Principi terapije lijekovima za dječju bronhijalnu astmu. Osnovni principi medikamentne terapije boli Terapija lijekovima za liječenje hipertenzivne krize

Preporučuje se započeti liječenje niskom dozom lijeka kako bi se izbjegao razvoj nuspojava i oštro smanjenje krvnog tlaka. Ako se prilikom uzimanja male doze ovog lijeka krvni tlak snizio, ali još uvijek nije dovoljno, tada je, pod uvjetom da se dobro podnosi, preporučljivo povećati dozu ovog lijeka. Obično je potrebno oko 3-4 nedelje da bi lek bio potpuno efikasan. Stoga trebate pričekati neko vrijeme prije povećanja doze lijeka. Prije povećanja doze, trebate se posavjetovati sa svojim ljekarom.

Ako lijek ne podnosite dobro ili ne primjećujete nikakav poseban efekat od njega, obratite se ljekaru. U takvim situacijama, lijek se ili ukida i zamjenjuje se drugim, ili se drugi dodaje prvom lijeku.

Veoma je važno shvatiti da je izbor antihipertenzivne terapije postepen, dugotrajan i težak proces. Morate se prilagoditi tome i blisko sarađivati sa svojim doktorom. U tom slučaju, bolje je odvojiti vrijeme kako biste osigurali glatko smanjenje krvnog tlaka, izbjegavajući nagle promjene. Nije uvijek moguće odmah pronaći lijek koji vam je potreban u pravoj dozi. Za to je potrebno vrijeme i vaše promatranje. Individualne reakcije različitih hipertoničara na isti lijek su vrlo različite i ponekad nepredvidive. Prije nego što postignete uspjeh u snižavanju krvnog pritiska, Vaš ljekar može promijeniti dozu, lijekove i količine. Budite strpljivi, pridržavajte se svih preporuka, to će pomoći liječniku i sebi da se efikasnije nosite s hipertenzijom.

Danas za snižavanje krvnog pritiska postoje lijekovi koji sadrže dva lijeka odjednom. Stoga, ako Vam je ljekar prepisao dva lijeka, možete ih uzimati zasebno ili neke od njih u obliku fiksne kombinacije u jednoj tableti. Ako vam je zgodnije da uzmete jednu tabletu umesto dve, onda se posavetujte sa svojim lekarom da li možete da pređete na ovaj oblik leka.

Preporučljivo je koristiti lijekove dugog djelovanja koji osiguravaju efikasno smanjenje krvnog tlaka u roku od 24 sata s jednom dnevnom dozom. Ovo smanjuje varijabilnost krvnog pritiska tokom dana zbog blažeg i dugotrajnijeg efekta. Osim toga, mnogo je lakše pridržavati se režima uzimanja jedne doze lijekova nego režima s dvije ili tri doze.

Liječenje lijekovima poboljšava prognozu bolesnika s hipertenzijom samo u slučajevima kada lijek, redovno uziman, osigurava ravnomjerno snižavanje krvnog tlaka tijekom dana. Najveća incidencija akutnih kardiovaskularnih komplikacija (moždani udar, infarkt miokarda) bilježi se u jutarnjim satima – „jutarnji porast krvnog tlaka“. Tokom ovih sati dolazi do naglog porasta krvnog pritiska, što se smatra okidačem za razvoj ovih komplikacija. Tokom ovih sati povećava se zgrušavanje krvi i tonus arterija, uključujući mozak i srce. U svjetlu ovoga, jedan od principa antihipertenzivne terapije trebao bi biti utjecaj na jutarnji porast krvnog tlaka kako bi se spriječile komplikacije u ranim jutarnjim satima. Uspješna prevencija jutarnjeg porasta krvnog tlaka je dobro odabrana antihipertenzivna terapija, koja snižava prosječni dnevni krvni tlak, ali ako jutarnji porast krvnog tlaka potraje, potrebno je odabrati lijekove na način da se smanji jačina jutarnjih povišenja tlaka. u krvnom pritisku, koji su opasni za razvoj komplikacija, a prvenstveno moždanog udara.

Nakon postizanja ciljnog nivoa krvnog pritiska, preporučljivo je nastaviti sa redovnim praćenjem kod lekara i godišnjim pregledom.

Liječenje hipertenzije provodi se stalno ili, zapravo, većinu života, jer je njegovo otkazivanje praćeno povećanjem krvnog tlaka. Međutim, uz trajnu normalizaciju krvnog tlaka tijekom 1 godine i pridržavanje promjena u načinu života, neki pacijenti mogu postupno smanjiti količinu i/ili smanjiti doze uzimanja antihipertenzivnih lijekova. Takvu odluku treba da donese samo lekar. Smanjenje doze i/ili smanjenje broja upotrijebljenih lijekova zahtijeva povećanje učestalosti posjeta liječniku i samokontrolu krvnog tlaka kod kuće kako bi se osiguralo da nema ponovnog povećanja krvnog tlaka.

Visok krvni pritisak se često potcenjuje zbog odsustva bola. Pacijenti prestaju dolaziti kod ljekara i uzimati propisane lijekove. Brzo zaborave korisne savjete ljekara. Treba imati na umu da je arterijska hipertenzija, bez obzira na prisutnost ili odsutnost kliničkih manifestacija, prepuna ozbiljnih komplikacija. Stoga je važno održavati stalni unos lijekova i redovno praćenje krvnog tlaka. Morate pratiti koliko vam je lijeka preostalo kako biste lijek kupili na vrijeme i izbjegli propuštanje doze.

Aktivni dio

Odgovori na pitanja.

Pauza

Informativni dio

Glavne grupe modernih lijekova koji snižavaju krvni tlak, njihovi mehanizmi djelovanja i nuspojave. Unaprijed saznajte od učenika koje lijekove uzimaju i fokusirajte se na njihov opis.

Trenutno se za liječenje hipertenzije preporučuje pet klasa antihipertenzivnih lijekova: diuretici (diuretici), beta-blokatori, antagonisti kalcija, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) i blokatori angiotenzinskih receptora. Savremeni lekovi efikasno snižavaju krvni pritisak tokom dana jednom dozom i štite ciljne organe (bubrezi, srce, mozak, krvni sudovi) kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom, nijedan od njih nema značajnu prednost u smislu snižavanja krvnog pritiska i sprečavanja razvoja. kardiovaskularnih komplikacija. Svaki od antihipertenzivnih lijekova može imati nuspojave, koje ljekar uzima u obzir pri odabiru lijeka.

Vjerovatnoća i ozbiljnost nuspojave ovisi o dozi: što je doza veća, to je vjerojatniji rizik od nuspojava. Učestalost nuspojava i njihova težina mogu varirati među lijekovima koji pripadaju istoj grupi.

Ukoliko se tokom uzimanja lijeka pojave neki novi simptomi ili nelagoda, trebate se obratiti svom ljekaru koji će utvrditi da li je ovaj simptom nuspojava ovog lijeka.

Diuretici

Diuretici uklanjaju ione natrija sa stijenke malih žila - arteriola, smanjuju njihovo oticanje, djeluju vazodilatatorno i smanjuju opterećenje srca.

Tiazidni diuretici (hidroklorotiazid) se najčešće koriste u liječenju hipertenzije. Neki spojevi imaju isto mjesto djelovanja na nivou bubrežnih tubula kao tiazidni diuretici, iako se od njih razlikuju po hemijskoj strukturi. Stoga se obično nazivaju diureticima sličnim tiazidima (indapamid).

Tiazidni diuretici mogu smanjiti razinu kalija u krvi i imati negativne efekte na metabolizam ugljikohidrata i masti (povećan nivo glukoze i kolesterola). Međutim, korištenje malih doza je gotovo bez ovih nuspojava. Tiazidni diuretici mogu povećati nivo mokraćne kiseline, pa su kontraindicirani kod gihta.

Optimalna doza najistraženijeg tiazidnog diuretika, hidroklorotiazida, je 12,5 mg. Ako je antihipertenzivna efikasnost nedovoljna, doza lijeka se povećava na 25 mg/dan. Ne preporučuje se dalje povećanje doze, jer ne dovodi do značajnog povećanja antihipertenzivnog efekta, ali je praćeno značajnim povećanjem učestalosti nuspojava. Indapamid SR (retard tableta 1,5 mg) je podjednako efikasan u antihipertenzivnom dejstvu sa hidrohlorotiazidom (25 mg/dan). Diuretike treba uzimati jednom ujutru prije jela.

U malim dozama diuretici pojačavaju djelovanje drugih lijekova i ne izazivaju neželjene efekte. Prilikom propisivanja diuretika preporučuje se godišnje praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Beta blokatori

Predstavnici ove grupe su lekovi kao što su metoprolol, bisoprolol, betaksolol, karvedilol, nebivolol.

Glavni mehanizam antihipertenzivnog djelovanja beta-blokatora je smanjenje tjelesne proizvodnje norepinefrina, hormona stresa, što dovodi do smanjenja srčanog opterećenja, smanjenja broja otkucaja srca, kada se koriste, srce se bolje opušta i gura krv u aortu sa manjom snagom.

Beta-blokatori mogu uzrokovati spazam malih bronha i krvnih žila kod predisponiranih osoba i dovesti do pogoršanja kroničnog bronhitisa i intermitentne klaudikacije (bol u mišićima lista pri hodanju). Ne treba ih naglo otkazati, jer to može biti ispunjeno naglim porastom krvnog tlaka. Kod muškaraca, visoke doze beta-blokatora mogu uzrokovati smanjenje potencije. Beta blokatori su kontraindicirani u slučajevima slabog pulsa (manje od 50-55 otkucaja u minuti) i bronhijalne astme.

Kod liječenja beta-blokatorima potrebno je pratiti krvni tlak i broj otkucaja srca, koji 2 sata nakon uzimanja sljedeće doze ne smije biti manji od 50-55 otkucaja u minuti.

Antagonisti kalcijuma

Antagonisti kalcija podijeljeni su u dvije velike podgrupe.

Prva podgrupa su antagonisti kalcija za snižavanje pulsa (verapamil, diltiazem), koji prvenstveno djeluju na srce. Ovi lijekovi smanjuju broj otkucaja srca i opterećenje srca, smanjuju nivo hormona stresa (adrenalina i norepinefrina) u krvi, a imaju i antiaritmički učinak. Antagonisti kalcijuma iz grupe verapamil su kontraindicirani kada je puls nizak (manje od 50-55 otkucaja u minuti).

Druga podgrupa su antagonisti kalcija koji povećavaju broj otkucaja srca (nifedipin, amlodipin), djelujući prvenstveno u krvnim sudovima. Ovi lijekovi imaju dominantnu sposobnost da izazovu dilataciju perifernih arterija.

Glavne uobičajene nuspojave antagonista kalcijuma su oticanje nogu, vrtoglavica, crvenilo i osjećaj vrućine, glavobolja, mučnina, zatvor.

Praćenje terapije Efekat verapamila i diltiazema se ocenjuje na osnovu nivoa krvnog pritiska i otkucaja srca (moguće je smanjenje). Prilikom liječenja lijekovima iz grupe nifedipina, pratiti moguće povećanje srčanog ritma i pojavu otoka na nogama.

2572
Datum objave: 30. jula 2013

Ciljevi liječenja su kontrola simptoma, postizanje najbolje plućne funkcije i održavanje najbolje plućne funkcije uz najnižu efektivnu dozu lijeka sa što manje nuspojava. Kod odraslih i djece, obrazac težine i nivoa kontrole astme će odrediti koji je režim najneophodniji za postizanje ovih ciljeva. Dobra kontrola astme određena je svim sljedećim:

minimalni simptomi tokom dana i noći
minimalna potreba za hitnim lijekovima
nema egzacerbacija
nema ograničenja u fizičkoj aktivnosti
normalna funkcija pluća (FEV1 i/ili vršni ekspiratorni protok (PEF) >80% predviđenih ili bolji).

Za one sa teškom astmom, zdravstveni radnici moraju pažljivo razmotriti kompromise između kontrole simptoma, sigurnosti (naročito prevencije po život opasnih epizoda astme), nuspojava i rizika od lijekova.

Principi djelovanja lijekova u liječenju astme kod odraslih

Važan cilj terapije lijekovima je postizanje bolje funkcije pluća. Terapiju lijekovima treba započeti što je prije moguće. Svim pacijentima sa simptomima astme treba propisati brzodjelujuće inhalacijske beta2 agoniste kao kratkotrajnu terapiju.

za većinu pacijenata preporučuju se kratkodjelujući beta 2 agonisti (SABA).
Uzmimo kombinaciju budezonida i eformoterola.

Liječenje intermitentne astme

Inhalacijske SABA treba propisati kao kratkoročnu terapiju svim pacijentima. Trenutno postoji malo visokokvalitetnih dokaza koji bi mogli reći da li postoji korist od početka liječenja ranih simptoma ili ne. Uzastopna upotreba SABA više od jednom dnevno ukazuje na to da pacijent ima loše kontroliranu astmu. Pacijenti koji često koriste SABA treba da pregledaju svoju terapiju kod lekara. Ako osoba treba da uzima sve više lijekova za kontrolu simptoma, to ukazuje na pogoršanje astme.

Liječenje perzistentne astme

Većina odraslih osoba s astmom zahtijevat će kontinuirano i redovno svakodnevno liječenje uz preventivnu terapiju uz SABA terapiju. Preventivna terapija ICS-om, samostalno ili u kombinaciji sa LABA, preporučuje se pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom perzistentnom astmom. Antagonisti leukotrienskih receptora (LTRA) mogu se smatrati alternativom ICS-u kada postoji razlog za izbjegavanje ICS-a ili prema želji pacijenta. Kod osoba sa upornim simptomima astme, liječenje ICS-om:

smanjuje simptome
smanjuje potrebu za hitnom pomoći
poboljšava funkciju pluća
smanjuje egzacerbacije
smanjuje potrebu za hospitalizacijom.

Kada započeti terapiju ICS-om

Liječenje inhalacijskim kortikosteroidima (ICS) treba razmotriti kod pacijenata s bilo kojim od sljedećih stanja:

pogoršanje astme u posljednje dvije godine
koristeći SABA tri puta sedmično ili češće
simptomi astme se javljaju tri puta sedmično ili više
buđenje noću od astme

Simptomi

poremećena funkcija pluća.

Pacijenti sa blagom perzistentnom astmom takođe mogu imati koristi od redovne upotrebe ICS-a. Liječenje ICS-om ne treba odlagati kod osoba s upornim simptomima i oštećenom funkcijom pluća. Stepen rezidualnog oštećenja plućne funkcije može potrajati uprkos optimalnoj terapiji.

ICS početna doza

Odgovarajuće početne doze ICS-a zavise od tipa astme.

Kod odraslih osoba s blagom do umjerenom astmom, razumna početna doza je obično 80-160 mcg ciklezonida (CIC), 100-200 mcg flutikazon propionata (FP) ili beklometazon dipropionata (BDP-HFA) ili 200-400 mcg budezonida (BUD) . ).
Terapeutski efekti ICS-a se obično javljaju unutar 3-4 sedmice nakon pojave simptoma.
za pacijente sa teškom perzistentnom astmom, veće doze ICS-a (1000 mcg BDP-HFA ili ekvivalent dnevno) mogu dovesti do značajnog poboljšanja funkcije pluća, ali neće nužno poboljšati kontrolu simptoma.
Pojedinci koji kontinuirano koriste oralne kortikosteroide u dozama od 2000 mcg BDP-HFA ili ekvivalenta dnevno mogu uzimati niže doze oralnih kortikosteroida.

Redovni pregled

Procjena kontrole astme treba uključivati mjerenje plućne funkcije, kao i ispitivanje nedavnih simptoma. Početno testiranje treba da se završi u roku od nekoliko dana do nekoliko nedelja, u zavisnosti od težine simptoma.
Važno je pratiti usklađenost s pravilnom upotrebom lijekova, procijeniti nuspojave i identificirati okidač.

Prilagodba terapije održavanja

Kada je astma pod kontrolom, preporučuje se smanjenje doze. Iako se preporučuje, ovo pravilo se često ne poštuje. Pacijente treba održavati na minimalnoj efektivnoj dozi ICS-a. Malo je dokaza u određivanju najprikladnijeg načina za prestanak uzimanja lijekova.

Smanjenje doze treba razmotriti nakon postizanja efektivne kontrole tokom 612 sedmica, smanjujući dozu za otprilike 25-50% u svakom vremenskom periodu.
tačan vremenski okvir i obim opadanja moraju se odrediti od slučaja do slučaja.
Smanjenje doze ICS-a treba biti sporo, tokom nekoliko mjeseci, jer se stanje pacijenata može pogoršati.
uvijek provjerite kontrolu simptoma i plućnu funkciju prije donošenja odluke.
Granična doza ispod koje se ICS ne smije smanjiti nije određena i razlikovat će se među pojedincima.

Neki pacijenti su vrlo osjetljivi na niske doze, dok drugima može biti potrebna veća doza za održavanje kontrole astme. Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola astme uprkos liječenju niskim dozama ICS-a, LABA (eformoterol ili salmeterol) bi trebao biti prvi izbor za dodatnu terapiju nakon što se isključi loše pridržavanje lijekova. Dodavanje ICS-a u LABA poboljšava funkciju pluća i simptome i smanjuje egzacerbacije u značajno većoj mjeri nego povećanje doze ICS-a.

Dodavanje ICS-a LABA-u kod simptomatskih pacijenata također može u konačnici omogućiti upotrebu nižih doza ICS-a.
kod ljudi koji uzimaju ICS, LABA su efikasniji od redovne upotrebe SABAS-a u kontroli simptoma
trajanje ispitivanja dodatne terapije zavisiće od ciljanih ishoda; na primjer, sprječavanje noćnih buđenja može zahtijevati relativno kratko ispitivanje (dani ili sedmice), dok sprječavanje pogoršanja astme može zahtijevati duže ispitivanje (nekoliko sedmica ili mjeseci).
Kombinacija budezonida i eformoterola može se koristiti ili kao terapija održavanja ili kao terapija održavanja i olakšanje.
kombinacija flutikazona i salmeterola koristi se samo kao terapija održavanja.

Ako je odgovor na dodatnu terapiju nedovoljan

Povećava se doza ICS i dodaje se LABA
ako nema odgovora na LABA, preispitati dijagnozu.

Trenutno, najjači dokaz koristi od inhalatora dolazi od onih koji svakodnevno uzimaju ICS i simptomatske lijekove u umjerenim dozama (200-400 mcg BDP-HFA ili ekvivalent). Međutim, značajni efekti se mogu vidjeti i kod pacijenata koji uzimaju niže doze ICS. Početna doza kombinovane terapije može se koristiti za izračunavanje minimalne konačne doze održavanja. Cilj je postupno smanjivanje doze kombinacije lijekova nakon što se postigne kontrola simptoma.

Procjena kontrole astme

Procijenite kontrolu astme 6-12 sedmica nakon početka liječenja.

Ako pacijenti doživljavaju trajne simptome ili im i dalje trebaju lijekovi za spašavanje na dnevnoj bazi, vrijedno je razmotriti druge uzroke/okidače koji doprinose.
Usklađenost s tehnikom inhalatora treba provjeriti pri svakoj posjeti.
Kod pacijenata čija je astma dobro kontrolirana i stabilna na kombiniranoj terapiji, sve doze lijeka treba smanjiti.

Svaki slučaj toksičnosti lijeka (osim posljedica upotrebe lijekova protiv raka) treba detaljno pregledati od strane ljekara. Ispravno izračunavanje doze može pomoći u sprječavanju komplikacija. Osim toga, pacijent ne bi trebao primati lijekove koji imaju suprotan učinak

Svaki slučaj toksičnosti lijeka (osim posljedica upotrebe lijekova protiv raka) treba detaljno pregledati od strane ljekara.

Ispravno izračunavanje doze može pomoći u sprječavanju komplikacija. Osim toga, pacijent ne bi trebao primati lijekove koji imaju suprotan učinak. Ova situacija nije neuobičajena kod pacijenata s kombiniranom patologijom koje liječi nekoliko stručnjaka odjednom.

↯ Više članaka u časopisu

Ako lijek ne daje očekivani učinak kod određenog pacijenta, mora se prekinuti i zamijeniti.

U bilo kojoj medicinskoj ustanovi, bez obzira na njen profil, dnevno se prepisuju desetine i stotine lijekova.

Čak i uz visoko kvalificirano i bogato iskustvo ljekara ili idealnu opskrbu lijekovima, neki recepti će se pokazati upitnim ili potpuno netačnim.

Koje su glavne vrste nuspojava od lijekova? Koji se kriteriji koriste za procjenu adekvatnosti terapije lijekovima? Odgovori na ova pitanja nalaze se u našem članku.

Glavne vrste nuspojava

Postoje tri grupe nuspojava lijekova:

toksičnost;
imunološke reakcije;
neželjena farmakološka dejstva.

Toksičnost

Toksičnost se izražava u oštećenju organa i tkiva aktivnim sastojcima lijeka. To uvijek zavisi od doze lijeka, pa se stoga može predvidjeti i prilagoditi

Ispravan proračun doze lijeka izbjeći će toksična oštećenja tijela pacijenta. Postoji dosta visokotoksičnih lijekova i svi su dobro proučeni.

Svaki slučaj toksičnog djelovanja lijeka na tijelo pacijenta zahtijeva temeljno razmatranje glavnog liječnika medicinske organizacije.

Ako se ne sumnja u kvalitet lijeka, onda je uzrok incidenta najvjerovatnije greška ljekara, koji se u ovom slučaju suočava sa disciplinskim merama.

Jedini izuzetak su teški lijekovi koji se koriste tokom antitumorske kemoterapije - ovdje je umjerena i kontrolirana toksičnost dobar znak.

Optimalne doze tradicionalnih lijekova protiv raka (alkilirajući neoplastični lijekovi i antimetaboliti) su subtoksične.

Osim toga, mijelotoksičnost, izražena u umjerenoj leukopeniji, služi kao znak adekvatnosti liječenja. Indukciona imunosupresija za druge bolesti se također provodi po istim principima.

Međutim, teška toksičnost je i dalje negativna pojava (s nekim izuzecima). Nažalost, u područjima kliničke medicine kao što su transplantologija i onkologija, nije uvijek moguće predvidjeti teške toksične lezije.

Imune reakcije

To uključuje stanja koja ugrožavaju zdravlje i život kao što su anafilaksija, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), akutni nefritis izazvan lijekovima itd.

U ovom slučaju, oštećenje organizma nije uzrokovano samim lijekom, već neadekvatno reagiranim imunološkim sistemom. Lijek služi samo kao okidač za takvu reakciju. Akutna imunološka patologija ne ovisi o dozi lijeka, stoga se ne može spriječiti.

Postoji mnogo lijekova koji su povezani s anafilaktičkom reakcijom ili, na primjer, akutnim tubulointersticijskim nefritisom. Konkretno, takvi su fenomeni uočeni kada se koriste sve grupe antimikrobnih lijekova.

Podaci o riziku od razvoja, na primjer, Lyellov sindrom, koji se mogu naći u uputama za upotrebu mnogih lijekova, u pravilu ništa ne znače liječniku i nisu odlučujući faktor pri odlučivanju o izboru određenog lijeka. lijek.

Neželjena farmakološka dejstva

Ova grupa uključuje većinu nuspojava lijekova. Neželjena farmakološka dejstva se dele na direktne i indirektne. Nemoguće ih je predvidjeti, ali pojava bilo kojih je osnova za prekid primjene lijeka.

Primjer direktnog neželjenog efekta: pacijentu s adenomom prostate prepisan je alfa-blokator, ali je ubrzo razvio hipotenziju i tahikardiju, jer je utjecala na receptore ne samo u muškoj prostati, već i u njegovom kardiovaskularnom sistemu.

Primjer indirektnog neželjenog efekta: pacijentu je u monoterapiji bez levotiroksina propisan tireostatski lijek, ali to ne samo da nije smanjilo gušavost, već je još više naraslo.

Metabolizam i osjetljivost receptora na lijekove je individualna za svakog pojedinca, te stoga nema općih preporuka kako izbjeći nuspojave.

Svi lijekovi koji djeluju preko receptora pokazuju selektivnost prema bilo kojoj subpopulaciji receptora samo pri niskim ili umjerenim terapijskim dozama.

Kako se povećava, selektivnost brzo nestaje i počinju se pojavljivati nuspojave. Međutim, svi kompetitivni inhibitori pružaju dovoljan učinak samo u submaksimalnim dozama.

Kriterijumi za adekvatnost terapije lekovima

Zadatak ljekara pri odabiru terapijske taktike je da odabere lijek koji bi bio efikasan i istovremeno davao minimum nuspojava. Pogledajmo osnovne principe.

Terapija ne bi trebala biti opasnija od bolesti.

Ovo je prvi i najvažniji princip, posebno relevantan u onim područjima medicinske nauke koja koriste potencijalno opasne tehnologije, na primjer, imunosupresivnu terapiju.

Njegovo kršenje je sistemska greška, koja oštro poništava vrijednost cjelokupnog terapijskog režima, ali ne i pojedinačnih recepata.

Zato se lekar, kada propisuje antibiotike ili lekove koji suzbijaju imuni sistem, mora voditi kliničkim razmišljanjem i zdravim razumom, a ne slepo slediti zahteve standarda.

Primjer

Jedna od najbenignijih varijanti toka hroničnog glomerulonefritisa je IgA nefropatija. Tipično, bolest postaje aktivnija nakon svake epizode prehlade, ali do pada bubrežne funkcije kod mnogih pacijenata dolazi tek godinama ili decenijama kasnije.

Stoga je liječenje u ovom slučaju što je moguće konzervativnije. Patogenetska imunosupresivna terapija propisuje se prilično rijetko, jer njen rizik daleko premašuje rizik od razvoja kronične bubrežne insuficijencije uzrokovane prirodnim napredovanjem patologije.

Dakle, Itsenko-Cushingov sindrom, uzrokovan uzimanjem imunosupresiva, razvija se u gotovo svih pacijenata, iako s različitim stupnjevima težine. Stoga se u slučaju IgA nefropatije imunosupresivna terapija može propisati samo kada se pažljivo odvaže svi za i protiv.

Saznanja ne smiju biti u međusobnom sukobu

Nema sumnje u tvrdnju da su lijekovi sa suprotnim djelovanjem, na primjer, antihipertenzivi i lijekovi za hipertenziju, zabranjeni.

Međutim, takve situacije se i dalje dešavaju, i to najčešće kod onih pacijenata koji se istovremeno liječe kod više specijalista. Razlog tome je ekstremna specijalizacija ljekara.

Danas su rijetke situacije kada kardiolog može propisati efikasan režim liječenja tireotoksikoze. To je nepoželjno kako sa stanovišta rukovodstva zdravstvene ustanove tako i sa stanovišta Ministarstva zdravlja.

Kardiolog bi trebao liječiti tireotoksičnu distrofiju miokarda, a endokrinolog tireotoksikozu.

Zato liječnik, kada propisuje liječenje pacijentu, prvo mora proučiti recepte drugih specijalista specijalista. Zauzvrat, zamjenik glavnog liječnika za medicinski rad mora biti dobro upućen u sve specijalnosti, inače neće moći pomoći u rješavanju teške situacije.

To je jedan od razloga zašto, kao rezultat konsolidacije zdravstvenih ustanova, koja se danas odvija u mnogim gradovima Rusije, dolazi do gubitka kontrole od strane administracije.

Terapijski režim ne bi trebao sadržavati lijekove za koje je dokazano da su nedjelotvorni kod određenog pacijenta.

Primjer

Nakon operacije bubrega, pacijentu je propisana antibakterijska terapija lijekom „Ciprofloksacin“. To nije zabranjeno, ali pacijent je u postoperativnom periodu dobio pijelonefritis, odnosno mali rizik koji je postojao ipak je uvidjen i pored svih napora.

Lekar koji je lečio, umesto da Ciprofloksacin zameni antibiotikom Ceftazidimom, odlučio je samo da dopuni režim ovim drugim lekom. Ispostavilo se da je pacijentu intramuskularno prepisan nedjelotvoran lijek.

A ako se ta činjenica otkrije tokom inspekcijskog nadzora, inspekcijska komisija će imati pravo da je protumači kao neadekvatnu terapiju lijekovima. Stoga, ako je lijek nedjelotvoran kod određenog pacijenta, preporučljivo je prekinuti ga i propisati drugi.

Broj propisanih lijekova po pacijentu mora biti razuman

Klinički farmakolog bi trebao savjetovati liječnike ako pacijentu istovremeno propisuju više od 5 lijekova. Međutim, problem je što gotovo svi bolnički pacijenti primaju više od 5 lijekova. Razlog za to je kombinirana patologija.

Ako pacijenta pregledaju tri lekara specijalista i svaki mu prepiše 2-3 leka, onda će se na kraju ispostaviti da mu je prepisano minimalno 6, a najviše 9 lekova.

Zadatak ljekara je da broj termina ljekara konsultanata i vlastitih termina svede na razuman broj. Doktor se možda neće složiti sa receptima specijalista ili tražiti od njih da kombinuju svoje preporuke sa onima koje su prethodno napisane.

Broj recepata može se bezbolno smanjiti upotrebom vitamina, dijetetskih suplemenata, metabolika, hondroprotektora, hepatoprotektora i drugih lijekova s nedokazanom kliničkom djelotvornošću.

Internim nalogom za zdravstvene ustanove moguće je odobriti dužnost ljekara da prati broj recepata.

Prepisivanje rezervnih antibiotika treba da kontroliše glavni lekar

Terapija lijekovima u bolnici ne samo da bi trebala biti vrlo efikasna, već i spriječiti širenje bolničkih sojeva infektivnih patogena rezistentnih na više lijekova.

To se može postići strogim ograničavanjem antibiotika koji su aktivni protiv infekcija rezistentnih na više lijekova.

Ovdje se interesi administracije i liječnika mogu razilaziti, jer je potonji najviše zainteresiran za maksimalnu učinkovitost empirijskog liječenja, što se može postići propisivanjem rezervnog antimikrobnog lijeka.

Neracionalna upotreba rezervnih antimikrobnih lijekova prijeti ne toliko jednom pacijentu, već cijeloj bolnici u cjelini, tačnije njenom epidemijskom blagostanju.

Posebno su ugroženi pacijenti u ranom postoperativnom periodu. Međutim, takav rizik je bezličan, jer ga liječnici često ignorišu.

Ispravljanje grešaka u terapiji antibioticima moguće je samo nasilno, odnosno vanjskom kontrolom recepata.

Glavni liječnik treba obratiti posebnu pažnju na slučajeve grešaka u terapiji lijekovima i nuspojave određenih lijekova.

Da bi se rizici sveli na najmanju moguću meru, ne bi trebalo da se upuštate u rešavanje rizičnih problema, posebno ako su resursi zdravstvenih ustanova ograničeni.

Možete isprobati sljedeće mjere:

ako je moguće, ograničiti planirane hospitalizacije teških i složenih pacijenata, posebno s popratnom patologijom;
dovesti stvari u red s antibakterijskim lijekovima;
Redovno razgovarajte o slučajevima akutne toksičnosti lijekova sa svojim zdravstvenim radnicima;
detaljno analizirati svaki slučaj neadekvatno propisane terapije lijekovima;
kažnjavati osoblje za sistematski otkrivene prekršaje.

Osnovni princip gerijatrijske farmakoterapije je opreznija upotreba lijekova u liječenju starijih i starijih nego kod mladih. Ova pozicija dobiva novo opravdanje u farmakološkim studijama i svakodnevnim kliničkim opažanjima. Veliku pažnju zaslužuje stav koji se iznosi u gerijatriji o potrebi da se prije propisivanja terapije lijekovima procijene sve druge mogućnosti utjecaja na bolesni organizam starije osobe, te da se ne koriste lijekovi ako je druga terapija moguća.

Svakodnevno iskustvo pokazuje da nije prisustvo izraženih organskih promjena, već nepovoljni društveni faktori koji su često razlog da se starija ili stara osoba osjeća bolesno. Propisivanje terapije lijekovima u takvim slučajevima često je nepotrebno, a ponekad i štetno. U gerijatrijskoj praksi posebno je važno obratiti pažnju ne samo na fizičko stanje pacijenta, već i na njegovo psihičko stanje, vanjske uzroke koji mijenjaju dobrobit, san, raspoloženje i smanjuju želju za životom.

U nekim slučajevima, lijekovi mogu uzrokovati razvoj bolesti. Kod dugotrajnog liječenja lijekovima neophodan je periodični pregled farmakoterapijskog režima kako bi se smanjila lista lijekova.

Kod provođenja terapije lijekovima za starije i starije osobe posebno je važan faktor potpunog povjerenja u ljekovita svojstva lijekova, kao i poznavanje njihovog djelovanja na organizam tokom dugotrajne primjene. Nuspojave lijekova na osobe koje su prešle starosnu dob za penzionisanje, a posebno na starije osobe, često su nepredvidive.

Zadaci kliničke farmakologije uključuju procjenu indikacija za farmakoterapiju ne samo novih, malo proučenih lijekova, već i dovoljno ispitanih, posebno uzimajući u obzir njihovu kombiniranu upotrebu i više mjeseci i godina.

Neopravdano propisivanje lijekova u gerijatrijskoj praksi uzrokovano je ne samo nedostatkom svijesti o farmakološkim efektima na organizam starije osobe, već i nepoznavanjem fizioloških starosnih normi. Ne samo da je poddijagnoza (neprepoznavanje postojećih bolesti, patoloških procesa) štetna, već i prevelika dijagnoza (nepravilna percepcija starosnih normi, podataka funkcionalnih studija i kliničkih testova, njihovo tumačenje kao simptoma bolesti) i, s tim u vezi, neracionalna upotreba terapije lekovima.

Posebnu pažnju treba obratiti na redovno uzimanje propisanih lijekova. Starije, a posebno senilne osobe često ili zaborave da ga uzmu ili ga ponovo uzmu nakon kratkog vremenskog perioda. S tim u vezi, u bolničkom okruženju medicinska sestra mora lično dati pacijentu lijek koji mu je propisao ljekar. Kod kuće treba izdvojiti dnevnu dozu lijeka kako bi pacijent po preostalim prašcima ili tabletama mogao procijeniti koliko je puta već uzet. U gerijatrijskoj praksi prikladno je koristiti obojene tablete ili kapsule. Prilikom propisivanja više lijekova kod kuće u isto vrijeme, preporučljivo je da ih ujutro stavite na cijeli dan u poklopce bočica s lijekovima, na čije se dno stavljaju izrezani krugovi papira različitih boja ili druge vrste bilješke se prave. Ako je moguće, treba izbjegavati tečne oblike doziranja. Zbog slabog vida i drhtanja ruku, pacijentu je često teško održati tačnost doziranja, posebno broja kapi. Osim toga, nedostatak jasne kontrole gustine ambalaže može uzrokovati curenje u pečatu i, posljedično, promjenu koncentracije ljekovite tvari uslijed isparavanja, mikrobne kontaminacije i raspadanja.

Osnovni principi i karakteristike terapije lekovima u gerijatrijskoj praksi:

1) opasnost od štetnog djelovanja lijekova na organe zbog starosnih karakteristika, koje se često pogoršavaju promjenama povezanim s patološkim procesima, mnogo je veća kod starijih i starijih nego kod mlađih osoba;

2) u starosti je značajno smanjena adaptacija na stres bilo koje vrste, uključujući prirodne toksične metabolite i lijekove. S tim u vezi, otpornost na intoksikaciju u starom tijelu je manja, a čak i mala intoksikacija je opasna;

3) polifarmacija (terapija višestrukim lijekovima) je neprihvatljiva. Trebali biste se ograničiti na što manje lijekova, koristeći njihovo ciljano djelovanje na osnovnu bolest. Način uzimanja lijekova trebao bi biti što jednostavniji. Prilikom njihovog propisivanja treba voditi računa o psihičkom zdravlju starije osobe, socijalnim prilikama i mogućnostima njege. Veliku pažnju treba posvetiti održavanju intervala između doza lijekova;

4) najvažnije pravilo je individualizacija doze; Preporučuju se smanjene doze lijekova, posebno na početku liječenja. Njihovim polaganim povećanjem moguće je uspostaviti toleranciju na lijek. Ovo se uglavnom odnosi na srčane glikozide, sedative, antihipertenzive i antipsihotike. Početne doze ovih lijekova treba smanjiti za 2 puta u odnosu na doze za osobe srednjih godina. Kada se postigne terapijski učinak, dozu treba smanjiti i odrediti dozu održavanja, koja je u pravilu niža nego kod osoba zrele dobi;

5) liječenje antibioticima i antibakterijskim hemoterapijskim lijekovima treba provoditi u normalnim ili blago smanjenim dozama, prema općim pravilima. Mora se uzeti u obzir da je opasnost od intoksikacije i nuspojava ovih supstanci na organizam starije i starije osobe veća, posebno ako su nedovoljno snabdjevene vitaminima, uglavnom grupe B;

6) važno je voditi računa ne samo o potpunosti ishrane, već io ishrani pacijenata sa vodom i soli, kao i o količini izlučenog urina. Ovo je od posebnog značaja zbog veoma čestog nedovoljnog unosa tečnosti kod starijih osoba, što doprinosi razvoju intoksikacije lekovima;

7) dugotrajna upotreba mnogih lijekova, posebno sedativa, lijekova protiv bolova i tableta za spavanje, uzrokuje ovisnost o njima i dovodi do povećanja doza pacijenata, što uzrokuje razvoj intoksikacije lijekovima. Preporučuje se da se propisuju na kraći vremenski period, često zamjenjuju neke lijekove drugima sa sličnim djelovanjem i, ako je moguće, prave pauze u uzimanju lijekova;

8) u cilju prevencije toksičnih efekata i povećanja efikasnosti, preporučljivo je koristiti u malim dozama kompleks farmakoloških agenasa koji daju sličan terapeutski efekat, koji se međusobno nadopunjuju, ali deluju na različite delove samoregulacije organizma;

9) urođena ili stečena specifična osjetljivost na određene lijekove može se uočiti u svim životnim dobima. Alergije na lijekove su česta komplikacija kod osoba starijih dobnih grupa;

10) takozvani gerijatrijski lekovi, lekovi opšte stimulacije koji imaju za cilj održavanje metaboličkih procesa i funkcija, a pre svega odgovarajuća kompleksna vitaminska terapija imaju određeni značaj u prevenciji i lečenju preranog starenja i mogu se kombinovati sa nizom drugih lijekovi u liječenju bolesti. Vitaminsku terapiju treba smatrati faktorom koji smanjuje rizik od trovanja lijekovima i drugih nuspojava.

John L. Oh te. Grant R. Wilkinson (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)

Kvantitativni faktori koji određuju učinak lijekova

Sigurna i efikasna upotreba lijekova zahtijeva njihovu isporuku u ciljana tkiva u koncentracijama unutar prilično uskog raspona koji bi osigurali djelotvornost bez toksičnosti. To je osigurano usklađenošću sa režimima njegove primjene, zasnovanim na kinetičkim svojstvima lijeka i mehanizmima njegove isporuke do ciljeva. Ovo poglavlje opisuje principe izlučivanja iz tijela i distribucije lijeka u organima i tkivima, koji su u osnovi optimalnih režima za davanje doza punjenja i održavanja lijeka pacijentu, te razmatra slučajeve poremećenog izlučivanja lijeka iz tijela. (na primjer, kod zatajenja bubrega). Pažnja je posvećena i kinetičkoj osnovi za optimalno korišćenje podataka o nivoima leka u krvnoj plazmi.

Sadržaj lijeka u krvnoj plazmi nakon primjene jedne doze. Smanjenje nivoa lidokaina u krvnoj plazmi nakon njegove intravenske primjene, kao što je prikazano na Sl. 64-1, ima dvofazni karakter; Ovo smanjenje koncentracije je tipično za mnoge lijekove. Neposredno nakon brzog davanja u tijelo, u suštini sav lijek se nalazi u krvnoj plazmi i zatim se prenosi u tkiva, a vremenski period tokom kojeg dolazi do tog prijenosa naziva se faza distribucije. Za lidokain, to je 30 minuta, nakon čega dolazi do sporog smanjenja nivoa lijeka, što se naziva faza ekvilibracije ili eliminacije, tokom koje su nivoi lijeka u krvnoj plazmi i tkivima u pseudo-ravnoteži.

Faza distribucije. Procesi koji se dešavaju tokom faze distribucije zavise od toga da li je nivo leka na mestu njegovog receptora blizu nivoa u krvnoj plazmi. Ako je ovaj uvjet ispunjen, onda farmakološki učinak lijeka u tom periodu (povoljan ili nepovoljan) može biti pretjeran. Na primjer, nakon primjene male doze (50 mg) lidokaina, njegov antiaritmički učinak će se pojaviti rano u fazi distribucije, ali će prestati čim nivoi lidokaina padnu ispod minimalnog efektivnog nivoa, čak i ako je ravnoteža između njegovih nivoa u krvne plazme i tkiva neće se postići. Stoga, da bi se postigao učinak koji se održava tokom faze ekvilibracije, treba primijeniti veliku pojedinačnu dozu ili nekoliko malih doza. Međutim, toksičnost visokih koncentracija nekih lijekova tokom faze distribucije onemogućuje intravensku primjenu jedne udarne doze koja bi obezbijedila terapijske razine lijeka tokom faze ekvilibracije. Na primjer, primjena udarne doze fenitoina kao pojedinačne intravenske injekcije može uzrokovati kardiovaskularni kolaps zbog visokog nivoa fenitoina tokom faze distribucije. Ako se udarna doza fenitoina primjenjuje intravenozno, to treba učiniti u podijeljenim dozama, u intervalima dovoljnim za raspodjelu prethodne doze lijeka prije primjene sljedeće (na primjer, 100 mg svakih 3-5 minuta). Iz istih razloga, udarna doza za intravensku primjenu mnogih moćnih lijekova koji brzo postižu ravnotežne koncentracije na mjestima svojih receptora primjenjuje se u dijelovima.

Rice. 64-1. Koncentracije lidokaina u krvnoj plazmi nakon intravenske primjene 50 mg lijeka.

Poluživot (108 min) je vrijeme potrebno da se bilo koji dati nivo lidokaina smanji tokom faze ekvilibracije (srednja vrijednost) na polovinu prvobitne vrijednosti. Cp0 je hipotetička koncentracija lidokaina u plazmi u vremenskoj tački 0 ako je stanje ravnoteže postignuto trenutno.

Uz oralnu primjenu jedne doze lijeka, osiguravajući ulazak u krvožilni sistem

Kod ekvivalentne količine lijeka, nivoi u plazmi tokom faze distribucije se ne povećavaju tako naglo kao nakon intravenske primjene. Budući da je apsorpcija lijeka nakon oralne primjene postepena i polako ulazi u cirkulatorni sistem, većina lijeka će se distribuirati do završetka apsorpcije. Dakle, prokainamid, koji se gotovo potpuno apsorbira nakon oralne primjene, može se primijeniti oralno u obliku jedne udarne doze od 750 mg, bez gotovo nikakvog rizika od izazivanja hipotenzije; dok je intravenozno ovu dozu lijeka sigurnije primijeniti u dijelovima od približno 100 mg svaki, u intervalu od 5 minuta, kako bi se spriječio razvoj hipotenzije tijekom faze distribucije u slučaju jednokratne primjene cijele doze punjenja.

Drugi lijekovi polako dolaze do mjesta farmakološkog djelovanja tokom faze distribucije. Na primjer, nivo digoksina na mjestu njegovih receptora (i njegovo farmakološko djelovanje) ne odgovara njegovom nivou u krvnoj plazmi tokom faze distribucije. Digoksin se transportuje do (ili se vezuje za) svoje srčane receptore tokom faze distribucije. Tako se njegov nivo u plazmi smanjuje tokom faze distribucije, koja traje nekoliko sati, dok se nivo na mjestu djelovanja i farmakološkog djelovanja povećava. Tek pred kraj faze distribucije, kada se postigne ravnoteža između nivoa digoksina u krvnoj plazmi i na mestu lokalizacije receptora, koncentracija leka u krvnoj plazmi će zaista odražavati njegov farmakološki efekat. Trebalo bi proći manje od 6-8 sati dok se faza distribucije ne završi i moći će se osloniti na koncentraciju digoksina u krvnoj plazmi kao pravi pokazatelj za procjenu terapijskog učinka.

Faza ravnoteže. Kada je distribucija potpuna i ravnotežne koncentracije lijeka u plazmi i tkivima se postižu, nivoi lijeka počinju da se smanjuju istom brzinom kojom se lijek eliminira iz tijela. Stoga se faza ekvilibracije ponekad naziva i faza eliminacije.

Eliminacija većine lijekova odvija se kao proces prvog reda. Proces prvog reda tokom faze ekvilibracije karakteriše činjenica da je vreme potrebno da se nivo leka u plazmi smanji na polovinu svoje početne vrednosti (poluživot, ti/,) isto bez obzira na to u kojoj tački na kriva koncentracije lijeka u krvnoj plazmi će biti odabrana kao početna tačka za izvođenje mjerenja. Još jedna karakteristična karakteristika procesa prvog reda tokom faze ekvilibracije je linearna zavisnost koncentracije lijeka u krvnoj plazmi na polulogaritamskom dijagramu tokom vremena. Iz grafikona koji pokazuje smanjenje koncentracije lidokaina (vidi sliku 64-1), može se vidjeti da je njegovo poluvrijeme 108 minuta.

Teoretski, proces eliminacije nikada nije u potpunosti završen. Međutim, s kliničke tačke gledišta, eliminacija se može smatrati završenom nakon što se eliminira 90% primijenjene doze. Stoga se u praksi proces eliminacije prvog reda smatra završenim nakon 3-4 poluživota.

Akumulacija lijeka - doze punjenja i održavanja. Kada se lijek više puta primjenjuje, količina lijeka u tijelu će se akumulirati ako se eliminacija prve doze ne završi prije nego što se primijeni druga doza, a i količina lijeka u tijelu i njegov farmakološki učinak će se povećati u tom slučaju kontinuirane administracije sve dok njihove vrijednosti ne dostignu plato. Akumulacija u tijelu digoksina primijenjenog u ponovljenim dozama održavanja (bez doze punjenja) ilustrovana je na Sl. 64-2. Budući da je poluživot digoksina približno 1,6 dana kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, do kraja prvog dana 65% primijenjene doze lijeka će ostati u tijelu. Dakle, druga doza će povećati količinu digoksina u tijelu (i prosječni nivo u plazmi) na 165% količine preostale u tijelu nakon prve doze. Svaka sljedeća doza će uzrokovati da se sve više i više lijeka akumulira u tijelu dok se ne postigne plato. Po dolasku na plato, stabilno stanje, po jedinici vremena u tijelu

Rice. 64-2. Akumulacija digoksina tijekom vremena kada se primjenjuje jedna dnevna doza održavanja u odsustvu udarne doze.

Bez obzira na veličinu udarne doze nakon terapije održavanja za vrijeme koje odgovara 3-4 poluživota, količina lijeka u tijelu određena je veličinom doze održavanja. Nezavisnost nivoa lijeka u krvnoj plazmi u stabilnom stanju od njegove doze opterećenja ilustrovana je na Sl. 64-3, iz koje je jasno da je eliminacija bilo kojeg lijeka praktički završena nakon 3-4 poluživota.

Faktori koji određuju nivoe lijeka u plazmi tokom faze ekvilibracije. Važan faktor koji određuje nivo lijeka u krvnoj plazmi tokom faze ekvilibracije nakon primjene jedne doze je stepen njegove distribucije u tijelu. Na primjer, ako je raspodjela doze od 3 mg lijeka velike molekule ograničena na volumen krvne plazme od 3 L, tada će njegova koncentracija u plazmi biti 1 mg/L. Međutim, ako se lijek rasporedi na način da 90% njegove količine napusti plazmu, tada će u 3 litre njegovog volumena ostati samo 0,3 mg, a koncentracija ovog lijeka u krvnoj plazmi iznosit će 0,1 mg/l . Stepen ekstravaskularne distribucije tokom faze ekvilibracije može se izraziti prividnim volumenom distribucije, ili Vd, koji izražava odnos između količine lijeka u tijelu i njegove koncentracije u plazmi tokom faze ravnoteže:

Količina lijeka u tijelu izražava se u jedinicama mase (npr. miligrama), a njegova koncentracija u krvnoj plazmi izražava se u jedinicama mase po jedinici volumena (npr. miligrama po litri). Dakle, Vd je hipotetski volumen u koji bi određena količina lijeka bila raspoređena da je njegova koncentracija u cijelom tom volumenu jednaka koncentraciji u krvnoj plazmi. Iako ova vrijednost ne odražava stvarni volumen, čini se da je važna jer određuje udio ukupne količine lijeka sadržanog u krvnoj plazmi, a samim tim i udio koji će se izlučiti iz tijela. Aproksimacija faze ekvilibracije Vd može se dobiti određivanjem koncentracije lijeka u plazmi u vremenskoj tački 0 (Cp0) povratnom ekstrapolacijom krivulje faze ravnoteže na vremensku tačku 0 (vidi sliku 64-1). Neposredno nakon intravenske primjene lijeka, kada je njegova količina u tijelu u određenom trenutku jednaka primijenjenoj dozi:

Kod primjene gore spomenutog lijeka velike molekule, vrijednost Cp0 od 1 mg/L nakon primjene doze od 3 mg, prema formuli, ukazuje da je Vd stvarni volumen jednak volumenu krvne plazme. Međutim, ovaj slučaj je izuzetak, jer će za većinu lijekova vrijednost Vd biti veća od volumena krvne plazme; Unos mnogih lijekova u stanice je toliko značajan da njihov nivo u tkivima premašuje odgovarajuće vrijednosti u krvnoj plazmi. Za takve lijekove hipotetička vrijednost Vd je velika i premašuje volumen svih tekućina u tijelu. Na primjer, vrijednost Cp0 dobijena ekstrapolacijom nakon primjene 50 mg lidoksina je 0,42 mg/l, što implicira da je vrijednost Vd 119 l (vidi sliku 64-1).

Budući da se eliminacija lijekova iz tijela uglavnom vrši putem bubrega i jetre, preporučljivo je razmotriti ovo pitanje u skladu s konceptom klirensa. Na primjer, u bubrezima, bez obzira na to u kojoj je mjeri eliminacija lijeka uzrokovana filtracijom, sekrecijom ili reapsorpcijom, krajnji rezultat je smanjenje koncentracije lijeka u plazmi dok on prolazi kroz organ. Stupanj smanjenja koncentracije lijeka izražava se kao koeficijent ekstrakcije, ili E, koji je konstantna vrijednost sve dok se eliminacija odvija kao proces prvog reda:

gdje je Ca koncentracija u plazmi arterijske krvi; Cv - koncentracija u plazmi venske krvi.

Ako je ekstrakcija završena, onda je E = 1. Ako je ukupan protok kroz bubrege u jedinici vremena Q (ml/min), tada je ukupan volumen plazme iz koje je lijek potpuno uklonjen u jedinici vremena (telesni klirens, C1 ) određuje se kao Spochek = QE.

Ako je omjer bubrežne ekstrakcije penicilina 0,5, a protok bubrežne plazme 680 ml/min, onda će bubrežni klirens penicilina biti 340 ml/min. Ako je omjer ekstrakcije visok, kao u slučaju bubrežne ekstrakcije aminohipurata ili jetrene ekstrakcije propranolola, tada će klirens biti funkcija protoka krvi u organu.

Klirens lijeka iz tijela – zbir klirensa iz svih organa za izlučivanje – služi kao najbolja mjera efikasnosti procesa eliminacije. Ako se lijek izlučuje i bubrezima i jetrom, tada:

Cl = Cl bubrega + Cl jetre

Dakle, ako se kod zdrave osobe penicilin eliminiše bubrežnim klirensom od 340 ml/min i hepatičkim klirensom od 36 ml/min, tada će ukupni klirens biti 376 ml/min. Ako se bubrežni klirens smanji za polovinu, onda će ukupni klirens biti 170-1-36, odnosno -206 ml/min. Kod anurije, ukupni klirens će biti jednak klirensu u jetri.

Prilikom svakog prolaska krvi kroz organ za izlučivanje, iz tijela se može ukloniti samo onaj dio lijeka koji se nalazi u krvnoj plazmi. Da bi se utvrdio efekat klirensa iz plazme od strane jednog ili više organa na brzinu eliminacije lijeka iz tijela, potrebno je povezati klirens sa zapreminom "ekvivalenata plazme" koji se uklanjaju, odnosno sa zapreminom distribucije. Ako je volumen distribucije 10.000 ml, a klirens 1.000 ml/min, tada će se 1/10 ukupne količine lijeka u tijelu izlučiti za 1 minut. Ova vrijednost, Cl/Vd, naziva se frakciona konstanta brzine izlučivanja i označava se simbolom k:

Množenjem k vrijednosti sa ukupnom količinom lijeka prisutnog u tijelu, može se odrediti stvarna stopa eliminacije u bilo kojem trenutku:

Ova jednačina, zajednička za sve procese prvog reda, kaže da je brzina eliminacije supstance proporcionalna smanjenju njene količine.

Budući da je vrijeme poluraspada t1/2 vremenski izraz eksponencijalnog procesa prvog reda, on je povezan s frakcionom konstantom brzine eliminacije k na sljedeći način:

Ako je lijek prisutan u krvnim stanicama, proračun njegove ekstrakcije i klirensa iz krvi je više fiziološki nego iz plazme; zbog

Linearni odnos između k i klirensa kreatinina omogućava da se k koristi za izračunavanje promjena u eliminaciji lijeka kako se klirens kreatinina smanjuje kod zatajenja bubrega. Vrijeme poluraspada je povezano sa vrijednošću klirensa nelinearnom relacijom. Ovisnost

Odražava uticaj klirensa i volumena distribucije na poluživot. Dakle, poluvrijeme se skraćuje kada fenobarbital stimulira aktivnost enzima odgovornih za hepatički klirens lijeka, a produžava se ako je bubrežni klirens lijeka smanjen zbog zatajenja bubrega. Osim toga, skraćivanje poluživota nekih lijekova je olakšano smanjenjem njihovog volumena distribucije. Tako, na primjer, ako se kod srčane insuficijencije volumen distribucije smanjuje paralelno sa smanjenjem klirensa, smanjenje klirensa će uzrokovati samo vrlo malu promjenu u poluživotu lijeka, ali će se njegov nivo u plazmi povećati, kao to je slučaj sa lidokainom. Kod liječenja pacijenata nakon predoziranja lijekom, učinak hemodijalize na eliminaciju lijeka ovisit će o volumenu distribucije. Ako je volumen distribucije velik, kao što je slučaj s tricikličkim antidepresivima, eliminacija takvog lijeka, čak i dijalizatorom visokog klirensa, bit će spora.

Udio lijeka čiju ekstrakciju obezbjeđuju organi za izlučivanje također je određen stepenom vezivanja lijeka za proteine plazme. Međutim, promjene u stepenu vezivanja za proteine značajno će utjecati na koeficijent ekstrakcije samo u slučajevima kada je izlučivanje ograničeno na nevezanu (slobodnu) frakciju lijeka u plazmi. Stepen u kojem vezivanje za proteine lijeka utječe na eliminaciju ovisi o njegovom relativnom afinitetu za vezivanje i eliminaciju proteina plazme. Dakle, visok stepen afiniteta anjonskog transportnog sistema bubrežnih tubula sa mnogim lekovima određuje uklanjanje vezanih i nevezanih frakcija iz krvne plazme, kao i efikasnost procesa uklanjanja većine propranolola iz krvi od strane jetre. osiguran je visokim stepenom vezivanja lijeka za proteine plazme.

Stabilno stanje. Uz kontinuiranu primjenu lijeka u uslovima stabilnog stanja, brzina primjene će biti jednaka brzini eliminacije. dakle,

Sa odgovarajućim dimenzijama jedinica količine, zapremine i vremena.

Stoga, ako je klirens (C1) poznat, može se izračunati brzina primjene koja je potrebna za postizanje datog nivoa lijeka u plazmi. Određivanje klirensa lijeka razmatra se u dijelu o bolesti bubrega.

U slučaju da se lijek primjenjuje frakciono, gornji odnos između njegove koncentracije u krvnoj plazmi i količine primijenjene po intervalu doze može se izraziti na sljedeći način:

Srednja koncentracija lijeka u plazmi (prosjek) odražava moguće fluktuacije u nivou lijeka u plazmi (iznad ili ispod njegove srednje vrijednosti) tokom interlobarnog intervala (vidi sliku 64-2).

Kada se lijek primjenjuje oralno, samo dio (F) primijenjene doze može ući u cirkulatorni sistem. Njegova niska bioraspoloživost može biti posljedica neuspješne proizvodnje doznog oblika koji se ne raspada ili otapa u tekućinama probavnog trakta. Postojeći standardi za kontrolu proizvodnje doznih oblika smanjili su ozbiljnost ovog problema. Apsorpcija lijekova nakon oralne primjene može biti inhibirana interakcijama lijekova. Bioraspoloživost je također smanjena kao rezultat metabolizma lijeka u gastrointestinalnom traktu i/ili jetri tokom procesa apsorpcije, što se naziva iskonskim efektom i posebno je važan problem za one lijekove koje ovi organi ekstenzivno ekstrahiraju. To često dovodi do značajnih razlika u stepenu bioraspoloživosti takvih lijekova među pacijentima. Lidokain, koji se koristi za ublažavanje aritmija, ne propisuje se oralno upravo zato što ima visok učinak prvog prolaza. Lijekovi koji se primjenjuju intramuskularno također mogu imati nisku bioraspoloživost (npr. fenitoin). Ako dođe do bilo kakve neočekivane reakcije na lijek, bioraspoloživost treba uzeti u obzir kao mogući uzrok. Ovo također treba uzeti u obzir pri izračunavanju režima doze:

Izlučivanje lijekova koji ne prate kinetiku procesa prvog reda. Eliminacija nekih lijekova, kao što su fenitoin, salicilati i teofilin, ne prati kinetiku prvog reda kada su njihove količine u tijelu unutar terapijskog raspona. Klirens takvih lijekova varira kako se njihov nivo u tijelu smanjuje tokom procesa eliminacije ili nakon promjene primijenjene doze. Ovaj proces eliminacije naziva se dozno ovisan. Shodno tome, dužina vremena tokom kojeg je koncentracija lijeka smanjena za polovicu smanjuje se kako se smanjuje njegov nivo u plazmi; ovo poluvrijeme nije pravo vrijeme poluraspada, budući da se termin "poluživot" odnosi na kinetičke zakone procesa prvog reda i predstavlja konstantnu vrijednost. Eliminacija fenitoina je proces ovisan o dozi, a pri vrlo visokim razinama (u toksičnom rasponu), poluvrijeme eliminacije može premašiti 72 sata. Kako se koncentracija lijeka u krvnoj plazmi smanjuje, klirens se povećava i dvostruko smanjenje njegove koncentracije u plazmi će se postići nakon 20-30 sati. Ako eliminacija lijeka slijedi kinetičke zakone procesa prvog reda, postoji direktna veza između nivoa njegovog sadržaja u krvnoj plazmi u stabilnom stanju i vrijednost doze održavanja, a udvostručenje doze lijeka bi trebalo dovesti do udvostručenja nivoa njegovog sadržaja u krvnoj plazmi. Međutim, ako se eliminacija lijeka odvija u skladu s kinetičkim zakonima procesa ovisnih o dozi, povećanje primijenjene doze može biti praćeno nesrazmjerno visokim povećanjem razine njegovog sadržaja u krvnoj plazmi. Dakle, kada se dnevna doza fenitoina poveća sa 300 na 400 mg, njegov nivo u plazmi raste za više od 33%. Stepen ovog povećanja je nepredvidiv, jer stepen odstupanja klirensa od zakonitosti procesa prvog reda varira kod različitih pacijenata. Eliminacija salicilata u visokim razinama u krvnoj plazmi također slijedi kinetičke zakone procesa ovisnog o dozi, tako da treba biti oprezan pri njihovoj primjeni u velikim dozama, posebno djeci. Metabolizam etanola također je proces ovisan o dozi, što ima očigledne posljedice. Mehanizmi koji određuju kinetičke obrasce procesa ovisnih o dozi mogu uključivati zasićenje, koje ograničava brzinu metabolizma, ili obrnutu inhibiciju produktom reakcije enzima, koja ograničava brzinu metabolizma.

Individualizacija terapije lijekovima

Za uspješno liječenje vrlo je važno poznavati faktore koji modificiraju djelovanje određenog lijeka, jer se na taj način u velikoj mjeri može osigurati maksimalna korist i minimalni rizik za svakog pacijenta.

Promjena doze lijeka za bolest bubrega. Ako je primarni put eliminacije lijeka iz tijela kroz izlučivanje urina, zatajenje bubrega može rezultirati smanjenim klirensom lijeka i stoga sporijom eliminacijom iz tijela. U takvim slučajevima, primjena uobičajene doze lijeka će dovesti do veće akumulacije i povećane vjerojatnosti toksičnih reakcija. Kako bi se to spriječilo, dozu treba prilagoditi tako da prosječna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi pacijenta koji boluje od zatajenja bubrega bude ista kao kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, a stanje ravnoteže nastupi nakon približno istog perioda vrijeme. Ovo je posebno važno u slučaju lijekova koji imaju dugi poluvijek i uski raspon terapijskih doza (na primjer, digoksin).

Jedan pristup je izračunavanje udjela normalne doze koju treba primijeniti u uobičajenom intervalu doziranja. Vrijednost ove frakcije može se odrediti na osnovu klirensa datog lijeka (Cl) ili konstante brzine (k) brzine izlučivanja dijela njegove doze, na osnovu činjenice da i bubrežni klirens i vrijednost k su proporcionalni klirensu kreatinina (Clcr). Klirens kreatinina je najbolje odrediti direktno, ali se može koristiti i serumski kreatinin (Scr). Vrijednost klirensa se određuje pomoću sljedeće jednadžbe (za muškarce):

Prilikom izračunavanja vrijednosti klirensa za žene dobijene korištenjem ove jednačine, vrijednost treba pomnožiti sa 0,85. Ova metoda izračunavanja vrijednosti C1cr nije prikladna za pacijente koji pate od teškog zatajenja bubrega (Cr > 5 mg/dL) ili u slučajevima brze promjene funkcije bubrega.

Proračun doze na osnovu vrijednosti klirensa. Doza lijeka se najpreciznije izračunava na osnovu poznatog klirensa tvari. Na osnovu dostupnih podataka o klirensu lijeka, njegova doza za zatajenje bubrega (Dozapn) može se izračunati iz sljedećeg omjera:

C1 = C1bubrežni + C1nebubrežni; gdje je mon zatajenje bubrega,

Doza - doza održavanja za normalnu funkciju bubrega

(Clkp približno je 100 ml/min),

Cl - klirens iz cijelog tijela sa normalnom funkcijom bubrega, Cln - klirens iz cijelog tijela sa zatajenjem bubrega. Vrijednosti normalnog klirensa i klirensa kod zatajenja bubrega mogu se odrediti pomoću onih navedenih u tabeli. 64-1 podaci, iz sljedećih omjera:

Tabela 64-1. Čišćenje droge

Normalne vrijednosti bubrežnog klirensa nisu vrijednosti koje odgovaraju klirensu kreatinina od 100 ml/min.

Frakcija digoksina koji se apsorbira nakon oralne primjene (F) je približno 0,75, a F ampicilina je 0,5. Jedan mikrogram penicilina G = 1,6 jedinica.

Vrijednosti bubrežnog Cl date u tabeli. 64-1, određuju se pri Clcr = 100 ml/min, a vrijednosti bubrežnog klirensa lijeka kod zatajenja bubrega dobijaju se množenjem Clrenala sa količnikom izmjerenog Clcr (u ml/min) sa 100 ml/ min.

Za gentamicin, pri normalnim vrijednostima Cl bubrežnog 78 ml/min i Cl nebubrežnog 3 ml/min, ukupni klirens (Cl) je 81 ml/min. Dakle, sa Clcr 12 ml/min, Clpn = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml/min. Ako je doza gentamicin sulfata u slučaju bilo koje bolesti sa očuvanom normalnom funkcijom bubrega 1,5 mg/kg na 8 sati, tada

Za pacijenta sa oštećenjem bubrega, ova izračunata doza će obezbediti iste prosečne nivoe leka u plazmi tokom intervala doziranja kao i oni sa normalnom funkcijom bubrega; međutim, razlika u vrijednostima koncentracije između njihovih vršnih i najnižih vrijednosti bit će manje izražena.

U nekim slučajevima, poželjno je izračunati nivo doze koji bi obezbedio određeni nivo leka u krvnoj plazmi u stabilnom stanju. Ovaj pristup je najprikladniji u slučaju kontinuirane intravenske infuzije lijeka, u kojoj 100% primijenjene doze ulazi u cirkulatorni sistem. Nakon što se klirens ovog lijeka kod pacijenta sa zatajenjem bubrega izračuna gore navedenom metodom, potrebna doza se određuje iz omjera:

Gdje su vrijeme, količina lijeka i zapremina prikazani u uniformnim mjernim jedinicama:

Ako je cilj liječenja održavati koncentraciju dinatrijeve soli karbenicilina u plazmi na nivou od 100 mcg/ml kod pacijenta s klirensom kreatinina od 25 ml/min, tada se brzina primjene (na osnovu podataka u tabeli 64-1 ) se izračunava na sljedeći način:

Tabela 64-2. Izračunate vrijednosti frakcije uobičajene doze lijeka potrebne za pacijenta s klirensom kreatinina 0 (frakciona doza0), i prosječne vrijednosti konstante ukupne frakcijske eliminacije za pacijenta s normalnom bubrežnom funkcijom (k)

Rice. 64-4. Nomogram za određivanje frakcijske doze kod pacijenata koji boluju od zatajenja bubrega (način korištenja nomograma je opisan u tekstu).

Stoga, karbenicilin dinatrijum so treba davati brzinom od 2700 mcg/min.

Ako se za povremeno davanje lijeka koristi metoda izračunavanja doze zasnovana na postizanju željenog nivoa lijeka u plazmi, posebnu pažnju treba obratiti na činjenicu da se ovaj proračun temelji na prosječnom nivou lijeka u plazmi i da će vršni nivoi lijeka biti veći. . Osim toga, ako se oralno primijenjen lijek ne apsorbira u potpunosti, izračunatu dozu treba podijeliti s frakcijom (F) koja ulazi u cirkulatorni sistem (vidi gore).

Izračunavanje doze na osnovu vrijednosti frakcijske konstante brzine izlučivanja (k). Za mnoge lijekove nema podataka o njihovom klirensu kod zatajenja bubrega. U tim slučajevima, udio normalne doze potrebne za takvog pacijenta može se približno izračunati na osnovu omjera frakcijske konstante brzine izlučivanja iz tijela kod zatajenja bubrega (kpn) prema sličnoj konstanti u normalnoj bubrežnoj funkciji (k) . Ovaj pristup pretpostavlja da bolest bubrega ne utječe na distribuciju lijeka (Vd) i doza se može izračunati na osnovu klirensa:

Budući da omjer kpn/k predstavlja dio uobičajene doze koja se koristi za datu težinu zatajenja bubrega, naziva se frakcijska doza; utvrđuje se na osnovu podataka datih u tabeli. 64-2 i na odgovarajućem nomogramu (sl. 64-4). U tabeli 64-2 prikazuje vrijednosti udjela uobičajene potrebne doze lijeka s klirensom kreatinina 0 (frakciona doza). U nomogramu, frakcijska doza je predstavljena kao funkcija klirensa kreatinina.

Za izračunavanje frakcijske dozepn u tabeli. 64-2 pronađite odgovarajuću vrijednost frakcijske doze0, iscrtajte njenu vrijednost na lijevoj ordinatnoj osi nomograma prikazanog na sl. 64-4 i povežite ovu tačku pravom linijom sa gornjim desnim uglom nomograma. Rezultirajuća linija prikazuje frakcijsku dozu u rasponu vrijednosti klirensa kreatinina od 0 do 100 ml/min. Tačka presjeka okomice rekonstruisane iz tačke promijenjenog klirensa kreatinina (na x-osi) i linije frakcijske doze predstavlja koordinatu vrijednosti frakcijske doze (na y-osi) koja odgovara toj određenoj vrijednosti klirensa kreatinina. Na primjer, ako pacijent s klirensom kreatinina od 20 ml/min zahtijeva penicilin G za liječenje infekcije koja bi se liječila sa 10.000.000 jedinica dnevno kod pacijenta s normalnom funkcijom bubrega, odgovarajuća doza bi bila 2.800.000 jedinica dnevno. Ova doza se dobija iscrtavanjem frakcijske doze penicilina G (0,1) na y-osi i povezivanjem ravnom linijom sa gornjim desnim uglom nomograma (vidi sliku 64-4). Na ovoj liniji frakcije doze za penicilin G, koordinata za vrijednost klirensa kreatinina od 20 ml/min odgovara vrijednosti frakcije doze od 0,28 na y-osi. Stoga će potrebna doza biti jednaka 0,28 10000000 jedinica dnevno.

Doza punjenja. Osim prilagođavanja doze održavanja kod zatajenja bubrega, pažnja se mora obratiti i na udarnu dozu. Budući da je ova doza namijenjena brzom dovođenju koncentracija lijeka u plazmi, ili posebno tjelesnih nivoa, do nivoa ravnoteže, nema potrebe za mijenjanjem uobičajene udarne doze ako se koristi normalno. Eliminacija mnogih lijekova je dovoljno brza da je vrijeme potrebno za postizanje ravnotežnog stanja kratko i nema potrebe za primjenom udarne doze. S druge strane, kod zatajenja bubrega, gdje poluvrijeme može biti značajno produženo, period akumulacije može postati neprihvatljivo dug. U ovom slučaju, udarna doza se može izračunati korištenjem gornje metode (vidjeti pododjeljak „Akumulacija lijeka“) u odnosu na frakcijsku primjenu lijeka. Približna doza punjenja za kontinuiranu primjenu može se odrediti (kada su sve jedinice konzistentne) na sljedeći način:

Opća razmatranja u vezi s određivanjem doze kod zatajenja bubrega. Zbog razlika u volumenu distribucije i stopama metabolizma, izračunate vrijednosti doze lijeka za zatajenje bubrega imaju određenu vrijednost u prevenciji prevelikog ili premalog doziranja lijekova kod većine pacijenata. Međutim, najadekvatnije vrijednosti doze održavanja bit će ako se, kada je potrebno prilagoditi dozu, uzmu u obzir stvarni nivo lijeka u krvnoj plazmi.

Svi gore navedeni proračuni pretpostavljaju da su nebubrežni klirens i nebubrežni k kod zatajenja bubrega konstantne vrijednosti. U stvari, ako je zatajenje bubrega istovremeno sa zatajenjem srca, metabolički klirens mnogih lijekova će biti smanjen. Prema tome, ako se lijek sa uskim terapijskim indeksom, kao što je digoksin, koristi za srčanu insuficijenciju, bila bi razumna mjera opreza pri izračunavanju doze smanjiti vrijednost nebubrežnog klirensa (ili k) za otprilike polovinu.

Akumulacija aktivnih ili toksičnih metabolita lijeka također se može pojaviti kod zatajenja bubrega. Na primjer, meperidin (Lidol) se eliminira iz tijela uglavnom putem metabolizma, a njegove koncentracije u plazmi se malo mijenjaju kod zatajenja bubrega. Međutim, koncentracija jednog od njegovih metabolita (normeperidina) u krvnoj plazmi značajno se povećava kada je njegovo izlučivanje putem bubrega oštećeno. Budući da normeperidin ima veću konvulzivnu aktivnost od meperidina, njegova akumulacija u organizmu pacijenata sa zatajenjem bubrega može biti razlog za pojavu takvih znakova ekscitacije centralnog nervnog sistema kao što su razdražljivost, trzaji i konvulzivni napadi koji se razvijaju kao rezultat primjene velike doze meperidina.

Metabolit prokainamida, M-acetilnovokainamid, djeluje na srce na sličan način kao i njegov roditeljski lijek. Budući da se M-acetilprokainamid gotovo u potpunosti izlučuje putem bubrega, njegova koncentracija u krvnoj plazmi raste sa zatajenjem bubrega. Stoga je nemoguće procijeniti toksični učinak prokainamida kod zatajenja bubrega bez uzimanja u obzir efekata njegovih metabolita.

Bolesti jetre. Za razliku od predvidljivog smanjenja bubrežnog klirensa lijekova, u slučaju smanjene glomerularne filtracije, nemoguće je generalno predvidjeti učinak oštećenja jetre na biotransformaciju lijekova (poglavlje 243). Na primjer, kod hepatitisa i ciroze, raspon promjena u klirensu lijeka može se smanjiti ili povećati. Čak i kod uznapredovalog hepatocelularnog zatajenja, klirens lijeka se obično smanjuje 2-5 puta u odnosu na normu. Međutim, opseg takvih promjena ne može se predvidjeti iz rutinskih testova funkcije jetre. Shodno tome, čak i u slučajevima kada postoji sumnja na poremećeni klirens lijeka iz jetre, nema razloga za prilagođavanje režima doziranja njegove primjene, osim za procjenu kliničkog odgovora i određivanje njegove koncentracije u krvnoj plazmi.

Posebna situacija se javlja kod portakavalnog ranžiranja, jer je u ovom slučaju smanjen efektivni protok krvi u jetri. To ima veći učinak na one lijekove koji inače imaju visok indeks ekstrakcije jetre, jer je njihov klirens prvenstveno funkcija krvotoka i njegovo smanjenje dovodi do smanjenja klirensa takvih lijekova (na primjer, propranolol i lidokain) . Osim toga, povećava se udio oralne doze lijeka koja dospijeva u cirkulatorni sistem jer lijek zaobilazi jetru tokom procesa apsorpcije, čime se izbjegava metabolizam prvog prolaza u ovom organu (npr. meperidin, pentazocin).

Poremećaji cirkulacije - zatajenje srca i šok. U uslovima smanjene perfuzije tkiva, minutni volumen srca se preraspoređuje na način da se održava protok krvi u srce i mozak na račun drugih tkiva (poglavlje 29). Kao rezultat toga, lijek je lokaliziran u manjem volumenu distribucije, njegova koncentracija u krvnoj plazmi se povećava i, kao rezultat, tkiva su izložena ovoj višoj koncentraciji. Ako su mozak ili srce osjetljivi na ovaj lijek, njegov odgovor na njega će se promijeniti.

Osim toga, smanjena perfuzija bubrega i jetre direktno ili indirektno ometa izlučivanje lijeka od strane ovih organa. Stoga, kod teškog kongestivnog zatajenja srca, hemoragijskog ili kardiogenog šoka, odgovor na uobičajenu dozu lijeka može biti pretjeran, što će zahtijevati promjenu doze. Na primjer, kod srčane insuficijencije, klirens lidokaina je smanjen za približno 50% i terapijski nivoi u plazmi se postižu pri brzini primjene koja je približno polovina potrebne u normalnim uvjetima. Također postoji značajno smanjenje volumena distribucije lidokaina, što dovodi do potrebe za smanjenjem udarne doze. Vjeruje se da se slične situacije javljaju s prokainamidom, teofilinom i možda kinidinom. Nažalost, ne postoje prediktivni znakovi za promjene u farmakokinetici ove vrste. Stoga, udarne doze treba održavati niskim i dugotrajno liječenje treba provoditi uz pažljivo praćenje kliničkih znakova toksičnosti i nivoa lijeka u plazmi.

Kršenje procesa vezivanja lijeka na proteine plazme. Mnogi lijekovi kruže krvnom plazmom, djelimično su vezani za proteine plazme. Budući da se u fazi distribucije na mjesto farmakološkog djelovanja može dostaviti samo nevezan ili slobodan lijek, terapijski učinak neće biti određen ukupnom koncentracijom lijeka koji cirkulira u krvi, već koncentracijom njegove slobodne frakcije. . U većini slučajeva, opseg vezivanja za proteine lijeka je konstantan u rasponu terapijskih koncentracija, tako da individualiziranje terapije na osnovu ukupnih nivoa lijeka u plazmi neće dovesti do značajne greške. Međutim, u slučaju stanja kao što su hipoalbuminemija, bolesti jetre i bubrega, stepen vezivanja, posebno kiselih ili neutralnih lijekova, je smanjen, pa je stoga, pri bilo kojoj vrijednosti nivoa lijeka u krvnoj plazmi, koncentracija njegovog slobodna frakcija se povećava i povećava se rizik od toksičnosti. U drugim stanjima, kao što su infarkt miokarda, operacije, maligne bolesti, reumatoidni artritis i opekotine, koji dovode do povećanja plazmatske koncentracije reaktanta akutne faze - β1-kiselog glikoproteina, doći će do suprotnog efekta od glavnih lijekova povezanih s ovu makromolekulu. Lijekovi za koje su takve promjene važne uključuju one koji normalno imaju veliki udio (>90%) vezan za proteine plazme, budući da male fluktuacije u stepenu vezivanja uzrokuju veliku promjenu količine lijeka koji se nalazi u stanju slobodne plazme.

Posljedice ovih promjena u vezivanju za proteine, posebno u odnosu na ukupne razine u plazmi, određene su time da li klirens i distribucija lijeka zavise od koncentracije nevezane frakcije ili od ukupne koncentracije u plazmi. Za mnoge lijekove klirens i distribucija su ograničeni prvenstveno na njihovu nevezanu frakciju, pa stoga smanjenje stepena vezivanja dovodi do povećanja klirensa i distribucije. Kao rezultat ovih promjena, vrijeme poluraspada se smanjuje. Promjena režima doziranja u uvjetima smanjenog stupnja vezivanja lijeka za proteine plazme svodi se na činjenicu da dnevnu dozu treba primijeniti ne jednom, već podijeliti na dijelove u intervalima. Individualizacija terapije u takvim slučajevima treba se zasnivati na kliničkim odgovorima pacijenta ili na koncentraciji nevezane frakcije lijeka u krvnoj plazmi. Važno je da se pacijentu ne daje lijek u količinama izračunatim na osnovu uobičajenog raspona terapijskih doza, određenog ukupnom koncentracijom lijeka u krvnoj plazmi, jer će to dovesti do pretjeranih reakcija tijela na lijek. i mogući toksični efekti.

Ako se lijekovi vežu za α-kiseli glikoprotein, povećanje vezivanja uzrokovano bolešću imat će suprotan učinak – smanjenje klirensa i distribucije lijeka. U skladu s tim, primjena lidokaina konstantnom brzinom za zaustavljanje aritmije nakon infarkta miokarda dovodi do njegovog nakupljanja u tijelu. Međutim, klirens slobodne i farmakološki aktivne frakcije lijeka ostaje suštinski nepromijenjen. Bitno je da se doza potrebna za pacijenta ne određuje na osnovu ukupne koncentracije lijeka u plazmi, jer bi to bilo povezano sa subterapijskim razinama nevezane frakcije.

Interakcije između različitih lijekova

Djelovanje nekih lijekova može biti značajno izmijenjeno uvođenjem drugih supstanci. Ova interakcija može ometati postizanje ciljeva liječenja, uzrokujući pojačano djelovanje lijeka (sa neželjenim efektima) ili, alternativno, smanjenje njegove efikasnosti. Interakcije lijekova treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi neočekivanih reakcija pacijenata na njihovu primjenu, imajući u vidu da pacijent često dolazi kod liječnika već ima dovoljno iskustva u uzimanju različitih lijekova za prethodne bolesti. Detaljno upoznavanje sa pacijentovom istorijom korišćenja različitih lekova minimiziraće elemente nepredvidivosti tokom lečenja; Trebali biste provjeriti lijekove koje pacijent koristi, a ako je potrebno, kontaktirajte farmakologa kako biste razjasnili svoju povijest liječenja.

Postoje dvije glavne vrste interakcija lijekova. farmakokinetičke interakcije - koje su rezultat promjena u isporuci lijekova na mjesta djelovanja i farmakodinamičke - u kojima se sposobnost ciljnih organa ili sistema da odgovore na dati lijek mijenjaju utjecajem drugih supstanci.

Indeks interakcija lijekova o kojem se govori u ovom poglavlju dat je u tabeli. 64-3. Uključuje one vrste interakcija čiji su efekti na pacijente potvrđeni i testirani, kao i nekoliko potencijalno opasnih tipova o kojima su informacije preuzete iz eksperimentalnih podataka ili anegdotskih izvještaja koji ukazuju na vjerovatnoću njihovog postojanja.

I. Farmakokinetičke interakcije koje uzrokuju smanjenu isporuku lijeka do mjesta njegovog djelovanja. A. Poremećena apsorpcija u digestivnom traktu. Kolestiramin (jonska izmjenjivačka smola) veže tiroksin, trijodtironin i srčane glikozide s prilično visokim stupnjem afiniteta, čime se remeti proces njihove apsorpcije iz probavnog trakta. Moguće je da se sličan učinak kolestiramina odnosi i na druge lijekove, te se stoga ne preporučuje njegova primjena kod pacijenata unutar 2 sata nakon primjene lijekova. Aluminijevi joni prisutni u antacidima formiraju nerastvorljive komplekse sa tetraciklinima, čime sprečavaju njihovu apsorpciju. Apsorpciju tetraciklina na isti način blokiraju joni željeza. Kaolin-pektinske suspenzije vezuju digoksin, a u slučajevima kada se ovi lijekovi daju istovremeno, apsorpcija digoksina se smanjuje za skoro polovicu. Međutim, ako se kaolin-pektin primjenjuje 2 sata nakon upotrebe digoksina, njegova apsorpcija se neće promijeniti.

Ketokonazol, kao slaba baza, dobro se otapa samo pri kiseloj pH vrijednosti. Tako antagonisti 2-histamina, na primjer cimetidin, neutralizirajući pH želudačnog sadržaja, remete proces rastvaranja i naknadnu apsorpciju ketokonazola. Aminosalicilat, kada se daje oralno, ometa apsorpciju rifampicina; mehanizam ove interakcije je nepoznat.

Malapsorpcija dovodi do smanjenja ukupne količine apsorbiranog lijeka, smanjenja površine ispod krivulje nivoa lijeka u krvnoj plazmi, vršne koncentracije u plazmi, a također smanjuje koncentraciju lijeka u stanju ravnoteže.

B. Indukcija jetrenih enzima koji metaboliziraju lijekove. U slučajevima kada je eliminacija lijeka iz tijela prvenstveno zbog njegovog metabolizma, povećanjem brzine metabolizma smanjuje se količina lijeka koja doseže mjesto djelovanja. Transformacija većine lijekova, zbog prilično velike mase organa, obilnog protoka krvi i koncentracije enzima koji metaboliziraju, događa se u jetri. Početna faza metabolizma mnogih lijekova javlja se u endoplazmatskom retikulumu zbog prisustva grupe izoenzima oksidaze miješanog djelovanja. Ovi enzimski sistemi, koji sadrže citokrom P450, oksidiraju molekul lijeka kroz različite reakcije uključujući aromatsku hidroksilaciju, N-demetilaciju, O-demetilaciju i sulfoksidaciju. Proizvodi ovih reakcija imaju tendenciju da budu polarniji i, kao rezultat, lakše se izlučuju bubrezima.

Biosinteza nekih izoenzima oksidaze mješovitog djelovanja je pod regulatornom kontrolom na nivou transkripcije, a njihov nivo u jetri može biti izazvan određenim lijekovima. Fenobarbital je prototip takvih induktora, a svi barbiturati koji se koriste u kliničkoj praksi povećavaju broj izoenzima oksidaze miješanog djelovanja. Do indukcije fenobarbitala dolazi kada se koristi u dozama od čak 60 mg dnevno. Kao rezultat izloženosti ljudskog organizma organoklornim insekticidima (na primjer, DDT) i kronične konzumacije alkohola, indukciju oksidaza miješanog djelovanja mogu uzrokovati i rifampicin, karbamazepin, fenitoin i noksiron.

Pod uticajem fenobarbitala i drugih induktora, nivoi lekova kao što su varfarin, digitoksin, kinidin, ciklosporin, deksametazon, prednizolon (aktivni metabolit prednizona), oralnih kontraceptivnih steroida, metadona, metronidazola i metirapona se smanjuju u plazmi. Sve ove interakcije imaju jasan klinički značaj. Uvođenje kumarinskih antikoagulansa pacijentu je prilično rizično u slučajevima kada je postizanje odgovarajućeg nivoa aktivnosti antikoagulansnog sistema krvi osigurano kombinovanim djelovanjem kumarinskog lijeka i bilo kojeg lijeka koji inducira enzime jetre. Ako prestanete s primjenom takvog induktora, povećava se koncentracija kumarinskog antikoagulansa u krvnoj plazmi, a to će dovesti do pretjeranog smanjenja zgrušavanja krvi. Barbiturati smanjuju nivoe fenitoina u plazmi kod nekih pacijenata, ali klinički učinak tako smanjenih koncentracija ovog lijeka možda neće biti evidentan, vjerojatno zbog antikonvulzivne aktivnosti samog fenobarbitala.

Stepen indukcije metabolizma određenog lijeka varira među pojedincima. Tako kod nekih pacijenata fenobarbital uzrokuje primjetno ubrzanje metabolizma, dok je kod drugih vrlo neznatno.

Pored induciranja određenih izoenzima oksidaze miješanog djelovanja, fenobarbital povećava protok krvi u jetru i protok žuči, te aktivira hepatocelularni transport organskih aniona. Indukcijski agensi također mogu poboljšati konjugaciju lijekova i bilirubina.

B. Inhibicija ćelijske apsorpcije lijeka ili njegovog vezivanja. Antihipertenzivi iz serije gvanidina - oktadin i nidin - transportuju se do mjesta djelovanja u adrenergičkim neuronima kroz membranski transportni sistem biogenih amina, čija je glavna fiziološka funkcija ponovni unos adrenergičkog neurotransmitera. Ovaj transport zahtijeva određene energetske troškove i odvija se ovisno o gradijentu koncentracije. Inhibitori preuzimanja norepinefrina sprečavaju ulazak antihipertenzivnih lijekova gvanidina u adrenergičke neurone, blokirajući tako njihovo farmakološko djelovanje. Budući da su triciklični antidepresivi snažni inhibitori preuzimanja norepinefrina, istovremena primjena kliničkih doza ovih lijekova, uključujući dezipramin, protriptilin, nortriptilin i amitriptilin, gotovo u potpunosti blokira antihipertenzivne efekte oktadina i nidina. Iako doksepin i aminazin nisu tako snažni inhibitori preuzimanja norepinefrina kao triciklički antidepresivi, kada se daju u dozama jednakim ili većim od 100 mg/dan, počinju djelovati kao antagonisti gvanidinskih antihipertenziva, a ovaj učinak je određen veličinom doze. Kod pacijenata sa teškom hipertenzijom, gubitak kontrole krvnog pritiska kao rezultat interakcije ovog leka može dovesti do moždanog udara i razvoja maligne hipertenzije.

Fenamin takođe antagonizuje antihipertenzivni efekat oktadina tako što istiskuje potonji sa mesta njegovog delovanja u adrenergičkom neuronu (poglavlje 196). Efedrin, komponenta mnogih kombinacija lijekova koji se koriste u liječenju bronhijalne astme, također suzbija farmakološki učinak oktadina, vjerovatno i tako što inhibira njegovu apsorpciju i istiskujući ga iz neurona.

Antihipertenzivni učinak klonidina, koji snižava krvni tlak smanjenjem oslobađanja simpatolitičkih lijekova iz centara za regulaciju krvnog tlaka smještenih u stražnjem mozgu (poglavlje 196), također je djelomično oslabljen tricikličkim antidepresivima.

II. Farmakokinetičke interakcije koje uzrokuju povećani unos lijeka. A. Inhibicija metabolizma lijekova. Ako se aktivni oblik lijeka eliminira prvenstveno biotransformacijom, inhibicija njegovog metabolizma će rezultirati smanjenim klirensom, produženim poluživotom i akumulacijom u tijelu tokom terapije održavanja, što će rezultirati ozbiljnim nuspojavama.

Cimetidin služi kao snažan inhibitor oksidativnog metabolizma varfarina, kinidina, nifedipina, lidokaina, teofilina, fenitoina i anaprilina. Primjena ovih lijekova u kombinaciji sa cimetidinom dovodi do razvoja mnogih nuspojava, često teških. Cimetidin je snažniji inhibitor oksidaze miješanog djelovanja od ranitidina, antagonista 2-histamina. Stoga primjena ranitidina u dozi od 150 mg dva puta dnevno ne uzrokuje inhibiciju oksidativnog metabolizma većine lijekova; u slučajevima kada je eliminacija lijeka smanjena, učinak ranitidina je manje izražen od učinka cimetidina i ne povlači značajne farmakodinamičke posljedice. Međutim, ako doze ranitidina prelaze 150 mg, dolazi do značajne inhibicije oksidacije lijeka.

Metabolizam fenitoita je poremećen pod uticajem brojnih lekova. Klofibrat, fenilbutazon, hloramfenikol, dikumarin i izoniazid više nego udvostručuje nivoe u plazmi u stanju ravnoteže. Poremećaj metabolizma butamida s razvojem teške hipoglikemije može biti rezultat kombinirane primjene klofibrata, butadiona i hloramfenikola. Poremećaji krvarenja uzrokovani varfarinom mogu nastati kao rezultat inhibicije njegovog metabolizma teturamom, metronidazolom ili butadionom, ili zbog konzumiranja alkohola. Varfarin se u organizam unosi kao racemična smjesa, a njegov S (-) izomer ima pet puta jače antikoagulantno djelovanje od R (+) izomera. Butadion selektivno inhibira metabolizam S(-) izomera, a samo posebne studije mogu otkriti značajno smanjenje njegovog metabolizma uzrokovano fenilbutazonom.

Azatioprin se u tijelu lako pretvara u aktivni metabolit - 6-merkaptopurin, koji se zauzvrat oksidira ksantin oksidazom u 6-tiurinsku kiselinu. Istodobna primjena alopurinola (snažnog inhibitora ksantin oksidaze) s azatioprinom ili 6-merkaptopurinom u standardnim dozama dovodi do razvoja po život opasne toksičnosti (depresija koštane srži).

B. Inhibicija izlučivanja lijeka bubrezima. Oslobađanje niza lijekova iz tijela se vrši transportnim sistemima bubrežnih tubula za organske anjone. Inhibicija ovog tubularnog transportnog sistema može dovesti do prekomerne akumulacije leka u telu. Butadion, probenecid, salicilati i dikumarin kompetitivno inhibiraju ovaj transportni sistem. Na primjer, salicilat smanjuje bubrežni klirens metotreksata, uzrokujući tako njegov toksični učinak. Eliminacija penicilina je u velikoj mjeri osigurana aktivnošću bubrežnih tubula; probenecid može inhibirati ove procese.

Inhibicija tubularnog transportnog sistema za katjone od strane cimetidina sprečava bubrežni klirens prokainamida i njegovog aktivnog metabolita M-acetilnovokainamida.

B. Smanjeni klirens zbog istovremenog djelovanja nekoliko mehanizama. Pod uticajem kinidina povećavaju se koncentracije digoksina i digitoksina u krvnoj plazmi. To se događa uglavnom zbog njegove inhibicije bubrežnog izlučivanja i djelimično inhibicije nebubrežnog klirensa. Amiodaron i verapamil takođe povećavaju koncentraciju digoksina u plazmi. Preporučena primjena kinidina sa bilo kojim srčanim glikozidom uzrokuje pojačanu srčanu aritmiju.

III. Farmakodinamičke i druge interakcije između lijekova. U slučajevima kada rezultat kombiniranog djelovanja dva lijeka premašuje razinu djelovanja svakog od njih primijenjenih posebno, postoji razlog da se govori o pozitivnom terapijskom učinku iz interakcije lijekova. Takve korisne kombinacije lijekova opisane su u posebnim terapeutskim dijelovima ove knjige, a ovo poglavlje je posvećeno interakcijama koje povećavaju neželjene efekte. Dva lijeka mogu djelovati zajedno na različite komponente cjelokupnog procesa s većim efektom nego bilo koji od njih sam. Na primjer, male doze acetilsalicilne kiseline (aspirina) (manje od 1 g dnevno) ne mijenjaju značajno protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji se liječe varfarinom. Međutim, dodatna primjena aspirina takvim pacijentima povećava rizik od krvarenja, jer aspirin inhibira agregaciju trombocita. Dakle, kombinacija poremećene funkcije trombocita i inhibicije sistema koagulacije krvi povećava vjerovatnoću hemoragijskih komplikacija kod pacijenata koji se liječe varfarinom.

Indometacin, piroksikam i eventualno drugi nesteroidni protuupalni lijekovi ometaju antihipertenzivni učinak beta-blokatora, diuretika, inhibitora konvertujućeg enzima i drugih lijekova, uzrokujući tako povećanje krvnog tlaka, najčešće značajnog. Međutim, aspirin i sulindak ne povećavaju krvni tlak kod pacijenata koji uzimaju antihipertenzivne lijekove.

Unošenje velikih količina kalijuma u organizam dovodi do razvoja sve češće i teže hiperkalijemije, posebno u slučajevima kada je istovremenom terapijom spironolaktonom ili triamterenom smanjeno izlučivanje kalija.

Varijabilnost djelovanja lijekova u zavisnosti od genetskih razlika u njihovom metabolizmu

Acetilacija. Izoniazid, apresin, prokainamid i brojni drugi lijekovi se metaboliziraju acetilacijom hidrazinske ili amino grupe. Ovu reakciju katalizira N-acetiltransferaza, enzim koji se nalazi u citosolu jetre koji prenosi acetilnu grupu sa acetil koenzima A na lijek. Stopa acetilacije lijeka varira od osobe do osobe (postoji bimodalna distribucija ljudske populacije na “brze acetilatore” i “spore acetilatore”) i pod genetskom je kontrolom; brza acetilacija je autozomno dominantna osobina.

Fenotip acetilacije određuje odgovor na liječenje apresinom. Hipotenzivni efekat apresina je izraženiji kod pacijenata koji polako acetiliraju ovaj lek, a kod takvih pacijenata se razvija i sindrom izazvan apresinom sličan eritematoznom lupusu. Dakle, poznavanje fenotipa acetilacije služi kao vrijedan prognostički indikator koji se može koristiti za predviđanje posljedica liječenja pacijenata s hipertenzijom povećanim dozama apresina (doza koja se može sigurno koristiti za većinu populacije smatra se 200 mg dnevno).

Fenotip acetilacije može se odrediti upotrebom izazovne doze diafenilsulfona (dapsona) i sulfadimezina mjerenjem omjera acetiliranih i neacetiliranih količina ovih lijekova u plazmi i urinu. Omjer koncentracije monoacetildapsona i koncentracije dapsona u krvnoj plazmi 6 sati nakon primjene lijeka je manji od 0,35 tipično za osobe sa sporim tipom acetilacije, a više od 0,35 za “brze acetilatore”. Prisustvo manje od 25% sulfadimezina u plazmi nakon 6 sati i manje od 70% u urinu prikupljenom 5-6 sati nakon primjene lijeka u acetiliranom obliku tipično je za osobe sa sporim tipom acetilacije, a više od 25% i 70% za „brzo” acetiliranje”.

Metabolizam korištenjem oksidaza miješanog djelovanja. Kod praktično zdravih ljudi, glavni faktor koji određuje brzinu metabolizma lijekova oksidazama miješanog djelovanja koje se nalaze u jetri je genetski faktor. Endoplazmatski retikulum jetre sadrži familiju izoenzima citokroma P45o koji su specifični za različite supstrate. Mnogi lijekovi se metaboliziraju oksidacijom pomoću više od jednog izoenzima, a koncentracije takvih lijekova u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su funkcija zbira katalitičkih aktivnosti ovih i drugih enzima koji metaboliziraju. Kada se lijek metaboliše na više puteva, katalitička aktivnost uključenih enzima regulirana je brojnim genima tako da prevalencija određenih stopa klirensa i stabilnih koncentracija tog lijeka imaju tendenciju da budu unimodalno raspoređeni unutar populacije. Nivo katalitičke aktivnosti kod različitih pojedinaca može varirati deset puta ili više, kao što je slučaj sa hlorpromazinom. Ne postoji način da se napravi preliminarno predviđanje brzine metabolizma.

Određeni metabolički putevi pokazuju bimodalnu distribuciju katalitičke aktivnosti, sugerirajući kontrolu od strane jednog gena; Identificirano je nekoliko tipova polimorfizma. Slično kao kod N-acetilacije (vidi gore), postoje dvije fenotipske subpopulacije. Većina članova populacije je fenotipa aktivnog metabolizatora (AM), s manjim dijelom fenotipa sa niskim metabolizmom (LM) i imaju smanjenu (ako ne i potpuno odsutna) sposobnost biotransformacije lijekova.

Na primjer, oko 8-10% bijelaca nije u stanju da formira 4-hidroksi metabolit u Debrisoquin testu, a ova osobina se nasljeđuje kao autosomno recesivna osobina. Važno je napomenuti da je izoenzim citokroma P45o koji je navodno uključen u ovo također uključen u biotransformaciju drugih lijekova, čiji će metabolički produkt, dakle, biti okarakterisan istim svojstvom kao i metabolički produkt debrisokina. To vrijedi i za druge vrste oksidativnog polimorfizma koji karakteriziraju metabolizam butamida, mefenitoina i nifedipina. Situacija je uvelike komplicirana međuetničkim razlikama u prevalenciji polimorfizma u različitim vrstama. Na primjer, poremećena hidroksilacija mefenitoina je zabilježena kod samo 3-5% predstavnika bijele rase, a kod ljudi s japanskim precima, učestalost ovog poremećaja je oko 20%; Slično, čini se da prevalencija fenotipa NM u populacijskim grupama s obzirom na hidroksilaciju debrisokina opada kako se krećemo sa zapada (8-10%) prema istoku (0-1%).

Polimorfizam u sposobnosti metabolizma lijekova nastaje zbog razlika u osjetljivosti pojedinaca na određeni lijek; Ovo je izraženije ako ovaj metabolički put doprinosi ukupnom procesu izlučivanja ovog lijeka. Na primjer, klirens oralno primijenjenog mefenitoina razlikuje se 100- do 200 puta između osoba sa AM i NM fenotipovima. Kao rezultat toga, vršne koncentracije mefenitoina u plazmi i njegova bioraspoloživost nakon oralne primjene mogu biti značajno povećani, a brzina eliminacije smanjena kod osoba s PM fenotipom. To zauzvrat dovodi do akumulacije lijeka u tijelu i do pretjeranih farmakoloških reakcija, uključujući i toksične, u slučaju primjene normalnih doza ovog lijeka kod pacijenata s PM fenotipom. Učinkovita individualizacija terapije lijekovima je još važnija ako se koriste lijekovi koji karakteriziraju metabolički polimorfizam.

Koncentracija lijeka u krvnoj plazmi je smjernica za terapiju

Optimalna individualizacija liječenja olakšava se mjerenjem koncentracija određenih lijekova u plazmi. Kombinovani efekat genetski uslovljenih osobina izlučivanja, međusobne interakcije lekova, poremećaja procesa eliminacije i distribucije, kao i drugih faktora, određuje prisustvo širokog spektra nivoa sadržaja leka u krvnoj plazmi kod različitih pacijenata. kada im se daje ista doza. Nepridržavanje propisanih režima doziranja tokom dugotrajnog liječenja je endemičan i neuhvatljiv uzrok neuspjeha liječenja (vidi dolje). Klinički znakovi pomažu u određivanju doze nekih lijekova u željenim granicama, a nijedan hemijski test ne može zamijeniti pažljivo praćenje odgovora pacijenta na liječenje. Međutim, terapeutski i povezani neželjeni efekti ne mogu se precizno kvantificirati za sve lijekove, a u složenim kliničkim situacijama učinak lijeka može biti pogrešno procijenjen. Na primjer, postojeća neurološka bolest može prikriti neurološke efekte trovanja fenitoinom. Budući da je klirens, poluživot, akumulaciju i nivoe lijeka u tijelu teško predvidjeti, mjerenje koncentracija u plazmi često je koristan vodič za određivanje optimalne doze lijeka. Ovo je posebno istinito kada je raspon nivoa lijekova koji proizvode terapeutske efekte i nivoa koji izazivaju štetne efekte prilično uzak. Za lijekove sa specifičnim karakteristikama, kao što su digoksin, teofilin, lidokain, aminoglikozidi i antikonvulzivi, razvijene su brojne metode doziranja kako bi se poboljšao odnos između doze lijeka, koncentracije u plazmi i odgovora. Neke od ovih metoda su tačne i korisne, kao što je Bayesova metoda povratne informacije, dok druge nisu dovoljno točne ili validne. Dalja istraživanja o efikasnosti ovih tehnika su potrebna da bi se utvrdilo njihovo mjesto u rutinskoj praksi medicinskih sestara.

Neophodno je utvrditi interindividualnu varijabilnost odgovora na određene nivoe lijeka u plazmi. Ovo je ilustrovano krivuljom doza-odgovor za hipotetičku populaciju (Slika 64-5) i njenim odnosom prema rasponu doze liječenja, ili terapijskom prozoru, željenih koncentracija lijeka. Definirani terapijski „prozor“ treba uključiti nivoe lijeka u krvnoj plazmi koji bi kod većine pacijenata pružili željeni farmakološki učinak. Poteškoća je u tome što su neki ljudi toliko osjetljivi na terapijske učinke većine lijekova da reagiraju na niske razine istih u tijelu, dok su drugi toliko nereceptivni da se željeni terapeutski učinak postiže prekomjerno visokim dozama lijeka, stvarajući mogućnost neželjenih efekata, uticaja. Na primjer, nekim pacijentima s velikim žarištem napadaja su potrebne koncentracije fenitoina u plazmi koje prelaze 20 mcg/ml za kontrolu napadaja, što se postiže upotrebom odgovarajućih, prilično velikih doza lijeka.

Rice. 64-5. Interpersonalna varijabilnost u odgovorima na specifične nivoe lijekova u plazmi.

Prikazan je kumulativni postotak pacijenata kod kojih povećani nivoi lijeka u krvnoj plazmi imaju i terapeutski učinak i uzrokuju neželjene efekte. Terapijski prozor definira raspon koncentracija lijeka koji će postići terapijski učinak kod većine pacijenata i uzrokovati neželjene efekte kod manjine.

U tabeli U tabeli 64-4 prikazane su koncentracije nekih lijekova u krvnoj plazmi, koji daju terapeutski učinak i dovode do mogućeg razvoja nuspojava kod većine pacijenata. Upotreba ove tabele u svetlu gore navedenih smernica trebalo bi da doprinese efikasnijem i sigurnijem lečenju onih pacijenata koji ne spadaju u kategoriju „prosečnih“.

Učešće pacijenata u programima liječenja. Mjerenje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi je najefikasniji način praćenja usklađenosti pacijenata sa režimom liječenja. Sličan problem najčešće se javlja u slučaju dugotrajnog liječenja bolesti poput hipertenzije i epilepsije, a primjećuje se kod više od 25% pacijenata u nedostatku ciljanih napora da se kod osobe razvije osjećaj lične odgovornosti za stanje. njihovo zdravlje. Ponekad se takvo nepridržavanje terapije lijekovima može otkriti kroz simpatičan, neoptužujući razgovor s pacijentom, ali se češće otkriva tek nakon što se utvrdi da je koncentracija lijeka u krvnoj plazmi neprihvatljivo niska ili jednaka. na nulu. U takvim slučajevima, preporučljivo je uporediti nivoe lijeka u vrijeme studije s onima dobivenim od ovog pacijenta dok je bio na liječenju u bolnici kako bi se osiguralo da se neusklađenost sa režimom terapije lijekovima zaista dogodi. Nakon što se liječnik uvjeri da se pacijent ne pridržava propisanog režima liječenja, prijateljski i smiren razgovor s pacijentom o ovom problemu pomoći će da se razjasni razlog ovakvog ponašanja i poslužiće kao osnova za aktivnije sudjelovanje pacijenta u daljnjem tretman. Mnogi različiti pristupi su pokušani da se poveća osjećaj odgovornosti pacijenata za svoje zdravlje; većina njih se zasniva na pružanju detaljnijih informacija pacijentu o prirodi njegove bolesti i očekivanim rezultatima kako u slučaju uspješnog liječenja tako i u slučaju neuspjeha povezanog s njegovim prestankom. Pacijentu treba objasniti različite probleme vezane za liječenje i njegove rezultate. Preporučljivo je maksimalno pojednostaviti režim terapije lijekovima, kako po broju propisanih lijekova, tako i po učestalosti njihove primjene. Učenje pacijenata da prihvate važnost svoje uloge u brizi za svoje zdravlje zahtijeva kombinaciju medicinske umjetnosti i medicinske znanosti.

Tabela 64-4. Koncentracije lijeka u plazmi: odnos s terapijskim efektima i neželjenim efektima

„Terapeutski efekti na nivoima ispod ovih nivoa rijetko se bilježe ili su vrlo slabi.

Učestalost štetnih efekata naglo raste kada se te koncentracije prekorače.

Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) za većinu sojeva Pseudomonas aeruginosa. MIC za druge, osjetljivije mikroorganizme bit će manji od ovoga.

Zavisi od IPC-a. Više koncentracije (do 8 μg/ml) mogu biti poželjne u slučajevima poremećenih odbrambenih mehanizama domaćina. Postoji širok spektar penicilinskih MIC za različite mikroorganizme, a MIC za sve one mikroorganizme protiv kojih se penicilin koristi je