da se integrišu u društvo. Pojavu pacijenata karakterišu isti urođeni poremećaji koji su opisani pri rođenju. Ponekad se opaža ubrzano starenje kože.

Dijagnoza genetske patologije
Dijagnoza bilo koje genetske patologije (uključujući sindrom mačjeg plača) prolazi kroz dvije faze. U prvoj fazi liječnici provode opći pregled pacijenata kako bi identificirali one žene koje imaju povećan rizik od rođenja djeteta s kromosomskim bolestima. Druga faza se provodi radi potvrđivanja specifične dijagnoze. Obje etape se po pravilu provode u specijalizovanim ustanovama - centrima za prenatalno dijagnostiku. Prenatalna dijagnostika je skup preventivnih studija koje se provode na trudnicama u prenatalnoj fazi. Ovi postupci su u stanju identificirati različite genetske bolesti u ranoj trudnoći, uključujući sindrom plakanja mačke.

Postoje sljedeće metode za dijagnosticiranje sindroma plačljive mačke:
uzimanje anamneze;
kariotipizacija roditelja;
ultrazvuk;
test krvi za plazma markere;
invazivne studije;
dijagnoza u postporođajnoj fazi.
Uzimanje istorije
Uzimanje anamneze je prvi korak u dijagnostici hromozomskih bolesti. To je običan razgovor sa pedijatrom ili genetičarom. Tokom intervjua, doktor saznaje da li ima slučajeva genetskih patologija u porodici i kojim faktorima rizika su roditelji bili izloženi. Sve to stvara određenu sliku i pomaže razumjeti kolika je vjerovatnoća da se rodi dijete s hromozomskom abnormalnošću. Najodgovorniji bračni parovi ovu fazu prolaze i prije trenutka začeća. U određenim slučajevima (ako postoji ozbiljan rizik od rađanja bolesne djece), ljekar možda neće savjetovati da imate dijete. Međutim, ovaj savjet je samo preporuka i ni na šta vas ne obavezuje.

Kariotipizacija roditelja
Ukoliko ljekar smatra da je rizik od hromozomske abnormalnosti veći od globalnog prosjeka (postoje faktori rizika), onda propisuje kariotipizaciju roditelja. Ovaj test je jednostavno vađenje krvi. Nakon toga se iz dobivenog materijala izoluju ćelije i proučava njihova jezgra. Uz posebne metode bojenja, hromozomi postaju jasno vidljivi pod mikroskopom. Njihova formula (46.XX kod žena i 46.XY kod muškaraca) naziva se kariotip. Ako jedan od roditelja ima minimalna odstupanja od norme, šansa za patologiju kod djeteta još se povećava. U ovoj fazi je nemoguće utvrditi za koji genetski ili hromozomski poremećaj postoji predispozicija. Kod roditelja ne može biti nikakvih promjena specifičnih za sindrom mačke plakanja.

Ultrasonografija
Ultrazvučni pregled (ultrazvuk) se radi nakon začeća. Koristeći poseban uređaj koji generiše i hvata zvučne talase, doktor dobija sliku fetusa. Specifične anatomske strukture također se mogu procijeniti odvojeno. U nedostatku faktora rizika, preporučuje se ultrazvuk uraditi tri puta tokom trudnoće. Ako postoje posebne indikacije (prijetnja hromozomske abnormalnosti), mogu se propisati dodatne sesije.

U ovoj fazi dijagnoze nema promjena specifičnih za sindrom mačke plakanja. Čak i ako postoje određeni poremećaji u razvoju fetusa ili tokom trudnoće, ljekar ne može postaviti ispravnu dijagnozu. Identificira samo znakove koji ukazuju na poremećaje u razvoju. Vjerovatnoća da će rođeno dijete imati neku genetsku bolest u ovom slučaju je već vrlo velika.

Najčešći nespecifični znaci hromozomskih mutacija na ultrazvuku su:
povećano područje okovratnika;
polyhydramnios;
vidljive srčane mane;
brahikefalija ili dolihocefalija;
intestinalna atrezija (opstrukcija);
oligohidramnij;
skraćivanje cjevastih kostiju.

Često, ako su ovi simptomi prisutni, fetus umire u maternici ili se dijete rodi mrtvorođeno. Kod sindroma Cri de Cat ovo se javlja relativno često. Ako doktor na ultrazvuku uoči ozbiljne malformacije, ali ne postoji opasnost od spontanog prekida trudnoće, može dozvoliti abortus iz medicinskih razloga. U većini zemalja (prema najnovijim preporukama Svjetske zdravstvene organizacije) rok za legalan pobačaj je 22. sedmica trudnoće. Stoga je prije ovog datuma imperativ uraditi ultrazvuk. Ako se donese odluka da se dijete zadrži, prelazi se na sljedeće faze dijagnoze kako bi se utvrdila specifična patologija.

Test krvi za markere u plazmi
Plazma markeri hromozomskih bolesti su brojne supstance koje mogu ukazivati ​​na probleme u trudnoći i razvoju fetusa. Ove tvari se nalaze u krvi trudnice, a njihova koncentracija se mijenja u različitim fazama trudnoće. Za provođenje ove analize daruje se krv. Tačnost studije je prilično visoka, ali njeni rezultati ne mogu odrediti koju će genetsku bolest dijete imati. Pored sindroma plakanja mačke, slične promjene se mogu uočiti i kod sindroma Down, Patau, Edwards itd.

Da bi se procijenila vjerovatnoća da ćete imati dijete s hromozomskim poremećajem, provjeravaju se sljedeći markeri:
humani korionski gonadotropin;
protein A;
estriol;
alfa fetoprotein.
Invazivna istraživanja
Invazivno testiranje je grupa dijagnostičkih procedura u kojima se od samog fetusa uzima tkivo za analizu. Primljeni materijal će biti podvrgnut pažljivoj provjeri. Budući da je riječ o proučavanju genoma nerođenog djeteta, tačnost invazivnih istraživanja je vrlo visoka. Konkretno, već u prvom tromjesečju moguće je sa vjerovatnoćom od 98-99% reći kakvu će genetsku bolest dijete imati. Ovakva rana dijagnoza i visoka tačnost omogućavaju majkama da donesu razumnu i informiranu odluku da li prekinuti trudnoću.

Najčešće invazivne metode istraživanja su:
Kordocenteza. Prilikom kordocenteze radi se punkcija, tokom koje doktor uzima krv iz pupčane vrpce. Kroz ovu vrpcu prolaze žile koje sadrže fetalnu krv. Ćelije ove krvi, zauzvrat, sadrže skup hromozoma koji se mogu ispitati na različite abnormalnosti.
Amniocenteza. Amniocenteza također uključuje punkciju. U ovom slučaju, za istraživanje se uzima amnionska tekućina koja okružuje fetus unutar posteljice. Ova tečnost sadrži (iako u malim količinama) ćelije organizma u razvoju.
Biopsija horionskih resica. Horion je vanjska membrana fetusa u razvoju, koja sadrži ćelije rastućeg organizma (horionske resice). Sakupljanje ovih ćelija vrši se specijalnom injekcijom kroz prednji trbušni zid majke. Pravilno izvedena procedura ne nanosi štetu fetusu.

U sve tri navedene studije koriste se specijalne tanke igle i ultrazvučni aparat za precizniju punkciju (uz pomoć nje igla se usmjerava u željenom smjeru). Ovi testovi se ne rade na svim pacijentima. Glavna indikacija je starost buduće majke (više od 30 - 35 godina) i prisustvo slučajeva hromozomskih bolesti u porodici. Među komplikacijama ovih zahvata treba istaći mogućnost spontanog prekida trudnoće ili intrauterine smrti fetusa. Rizik takvog ishoda u prosjeku iznosi 1 – 1,5%.

Dijagnoza u postporođajnoj fazi
Nakon rođenja djeteta, postavljanje ispravne dijagnoze više nije teško. Tkiva samog novorođenčeta su dostupna za istraživanje, a identifikacija njegovog DNK je pitanje nekoliko dana. Međutim, čak i ako su liječnici otkrili Lejeuneov sindrom prije rođenja, dijagnostički proces se tu ne završava. Da bi se povećale šanse bolesnog djeteta za preživljavanje, potrebno je provesti detaljnu dijagnozu svih tjelesnih sistema. Ovo će vam omogućiti da kreirate efikasan plan liječenja i brige za vaše dijete.

Novorođenčad sa sindromom plače mačke treba da se podvrgnu sljedećim testovima i studijama:
konsultacije sa neonatologom ili pedijatrom;
elektrokardiografija i ehokardiografija za otkrivanje srčanih mana;
radiografija ili ultrazvuk za otkrivanje abnormalnosti probavnog trakta;
opšti test krvi i biohemija krvi, test urina (ovde su tipični problemi kao što su dugotrajno očuvanje fetalnog hemoglobina, nizak nivo albumina u krvi).

Lista testova može biti vrlo obimna i ovisi prvenstveno o tome koji se poremećaji otkriju kod djeteta. Kako rastete (u prvim godinama života), savjetuje se konsultacija s dječjim oftalmologom, ORL liječnikom i drugim visokospecijaliziranim specijalistima.
Prognoza za djecu sa sindromom mačke plakanja
Uprkos napretku u njezi i liječenju djece s hromozomskim poremećajima, prognoza za djecu sa sindromom Cri Cat ostaje općenito loša. Većina njih (oko 90) ne doživi deset godina, međutim, postoje slučajevi kada su pacijenti sa ovom patologijom živjeli i do 40 - 50 godina. Očekivano trajanje života nije moguće predvidjeti odmah nakon rođenja takvog Na to utiče mnogo različitih faktora.

Trajanje i kvaliteta života novorođenčadi s Lejeuneovim sindromom ovisi o sljedećim stanjima:
ozbiljnost kongenitalnih malformacija;
uspješnost kirurškog liječenja (ako je potrebno) u prvim godinama života;
kvalitet medicinske njege;
vrsta genetske mutacije (potpuno odsustvo kraka 5p u hromozomu, djelomično odsustvo, mozaična ili prstenasta mutacija);
individualne sesije.

Kao što vidite, briga o takvom djetetu je veoma skupa. Postoje posebni fondovi, programi i organizacije koje pomažu roditeljima sa takvom djecom. Međutim, smrtnost je i dalje visoka, posebno u prvim godinama života. To je zbog brojnih nedostataka u razvoju unutrašnjih organa.

Najčešće se kod djece s Lejeuneovim sindromom nalaze razvojne anomalije sljedećih sistema:
respiratornog sistema;
genitourinarni sistem;
kardiovaskularni sistem (CVS);
probavni sustav;
abnormalnosti u razvoju oka;
kile i njihove komplikacije.
Respiratornog sistema
Kao što je već spomenuto, specifičan simptom kod djece sa sindromom plakanja mačke je deformacija hrskavice larinksa, što uzrokuje karakterističan plač. S godinama ovaj simptom nestaje, ali defekti u razvoju gornjih dišnih puteva ne prolaze bez traga. Od otprilike 1,5 do 2 godine djeca počinju da pate od čestih prehlada. Rizik od razvoja različitog porijekla za njih je nekoliko puta veći nego za druge bebe. Takav bol dodatno pogoršava kašnjenje u fizičkom razvoju djeteta. Kod teške upale pluća smrt se ne može isključiti.

Genitourinarni sistem
Poremećaji u razvoju genitourinarnog sistema javljaju se kod gotovo svih hromozomskih bolesti. Kod sindroma plakanja mačke mogu se uočiti i kod djevojčica i kod dječaka. Prvi simptomi se primjećuju u prvim danima ili sedmicama nakon rođenja. U nekim slučajevima, malformacije genitourinarnog sistema mogu čak predstavljati prijetnju životu djeteta.

Najčešće malformacije genitourinarnog sistema kod pacijenata sa Lejeuneovim sindromom su:
Hipospadija. Hipospadija je urođena abnormalnost penisa kod dječaka, koju karakterizira pojava uretre na pogrešnom mjestu. Ova mana stvara velike poteškoće djeci pri mokrenju. Može doći do bola ili zadržavanja mokraće. Hipospadija se može korigovati hirurški.
Hidronefroza bubrega Hidronefroza bubrega je patološko stanje u kojem dolazi do kršenja odliva formiranog urina iz bubrega u mokraćovod. Međupodručje u kojem se to događa naziva se bubrežna karlica. Vremenom, tečnost koja se nakuplja u karlici dovodi do prenaprezanja zidova karlice. Normalno bubrežno tkivo (parenhim) postaje komprimirano i njegove ćelije umiru. Kako bi se spriječilo zatajenje bubrega, umjetno se osigurava odljev mokraće, a malformacija se korigira kirurški.

U budućnosti, anomalije u razvoju organa genitourinarnog sistema i operacije za njihovo ispravljanje predisponiraju na druge bolesti i komplikacije (pijelonefritis, glumeronefritis itd.).

Kardiovaskularni sistem
Za Lejeuneov sindrom ne postoje specifične abnormalnosti u razvoju kardiovaskularnog sistema koje su karakteristične samo za ovu bolest. Svi defekti koji se susreću u ovoj patologiji mogu se podijeliti na defekte u razvoju srca i defekte u vaskularnom razvoju.

Kod defekta u razvoju srca mogu biti zahvaćeni ili zalisci ili zidovi srčanih komora (ponekad dolazi do istovremenog oštećenja ovih anatomskih struktura). Kod malformacija krvnih žila uočavaju se njihove kvantitativne promjene (pojava dodatnih žila ili, obrnuto, njihov nedostatak), promjene položaja (promjene u lokalizaciji), strukturne promjene (širenje ili sužavanje lumena).

Anomalije u razvoju kardiovaskularnog sistema dovode do poremećaja cirkulacije krvi u krvožilnom sistemu, mešanja arterijske i venske krvi i zatajenja srca. Vrijeme otkrivanja kvara ovisi o njegovoj ozbiljnosti. Ako novorođenče ima tešku srčanu insuficijenciju, prvi znaci će se pojaviti u prvim satima nakon rođenja. Ako govorimo o takvom poremećaju kao što je otvoreni ovalni prozor, onda to možda neće utjecati na opće stanje pacijenta dugi niz godina.

Najčešće se kod djece s abnormalnostima u razvoju kardiovaskularnog sistema uočavaju sljedeći simptomi:
cijanoza (plava boja) kože;
nesvjestica;
opšta slabost;
sporo dobijanje na težini;
dispneja;
povećan broj otkucaja srca;
nizak ili visok krvni pritisak.

Često su teške malformacije kardiovaskularnog sistema one koje uzrokuju ranu smrt djece sa sindromom plakanja mačke. Ako se pojave gore navedeni simptomi, obratite se svom pedijatru ili kardiologu kako biste saznali uzroke. Mnogi urođeni defekti CVS mogu se hirurški ispraviti ako opšte stanje djeteta to dozvoljava.

Probavni sustav
Najčešće malformacije gastrointestinalnog trakta (GIT) kod pacijenata sa sindromom plakanja mačke su stenoza (jako suženje) ili atrezija (potpuna blokada) lumena. Mogu se pojaviti na različitim nivoima - od jednjaka do debelog crijeva. Kod stenoze jednjaka i želuca dolazi do kršenja gutanja i kretanja hrane, a kod stenoze crijeva uočava se retencija fekalija. Sve zajedno, ovo dovodi do poremećaja procesa probave, apsorpcije hrane, povraćanja, nedostatka apetita i gubitka težine. Neki nedostaci predstavljaju direktnu opasnost po život novorođenčeta.

Anomalije razvoja oka
Uz vanjske promjene na očima (antimongoloidni rez, hipertelorizam i drugi gore navedeni simptomi), djeca sa sindromom mačjeg plakanja doživljavaju i poremećaje unutarnje strukture očne jabučice. Promjene na očnom dnu su posebno česte i karakteriziraju ih depigmentacija retine i atrofija (pothranjenost) očnog živca. Ovi pacijenti imaju i urođene bolesti kao što su astigmatizam i glaukom.

Sve u svemu, ovo smanjuje oštrinu vida i može dovesti do progresivne miopije i ranog sljepila. Ako se dijagnoza Lejeuneovog sindroma potvrdi, trebate se obratiti oftalmologu, jer su neke malformacije u početku nevidljive. Istovremeno, ako se bolest poput glaukoma ne otkrije na vrijeme i ne započne pravovremeno liječenje, to će brzo dovesti do nepovratnog gubitka vida.

Hernije i njihove komplikacije
Hernija je stanje u kojem se organi iz jedne anatomske šupljine miješaju u drugu. Takvo kretanje se događa ili kroz normalan (postojeći, fiziološki) ili kroz patološki otvor. U ovom slučaju, membrane koje pokrivaju sadržaj hernijalne vrećice ostaju netaknute. Glavni razlog za razvoj ove patologije je promjena ravnoteže intraabdominalnog tlaka ili urođeni defekt mišićnih zidova.

Kod pacijenata sa Lejeuneovim sindromom najčešće se primjećuju dvije glavne vrste površinskih kila:
Inguinalna kila. S takvom hernijom, trbušni organi se miješaju u ingvinalni kanal (anatomska formacija koja se nalazi u području prepona). Obično ovaj kanal sadrži krvne sudove, spermatičnu vrpcu kod muškaraca i ligament maternice kod žena.
Umbilikalna kila. Ovo je jedna od vrsta kongenitalnih kila, kod kojih se petlje crijeva i drugih trbušnih organa pomiču izvan šupljine, ispod kože. Izlaz za hernialnu vreću je pupak.

Izvana, površinske kile izgledaju kao izbočine smještene direktno ispod površine kože i meke su na dodir. Veličine ovih formacija mogu uvelike varirati. To zavisi od veličine izlaznog otvora, broja organa, prisustva tečnosti u hernialnoj vrećici i drugih razloga.

Za djecu s Lejeuneovim sindromom, glavna opasnost su komplikacije površinskih hernija:
Kompresija organa koji se nalaze u hernialnoj vrećici. Češće se dolazi do kompresije organa u području otvora kroz koji organi izlaze. To dovodi do poremećaja opskrbe krvlju i drenaže (odljev limfe i venske krvi).
Disfunkcija organa koji se nalaze u hernialnoj vrećici. Oštećenje funkcije organa posljedica je njihove kompresije. Klasičan primjer je koprostaza s pupčanom hernijom (zaustavljanje kretanja fecesa u crijevima).
Upala organa koji se nalaze u hernialnoj vrećici. Ova komplikacija je također posljedica kompresije organa. Upala počinje zbog slabe cirkulacije. Pojavljuje se otok organa, bakterije prelaze iz jedne šupljine u drugu i razvija se nekroza (odumiranje tkiva).

Ove komplikacije se moraju hirurški otkloniti što je prije moguće, jer predstavljaju ozbiljnu opasnost po život djeteta.

Često se javljaju različite kombinacije anomalija:
jednosistemski, u kojem postoji povezanost dva ili više defekta unutar jednog sistema organa (na primjer, promjene na nekoliko srčanih zalistaka);
dualni sistem, u kojem postoji povezanost defekata unutar dva sistema (na primjer, otvoreni ovalni prozor i suženje jednjaka);
multisistemski, kod kojih dolazi do oštećenja organa u različitim sistemima (dva ili više).

Ova klasifikacija direktno utiče na prognozu za određeno dijete. Sa multisistemskim razvojnim anomalijama, preživljavanje je obično vrlo nisko. Istovremeno, uz pravovremenu korekciju jednosistemskih poremećaja, djeca mogu rasti i razvijati se. Glavni problem u ovim slučajevima je mentalna retardacija.

Za djecu koja su preživjela period visoke smrtnosti i stigla do školske dobi, glavni problem je mentalna retardacija. Ovo je medicinski naziv za usporeni intelektualni razvoj djeteta. Psihijatri procjenjuju njegovu težinu. Kod sindroma mačjeg plača djeca obično imaju teške oblike mentalne retardacije, u kojima je normalno učenje gotovo nemoguće. Ako je tok bolesti povoljan i nema komplikacija, sa djetetom mogu raditi defektolozi. To će pomoći u razvoju određenih motoričkih sposobnosti i razvoju nekih refleksa. Međutim, djeca s ovim sindromom nisu sposobna za brigu o sebi i zahtijevaju njegu tokom cijelog života. Osim kašnjenja u intelektualnom razvoju, dijete kasnije počinje hodati, može doći do poteškoća s dojenjem, urinarne inkontinencije i drugih problema.

U većini slučajeva, bolest je praćena potpunim gubitkom distalne genetske informacije, koja iznosi 10-20% genetskog materijala na kratkom kraku petog hromozoma. Manje od 10% slučajeva ima druge rijetke citogenetske aberacije(npr. intersticijalna delecija, mozaicizam, prstenovi i nove translokacije). Brisanje hromozoma 5, roditeljskog porijekla, javlja se iznova u otprilike 80% slučajeva.

Gubitak malog područja u području 5p15.2 (kritična regija za ovu bolest) korelira sa svim kliničkim znacima sindroma osim krika mačke, koji se javlja kada postoji abnormalnost u području 5p15.3 (kritična regija za mačke). Rezultati sugeriraju da dvije nesusjedne kritične regije sadrže gene uključene u etiologiju ove bolesti. Dva gena u ovim regijama, semaforin F (SEMA5A) i delta katenin (CTNND2), potencijalno su uključeni u razvoj mozga. Brisanje gena reverzne telomeraze transkriptaze (hTERT) lociranog na 5p15.33 može doprinijeti fenotipskoj promjeni kod pacijenata sa sindromom plakanja mačke.

Shema strukture hromozoma u kasnoj profazi i metafazi mitoze. 1 hromatida; 2 centromere; 3 kratko rame; 4 duga ramena ... Wikipedia

I Medicina Medicina je sistem naučnih saznanja i praktičnih aktivnosti, čiji su ciljevi jačanje i očuvanje zdravlja, produženje života ljudi, prevencija i liječenje ljudskih bolesti. Da bi izvršio ove zadatke, M. proučava strukturu i ... ... Medicinska enciklopedija

Grana botanike koja se bavi prirodnom klasifikacijom biljaka. Primerci sa mnogo sličnih karakteristika grupirani su u grupe koje se nazivaju vrste. Tigrovi ljiljani su jedna vrsta, bijeli ljiljani druga, itd. Vrste slične jedna drugoj, zauzvrat...... Collier's Encyclopedia

ex vivo genetska terapija- * ex vivo genska terapija * genska terapija ex vivo genska terapija zasnovana na izolaciji ciljnih ćelija pacijenta, njihovoj genetskoj modifikaciji u uslovima uzgoja i autolognoj transplantaciji. Genetska terapija korištenjem zametne linije...... Genetika. enciklopedijski rječnik

Životinje, biljke i mikroorganizmi su najčešći objekti genetskih istraživanja.1 Acetabularia acetabularia. Rod jednoćelijskih zelenih algi klase sifona, koje karakteriše džinovsko (do 2 mm u prečniku) jezgro... ... Molekularna biologija i genetika. Rječnik.

Polimer- (Polimer) Definicija polimera, vrste polimerizacije, sintetički polimeri Informacije o definiciji polimera, vrste polimerizacije, sintetički polimeri Sadržaj Sadržaj Definicija Istorijska pozadina Nauka o vrstama polimerizacije ... ... Investor Encyclopedia

Posebno kvalitativno stanje svijeta je možda neophodan korak u razvoju Univerzuma. Prirodno naučni pristup suštini života fokusiran je na problem njegovog nastanka, njegovih materijalnih nosilaca, razlike između živih i neživih bića i evolucije... Philosophical Encyclopedia

Materijali su predstavljeni iz udžbenika RUDN-a

Anemija. Klinika, dijagnoza i liječenje / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medicinska informativna agencija doo, 2013. – 264 str.

Kopiranje i umnožavanje materijala bez navođenja autora je zabranjeno i kažnjivo je zakonom.

Mijelodisplastični sindrom (MDS) kombinuje grupu stečenih bolesti hematopoetskog sistema, kod kojih patološki proces počinje na nivou pluripotentne matične ćelije i otkriva se kao kršenje proliferacije i diferencijacije ćelija jedne, dve ili tri hematopoetske ćelije. loze sa njihovom kasnijom smrću u koštanoj srži (neefikasna eritropoeza).

Za razliku od AA, matične ćelije su prisutne u koštanoj srži pacijenata sa MDS-om, iako su funkcionalno defektne. Koštana srž kod MDS-a je često hipercelularna, normocelularna i rjeđe hipocelularna, dok se u perifernoj krvi nalaze refraktorna anemija i često leuko- i/ili trombocitopenija.

Funkcionalna patologija pluripotentnih matičnih stanica temelji se na kromosomskim promjenama koje se nalaze kod većine pacijenata s MDS-om. One su klonske prirode, slične citogenetskim promjenama kod leukemije. Kromosomske promjene u MDS-u su različite i uključuju translokaciju, inverziju i deleciju hromozoma. Najtipičniji uključuju: trizomiju 8, monozomiju 5, monosomiju 7, deleciju Y hromozoma, deleciju dugog kraka 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), kao kao i translokacije t (1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), inverzija hromozoma 3. 20% pacijenata ima višestruke poremećaje. Delecija dugog kraka hromozoma 5 je česta (kod 30% pacijenata). Štaviše, ustanovljeno je da se sa ovim krakom hromozoma 5 gube geni odgovorni za sintezu mnogih klica, uključujući granulocit-makrofag, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 i mnoge druge biološki aktivne supstance koje regulišu hematopoezu.

Forma sa sličnom kromosomskom patologijom je čak izolirana među pacijentima s MDS-om za 5 godina. q -sindrom, koji je češći kod žena, karakterizira refraktorna megaloblastna anemija i rijetko prelazi u akutnu leukemiju (manje od 5% pacijenata).

Uzroci kromosomske patologije nisu jasni. U nekim slučajevima se pretpostavlja djelovanje takvih mutagenih faktora kao što su jonizujuće zračenje, hemijski i medicinski faktori.

Citogenetska patologija koja nastaje u koštanoj srži u jednoj pluripotentnoj matičnoj stanici, uzrokujući daljnji razvoj MDS-a, sposobna je da se razmnožava u potomcima mutirane matične stanice, formirajući tako patološki klon čije stanice nisu sposobne za normalno proliferaciju i diferencijaciju, koja se eksterno manifestuje njihovom morfološkom displazijom i kasnijom smrću koštane srži (neefikasna eritropoeza). Utvrđeno je da 75% koštane srži kod MDS-a ima CD 95, marker programirane ćelijske smrti - apoptoze. To uzrokuje različite vrste citopenija u perifernoj krvi pacijenata s MDS-om.

Incidencija MDS-a je 3-15 slučajeva na 100.000 stanovnika, a učestalost se povećava na 30 slučajeva kod osoba starijih od 70 godina i 70 slučajeva kod osoba starijih od 80 godina. Prosječna starost pacijenata je 60-65 godina; MDS je izuzetno rijedak kod djece.

Klinika

Klinička slika MDS-a nema specifičnosti. Glavni simptomi ovise o dubini i kombinaciji oštećenja hematopoetskih klica. Glavni simptom bolesti je refraktorni anemični sindrom, koji se manifestuje sve većom slabošću, povećanim umorom i drugim simptomima karakterističnim za anemiju. Pacijenti sa MDS-om s leukopenijom često imaju infektivne komplikacije (bronhitis, pneumonija, itd.). Hemoragijski sindrom zbog trombocitopenije uočava se kod 10-30% pacijenata, a manifestuje se krvarenjima na koži i vidljivim sluzokožama, krvarenjem desni i krvarenjem iz nosa.

Kod MDS-a nema karakteristične organske patologije: periferni limfni čvorovi, jetra i slezena nisu uvećani.

Laboratorijski podaci.

Anemijarazličiti stepen težine primećuje se kod skoro svih pacijenata sa MDS-om i češće je makrocitni karakter. Hipohromija eritrocita se vrlo rijetko opaža. Često su prisutni eliptociti, stomatociti i akantociti, kao i bazofilna punkta i Jolly tijela u eritrocitima. U krvi mogu biti prisutne crvene ćelije sa jezgrom. Često je smanjen broj retikulocita.

Često pacijenti imaju uporne neutropenija, a granulocite karakterizira prisustvo pseudo-Pelgerova anomalija(leukociti sa dvokrilnim jezgrima i degranulacijom citoplazme).

Trombocitopenija se javlja kod polovine pacijenata sa MDS-om. Među trombocitima postoje džinovski i degranulirani oblici.

Kod nekih pacijenata sa MDS-om mogu se pokazati krvni testovi blast ćelije.

Koštana sržkod MDS-a obično je hipercelularna, ali može biti i normocelularna, au rijetkim slučajevima čak i hipocelularna. Međutim, uvijek postoje karakteristike diseritropoeza: megaloblastoidi, multinuklearni eritroblasti, prisustvo mitoza, patološke podjele i nuklearne anomalije, mostovi između njih, bazofilna punkcija i vakuolizacija citoplazme. Kod nekih pacijenata koštana srž ima povećan sadržaj sideroblasta sa prstenastim rasporedom granula gvožđa oko ćelijskog jezgra.

Poremećaj diferencijacije prekursora eritrocita u MDS manifestuje se povećanim sadržajem HbF (čiji je nivo normalan u zrelim eritrocitima) i prisustvo peroksidaze i alkalne fosfataze u eritroblastima, što je karakteristično za neutrofile.

Disgranulocitopoeza u koštanoj srži se manifestuje kašnjenjem sazrevanja granulocita na nivou mijelocita, poremećajem procesa citoplazmatske granulacije i smanjenjem aktivnosti alkalne fosfataze, što ukazuje na njihovu funkcionalnu inferiornost; hipo- ili hipersegmentacija neutrofila jezgra se često nalaze.

Dismegakariocitopoeza karakterizira prevlast mikroforma i poremećeno oslobađanje trombocita.

Kod nekih oblika MDS-a detektuje se povećan sadržaj blast ćelija u koštanoj srži (od 5 do 20%).

Histološki pregled koštane srži dobijene trepanobiopsijom otkriva pojačano stvaranje retikulinskih vlakana kod određenog broja pacijenata, a izražena mijelofibroza je uočena kod 10-15% pacijenata sa MDS-om. Ovu varijantu MDS-a, koju karakteriše izraženija hiperplazija i displazija ćelija megakariocitne loze, sa skoro 100% prisustvom hromozomskih abnormalnosti, karakteriše teža anemija, trombocitopenija i relativno kratak životni vek pacijenata (medijan preživljavanja 9-10 meseci) .

Dijagnoza MDS-ana osnovu prisustva refraktorne anemije rezistentne na vitaminsku terapiju B 12 , folnu kiselinu, gvožđe i druge hematike, što je često u kombinaciji sa neutro- i trombocitopenijom i prisustvom u punkciji koštane srži morfoloških znakova dishematopoeze (poremećeno sazrevanje hematopoetskih ćelija).

MDS klasifikacija:

Trenutno se u kliničkoj praksi koriste dvije klasifikacije: francusko-američko-britanska grupa ( F.A.B. ) 1982. i Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) 2008.

Diferencijalna dijagnoza

RA se najčešće mora razlikovati od vitamina B 12 - i anemija deficijencije folata, kod koje postoji i megaloblastična hematopoeza i morfološki znaci displazije crvenih krvnih zrnaca, što ukazuje na neefikasnu eritropoezu. Brzi klinički i hematološki odgovori na vitaminsku terapiju B 12 ili folna kiselina ukazuju na uzročnu vezu između anemije i nedostatka ovih vitamina.

RACS se mora razlikovati od stečene sideroblastne anemije uzrokovane kroničnom intoksikacijom olovom. RCMD, u kojem postoji pancitopenija u perifernoj krvi, podsjeća na aplastičnu anemiju. Prisustvo normalne celularnosti koštane srži sa morfološkim znacima dismijelopoeze omogućava da se dijagnoza ispravno potvrdi.

Klasifikacija MDS-a (SZO, 2008.)

Nozološki oblik MDS-a	Promjene u krvi	Promjene u koštanoj srži
Refraktorna anemija (RA)	Anemija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л	- hematopoetska displazija < 10% в одном ростке кроветворения Eksplozije< 5% - prstenasti sideroblasti < 15%
Refraktorna neutropenija (RN)	Neutropenija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л
Refraktorna trombocitopenija (RT)	- trombocitopenija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л
Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima (RACS)	Anemija Eksplozije< 1% Monociti< 1 х 10 9 / л	- hematopoetska displazija. Eksplozije< 5% - prstenasti sideroblasti > 15%
Refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom (RCMD)	- citopenija u 2-3 loze Eksplozije< 1% - monociti< 1 х 10 9 /л	- hematopoetska displazija < 10% в двух и более ростках кроветворения Eksplozije< 5% - prstenasti sideroblasti (bilo koji broj)
Refraktorna anemija sa viškom eksplozija I (RAIB-1)	Bilo koja citopenija Eksplozije< 5% - monociti< 1 х 10 9 /л	Eksplozije 5 – 9%
Refraktorna anemija sa viškom eksplozija II (RAIB-2)	Bilo koja citopenija Eksplozije 5 – 19% - monociti< 1 х 10 9 /л	- multipla displazija u svim hematopoetskim linijama Eksplozije 10 – 19% Auer štapovi ±
MDS neklasifikovan (MDS-N)	Bilo koja citopenija Eksplozije<1%	- hematopoetska displazija < 10% в одном или несколь- neke klice hematopoeze Eksplozije< 5%
sindrom 5q-	Anemija Eksplozije< 1% - trombociti normalni ili povećana	- normalan ili povećan broj megakariocita sa hiposegmentiranim jezgrima - izolovano brisanje 5q Eksplozije< 5%

Hipoplastičnu varijantu MDS-a je mnogo teže razlikovati od AA. Hipoplaziju kod MDS-a potkrepljuje prisustvo hromozomske patologije, koje nema kod AA, i visok sadržaj proapoptotičkih proteina na hematopoetskim ćelijama ( CD 95) i nizak nivo alkalne fosfataze u granulocitima kod MDS-a, za razliku od normalnog nivoa ovog enzima u AA. MDS sa viškom blasta razlikuje se od akutne leukemije po kvantitativnom sadržaju blastnih ćelija u koštanoj srži: svi slučajevi sa više od 20% blastoza smatraju se akutnom leukemijom.

Tretman

Simptomatska terapija

Vodeće mjesto u liječenju MDS-a zauzima terapija održavanja, prvenstveno transfuzija crvenih krvnih zrnaca, praćena primjenom desferala ili deferasiroksa za uklanjanje viška željeza. Transfuzija crvenih krvnih zrnaca je indikovana kada se nivoi smanje Hb do 80 g/l i niže, a njegova učestalost zavisi od dinamike parametara crvene krvi. Za suzbijanje hemoragijske dijateze koristi se primjena trombokoncentrata, indikacije su iste kao i za liječenje AA. Za infektivne komplikacije uzrokovane granulocitopenijom indikovana je primjena antibiotika.

Patogenetska terapijazavisi od broja blasta u koštanu srž. Kod teške blastoze (>10%) potrebno je redovno raditi punkcije prsnog koša kako bi se isključila transformacija MDS-a u akutnu leukemiju ( akutna leukemija, AL ). Ako se blasti povećaju za više od 20%, terapija se provodi prema programima liječenja A.L.

Algoritam liječenja za MDS (Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N.)

Celularnost koštane srži
Hipocelularna koštana srž		Normo/ hipercelularna koštana srž
< 5% бластов	5 – 20% eksplozija	< 5% бластов	5 – 20% eksplozija
SuA	SuA	rhEPO	Decitabin, azacitidin
ATG	ATG	Splenektomija	ZASTAVA, 7 + 3
Splenektomija	Decitabin, azacitidin	Interferon-α	MDC – 14 dana
rhEPO	MDC – 14 dana, 6 – MP, melfalan	Decitabin, azacitidin	6 – MP

U slučajevima kada je broj blasta u koštanoj srži uporno ispod 20%, da bi se donijela odluka o taktici liječenja, neophodna je trefinalna biopsija koja omogućava utvrđivanje celularnosti koštane srži. Nakon čega se MDS terapija može usmjeriti na stimulaciju hematopoeze kod hipoplazije koštane srži (rekombinantni humani eritropoetin - rh-EPO), imunosupresiju za aktivaciju matičnih stanica (ATG, CyA ), smanjenje hemolize i sekvestracije krvnih stanica (splenektomija). Za hipercelularne varijante ili oblike MDS-a sa blastozom većom od 5%, liječenje treba uključivati ​​supresiju rasta tumora (kemoterapija). U Rusiji, najprikladniji algoritam za odabir terapije za MDS, čija je shema prikazana u tabeli, formulisali su stručnjaci Hematološkog istraživačkog centra: Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N. u 2012.

Poslednjih godina, za stimulaciju eritropoeze kod pacijenata sa MDS-om, ponekad uspešno, koristi se rhEPO: Recormon, Erytrostim, Eprex, Aranesp i dr., koji je posebno efikasan pri niskim koncentracijama nativnog EPO u krvi (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

Kod više od trećine pacijenata sa MDS-om, ozbiljnost trombocitopenije može se privremeno smanjiti primenom interferona-α, čime se izbegava aloimunizacija izazvana davanjem trombokoncentrata.Glukokortikoidna terapija za MDS nije efikasna, iako ponekad može smanjiti intenzitet hemoragičnog sindroma.

Kod pacijenata sa MDS-om sa hipoplastičnom fazom bolesti, kao kod AA, pokazala se efikasnom imunosupresivna terapija (IuT), koja ne samo da blokira delovanje supresorskih T ćelija, već i inhibira ćelijsku apoptozu. Ciklosporin A se propisuje u dozi od 5 mg/kg i uzrokuje hematološko poboljšanje kod 60 pacijenata ove grupe (rjeđe se razvijaju potpune remisije, češće djelomično poboljšanje).

Za liječenje oblika MDS RA, RACS, RCMD, splenektomija sa biopsijom jetre trenutno se široko koristi kao primarna metoda liječenja kod starijih (preko 60 godina) pacijenata sa hematopoetskom hipoplazijom ili rezistencijom na ciklosporin. Uz terapeutski učinak, ovaj pristup nam omogućava da isključimo i druge uzroke hematopoetske displazije. U pravilu, splenektomija omogućava duge pauze u transfuziji krvi i poboljšava kvalitetu života pacijenata.

Upotreba citotoksičnih lijekova za RAEB varijantu MDS-a trenutno se smatra najefikasnijim tretmanom. Donedavno su se kao patogenetska terapija koristile uglavnom male doze citozara i melfalana. Režim liječenja malim dozama Cytosara je sljedeći. Primjenjuje se subkutano u dozi od 10 mg/m2 2 puta dnevno tokom 14, 21 ili 28 dana, ovisno o broju blasta i celularnosti koštane srži. Melfalan se koristi u dozama od 5 – 10 mg/m2 tokom 5 dana peros . Takvi kursevi se sprovode jednom mjesečno, obično od šest mjeseci do 3 godine, uz procjenu terapijskog efekta svaka 2 do 4 mjeseca. Terapija se smatra efikasnom kada postoji normalizacija ili relativna normalizacija parametara periferne krvi i koštane srži, u odsustvu ili naglom smanjenju zavisnosti od transfuzije krvi. Primjena ovih režima liječenja dovodi do razvoja djelomične remisije kod 56% pacijenata. Međutim, takva terapija ne utječe značajno na preživljavanje pacijenata.

U teškom stanju pacijenata i nemogućnosti adekvatne terapije za MDS-RAIB-1 i -2, moguće je prepisati 6-merkaptopurin 60 mg/m2 dnevno peros na 3 godine.

Trenutno se pokušavaju koristiti talidomid i njegov analogni lenalidomid, koji nema neutrotoksičnu aktivnost, ali je snažan inhibitor proteaze, u liječenju MDS-a. Primjena lenalidomida izazvala je smanjenje ovisnosti o transfuziji kod 67% pacijenata, pri čemu je 58% postiglo potpunu neovisnost od transfuzijske terapije. Vrijedi napomenuti da je ovaj lijek posebno efikasan u 5 q -varijanta MDS-a, gdje je njegova efikasnost 91%, dok je kod ostalih kariotipskih poremećaja samo 19%.

Kod mladih pacijenata ispod 60 godina, standardi liječenja za MDS-RAIB-2 uključuju polikemoterapiju. Koriste kurseve koji se koriste u liječenju akutne mijeloblastne leukemije: “7 + 3” i “ ZASTAVA " “7 + 3”: citarabin 100 mg/m2 IV kap svakih 12 sati 1-7 dana kursa i idarubicin 12 mg/m2 IV kap 1-3 dana kursa. " ZASTAVA ": fludarabin 25 mg/m2 IV ukapavanjem dana 1 - 5 kursa, citarabin 2 g/m2 IV kap 1 - 5 dana kursa + G-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita) 5 mcg/kg SC dnevno do citopenije pojavljuje se.

Među ostalim lijekovima koji se aktivno razvijaju u hematološkoj praksi, pažnju zaslužuju arsenik trioksid, bevacizumab (Avastin) itd.

Nedavno su u kliničku praksu uvedeni savremeni citostatici inhibitori DNK metiltransferaza. Mehanizam njihovog djelovanja povezan je s inhibicijom procesa metilacije DNK u stanicama tumorskog klona, ​​što dovodi do povećanja aktivnosti gena koji reguliraju ćelijski ciklus i normalizacije procesa diferencijacije stanica koštane srži. U Rusiji su registrovane dvije glavne supstance pod nazivima decitabin (Dacogen) i azacitidin (Vedaza). Prema objavljenim podacima velikih međunarodnih studija, efikasnost upotrebe ovih lijekova u liječenju MDS-a bila je 50–70%. Decitabin se primjenjuje u dozi od 20 mg/m2 intravenozno 1-5 dana jednom mjesečno. Takvi kursevi se provode4, zatim se procjenjuje učinak. Ako je procjena pozitivna, terapija se nastavlja dugo dok se ne pojave komplikacije, a ako nema efekta, koriste se drugi lijekovi. Azacitidin se daje supkutano 75 mg/m2 1-7 dana jednom mjesečno. Učinak se procjenjuje nakon šest mjeseci, a zatim ili nastavite sa terapijom duže vrijeme ili promijenite lijekove.

Morate znati da je najteža komplikacija kemoterapije, koja ponekad zahtijeva prekid liječenja, citopenija. Citopenija se u pravilu manifestira smanjenjem svih parametara krvi ( Hb , leukociti i trombociti). Teškim životno opasnim stanjima smatraju se anemija manja od 70 g/l, trombocitopenija manja od 20 x 10 9/l, leukopenija manja od 1 x 10 9/l ili neutropenija manja od 0,5 x 10 9/l. Takva stanja zahtijevaju obavezno bolničko liječenje, transfuziju i antibakterijsku terapiju.

Jedini radikalni tretman za MDS mogla bi biti alogena transplantacija koštane srži, međutim, upotreba ove metode ograničena je na starije pacijente, od kojih je velika većina starijih od 60 godina.

Prognozasa MDS-om ostaje nepovoljan i zavisi od varijante MDS-a. Kod RA transformacija u akutnu leukemiju je uočena kod 15% pacijenata, a medijan preživljavanja je 50 mjeseci. Kod RACS-a, ove brojke su 8% i 51 mjesec, respektivno; sa RAEB-om – 44% i 11 mjeseci.

Spiderman hromozom 5, ljudski hromozom 5 organi
Ljudski hromozom 5- jedan od 23 ljudska hromozoma. Hromosom sadrži oko 181 milion parova baza, što je skoro 6% ukupnog DNK materijala u ljudskoj ćeliji. Iako je jedan od najvećih ljudskih hromozoma, on ipak ima jednu od najnižih gustina gena. Ovo se djelimično objašnjava prisustvom velikog broja regiona siromašnih genima koji pokazuju značajne nivoe nekodirajućih očuvanih sekvenci identičnih onima koje se nalaze kod kičmenjaka koji nisu sisavci, što ukazuje na njihovu funkcionalnu važnost. Trenutno se vjeruje da postoji od 900 do 1300 gena na hromozomu 5.

• 1 Genes
  • 1.1 Rame str
  • 1.2 Poluga q
• 2 Bolesti i poremećaji
  • 2.1. Hromozomske bolesti
• 3 Napomene

Geni

U nastavku su navedeni neki geni koji se nalaze na hromozomu 5.

Rame p

• EGFLAM - pikačurin, protein sinapsi retinalne vrpce;
• LPCAT - lizofosfatidilholin aciltransferaza;
• MTRR - 5-metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferaza reduktaza;
• NIPBL - Nipped-B homolog (Drosophila);
• SRD5A1 - 5-alfa reduktaza 1.

Rame q

• ADAMTS2 - ADAM metalopeptidaza sa motivom trombospondina tipa 1, 2;
• APC - adenomatoza polipoza koli;
• CD14 - podjedinica kompleksa za prepoznavanje lipopolisaharida;
• CSF2 - faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga;
• DRD1 - D1 dopaminski receptor;
• DTDST - transporter sulfata dijastrofične displazije;
• EGR1 - rani odgovor na rast protein 1;
• ERCC8 - popravak ekscizijom unakrsnog komplementarnog nedostatka popravke glodara, komplementacijska grupa 8;
• FGFR4 - receptor faktora rasta fibroblasta 4;
• FTMT - mitohondrijski feritin;
• GABRB2 - beta-2 podjedinica GABA-A receptora;
• GM2A - GM2 aktivator gangliozida;
• HEXB - heksosaminidaza B (beta polipeptid);
• IL3 - interleukin 3;
• IL5 - interleukin 5;
• ITGA1 je glikoprotein iz superfamilije integrina;
• ITGA2 je glikoprotein iz superfamilije integrina;
• MASS1 - monogena, audiogena osetljivost na napade 1 homolog (miš);
• MCCC2 - metilkrotonoil-koenzim A karboksilaza 2 (beta);
• NAIP - Nod-like receptor;
• NR3C1 - glukokortikoidni receptor;
• NSD1 - protein koregulator transkripcije;
• SLC22A5 - porodica nosača rastvorenih materija 22 (transporter organskih katjona), član 5;
• SLC26A2 - porodica nosača rastvora 26 (transporter sulfata), član 2;
• SMN1 - motorni neuron preživljavanja 1, telomerni;
• SMN2 - motorni neuron preživljavanja 2, centromerni;
• SNCAIP - sinuklein, alfa interakcijski protein (sinfilin);
• TGFBI - TGF-β-inducibilni protein, keratoepitelin; povezana s distrofijom rožnice;
• TCOF1 - Treacher Collins-Franceschetti sindrom 1;
• TICAM-2 je posrednik signalnog lanca receptora nalik na toll;
• FGF1 - faktor rasta fibroblasta 1 (kiseli faktor rasta fibroblasta).

Bolesti i poremećaji

U nastavku su navedene neke bolesti povezane s genima na hromozomu 5, kao i geni čiji defekti uzrokuju ove bolesti:

• GM2-gangliosidosis u AB varijanti (eng. GM2-gangliosidosis, AB varijanta) - GM2A;
• atelosteogeneza tip II - SLC26A2;
• ahondrogeneza tip IB - SLC26A2;
• Parkinsonova bolest;
• Sandhoffova bolest - HEXB;
• homocistinurija;
• nedostatak 3-metilkrotonil-CoA karboksilaze - MCCC2;
• granularna distrofija rožnice tip I i ​​tip II - TGFBI;
• dijastrofična displazija - SLC26A2;
• Bowmanova membranska distrofija rožnice tip I i ​​tip II - TGFBI;
• ovisnost o nikotinu;
• primarni nedostatak karnitina - SLC22A5;
• ] (eng. recessive multiple epiphyseal dysplasia) - SLC22A5;
• porodična adenomatozna polipoza (APC);
• Cockayneov sindrom tip A - ERCC8;
• Cornelia de Lange sindrom - NIPBL;
• sindrom mačjeg krika - CTNND2, SEMA5A, TERT;
• Sotosov sindrom - NSD1;
• Treacher Collinsov sindrom - TCOF1;
• Usherov sindrom tip 2C - GPR98;
• Ehlers-Danlosov sindrom sa dermatosparaksom (tip 7C) - ADAMTS2;
• spinalna mišićna atrofija - SMN1 i SMN2.

Hromozomske bolesti

Neki poremećaji su uzrokovani promjenama u strukturi ili broju kopija kromosoma 5:

• Sindrom mačjeg krika - u većini slučajeva terminalna delecija (sa gubitkom jedne trećine do polovine, rjeđe potpunim gubitkom) kratkog kraka hromozoma, u manje od 10% slučajeva uzrok je druge rijetke citogenetske aberacije (na primjer, intersticijske delecije, mozaicizam, prstenovi i translokacije); za razvoj kliničke slike sindroma nije bitna veličina izgubljene regije, već specifičan beznačajan fragment hromozoma: gubitak male regije u pojasu 5p15.2 korelira sa svim kliničkim znacima sindroma, sa izuzetkom karakterističnog plača djeteta, koji podsjeća na plač mačke, koji je mapiran na traku 5p15.3;
• porodična adenomatozna polipoza - delecija tumor supresorskog gena APC na dugom kraku hromozoma (lokus 5q21-q22); bez potpune kolektomije, bolest gotovo neizbježno dovodi do razvoja raka debelog crijeva;
• usporen rast i razvoj, razvoj karakterističnih crta lica, urođene mane i drugi medicinski problemi - dodatni dio kratkog ili dugog kraka hromozoma (parcijalna trisomija 5p ili 5q), gubitak dijela dugog kraka hromozoma (djelomični monosomija 5q) ili formiranje prstenastog hromozoma).

Bilješke

1. Prikaz mape ljudskog hromozoma 5 (engleski). Baza podataka o anotaciji genoma kralježnjaka (VEGA). Wellcome Trust Sanger Institute. - Mapa hromozoma i njegovi glavni parametri: veličina, broj gena itd. Preuzeto 26. avgusta 2009. Arhivirano iz originala 6. aprila 2012.
2. J. Schmutz, J. Martin, A. Terry, O. Couronne, J. Grimwood, S. Lowry, L. A. Gordon, D. Scott, G. Xie, W. Huang, U. Hellsten, M. Tran-Gyamfi, X Ona, S. Prabhakar, A. Aerts, M. Altherr, E. Bajorek, S. Black, E. Branscomb, C. Caoile, J. F. Challacombe, Y. M. Chan, M. Denys, J. C. Detter, J. Escobar, D. Flowers , D. Fotopoulos, T. Glavina, M. Gomez, E. Gonzales, D. Goodstein, I. Grigoriev, M. Groza, N. Hammon, T. Hawkins, L. Haydu, S. Israni, J. Jett, K. Kadner, H. Kimball, A. Kobayashi, F. Lopez, Y. Lou, D. Martinez, C. Medina, J. Morgan, R. Nandkeshwar, J. P. Noonan, S. Pitluck, M. Pollard, P. Predki, J. Priest, L. Ramirez, J. Retterer, A. Rodriguez, S. Rogers, A. Salamov, A. Salazar, N. Thayer, H. Tice, M. Tsai, A. Ustaszewska, N. Vo, J Wheeler , K. Wu, J. Yang, M. Dickson, J. F. Cheng, E. E. Eichler, A. Olsen, L. A. Pennacchio, D. S. Rokhsar, P. Richardson, S. M. Lucas, R. M. Myers, E. M. Rubin. DNK sekvenca i komparativna analiza ljudskog hromozoma 5 (engleski) // Nature. - br. 431 (7006). - P. 268-274. - DOI:10.1038/nature02919. PMID 15372022.