10852 0
Glavni energetski resursi živog organizma - ugljikohidrati i masti - imaju visoku zalihu potencijalne energije, koja se iz njih lako izvlači u stanicama pomoću enzimskih kataboličkih transformacija. Energija koja se oslobađa prilikom biološke oksidacije produkata metabolizma ugljikohidrata i masti, kao i glikolize, u velikoj se mjeri pretvara u kemijsku energiju fosfatnih veza sintetiziranog ATP-a.
Hemijska energija makroergijskih veza akumulirana u ATP-u se zauzvrat troši na različite vrste ćelijskog rada - stvaranje i održavanje elektrokemijskih gradijenata, kontrakciju mišića, sekretorne i neke transportne procese, biosintezu proteina, masnih kiselina itd. Osim funkcije „goriva“, ugljikohidrati i masti, uz proteine, igraju ulogu važnih dobavljača građevinskih i plastičnih materijala uključenih u glavne strukture ćelije – nukleinskih kiselina, jednostavnih proteina, glikoproteina, niza lipida, itd.
ATP sintetiziran razgradnjom ugljikohidrata i masti ne samo da daje stanicama energiju potrebnu za rad, već je i izvor stvaranja cAMP-a, a također je uključen u regulaciju aktivnosti mnogih enzima i stanja strukturnih proteina, osiguravajući njihovu fosforilaciju.
Ugljikohidratni i lipidni supstrati koje direktno koriste stanice su monosaharidi (prvenstveno glukoza) i neesterificirane masne kiseline (NEFA), kao i ketonska tijela u nekim tkivima. Njihovi izvori su prehrambeni proizvodi apsorbirani iz crijeva, taloženi u organima u obliku ugljikohidratnog glikogena i lipida u obliku neutralnih masti, kao i neugljikohidratni prekursori, uglavnom aminokiseline i glicerol, koji formiraju ugljikohidrate (glukoneogeneza).
Organi za skladištenje kod kičmenjaka uključuju jetru i masno (adipotično) tkivo, a organi glukoneogeneze su jetra i bubrezi. Kod insekata organ za skladištenje je masno tijelo. Osim toga, neki rezervni ili drugi proizvodi pohranjeni ili proizvedeni u radnoj ćeliji mogu biti izvori glukoze i NEFA. Različiti putevi i faze metabolizma ugljikohidrata i masti međusobno su povezani brojnim međusobnim utjecajima. Smjer i intenzitet ovih metaboličkih procesa zavise od niza vanjskih i unutrašnjih faktora. Tu spadaju, posebno, količina i kvalitet konzumirane hrane i ritmovi njenog unosa u organizam, nivo mišićne i nervne aktivnosti itd.
Životinjski organizam se prilagođava prirodi režima ishrane, nervnom ili mišićnom opterećenju uz pomoć složenog skupa mehanizama koordinacije. Dakle, kontrola tijeka različitih reakcija metabolizma ugljikohidrata i lipida vrši se na ćelijskom nivou koncentracijama odgovarajućih supstrata i enzima, kao i stepenom akumulacije produkata određene reakcije. Ovi kontrolni mehanizmi spadaju u mehanizme samoregulacije i implementirani su i u jednoćelijskim i u višećelijskim organizmima.
U potonjem se regulacija iskorištavanja ugljikohidrata i masti može dogoditi na nivou međućelijskih interakcija. Konkretno, oba tipa metabolizma su uzajamno kontrolisana: NEFA u mišićima inhibiraju razgradnju glukoze, dok produkti razgradnje glukoze u masnom tkivu inhibiraju stvaranje NEFA. Kod najorganizovanijih životinja javlja se poseban međućelijski mehanizam za regulaciju intersticijalnog metabolizma, određen nastankom u procesu evolucije endokrinog sistema, koji je od najveće važnosti u kontroli metaboličkih procesa celog organizma.
Među hormonima koji učestvuju u regulaciji metabolizma masti i ugljikohidrata kod kičmenjaka, centralno mjesto zauzimaju: hormoni gastrointestinalnog trakta, koji kontrolišu probavu hrane i apsorpciju probavnih proizvoda u krv; inzulin i glukagon su specifični regulatori intersticijalnog metabolizma ugljikohidrata i lipida; STH i funkcionalno srodni “somatomedini” i SIF, glukokortikoidi, ACTH i adrenalin su faktori nespecifične adaptacije. Treba napomenuti da su mnogi od ovih hormona takođe direktno uključeni u regulaciju metabolizma proteina (vidi Poglavlje 9). Brzina lučenja ovih hormona i implementacija njihovog djelovanja na tkivo su međusobno povezani.
Ne možemo se posebno zadržavati na funkcionisanju hormonskih faktora gastrointestinalnog trakta koji se luče tokom neurohumoralne faze lučenja soka. Njihovi glavni efekti dobro su poznati iz kursa opće fiziologije ljudi i životinja, a osim toga, već su u potpunosti spomenuti u poglavlju. 3. Zaustavimo se detaljnije na endokrinoj regulaciji intersticijalnog metabolizma ugljikohidrata i masti.
Hormoni i regulacija intersticijalnog metabolizma ugljikohidrata. Sastavni pokazatelj ravnoteže metabolizma ugljikohidrata u tijelu kralježnjaka je koncentracija glukoze u krvi. Ovaj indikator je stabilan i iznosi približno 100 mg% (5 mmol/l) kod sisara. Njegova normalna odstupanja obično ne prelaze ±30%. Nivo glukoze u krvi zavisi, s jedne strane, od priliva monosaharida u krv uglavnom iz creva, jetre i bubrega, as druge strane od njegovog odliva u radna i skladištena tkiva (Sl. 95). .
Rice. 95. Načini održavanja dinamičke ravnoteže glukoze u krvi
Membrane mišićnih i adiloznih ćelija imaju „barijeru“ za transport glukoze; Gl-6-ph - glukoza-6-fosfat
Priliv glukoze iz jetre i bubrega određen je odnosom aktivnosti glikogen fosforilaze i glikogen sintetaze u jetri, odnosom intenziteta razgradnje glukoze i intenzitetom glukoneogeneze u jetri i dijelom u bubrezima. Ulazak glukoze u krv u direktnoj je korelaciji sa nivoom reakcije fosforilaze i procesima glukoneogeneze.
Odliv glukoze iz krvi u tkiva direktno je ovisan o brzini njenog transporta u mišićne, masne i limfoidne ćelije čije membrane stvaraju barijeru prodiranju glukoze u njih (zapamtite da su membrane jetre, mozga i ćelije bubrega su lako propusne za monosaharide); metaboličko iskorištavanje glukoze, zauzvrat ovisi o propusnosti membrane za nju i o aktivnosti ključnih enzima njenog razgradnje; pretvaranje glukoze u glikogen u ćelijama jetre (Levin et al., 1955; Newsholme i Randle, 1964; Foa, 1972).
Svi ovi procesi povezani s transportom i metabolizmom glukoze direktno su kontrolirani kompleksom hormonskih faktora.
Hormonski regulatori metabolizma ugljikohidrata mogu se uvjetno podijeliti u dvije vrste na osnovu njihovog djelovanja na opći smjer metabolizma i razinu glikemije. Prva vrsta hormona stimulira iskorištavanje glukoze u tkivima i njeno skladištenje u obliku glikogena, ali inhibira glukoneogenezu, te stoga uzrokuje smanjenje koncentracije glukoze u krvi.
Hormon ove vrste djelovanja je inzulin. Druga vrsta hormona stimulira razgradnju glikogena i glukoneogenezu, te stoga uzrokuje povećanje glukoze u krvi. Hormoni ovog tipa uključuju glukagon (kao i sekretin i VIP) i adrenalin. Hormoni trećeg tipa stimulišu glukoneogenezu u jetri, inhibiraju iskorištavanje glukoze u raznim stanicama i, iako pospješuju stvaranje glikogena u hepatocitima, kao rezultat prevladavanja prva dva efekta, po pravilu se i povećavaju. nivo glukoze u krvi. Hormoni ove vrste uključuju glukokortikoide i hormon rasta - "somatomedine". Istovremeno, imaju jednosmjerni učinak na procese glukoneogeneze, sinteze glikogena i glikolize, glukokortikoidi i hormon rasta - "somatomedini" imaju različite učinke na propusnost membrana ćelija mišića i masnog tkiva za glukozu.
Po smjeru djelovanja na koncentraciju glukoze u krvi, inzulin je hipoglikemijski hormon (hormon "mirovanja i zasićenja"), dok su hormoni druge i treće vrste hiperglikemični (hormoni "stresa i gladovanja"). (Sl. 96).
Slika 96. Hormonska regulacija homeostaze ugljenih hidrata:
pune strelice označavaju stimulaciju efekta, isprekidane strelice označavaju inhibiciju
Inzulin se može nazvati hormonom za apsorpciju i skladištenje ugljikohidrata. Jedan od razloga povećane iskorištenosti glukoze u tkivima je stimulacija glikolize. Obavlja se, moguće, na nivou aktivacije ključnih enzima glikolize, heksokinaze, posebno jedne od njene četiri poznate izoforme - heksokinaze II i glukokinaze (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Očigledno, ubrzanje pentozofosfatnog puta u fazi reakcije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze također igra određenu ulogu u stimulaciji katabolizma glukoze inzulinom (Leites i Lapteva, 1967). Smatra se da u stimulaciji preuzimanja glukoze u jetri za vrijeme dijetalne hiperglikemije pod utjecajem inzulina, najvažniju ulogu igra hormonska indukcija specifičnog jetrenog enzima glukokinaze, koji selektivno fosforilira glukozu u visokim koncentracijama.
Glavni razlog za stimulaciju iskorištavanja glukoze u mišićnim i masnim stanicama je prvenstveno selektivno povećanje permeabilnosti ćelijskih membrana za monosaharide (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Na ovaj način se postiže povećanje koncentracije supstrata za heksokinaznu reakciju i pentozofosfatni put.
Pojačana glikoliza pod utjecajem inzulina u skeletnim mišićima i miokardu igra značajnu ulogu u akumulaciji ATP-a i osiguravanju performansi mišićnih stanica. U jetri je povećana glikoliza očito važna ne toliko za povećanje uključivanja piruvata u tkivni sistem disanja, već za akumulaciju acetil-CoA i malonil-CoA kao prekursora za stvaranje polihidričnih masnih kiselina, a time i triglicerida ( Newsholme, Start, 1973) .
Glicerofosfat koji nastaje tokom glikolize je također uključen u sintezu neutralne masti. Osim toga, u jetri, a posebno u masnom tkivu, za povećanje nivoa lipogeneze iz glukoze, značajnu ulogu igra hormonska stimulacija reakcije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, što dovodi do stvaranja NADPH, redukcijskog kofaktora neophodnog za biosinteza masnih kiselina i glicerofosfata. Štaviše, kod sisara se samo 3-5% apsorbirane glukoze pretvara u jetreni glikogen, a više od 30% se akumulira kao masnoća, taložena u organima za skladištenje.
Dakle, glavni smjer djelovanja inzulina na glikolizu i pentozofosfatni put u jetri, a posebno u masnom tkivu, je osiguranje stvaranja triglicerida. Kod sisara i ptica u adipocitima, i kod nižih kralježnjaka u hepatocitima, glukoza je jedan od glavnih izvora uskladištenih triglicerida. U ovim slučajevima, fiziološki smisao hormonske stimulacije iskorištavanja ugljikohidrata u velikoj mjeri se svodi na stimulaciju taloženja lipida. Istovremeno, inzulin direktno utiče na sintezu glikogena - uskladištenog oblika ugljikohidrata - ne samo u jetri, već iu mišićima, bubrezima i, moguće, masnom tkivu.
Hormon ima stimulativni učinak na stvaranje glikogena, povećavajući aktivnost glikogen sintetaze (prelazak neaktivnog D-forma u aktivni I-oblik) i inhibirajući glikogen fosforilazu (tranziciju niskoaktivnog 6-forma u L-oblik ) i na taj način inhibiraju glikogenolizu u ćelijama (slika 97). Oba efekta insulina na ove enzime u jetri su, očigledno, posredovana aktivacijom membranske proteinaze, akumulacijom glikopeptida i aktivacijom cAMP fosfodiesteraze.
Slika 97. Glavne faze glikolize, glukoneogeneze i sinteze glikogena (prema Iljinu, 1965. sa modifikacijama)
Drugi važan pravac djelovanja inzulina na metabolizam ugljikohidrata je inhibicija procesa glukoneogeneze u jetri (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et al., 1971). Inhibicija glukoneogeneze hormonom se javlja na nivou smanjenja sinteze ključnih enzima fosfoenolpiruvat karboksikinaze i fruktoza-16-bifosfataze. Ovi efekti su takođe posredovani povećanjem brzine formiranja glikopeptida – hormonskih medijatora (Sl. 98).
Glukoza je u svim fiziološkim uslovima glavni izvor ishrane nervnih ćelija. Uz povećanje lučenja inzulina, dolazi do blagog povećanja potrošnje glukoze u nervnom tkivu, očito zbog stimulacije glikolize u njemu. Međutim, pri visokim koncentracijama hormona u krvi, uzrokujući hipoglikemiju, dolazi do ugljikohidratnog gladovanja mozga i inhibicije njegovih funkcija.
Nakon primjene vrlo velikih doza inzulina, duboka inhibicija moždanih centara može dovesti prvo do razvoja napadaja, zatim do gubitka svijesti i pada krvnog tlaka. Ovo stanje, koje se javlja kada je koncentracija glukoze u krvi ispod 45-50 mg%, naziva se inzulinski (hipoglikemijski) šok. Konvulzivni i šok odgovor na insulin koristi se za biološku standardizaciju inzulinskih preparata (Smith, 1950; Stewart, 1960).
Proteinsko-peptidna priroda. Sastoji se od 2 PPC-a povezana disulfidnim vezama.
Sintetizira se u β-ćelijama Langerhansovih otočića (pankreas). Sintetiziran kao neaktivan prekursor. Aktivira se parcijalnom proteolizom.
Djeluje preko specifičnih inzulinskih receptora: može promijeniti aktivnost enzima fosforilacijom ili defosforilacijom i/ili inducirati transkripciju i sintezu novih enzimskih proteina.
Utjecaj na metabolizam
ugljikohidrati:
ü Glavni uticaj- zajedno sa glukagonom, održava normalan nivo glukoze u krvi (arterijska krv - 3,5-5,5 mmol/l, venska krv - 6,5).
ü Aktivira regulatorne enzime sinteze glikogena (glikogen sintaza), glikolize (glukokinaza, FFK, piruvat kinaza), PPP (glukoza-6P dehidrogenaza).
Lipid:
ü Stimuliše taloženje masti (povećava sintezu LP-lipaze)
ü Stimuliše sintezu masti u jetri i masnom tkivu
ü Pospješuje sintezu masti iz ugljikohidrata u masnom tkivu (aktivira GLUT-4)
ü Aktivira sintezu masnih kiselina (acetil-CoA karboksilaze)
ü Aktivira sintezu holesterola (HMG reduktaza).
proteini:
ü Stimuliše sintezu proteina (anabolički efekat)
ü Povećava transport aminokiselina u ćelije
ü Jača sintezu DNK i RNK.
Stimuliše sintezu glukoze.
S godinama koncentracija Ca 2+ opada i lučenje inzulina je poremećeno.
U krvi, poluvrijeme eliminacije je 3-5 minuta.
Nakon djelovanja, uništava se u jetri pod djelovanjem insulinaze (razbija lance inzulina).
S nedostatkom inzulina javlja se dijabetes melitus.
Dijabetes - bolest povezana s djelomičnim ili potpunim nedostatkom inzulina.
| Dijabetes melitus tip 1 | Dijabetes melitus tip 2 |
| IDDM (insulin-zavisni dijabetes melitus) Potpuno odsustvo sinteze i sekrecije inzulina u stanicama gušterače. Uzroci: · Autoimuno oštećenje ćelija (proizvodnja antitela na ćelije žlezde) · Smrt ćelija kao posledica virusnih infekcija (male boginje, rubeola, boginje). Čini 10-30% svih pacijenata sa dijabetesom. Uglavnom se manifestira kod djece i adolescenata. Brzo se razvija. | NIDDM (inzulinski nezavisan dijabetes melitus) Djelomični poremećaj sinteze i lučenje insulina(ponekad se hormon proizvodi u normalnim količinama) Uzroci: · Poremećaj aktivacije · Slab prijenos signala od inzulina do stanica (oštećenje receptora) · Nedostatak sinteze GLUT-4 · Genetska predispozicija · Gojaznost · Loša prehrana (puno ugljikohidrata) · Sjedeći način života · Dugotrajne stresne situacije (adrenalin inhibira sintezu insulina). Sporo se razvija. |
Biohemijske manifestacije dijabetes melitusa
1) Hiperglikemija - poremećena je potrošnja glukoze u tkivima zavisnim od insulina (masti, mišići). Čak i sa visokim koncentracijama glukoze, ova tkiva su u stanju energetskog gladovanja.
2) Glukozurija - sa koncentracijom u krvi >8,9 mmol/l, glukoza se pojavljuje u urinu kao patološka komponenta.
3) Ketonemija - glukoza ne ulazi u tkiva zavisna od insulina, tada se u njima aktivira β-oksidacija (masne kiseline postaju glavni izvor energije). Posljedično, stvara se puno acetil-CoA, koji nema vremena da se iskoristi u TCA ciklusu i ide na sintezu ketonskih tijela (aceton, acetoacetat, β-hidroksibutirat).
4) Ketonurija - pojava ketonskih tijela u urinu.
5) Azotemija - uz nedostatak inzulina povećava se katabolizam proteina i aminokiselina (deaminacija), stvara se puno NH 3.
6) Azoturija - urea nastaje iz amonijaka, od čega se više izlučuje urinom.
7) Poliurija - izlučivanje glukoze u urinu dovodi do povećanja izlučivanja vode (za dijabetes melitus - 5-6 l/dan).
8) Polidepsija - pojačana žeđ.
Komplikacije dijabetesa:
· Kasnije
O: Akutne komplikacije se manifestuju u obliku kome (metabolički poremećaji, gubitak svijesti).
Vrste kome na osnovu acidoza I dehidracija tkanine:
I - keto-acidotična koma - povećana sinteza ketonskih tijela i acidoza;
II - laktacidotična koma - poremećaji cirkulacije, smanjena funkcija hemoglobina, što uzrokuje hipoksiju. Posljedično, katabolizam glukoze se pomjera prema "anaerobnoj" glikolizi u laktat. Stvara se puno mliječne kiseline, javlja se acidoza;
III - hiperosmolarna koma - zbog hiperglikemije se povećava osmotski pritisak krvi, a voda se prenosi iz ćelija u vaskularni krevet, dolazi do dehidracije. Kao rezultat toga, metabolizam vode i elektrolita je poremećen. Posljedično, dolazi do smanjenja perifernog krvotoka (mozak i bubrezi) i hipoksije.
B: Kasne komplikacije:
glavni razlog je hiperglikemija.
Kao rezultat, dolazi do neenzimske (spontane) glikozilacije proteina, a njihova funkcija je narušena. Tako nastaju razne „patije“ (angio-, neuro-, neuro-, retino-).
Na primjer, kao rezultat glikozilacije hemoglobina, formira se glikozilirani („glikovani“) hemoglobin - HbA 1 c.
Normalna koncentracija HbA 1 c je 5%. Za dijabetes melitus - do 50%.
Smanjuje se njegov afinitet za kiseonik → hipoksija.
U sočivu se glukoza vezuje za kristalin, što povećava agregaciju molekula. Posljedično, dolazi do zamućenja sočiva, što dovodi do katarakte.
Kod dijabetes melitusa poremećena je sinteza kolagena: zbog glikozilacije, poremećena je funkcija bazalnih membrana (na primjer, krvnih žila), pa je poremećena vaskularna permeabilnost i protok krvi (u donjim ekstremitetima). To dovodi do sindroma dijabetičkog stopala i gangrene.
Dodatak glukoze apo-proteinima B100 LDL-a mijenja njihovu strukturu; makrofagi ih hvataju kao strani i prodiru u oštećeni vaskularni endotel, povećavajući rizik od ateroskleroze.
Liječenje dijabetesa:
· dijetoterapija,
inzulinska terapija (injekcije svinjskog inzulina, koji se od ljudskog inzulina razlikuje u jednoj aminokiselini),
· uzimanje lijekova za snižavanje glukoze:
o derivati sulfonilureje - stimulišu sintezu insulina u pankreasu (maninil),
o bigvanidi – usporavaju apsorpciju glukoze u crijevima, poboljšavaju unos glukoze u tkivo (aktiviraju GLUT-4).
Glukagon
Sastoji se od 39 aminokiselinskih ostataka.
Sintetizira se u α-ćelijama Langerhansovih otočića (pankreas). Djeluje preko cAMP receptora na površini membrane.
Hiperglikemijski faktor (povećava nivo glukoze u krvi).
Uticaj na metabolizam:
ugljikohidrati:
stimuliše razgradnju glikogena (glikogen fosforilaze),
· stimuliše glukoneogenezu (fruktoza-1,6-bisfosfataza);
Lipid: pojačava mobilizaciju masti iz masnog tkiva (aktivira TAG lipazu fosforilacijom),
· pojačava β-oksidaciju masnih kiselina (CAT-I),
· indukuje sintezu ketonskih tijela u mitohondrijima.
Adrenalin
Derivat tirozina. Kateholamin.
Sintetiše se u meduli nadbubrežne žlijezde, sintezom i sekrecijom pod uticajem centralnog nervnog sistema.
Djeluje preko cAMP, receptori se nalaze na površini membrane (α- i β-adrenergički).
Hormon stresa.
Povećava koncentraciju glukoze u krvi, jer aktivira glikogen fosforilazu u jetri.
U hitnim situacijama aktivira mobilizaciju glikogena u mišićnom tkivu uz stvaranje glukoze za mišiće.
Inhibira lučenje insulina.
Kortizol
Sintetizira se iz holesterola hidroksilacijom preko pregnenolona i progesterona. Sintetizira se u korteksu nadbubrežne žlijezde.
Receptori u citoplazmi.
Uticaj na metabolizam:
· Stimuliše glukoneogenezu (PVK-karboksilaza, PEP-karboksikinaza). U visokim koncentracijama povećava razgradnju glikogena, što dovodi do povećanja razine glukoze u krvi.
· Inhibira sintezu masti u ekstremitetima, stimuliše lipolizu, sintezu masti u drugim delovima tela.
· U perifernim tkivima (mišićima) inhibira biosintezu proteina, stimuliše njihov katabolizam do aminokiselina (za glukoneogenezu). U jetri stimuliše sintezu proteina enzima glukoneogeneze.
Izaziva involuciju limfoidnog tkiva, smrt limfocita.
Derivati kortizola imaju antiinflamatornu funkciju (inhibiraju fosfolipazu A2, što dovodi do smanjenja nivoa prostaglandina – medijatora upale).
Hiperkorticizam.
· povećano lučenje ACTH (zbog tumora) - Itsenko-Cushingova bolest;
· tumor nadbubrežne žlijezde - Itsenko-Cushingov sindrom.
Kao rezultat aktivacije glukoneogeneze, razgradnje glikogena, povećava se koncentracija glukoze u krvi. Pojavljuje se steroidni dijabetes (tanki udovi, veliki stomak, lice u obliku mjeseca).
Tiroidni hormoni
T 3 i T 4 se proizvode u folikulima štitne žlijezde iz aminokiseline tirozin.
Receptori za njih se nalaze u jezgru, možda u citoplazmi.
Sinteza ovisi o opskrbi jodom hranom i vodom. Za održavanje normalne sinteze potrebno je oko 150 mcg joda dnevno (trudnice - 200 mcg).
Mehanizam sinteze
1. Tiroglobulin se sintetiše u ćelijama folikula (sadrži 115 ostataka tirozina).
2. Zatim ulazi u šupljinu folikula.
3. Tamo se jonizovani jod (I - → I +) ugrađuje pod dejstvom tiroidne peroksidaze u treću ili treću i petu poziciju tirozinskog prstena. Nastaju monodotirozin (MIT) i dijodotirozin (DIT).
4. Zatim se kondenzuju:
MIT + DIT = T 3 (trijodotirozin)
DIT + DIT = T 4 (tetrajodotirozin)
T 3 i T 4 u sastavu tireoglobulina nemaju aktivnost i mogu biti prisutni u folikulima sve dok se ne pojavi stimulus. Stimulus - TSH.
5. Pod uticajem TSH aktiviraju se enzimi (proteaze) koji cepaju T 3 i T 4 od tireoglobulina.
6. T 3 i T 4 ulaze u krv. Tamo se vezuju za proteine nosače:
globulin koji vezuje tiroksin (glavni)
· prealbumin koji vezuje tiroksin.
T 3 ima najveću aktivnost, jer njegov afinitet za receptore je 10 puta veći od T4.
Akcija T 3, T 4
1) Deluje na ćelije:
§ povećava energetski metabolizam (osim spolnih žlijezda i moždanih stanica)
§ povećava potrošnju kiseonika u ćelijama
§ stimuliše sintezu CPE komponenti
§ povećava broj mitohondrija
§ u visokim koncentracijama - rastavljač oksidativne fosforilacije.
2) Povećava bazalni metabolizam.
Uz nedostatak hormona štitnjače kod novorođenčadi se javlja kretenizam, a kod odraslih hipotireoza i miksedem (mukoedem), jer Povećava se sinteza GAG-a i hijaluronske kiseline, koji zadržavaju vodu.
Također možete doživjeti: Autoimuni tiroiditis. Endemska struma. Gravesova bolest.
TEMA 10
JETRA
Najveća žlezda. Obavlja mnoge funkcije:
ü održavanje normalne koncentracije glukoze u krvi zbog sinteze i razgradnje glikogena i glukoneogeneze
ü zaštitna - sinteza faktora zgrušavanja krvi (I, II, V, VII, IX, X)
ü utiče na metabolizam lipida: sintezu žučnih kiselina, ketonskih tijela, HDL, fosfolipida, 85% holesterola
ü utiče na metabolizam proteina: ornitinski ciklus, neutralizacija biogenih amina
ü učestvuje u metabolizmu hormona
ü vrši funkciju detoksikacije (neutralizacije).
Neutralizaciji podliježu sljedeće:
ksenobiotici
endogene toksične supstance.
Ksenobiotici - supstance koje ne vrše energetsku i plastičnu funkciju u organizmu:
· vitalni objekti (saobraćaj, industrija, poljoprivreda)
· otrovne materije parfema, boja i lakova
· lekovite supstance.
Neutralizacija može se odvijati u 2 faze:
1 - ako je tvar hidrofobna, tada u prvoj fazi postaje hidrofilna (topiva u vodi)
2 - konjugacija - kombinacija hidrofilnih toksičnih supstanci sa nekom drugom → neutralizacijom.
Neutralizacija se može ograničiti na prvu fazu, ako je tokom prve faze toksična tvar postala hidrofilna i neutralizirana (druga faza se ne javlja).
Neutralizacija se javlja tek u drugoj fazi ako je toksična supstanca hidrofilna (dolazi samo do konjugacije).
1. faza neutralizacije: hidrofobna → hidrofilna
Može nastaviti sa:
· oksidacija
· oporavak
hidroliza (cijepanje)
· hidroksilacija - najčešće (formiranje OH grupa u toksičnoj supstanci).
Uključen je mikrosomalni CPE. (Mitohondrijska CPE je energetska funkcija, mikrosomalna je plastična funkcija).
Mikrozomi su fragmenti glatke ER.
Sljedeći enzimi mogu funkcionirati u mikrosomalnom CPE:
Monooksigenaze - koriste samo jedan atom kiseonika
· diooksigenaze - koriste dva atoma kiseonika = molekul kiseonika.
Mikrosomalna monooksigenaza CPE
Glavna komponenta je citokrom P450. Ima dva centra za vezivanje: jedan za atom kiseonika, drugi za hidrofobnu supstancu.
Cytochrome P450 ima sljedeća svojstva:
· 
široka specifičnost supstrata (neutralizira mnoge toksične tvari - barbiturate, lijekove, alkohol, itd.);
· inducibilnost = povećana sinteza pri konzumiranju toksičnih supstanci („efekat kralja Mitridata“, koji je uzimao male doze otrova tokom svog života da se ne bi otrovao).
Da bi P450 spojio jedan atom kisika i ubacio ga u hidrofobnu tvar, mora se aktivirati.
P450 se aktivira elektronima, tako da je CPE kratak.
Komponente:
NADPH+H + - koenzim iz PPP
· enzim NADPH zavisna P450 reduktaza - srednji transporter; ima 2 koenzima FAD i FMN - dijele protok H + i e -.
Mehanizam odlaganja
(na primjeru indola, koji nastaje pri raspadanju triptofana u crijevima).
 |
1. Dva atoma vodonika (u obliku 2e - i 2H+) prelaze u NADPH zavisnu P450 reduktazu: prvo u FAD, zatim u FMN.
2. Od njega 2H + ide na redukciju jednog atoma kiseonika.
3. 2e - pridružuju se P450, aktiviraju ga (P450*) i zajedno sa protonima idu na redukciju H 2 O.
4. Aktivirani P450 veže drugi atom kisika na jedno aktivno mjesto, a hidrofobnu supstancu na drugo.
5. P450* uvodi kiseonik u hidrofobnu supstancu da bi se formirala OH grupa.
Nastaje hidrofilna, ali još uvijek toksična tvar.
Neke supstance nakon stadijuma 1 mogu postati još toksičnije (paracetamol se može pretvoriti u toksičnu supstancu koja utiče na ćelije jetre).
Faza 2: konjugacija
Hidrofilno otrovno + Druga supstanca = Upareno, netoksično, izlučuje se žučom
Uključeni su enzimi transferaze (klasa II).
| Supstanca koja se spaja sa otrovom | Donator supstance koja se spaja | Enzim |
 Glukuronska kiselina (derivat glukoze) |  UDP-glukuronat | UDP-glukuronil transferaza |
| Sumporna kiselina | FAFS  3"-fosfoadenozin-5"-fosfosulfat | Sulfo-transferaza |
| Glutation | Glu-Cis-Gly (neutralizacija toksičnih oblika kiseonika) | Glutation transferase |
| Acetil grupe | Acetil-CoA | Acetil transferaza |
| Metilne grupe | SAM (biogeni amin) | Metil transferaza |
| Glycine | Glycine | Glycine transferase |
Kao rezultat dodavanja ovih tvari neutraliziraju se otrovne tvari.
Na primjer, faza 2 neutralizacije indola.
 |
Neutralizacija bilirubina
Normalna koncentracija bilirubina u krvi je 8-20 µmol/l.
Ovo je crveno-smeđi pigment koji nastaje tokom razgradnje hemoglobina.
Postoje direktni i indirektni bilirubin.
Hiperbilirubinemija - povećanje koncentracije bilirubina može uzrokovati:
povećana hemoliza crvenih krvnih zrnaca
disfunkcija jetre
· kršenje odliva žuči.
Hem je protetska grupa hemoglobina. Crvena krvna zrnca umiru i uništavaju se nakon 20 dana. Oslobođeni hemoglobin se uništava (u slezeni, jetri, crvenoj koštanoj srži).
1. Pod dejstvom hem oksigenaze dolazi do razaranja veze između 1. i 2. prstena hema. Formira se zeleni pigment verdoglobin.
2. Gvožđe se spontano odvaja od njega (sa transferinom ide u jetru, gde se deponuje i ponovo koristi) i proteinski deo (razdeljuje se na aminokiseline, koje se ponovo koriste). Nastaje žuti pigment biliverdin.
3. Biliverdin se smanjuje biliverdin reduktazom (koenzim NADPH + H + iz PPP).
4. Formira se crveno-smeđi bilirubin. Toksičan je, nerastvorljiv, indirektan (NPBil). Ulazi u krv, kombinuje se sa albuminom (protein nosačem) i odlazi u jetru.
5. Jetra ga hvata uz pomoć proteina ligandina (L) i proteina Z (Z). Njihov nedostatak uzrokuje nasljednu žuticu - Gilbertov sindrom (Ϯ).
6. U jetri se indirektni bilirubin konjuguje sa 2 molekula glukuronske kiseline pod dejstvom UDP-glukuroniltransferaze. Formira se direktni, neutralizirani, rastvorljivi bilirubin (PrBil).
Defekt u UDP-glukuronil transferazi uzrokuje Crigler-Najjar sindrom (nasljedna žutica Ϯ).
7. Neutralizirani bilirubin ulazi u crijeva.
8. Pod uticajem enzima mikroflore, on se tu pretvara u bezbojni sterkobilinogen.
9. 95% se izlučuje fecesom, gdje oksidira na zraku, dobijajući smeđu boju, i naziva se stercobilin.
10.5% ulazi u bubrege kroz hemoroidnu venu i izlučuje se urinom. Na zraku oksidira, žuti i naziva se urobilinogen.
Neutralizacija bilirubina
Žutica
Kada je koncentracija bilirubina u krvi iznad 30 mmol/l, može se taložiti u sluznicama i dati im žutu boju.
Žutica se dijagnosticira na osnovu krvi, urina i stolice.
U zavisnosti od uzroka, žutica se javlja:
1. Suprahepatičan = hemolitički.
Razlog je povećana hemoliza crvenih krvnih zrnaca (zbog transfuzije nekompatibilne krvne grupe ili defekta enzima PPP glukoza-6P dehidrogenaze).
Posljedično, jetra funkcionira normalno, ali nema vremena da neutralizira puno indirektnog bilirubina. Dakle, dijagnostička slika je sljedeća:
2. Hepatična
Razlog je oštećenje jetre, disfunkcija, uništavanje ćelija (ciroza, hepatitis, hronični alkoholizam).
Posljedično, funkcija jetre je oštećena i ona slabije neutralizira indirektni bilirubin. I zato ćelije jetre se uništavaju, a zatim neutralisani (direktni) bilirubin ulazi u krv.
3. Subhepatična
Razlog je kršenje odljeva žuči (kolelitijaza).
Dakle, sve je u krvi.
4. Fiziološka žutica novorođenčadi
Može se pojaviti u prve 2 sedmice.
· povećana razgradnja hemoglobina (pošto je HbF zamijenjen HbA);
· nedostatak aktivnosti enzima UDP-glukuroniltransferaze.
šta učiniti:
· uvesti fenobarbital - induktor sinteze enzima UDP-glukuroniltransferaze;
· ozračiti plavo-zelenom svetlošću (talasna dužina 620 nm). U takvim uslovima, bilirubin se pretvara u netoksični fotoizomer i izlučuje.
TEMA 11
HEMOSTAZA
Hemostaza - sistem koji uključuje procese:
zaustavljanje krvarenja nakon traumatske vaskularne ozljede;
· održavanje krvi u tečnom stanju;
· uključuje komponente koje pomažu u rastvaranju krvnih ugrušaka.
Hemostaza se odvija u 3 faze:
1) trombocit = primarna hemostaza (3-5 min) - sužavanje krvnih sudova, koje se završava stvaranjem belog krvnog ugruška;
2) hemokoagulacija = sekundarna hemostaza (10-30 min). Uključuje 3 faze:
a) prokoagulant - aktivacija protrombokinaze i konverzija protrombina u trombin;
b) koagulacija - stvaranje labavog fibrinskog ugruška;
c) retrakcija - formiranje gustog crvenog fibrinskog tromba.
3) fibrinoliza - otapanje crvenog fibrinskog tromba kako bi se obnovila mikrocirkulacija u sudu.
Postoji antikoagulantni krvni sistem, koji ima za cilj ograničavanje širenja krvnog ugruška na mjesto oštećenja krvnih žila.
1. Primarna hemostaza
Samo trombociti su sposobni za adheziju i agregaciju.
Adhezija- lijepljenje za rubove rane. Agregacija- gužva oko rane.
Trombociti moraju biti aktivirani.
Aktivacija trombocita je:
· promjena njihovog oblika iz lamelarnog u zvjezdasti;
· pojava na membranama trombogenih područja (negativno nabijenih membranskih fosfolipida), na kojima će doći do zgrušavanja krvi.
Normalno, krv se ne zgrušava, jer... trombociti su pločastog oblika, a ne zvjezdaste i nisu sposobne za agregaciju.
Krvni sudovi proizvode prostacikline (derivati arahidonske kiseline), koji inhibiraju agregaciju trombocita i suženje krvnih sudova.
Za aktivaciju postoje primarni i sekundarni induktori aktivacije:
1) Primarni -
von Willebrand faktor
kolagen
· trombin;
2) Sekundarni - proizvodi se pod uticajem trombina (primarni induktor aktivacije).
Mehanizam aktivacije trombocita
1. Kada su krvni sudovi oštećeni trombocitima i endotelom, von Willebrand faktor(vWF), koji stupa u interakciju s receptorima trombocita i kolagenom oštećenih krvnih žila, stvara mostove između njih i potiče adheziju (ljepljenje za rubove rane).
Pod uticajem von Willebrand faktora, u trombocitima se aktivira fosfolipaza C (PLS) koja stimuliše stvaranje IP 3, koji stimuliše izlučivanje Ca 2+ iz intracelularnih zaliha. Ca 2+ se vezuje za kalmodulin, a ovaj kompleks aktivira miokinazu, koja fosforilacijom aktivira kontraktilni protein trombostenin. On se skuplja i mijenja oblik trombocita iz lamelarnog u zvjezdasti, što olakšava njihovo međusobno prianjanje, tj. agregacija.
Kolagen(pojavljuje se kada su krvni sudovi oštećeni) stupa u interakciju sa receptorima trombocita, aktivira fosfolipazu A2, koja cijepa arahidonsku kiselinu (20:4) od membranskih fosfolipida. Pod uticajem ciklooksigenaze (COX) se pretvara u tromboksane koji izazivaju vazokonstrikciju i agregaciju trombocita (agregacija je još uvek reverzibilna, jer se pritiskom na ivice rane obnavlja krvarenje).
2. Do nepovratne agregacije dolazi pod uticajem trombina, koji oslobađa kalcijum iz depoa preko IP3. Kalcijum aktivira protein kinazu C (PkC), koja fosforilacijom aktivira kontraktilni protein plekstrin. Sposoban je da skuplja sekretorne granule i oslobađa iz njih sekundarne induktore aktivacije trombocita. Pod njihovim utjecajem dolazi do vazokonstrikcije i nepovratne agregacije s stvaranjem bijelog trombocita. Krvarenje prestaje.
Sekundarni induktori aktivacije trombocita:
· ADP, Ca2+ - poboljšavaju agregaciju,
tromboglobulin - smanjuje sintezu heparina i prostaciklina,
Serotonin - sužava krvne sudove,
Fibronektin - veže trombocite za kolagen krvnih žila,
trombospondin - agregacija,
· von Willebrand faktor - agregacija i adhezija.
Osim toga, kada se trombociti aktiviraju, na njihovoj površini se pojavljuju negativno nabijeni membranski fosfolipidi – faktor br. 3. Ova područja su trombogena, jer na njima će doći do zgrušavanja krvi.
Ako je promjer krvnog suda manji od 100 mikrona, tada se zgrušavanje krvi završava trombocitnom hemostazom.
Djelovanje lijekova koji „razrjeđuju“ krv zasniva se na inhibiciji primarne hemostaze (tromboaza, aspirin - inhibira COX → inhibira se agregacija → smanjuje se stvaranje tromba).
Suprotan efekat su kolagene hemostatske obloge, koje povećavaju agregaciju, sužavanje krvnih sudova i samim tim brže zaustavljaju krvarenje.
Ako je oštećena veća žila, dolazi do 2. faze - hemokoagulacije.
Aktivira se trombokinaza, pretvarajući protrombin u trombin. Ovo je kaskadni mehanizam, zbog čega se signal pojačava.
Oni učestvuju u tome 13 faktora zgrušavanja krvi. Oni su u neaktivnom obliku, ali kada su krvni sudovi oštećeni aktiviraju se parcijalnom proteolizom, a njihovom broju se dodaje "a" - aktivira se.
|
Enzimi su faktori II, VII, IX, X, XI, XII.
Sve dalje reakcije koje uključuju faktore zgrušavanja krvi se nastavljaju na membranama trombocita ili endotelnim ćelijama oštećenih krvnih sudova.
Membranski kompleksi uključuju 4 komponente (na njima dolazi do zgrušavanja krvi):
1. sami negativno nabijeni membranski fosfolipidi;
2. Ca 2+ - preko njega će se enzimi vezati za membranske fosfolipide;
3. enzim (VII, IX, X, XI, XII faktori) - aktivira se parcijalnom proteolizom, vezuje se za membrane preko jona kalcijuma sa svojim negativno nabijenim karboksilnim grupama;
Svi enzimi imaju dodatni negativni naboj (karboksilnu grupu) u glutaminskoj kiselini. γ-karboksiglutaminske kiseline (GCGA) nastaju u jetri uz učešće vitamina K. Antivitamini K (dikumarol i varfarin) sprečavaju karboksilaciju glutaminske kiseline i, posljedično, zgrušavanje krvi.
Karboksilacija glutaminske kiseline
Kao rezultat, aktiviraju se membranski kompleksi.
4. protein aktivator - pojačava djelovanje enzima 500-1000 puta.
2a - Prokoagulantni stadijum
U prvoj fazi potrebno je aktivirati trombokinazu. Ova reakcija se javlja na membranama trombocita.
Aktivacija trombokinaze
Trombokinaza je kompleks faktora:
3. enzim (Xa faktor);
4. aktivator proteina (Va faktor).
Aktivacija se dešava na dva načina:
1 - prokoagulant (spoljni) - 5-10 sek; inicijator - faktor III (tkivo);
2 - kontakt (interni) - 10-12 min; aktivira se kada faktor XII dođe u kontakt sa kolagenom oštećene žile. Manje uobičajeno. Javlja se u blizini upale na abnormalnim zidovima (sa aterosklerozom).
1- Vanjski put - kaskada (povećava se proizvodnja trombina).
Prvi membranski inicijacijski kompleks pojavljuje se na membranama oštećenih vaskularnih endotelnih stanica:
1. 
negativno nabijeni membranski fosfolipidi;
3. enzim (VII faktor);
4. aktivatorski protein (faktor III).
Faktor III vrlo brzo aktivira faktor VII.
VIIa inicira formiranje kompleksa tenazne membrane.
Tenazni membranski kompleks:
1. negativno nabijeni membranski fosfolipidi;
3. enzim (IX faktor);
4. aktivator proteina (VIII faktor).
U ovom kompleksu faktor IXa aktivira trombokazu (faktor X).
X faktor katalizira transformaciju mala količina protrombina u trombin.
Trombin, prema principu negativne povratne sprege, izaziva aktivaciju faktora V, VII, VIII u navedenim kompleksima, što doprinosi kaskadnom povećanju aktivacije trombokinaze.
Kao rezultat toga, pod utjecajem faktora X, formira se puno trombina.
2 - Unutrašnja putanja.
Faktor XII se u kontaktu sa kolagenom aktivira i formira membranski kompleks koji je, zajedno sa ICH, sposoban da pretvori prekalikrein u kalikrein. Kalikrein aktivira faktor XII po principu negativne povratne sprege.
Opća shema prokoagulantne faze:
Kao rezultat, protrombin se aktivira djelomičnom proteolizom i pretvara u trombin:
2b - Koagulacija
Pretvaranje fibrinogena u fibrin trombinom.
Fibrinogen se sastoji od 6 ppts (2A, 2B i 2γ).
 |
Cijepanje negativno nabijenih A i B pospješuje stvaranje fibrinskog monomera, promjenu njegove konformacije i otvaranje mjesta interakcije s drugim monomerima.
Kao rezultat njihove agregacije nastaje fibrinski polimer.
Fibrinski ugrušak je labav, njegova struktura sadrži serum i trombocite.
Pod uticajem faktora XIII, između pojedinačnih monomera nastaju kovalentne veze.
2c - Povlačenje
Pod djelovanjem kontraktilnog proteina trombostenina, fibrinski polimer se skuplja i iz njega se istiskuje serum. Formira se crveni fibrinski tromb. koji zateže ivice rane, olakšavajući njeno zarastanje vezivnim tkivom.
3. Fibrinoliza
Uništavanje crvenog fibrinskog tromba.
Kada se stvori krvni ugrušak, u jetri se sintetizira plazminogen, koji se vezuje za krvni ugrušak zajedno sa svojim aktivatorima.
Aktivatori plazminogena:
· TPA (glavni) - tkivni aktivator plazminogena - sintetizira se endotelom;
· urokinaza - sintetizirana u urinu, kao iu tkivima fibroblastima i makrofagima;
· streptokinaza je enzim streptokoka.
Pod uticajem plazmina (aktiviranog plazminogena), fibrinske niti se razgrađuju na male komadiće (PPC), koji ulaze u krv. Kao rezultat toga, ugrušak se otapa.
Povezane informacije.
Energetska homeostaza osigurava energetske potrebe tkiva koristeći različite supstrate. Jer Ugljikohidrati su glavni izvor energije za mnoga tkiva, a jedini za anaerobna tkiva; regulacija metabolizma ugljikohidrata je važna komponenta energetske homeostaze tijela.
Regulacija metabolizma ugljikohidrata provodi se na 3 nivoa:
centralno.
interorgan.
ćelijski (metabolički).
1. Centralni nivo regulacije metabolizma ugljenih hidrata
Centralni nivo regulacije se odvija uz učešće neuroendokrinog sistema i reguliše homeostazu glukoze u krvi i intenzitet metabolizma ugljenih hidrata u tkivima. Glavni hormoni koji održavaju normalan nivo glukoze u krvi od 3,3-5,5 mmol/l su insulin i glukagon. Na nivo glukoze utiču i hormoni adaptacije - adrenalin, glukokortikoidi i drugi hormoni: tiroidna, SDH, ACTH itd.
2. Interorganski nivo regulacije metabolizma ugljikohidrata
Glukoza-laktatni ciklus (Cori ciklus) Glukoza-alaninski ciklus
Glukoza-laktatni ciklus ne zahteva prisustvo kiseonika, uvek funkcioniše, obezbeđuje: 1) iskorišćenje laktata nastalog u anaerobnim uslovima (skeletni mišići, crvena krvna zrnca), čime se sprečava laktacidoza; 2) sinteza glukoze (jetra).
Glukoza-alaninski ciklus funkcije u mišićima tokom posta. Kod nedostatka glukoze dolazi do sinteze ATP-a usled razgradnje proteina i katabolizma aminokiselina u aerobnim uslovima, dok glukozno-alaninski ciklus obezbeđuje: 1) uklanjanje azota iz mišića u netoksičnom obliku; 2) sinteza glukoze (jetra).
3. Ćelijski (metabolički) nivo regulacije metabolizma ugljenih hidrata
Metabolički nivo regulacije metabolizma ugljikohidrata odvija se uz sudjelovanje metabolita i održava homeostazu ugljikohidrata unutar stanice. Višak supstrata stimulira njihovu upotrebu, a proizvodi inhibiraju njihovo stvaranje. Na primjer, višak glukoze stimulira glikogenezu, lipogenezu i sintezu aminokiselina, dok nedostatak glukoze stimulira glukoneogenezu. Nedostatak ATP-a stimulira katabolizam glukoze, a višak ga, naprotiv, inhibira.
IV. Pedagoški fakultet. Uzrasne karakteristike PFS i GNG, značaj.
Predavanje br. 10 Tema: Struktura i metabolizam insulina, njegovi receptori, transport glukoze. Mehanizam djelovanja i metabolički efekti inzulina.
Hormoni pankreasa
Gušterača obavlja dvije važne funkcije u tijelu: egzokrinu i endokrinu. Egzokrinu funkciju obavlja acinarni dio pankreasa, on sintetizira i luči sok gušterače. Endokrinu funkciju obavljaju ćelije otočnog aparata pankreasa koje luče peptidne hormone uključene u regulaciju mnogih procesa u organizmu.1-2 miliona Langerhansovih otočića čini 1-2% mase pankreasa. .
U dijelu otočića pankreasa nalaze se 4 vrste ćelija koje luče različite hormone: A- (ili α-) ćelije (25%) luče glukagon, B- (ili β-) ćelije (70%) - insulin, D - (ili δ- ) ćelije (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Struktura insulina
Insulin je polipeptid koji se sastoji od dva lanca. Lanac A sadrži 21 aminokiselinski ostatak, lanac B sadrži 30 aminokiselinskih ostataka. U insulinu postoje 3 disulfidna mosta, 2 povezuju A i B lance, 1 povezuje ostatke 6 i 11 u A lancu.
Inzulin može postojati u obliku: monomera, dimera i heksamera. Heksameričku strukturu insulina stabilizuju joni cinka, koji su vezani His ostacima na poziciji 10 B lanca svih 6 podjedinica.
Inzulini nekih životinja imaju značajnu sličnost u primarnoj strukturi sa ljudskim inzulinom. Goveđi inzulin se razlikuje od humanog za 3 aminokiseline, dok se svinjski inzulin razlikuje za samo 1 aminokiselinu ( ala umjesto tre na C kraju B-lanca).
Na mnogim pozicijama A i B lanca postoje zamjene koje ne utiču na biološku aktivnost hormona. Na pozicijama disulfidnih veza, hidrofobnih aminokiselinskih ostataka u C-terminalnim regijama B-lanca i C- i N-terminalnih ostataka A-lanca, supstitucije su vrlo rijetke, jer Ova područja osiguravaju formiranje aktivnog centra inzulina.
Biosinteza insulina uključuje stvaranje dva neaktivna prekursora, preproinzulina i proinzulina, koji se, kao rezultat uzastopne proteolize, pretvaraju u aktivni hormon.
1. Preproinzulin (L-B-C-A, 110 aminokiselina) se sintetiše na ER ribosomima, njegova biosinteza počinje formiranjem hidrofobnog signalnog peptida L (24 aminokiseline) koji usmjerava rastući lanac u lumen ER.
2. U lumenu ER, preproinzulin se pretvara u proinzulin nakon cijepanja signalnog peptida endopeptidazom I. Cisteini u proinzulinu se oksidiraju da formiraju 3 disulfidna mosta, proinzulin postaje „složen“ i ima 5% aktivnosti inzulina.
3. “Složeni” proinzulin (B-C-A, 86 aminokiselina) ulazi u Golgijev aparat, gdje se pod djelovanjem endopeptidaze II cijepa i formira inzulin (B-A, 51 aminokiselina) i C-peptid (31 aminokiselina).
4. Inzulin i C-peptid su ugrađeni u sekretorne granule, gdje se inzulin kombinuje sa cinkom i formira dimere i heksamere. U sekretornim granulama sadržaj insulina i C-peptida je 94%, proinzulina, intermedijera i cinka - 6%.
5. Zrele granule se spajaju sa plazma membranom, a insulin i C-peptid ulaze u ekstracelularnu tečnost, a zatim u krv. U krvi se inzulinski oligomeri razgrađuju. 40-50 jedinica se luči u krv dnevno. insulina, to čini 20% njegove ukupne rezerve u pankreasu. Sekrecija inzulina je energetski ovisan proces koji se odvija uz učešće mikrotubularno-viloznog sistema.
Shema biosinteze inzulina u β-ćelijama Langerhansovih otočića
ER - endoplazmatski retikulum. 1 - formiranje signalnog peptida; 2 - sinteza preproinzulina; 3 - cijepanje signalnog peptida; 4 - transport proinzulina do Golgijevog aparata; 5 - konverzija proinzulina u insulin i C-peptid i ugradnja insulina i C-peptida u sekretorne granule; 6 - lučenje insulina i C-peptida.
Inzulin gen se nalazi na 11. hromozomu. Identificirane su tri mutacije ovog gena; nosioci imaju nisku inzulinsku aktivnost, hiperinzulinemiju i bez inzulinske rezistencije.
Regulacija sinteze i sekrecije inzulina
Sinteza inzulina se inducira lučenjem glukoze i inzulina. Potiskuje lučenje masnih kiselina.
Sekreciju inzulina stimulišu: 1. glukoze (glavni regulator), aminokiseline (posebno leu i arg); 2. Gastrointestinalni hormoni (β-adrenergički agonisti, preko cAMP): GUI , sekretin, holecistokinin, gastrin, enteroglukagon; 3. dugotrajne visoke koncentracije hormona rasta, kortizola, estrogena, progestina, placentnog laktogena, TSH, ACTH; 4. glukagon; 5. povećanje K+ ili Ca 2+ u krvi; 6. lijekovi, derivati sulfonilureje (glibenklamid).
Pod uticajem somatostatina smanjuje se lučenje insulina. β-ćelije su takođe pod uticajem autonomnog nervnog sistema. Parasimpatički dio (kolinergički završeci vagusnog živca) stimulira oslobađanje inzulina. Simpatički dio (adrenalin preko α2-adrenergičkih receptora) potiskuje oslobađanje inzulina.
Sekrecija inzulina se odvija uz učešće više sistema, u kojima glavnu ulogu imaju Ca 2+ i cAMP.
Ulaz Sa 2+ u citoplazmu kontroliše nekoliko mehanizama:
1). Kada se koncentracija glukoze u krvi poveća iznad 6-9 mmol/l, ona, uz učešće GLUT-1 i GLUT-2, ulazi u β-ćelije i fosforilira se glukokinazom. U ovom slučaju, koncentracija glukoze-6ph u ćeliji je direktno proporcionalna koncentraciji glukoze u krvi. Glukoza-6ph se oksidira u ATP. ATP nastaje i tokom oksidacije aminokiselina i masnih kiselina. Što više glukoze, aminokiselina i masnih kiselina ima u β-ćeliji, to se više ATP-a formira iz njih. ATP inhibira ATP zavisne kalijumove kanale na membrani, kalijum se akumulira u citoplazmi i izaziva depolarizaciju ćelijske membrane, što stimuliše otvaranje naponsko zavisnih Ca 2+ kanala i ulazak Ca 2+ u citoplazmu.
2). Hormoni koji aktiviraju inozitol trifosfatni sistem (TSH) oslobađaju Ca 2+ iz mitohondrija i ER.
cAMP nastaje iz ATP-a uz učešće AC, koji se aktivira hormonima gastrointestinalnog trakta, TSH, ACTH, glukagonom i Ca 2+ -kalmodulinskim kompleksom.
cAMP i Ca 2+ stimulišu polimerizaciju podjedinica u mikrotubule (mikrotubule). Efekat cAMP na mikrotubularni sistem je posredovan fosforilacijom PC A mikrotubularnih proteina. Mikrotubule su u stanju da se kontrahuju i opuštaju, pomerajući granule prema plazma membrani omogućavajući egzocitozu.
Sekrecija inzulina kao odgovor na stimulaciju glukoze je dvofazna reakcija koja se sastoji od faze brzog, ranog oslobađanja inzulina, koja se naziva prva faza lučenja (počinje nakon 1 minute, traje 5-10 minuta) i druga faza (traje do 25- 30 minuta) .
Transport insulina. Insulin je rastvorljiv u vodi i nema proteina nosača u plazmi. T1/2 insulina u krvnoj plazmi je 3-10 minuta, C-peptida - oko 30 minuta, proinzulina 20-23 minuta.
Uništavanje insulina nastaje pod dejstvom insulin zavisne proteinaze i glutation-insulin transhidrogenaze u ciljnim tkivima: uglavnom u jetri (oko 50% insulina se uništava u jednom prolazu kroz jetru), u manjoj meri u bubrezima i posteljici.
Hormonska regulacija i patologije metabolizma ugljikohidrata
Višak glukoze u krvi, koji se obično javlja nakon obroka, stimuliše sintezu hormona pankreasa insulin a, što uključuje stvaranje osmotski inertnog glikogena u jetri i mišićima. Glikogen je polimerna glukoza, analog škroba u biljkama. Glikogen se, pak, razlaže u glukozu pod utjecajem hormona glukagona, čije lučenje stanica gušterače počinje vrlo brzo kada se nivo glukoze u krvi smanji. Ako su rezerve glikogena potrošene, stimulišu se složeni biohemijski sistemi za stvaranje glukoze iz aminokiselina, a svaka amino kiselina zahteva individualni ciklus reakcija. Obično se ovaj proces odvija konstantno, zbog samoobnavljanja proteina. Uz uravnoteženu ishranu, aminokiseline iz proteina hrane obezbjeđuju oko 10% energetskih potreba tijela. Sindromi koji dovode do neravnoteže glukoze u krvi, dijabetesa tipa 1 i dijabetesa tipa 2, najčešće su kronične bolesti u ekonomski razvijenim zemljama. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), 2000. godine 171 milion ljudi je oboljelo od dijabetesa, a od svih zemalja svijeta najveća incidencija dijabetesa zabilježena je u Sjedinjenim Državama - 17,7 miliona slučajeva. U Ruskoj Federaciji 4,5 miliona ljudi ima dijagnozu dijabetesa. Među azijskim zemljama, Indija (31,7 miliona ljudi sa dijabetesom) bila je značajno ispred Kine (20,7 miliona). Širom afričkog kontinenta, prema podacima SZO, dijabetes je pronađen kod 7 miliona ljudi.
Dijabetes-1, koji trenutno čini oko 8% bolesti metabolizma ugljikohidrata, genetska je abnormalnost koja se manifestira već u djetinjstvu. U tom slučaju se uništavaju stanice gušterače koje proizvode inzulin, a tijelo gubi sposobnost regulacije razine glukoze u krvi i pretvaranja viška glukoze u glikogen. Nedostatak glikogenske rezerve glukoze u jetri čini koncentraciju glukoze u krvi vrlo nestabilnom, a većina dijabetičara je u prošlosti umrla bez
Ovaj tekst je uvodni fragment. Iz knjige Propedeutika dječjih bolesti O. V. Osipove Iz knjige Propedeutika dječjih bolesti: Bilješke s predavanja O. V. Osipove autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Analize. Kompletan vodič autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Analize. Kompletan vodič autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Analize. Kompletan vodič autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Šta testovi govore. Tajne medicinskih indikatora - za pacijente autor Evgenij Aleksandrovič Grin autor Julia Sergeevna Popova Iz knjige Kako zaustaviti hrkanje i pustiti druge da spavaju autor Julia Sergeevna Popova autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Kompletan priručnik analiza i istraživanja u medicini autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Kompletan priručnik analiza i istraživanja u medicini autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Kompletan priručnik analiza i istraživanja u medicini autor Mihail Borisovič Ingerleib Iz knjige Diabetes Mellitus. Novo razumevanje autor Mark Yakovlevich Zholondz Iz knjige Dijabetes. Prevencija, dijagnostika i liječenje tradicionalnim i netradicionalnim metodama autor Violetta Romanovna Khamidova Iz knjige Učiti razumjeti svoje analize autor Elena V. Poghosyan