supresor)
1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-96 2. Prva pomoć. - M.: Velika ruska enciklopedija. 1994 3. Enciklopedijski rječnik medicinskih pojmova. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984.
Sinonimi:Pogledajte šta je "gen supresor" u drugim rječnicima:
Imenica, broj sinonima: 2 gen (14) supresor (3) ASIS Rječnik sinonima. V.N. Trishin. 2013… Rečnik sinonima
supresorski gen- Gen, u slučaju čije mutacije, ekspresija drugog gena je potisnuta Biotehnološke teme EN supresorski gen...
Gen supresor, supresor gen... Pravopisni rječnik-priručnik
Supresorski gen Gen koji uzrokuje obnavljanje normalnog fenotipa (divljeg tipa), promijenjenog kao rezultat mutacije drugog gena; G. s. može se smatrati oblikom gena inhibitora
- (sin. supresor) gen koji potiskuje ispoljavanje nealelnog mutantnog gena, usled čega se fenotip jedinke ne menja... Veliki medicinski rječnik
Supresorski gen- mutacija u hromozomskom lokusu koja potiskuje fenotipsku manifestaciju druge mutacije u istom genu (intagenski supresor) ili u drugom genu (intergeni supresor) ... Physical Anthropology. Ilustrovani rečnik objašnjenja.
- (antionkogen) gen koji može spriječiti proliferaciju stanica. Ako dođe do mutacije ovog gena, osoba može postati podložnija razvoju malignog tumora u tkivu u kojem se mutacija javlja. Izvor: Medicinski...... Medicinski termini
tumor supresorski gen- Gen koji kontroliše rast ćelija čije oštećenje funkcija može dovesti do razvoja raka Biotehnološke teme EN tumor supresorski gen ... Vodič za tehnički prevodilac
Zahtjev "Suppressor" je preusmjeren ovdje; vidi i druga značenja. Tumorski supresorski gen (antionkogen, tumor supresor) gen čiji proizvod osigurava prevenciju tumorske transformacije ćelija. Proteinski proizvodi gena... ... Wikipedia
selektivni gen- * selekcijski gen * odabrani gen gen koji daje ćeliji sposobnost da preživi u određenom selektivnom okruženju, na primjer, u prisustvu antibiotika. Selektorski gen * selektorski gen * selektorski gen gen koji kontroliše razvoj pojedinačnih blokova ... ... Genetika. enciklopedijski rječnik
Alelni rječnik ruskih sinonima. gen imenica, broj sinonima: 14 alel (3) kandidat gen... Rečnik sinonima
Knjige
- Imunološki problemi apoptoze, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Posljednju deceniju obilježilo je brzo proučavanje procesa programirane ćelijske smrti (apoptoze). Otkriveni su receptori na površini ćelije i njihovi ligandi koji posreduju...
Uvod.
Karcinogeneza je višestepeni proces akumulacije mutacija i drugih genetskih promjena koje dovode do poremećaja ključnih ćelijskih funkcija, kao što su regulacija proliferacije i diferencijacije, prirodna stanična smrt (apoptoza), morfogenetske reakcije ćelije, a vjerovatno i do neefikasno funkcionisanje specifičnih i nespecifičnih faktora antitumorskog imuniteta. Samo kombinacija takvih promjena, stečenih, u pravilu, kao rezultat prilično duge evolucije neoplastičnih klonova, tijekom koje dolazi do selekcije stanica s potrebnim karakteristikama, može osigurati razvoj maligne neoplazme. Vjerovatnoća da će se u jednoj ćeliji dogoditi nekoliko genetskih promjena naglo se povećava kada se poremete sistemi koji kontroliraju integritet genoma. Stoga su mutacije koje dovode do genetske nestabilnosti također sastavni stupanj progresije tumora. Štaviše, neke urođene anomalije genetskih kontrolnih sistema su faktor koji predodređuje neizbežnu pojavu neoplazme: one toliko povećavaju verovatnoću pojave raznih onkogenih mutacija u svakoj ćeliji tela da pojedinac, pre ili kasnije, u nekom od ćelije proliferirajućeg klona, pod pritiskom selekcije, nužno će akumulirati potrebnu kombinaciju promjena i nastaje tumor.
Značajan napredak u razumijevanju mehanizama kancerogeneze povezan je s otkrićem prvo onkogena i protonkogena, a zatim - tumor supresori I mutatorski geni. Onkogeni su stanični ili virusni (uneseni virusom u ćeliju) geni, čija ekspresija može dovesti do razvoja tumora. Protoonkogeni su normalni ćelijski geni, čije poboljšanje ili modifikacija funkcije ih pretvara u onkogene. Supresori tumora (antionkogeni, recesivni tumorski geni) su stanični geni, čija inaktivacija naglo povećava vjerojatnost tumora, a obnavljanje funkcije, naprotiv, može potisnuti rast tumorskih stanica. Treba napomenuti da su takozvani “mutatorski” geni klasifikovani kao tumor supresori, tj. geni čija disfunkcija na ovaj ili onaj način povećava stopu pojave mutacija i/ili drugih genetskih promjena možda neće utjecati na rast neoplastičnih stanica. Međutim, njihova inaktivacija toliko povećava vjerovatnoću raznih onkogenih mutacija da je formiranje tumora samo pitanje vremena.
Pripadnost onkogenima ili tumor supresorima određuje se prema nekoliko kriterijuma: a) prirodna priroda promena u strukturi i/ili ekspresiji datog gena u ćelijama određenih ili različitih neoplazmi; b) pojava u mladoj ili mladoj dobi određenih oblika tumora kod osoba sa naslijeđenim germinalnim (tj. koje se javljaju u zametnoj ćeliji) mutacijama datog gena; c) naglo povećanje incidencije tumora kod transgenih životinja, bilo da eksprimiraju aktivirani oblik datog gena - u slučaju onkogena, ili nose inaktivirajuće mutacije ("nokaute") datog gena - u slučaju supresora tumora ; d) sposobnost izazivanja morfološke transformacije i/ili neograničenog rasta (onkogeni) u ćelijama kultivisanim in vitro, ili supresija ćelijskog rasta i/ili jačina znakova transformacije (tumorski supresori).
Posljednje dvije decenije obilježene su brzim otkrivanjem sve više novih onkogena i tumorskih supresora. Do danas je poznato oko stotinu potencijalnih onkogena (ćelijskih i virusnih) i oko dvadesetak tumorskih supresora. Opisani su genetski događaji koji dovode do aktivacije protoonkogena ili inaktivacije tumorskih supresora. Otkriveno je da je mehanizam djelovanja virusnih onkogena povezan s aktivacijom ćelijskih protoonkogena (retrovirusa) ili inaktivacijom tumorskih supresora ( DNK virusi) . Utvrđene su promjene onkogena i tumor supresora, karakteristične za određene oblike humanih tumora, uključujući i visoko specifične anomalije koje se koriste za dijagnostiku (tablice 1, 2).
Tabela 1.
Neke promjene u protoonkogenima karakteristične za ljudske tumore
| Protoonkogen | Funkcija proteina | Promjene | neoplazme* |
| ERBB1 (EGF-R) | receptor tirozin kinaze | amplifikacija i prekomjerna ekspresija gena | glioblastomi i drugi neurogeni tumori |
| ERBB2 (HER2) | receptor tirozin kinaze | karcinom dojke | |
| PDGF-Rb | receptor tirozin kinaze | hromozomske translokacije koje formiraju himerne gene TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb, koji kodiraju trajno aktivirane receptore | hronična mijelomonocitna leukemija, akutna mijeloblastna leukemija |
| SRC | nereceptorska tirozin kinaza | mutacije kodona 531 koje ukidaju negativnu regulaciju aktivnosti kinaze | dio tumora debelog crijeva u kasnim fazama |
| K-RAS,N-RAS,H-RAS | sudjeluje u prijenosu mitogenih signala i regulaciji morfogenetskih reakcija | mutacije kodona 12,13,61 koje uzrokuju formiranje trajno aktiviranog GTP-vezanog oblika Ras | 60-80% slučajeva raka pankreasa; 25-30% raznih solidnih tumora i leukemija |
| PRAD1/ciklinD1 | reguliše ćelijski ciklus | amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija gena | karcinom dojke i pljuvačne žlezde |
| C-MYC | transkripcijski faktor, reguliše ćelijski ciklus i aktivnost telomeraze | a) hromozomske translokacije koje pokreću gen pod kontrolom regulatornih elemenata imunoglobulinskih gena; b) amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija gena; mutacije za stabilizaciju proteina |
a) Burkittov limfom b) mnogi oblici neoplazmi |
| CTNNB1 (beta-katenin) | a) faktor transkripcije koji reguliše c-MYC i ciklin D1; b) vezivanjem za kadherin učestvuje u formiranju adhezivnih kontakata |
mutacije koje povećavaju količinu beta-katenina koji nije povezan s E-kadherinom, koji funkcionira kao transkripcijski faktor | nasljedna adenomatozna polipoza debelog crijeva; |
| BCL2 | potiskuje apoptozu regulacijom permeabilnosti mitohondrijalnih i nuklearnih membrana | hromozomske translokacije koje pokreću gen pod kontrolom regulatornih elemenata imunoglobulinskih gena | folikularni limfom |
| ABL | reguliše ćelijski ciklus i apoptozu | hromozomske translokacije koje dovode do stvaranja himernih BCR/ABL gena, čiji proizvodi stimuliraju proliferaciju stanica i potiskuju apoptozu | sve kronične mijeloične leukemije, neke akutne limfoblastne leukemije |
| MDM2 | inaktivira p53 i pRb | amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija gena | neki osteosarkomi i sarkomi mekog tkiva |
* Kurziv označava nasljedne oblike bolesti koje nastaju zbog mutacija u zametnim stanicama. U drugim slučajevima, mutacije se javljaju u somatskim ćelijama koje formiraju tumore
Tabela 2.
Oblici humanih tumora koji nastaju inaktivacijom određenih tumorskih supresora i mutatorskih gena
| Gene | Funkcija proteina | neoplazme* |
| p53 | transkripcijski faktor; reguliše ćelijski ciklus i apoptozu, kontroliše integritet genoma | Li-Fraumeni sindrom i većina oblika sporadičnih tumora |
| INK4a-ARF | inhibicija Cdk4**, aktivacija p53** | nasledni melanomi I |
| Rb | kontroliše ulazak u S fazu regulacijom aktivnosti transkripcionog faktora E2F | naslednaretinoblastom |
| TbR-II | tip 2 receptor za citokin TGF-b | nasledna i sporadični karcinomi debelog crijeva |
| SMAD2, SMAD 3 | prenose signal od aktiviranih TGF-b receptora do Smad4 | karcinom debelog creva, pluća, pankreasa |
| SMAD4/DPC4 | transkripcijski faktor; posreduje u djelovanju citokina TGF-b, što dovodi do aktivacije Cdk inhibitora - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | juvenilna hamartomatozna polipoza želuca i crijeva; različiti oblici sporadičnih tumora |
| E-kadherin | učestvuje u međućelijskim interakcijama; inicira signalizaciju koja aktivira p53, p27KIP1 | nasljedni karcinom želuca i mnogi oblici sporadičnih tumora |
| APC | veže i uništava citoplazmatski beta-katenin, sprečava stvaranje beta-katenin/Tcf transkripcionih kompleksa | nasledna adenomatozna polipoza i sporadični tumori debelog crijeva |
| VHL | potiskuje ekspresiju VEGF gena (faktor rasta vaskularnog endotela) i drugih gena koji se aktiviraju tokom hipoksije | von Hippel-Lindau sindrom (višestruki hemangiomi); bistrocelularni karcinom bubrega |
| WT1 | transkripcijski faktor; vezujući se za p53, modulira ekspresiju gena koji reaguju na p53 | nasljedni nefroblastomi (Wilmsov tumor) |
| PTEN/MMAC1 | fosfataza; stimuliše apoptozu potiskivanjem aktivnosti PI3K-PKB/Akt signalnog puta | Cowdenova bolest (više hamartoma); mnogi sporadični tumori |
| NF1 (neurofibromin) | protein iz GAP porodice; pretvara ras onkogen iz aktivnog u neaktivni oblik | neurofibromatoza tip 1 |
| NF2 (merlin) | učestvuje u interakcijama između membrane i citoskeleta | neurofibromatoza tip 2; sporadični meningiomi, mezoteliomi i drugi tumori |
| BRCA1 | povećava aktivnost p53 i drugih faktora transkripcije vezivanjem za RAD51 uključen je u prepoznavanje i/ili popravak oštećenja DNK | različiti oblici sporadičnih tumora |
| BRCA2 | transkripcijski faktor sa aktivnostima histon acetil transferaze; vezivanje za RAD51 učestvuje u popravci DNK | nasljedni tumori dojke i jajnika; različiti oblici sporadičnih tumora |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | popravak nesparenih dijelova DNK (popravak neusklađenosti) | nepolipozni rak debelog crijeva i jajnika; mnogi sporadični tumori |
*
Kurziv označava nasljedne oblike bolesti koje nastaju zbog mutacija u zametnim stanicama.
**
INK4a/ARF lokus kodira dva proteina: p16 INK4a - inhibitor ciklin zavisnih kinaza Cdk4/6 i p19 ARF (Alternativni okvir čitanja) - proizvod alternativnog okvira za čitanje koji, vezujući p53 i Mdm2, blokira njihovu interakciju i sprečava degradaciju p53. Delecije i mnoge tačkaste mutacije u INK4a/ARF lokusu istovremeno inaktiviraju supresorske aktivnosti oba ova proteina.
Međutim, dugo vremena, znanje o svakom od onkogena ili tumorskih supresora izgledalo je diskretno, uglavnom nepovezano. Tek posljednjih godina počela je da se pojavljuje opća slika koja pokazuje da je velika većina poznatih protoonkogena i tumorskih supresora komponente nekoliko uobičajenih signalnih puteva koji kontroliraju ćelijski ciklus, apoptozu, integritet genoma, morfogenetske reakcije i ćelijska diferencijacija. Očigledno je da promjene u ovim signalnim putevima u konačnici dovode do razvoja malignih tumora. pruža informacije o glavnim ciljevima onkogena i tumorskih supresora.
Antionkogeni (ili tumor supresorski geni) su geni koji kodiraju ključne regulatorne proteine, čiji gubitak dovodi do poremećaja kontrole ćelijske proliferacije. Većina identificiranih antionkogena u normalnim stanicama su regulatori (faktori) procesa transkripcije ćelijskih gena, vjerovatno djelujući na poboljšanje programa ćelijske diferencijacije za razliku od programa proliferacije.
Proteini kodirani grupom gena supresora (p53, KB, C-LR! (p21), p15, p16, itd.) direktno su uključeni u proces ćelijske diobe, kontrolirajući njihov ulazak u jednu ili drugu fazu ćelijskog ciklusa Gubitak Aktivnost takvih gena na kraju izaziva neregulisanu ćelijsku proliferaciju.
Dakle, uz aktivaciju onkogena, poremećaji u funkcionisanju gena supresora tumora odlučujući su za pokretanje tumorogenih procesa, utičući na progresiju ćelijskog ciklusa, regulišući diferencijaciju i programiranu ćelijsku smrt, tj. prirodni proces njihove smrti, takozvana apoptoza. Ako većina izmijenjenih protoonkogena djeluje kao dominantni faktor sa genetske tačke gledišta, tumor supresorski geni obično djeluju recesivno.
Strukturne i funkcionalne promjene kod supresora tumora, kao i kod onkogena, mogu biti rezultat točkastih mutacija u kodirajućim i regulatornim regijama gena, insercija ili delecija koje uzrokuju poremećaje u procesu čitanja proteina, promjene u njihovoj konfiguraciji ili modulaciju ekspresije proteina. (formiranje proizvoda tokom ćelijske sinteze). Gubitak funkcija anti-^kogena u tumorskim ćelijama nastaje kao
obično kao rezultat inaktivacije oba alela. Pretpostavlja se da gubitak jednog alela kao rezultat delecije stvara mogućnost fatalnih recesivnih mutacija u preostalom (Knudsenova teorija). Ali postoje izuzeci od ovog pravila: na primjer, za p53 je pokazano postojanje mutacija s dominantnim svojstvima. Germinalne (naslijeđene) recesivne mutacije jednog od dva antionkogena alela mogu biti osnova nasljedne predispozicije za rak.
Eksperimentalne studije su pokazale da se inaktivacija antionkogena kao rezultat istovremenih poremećaja u odgovarajućim lokusima uparenih hromozoma (mutacije u jednom i brisanja u drugom) može eliminisati uvođenjem alela divljeg tipa (tj. strukturno nepromijenjenog, netaknutog) , što je osnova za naučni razvoj u oblasti genskih _terall_n tumora_.
Osim gubitka funkcije gena kao rezultat mutacije ili delecije, može doći do inaktivacije α-supresorskog gena zbog hipermetilacije sekvence DNK koja kodira gen. Ovo je karakteristična metoda inaktivacije određenih gena koji pripadaju grupi inhibitora kinaze koji regulišu redosled i brzinu faza ćelijskog ciklusa, na primer p/6 i p15.
Trenutno je potraga za genima supresora tumora izuzetno raširena.
Specifične delecije određenih hromozomskih regiona su identifikovane u različitim tipovima tumora. Odnos takvih delecija s razvojem tumora često se naziva „funkcionalni gubitak gena za supresiju tumora“.
Za identifikaciju hromozomskih regiona koji tvrde da su potencijalni antionkogeni, široko se koristi skrining na heterozigotne delecije.Delecija jednog od heterozigotnih alela može se otkriti tokom uporedne analize RSC proizvoda (po!utegave
cNat geasTtp) ili KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) normalne i tumorske DNK tokom elektroforetskog odvajanja. Gubitak heterozigotnosti (1oz8 o!" be1er21205Yu - bOH) se smatra gubitkom jednog od dva alela u DNK tumora u poređenju sa DNK normalne somatske ćelije.
Trenutno je poznato nešto više od deset antionkozena. Poremećaji u antionkogenima javljaju se u približno 90% humanih tumora. Za svaki specifični tumor, spektar genetskih promjena je individualne prirode, ali se ipak uočavaju određeni obrasci u kršenju pojedinih gena ili njihovih klastera, što daje razlog da ih se povezuje s razvojem ili prirodom progresije određene patologije. Jedan od preduslova za rast tumora je poremećaj regulacije deobe ćelija. Treba naglasiti da promene u složenom lancu kontrole ćelijskog ciklusa, posredovane učešćem jednog ili drugog tumorskog supresora, mogu nastati u različitim fazama ciklusa i biti povezane sa razvojem različitih histoloških tipova tumora.
Ovo poglavlje razmatra trenutno najpoznatiji tumor supresorski geni, mogući mehanizmi njihovog djelovanja i učešće u proliferativnim procesima.
Gen p53 je jedan od najviše proučavanih predstavnika grupe gena supresora, koji trenutno igraju važnu ulogu u indukciji i progresiji rasta tumora. Multipotentni p53 gen je uključen u brojne važne procese u životu ćelije. Lokaliziran je na kromosomu 17 (17p13) i kodira faktor transkripcije koji osigurava proizvodnju i funkcioniranje proteina koji kontroliraju diobu stanica. U proteinu p53 mogu se razlikovati tri regiona: I-terminalni region koji sadrži domen transkripcione aktivacije, centralni region koji sadrži specifični DNK-vezujući domen i C-terminalni region koji sadrži multifunkcionalni domen [19].
Tokom rasta i diobe normalnih stanica dolazi do stalnog nagomilavanja kršenja primarne strukture DNK kao posljedica prirodne mutageneze ili grešaka u procesu njenog udvostručavanja (replikacije DNK). Poseban sistem za njihovo eliminisanje, uključujući lanac popravnih proteina, radi u određenim fazama ćelijskog ciklusa. Indukcija p53 uzrokuje zaustavljanje ćelijskog ciklusa nakon čega slijedi popravak oštećenja ili prirodna ćelijska smrt, čime se sprječava narušavanje integriteta genoma i sticanje tumorskog fenotipa.
Protein p53 kontroliše ispravnu progresiju ćelijskog ciklusa na brojnim kontrolnim tačkama (slika 3.1). Više je proučavan put koji vodi ka kašnjenju ćelijskog ciklusa u fazi 01, gdje jedna od centralnih uloga pripada IUAP1 (p21) genu. Gen p53 aktivira transkripciju proteina p21, koji je jedan od inhibitora kompleksa ciklinaze kinaze (CKA) - regulatora ćelijskog ciklusa. U ovom slučaju, p53 ne učestvuje samo u regulaciji faze 01, već učestvuje iu regulaciji faze 02 i same mitoze. Kao odgovor na smetnje u procesu duplikacije DNK na kontrolnoj tački ulaska u fazu 02 ili kao odgovor na poremećaje u formiranju mitotičkog vretena na kontrolnoj tački mitoze, dolazi do indukcije p53.
Osim toga, sam p53 regulira popravak i replikaciju DNK direktnim vezanjem za brojne proteine uključene u procese DNK. Tačan put koji povezuje oštećenje DNK i aktivaciju p53 nije poznat. Pretpostavlja se da uključuje proizvode supresorskog gena BKCA1 (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I), kao i ATM proteina (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe), koji „prepoznaje“ oštećenje u DNK i aktivira p53 (slika 3.2).
Druga posljedica aktivacije p53 je prirodna, programirana ćelijska smrt ili aptoza. Gen p53 može uzrokovati apoptozu, povezanu ili nevezanu sa aktivacijom transkripcije ciljnih gena. U prvom slučaju, p53 aktivira transkripciju gena BAX i sličnih gena koji inhibiraju proteine koji imaju anti-apoptotički učinak (na primjer, onkogen BCL-2). Osim toga, p53 aktivira transkripciju gena MBM2, čiji proizvod, vezanjem za protein p53, inhibira njegovu sposobnost da aktivira transkripciju drugih ciljnih gena, čime se osigurava negativna samoregulacija. Pokazalo se da indukcija p53 izaziva zaustavljanje ćelijskog ciklusa na 01 ili apoptozu u zavisnosti od niza faktora, od kojih su najvažniji tip ćelije, koncentracija faktora rasta, nivo ekspresije supresorskih gena KB, AIR i (ili) faktor transkripcije E2P, ekspresija brojnih virusnih proteina, itd. .
Inaktivacija p53 daje ćelijama veću selektivnu prednost u proliferaciji. Poremećena funkcija p53 kao rezultat točkastih mutacija, delecija, formiranja kompleksa sa drugim ćelijskim regulatorom ili promjena unutarćelijske lokalizacije dovodi do gubitka supresivnih svojstava i stimulira tumorski proces. Prilikom proučavanja tumora različite histogeneze, ustanovljeno je da su u velikom procentu slučajeva oba alela p53 inaktivirana - jedan kao rezultat točkastih mutacija, drugi kao rezultat delecija.
p53 mutacije su najčešći genetski poremećaj zabilježen kod različitih tumora
| VKSA1 |
| ATM |
| r27K!R1 |
| Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S |
Prvi jasan primjer gena koji kontroliše karcinogenezu bio je ljudski retinoblastom. Gene Rb– najjasniji, genetski determinisani supresorski gen. Kakav je njegov supresivni efekat? Proučavanje molekularnog mehanizma njegovog djelovanja pokazalo je da on potiskuje, a njegova mutacija (u homozigotnom stanju) omogućava ćeliji da uđe u G1/S fazu, tj. stimuliše njegovu proliferaciju. Prevazilaženje G1/S barijere postaje nekontrolisano, ne zahteva poseban signal, a ćelija ulazi u autonomni režim. Osim toga, normalna ćelija „inhibira“ prolazak ciklusa kroz G1/S barijeru i na taj način obavlja funkciju supresora. Mutacija Rb stvara autonomnu proliferaciju epitela - glavne komponente rasta tumora. Sve ostale karakteristike progresije tumora mogu (ili ne) nastati kao sekundarne, a nisu direktno određene genom Rb. U tom smislu, funkcije Rb su prilično jasno ograničeni. Njegova supresija kod homozigota tipična je za humane tumore.
Drugi, paralelno radni i najuniverzalniji supresorski gen je p53 gen. Glavna funkcija p53 gen– uništavanje ćelija sa oštećenim sistemom replikacije DNK. Ćelije sa oštećenom DNK formiraju kompleks p53 protein sa DNK, stavljajući ćelije na put apoptoze. Druga funkcija p53– inhibicija proliferacije tokom prolaska bloka G0/G 1 S. U ovoj fazi p53 djeluje kao antionkogen. Inaktivacija p53 dovodi do preživljavanja tumorskih i prettumorskih ćelija, a time i do preživljavanja tumorskog klona.
Karakteristike sistema p53 je njegova specifična osjetljivost na stres: stres dovodi do sinteze porodice proteina koji su u interakciji sa stresom modificiranim peptidima i njihovoj proteolizi u proteazomima (ubikvitinacija).
Inhibicija i supresija apoptoze dovodi do masovnog ulaska stanične populacije u krizu i povećanja abnormalnih mitoza, što naglo povećava ćelijsku heterogenost uz naknadnu selekciju autonomnih varijanti. Dakle, inaktivacija normalne funkcije p53 dovodi do pojačanog napredovanja i time stimulacije karcinogeneze.
U ovoj funkciji je p53 djeluje kao antagonist nuklearnog transfaktora - onkogena MYC. Za porodicu p53 susjedni proteini koji kontroliraju ulazak stanice u ciklus su slični u funkciji i genetskoj kontroli. Inaktivacija ove porodice je uobičajena recesivna komponenta humanih epitelnih tumora, sa otprilike 5 puta većom vjerovatnoćom da uključuje protoonkogene.
Uobičajena inaktivacija tumor supresorskih gena je gubitak genetske heterozigotnosti, ili LOH, tj. gubitak dijela hromozoma koji nosi odgovarajući gen koji kontroliše genetske abnormalnosti tokom patoloških mitoza. Dakle, ovaj sistem, kao i Rb, kada je inaktiviran, dovodi do autonomne proliferacije kao glavne komponente i do povećanja genetske heterogenosti kao neophodnog uslova za kasniju progresiju.
Želimo još jednom naglasiti karakteristike gena tumor supresora i njihovu ulogu u kancerogenezi:
prvo, za ispoljavanje ovih gena, za razliku od ispoljavanja onkogena, potrebna je homozigotnost da bi izvršila njihovu funkciju. Gubitak gena koji se javlja sa LOH ima isti efekat kao i homozigotnost;
drugo, supresorski geni potisnuti u nekim slučajevima, djelovanje onkogena šalje ćeliju koja nosi onkogen u apoptozu ili potiskuje proliferaciju uzrokovanu onkogenom;
treće, mutantni geni supresora karcinogeneze su uključeni u karcinogenezu (epitelnu) u većem broju slučajeva nego onkogeni;
četvrto, karcinogeneza kod ljudi, po pravilu, uključuje supresiju supresorskih gena;
peto, uloga supresorskih gena u nastanku hemoblastoza je znatno manja nego kod karcinoma. Moglo bi se pomisliti da nastaju neke hemoblastoze samo nakon aktivacije onkogena.
Progresija tumora
Prekancer i transformacija dovode do pojave glavnog elementa malignog rasta - autonomne proliferacije i besmrtnosti ćelija. Ali to još nije maligni tumor sve dok se tkivo ne proširi izvan vlastite teritorije ili ne potisne razvoj svojih normalnih gena. Sam malignitet – invazija i metastaza, kao i gubitak diferencijacije – javlja se tokom evolucije tumora ili njegovog progresija. Čini se da progresija teče drugačije za hematološke maligne bolesti i karcinome.
Hemoblastoze. Progresija u sistemu hemoblastoze dovodi do blastne krize i supresije normalne hematopoeze, čiji su mehanizmi gore razmotreni.
Blasna kriza je ekvivalentna ili gotovo ekvivalentna mutacijskoj tranziciji iz kronične faze bolesti u akutna leukemija s gubitkom diferencijacije, nakupljanjem nezrelih oblika u koštanoj srži i u tekućem dijelu krvi, forme koje brzo proliferiraju i bliske su hematopoetskim matičnim stanicama koje imaju membranski antigen CD34. Prelazak na blastnu krizu je posebno pokazan u evoluciji CML i CLL.
Karcinomi. Budući da tumor supresorski geni pripadaju familiji p53, najtipičniji su za kancerogenezu epitelnih tumora i glavnu funkciju p53– ćelije koje eksprimiraju mutantne gene šalju se u apoptozu, tada je akumulacija genetske heterogenosti najprirodnija karakteristika karcinoma. Genetska heterogenost je osnova prirodne selekcije za autonomiju i povećanu autonomiju, koja se javlja u populaciji tumorskih ćelija i stvara dinamiku tumora. Inaktivacija p53 i srodni supresori apoptoze, kao i prolazak populacije tumora kroz krizu, snažan su izvor citogenetske heterogenosti – neravnoteže hromozoma i raznih hromozomskih aberacija. Ovi faktori su prilično jasno izraženi kod tumora.
Ranije smo razmatrali tumore uzrokovane jednim onkogenom onkornavirusa, odnosno hematološke maligne bolesti nevirusnog porijekla, također inducirane jednim onkogenom, aktivirane ili rezultat kromosomske translokacije.
Posebnost karcinoma je višekomponentna karcinogeneza, koja uključuje nekoliko različitih onkogena. Čini se da se aktiviraju u različitim periodima razvoja tumora i određuju ili različite faze progresije tumora (počevši od prekancera) ili različite stadije maligniteta - polipi, karcinomi in situ, invazivni rak i metastatski karcinom. Mnoštvo onkogenih efekata, kao i uključenost nekoliko onkogena, određuju različite puteve i različite ishode progresije tumora. Višestruki oblici kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke karakteristični su za ovu raznolikost puteva progresije.
Vrlo važan, ako ne i vodeći faktor u progresiji je tumorska stroma, koja se sastoji od tumora povezanih fibroblasta, vaskularnog endotela, ćelijskih elemenata upale i glavne bestrukturne supstance vezivnog tkiva. Fibroblasti proizvode glavnu tvar u kojoj je tumor zatvoren - kolagen tipa IV i laminin bazalne membrane, na kojem se "počivaju" stanice tumorskog epitela i koji odvaja epitel od ostalih tkiva. Bazalna membrana je dio ECM i uglavnom određuje polarizaciju epitelnih stanica - najvažniji znak njihove diferencijacije. Normalna epitelna ćelija „osjeća” bazalnu membranu uz pomoć posebnih transmembranskih receptora, integrina. Integrini, koristeći svoju ekstracelularnu domenu, stupaju u interakciju s bazalnom membranom i fibronektinom, koji je dio ECM-a, i prenose specifičan signal u ćeliju. Dok integrini "rade", tumorske ćelije zadržavaju svoje epitelno ponašanje i morfologiju. Gubitak integrina tokom selekcije za autonomiju i destrukcija se javlja u ranim fazama progresije cadherina, genetski blok njegove sinteze ili epigenetski blok promotora, koji dovodi do zaustavljanja sinteze kadherina, ili destrukcije od strane metaloproteinaza povezanih s tumorom i proizvedenih njegovom stromom, dovode do raspada međućelijskih kontakata. Ovi kontakti stvaraju tkivo. Njihovo uništavanje dovodi do dezorganizacije tkiva. Organizirano tkivo inhibira autonomnu proliferaciju tumora, tako da selekcija za autonomiju djeluje protiv organizacije epitelnog tkiva. Epitelna organizacija tkiva održava se kontaktima između ćelije i matriksa - uništavanje takve interakcije bilo zbog inaktivacije integrina, bilo zbog uništavanja bestrukturne supstance ECM-a od strane metaloproteinaza dovodi do gubitka polarizacije tumorske ćelije . Ovo inhibira HNF4– glavni gen koji kontroliše transfaktore diferencijacije jetre.
Dakle, događaji tokom progresije tumora dovode do razaranja strukture epitelnog tkiva i do gubitka polarne morfologije epitelnih tumorskih ćelija.
Vodeći događaj u gubitku fenotipa diferencijacije tumora je, po našem mišljenju, poremećaj interakcije epitelne tumorske ćelije sa ekstracelularnim matriksom – bazalnom membranom i besstrukturnom međućelijskom supstancom, samim ECM.
Evolucija tumorske strome je u velikoj mjeri odgovorna za opisane događaje. Proizvodnja metaloproteinaza u stromi dovodi do razaranja bazalne membrane i kolagenskih komponenti ECM. Uništavanje bazalne membrane uz održavanje bestrukturne supstance ECM je glavni uslov za invaziju, u kojoj se tumorske ćelije koje održavaju kontakt sa glavnom populacijom šire izvan bazalne membrane i invaziju na druga tkiva.
Metastaze, s jedne strane, nastavljaju invaziju daleko izvan granica originalnog tkiva, s druge strane, na osnovu mikrocirkulacijskog sistema, u velikoj mjeri zavise i od strome, a ne samo zbog narušavanja bazalne membrane. Tumor ne može rasti bez opskrbe kisikom i hranjivim tvarima. Hipoksija koja se javlja u području (mikrodistriktu!) razvoja tumora i metastaza remeti proizvodnju VEGF-a u samom tumorskom tkivu, kao i u stromi (!), vaskularnom faktoru rasta koji stimuliše stvaranje mikrocirkulacijskog sistema. Indukcija proliferacije vaskularnih endotelnih ćelija je neophodan element u formiranju krvnih kapilara, a kapilarna mreža je rezultat aktivnosti tumorske strome u većoj meri nego samih tumorskih ćelija.
Tako tumorska stroma osigurava postojanje samog tumora i određuje granice njegovog širenja u tijelu, kao i razvoj njegovih udaljenih mikrofokusa. Postoje dokazi ili dosadašnje hipoteze da je dinamika dugotrajne perzistencije i ponovnog rasta mikrometastaza određena dinamikom mikrocirkulacijske mreže koja opskrbljuje ove tumorske mikrofokuse kisikom i hranjivim tvarima. I to ne ograničava ulogu strome u razvoju tumora. Stvaranje nekroze i razvoj lokalne upale dovodi do nakupljanja limfocita, neutrofila i makrofaga, koji aktivno sintetiziraju upalne medijatore. Ovi medijatori uključuju čitavu porodicu supstanci koje pojačavaju samu upalu (sistem komplementa), aktiviraju funkciju makrofaga (faktor nekroze tumora) i faktore stimulacije rasta (citokini), koji imaju stimulativni učinak na rast samog tumora. .
Akumulacija prirodnih faktora rezistencije u tumoru - makrofaga, normalnih ćelija ubica i T-limfocita, koji vrše specifičnu kontrolu rasta tumora, stvara suprotan efekat i pojačava prirodnu selekciju ćelija koje nisu osetljive ili otporne na imunološku kontrolu tumora. rast tumora, i na taj način osigurava dalju evoluciju (progresiju) sistema.
Konačno, karcinom evoluira dalje od kontrole epitelne strukture, ovisno o svojstvima epitela kao što je prisustvo bazalne membrane. Gubitak karakterističnih osobina epitela (struktura tkiva, ćelijske interakcije, kontrola specifičnim faktorima rasta, sticanje pokretljivosti i morfologije fibroblasta) je tzv. EMT, epitelno-mezenhimska transformacija .
EMT je karakterističan za normalan epitel tokom razvoja, posebno rano, na primjer tokom gastrulacije, kada epitel postaje pokretljiv i aktivno prodire u donje slojeve. EMT nastaje kada je tkivo privremeno oštećeno, a epitelne ćelije izgube polaritet, zaustave sintezu kadherina, formiraju vimentin i fibronektin, a istovremeno stiču pokretljivost. Zaustavljaju sintezu ćelijskih nuklearnih transfaktora i stvaranje antigena karakterističnih za epitelna tkiva. Epitelne ćelije postaju tipični fibroblasti. Čini se da EMT leži u osnovi invazije i metastaza: ćelije epitelnog tumora postaju pokretne i stječu sposobnost širenja na različite dijelove tijela. Veoma je važno da se ćelije podvrgnu fiziološki, ali ne genetski transformacija, od EMT reverzibilan. Metastaze koje proizlaze iz EMT-a mogu dobiti morfologiju originalnog tumora, a epitel u rubnim područjima rane može dobiti fibroblastična svojstva. Indukcija EMT-a nastaje kada tumori koji eksprimiraju onkogen interaguju Ras i TGFp. Ali, na ovaj ili onaj način, EMT izgleda kao završna faza progresije epitelnog tumora, kada tumor gubi epitelne karakteristike (polaritet ćelije, specifične kontakte ćelija, karakterističnu morfologiju i tkivno specifičnu antigensku strukturu) i istovremeno dobija karakteristike fibroblasta. (izraz vimentina, pokretljivost, nezavisnost od teritorije rasta).
Moglo bi se pomisliti da će razumijevanje ovog procesa i faktora koji su u njega uključeni stvoriti osnovu za racionalnu terapiju invazije i metastaza - glavnih svojstava maligniteta. Istovremeno, nejasno je šta će se dalje dešavati. Na kraju krajeva, progresija bi trebala biti beskonačna, a EMT ga, takoreći, završava.
Karakteristike tumora o kojima se govori u ovom članku omogućavaju zamišljanje općih kontura događaja kroz različite oblike prekancera, formiranje onkornavirusa koji nose onkogene i aktivnost onkogena u proizvodnji tumora.
Nakon toga slijedi aktivacija onkogena translokacijom protoonkogena pod aktivno aktivnim genom - uobičajenim mehanizmom za stvaranje hemoblastoza, koji ih ujedinjuje s tumorima uzrokovanim onkornavirusima. Hemoblastoza je prelazni oblik od tumora miševa i ptica na tumor kod ljudi. Pojava karcinoma nužno uključuje tumor supresorske gene i po pravilu se odvija višekomponentna karcinogeneza na bazi nekoliko aktivirani onkogeni koji su sekvencijalno uključeni u ovaj proces.
Konačno, moguć je novi, širi pogled na progresiju tumora, uključujući kao početak stadijum prekancera, i konačno epitelno-mezenhimsku tranziciju, osnovu invazije i metastaza. Ovo postavlja niz novih istraživačkih problema, poput utvrđivanja mehanizama transformacije mezenhimskih tumora (sarkoma) i njihovog mjesta među tumorima uzrokovanim virusnim onkogenima, hemoblastozama i humanim karcinomima. Koja je uloga gena supresora u ovim tumorima?
Pojava humanih karcinoma nužno uključuje gene supresora tumora, kao i gene uključene u pojavu prekancera. Pojava karcinoma je neodvojiva od progresije koja počinje aktivacijom faktora prekancera, na primjer proliferacijom stanica prekursora tumora ili genetskim promjenama karakterističnim za tumor, koje nužno uključuju inaktivaciju supresorskih gena, posebno LOH, i aktivacija najmanje dva protoonkogena. Inaktivacija supresorskih gena, prvo, uklanja blok iz kontrole proliferacije i, drugo, potiskivanjem apoptoze, potiče nakupljanje mutanata, tj. povećava genetsku heterogenost tumora - obavezan materijal za progresiju ka malignomu.
Naravno, postoje velike prazne tačke u osnovnoj slici karcinogeneze. To uključuje: mehanizam normalizacije tumorskih ćelija normalnim mikrookruženjem; Dostupnost privremeni interval između uvođenja onkogena u ćelije i njegovog efekta.
Ovo je samo nekoliko pitanja za buduća istraživanja karcinogeneze.
Iskreno zahvaljujemo O.A. Salnikovu za njegov pažljiv rad na rukopisu.
Rad je izveden uz finansijsku podršku granta „Vodeće naučne škole“ (NSh-5177.2008.4) i Ruske fondacije za osnovna istraživanja (grantovi 05-04-49714a i 08-04-00400a).
Bibliografija
1. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Garland Science, str. 1–796.
2. Shabad L.M. (1967) Prekancer u eksperimentalnom i morfološkom aspektu, Medicina, Moskva, str. 1–384.
3. Monografije IARC-a o procjeni kancerogenih rizika za ljude(1995), vol. 53, IARC Lion, Francuska.
4. Studijska grupa EUROGAST (1993.) Lancet, 341 , 1359–1362.
5. Abelev G.I. (1979) U knjizi. Rast tumora kao problem razvojne biologije(priredio V.I. Gelshtein), Nauka, Moskva, str. 148–173.
6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Rev. Rak, 3 , 89–101.
7. Huntly, B. J. P., i Gilliland, G. (2005.) Nat. Rev., 5 , 311–321.
8. Moore, K.A., i Lemischka, I.R. (2006) Nauka, 311 , 1880–1885.
9. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 16. Racionalni tretman raka, Garland Science, str. 725–795.
10. Dean, M., Fojo T., i Bates, S. (2005.) Nat. Rev. Rak, 5 , 275–284.
11. Abelev G.I. (2007) U knjizi. Klinička onkohematologija(priredila Volkova M.A.), 2. izd., str. 167–176.
12. Daser, A., i Rabbitts, T. (2004.) Genes Dev., 18 , 965–974.
13. Tenen, D. G., Hromas, R., Licht, J. D., i Zany, D.-E. (1997) Krv, 90 , 489–519.
14. Olovnikov A.M. (1971) DAN SSSR, 201 , 1496–1499.
15. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 10. Vječni život: Imortalizacija ćelije, Garland Science, str. 357–398.
16. Duesberg, P., Fabarius, A., i Hehlmann, R. (2004) Život, 56 , 65–81.
17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P. P., Shafritz, D. A., Pani, P., i Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.
18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., i Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 98 , 7807–7811.
19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., i Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Res., 48 , pp. 37–111.
20. Greenberg, A.K., Yee, H., i Rom, W.N. (2002) Respira. res., 3 , 20–30.
21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., i Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.
22. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 8. Rb i kontrola sata ćelijskog ciklusa, Garland Science, str. 255–306.
23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Akad. sci., 68 , 820–823.
24. Calderon-Margalit, R., i Paltiel, O. (2004.) Int. J. Cancer, 112 , 357–364.
25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., i Bos, J.L.N. (1988) engl. J. Med., 319 , 525 – 532.
26. Daley, G. Q., van Etten, R. A., i Baltimore, D. (1990.) nauka, 247 , 824–830.
27. Weinberg, R. (2006.) Biologija raka, Ch. 9. P53 i apoptoza: glavni čuvar i izvršilac, Garland Science, 307–356.
28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Institut za rak, 85 , 1020–1021.
29. Bhowmick, N.A., i Moses, H.L. (2005) Trenutno mišljenje o genetici i razvoju, 15 , 97–101.
30. Hussain, S.P., i Harris, C.C. (2007) Int. J. Rak, 121 , 2373–2380.
31. Mueller, M. M., i Fusenig, N. E. (2004) Nat. Rev. Rak 4 , 839–849.
32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., i Loguercio, C. (2007) Int. J. Cancer,121 , 2381–2386.
33. Nedospasov S.A., Kupraš D.V. (2004) U knjizi. Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 158–168.
34. Li, Q., Withoff, S., i Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.
35. Zaridze D.G. (2004) U knjizi: Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 29–85.
36. Karamysheva A.F. (2004) U knjizi. Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 429–447.
37. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 13. Dijalog zamjenjuje monolog: Heterotipske interakcije i biologija angiogeneze, Garland Science, str. 527–587.
38. Stetler-Stevenson, W., i Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.
39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Evolucija virogenetske teorije razvoja tumora. Ch. 8 Endogeni virusi i "normalna" terapija, Nauka, Moskva, str. 242–310
40. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 3. Virusi tumora, Garland Science, str. 57–90.
41. Altshtein A.D. (1973) Journal All-Union chem. o njima. Mendeljejev, 18 , 631–636.
42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., i Coffin, J. (eds) (1982) RNA tumorski virusi, Cold Spring Harbor, N.Y., str. 1–396.
43. Bentvelzen, P. (1968) in Genetička kontrola vertikalne transmisije Muhlbockovog virusa tumora dojke u soju GR miša., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, str. 1.
44. Tatosyan A.G. (2004) U knjizi. Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 103–124.
45. Weinberg, R. (2006.) Biologija raka, Ch. 4. ćelijska onkogeneza, Garland Science, str. 91–118.
46. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 7. Tumorski supresorski geni Garland Science, str. 209–254.
47. Altshtein A.D. (2004) U knjizi: Karcinogeneza(priredio Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 251–274.
48. Fleishman E.V. (2007) U knjizi. Klinička onkohematologija(priredila Volkova M.A.), 2. izd., Moskva, Medicina, str. 370–408.
49. Hanahan, D., i Weinberg, R.A. (2000) Cell., 100 , 57–70.
50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) krv, 91 , 3–21.
51. Kuppers, R. (2005.) Nat. Rev. Rak, 5 , 251–262.
52. Kopnin B.P. (2004) U knjizi. Enciklopedija kliničke onkologije(priredio Davydov M.I.), RLS-Press, Moskva, str. 34–53.
53. Schwartz, M.A. (1997) J. Cell Biol., 139 , 575–578.
54. Ruoslahti, E. (1999.) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.
55. Schmeichel, K.L., i Bissell, M.J. (2003). J Cell Sci., 116 , 2377–2388.
56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., i Petersen, O.W. (2002) Diferencijacija, 70 , 537–546.
57. Radisky, D., i Bissel, M.J. (2004) nauka, 303 , 775–777.
58. Abelev, G. I., i Lazarević, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.
59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Rev. Rak, 2 , 442–454.
60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., i Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.
Povezane informacije.
Biohemijska funkcija protoonkogena i skraćenica naziva tumor supresorskih gena
protoonkogeni
i supresorski geni
rast tumora
Faktori rasta int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
Receptori faktora rasta
GTP-vezujući proteini ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Citoplazmatska serin kinaza mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Citoplazmatska tirozin kinaza
membrane srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC supstanca c-srk
crk modifikator tirozin kinaze
Citoplazmatski prenosioci
signali R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Supresorski geni rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Nije instaliran dbl, put-1, gli, fit, mel
Kao što se može vidjeti iz Tabele 3-6, svi onkoproteini kodirani odgovarajućim onkogeni i supresorski geni mogu se podijeliti u 6 grupa:
onkoproteini homolozi faktora rasta;
receptori faktora rasta;
citoplazmatski signalni molekuli koji prenose signale koji potiču rast;
Nuklearni regulatorni onkoproteini koji se vezuju za DNK;
tumor supresorski geni;
6) neidentifikovani onkoproteini.
Generalizirana patogeneza rasta tumora
U patogenezi rasta tumora skreće se pažnja na činjenicu da karcinogeni različite prirode (fizičke, hemijske, biološke) u konačnici uzrokuju tranziciju normalne ćelije u tumorsku, sugerirajući jedinstveni konačni mehanizam transformacije. Takav jedini mehanizam, odnosno konačna karika karcinogeneze, je stvaranje aktivnog c-onkogena (ili onkogena), pod čijim utjecajem dolazi do transformacije zdrave stanice u kancerogenu.
Tabela 3-7
Genetski poremećaji povezani s određenim oblicima tumora
Poremećaji Tip tumora Promene u hromozomu br.
Translokacije Rak bubrega 3; 8
Rak dojke 1
Rak jajnika 6
Melanom 1; 6; 7
Delecije Rak bubrega 3
Rak dojke 1; 3; jedanaest; 13; 17; 18
Retinoblastom 13
Rak mokraćne bešike 1; monosomija 9
Williamsov tumor 11
Rak debelog crijeva 17; 18
Adenomatozna polipoza
crijeva 6
Preuređenje
(A) Burkittov limfom 8; 14
(B) Akutna T-limfocitna leukemija 8; 14
(C) Hronična B-limfocitna leukemija 8; 12
Hronična mijeloična leukemija 9; 22
Neki limfomi 11
Množenje
Rak dojke 8; jedanaest; 17
Rak jednjaka 11; 17
Akutna leukemija 6
Karcinom malih ćelija pluća 8
Pojavi aktivnog c-onkogena prethodi djelovanje jednog ili drugog karcinogena (obično višestrukog, rjeđe pojedinačnog). Na primjer, s obzirom na djelovanje egzogenih kemijskih kancerogena, predviđeno je dvostepeni shema karcinogeneze. U prvoj fazi, zv iniciranje, dolazi do interakcije genotoksičnog kancerogena sa genomom ćelije, usled čega dolazi do delimične transformacije. U drugoj fazi - promocije, djelomično transformirana stanica se transformira u tumorsku ili potpuno transformirana stanica proliferira i formira tumor. Poznati su određeni obrasci inicijacije-promocije: kombinacija inicijator-promotor je efikasna samo u naznačenom redosledu, a ne obrnutim redosledom; inicijacija je nepovratna, ali je promocija reverzibilna (iako u određenom trenutku); inicijator može djelovati jednom, ali promoter mora djelovati dugo.
Prema genetskoj teoriji, konačni hemijski karcinogeni nastali tokom interakcije sa enzimskim sistemom monooksigenaze ćelije su sposobni da se nepovratno vežu za ćelijske nukleinske kiseline. Jonizujuće zračenje djeluje štetno na nukleinske kiseline direktno ili indirektno aktivnim radikalima, peroksidima i sekundarnim radiotoksinima. Karcinogeneza virusa temelji se na kršenju genoma somatske stanice zbog integracije nukleinskih kiselina virusa i stanice uz stvaranje kompleksa koji se sastoji od genetskog materijala stanice i virusa. Kada su u kontaktu sa ćelijom, onkovirusi koji sadrže DNK i RNK prodiru u ćelijsko jezgro; Nukleotidi virusa se integrišu sa genomom ćelije, menjajući njen genetski program, nakon čega počinje proces transformacije tumora.
Hajde da sumiramo neke rezultate. Gore navedeni podaci omogućavaju nam da identifikujemo sljedeće najčešće faze karcinogeneze:
I. Transformacije;II.Proliferacija; III. Progresija.
Stage transformacija. U početnom periodu ove faze, protoonkogeni se pretvaraju u aktivne ćelijske onkogene pod uticajem jednog od gore opisanih mehanizama (promotor prebacivanja, amplifikacije, translokacije, umetanja, transdukcije i tačkaste mutacije). Sljedeća faza transformacije je ekspresija aktivnih ćelijskih onkogena, koji kodiraju sintezu pravih onkoproteina, odnosno onkoproteina u abnormalno visokim koncentracijama. Budući da su onkoproteini faktori rasta, ili receptori za faktore rasta, ili prenosioci signala rasta, ili potiskuju osjetljivost ćelijskih receptora na produkte gena supresora rasta, prvobitno transformirana pojedinačna stanica prima signal za kontinuirani proces proliferacije i postaje izvor tumora. Dakle, tumor raste sam od sebe. U ranoj fazi dolazi do imortalizacije ili ćelijske besmrtnosti, au završnoj fazi do sposobnosti stanica da se transplantiraju.
II. Stage proliferacija ili reprodukcija. Suština ove faze je povećanje broja ćelija raka, koje su ćelije kćeri u odnosu na originalnu transformisanu ćeliju. Pošto se genom transformisane ćelije menja u pravcu nekontrolisane hiperplazije, masa tumorskih ćelija u početku formira primarni tumorski čvor, a zatim se transformiše u tumor i tumorsku bolest. Osim toga, zbog gubitka svojstava inhibicije kontakta od strane tumorskih stanica, njihova daljnja proliferacija nadilazi kontrolu inhibicijskih signala normalnih nepromijenjenih stanica. Nastanak takve situacije je olakšan kada se dostigne određeni kritični broj tumorskih ćelija, nakon čega proces proliferacije postaje nepovratan. Takvom “kritičnom masom” smatra se tumor, koji sadrži oko 10 milijardi tumorskih ćelija.
III. Dalji rast i napredovanje tumora Progresija. - radi se o porastu različitih znakova maligniteta tumora koji se pojavljuju kako tumor raste. U određenoj fazi razvoja počinju da se pojačavaju znaci maligniteta tumora, što može biti povezano sa poremećajima i nestabilnošću genoma ćelije raka u tumorskom tkivu i pojavom novih klonova sa svojstvima drugačijim od matičnih ćelija. Formiranje novih, zloćudnijih klonova povezano je ne samo s mogućim kontinuiranim izlaganjem kancerogenima, već i s reakcijom imunološkog sistema organizma na tumor-specifične antigene, što rezultira proizvodnjom specifičnih antitijela i T-citotoksičnih limfocita u tijelo (vidi dolje). Kako se tumor suprotstavlja imunološkom sistemu, manje održive ćelije raka se uništavaju kao rezultat prirodne selekcije, a one koje su uspjele „pobjeći“ od utjecaja odbrane tijela stiču sve nezavisniju autonomiju, a istovremeno i agresivnost. Dakle, progresija nije samo i ne toliko kvantitativni rast tumora, već povećanje njegovog maligniteta, evolucija od lošeg ka gorem.