Tablete za spavanje su lijekovi koji uzrokuju da osoba doživi stanje blisko prirodnom snu. Koristi se kod nesanice kako bi se olakšalo uspavljivanje i osiguralo normalno trajanje sna.
San je po svojoj strukturi heterogen. Postoje dvije glavne komponente sna, koje se razlikuju po prirodi valnih fluktuacija u električnoj aktivnosti moždanih stanica na elektroencefalogramu: spavanje sporog vala i spavanje brzih valova.
Sporotalasno spavanje (sporo, ortodoksno, sinhronizovano, ne-REM spavanje) traje do 75-80% ukupnog vremena spavanja i četiri uzastopno razvijajuće faze, od pospanosti (prva faza) do δ-faze spavanja (četvrta faza), koju karakteriše pojava na elektroencefalogramu sporih δ-talasa velike amplitude.
Spavanje brzih talasa (spavanje s brzim pokretima očiju, desinhronizovano) se ponavlja svakih 80-90 minuta, praćeno snovima i spavanjem sa brzim pokretima očiju (REM-spavanje). Trajanje sna sa brzim talasima je 20-25% ukupnog vremena spavanja.
Odnos između faza spavanja i njihovih ritmičkih promjena reguliraju serotonin (glavni faktor koji izaziva san), melatonin (faktor koji osigurava
koji sinhronizuje faze spavanja), kao i GABA, enkefaline i endorfine, δ-peptid spavanja, acetilholin, dopamin, adrenalin, histamin.
Naizmjenične faze sporotalasnog i brzotalasnog sna su karakteristične za normalan san, dok se osoba osjeća budno i odmorno. Prirodni poremećaji spavanja mogu biti povezani s poremećajima uspavljivanja, dubinom sna (plitak san, anksiozni snovi, česta buđenja), trajanjem sna (nedostatak sna, produženo konačno buđenje), strukturom sna (promjene u omjeru sporog i brzog sna) .
Glavni učinak tableta za spavanje je usmjeren na olakšavanje procesa uspavljivanja i/ili produženje trajanja sna. Ovisno o tome, koriste se tablete za spavanje različitog trajanja djelovanja. U malim dozama, tablete za spavanje imaju sedativni (smirujući) efekat.
Hipnotici deluju depresivno na sinaptičku transmisiju u centralnom nervnom sistemu, a neki od njih relativno selektivno inhibiraju pojedinačne strukture i funkcije mozga (hipnotici nenarkotičnog tipa delovanja), dok drugi deluju generalno depresivno na centralni nervni sistem. nervnog sistema, tj. djeluju neselektivno (droge narkotičkog tipa djelovanja).
U skladu sa takvim razlikama u djelovanju, kao i na osnovu razlika u hemijskoj strukturi, razlikuju se sljedeće glavne grupe hipnotika.
Tablete za spavanje nenarkotičnog tipa djelovanja.
Agonisti benzodiazepinskih receptora.
Derivati benzodiazepina: nitrazepam (radedorm*, eunoktin*), flunitrazepam (rohipnol*), triazolam (halcion*), midazolam (dormicum*).
Preparati različite hemijske strukture (nebenzodiazepini): zopiklon (imovan*, piklodorm*), zolpidem (ivadal*, sanval*), zaleplon.
Blokatori H1 receptora: doksilamin (donormil*).
Agonisti receptora melatonina: r a m e l t e o n *.
Tablete za spavanje narkotičnog tipa.
Derivati barbiturne kiseline (barbiturati): feno - b a r b i t a l (luminal *).
Alifatska jedinjenja: hlor a l g i d r a t.
San koji se javlja prilikom upotrebe tableta za spavanje donekle se razlikuje od prirodnog (fiziološkog) sna. Prvo
Zauzvrat, to se odnosi na promjene u trajanju sna brzim valovima: latentni period u razvoju ove faze se povećava, a njegovo ukupno trajanje se smanjuje. Kada se hipnotici prekinu, latentni period REM spavanja se privremeno skraćuje, a REM san se privremeno produžava. U ovom slučaju postoji obilje snova koji imaju prirodu noćnih mora, što dovodi do čestih buđenja. Ove pojave povezane sa prestankom upotrebe tableta za spavanje nazivaju se fenomenom „povratka“.
Tablete za spavanje nejednako remete odnos između brze i spore faze spavanja (remete strukturu sna). Ovo je tipičnije za derivate barbiturne kiseline i u manjoj mjeri za benzodiazepine. Zolpidem i zopiklon imaju mali uticaj na strukturu sna, a hloralhidrat praktično nema efekta.
Hipnoticima se postavljaju sljedeći osnovni zahtjevi: oni moraju brzo izazvati san i održati njegovo optimalno trajanje, ne poremetiti prirodni odnos između faza spavanja (ne poremetiti strukturu sna), te ne uzrokovati respiratornu depresiju, oštećenje pamćenja, ovisnosti, fizičke i mentalna zavisnost. Trenutno ne postoje tablete za spavanje koje u potpunosti zadovoljavaju sve ove zahtjeve.
11.1. Hipnotici nenarkotičkog načina djelovanja
11.1.1. Agonisti benzodiazepinskih receptora
Derivati benzodiazepina
Derivati benzodiazepina imaju anksiolitičko djelovanje (eliminiraju osjećaj anksioznosti, nemira, napetosti [vidjeti u odeljku „Anksiolitici (sredstva za smirenje)“] i imaju hipnotičko, au malim dozama umirujuće (sedativno) djelovanje. razvoj sna Osim toga, benzodiazepini smanjuju tonus skeletnih mišića (efekat je povezan sa supresijom polisinaptičkih refleksa na nivou kičmene moždine) i ispoljavaju antikonvulzivnu aktivnost, potenciraju dejstvo supstanci koje depresiraju centralni nervni sistem, uključujući alkohol i anestetike, i imaju amnestičko dejstvo (uzrokuju anterogradnu amneziju).
Anksiolitički i hipnotički efekti benzodiazepina su posljedica njihovog inhibitornog djelovanja na limbički sistem i aktiviranja retikularne formacije moždanog stabla. Mehanizam ovih efekata povezan je sa stimulacijom benzodiazepinskih (ω) receptora, čiji su oni agonisti. Postoje 3 podtipa ω receptora (ω 1, ω 2, ω 3) Smatra se da je hipnotički efekat benzodiazepina rezultat preferencijalnog vezivanja za ω 1 receptore.
Benzodiazepinski receptori formiraju kompleks sa GABA A receptorima, koji direktno formiraju hloridni kanal. GABA A receptor je glikoprotein koji se sastoji od 5 podjedinica (2a, 2β i γ), koje direktno formiraju hloridni kanal. GABA se vezuje za α i β podjedinice receptora i uzrokuje otvaranje hloridnog kanala (Slika 11-1). Stimulacija benzodiazepinskih receptora koji se nalaze na γ-podjedinici GABA A receptora je praćena povećanjem osjetljivosti GABA A receptora na GABA i povećanjem djelotvornosti ovog medijatora. Istovremeno, aktivnost GABA se ne povećava, što određuje odsustvo narkotičkih efekata u benzodiazepinima.
Rice. 11-1. Mehanizam djelovanja benzodiazepina. Objašnjenja u tekstu
Kada se pod uticajem benzodiazepina poveća osjetljivost GABA A receptora na GABA, povećava se učestalost otvaranja hloridnih kanala, što rezultira većim brojem negativno nabijenih
Ioni klora ulaze u neuron, što dovodi do hiperpolarizacije neuronske membrane i razvoja inhibicijskih procesa.
Benzodiazepini se koriste za nesanicu povezanu sa anksioznošću, stresom, iznenadnim kašnjenjem u mlazu i koju karakterišu teškoće uspavljivanja, česta noćna i/ili rano jutarnja buđenja. Koriste se i u anesteziologiji za premedikaciju prije operacije.
Benzodiazepini se prema trajanju djelovanja dijele na:
Lijekovi dugog djelovanja: flunitrazepam;
Lijekovi srednjeg djelovanja: nitrazepam;
Lijekovi kratkog djelovanja: triazolam, midazolam.
Lijekovi dugog i srednjeg djelovanja izazivaju san, koji traje 6-8 sati.. Trajanje djelovanja nekih lijekova (flurazepam, diazepam) povezano je sa stvaranjem aktivnih metabolita. Prilikom primjene benzodiazepina, posebno dugodjelujućih lijekova, moguće su posljedice tijekom dana koje se manifestiraju u obliku pospanosti, letargije i usporenih reakcija. Stoga se benzodiazepini ne smiju propisivati pacijentima čije profesionalne aktivnosti zahtijevaju brze reakcije i povećanu pažnju. Uz višekratnu upotrebu, tvar se akumulira.
Posledice su manje tipične za lekove kratkog dejstva. Međutim, kada se kratkotrajni lijekovi naglo prestanu uzimati, često se javlja fenomen „povlačenja“. Da bi se smanjio ovaj efekat, benzodiazepine treba postepeno ukidati. Ponovljenom upotrebom benzodiazepina razvija se ovisnost, a za postizanje istog hipnotičkog učinka potrebno je povećati dozu lijeka. Moguće je razviti ovisnost o drogama (i psihička i fizička). Ako se razvije fizička ovisnost, sindrom ustezanja je manje bolan nego kod ovisnosti o barbituratu.
Po jačini hipnotičkog djelovanja, benzodiazepini su inferiorniji od barbiturata, ali imaju niz prednosti: u manjoj mjeri remete strukturu sna, imaju veću širinu terapijskog djelovanja (manja opasnost od akutnog trovanja), manje uzrokuju nuspojave i manje izražena indukcija mikrosomalnih enzima jetre. Tolerancija i ovisnost o drogama se prema njima razvijaju sporije.
Nitrazepam se najčešće koristi za nesanicu. Dostupan u obliku tableta. Propisuje se noću 30-40 minuta prije spavanja. Efekat nakon oralne primjene se javlja u roku od 30-60 minuta i traje 6-8 sati (t 1/2 - 24-36 sati). Osim toga, nitrazepam se koristi za premedikaciju prije operacije i zbog svog antikonvulzivnog djelovanja kod nekih oblika napadaja (posebno kod djece).
Nitrazepam, zbog značajnog trajanja djelovanja, karakteriziraju nuspojave: slabost, pospanost, smanjena koncentracija, usporene mentalne i motoričke reakcije. Pojačava dejstvo alkohola i drugih depresiva centralnog nervnog sistema. Uzrokuje smanjenje krvnog tlaka, moguće respiratornu depresiju. Nailaze se na paradoksalne reakcije (posebno na pozadini uzimanja alkohola) - povećana agresivnost, akutna stanja uzbuđenja sa strahom, poremećaji uspavljivanja i zadržavanja u snu. Nitrazepam ima sposobnost akumulacije, pri dugotrajnoj upotrebi razvija se ovisnost.
Kontraindikacije: preosjetljivost na benzodiazepine, mijastenija gravis, glaukom zatvorenog ugla, ovisnost o lijekovima, akutno trovanje depresorima CNS-a (uključujući alkohol), trudnoća i dojenje.
Flunitrazepam je lijek dugog djelovanja. Hipnotički efekat se razvija nakon 20-45 minuta i traje 6-8 sati (istovremeno se povećava dubina sna). Metabolizira se u jetri, izlučuje se bubrezima (t 1/2 - 24-36 sati). Nuspojave su iste kao kod nitrazepama.
Kontraindikacije: oštećenje jetre i bubrega, mijastenija gravis, trudnoća, dojenje. Ne preporučuje se istovremena primjena s MAO inhibitorima.
Triazolam je lijek kratkog djelovanja (t 1/2 je 1-5 sati), pri višekratnoj primjeni blago se akumulira, a naknadno djelovanje je manje izraženo nego kod dugodjelujućih benzodiazepina.
Midazolam je lijek kratkog djelovanja (t 1/2 je 1-5 sati). Kao tableta za spavanje, propisuje se oralno kako bi se olakšalo uspavljivanje. Lijek se ne akumulira pri ponovljenim primjenama, naknadni efekti su beznačajni. Midazolam se uglavnom koristi u anesteziologiji za premedikaciju prije operacije (primjenjuje se oralno i intramuskularno) i za uvod u anesteziju (primjenjuje se intravenozno). Intravenskom primjenom midazolama može doći do respiratorne depresije sve dok ne prestane (posebno pri brzoj primjeni).
Antagonist benzodiazepina je flumazenil. Po svojoj hemijskoj strukturi je imidazobenzodiazepin, kompetitivno blokira benzodiazepinske receptore i eliminiše efekte benzodiazepina, uključujući hipnotičke i sedativne efekte (na primer, tokom oporavka od anestezije). Vraća disanje i svijest u slučaju predoziranja benzodiazepinima. Primjenjuje se intravenozno.
Lijekovi drugačije hemijske strukture
Poslednjih godina pojavili su se lekovi koji se po hemijskoj strukturi razlikuju od benzodiazepina, ali je njihovo hipnotičko dejstvo povezano i sa stimulacijom benzodiazepinskih receptora. Kada su benzodiazepinski receptori stimulirani, povećava se osjetljivost GABA A receptora na GABA, povećava se učestalost otvaranja hloridnih kanala, povećava se protok hloridnih jona u nervnu ćeliju i dolazi do hiperpolarizacije membrane. To dovodi do razvoja inhibicijskih procesa koji se manifestiraju u obliku hipnotičkog i sedativnog (u manjim dozama) djelovanja. Lijekovi u ovoj grupi uključuju zaleplon, zopiklon i zolpidem. Posebnost ovih lijekova je da remete strukturu sna u manjoj mjeri od benzodiazepina.
Zaleplon, derivat pirazolopirimidina, stupa u interakciju sa veznim mjestima benzodiazepina na GABA A receptorima. Koristi se za liječenje prolazne nesanice u trajanju od 7-10 dana. Djelovanje je povezano s utjecajem na latentni period sna. iznosi 2 sata, što je dovoljno za 8 sati sna.
Zopiklon je derivat ciklopirolona, hipnotik srednjeg djelovanja. Efekat se razvija nakon 20-30 minuta i traje 6-8 sati Stimuliše GABAergic
mehanizmi sinaptičke transmisije u mozgu zbog ekscitacije ω 1 - i ω 2 -benzodiazepinskih receptora. Ne utiče na ukupno trajanje REM spavanja.
Nuspojave: osjećaj gorkog i metalnog okusa u ustima, mučnina, razdražljivost, depresivno raspoloženje, alergijske reakcije, vrtoglavica i poremećena koordinacija pokreta mogući su nakon buđenja. Fenomen „trzanja“ je izražen u neznatnoj meri. Kod produžene primjene dolazi do ovisnosti i ovisnosti o lijekovima, te stoga tijek primjene zopiklona ne smije biti duži od 4 tjedna.
Kontraindikacije: preosjetljivost, dekompenzirana respiratorna insuficijencija, dob ispod 15 godina. Ne preporučuje se upotreba tokom trudnoće i dojenja.
Zolpidem je derivat imidazopiridina, hipnotik srednjeg trajanja. ω 1 -benzodiazepinski receptor agonist. Ima mali uticaj na strukturu sna. Zolpidem nema izražen anksiolitički, antikonvulzivni ili relaksirajući efekat mišića. Nuspojave uključuju glavobolju, dnevnu pospanost, noćne more, halucinacije i ataksiju. Fenomen „trzanja“ je izražen u neznatnoj meri. Uz produženu primjenu lijeka, razvija se ovisnost i ovisnost o lijeku, te stoga tijek primjene zolpidema ne smije biti duži od 4 tjedna.
Antagonist zolpidema, zaleplona i zopiklona je flumazenil.
11.1.2. Blokatori H1 receptora
Blokatori H1 receptora koji prodiru u centralni nervni sistem imaju hipnotička svojstva. Tako antialergijski lijek difenhidramin (difenhidramin*), koji blokira H1 receptore, ima izražen hipnotički učinak. Od ove grupe lijekova, doksilamin se koristi samo kao hipnotik. Pozitivne kvalitete ovog lijeka uključuju odsustvo učinka na strukturu sna i nisku toksičnost.
11.1.3. Agonisti receptora melatonina
Melatonin je važan u regulaciji ciklusa spavanja i buđenja. Ramelteon je agonist MT 1 i MT 2 melatonin receptora.
opkopi koji se nalaze u mozgu. Kao rezultat toga, kod pacijenata s kroničnom nesanicom skraćuje se latentni period sna. Ramelteon ne uzrokuje sindrom trzanja. Nuspojave uključuju pospanost, smanjene koncentracije testosterona i povećane razine prolaktina.
11.2. Hipnotici sa narkotičkim načinom djelovanja
Ovi lijekovi imaju neselektivni depresivni učinak na centralni nervni sistem. U malim dozama izazivaju sedativni učinak, s povećanjem doze ispoljavaju hipnotički učinak, a u velikim dozama mogu izazvati anesteziju. Hipnotici narkotičkog tipa uglavnom su predstavljeni derivatima barbiturne kiseline.
11.2.1. Derivati barbiturne kiseline (barbiturati)
Barbiturati imaju sedativna, hipnotička i antikonvulzivna svojstva. U velikim dozama izazivaju stanje anestezije, pa se za neinhalacionu anesteziju koriste neki kratkodjelujući barbiturati (natrijum tiopental). U manjim dozama, barbiturati imaju izražen hipnotički efekat, potiču san i produžavaju ukupno trajanje sna. Barbiturati imaju sedativni učinak (bez tableta za spavanje) u manjim dozama.
Inhibicijski efekat barbiturata je posledica njihove interakcije sa specifičnim mestima vezivanja (receptorima za barbiturate) koji se nalaze na kompleksu GABA A receptor-hlorni kanal. Vezna mjesta za barbiturate ovog kompleksa se razlikuju od mjesta vezivanja benzodiazepina. Kada se barbiturati vežu za ovaj receptorski kompleks, povećava se osjetljivost GABA A receptora na GABA. Istovremeno se povećava vrijeme otvaranja klornih kanala - kao rezultat toga, više iona klora ulazi u ćeliju kroz neuronsku membranu, razvija se hiperpolarizacija membrane i povećava se inhibitorni učinak GABA. Vjeruje se da učinak barbiturata nije ograničen na njihov potencirajući učinak na GABA A receptore. Ove supstance su u stanju da direktno stimulišu GABA A receptore. Izraženi GABA-mimetički učinak tipičniji je za anestetike (na primjer, natrijum tiopental). Osim
Osim toga, barbiturati pokazuju antagonizam prema glutamatu i eventualno drugim ekscitatornim neurotransmiterima.
Barbiturati značajno mijenjaju strukturu sna – smanjuju trajanje brzog (paradoksalnog) sna. Naglo prestanak uzimanja lijekova dovodi do produžavanja REM faze spavanja, ali snovi su u prirodi noćnih mora (fenomen „povratka“).
Barbiturati imaju mali terapijski raspon djelovanja, pa kada se koriste postoji veliki rizik od razvoja toksičnih efekata (moguća depresija respiratornog centra). Barbiturate karakterizira naknadno djelovanje koje se manifestira pospanošću tokom dana, letargijom, oslabljenom pažnjom, mentalnim i motoričkim reakcijama. Ove pojave se mogu uočiti čak i nakon jedne doze lijeka. Uz višekratnu upotrebu, barbiturati se akumuliraju, a posljedice se intenziviraju. Dugotrajna upotreba barbiturata može dovesti do poremećaja više nervne aktivnosti.
Barbiturati (posebno fenobarbital) induciraju mikrosomalne enzime jetre, zbog čega ubrzavaju metabolizam mnogih lijekova. Povećava se i brzina metabolizma samih barbiturata, što je povezano s razvojem tolerancije pri njihovoj dugotrajnoj primjeni (može se javiti 2 tjedna nakon početka upotrebe). Dugotrajna upotreba barbiturata također može dovesti do razvoja ovisnosti o lijekovima (ako se koriste dovoljno visoke doze, ovisnost o lijeku može se razviti u roku od 1-3 mjeseca). Pri korištenju barbiturata javlja se i psihička i fizička ovisnost o drogama, a odvikavanje od droge je praćeno teškim poremećajima kao što su anksioznost, strah, povraćanje, konvulzije, oštećenje vida, ortostatska hipotenzija, au teškim slučajevima moguća je smrt.
Zbog svojih štetnih efekata, barbiturati trenutno imaju ograničenu upotrebu. Derivati barbiturne kiseline, koji su se u prošlosti naširoko koristili kao pilule za spavanje, sada su uglavnom isključeni iz Državnog registra lijekova. Ponekad se dugodjelujući lijek fenobarbital koristi kao pilula za spavanje.
Fenobarbital je barbiturat dugog djelovanja koji ima hipnotičko, sedativno i antiepileptičko djelovanje. Fenobarbital se uglavnom koristi za epilepsiju (vidi poglavlje
"Antiepileptički lijekovi"). Fenobarbital ima ograničenu upotrebu kao hipnotik. Fenobarbital je u malim količinama dio kombinovanog lijeka Valocordin* i ima sedativni učinak. Fenobarbital se polako izlučuje iz organizma (sposoban za akumulaciju). Trajanje akcije - 8 sati.
Nuspojave: hipotenzija, alergijske reakcije (osip na koži). Kao i svi barbiturati, uzrokuje poremećaj strukture sna. Prilikom primjene fenobarbitala može se primijetiti izraženo naknadno djelovanje: opća depresija, osjećaj slabosti, pospanost i poremećaji kretanja. Fenobarbital izaziva izraženu indukciju mikrosomalnih enzima jetre i stoga ubrzava metabolizam lijekova, uključujući metabolizam samog fenobarbitala. Višekratnom upotrebom izaziva razvoj tolerancije i ovisnosti o lijekovima.
Etaminal natrijum je barbiturat sa prosečnim trajanjem delovanja. Prije pojave benzodiazepina, lijek se naširoko koristio kao pomoć pri spavanju.
Etaminal natrijum deluje 6-8 sati, t 1/2 je 30-40 sati.Poslednji efekat je beznačajan u poređenju sa fenobarbitalom.
U slučaju predoziranja barbituratima (lijekovi sa malom širinom terapijskog djelovanja), javljaju se pojave akutnog trovanja povezane s općom depresijom centralnog nervnog sistema. U teškim slučajevima razvija se koma, refleksna aktivnost je potisnuta, a svijest se isključuje. Zbog inhibicije centara produžene moždine (respiratorne i vazomotorne), smanjuje se respiratorni volumen i krvni tlak, osim toga, barbiruti imaju inhibitorni učinak na ganglije i direktan miotropni učinak na krvne žile. Smrt nastupa od zastoja disanja.
U liječenju akutnog trovanja, glavne radnje su usmjerene na ubrzavanje eliminacije lijeka iz tijela i održavanje adekvatne
pamučni dah i cirkulacija krvi. Da bi se spriječila apsorpcija tvari iz gastrointestinalnog trakta, radi se ispiranje želuca, daju se slani laksativi i adsorbenti. Za uklanjanje apsorbiranog lijeka koristi se prisilna diureza (intravenozno se daju 1-2 litre 0,9% otopine natrijevog klorida i snažan diuretik furosemid ili manitol, što dovodi do brzog povećanja diureze), korisna je i primjena alkalnih otopina (pH bubrežnog filtrata se pomiče na alkalnu stranu i to ometa reapsorpciju barbiturata). Kod visokih koncentracija barbiturata u krvi koriste se hemosorpcija i hemodijaliza.
Za stimulaciju disanja kod blažih oblika trovanja propisuju se analeptici (bemegrid, vidi poglavlje „Analeptici“), u teškim slučajevima su kontraindicirani, jer mogu samo pogoršati stanje bolesnika, u takvim slučajevima se radi umjetno disanje. U slučaju hipotenzije i razvoja kolapsa, daju se krvne zamjene i vazokonstriktori (noradrenalin*).
11.2.2. Alifatska jedinjenja
Hloralhidrat je klasifikovan kao narkotična pilula za spavanje. Mehanizam djelovanja povezan je s stvaranjem trikloroetanola tijekom metabolizma, što uzrokuje hipnotički učinak. Ima mali uticaj na strukturu sna. Pošto hloralhidrat ima izraženo nadražujuće dejstvo, koristi se uglavnom u medicinskim klistirima zajedno sa sluzi. Rijetko se propisuje kao pilula za spavanje. Trenutno se uglavnom koristi u gerontologiji. Ponekad se propisuje za ublažavanje psihomotorne agitacije.
Clome tiazol se koristi i kao tableta za spavanje, koja je po svojoj hemijskoj strukturi fragment tiamina (vitamina B1), ali nema vitaminska svojstva, ali ima sedativno, hipnotičko, miorelaksantno i antikonvulzivno dejstvo. Mehanizam djelovanja klometiazola povezan je s njegovom sposobnošću da poveća osjetljivost GABA receptora na GABA, što može biti posljedica njegove interakcije sa mjestima vezivanja barbiturata. Lijek je dostupan u kapsulama i u obliku praha za pripremu otopine za infuziju. Kao tableta za spavanje, koristi se oralno prije spavanja kod svih vrsta poremećaja spavanja, stanja uznemirenosti i anksioznosti (posebno kod starijih osoba).
I. NENARKOTIČKI hipnotici
VRSTA AKCIJE
Agonisti benzodiazepinskih receptora
Derivati benzodiazepina
A) lijekovi kratkog djelovanja:
TRIAZOLAM(HALCYON)
MIDAZOLAM(DORMICUM)
B) lijekovi sa prosječnim trajanjem djelovanja:
NOZEPAM(OXAZEPAM, TAZEPAM)
LORAZEPAM(ATIVAN)
TEMAZEPAM(NORMISON, RESTORIL)
NITRAZEPAM(RADEDORM, EUNOCTIN, NITROSAN)
C) lijekovi dugog djelovanja:
FLUNITRAZEPAM(ROHYNOL, SOMNUBENE)
PHENAZEPAM
DIAZEPAM(RELANIJUM,SIBAZON)
Preparati različite hemijske strukture
- derivat ciklopirolona
ZOPICLONE(IMOVAN, RELAKSON, PIKLODORM)
- derivat imidazopiridina
ZOLPIDEM(IVADAL, SANVAL)
- derivat pirazolopirimidina.
ZALEPLON ( ANDANTE )
2. Agonisti receptora melatonina (sintetski analozi melatonina)
RAMELTEON ( ROSERHAM )
3. H1 - blokatori histaminskih receptora (derivat etanolamina)
DOXYLAMINE(DONORMIL)
II. hipnotičke droge sa narkoticima
VRSTA AKCIJE
Heterociklična jedinjenja (derivati barbiturne kiseline)
FENOBARBITAL ( LUMINAL)
ETHAMINAL-NATRIJUM(PENTOBARBITAL, NEMBUTAL)
Alifatska jedinjenja
SODIUM OXYBUTYRATE
BROMIZOVAN ( BROMURAL)
HLORALNI HIDRAT
DERIVATI BENZODIAZEPINA
MEHANIZAM DJELOVANJA
Lijekovi stupaju u interakciju sa posebnim benzodiazepinskim receptorima (BR). Postoje 3 podtipa BR ω-receptora (ω 1, ω 2, ω 3). Receptori ω 1 nalaze se u moždanoj kori, hipotalamusu, limbičkom sistemu, ω 2 i ω 3 - u kičmenoj moždini i perifernom nervnom sistemu. Vjeruje se da je hipnotički učinak benzodiazepina posljedica preferencijalnog vezivanja za ω1 receptore. Aktivacija ω 2 i ω 3 receptora je praćena razvojem antikonvulzivnih i centralnih mišićnih relaksansa.
BR su dio makromolekularnog kompleksa GABA A receptora, koji uključuje receptore osjetljive na GABA, benzodiazepine i barbiturate, kao i jonofore hlora. Zbog alosterične interakcije sa specifičnim receptorima, benzodiazepini povećavaju afinitet GABA prema GABA A receptorima i pojačavaju inhibitorni efekat GABA. Češće je otvaranje jonofora hlora. Istovremeno se povećava protok jona hlora u neurone, što dovodi do povećanja inhibicionog postsinaptičkog potencijala. Istovremeno, aktivnost GABA se ne povećava, što određuje odsustvo narkotičkih efekata u benzodiazepinima.
AKCIJSKE KARAKTERISTIKE
1. Imaju anksiolitičku aktivnost (eliminišu osećaj anksioznosti, nemira, napetosti i imaju tabletu za spavanje, au malim dozama umirujuće (sedativno) dejstvo. Eliminišu mentalni stres, što pospešuje smirenost i razvoj sna.
2. Smanjiti tonus skeletnih mišića (efekat je povezan sa supresijom polisinaptičkih refleksa na nivou kičmene moždine) i ispoljiti antikonvulzivnu aktivnost.
3. Pojačajte dejstvo supstanci koje depresiraju centralni nervni sistem, uključujući alkohol i anestetike.
4. Imaju amnestički efekat (uzrokuju anterogradnu amneziju).
5. Prilikom upotrebe benzodiazepina, posebno dugodjelujućih lijekova, mogući su naknadni efekti tokom dana, koji se manifestuju u vidu pospanosti, letargije i usporenih reakcija. Stoga se benzodiazepini ne smiju propisivati pacijentima čije profesionalne aktivnosti zahtijevaju brze reakcije i povećanu pažnju.
6. Kod naglog poništenja moguć je fenomen „trzanja“.
7. Ponovljenom upotrebom benzodiazepina razvija se ovisnost, a za postizanje istog hipnotičkog efekta potrebno je povećati dozu lijeka.
8. Kod produžene upotrebe moguć je razvoj ovisnosti o drogama (i psihičke i fizičke).
9. Skratite REM fazu sna, ali u manjoj mjeri nego derivati barbiturne kiseline.
Princip GABA-mimetičkog djelovanja benzodiazepina i barbiturata.
Prikazan je šematski dijagram GABA A-benzodiazepin-barbituratnog receptorskog kompleksa sa jonoforom hlora:
I - stanje mirovanja; II - povećana provodljivost hloridnih kanala pod uticajem GABA. Benzodiazepini (III) i barbiturati (IV) alosterički pojačavaju efekte GABA. Povećava se protok jona hlora u neuron, što pojačava inhibitorni efekat. GABA A-R - GABA A receptor; BD-R - benzodiazepinski receptor; B-R - barbituratni receptor
INDIKACIJE ZA UPOTREBU
1. Nesanica povezana sa anksioznošću, stresnim situacijama, naglim promjenama vremenskih zona.
2. Neuroze (nitrazepam, nozepam, fenazepam)
3. Ublažavanje napadaja (fenazepam, diazepam)
4. Odvikavanje od alkohola (nitrazepam, fenazepam, diazepam)
5. U svrhu premedikacije tokom anestezije (flunitrazepam, diazepam)
6. Uvođenje u anesteziju (flunitrazepam)
7. Pruritične dermatoze (diazepam).
NUSPOJAVE
1. Efekat postsomnije (izraženiji kod lijekova dugog i srednjeg djelovanja):
· - pospanost;
· - letargija, slabost mišića;
· - usporavanje mentalnih i motoričkih reakcija;
· - poremećena koordinacija pokreta i sposobnost koncentracije;
· - anterogradna amnezija (gubitak pamćenja na trenutne događaje);
· - gubitak seksualne želje;
· - arterijska hipotenzija;
· - povećana bronhijalna sekrecija.
IZUZETAK: nosepam ne remeti fiziološku strukturu sna, ne izaziva posledice.
2. Paradoksalna reakcija na uzimanje lijekova ove grupe: euforija, nedostatak osjećaja odmora, hipomanično stanje, halucinacije.
3. „Fenomen povratnog udara“ (tipičniji za lijekove dugog i srednjeg trajanja) - uz naglo povlačenje lijeka: „ponavljajuća nesanica“, noćne more, loše raspoloženje, razdražljivost, vrtoglavica, tremor, nedostatak apetita.
4. Kod pacijenata sa plućnim oboljenjima postoji rizik od hipoventilacije i hipoksemije, jer se smanjuje tonus respiratornih mišića i osjetljivost respiratornog centra na ugljični dioksid.
5. Pogoršanje toka poremećaja disanja tokom spavanja. Zbog centralnog mišićnog relaksantnog efekta proizvoda. benzodiazepina, dolazi do neravnoteže u pokretima mišića – dilatatora uvule, mekog nepca i ždrijela, što dovodi do okluzije gornjih disajnih puteva, prestaje dotok zraka u respiratorni trakt, što je praćeno hrkanjem. Na kraju epizode, hipoksija izaziva "polubuđenje" koje vraća mišićni tonus u budno stanje i nastavlja disanje.
KONTRAINDIKACIJE
1. Ovisnost o drogama
2. Respiratorna insuficijencija.
3. Miastenija gravis.
4. Propisuje se sa oprezom za: holestatski hepatitis, zatajenje bubrega, organske lezije mozga, opstruktivne plućne bolesti, depresiju.
Tablete za spavanje su lijekovi koji pospješuju san i obezbjeđuju potrebno trajanje i dubinu sna. Oni potiskuju interneuronsku (sinaptičku) transmisiju u centralnom nervnom sistemu.
Klasifikacija tableta za spavanje
1. Agonisti benzodiazepinskih receptora: derivati benzodiazepina - nitrazepam, diazepam (seduxen, sibazon), fenazepam, nozepam, lorazepam, triazolam, midazolam.
2. Preparati različite hemijske strukture - Zopiklon (imovan), zolpidem (sanval, ivadal), doksilamin (donormil), bromisal.
3. Pilule za spavanje narkotičkog tipa
a) Derivati barbiturne kiseline: etaminal natrijum, barbamil, fenobarbital, metoheksital (Brietal), ipronal.
b) Alifatska jedinjenja: hloralhidrat.
Derivati benzodiazepina ispoljavaju anksiolitičko (eliminisanje mentalnog stresa), hipnotičko, sedativno (smirujuće), antikonvulzivno i mijazorozno-delaksativno dejstvo. Mehanizam njihovog hipnotičkog dejstva povezan je sa interakcijom sa posebnim benzodiazepinskim receptorima, usled čega pojačavaju mimetički, odnosno inhibitorni efekat GABA (γ-aminobutirične kiseline) na centralni nervni sistem.
Hipnotički efekat nakon upotrebe nitrazepama nastupa u roku od 30-60 minuta i traje do 8 sati.Nitrazepam pojačava dejstvo anestezije, etil alkohola. Lijek se akumulira. Kod duže upotrebe izaziva ovisnost. Za razliku od barbiturata, ima blagi učinak na strukturu sna i uzrokuje manji rizik od razvoja ovisnosti o drogama.
Nitrazepam se koristi za poremećaje spavanja različitih vrsta, kao i za neuroze iu kombinaciji sa antikonvulzivima za liječenje pacijenata sa epilepsijom.
Nuspojave: pospanost ataksija; poremećena koordinacija pokreta; rijetko - mučnina, tahikardija, alergijske reakcije.
Nitrazepam Kontraindicirano za žene u trudnoći, sa miastenijom gravis, bolestima jetre i bubrega sa oštećenjem njihovih funkcija, kao i za vozače i druge osobe čije aktivnosti zahtijevaju brzu psihičku i fizičku reakciju.
Zopiclone(imovan) ima sedativno i hipnotičko dejstvo. Nakon uzimanja lijeka brzo nastupa san, koji se odlikuje normalnom strukturom i trajanjem (6-8 sati) faza i ne uzrokuje postsomničke poremećaje. Koristi se kod poremećaja spavanja (teškoće sa zaspavanjem, noćno i rano buđenje, situaciona i hronična nesanica).
Nuspojave: gorak ili metalni ukus u ustima, mučnina, povraćanje, razdražljivost, depresivno raspoloženje, retko, urtikarija, osip, pospanost nakon buđenja.
Zolpidem(ivadal, sanval) - ima izražen hipnotički i sedativni efekat i blago anksiolitičko, mijazorozno, antikonvulzivno dejstvo. Lijek praktično nema efekta na faze sna. Kada se uzima oralno, brzo se apsorbira i traje 5-6 sati.Koristi se kod poremećaja sna.
Nuspojave: alergijske reakcije, arterijska hipotenzija, ataksija, dispepsija, pospanost.
Kod dužeg korištenja moguća je ovisnost i ovisnost o drogama.
doksilamin(donormil) je lijek sa izraženim sedativnim i M-antiholinergičkim djelovanjem. Izaziva hipnotički efekat, skraćuje vreme uspavljivanja, produžava trajanje i kvalitet sna, ne utiče na njegove fiziološke faze. Koristi se kod poremećaja spavanja i nesanice.
Nuspojave: moguća su suha usta, poremećaj akomodacije i pospanost.
Bromizovano(bromural) - ima umirujuće i umjereno hipnotičko djelovanje, dobro se podnosi. Propisuje se oralno kao sedativ 0,3-0,6 g 1-2 puta dnevno i kao pilula za spavanje - 0,6-0,75 g po dozi pola sata prije spavanja.
Tablete za spavanje s narkotičnim djelovanjem uključuju derivate barbiturne kiseline. Barbiturati imaju značajne nedostatke i njihova upotreba kao tableta za spavanje je ograničena.
Fenobarbital- propisuje se kao hipnotik 1 sat prije spavanja (trajanje djelovanja - 6-8 sati) i kao sedativ i antikonvulziv. Za liječenje pacijenata s epilepsijom, propisuje se prema shemi, počevši od doze od 0,05 g 2 puta dnevno, postupno povećavajući dozu dok se napadaji ne eliminiraju, a za konačni tečaj doza se postupno smanjuje. Fenobarbital ima sposobnost izazivanja indukcije mikrosomalnih enzima jetre, što treba uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima, čiji učinak može biti smanjen.
Natrijum etaminal propisuje se oralno za otežano uspavljivanje 30 minuta prije spavanja i kao sedativ.
Neželjeni efekti tableta za spavanje: postsomnički poremećaji: pospanost, glavobolja, slabost mišića, gubitak koordinacije, menstrualni ciklus; razdražljivost, neuroze, pa čak i psihoze (zbog smanjenja paradoksalne faze sna), mentalna i fizička ovisnost (narkomanija) i tolerancija zbog dugotrajne upotrebe; simptomi ustezanja: znojenje, nervoza, smetnje vida; dispeptički simptomi; alergijske reakcije.
Farmakosigurnost:
-regulirano skladištenje, puštanje i namjena; - Tok tretmana derivatima benzodiazepina je 7-14 dana, a barbituratima - 2 sedmice;
- Lijek treba postepeno ukidati;
- Ne može se koristiti tokom trudnoće i dojenja
- Zabranjeno je piti alkohol tokom lečenja;
- Neophodno je upozoriti pacijente na sposobnost lijekova da izazovu posljedice koje mogu negativno uticati na njihovu prooretičku aktivnost.
Zatsepilova Tamara Anatoljevna
Vanredni profesor, Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet VMA im. NJIH. Sechenov
Tablete za spavanje koriste se za olakšavanje uspavljivanja i osiguravanje normalnog trajanja sna.
Moderne tablete za spavanje moraju ispunjavati sljedeće zahtjeve: brzo izazvati san i održati njegovo optimalno trajanje, ne narušiti prirodnu ravnotežu glavnih faza sna; ne izazivaju respiratornu depresiju, oštećenje pamćenja, ovisnost, fizičku ili mentalnu ovisnost.
Klasifikacija tableta za spavanje temelji se na njihovoj hemijskoj strukturi.
KLASIFIKACIJA HIPOPIKA
1) derivati benzodiazepina
Midazolam(Dormikum), Nitrazepam(Radedorm, Eunoktin), Flunitrazepam(Rohypnol), Temazepam, Triazolam(Halcyon), Estazolam
Lijekovi iz ove grupe vezuju se za kompleks makromolekularnih receptora, uključujući receptore osjetljive na GABA, benzodiazepine, barbiturate i jonofore hlora. Kao rezultat pojačanog djelovanja GABA dolazi do češćeg otvaranja jonofora hlora, ulaska jona hlora u neurone, hiperpolarizacije potonjih i razvoja procesa inhibicije.
Pored hipnotičkog efekta, benzodiazepini imaju sedativno, anksiolitičko (anti-anksiozno), antikonvulzivno i centralno opuštajuće djelovanje mišića. Benzodiazepini su indicirani za nesanicu uzrokovanu anksioznošću, stresnim situacijama i koju karakteriziraju poteškoće pri uspavljivanju, česta noćna i (ili) rana jutarnja buđenja.
2) derivati imidazopiridina i pirolopirazina
Zolpidem(Ivadal) Zopiclone(Imovan, Relakson, Somnol)
Ova relativno nova grupa tableta za spavanje ima niz prednosti: san na njihovoj pozadini je fiziološkiji, uočava se brzo uspavljivanje, a efekat relaksacije mišića je manje izražen. Takvi efekti se mogu objasniti selektivnijim vezivanjem lijekova na kompleks makroreceptora
3) derivati piridina
doksilamin(donormil)
Njegova hemijska struktura je slična blokatorima H1-histaminskih receptora i dobro prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Hipnotički efekat je posledica blokade centralnih H1-histaminskih receptora. Antialergijska svojstva nisu jako izražena. Lijek je dostupan u obliku običnih ili šumećih tableta.
4) derivati barbiturne kiseline
Fenobarbital(Luminal) Cyclobarbital
U poređenju sa tabletama za spavanje drugih grupa, barbiturati menjaju strukturu sna (smanjuju trajanje faze brzog talasa), izazivaju sindrom ustezanja, induciraju mikrosomalne enzime jetre i opasniji su u smislu razvoja zavisnosti od lekova i rizika. od trovanja. Trenutno se pilule za spavanje iz ove grupe rijetko koriste. Fenobarbital je trenutno klasifikovan kao antikonvulziv i uglavnom je uključen u kombinovane sedativne lekove (Valocordin, Corvalol, Valoserdin).
Ciklobarbital je dio kombinirane tablete za spavanje Reladorm.
Table. Komparativne karakteristike tableta za spavanje
|
Droge |
Prosječne doze |
Vrijeme prije spavanja |
Trajanje sna |
|
|
doksilamin |
do 7 sati |
|||
|
Zolpidem |
do 6 sati |
|||
|
Zopiclone |
||||
|
Midazolam |
||||
|
Nitrazepam |
||||
|
Temazepam |
do 7 sati |
|||
|
Triazolam |
||||
|
Flunitrazepam |
||||
|
Estazolam |
do 7 sati |
Farmakokinetički indikator T1/2 (poluživot) u velikoj mjeri određuje brzinu početka i trajanje sna. Midazolam i Triazolam, Zopiklon i Zolpidem su lijekovi kratkog djelovanja (T1/2 - do 6 sati). Treba ih preporučiti pacijentima koji imaju problema sa zaspavanjem. Temazepam, estazolam, doksilamin su lijekovi sa prosječnim trajanjem djelovanja (T1/2 - do 18 sati). Treba ih preporučiti pacijentima čiji je proces uspavljivanja poremećen i san kratak. Nitrazepam i Flunitrazepam su lijekovi dugog djelovanja (T1/2 - preko 30 sati). Treba ih preporučiti pacijentima čiji san nije produžen.
Farmaceut treba upozoriti pacijenta na potrebu utvrđivanja uzroka nesanice i da se ovi lijekovi ne smiju uzimati duže vrijeme, jer mogu izazvati niz negativnih nuspojava. Efekat hipnotika može se pojačati antihistaminicima i drugim depresivima centralnog nervnog sistema. Dan nakon uzimanja tableta za spavanje treba izbjegavati vožnju i aktivnosti koje zahtijevaju povećanu pažnju i brzinu reakcije. Za vrijeme liječenja zabranjeno je konzumiranje alkohola.
Spavanje je stanje organizma koje karakteriše prestanak motoričke aktivnosti, smanjena funkcija analizatora, smanjen kontakt sa okolinom i manje-više potpuno gašenje svijesti. Spavanje je aktivan proces u kojem se povećava funkcija hipnogenih (pospješuju nastanak sna) struktura mozga (odjeli talamusa, hipotalamusa, retikularne formacije), a smanjuje funkcija aktivacijskih struktura (uzlazne retikularne formacije). Prirodni san se sastoji od dvije faze - "sporo" i "brzo". „Sporo“ spavanje (ortodoksno, sinhronizovano) traje do 15% tokom čitavog trajanja sna pruža fizički odmor za osobu. „Brzi“ san (paradoksalan, desinhronizovan, praćen brzim pokretima očiju) čini 20-25% ukupnog trajanja sna; u ovoj fazi se dešavaju važni mentalni procesi, na primer, konsolidacija pamćenja. Faze spavanja se izmjenjuju. Kršenje trajanja svake faze (kod upotrebe lijekova, mentalnih poremećaja) ima izuzetno negativan učinak na stanje organizma. Na primjer, kada je osoba lišena REM sna, osjeća se letargično i iscrpljeno tokom cijelog dana, a sljedeće noći trajanje ove faze se kompenzatorno povećava. Za poremećaje spavanja propisuju se tablete za spavanje. Tako se u slučaju otežanog uspavljivanja propisuju hipnotici kratkog djelovanja, a za održavanje potrebnog trajanja sna koriste se lijekovi dugog djelovanja. Tablete za spavanje izazivaju nuspojave: većina lijekova remeti prirodan san i uzrokuje poremećaje nakon spavanja (letargija, letargija) i razvoj ovisnosti. Može se razviti fizička ovisnost o barbituratima.
Klasifikacija tableta za spavanje prema hemijskoj strukturi
1. Derivati benzodiazepina: nitrazepam, flunitrazepam.
2. Barbiturati: barbital natrijum, fenobarbital, etaminal natrijum.
3. Lijekovi različitih grupa: imovan, natrijum hidroksibutirat (vidi anestetike), difenhidramin (vidjeti antihistaminici).
Osim toga, tablete za spavanje razlikuju se po snazi hipnotičkog efekta, brzini početka sna i njegovom trajanju.
Derivati benzodiazepina (agonisti benzodiazepinskih receptora) Hipnotički efekat benzodiazepina povezan je sa inhibitornim dejstvom lekova na limbički sistem i aktiviranjem retikularne formacije. Mehanizam djelovanja benzodiazepina određen je interakcijom sa posebnim benzodiazepinskim receptorima. Benzodiazepinski receptori su dio makromolekularnog kompleksa koji uključuje receptore osjetljive na γ-aminobuternu kiselinu (GABA), benzodiazepine i barbiturate, kao i jonofore hlora. Zbog alosterične interakcije sa specifičnim receptorima, benzodiazepini povećavaju afinitet GABA prema GABA receptorima i pojačavaju inhibitorni efekat GABA. Dolazi do češćeg otvaranja jonofora hlora, što povećava protok hlora u neurone, što dovodi do povećanja inhibitornog postsinaptičkog potencijala.
Nitrazepam ima izražen hipnotički, anksiolitički, antikonvulzivni i centralni mišićni relaksant. Hipnotički efekat nitrazepama se javlja u roku od 30-60 minuta i traje do 8 sati. Lijek umjereno inhibira REM fazu spavanja. Dobro se apsorbira, ima dugo poluvrijeme i metabolizira se u jetri. Lijek se akumulira. Uz višekratnu upotrebu, razvija se ovisnost. Indikacije za upotrebu: poremećaji spavanja, posebno oni povezani sa emocionalnim stresom, nemirom i anksioznošću.
Kao hipnotici koriste se i derivati benzodiazepina - midazolam (dormicum), flunitrazepam (rohypnol), al-prazolam.
Benzodiazepini se razlikuju od barbiturata po tome što u manjoj mjeri mijenjaju strukturu sna, imaju veću širinu terapijskog djelovanja i ne izazivaju aktivaciju mikrosomalnih enzima.
Derivati barbiturne kiseline
Barbiturati stupaju u interakciju s alosteričnim mjestom GABAd-benzodiazepin-barbituratnog receptorskog kompleksa i povećavaju afinitet GABA za GABA A receptore. Ovaj mehanizam dovodi do inhibicije retikularne formacije. Fenobarbital je derivat barbiturne kiseline koji ima dugotrajno hipnotičko djelovanje. Prilikom uzimanja lijeka, san nastupa u roku od 30-60 minuta. Trajanje hipnotičkog efekta fenobarbitala je 8 sati. San izazvan barbituratima je manje fiziološki od spavanja izazvanog benzodiazepinima. Barbiturati značajno skraćuju REM san, što, kada se lijek prekine, može dovesti do razvoja sindroma „odvraćanja“ (kompenzacija se javlja u vidu povećanja udjela REM spavanja). Barbiturati imaju antiepileptičko i antikonvulzivno djelovanje. Fenobarbital izaziva indukciju mikrosomalnih enzima jetre, što povećava brzinu biotransformacije ksenobiotika i samog fenobarbitala. Ponovljenom upotrebom fenobarbitala, njegova aktivnost se smanjuje i razvija se ovisnost. Simptomi ovisnosti javljaju se nakon dvije sedmice stalne primjene lijeka. Dugotrajna upotreba barbiturata može dovesti do razvoja ovisnosti o drogama. Nakon barbituratnog sna često se javljaju letargija, umor i smanjena pažnja.
Predoziranje barbituratima dovodi do depresije respiratornog centra. Liječenje trovanja počinje ispiranjem želuca i prisilnom diurezom. U komi se koristi umjetna ventilacija. Antagonist barbiturata - analeptik - bemegrid.
Druge grupe tableta za spavanje
Imovan (zopiklon) je predstavnik nove klase psihotropnih lijekova - ciklopirolona, koji se strukturno razlikuju od benzodiazepina i barbiturata. Hipnotički efekat imovana je zbog visokog stepena afiniteta za mesta vezivanja na kompleksu GABA receptora u centralnom nervnom sistemu. Imovan brzo izaziva san i održava ga bez smanjenja udjela REM sna. Odsustvo pospanosti ujutro razlikuje a-yut ivan od benzodiazepina i barbiturata. Period poluraspada je 3,5-6 sati. Ponovljena primjena imovana nije praćena akumulacijom lijeka ili njegovih metabolita. Imovan je indiciran za liječenje nesanice, uključujući otežano uspavljivanje, noćno i rano buđenje, kao i sekundarne poremećaje spavanja kod mentalnih poremećaja. Dugotrajna upotreba Imovana, kao i drugih tableta za spavanje, se ne preporučuje; tok liječenja ne bi trebao biti duži od 4 sedmice. Najčešća nuspojava je gorak ili metalni okus u ustima. Manje česti su gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje) i mentalni poremećaji (razdražljivost, zbunjenost, depresivno raspoloženje). Nakon buđenja, možete osjetiti pospanost i, rjeđe, vrtoglavicu i lošu koordinaciju.
ANTIKONVULZATI I ANTIEPILEPTIČNI LIJEKOVI
Antikonvulzivi se koriste za uklanjanje napadaja bilo koje vrste. Uzrok napadaja mogu biti bolesti centralnog nervnog sistema (meningitis, encefalitis, epilepsija), metabolički poremećaji (hipokalcemija), hipertermija, intoksikacija. Mehanizam djelovanja antikonvulzanata je suzbijanje povećane aktivnosti neurona uključenih u formiranje konvulzivne reakcije i suzbijanje iradijacije ekscitacije ometanjem sinaptičkog prijenosa. Antikonvulzivi uključuju natrijum hidroksibutirat(vidi anesteziju), benzodiazepini. barbiturati, magnezijum sulfat.
Antiepileptički lijekovi se koriste za prevenciju ili smanjenje napadaja ili njihovih odgovarajućih ekvivalenata (gubitak svijesti, autonomni poremećaji) uočenih tijekom ponavljajućih napada različitih oblika epilepsije. Lijekovi nemaju jedinstven mehanizam antiepileptičkog djelovanja. Neki (difenin, karbamazepin) blokiraju natrijumove kanale, drugi (barbiturati, benzodiazepini) aktiviraju GABA sistem i povećavaju protok hlora u ćeliju, a treći (trimetin) blokiraju kalcijumove kanale. Postoji nekoliko oblika epilepsije:
grand mal napadaji - generalizovane toničko-kloničke konvulzije sa gubitkom svesti, praćene posle nekoliko minuta opštom depresijom centralnog nervnog sistema; petit mal napadaji - kratkotrajni gubitak svijesti s miokloničnim konvulzijama; psihomotorni automatizmi - nemotivisane radnje sa isključenom svešću. U skladu sa kliničkim manifestacijama epilepsije, antiepileptički lijekovi se klasificiraju:
1. Lijekovi koji se koriste za grand mal napadaje: fenobarbital, difenin, heksamidin.
2. Lijekovi koji se koriste za manje epileptičke napade: etosukcimid, natrijum valp-roat, klonazepam.
3. Lijekovi koji se koriste za psihomotorne napade: karbamazepin, difenin.
4. Lijekovi koji se koriste za epileptički status: sibazon, fenobarbital natrijum.
Lijekovi koji se koriste za grand mal napadaje Fenobarbital (vidi hipnotici) za liječenje epilepsije koristi se u subhipnotičkim dozama. Efikasnost lijeka određena je njegovim inhibitornim djelovanjem na ekscitabilnost neurona u epileptogenom žarištu, kao i na širenje nervnih impulsa. Dugotrajnom primjenom fenobarbitala povećava se stvaranje i aktivnost mikrosomalnih enzima jetre. Fenobarbital se sporo i dobro apsorbira u tankom crijevu, njegova bioraspoloživost je 80%. Maksimalna koncentracija u krvi se stvara 6-12 sati nakon uzimanja jedne doze lijeka. Poluvrijeme je u prosjeku oko 10 sati. Prilikom propisivanja lijeka, posebno u početku, primjećuje se pospanost.
Difenin blokira natrijumove kanale, produžava vreme njihove inaktivacije i na taj način sprečava stvaranje i širenje električnih pražnjenja u centralnom nervnom sistemu i na taj način sprečava razvoj napadaja. Difenin se vrlo dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, njegova bioraspoloživost doseže gotovo 100%. Veže se 90% na proteine krvne plazme; čak i neznatno smanjenje vezivanja za albumin dovodi do značajnog povećanja količine slobodne tvari u krvi, povećanja njegovih učinaka i mogućnosti razvoja intoksikacije. Stabilna koncentracija u krvi postiže se nakon 1-2 sedmice uzimanja lijeka. Metabolizam difenina nastaje zbog njegove hidroksilacije u jetri uz stvaranje glukuronida. Difenin je aktivni induktor mikrosomalnih enzima u hepatocitima. Stimuliše sopstvenu biotransformaciju, kao i inaktivaciju u jetri drugih antiepileptika, steroidnih hormona, tiroksina, vitamina D. Liječenje epilepsije je dugotrajno i stoga se velika pažnja mora posvetiti razvoju nuspojava. Dugotrajna upotreba lijeka uzrokuje razvoj periferne neuropatije, hiperplazije gingive, hirzutizma i megaloblastne anemije.
Heksamidin je po hemijskoj strukturi sličan fenobarbitalu, ali je manje aktivan. Lijek se dobro apsorbira. Tokom metabolizma u jetri, 25% heksamidina se pretvara u fenobarbital. Lijek može uzrokovati pospanost i vrtoglavicu.
Lijekovi koji se koriste za manje epileptičke napade
Etosuksimid se brzo i potpuno apsorbira kada se uzima oralno, maksimalna koncentracija u krvi se stvara nakon 1-4 sata. Lijek se ne vezuje za proteine krvne plazme i biotransformiše se u jetri hidroksilacijom i glukuronidacijom. Oko 20% primijenjene doze etosuksemida izlučuje se nepromijenjeno urinom. Neželjene nuspojave: anksioznost, bol u trbuhu, uz dugotrajnu upotrebu - razvoj eozinofilije i drugih hematopoetskih poremećaja, lupus eritematozus. Natrijum valproat- inhibitor GABA transaminaze - smanjuje inaktivaciju GABA, jednog od glavnih inhibitornih neurotransmitera. Lijek ne samo da sprječava razvoj epileptičkih napada, već i poboljšava mentalno stanje i raspoloženje pacijenta. Lijek se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživost je oko 100%. Natrijum valproat se otprilike 90% vezuje za proteine plazme. Znakovi intoksikacije natrijum valproatom su letargija, nistagmus, neravnoteža i koordinacija. Kod dugotrajne upotrebe moguća su oštećenja jetre, pankreatitis i smanjena agregacija trombocita.
Klonazepam pripada grupi benzodiazepina, koji su GABA-potenciraći agensi koji mogu povećati osjetljivost GABA receptora na GABA. Bioraspoloživost klonazepama je oko 98% i biotransformiše se u jetri. Nuspojave: povećan umor, disforija, problemi s koordinacijom, nistagmus.
Lijekovi koji se koriste za psihomotorne napade
Karbamazepin (finlepsin) je po strukturi sličan tricikličkim antidepresivima. Mehanizam djelovanja lijeka povezan je s blokadom natrijevih kanala. Njegov antiepileptički učinak je praćen poboljšanjem ponašanja i raspoloženja pacijenata. Karbamazepin, pored svog antiepileptičkog dejstva, ima sposobnost ublažavanja bolova kod neuralgije trigeminusa. Kada se uzima oralno, apsorbira se sporo, bioraspoloživost je 80%. Biotransformiše se pojavom aktivnog metabolita u jetri - epoksida. Epoksid ima antiepileptičku aktivnost koja je 1/3 od karbamazepina. Karbamazepin je induktor mikrosomalnih enzima jetre, a stimuliše i sopstvenu biotransformaciju. Njegovo poluvrijeme tokom prvih sedmica liječenja smanjuje se sa otprilike 35 na 15-20 sati. Prvi znaci intoksikacije: diplopija, poremećaji ravnoteže i koordinacije, kao i depresija centralnog nervnog sistema, disfunkcija gastrointestinalnog trakta. Kod dugotrajne primjene lijeka može se pojaviti osip na koži, oštećenje hematopoetske funkcije koštane srži i oštećenje funkcije bubrega i jetre.
ANTIPARKINSONIČNI LIJEKOVI
Parkinsonizam je sindrom oštećenja ekstrapiramidnog nervnog sistema, karakteriziran kombinacijom tremora (drhtanja), ekstrapiramidalne rigidnosti mišića (naglo povećan mišićni tonus) i akinezije (ukočenost pokreta). U degenerativnim i nasljednim oboljenjima centralnog nervnog sistema razlikuju se Parkinsonova bolest, sekundarni parkinsonizam (vaskularni, lijekovima i dr.) i sindrom parkinsonizma. Uprkos različitim etiologijama ovih bolesti, patogeneza simptoma je slična i povezana je sa progresivnom degeneracijom nigrostriatalnih neurona, što rezultira smanjenjem sinteze dopamina i aktivnosti dopaminergičkih sistema, dok je aktivnost holinergičkih sistema (koji su takođe uključen u regulisanje
torijske funkcije) raste relativno ili apsolutno. Farmakoterapija za parkinsonizam je usmjerena na ispravljanje ovog disbalansa neurotransmitera koji osiguravaju aktivnost ekstrapiramidnog nervnog sistema. Za farmakoterapiju parkinsonizma koristi se:
1. Lekovi koji utiču na dopaminergičke strukture mozga: a) Prekursor dopamina - levodopa, levodopa sa DOPA inhibitorom -
dekarboksilaza - - karbidopa (Nakom);
b). Dopaminomimetici - direktni (bromokriptin) i indirektni (midantan)
2. Supstance koje inhibiraju holinergičke strukture mozga (centralni antiholinergici) - ciklodol.
Lijekovi koji djeluju na dopaminergičke strukture mozga Levodopa
Budući da dopamin (i drugi kateholamini) ne prolaze kroz krvno-moždanu barijeru (BBB), metabolički prekursor dopamina, levodopa, koristi se za zamjensku terapiju, koja prolazi kroz BBB i pod djelovanjem se pretvara u dopamin u dopaminergičkim neuronima. cerebralne DOPA dekarboksilaze (DDC). Levo-dopa smanjuje rigidnost mišića i hipokineziju sa malim efektom na tremor.Tiječenje počinje s dozom ispod praga i postepeno, tokom vremena. 1,5-2 mjeseci, povećavajte dozu dok se efekat ne pojavi. Brzim povećanjem pojedinačne doze povećava se rizik od ranog početka nuspojava iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema. To je zbog činjenice da se "preuranjena" dekarboksilacija levodope događa u gastrointestinalnom traktu i krvotoku uz stvaranje ne samo dopamina, već i norepinefrina i adrenalina. U 50-60% slučajeva to dovodi do mučnine, povraćanja, crijevne diskinezije, poremećaja srčanog ritma, angine pektoris i fluktuacija krvnog tlaka. Do 80% unesene levodope prolazi kroz „preuranjenu“ dekarboksilaciju, a samo 1/5 unesene doze dolazi do mozga i metabolizira se od strane cerebralnog DDC-a u dopamin. Stoga je preporučljivo koristiti levodopu u kombinaciji sa perifernim inhibitorima DDC - karbidopom ili benserazidom.Periferni DDC inhibitori inhibiraju preranu dekarboksilaciju levodope u gastrointestinalnom traktu i krvotoku. Kod uzimanja levodope sa inhibitorom DDC, učestalost kardiovaskularnih i gastroenteroloških komplikacija se smanjuje na 4-6%. Istovremeno, inhibicija “preuranjene” dekarboksilacije povećava protok primijenjene doze levodope kroz BBB u mozak za 5 puta. Stoga, kada se "čista" levodopa zamjenjuje lijekovima koji sadrže DDC inhibitor, propisuje se 5 puta manja doza levodope.
Bromokriptin je derivat ergot alkaloida ergokriptina. Specifičan je agonist O2-dopaminskih receptora. Lijek ima izrazito antiparkinsonsko djelovanje. Zbog svog dejstva na dopaminske receptore hipotalamusa, bromokriptin ima inhibitorni efekat na lučenje hormona prednje hipofize, posebno prolaktina i somatotropina. Nedostaci su niža efikasnost u odnosu na levodopu i veća učestalost nuspojava (mučnina, povraćanje, anoreksija, dijareja, ortostatska hipotenzija, periferni vazospazam, mentalni poremećaji).
Amantadin (midantan) je efikasan kod skoro polovine pacijenata, posebno u kombinaciji sa antiholinergicima. Amantadin blokira glutamatne receptore i pojačava oslobađanje dopamina u sinaptičku pukotinu. Njegova pozitivna kvaliteta je djelovanje na tremor. Nuspojave liječenja amantadinom uključuju anksioznost i vrtoglavicu. Midantan glukuronid – gludantan je inferioran u farmakoterapijskoj aktivnosti od amantadin hidroklorida, ali proizvodi manje nuspojava.
Selegilin (deprenil, Yumex) je selektivni inhibitor monoamin oksidaze tipa B (MAO-B), koji je uključen u razgradnju dopamina. Dakle, selegilin pojačava učinak levodope. Selegilin produžava očekivani životni vijek pacijenata koji primaju levodopu. Ovaj lijek djeluje antioksidativno na dopaminergičke stanice, a moguće je i neuroprotektivno djelovanje, usporavajući napredovanje bolesti.
Inhibitori katehol-O-metil-transferaze (COMT).
COMT prirodno metabolizira L-DOPA u 3-0-metildopu i dopamin u 3-0-metildopamin. Ova jedinjenja nisu uključena u funkciju dopaminskih neurona. COMT inhibitori ometaju metabolizam dopamina i njegovog prekursora. COMT inhibitor koji prolazi kroz BBB, odnosno djeluje i na periferiji i u mozgu, je tolkapon. Dodavanje tolkapona levodopi povećava i produžava stabilne nivoe levodope u plazmi za 65%.
Antiholinergici (vidi antiholinergici)
Antiholinergički lijekovi za parkinsonizam zaustavljaju relativno ili apsolutno povećanje aktivnosti holinergičkih sistema. Svi su antagonisti holinergičkih receptora i klinički su približno ekvivalentni. Poboljšanje se javlja kod 3/4 pacijenata, a posebno se smanjuje rigidnost. Antiholinergički lijekovi su kontraindicirani kod glaukoma i adenoma prostate. Neželjeni efekti: suva usta, zamagljen vid. Najčešći antiholinergički lijek za parkinsonizam je ciklodol.
Rp: Nitrazepami 0,005
D.t.d. N 10 u tab.
S. no 1 tableta noću
Rp: Phenobarbitali 0,05
D.t.d. N 10 u tab.
S. no 1 tableta noću
Rp:Diphenini 0,117
D.t.d. N 10 u tab.
Rp: Clonazepami 0,001
D.t.d. N 20 u tab.
S. no 1 tableta 3 puta dnevno
Rp: Carbamasepini 0,2
D.t.d. N 10 u tab.
S. no 1 tableta 3 puta dnevno
Rp: Sol. Sibazoni 0,5% - 2 ml
D.t.d. N 10 u ampulu.
S. no 2 ml intramuskularno
Rp: Levodopi 0,25
D.t.d. N 100 u tab.
S. no 1 tableta 4 puta dnevno
Rp: Tab. "Nakom"
D.t.d. N 50 u tab.
S. no 1 tableta 3 puta dnevno
Rp: Cyclodoli 0,002
D.t.d. N 40 u tab.
S. no 1 tableta 3 puta dnevno
Rp: Midantani 0.1
D.t.d. N 10 u tab.
S. no 1 tableta 3 puta dnevno