– specifične patološke promjene u bubrežnim žilama koje se javljaju kod dijabetes melitusa oba tipa i dovode do glomeruloskleroze, smanjene filtracijske funkcije bubrega i razvoja kronične bubrežne insuficijencije (CRF). Dijabetička nefropatija se klinički manifestira mikroalbuminurijom i proteinurijom, arterijskom hipertenzijom, nefrotskim sindromom, znacima uremije i kroničnim zatajenjem bubrega. Dijagnoza dijabetičke nefropatije se zasniva na određivanju nivoa albumina u urinu, klirensa endogenog kreatinina, proteinskog i lipidnog spektra krvi, ultrazvučnih podataka bubrega i ultrazvučnog pregleda bubrežnih sudova. U liječenju dijabetičke nefropatije indicirani su dijeta, korekcija metabolizma ugljikohidrata, proteina i masti, uzimanje ACE i ARB inhibitora, terapija detoksikacije, a po potrebi i hemodijaliza i transplantacija bubrega.
Dijabetička nefropatija je kasna komplikacija dijabetes melitusa tipova 1 i 2 i jedan od glavnih uzroka smrti pacijenata sa ovom bolešću. Oštećenje velikih i malih krvnih sudova koje nastaje kod dijabetesa (dijabetička makroangiopatija i mikroangiopatija) doprinosi oštećenju svih organa i sistema, prvenstveno bubrega, očiju i nervnog sistema.
Dijabetička nefropatija se javlja kod 10-20% pacijenata sa dijabetesom; Nefropatija nešto češće komplikuje tijek bolesti ovisnog o inzulinu. Dijabetička nefropatija se češće otkriva kod muških pacijenata i kod osoba sa dijabetes melitusom tipa 1 koji se razvio u pubertetu. Vrhunac razvoja dijabetičke nefropatije (stadij kronične bubrežne insuficijencije) bilježi se s trajanjem dijabetesa od 15-20 godina.
Uzroci dijabetičke nefropatije
Dijabetička nefropatija je uzrokovana patološkim promjenama u bubrežnim žilama i glomerulima kapilarnih petlji (glomerula), koji obavljaju funkciju filtracije. Unatoč različitim teorijama o patogenezi dijabetičke nefropatije koje se razmatraju u endokrinologiji, glavni faktor i pokretač njenog razvoja je hiperglikemija. Dijabetička nefropatija nastaje zbog dugotrajne nedovoljne kompenzacije poremećaja metabolizma ugljikohidrata.
Prema metaboličkoj teoriji dijabetičke nefropatije, stalna hiperglikemija postupno dovodi do promjena u biokemijskim procesima: neenzimska glikozilacija proteinskih molekula bubrežnih glomerula i smanjenje njihove funkcionalne aktivnosti; narušavanje homeostaze vode i elektrolita, metabolizma masnih kiselina, smanjenje transporta kisika; aktivacija poliolnog puta za iskorištavanje glukoze i toksični efekti na tkivo bubrega, povećavajući permeabilnost bubrežnih sudova.
Hemodinamska teorija u nastanku dijabetičke nefropatije pridaje glavnu ulogu arterijskoj hipertenziji i poremećajima intrarenalnog krvotoka: neravnotežu tonusa aferentnih i eferentnih arteriola i porast krvnog tlaka unutar glomerula. Dugotrajna hipertenzija dovodi do strukturnih promjena u glomerulima: prvo do hiperfiltracije s ubrzanim stvaranjem primarnog urina i oslobađanjem proteina, zatim do zamjene glomerularnog tkiva vezivnim tkivom (glomeruloskleroza) uz potpunu okluziju glomerula, smanjenje njihov kapacitet filtracije i razvoj hroničnog zatajenja bubrega.
Genetska teorija se zasniva na prisustvu kod bolesnika sa dijabetičkom nefropatijom genetski određenih predisponirajućih faktora koji se manifestuju metaboličkim i hemodinamskim poremećajima. Sva tri razvojna mehanizma su uključena i usko međusobno djeluju u patogenezi dijabetičke nefropatije.
Faktori rizika za dijabetičku nefropatiju su arterijska hipertenzija, dugotrajna nekontrolirana hiperglikemija, infekcije urinarnog trakta, poremećaji metabolizma lipida i prekomjerna težina, muški spol, pušenje i upotreba nefrotoksičnih lijekova.
Simptomi dijabetičke nefropatije
Dijabetička nefropatija je sporo progresivna bolest, njena klinička slika zavisi od stadijuma patoloških promena. U razvoju dijabetičke nefropatije razlikuju se stadijumi mikroalbuminurije, proteinurije i završnog stadijuma hronične bubrežne insuficijencije.
Dugo vremena dijabetička nefropatija je asimptomatska, bez ikakvih vanjskih manifestacija. U početnoj fazi dijabetičke nefropatije dolazi do povećanja veličine glomerula bubrega (hiperfunkcionalna hipertrofija), pojačanog bubrežnog krvotoka i povećanja brzine glomerularne filtracije (GFR). Nekoliko godina nakon pojave dijabetes melitusa, uočavaju se početne strukturne promjene u glomerularnom aparatu bubrega. Ostaje visok volumen glomerularne filtracije, a izlučivanje albumina u urinu ne prelazi normalne nivoe (
Početna dijabetička nefropatija razvija se više od 5 godina od pojave patologije i manifestuje se konstantnom mikroalbuminurijom (>30-300 mg/dan ili 20-200 mg/ml u jutarnjem urinu). Može doći do povremenog povećanja krvnog pritiska, posebno tokom fizičke aktivnosti. Pogoršanje dobrobiti pacijenata s dijabetičkom nefropatijom uočava se samo u kasnijim fazama bolesti.
Klinički značajna dijabetička nefropatija razvija se nakon 15-20 godina kod dijabetes melitusa tipa 1 i karakterizira je perzistentna proteinurija (nivo proteina u urinu - >300 mg/dan), što ukazuje na ireverzibilnost oštećenja. Bubrežni protok krvi i GFR se smanjuju, arterijska hipertenzija postaje konstantna i teško se ispravlja. Razvija se nefrotski sindrom koji se manifestuje hipoalbuminemijom, hiperholesterolemijom, perifernim i šupljinskim edemom. Nivoi kreatinina i uree u krvi su normalni ili blago povišeni.
U terminalnoj fazi dijabetičke nefropatije dolazi do oštrog smanjenja filtracijske i koncentracijske funkcije bubrega: masivna proteinurija, nizak GFR, značajno povećanje razine uree i kreatinina u krvi, razvoj anemije, teški edem . U ovoj fazi može se značajno smanjiti hiperglikemija, glikozurija, izlučivanje endogenog inzulina urinom, kao i potreba za egzogenim inzulinom. Nefrotski sindrom napreduje, krvni pritisak dostiže visoke vrednosti, razvijaju se dispeptički sindrom, uremija i hronična bubrežna insuficijencija sa znacima samotrovanja organizma produktima metabolizma i oštećenja različitih organa i sistema.
Dijagnoza dijabetičke nefropatije
Rana dijagnoza dijabetičke nefropatije je kritičan izazov. Za postavljanje dijagnoze dijabetičke nefropatije rade se biohemijski i opći test krvi, biohemijski i opći test urina, Rebergov test, Zimnitsky test i ultrazvučni pregled bubrežnih žila.
Glavni markeri ranih faza dijabetičke nefropatije su mikroalbuminurija i brzina glomerularne filtracije. Tokom godišnjeg skrininga pacijenata sa dijabetesom, ispituje se dnevno izlučivanje albumina u urinu ili odnos albumin/kreatinin u jutarnjoj porciji.
Prijelaz dijabetičke nefropatije u stadijum proteinurije određen je prisustvom proteina u općem testu urina ili izlučivanjem albumina u urinu iznad 300 mg/dan. Dolazi do povećanja krvnog pritiska i znakova nefrotskog sindroma. Kasni stadijum dijabetičke nefropatije nije teško dijagnosticirati: pored masivne proteinurije i smanjenja GFR (manje od 30 - 15 ml/min), povećanje nivoa kreatinina i uree u krvi (azotemija), anemija dodaje se acidoza, hipokalcemija, hiperfosfatemija, hiperlipidemija, edem lica i cijelog tijela.
Važno je provesti diferencijalnu dijagnozu dijabetičke nefropatije s drugim bolestima bubrega: kroničnim pijelonefritisom, tuberkulozom, akutnim i kroničnim glomerulonefritisom. U tu svrhu može se obaviti bakteriološki pregled urina na mikrofloru, ultrazvuk bubrega i ekskretorna urografija. U nekim slučajevima (sa rano razvijenom i brzo rastućom proteinurijom, iznenadnim razvojem nefrotskog sindroma, perzistentnom hematurijom) radi se tankoiglena aspiratorna biopsija bubrega radi razjašnjenja dijagnoze.
Liječenje dijabetičke nefropatije
Osnovni cilj liječenja dijabetičke nefropatije je spriječiti i što je moguće više odgoditi dalje napredovanje bolesti u kronično zatajenje bubrega, te smanjiti rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija (koronarne arterijske bolesti, infarkt miokarda, moždani udar). Ono što je uobičajeno u liječenju različitih stadijuma dijabetičke nefropatije je stroga kontrola šećera u krvi, krvnog pritiska, kompenzacija poremećaja metabolizma minerala, ugljikohidrata, proteina i lipida.
Lijekovi prvog izbora u liječenju dijabetičke nefropatije su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE): enalapril, ramipril, trandolapril i antagonisti angiotenzinskih receptora (ARA): irbesartan, valsartan, losartan, koji normalizuju sistemsku i intraglomerularnu hipertenziju i usporavaju napredovanje bolest. Lijekovi se propisuju čak i uz normalan krvni tlak u dozama koje ne dovode do razvoja hipotenzije.
Počevši od stadijuma mikroalbuminurije, indicirana je dijeta s malo proteina i bez soli: ograničavanje potrošnje životinjskih proteina, kalija, fosfora i soli. Da bi se smanjio rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti, potrebno je korigovati dislipidemiju ishranom sa niskim udjelom masti i uzimanjem lijekova koji normalizuju lipidni spektar krvi (L-arginin, folna kiselina, statini).
U terminalnoj fazi dijabetičke nefropatije potrebna je terapija detoksikacije, korekcija liječenja dijabetesa, uzimanje sorbenata, antiazotemika, normalizacija razine hemoglobina i prevencija osteodistrofije. Ako dođe do naglog pogoršanja funkcije bubrega, postavlja se pitanje da li pacijent treba da se podvrgne hemodijalizi, kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi ili hirurškom liječenju transplantacijom bubrega donora.
Prognoza i prevencija dijabetičke nefropatije
Mikroalbuminurija, uz pravovremeno i adekvatno liječenje, jedini je reverzibilni stadij dijabetičke nefropatije. U fazi proteinurije moguće je spriječiti napredovanje bolesti do kronične bubrežne insuficijencije, dok dostizanje terminalne faze dijabetičke nefropatije dovodi do stanja nekompatibilnog sa životom.
Trenutno su dijabetička nefropatija i rezultirajuća kronična bubrežna insuficijencija vodeća indikacija za zamjensku terapiju – hemodijalizu ili transplantaciju bubrega. CRF zbog dijabetičke nefropatije čini 15% svih smrtnih slučajeva među pacijentima sa dijabetesom tipa 1 mlađim od 50 godina.
Prevencija dijabetičke nefropatije sastoji se od sistematskog praćenja pacijenata sa dijabetesom od strane endokrinologa-dijabetologa, pravovremene korekcije terapije, stalnog samokontrole nivoa glikemije i poštivanja preporuka lekara.
Preporučuje se postizanje kompenzacije metabolizma ugljikohidrata kako bi se spriječio razvoj i usporila progresija HBB kod pacijenata sa dijabetesom.Komentari. Uloga postizanja kompenzacije metabolizma ugljikohidrata za prevenciju razvoja i progresije DN uvjerljivo je pokazano u najvećim studijama - DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ADVANCE (Action in Diabetes and Complications Trial). Vaskularna bolest - Preterax i Diamicron modificirano otpuštanje kontrolirana evaluacija).
Kontrola glikemije postaje problematična u uznapredovalim fazama CKD iz više razloga. To je prije svega rizik od hipoglikemije zbog smanjenja bubrežne glukoneogeneze i nakupljanja inzulina i antiglikemika i njihovih metabolita. Rizik od hipoglikemije može biti veći od koristi od kontrole glikemije (sve do razvoja po život opasnih aritmija).
Osim toga, pouzdanost glikiranog hemoglobina (HbA1c) kao indikatora kompenzacije metabolizma ugljikohidrata u ovim fazama CKD, često praćene anemijom, ograničena je zbog smanjenja poluživota eritrocita, promjene njihovih svojstava pod uticaj metaboličkih i mehaničkih faktora, te uticaj terapije. Situacija je komplicirana činjenicom da teška hiperglikemija, koja mijenja funkcionalna svojstva membrane eritrocita i hemoglobina, te, shodno tome, dovodi do hipoksije, ubrzanog uništavanja crvenih krvnih stanica i njihove povećane adhezije na endotel, sama po sebi može doprinijeti smanjenje poluživota eritrocita. Međutim, očigledna je potreba za kontrolom glikemije u svim stadijumima CKD, uz veliki oprez pri njenom intenziviranju, uzimajući u obzir povećani rizik od kardiovaskularnog mortaliteta u skladu sa težinom bubrežne disfunkcije. Posebno je teško kontrolisati glikemiju kod pacijenata sa dijabetesom koji se liječe dijalizom. Riječ je o pacijentima sa opsežnom kliničkom slikom mikro- i makrovaskularnih komplikacija, poremećenom funkcijom autonomnog nervnog sistema, koja se manifestuje, između ostalog, nemogućnošću prepoznavanja hipoglikemije, i najvećim rizikom od opšteg i kardiovaskularnog mortaliteta. U tako složenoj kliničkoj situaciji, čini se da je preporučljivo zauzeti maksimalno individualan pristup za određivanje ciljnih parametara kontrole glikemije i odabir lijekova za snižavanje glukoze za T2DM, uzimajući u obzir postojeća ograničenja.
Najnovije KDIGO smjernice razmatraju kontrolu glikemije kao dio multifaktorske strategije intervencije usmjerene na kontrolu krvnog tlaka i kardiovaskularnog rizika. Preporuke američke Nacionalne fondacije za bubrege (NKF KDOQI) definiraju ciljne razine HbA1c kod osoba s dijabetesom i CKD, uzimajući u obzir postojeće rizike:
HbA1c< 7,0% (53 ммоль/моль) для профилактики развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений, включая ДН (IA).
Ciljni HbA1c se ne preporučuje< 7,0% (53 ммоль/моль) для пациентов с риском гипогликемий (IB).
Prema Algoritmima za specijaliziranu medicinsku njegu, za pacijente sa dijabetes melitusom, za pacijente sa teškim komplikacijama, komorbiditetima, kratkim životnim vijekom i rizikom od hipoglikemije, ciljna vrijednost HbA1c.
Preporučuje se prilagođavanje doze lijekova za snižavanje glukoze/insulina za CKD C3-C5, uzimajući u obzir povećani rizik od hipoglikemije.
Jačina preporuke: A (nivo dokaza: 1).
Komentari. Terapija insulinom, kao najefikasnija, obezbeđuje najveće smanjenje HbA1c. U stadijumima 4-5 CKD, potreba za inzulinom može se smanjiti zbog usporavanja njegove degradacije, smanjenja razine kateholamina, bubrežne glukoneogeneze, promjena u nutritivnom statusu s hipoproteinemijom, što zahtijeva odgovarajuće smanjenje doze. Važno je napomenuti i učestalost autonomne neuropatije kod pacijenata sa CKD, koja se, između ostalog, manifestuje i ne prepoznavanjem „hipo“. Treba napomenuti da su analozi inzulina poželjniji za ovu grupu pacijenata, s obzirom na njihove prednosti u smanjenju rizika od hipoglikemije i potrebe za praćenjem glikemije. Manje pažnje se poklanja mogućnosti razvoja inzulinske rezistencije uz odgovarajuće povećanje potrebe za inzulinom u uznapredovalim stadijumima CKD pod uticajem uremičnih toksina, hiperparatireoze, nedostatka vitamina D, gojaznosti i nivoa glukoze u rastvorima za dijalizu.
Sulfonilureje imaju istu dugu istoriju upotrebe kao i metformin** - više od 50 godina. Ova grupa ima izražen hipoglikemijski učinak, koji se povećava na pozadini smanjenja GFR-a zbog nakupljanja aktivnih metabolita. Drugi faktori mogu doprinijeti povećanom riziku od hipoglikemije - visoke doze, preskakanje unosa ugljikohidrata, nedostatak prehrane, smanjen apetit, pretjerani unos alkohola, disfunkcija jetre, zatajenje srca, starija dob, interakcije s drugim lijekovima (aspirin**, sulfonamidi, gemifibrosil) , varfarin**, itd.;), koji su sposobni da istisnu sulfoniluree u plazmi iz njihovog vezivanja za proteine. S razvojem bubrežne patologije (uključujući stadijum 4 CKD), moguće je koristiti gliklazid **, glimepirid, glikvidon u smanjenoj dozi, uz adekvatnu kontrolu glikemije.
Predstavnik grupe glinida koji imaju stimulativni učinak na lučenje inzulina (manje izražen od sulfonilurea i, shodno tome, manji rizik od hipoglikemije), repaglinid**, metabolizira se uglavnom u jetri. Upotreba ovog lijeka nije kontraindikovana kod osoba sa CKD, uključujući i one na dijalizi.
Glitazoni imaju ne samo hipoglikemijski učinak zbog povećane osjetljivosti na inzulin, već i direktan podocitoprotektivni učinak, neovisno o glikemiji, što je potvrđeno u eksperimentalnim i kliničkim studijama kod nedijabetičkog oštećenja bubrega, što ih čini vrlo atraktivnim za pacijente sa dijabetesom i kroničnom bubrežnom bolešću. Ali utvrđene povezanosti s upotrebom ovih lijekova sa zadržavanjem tekućine, povećanjem tjelesne težine, pogoršanjem zatajenja srca (često u kombinaciji s bubrežnom patologijom kao dijelom nefrokardijskog sindroma), osteoporozom, posebno kod žena u menopauzi, i karcinomom mokraćne bešike, sužavaju indikacije za njihovu upotrebu. Unatoč niskom riziku od hipoglikemije i farmakokinetici koja ne zahtijeva promjenu doze, glitazoni zahtijevaju veliki oprez kada se koriste kod osoba sa GFR manjim od 60 ml/min/1,73 m2.
Inhibitori alfa-glukozidaze imaju ograničen hipoglikemijski učinak sa nuspojavama (nastanak plinova, dijareja) koji ograničavaju njihovu upotrebu. Ovi lijekovi se ne preporučuju ako je bubrežna funkcija smanjena.
Potraga za sredstvima za kontrolu metabolizma ugljikohidrata koja zadovoljavaju savremene zahtjeve za djelotvornost i sigurnost kod osoba sa CKD-om određuje povećano interesovanje za mogućnosti inovativnih lijekova inkretinskog tipa. Oni dopunjuju terapeutski arsenal kliničara poboljšavajući funkciju beta ćelija, povećavajući lučenje insulina zavisno od glukoze sa niskim rizikom od hipoglikemije, potiskivanjem povećanog lučenja glukagona, blagotvornim kardiovaskularnim efektima i sposobnošću kontrole telesne težine. Ovo su obećavajuća i obećavajuća sredstva metaboličke kontrole u kompleksnoj terapiji kompleksne grupe pacijenata sa T2DM i CKD. Posebnu pažnju pri korišćenju agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1 (αGLP-1) kod pacijenata sa CKD zaslužuju gastrointestinalni problemi (gastropareza, enteropatija itd., koji se češće razvijaju uz upotrebu eksenatida), koji smanjuju kvalitetu života, komplikuju kontrolu glikemije i utiču na nutritivni status. Upotreba αGLP-1 može pogoršati ove probleme zbog njegovog potencijala da smanji pokretljivost želuca i apsorpciju ne samo glukoze, već i lijekova koji zahtijevaju preciznu kontrolu koncentracije (imunosupresivi kod primaoca transplantacije bubrega). Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i diuretika, neophodna nefroprotektivna terapija za CKD kod pacijenata sa T2DM, zahteva poseban oprez pri propisivanju eksenatida zbog mogućeg pogoršanja bubrežne disfunkcije sa razvojem nuspojava. Kod pacijenata sa GFR 30-50 ml/min/1,73 m2 potrebna je pažljiva primjena lijeka uz praćenje bubrežne funkcije. Kod osoba sa GFR manjom od 30 ml/min/1,73 m2 eksenatid je kontraindiciran. Drugi lijek iz grupe αGLP-1, liraglutid, koji ima 97% homologije sa ljudskim GLP-1, pokazuje efekte slične eksenatidu sa manje nuspojava i dužim poluživotom, što omogućava da se lijek primjenjuje jednom dnevno. Upotreba liraglutida kod osoba sa CKD i ESRD (na peritonealnoj dijalizi) nije pokazala značajno povećanje njegove izloženosti i rizika od nuspojava. Bolesnici s hipoalbuminemijom zahtijevaju posebnu pažnju, jer se 98% lijeka vezuje za proteine u krvi. Iskustvo sa liraglutidom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega je još uvek ograničeno. Trenutno je kontraindicirana upotreba lijeka kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega, uključujući i one s ESRD.
Studija LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) pokazala je, uz smanjenje incidencije kardiovaskularnih događaja, smanjenje razvoja i perzistentnosti makroalbuminurije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i visokim rizikom. kardiovaskularnih bolesti tokom terapije liraglutidom.
Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (IDPP-4) zauzeli su svoje zasluženo mjesto u međunarodnim i domaćim preporukama za liječenje pacijenata sa T2DM. Utvrđena je efikasnost i sigurnost ovih lijekova za osobe sa normalnom funkcijom bubrega. U poređenju sa drugim hipoglikemicima, IDPP-4, kada se koristi samostalno, pokazuje manji rizik od hipoglikemije i mogućih nuspojava na gastrointestinalni trakt, što ih čini veoma atraktivnim za kontrolu glikemije u uslovima razvoja bubrežne patologije. Primjena ovih lijekova za oštećenje bubrega ovisi o stadijumu CKD. Posebno treba napomenuti da su DPP-4 supstrati, pored inkretina, i brojni peptidi sa poznatim kardiovaskularnim efektima - BNP, NPY, PYY, SDF-1alpha, što otvara nove perspektive, pored uticaja na kontrolu glikemije. , povezan sa kardio- i nefroprotektivnim svojstvima.
Objavljeni rezultati istraživanja ukazuju na efikasnost i sigurnost trenutno korišćenog IDPP-4 (sitagliptin**, vildagliptin**, saksagliptin**, linagliptin**) kada se koristi samostalno i kada se dodaje tekućoj terapiji za snižavanje glukoze kod osoba sa smanjenim GFR (uključujući ljudi na dijalizi), uporedivi sa placebom po učestalosti neželjenih događaja koji su potencijalno povezani sa samim lijekovima, kao i sa funkcijom bubrega, kardiovaskularnim sistemom i incidencom hipoglikemije.
Među novim lijekovima koje aktivno razvijaju farmaceutske kompanije su selektivni inhibitori tubularne reapsorpcije glukoze (gliflozini). Upotreba ovih lijekova je pozicionirana za povećanje natriureze uz naknadno umjereno smanjenje krvnog tlaka kroz djelovanje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (vjerovatno povećanje efikasnosti blokade ovog sistema) i smanjenje tjelesne težine uz povećanu glikozuriju. Uz izražen hipoglikemijski učinak, prema rezultatima istraživanja, pokazuju niz nuspojava koje otežavaju njihovu upotrebu, prije svega učestalost urinarnih i genitalnih infekcija, koje su krajnje nepoželjne kod osoba sa dijabetesom i oštećenjem bubrega. U isto vrijeme, ispitivanje EMPA-REG OUTOME, koje je uključivalo pacijente s visokim rizikom od KVB, pokazalo je prednost terapije empagliflozinom u odnosu na placebo u postizanju kompozitne krajnje tačke (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ). Važno je da su ovi efekti bili nezavisni od bubrežne funkcije – 25% učesnika je imalo GFR manju od 60 ml/min, a 28% i 11%, respektivno, MAU i proteinuriju. Uz pozitivan efekat na kardiovaskularni sistem, pacijenti u grupi empagliflozina pokazali su smanjenje albuminurije.
Preporuke za primjenu lijekova za snižavanje glukoze u zavisnosti od stadijuma CKD prikazane su u tabeli. 9. .
Tabela 9. Antihiperglikemijski lijekovi prihvatljivi za upotrebu u različitim stadijumima CKD.
| Droga | CKD faza |
| metformin** | C1–3a |
| glibenklamid (uključujući mikronizirani) ** | S1–2 |
| Gliklazid i Gliklazid MB** | C1–4 |
| Glimepirid | C1–4 |
| Gliquidone | C1–4 |
| Glipizid i glipizid retard | C1–4 |
| repaglinid** | C1–4 |
| Nateglinid | S1–3 |
| Pioglitazone | C1–4 |
| roziglitazon** | C1–4 |
| sitagliptin** | S1–5 |
| Vildagliptin** | S1–5 |
| saksagliptin** | S1–5 |
| linagliptin** | S1–5 |
| alogliptin** | S1–5 |
| Eksenatid | S1–3 |
| Liraglutid | S1–3 |
| Liksisenatid | S1–3 |
| Akarboza | S1–3 |
| dapagliflozin** | S1–2 |
| Empagliflozin | C1–3a |
| Canagliflozin | C1–3a |
| Insulin | S1–5 |
Za CKD C4 i C5, potrebno je prilagoditi dozu lijeka.
Preporučuje se prekid uzimanja metformina** kada je GFR manji od 45 ml/min/1,73 m2 (CKD C3b).
Komentari. Zajednički konsenzus ADA (American Diabetes Association) i EASD (European Association for the Study of Diabetes) o liječenju pacijenata sa T2DM od 2006. i 2009. godine. A nova verzija ovog dokumenta iz aprila 2012. godine predlaže upotrebu metformina** kao lijeka izbora u liječenju T2DM, budući da je njegova upotreba povezana sa smanjenim rizikom od kardiovaskularnih patologija, ukupnim mortalitetom, inzulinskom rezistencijom, niskim rizikom od hipoglikemija i debljanje. Donedavno je upotreba lijeka bila ograničena kada se GFR smanjio ispod 60 ml/min/1,73 m2 zbog rizika od laktacidoze. Međutim, kako su nedavne studije pokazale, rizik od razvoja ove komplikacije je precijenjen i uglavnom je povezan s hipoksičnim stanjima. Autori, koji su analizirali 347 studija koje su uključivale pacijente sa T2DM, nisu pronašli dokaze o povećanom riziku od laktacidoze pri uzimanju metformina** u poređenju s drugim hipoglikemijskim lijekovima. Neopravdani i prerani prekid uzimanja metformina** može pogoršati kontrolu glikemije i dovesti do potrebe za propisivanjem drugih lijekova za snižavanje glukoze koji imaju svoje sigurnosne probleme. Smjernice za upotrebu metformina** u SAD-u počele su da se ažuriraju 2011. godine i dogovorene su sa smjernicama Nacionalnog instituta za zdravlje Ujedinjenog Kraljevstva, Kanadskog udruženja za dijabetes i Australijskog društva za dijabetes. Stoga su suvremene preporuke proširile primjenu metformina**, uključujući osobe sa stadijumom 3 CKD, uzimajući u obzir druga ograničenja (anemija, zatajenje srca, plućna insuficijencija, disfunkcija jetre, dehidracija, kontrastne procedure) i odgovarajuće smanjenje doze, kao i praćenje bubrežne funkcije. Važno je napomenuti da se ne preporučuje započinjanje terapije metforminom** u stadijumu 3b CKD.
Preporučuje se postizanje ciljanog krvnog pritiska manji od ili jednak 140/85 mmHg za umjerenu albuminuriju i manji od ili jednak 130/85 mmHg za značajnu albuminuriju korištenjem kombinirane antihipertenzivne terapije.
Nivo snage preporuke B (nivo dokaza – 1).
Komentari. Arterijska hipertenzija (AH) igra ključnu ulogu u nastanku i napredovanju DN, kao iu razvoju makrovaskularne patologije, što zahtijeva optimizaciju kontrole krvnog tlaka. Kako DN napreduje, uloga metaboličkih faktora se smanjuje, a povećava uloga hemodinamskih faktora (hipertenzija, intraglomerularna hipertenzija).
Međunarodne smjernice ESH/ESC iz 2013. o hipertenziji formulišu ciljne nivoe krvnog pritiska kod pacijenata sa CKD (Tabela 10).
Tabela 10. Ciljani nivoi krvnog pritiska i terapijske strategije kod pacijenata sa CKD.
| Preporuke | Preporučena klasa | Nivo dokaza |
| Treba razmotriti smanjenje sistolnog krvnog pritiska< 140 мм | II | B |
| Ciljani dijastolički krvni pritisak< 90 мм для всех больных, | I | A |
| Ako je evidentna proteinurija, može se razmotriti snižavanje sistolnog krvnog tlaka.< 130 мм при условии мониторирования изменений СКФ | II | B |
| RAAS blokatori su efikasniji u smanjenju albuminurije od drugih antihipertenzivnih lijekova i indicirani su kod pacijenata s hipertenzijom u prisustvu mikroalbuminurije ili očigledne proteinurije | I | A |
| Postizanje ciljnog krvnog tlaka obično zahtijeva kombiniranu terapiju; preporučuje se kombiniranje RAAS blokatora s drugim antihipertenzivnim lijekovima | I | A |
| Kombinacija dva RAAS blokatora, iako potencijalno efikasnija u smanjenju proteinurije, se ne preporučuje | III | A |
| Antagonisti aldosterona se ne mogu preporučiti za GFR< 30 мл/мин/1,73 м2, особенно в комбинации с блокатором РААС, учитывая риск ухудшения функции почек и гиперкалиемии | III | C |
Analiza rezultata studija u kojima su pacijenti sa CKD randomizirani kako bi postigli niže (< 125-130 мм) и более высокого (.
Prema Algoritmima za specijaliziranu medicinsku njegu, za pacijente sa dijabetes melitusom, ciljna vrijednost krvnog tlaka za dijabetes, uključujući i pacijente sa CKD, u odnosu na antihipertenzivnu terapiju je 120-140/70-85.
Najnovije preporuke KDIGO-a sugeriraju individualiziranje ciljne razine krvnog tlaka ovisno o dobi, postojećoj kardiovaskularnoj patologiji, komorbiditetu, riziku od progresije CKD, prisutnosti ili odsutnosti retinopatije (kod pacijenata sa dijabetesom i CKD) i toleranciji na terapiju.
Kod dijabetesa tipa 1, geneza hipertenzije je 80-90% povezana s razvojem DN. Uočava se kod 35-40% pacijenata sa dijabetesom tipa 1. Hipertenzija kod dijabetesa tipa 1 je Na-zavisna i zavisna od volumena. Za razliku od pacijenata sa dijabetesom tipa 1, pacijenti sa dijabetesom tipa 2 već imaju povišen krvni pritisak pre razvoja DN. Kod 80% pacijenata sa dijabetesom tipa 2, u trenutku dijagnoze bolesti, ambulantno praćenje otkriva povišen krvni pritisak ili poremećen cirkadijalni profil krvnog pritiska (< 15% снижения в ночные часы). Развившаяся ДН усиливает АГ следующими механизмами:
zadržavanje natrijuma;
prekomjerna aktivacija RAAS-a, barem lokalno u bubrezima;
simpatička hiperaktivacija;
usporavanje vazodilatacije zavisne od endotela.
Ovi mehanizmi određuju izbor antihipertenzivnih lijekova - ACE inhibitora, ARB-a, diuretika petlje, blokatora simpatičkog sistema.
Važna karakteristika hipertenzije kod pacijenata sa dijabetesom je visoka učestalost ortostatske hipotenzije, koja određuje pojedinačne ciljne nivoe krvnog pritiska – najniži nivo krvnog pritiska na kojem pacijent ne doživljava posledice ovog stanja.
Hipertenzija kod dijabetesa, kao simptom novonastale bubrežne patologije, istovremeno je i snažan faktor u progresiji DN, determinišući porast albuminurije, brzinu opadanja GFR, težinu sklerotičnih promjena u bubrežnom tkivu i povećanu smrtnost pacijenata od uremije.
Preporučuje se propisivanje ACE inhibitora ili ARB-a za liječenje netrudnih pacijentica s umjerenom ili značajnom albuminurijom, uz praćenje kalija i kreatinina čak i uz normalan krvni tlak.
Komentari. Blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) je najvažnija u liječenju bubrežne patologije kod pacijenata sa dijabetesom, pružajući glavni renalni i kardioprotektivni učinak. ACE inhibitori su bili prvi lijekovi koji su uvedeni u kliničku praksu za blokiranje aktivnosti RAAS-a kako bi se spriječio razvoj i napredovanje DN i nedijabetičkih kroničnih bubrežnih bolesti. Kombinovani efekti ACEI i ARB uključuju antihipertenzivne, antiproteinuričke efekte, odložene nehemodinamske efekte posredovane smanjenom renalnom ekspresijom transformirajućeg faktora beta i drugih citokina, i antiaterogene efekte smanjenjem koncentracije cirkulirajućih adhezivnih molekula.
Uz očigledne prednosti ACEI terapije, iskustvo njihove dugotrajne primjene pokazalo je niz nedostataka koji ograničavaju njihovu primjenu. ACE inhibitori često uzrokuju suhi kašalj i angioedem, zbog smanjenja razgradnje bradikinina i sličnih vazodilatacijskih metabolita. Dugotrajna (više od 25 godina) primjena ACE inhibitora pokazala je da se u realnoj kliničkoj praksi nefroprotektivni učinak primjene ACEI razvija samo kod 50% pacijenata sa DN. Kod nekih pacijenata sa DN, uprkos upotrebi ACE inhibitora, bubrežna funkcija nastavlja progresivno opadati čak i uz zadovoljavajući nivo kontrole krvnog pritiska. Razlozi neefikasnosti ACE inhibitora (fenomen escape-a) mogu biti aktivnost alternativnih puteva za stvaranje angiotenzina II (kontrolisanog himazom, katepsinom G, toninom itd.), zloupotreba soli, kao i genetski faktori. Uzroci, mehanizmi, vrijeme razvoja fenomena, kao i njegov klinički značaj ostaju spekulativni i slabo obrađeni u literaturi.
Potpuniju i selektivniju blokadu sistema mogu obezbijediti ARB, koji djeluju kao antagonisti angiotenzina II (AII) u odnosu na AT1 receptore, posredujući glavne kardiovaskularne i bubrežne efekte aktivacije RAAS-a uz održavanje funkcije AT2 receptora, pruža dodatne organoprotektivne efekte. Vrijedi posebne pažnje da renoprotektivni efekat dugotrajne terapije ARB-ima, za razliku od ACE inhibitora, kod pacijenata sa dijabetesom ne zavisi od polimorfizma ACE gena (DD ili II). Manje je vjerovatno da će ARB uzrokovati hiperkalemiju smanjenjem tubularne reapsorpcije kalija.
U liječenju pacijenata sa dijabetesom s normalnim krvnim tlakom i nivoima albuminurije A2 i A3, također treba koristiti ACE inhibitore ili ARB. U ovoj situaciji, smanjenje stepena albuminurije može se smatrati ciljem liječenja dijabetesne bolesti bubrega. Redovno praćenje izlučivanja albumina omogućit će procjenu efikasnosti terapije i progresije patologije (IIC).
Upotreba ACE inhibitora i ARB-a zahtijeva redovno praćenje nivoa kalijuma i kreatinina.
Jačina preporuke: C (nivo dokaza: 2).
Komentari. Zatajenje bubrega nije kontraindikacija za terapiju ACE inhibitorima i ARB-ovima. Treba imati na umu da njihova nefroprotektivna svojstva direktno ovise o trajanju liječenja, što smanjuje njihovu učinkovitost kada se propisuje u kasnijim fazama zatajenja bubrega i povećava rizik od nuspojava (povećanje hiperkreatininemije i razine kalija). O preporučljivosti propisivanja ACE inhibitora i ARB u stadijumu zatajenja bubrega treba odlučiti na individualnoj osnovi. U ovoj situaciji obavezno je praćenje kalijuma i kreatinina prije propisivanja ovih lijekova, nakon 10 dana liječenja, a nakon toga mjesečno. Uporno povećanje razine kreatinina za 30-50% nakon smanjenja doze lijeka ili njegovo povećanje za više od 50% odmah nakon propisivanja lijekova može ukazivati na destabilizaciju bubrežne hemodinamike i potrebu za hitnim prekidom RAAS blokatora.
Kombinacija ACEI + ARB je najkontroverznija. Kliničke studije nisu uspjele potvrditi sigurnost i djelotvornost kombinovane primjene ACE inhibitora i ARB kod pacijenata sa dijabetesom.
Napredak u antihipertenzivnoj terapiji u posljednje dvije decenije povezan je sa širokom primjenom ACE inhibitora i ARB-a, koji su od posebnog značaja za pacijente sa stenozom bubrežne arterije. U slučaju monolateralne stenoze, primjena ovih lijekova neophodna je, prije svega, radi maksimalne nefroprotekcije kontralateralnog bubrega, zbog prevencije sekundarne glomerularne hipertenzije u neishemičnih nefrona i supresije proizvodnje molekularnih medijatora fibrogeneze, kao i za poznate pozitivne efekte na kardiovaskularni sistem. Čak i u slučajevima kada je kontralateralni bubreg zahvaćen bez stenoze bubrežne arterije (hipertenzivna nefroskleroza), početni pad GFR može se stabilizovati. U slučaju totalne ishemije, mogu uzrokovati nagli pad GFR zbog kritičnog smanjenja glomerularnog tlaka. U prva dva slučaja preporučljivo je nastaviti terapiju uzimajući u obzir pozitivne antiproliferativne, antiinflamatorne ćelijske efekte RAAS blokade, praćenjem funkcionalnog stanja bubrega. Nakon uspješne revaskularizacije bubrega, RAAS blokatori su neophodni za dugotrajnu nefroprotekciju, bez obzira na krvni tlak.
ACEI i ARB suzbijaju aldosteron (krajnji proizvod sistema koji je potvrdio svoju ulogu važnog faktora u progresiji kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti), ali kod nekih pacijenata, nakon početnog perioda efikasne supresije, njegov nivo može ponovo porasti. . Razvija se fenomen "izbjegavanja inhibicije aldosterona" (po analogiji sa AII). Ovaj fenomen se javlja kod približno 20% pacijenata sa srčanom insuficijencijom i oko 40% sa DN. Njegov razvoj je povezan sa nepotpunom blokadom RAAS-a, nedovoljnom usklađenošću, varijacijama u unosu natrijuma i homeostaze kalija, farmakogenetikom, razlikama u proizvodnji AII u tkivima i osjetljivošću nadbubrežnih žlijezda na AII. Problem blokade aldosterona ostaje neselektivnost široko korištenog lijeka spironolakton**, što mu omogućava da se veže za receptore progesterona i androgena (ginekomastija kod muškaraca i menstrualna disfunkcija kod žena). Ove nuspojave se prevazilaze upotrebom selektivnih antagonista aldosteronskih receptora (eplerenon).
Uz dugotrajnu primjenu ACE inhibitora ili ARB-a, neizbježno dolazi do povećanja aktivnosti renina u plazmi zbog smanjenja aktivnosti AII i aktivacije negativne povratne sprege. Kako bi se neutralizirala visoka aktivnost renina u plazmi, provode se istraživanja o upotrebi direktnih blokatora renina (aliskiren). Pokazali su nove mogućnosti za poboljšanje nefroprotekcije kod pacijenata sa dijabetesom, međutim, dugoročna prognoza sa upotrebom ovih lijekova danas zahtijeva proučavanje.
Ciljani nivo krvnog pritiska kod većine pacijenata sa dijabetesom i DN ne može se postići bez antihipertenzivnih lekova drugih grupa. U pravilu se radi o višekomponentnoj terapiji uz obavezno sudjelovanje diuretika.
Preporučuje se prepisivanje statina u prisustvu dislipidemije.
Nivo snage preporuke B (nivo dokaza – 1).
Komentari. Terapijske mjere usmjerene na normalizaciju metabolizma lipida pomažu poboljšanju funkcije bubrega. Terapija inhibitorima reduktaze 3-hidroksi-3metilglutar-koenzima A – statinima – za održavanje ciljnog metabolizma lipida je najekvivalentnija za prevenciju kardiovaskularne patologije i progresije DN. Uz efikasnu korekciju metabolizma lipida, ovi lijekovi imaju umjereno antiproteinuričko djelovanje i suzbijaju proizvodnju profibrogenih faktora. Prema NKF-KDOQI smjernicama, upotreba statina ili kombinirane terapije statinom/esitimibom smanjuje rizik od ozbiljnih aterosklerotskih događaja kod pacijenata s dijabetesom i kroničnom bubrežnom bolešću, uključujući one sa transplantiranim bubregom.
Ne preporučuje se započinjanje terapije statinima kod pacijenata sa dijabetesom koji se liječe HD u odsustvu specifičnih kardiovaskularnih indikacija za njihovu primjenu, što je izuzetno rijetka klinička situacija.
Nivo snage preporuke B (nivo dokaza – 1).
Preporučeno. Postizanje ciljnog nivoa LDL kod pacijenata sa dijabetesom u uznapredovalim stadijumima CKD - manje od 70 mg/dl (1,8 mmol/l).
Jačina preporuke: A (nivo dokaza: 1).
Preporučeno. Propisivanje antitrombocitnih sredstava u odsustvu kontraindikacija.
Jačina preporuke: B (nivo dokaza: 2).
U cijelom svijetu, dijabetička nefropatija (DN) i rezultirajuća bubrežna insuficijencija vodeći su uzrok smrti pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 1 (DM). Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, DN je na 2. mjestu među uzrocima mortaliteta nakon kardiovaskularnih bolesti.
S obzirom na raširenu prevalenciju dijabetesa, kontinuirani porast incidencije dijabetesa, kao i produženje životnog vijeka pacijenata sa dijabetesom, predviđa se značajan porast prevalencije DN. U razvijenim zemljama, 20 do 50% od ukupnog broja pacijenata primljenih na bubrežnu nadomjesnu terapiju (RRT) su pacijenti sa dijabetesom. U Rusiji dijabetes, kao uzrok krajnjeg stadijuma zatajenja bubrega (ESRD), čini 11,3% svih slučajeva zatajenja bubrežne zamjene (RRF), što se može objasniti brojnim razlozima: nedostatak kreveta za dijalizu, nizak očekivani životni vijek stanovništva i visok mortalitet od kardiovaskularnih bolesti.
Glavni cilj terapije utvrđenog DN je prevencija razvoja ESRD-a i smanjenje kardiovaskularnih rizika.
Terapijske mjere treba da utiču na glavne patogenetske mehanizme i faktore rizika koji utiču na razvoj i napredovanje DN; Najveća efikasnost u usporavanju progresije DN može se postići multifaktorskim pristupom (2C).
Osnovni principi liječenja DN su korekcija metabolizma ugljikohidrata, krvnog tlaka (BP) i metabolizma lipida. Kao što je već spomenuto, postizanje optimalne glikemijske kompenzacije (HbA1c< 7%) имеет ведущее значение на стадии микроальбуминурии, тогда как на стадии протеинурии более значимым становится нормализация АД.
U kasnijim fazama oštećenja bubrega, potreba za korekcijom anemije i metabolizma fosfora i kalcija postaje neophodna. Počevši od stadijuma mikroalbuminurije, posebna pažnja se poklanja održavanju bubrežne dijete.
Karakteristike bubrežne dijete
Većina istraživača je sklona preporučljivosti ograničavanja unosa proteina na 1,0 g/kg/dan za DN u stadijumu mikroalbuminurije, hronične bubrežne bolesti (CKD) stadijuma 1-3; do 0,8 g/kg/dan za proteinuriju, stadijum CKD 1-4. Preporučljivo je djelimično zamijeniti životinjske proteine biljnim proteinima. Svrha ovakvih ograničenja je smanjenje hemodinamskog opterećenja na bubrege i smanjenje opterećenja proteinske filtracije na bubrezima.
Niskoproteinska dijeta je kontraindicirana kod akutnih zaraznih bolesti, djetinjstva i adolescencije i trudnoće.
U slučaju arterijske hipertenzije, važan faktor liječenja je ograničenje kuhinjske soli. Za pacijente sa dijabetesom, ova preporuka je posebno efikasna, jer su ovi pacijenti veoma osetljivi na so. Prema najnovijim evropskim preporukama, pacijenti sa dijabetesom, čak i sa normalnim krvnim pritiskom, treba da ograniče unos soli na 5-6 g/dan (ne zaboravite da 1 kašičica sadrži 5 g kuhinjske soli). Kada se krvni tlak poveća, ograničenje bi trebalo biti strože (do 3 g dnevno), što podrazumijeva pripremu hrane od prirodnih proizvoda bez dodavanja soli.
Kada se funkcija bubrega smanji, važno je kontrolisati unos kalijuma (ne više od 2,4 g/dan) i fosfata (0,8-1,0 g/dan) i adekvatan unos kalcijuma putem hrane bogate kalcijumom.
Prestanak pušenja jedan je od nužnih trenutaka u promjeni životnog stila bolesnika sa dijabetesom, jer se definitivno pokazalo da je ova loša navika povezana kako s rizikom od razvoja DN-a, tako i sa njegovom ubrzanom progresijom.
Smanjenje tjelesne težine je neophodno ako je BMI>27 kg/m2.
Dugotrajna kontrola glikemije na nivou HbA1c manjem od 7% može spriječiti i usporiti napredovanje CKD kod pacijenata sa dijabetesom. (1A).
Prihvatljivo je održavati HbA1c iznad 7% za pacijente s visokim rizikom od razvoja hipoglikemije (1B) i pacijente s popratnim kardiovaskularnim bolestima i ograničenim životnim vijekom (2C).
Pokazalo se da pacijenti s mikroalbuminurijom koji nisu postigli optimalnu kontrolu glikemije razvijaju tešku proteinuriju i arterijsku hipertenziju unutar 5-8 godina. Kod pacijenata čija je mikroalbuminurija bila manja od 100 mg/dan, intenzivna inzulinska terapija dovela je do smanjenja izlučivanja albumina u urinu na normalne vrijednosti.
Unatoč pretpostavkama većine autora da se u fazi proteinurije patološki mehanizmi u bubrezima javljaju neovisno o kvaliteti kompenzacije metabolizma ugljikohidrata, ipak, kontrola glikemije u fazi proteinurije i dalje igra važnu ulogu u napredovanju DN. Tako su rezultati studije kod pacijenata sa dijabetesom sa oštećenjem bubrega koji su bili podvrgnuti transplantaciji gušterače pokazali da je nakon 10 godina nakon transplantacije i stabilnog održavanja normoglikemije uočen obrnuti razvoj strukturnih promjena u bubrezima, što je potvrđeno i podacima biopsije bubrega.
Normalizacija metabolizma ugljikohidrata osigurava se odabirom pojačanog režima inzulinske terapije, koji imitira fiziološko lučenje inzulina kod zdravih ljudi: davanje kratkodjelujućeg inzulina prije svakog obroka i dugodjelujućeg inzulina jednom ili dva puta dnevno.
Treba imati na umu da se, za razliku od endogenog inzulina, egzogeni inzulin izlučuje putem bubrega. Kada se brzina glomerularne filtracije (GFR) smanji na 20 ml/min, uočava se smanjenje filtracije inzulina i povećanje njegovog poluživota. Ovaj fenomen zahtijeva smanjenje dnevne doze inzulina za 25% kada se GFR smanji sa 50 na 10 ml/min i za 50% kada je GFR manji od 10 ml/min.
Pri liječenju pacijenata sa dijabetesom tipa 2 s dijabetičkom nefropatijom oralnim hipoglikemijskim lijekovima, potrebno je uzeti u obzir njihove farmakodinamičke karakteristike i puteve eliminacije.
Stoga je kod pacijenata s dugotrajnim dijabetesom tipa 2 i patologijom bubrega potrebna revizija i korekcija terapije za snižavanje glukoze. Preparati bigvanida su kontraindicirani kod zatajenja bubrega zbog rizika od razvoja laktacidoze; Tiazolindioni (pioglitazon), uprkos sigurnom farmakokinetičkom profilu, ne preporučuju se kod bubrežne patologije, jer imaju nuspojave kao što su zadržavanje tečnosti i razvoj zatajenja srca. Lijekovi sulfonilureje kao što su glibenklamid i glimepirid se ne preporučuju pacijentima sa zatajenjem bubrega zbog rizika od razvoja hipoglikemijskih stanja.
Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa DN i zatajenjem bubrega, lijekovi gliklazid, glikvidon i repaglinid mogu se koristiti bez prilagođavanja doze ako ti pacijenti imaju zadovoljavajuću kontrolu glikemije. U suprotnom, neophodan je prelazak na insulinsku terapiju.
Gliklazid pruža nizak rizik od hipoglikemijskih epizoda i nefroprotektivni učinak, što je potvrđeno u randomiziranom kliničkom ispitivanju ADVANCE, završenom 2008. godine, koje je pokazalo značajno smanjenje rizika od ESRD-a za 65%, razvoja ili progresije DN za 21% i makroalbuminurija za 30% u grupi sa intenzivnom kontrolnom glikemijom (HbA1c 6,5%) sa gliklazidom sa modifikovanim oslobađanjem. Dodatna analiza podataka iz ove studije, predstavljene na Kongresu Evropskog udruženja endokrinologa 2010. godine, pokazala je da intenzivna kontrola glikemije ne samo da je značajno smanjila rizik od nastanka proteinurije, već je osigurala i regresiju DN kod 57% pacijenata.
Preporuke za korekciju arterijske hipertenzije i kontrolu albuminurije
- Ciljani nivo sistoličkog krvnog pritiska kod pacijenata sa dijabetesom je<140 мм рт.ст. (2В)
- Ciljani nivo dijastoličkog krvnog pritiska kod pacijenata sa dijabetesom je<85 мм рт.ст. (целевой уровень 80-90 мм рт.ст.) (1А)
- Niži sistolni krvni pritisak (<130 мм рт.ст.) могут рассматриваться у пациентов с явной протеинурией, у которых польза от ренопротективного эффекта перевешивает потенциальные риски (более молодые с высокой протеинурией/альбуминурией) при условии мониторирования динамики СКФ (2В)
- Antihipertenzivnu terapiju treba individualizirati, a smanjiti sistolni krvni tlak<120 мм рт.ст. и диастолического АД <70 мм рт.ст. следует избегать (2В)
- Lijekovi izbora u liječenju hipertenzije s bilo kojim stadijumom DN su lijekovi koji blokiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) (1A)
- U slučaju netolerancije, ACE inhibitori i ARB su zamjenjivi.
- Druga linija antihipertenzivne terapije su saluretici, spori blokatori kalcijumskih kanala (CCB), inhibitori renina; beta-blokatore, a-blokatore i lijekove s centralnim djelovanjem treba uzeti u obzir kao posljednju fazu terapije hipertenzije
- Kod pacijenata sa izlučivanjem albumina većim od 30 mg/dan, preporučuje se upotreba ACEI ili ARB (1A)
- ACE inhibitor ili ARB se ne preporučuju za primarnu prevenciju dijabetičke nefropatije kod dijabetičara s normalnim krvnim tlakom i izlučivanjem albumina<30 мг/сутки (B)
- Kombinacija dva RAAS blokatora se ne preporučuje, uprkos potencijalnoj efikasnosti u smanjenju proteinurije (3A)
- Antagonisti aldosterona se ne mogu preporučiti za GFR< 30 мл/мин/1,73м2, особенно в комбинации с блокатором РААС (3С)
- Ako je efikasnost lijekova koji blokiraju komponente RAS-a nedovoljna, antiproteinurički efekat se može poboljšati dodavanjem nedihidropiridinskih CCB-a (2B)
- Kada koristite ACEI ili ARB i diuretike, preporučuje se praćenje nivoa kreatinina i kalija u serumu (2C)
- Preporučuje se kontinuirano praćenje izlučivanja albumina u urinu kako bi se procijenila efikasnost terapije i brzina progresije bolesti (2C)
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatori AT II receptora preporučuju se kao lijekovi prve linije za liječenje dijabetičke nefropatije ne samo s povišenim krvnim tlakom, već i sa pojavom MAU bez arterijske hipertenzije.
Izvodljivost upotrebe RAAS blokatora određena je učinkom na angiotenzin II, faktor suženja eferentne bubrežne arteriole.
Klinički, učinak propisivanja RAAS blokatora treba odrediti smanjenjem (prethodno povišenog) krvnog tlaka i smanjenjem izlučivanja proteina u urinu. Odsustvo takve dinamike nije razlog za ukidanje lijeka ove skupine, jer će i u tom slučaju djelomično biti očuvan njegov renoprotektivni učinak.
Diuretici. Pacijentima sa dijabetesom se ne preporučuje upotreba tiazidnih diuretika u dozama većim od 25 mg/dan zbog dijabetogenog efekta ovisnog o dozi. Mehanizam ovog dejstva povezan je sa izraženim efektom uklanjanja kalijuma ovih lekova, što dovodi do gubitka ekstracelularnog i intracelularnog kalijuma u beta ćelijama pankreasa sa naknadnim oštećenjem sekrecije insulina i razvojem hiperglikemije. Međutim, u velikoj populacijskoj studiji ARIC, koja je uključivala više od 12.000 osoba bez dijabetesa, pokazalo se da uzimanje tiazidnih diuretika u dozi od 12,5-25 mg dnevno tijekom 6 godina nije praćeno povećanjem rizika od razvoj dijabetesa tipa 2.
Diuretik sličan tiazidima indapamid, zbog svog minimalnog efekta uklanjanja kalija, nema dijabetogeni učinak i siguran je kod pacijenata s visokim rizikom od razvoja dijabetesa. NESTOR studija je pokazala nefroprotektivne i kardioprotektivne efekte indapamida retarda uporedive sa enalaprilom.
Tiazidne diuretike/indapamid u malim dozama preporučljivo je koristiti kada je GFR>50 ml/min; pri nižim vrijednostima GFR indikovana je primjena diuretika petlje (furosemid, torsemid).
Antagonisti kalcijuma. Brojne kliničke studije o upotrebi kalcijevih antagonista (CA) kod pacijenata sa hipertenzijom potvrdile su metaboličku neutralnost ovih lijekova. U terapijskim dozama AA nemaju negativan učinak na metabolizam ugljikohidrata i lipida, pa se mogu široko koristiti kod pacijenata sa dijabetesom za liječenje hipertenzije.
Dihidropiridinske AC nije preporučljivo koristiti kao monoterapija zbog njihovog štetnog djelovanja na glomerularnu hemodinamiku, ali se mogu koristiti u kombinaciji s ACEI/ARB kako bi se pojačao antihipertenzivni učinak.
Naprotiv, antiproteinurički efekat se može pojačati dodatkom nedihidropiridin AA kada je efikasnost lekova koji blokiraju komponente RAS nedovoljna (prema rezultatima velike meta-analize koja je sažimala brojne randomizovane studije o upotrebi AA u ovoj grupi je pokazano smanjenje izlučivanja albumina urinom u prosjeku za 30%).
Beta blokatori. Kod pacijenata sa dijabetesom, kao i kod osoba sa visokim rizikom od razvoja dijabetesa tipa 2 (sa gojaznošću ili metaboličkim sindromom), potrebno je uzeti u obzir niz metaboličkih nuspojava beta blokatora. U osnovi, svi metabolički efekti beta blokatora povezani su sa blokadom beta2-adrenergičkih receptora i manje su izraženi kod selektivnih beta blokatora. Međutim, treba imati na umu da je selektivnost beta-blokatora ovisna o dozi i nestaje kada se propisuju visoke doze beta1-selektivnih beta-blokatora.
Što se tiče usporavanja stope opadanja GFR u DN, smanjenja albuminurije ili proteinurije, gotovo sve studije su zabilježile veću efikasnost ACE inhibitora u odnosu na beta blokatore. Međutim, beta blokatori s vazodilatatornim djelovanjem - nebivolol i karvedilol - mogu imati dodatni nefroprotektivni učinak.
Kontrola glikozaminoglikana i proteinurije
Pokazalo se da je, uprkos multifaktorskom pristupu liječenju DN (stroga glikemijska kontrola, održavanje ciljnog krvnog tlaka blokadom RAS, primjena statina i aspirina), razvoj albuminurije spriječen samo kod nekih pacijenata.
Primjena lijeka sulodexide, koji sadrži mješavinu glikozaminoglikana, osigurava obnovu nabojno-selektivne barijere bubrežnog filtera i ima nefroprotektivni učinak. Istraživanje Di.N.A.S. pokazalo je da primjena sulodeksida u dozi od 200 mg/dan tijekom 4 mjeseca dovodi do smanjenja izlučivanja albumina u urinu za više od 50% kod 60% dijabetičara sa MAU.
Osim nefroprotektivnog učinka, lijek ima antitrombotički i antiagregacijski učinak, poboljšava hemodinamiku u mikrovaskularnoj, a također pomaže u smanjenju lipida u plazmi zbog aktivacije lipoprotein lipaze. Prema Algoritmima za specijalizovanu medicinsku negu pacijenata sa dijabetesom iz 2013. godine, glikozaminoglikani (sulodeksid) se mogu koristiti u stadijumima albuminurije A2 i A3.
Preporuke za liječenje dislipidemije u bolesnika sa dijabetesom i HBB
- Terapija za snižavanje lipida statinima ili kombinacijom statina/ezetimiba indicirana je za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja, uključujući i kod pacijenata nakon transplantacije bubrega (1B)
- Kod pacijenata sa DN, cilj terapije za snižavanje lipida je nivo LDL<2,5 ммоль/л и <1,8 ммоль/л для пациентов с сердечно-сосудистой патологией (2В)
- Ne preporučuje se započinjanje terapije za snižavanje lipida kod pacijenata sa dijabetesom na hemodijalizi u nedostatku specifičnih kardiovaskularnih indikacija za njihovu primjenu (1B)
Pacijenti sa dijabetesom, CKD i dislipidemijom imaju najveći rizik od razvoja kardiovaskularne patologije. Stoga sve međunarodne preporuke koje definiraju ciljne vrijednosti nivoa lipida u krvi kod dijabetesa prvenstveno su usmjerene na smanjenje kardiovaskularnog rizika.
Statini ili njihova kombinacija sa ezetimibom su tretman izbora, smanjujući TC, trigliceride i blago povećavajući HDL. Sa GFR<30 мл/мин дозировка аторвастатина и правастатина остается прежней, дозу других статинов необходимо снижать в 2-3 раза.
R.A. Nadeeva, O.N. Sigitova