Virusna patologija uzrokovana infekcijom herpesa vrlo je česta. Glavni predstavnici ove grupe bolesti su herpes zoster, herpes simplex, vodene kozice i patološki procesi uzrokovani Epstein-Barr virusom. Za etiotropno liječenje ovih virusnih infekcija razvijena je grupa antiherpetičkih lijekova.

Mehanizam djelovanja

Aciklovir je član grupe spojeva koji su analozi gvanozina (nukleotidna baza koja je dio DNK virusa). To je prolek. To znači da se podvrgava kemijskoj modifikaciji u inficiranim stanicama, što rezultira stvaranjem trifosfata ovog spoja (rezultat reakcije fosforilacije). Nakon takve hemijske modifikacije, on postaje aktivan lijek koji inhibira (suprimira) virusni enzim DNK polimerazu, koji je odgovoran za „povezivanje“ dijelova virusne DNK tokom njegove replikacije (udvostručavanja). To dovodi do prekida stvaranja novih virusnih čestica i postepenog eliminacije (oslobađanja) virusa iz inficirane stanice. Glavna karakteristika ovog jedinjenja je da ne prolazi kroz hemijsku modifikaciju koja je neophodna za aktivaciju u ćelijama koje nisu inficirane virusom.

Spektar aktivnosti i svojstva

Aciklovir ima maksimalnu aktivnost protiv herpes simplex virusa tipova 1 i 2. Nešto manje aktivnosti ima protiv virusa herpes zoster (Varicella zoster). Citomegalovirus i Epstein-Barr virus otporni su na ovaj lijek (to je zbog činjenice da virusi dugo ostaju u "uspavanom" stanju bez replikacije DNK). Većina lijekova s ​​ovim aktivnim sastojkom dostupna je u obliku tableta. Nakon oralne primjene, aciklovir se dobro apsorbira iz lumena tankog crijeva u krv i ravnomjerno se raspoređuje u svim tkivima. Zbog činjenice da se ovaj spoj ne aktivira u zdravim stanicama, lijek praktički nema negativan učinak na tijelo i ne dovodi do razvoja nuspojava.

Drugi predstavnici antiherpetičkih lijekova

Postoji nekoliko analoga aciklovira koji imaju gotovo isti spektar aktivnosti, ali se razlikuju u pogledu njihove molekularne strukture i bioraspoloživosti. To uključuje:

Za dovoljnu terapijsku efikasnost antiherpetičkih lijekova važno je koristiti ih u fazi aktivne virusne replikacije (reprodukcija virusa unutar ćelije). Obično se ovaj proces javlja u početnim stadijumima bolesti - tokom prva tri dana od trenutka pojave prvih simptoma.

Svi antiherpetički lijekovi pripremaju se u obliku tableta za oralnu primjenu, masti ili kreme za vanjsku upotrebu. Moderni predstavnici ove grupe lijekova, koji se nalaze u gotovo svakoj ljekarni, su Herpevir, Zovirax i Acyclovir u obliku tableta ili kreme.

Za citat: Semenova T.B. Principi liječenja herpes simpleksa // Rak dojke. 2002. br. 20. P. 924

Moskovski gradski antiherpetički centar

WITH Među virusnim bolestima, herpes infekcija zauzima jedno od vodećih mjesta, što je određeno njegovom široko rasprostranjenošću herpes simplex virus (HSV), više od 90% infekcija ljudske populacije, doživotna perzistencija virusa u organizmu, polimorfizam kliničkih manifestacija bolesti, topidnost prema postojećim metodama liječenja.

Nažalost, moderna medicina nema metode liječenja koje mogu eliminirati HSV iz ljudskog tijela. Stoga je cilj terapijskih mjera: a) supresija reprodukcije HSV-a tokom egzacerbacije, b) formiranje adekvatnog imunološkog odgovora i njegovo dugoročno očuvanje kako bi se blokirala reaktivacija HSV-a u područjima perzistencije, c) prevencija razvoj ili obnavljanje onih poremećaja koji su uzrokovani aktivacijom HSV-a u tijelu.

Trenutno postoje dva glavna smjera u liječenju herpes simpleksa:

1) korištenje antivirusne kemoterapije, glavno mjesto u kojem su aciklični nukleozidi i, prije svega, aciklovir;

2) složena metoda liječenja, uključujući imunoterapiju (specifičnu i nespecifičnu) u kombinaciji s antivirusnom terapijom.

Kreacija aciklovir (ACV) otvorio je novu fazu u liječenju herpesa. U mnogim zemljama širom svijeta uspostavljena je industrijska proizvodnja lijekova koji sadrže aciklovir (ACV lijekovi).

Antivirusna kemoterapija

Etiopatogenetska terapija se zasniva na sposobnosti hemoterapeutskih lekova da selektivno remete proces interakcije između HSV i ćelija, da se uključe u razvojni ciklus samo HSV u fazama sinteze virusne DNK i sklapanja virusnih čestica, inhibirajući njihovu reprodukciju, što na kraju dovodi do virusostatskog efekta. Hemoterapija zauzima vodeće mjesto u akutnoj herpetičnoj infekciji, koja se javlja sa oštećenjem centralnog nervnog sistema i drugih sistema i organa, kao i kod herpesa novorođenčadi. Antivirusni lijekovi su od velikog značaja u liječenju rekurentnih oblika herpes simpleksa sa oštećenjem kože i sluzokože.

Etiopatogenetska terapija

Acyclovir - sintetički aciklični analog deoksiguanozina, prirodne komponente DNK, i danas ostaje standard antiherpetičkog liječenja. Aciklovir prodire pretežno u ćeliju inficiranu virusom, gdje se pod utjecajem timidin kinaze specifične za virus transformira u aktivni oblik kao rezultat fosforilacije sa stvaranjem mono-, di- i trifosfata. Aciklovir je pronašao svoju primjenu u liječenju svih oblika herpes infekcije. Izražena antiherpetična aktivnost, niska toksičnost i prisutnost nekoliko oblika doziranja (mast, tablete, krema, suspenzija, otopina za intravensku primjenu) omogućuju široku i učinkovitu primjenu lijeka u medicinskoj praksi.

Utvrđeno je da 5-7% pacijenata pati od rekurentni herpes (HR), tokom liječenja razvija se rezistencija na aciklovir ili on u početku nema terapeutski učinak. Mehanizam rezistencije povezan je sa smanjenjem aktivnosti ili izostankom virusne timidin kinaze, oštećenjem supstratne specifičnosti ovog enzima i pojavom mutacija u genu DNK polimeraze.

Razvijen je lijek druge generacije na bazi aciklovira valaciklovir , koji je L-valin estar aciklovira. Prednost valaciklovira u odnosu na aciklovir je da njegova oralna primjena stvara koncentracije aciklovira u krvnom serumu i drugim unutrašnjim medijima koje su ekvivalentne onima koje se postižu samo intravenskom primjenom aciklovira. To je ono što omogućava pacijentu da smanji broj doza lijeka tokom relapsa na 2 puta dnevno (za razliku od aciklovira koji se uzima 5 puta dnevno) i uzima valaciklovir jednom dnevno za supresivnu terapiju.

Famciklovir se u organizmu transformiše u aktivno antivirusno jedinjenje - penciklovir, efikasno protiv HSV-1, HSV-2 i drugih virusa herpesa. Penciklovir dospije u ćelije inficirane HSV-om, gdje se pod djelovanjem virusne timidin kinaze pretvara u trifosfat.

Aciklovir, val aciklovir i famciklovir su lijekovi za "prvu pomoć" za bilo koji oblik herpesa. Međutim, ACV lijekovi ispoljavaju svoj indirektni virusostatski učinak interakcijom s timidin kinazom herpes virusa, što u određenoj mjeri ograničava univerzalnost njihovog djelovanja na HSV sojeve s genetski promijenjenom aktivnošću virusne timidin kinaze. Stoga je lista specifičnih antiherpetičkih lijekova dopunjena foskarnetom.

Foscarnet je kompetitivni inhibitor pirofosfata i ima širok spektar antivirusnog djelovanja, inhibirajući DNK polimerazu herpes virusa. Međutim, treba napomenuti da je ovaj lijek koji sadrži fosfor toksičniji od aciklovira, što može ograničiti njegovu upotrebu.

Postoji niz lijekova s ​​različitim mehanizmima antivirusnog djelovanja koji se mogu koristiti za herpes: brivudin, ribamidil, metizazon. A ipak su znatno inferiorniji od aciklovira u terapijskoj efikasnosti.

Imunoterapija za herpes simplex

Oslabljeni imunološki odgovor je najvažnija karika u patogenezi herpes simpleksa. U pravilu, bolest se javlja u pozadini potisnutih imunoloških reakcija: dolazi do smanjenja ukupnog broja T i B ćelija, promjene njihove funkcionalne aktivnosti, poremećaja imunog sistema makrofaga i interferonskog sistema. Korekcija kršenja nespecifičnog i specifičnog imuniteta jedan je od pravaca u kompleksnoj terapiji herpes simpleksa.

Nespecifična imunoterapija uključuje upotrebu:

1) imunoglobulin;

2) interferoni i induktori interferona;

3) lijekovi koji stimulišu T- i B-veze ćelijskog imuniteta i fagocitoze.

Mehanizam djelovanja imunoglobulini s herpesom se dugo vremena objašnjavalo zamjenskim učinkom na pozadini neuspjeha humoralnog imuniteta svojstvenog ovoj bolesti. Poslednjih godina ustanovljeno je da imunoglobulinski preparati imaju i imunomodulatorno i antitoksično dejstvo i aktiviraju opson-fagocitne reakcije.

Normalni ljudski imunoglobulin se koristi za liječenje rekurentnog herpesa. Lijek sadrži dovoljnu količinu specifičnih antiherpetičkih antitijela za postizanje terapijskog efekta, što se objašnjava gotovo 100% prijenosom HSV-a u populaciji.

Za liječenje teških oblika herpetične infekcije (lezije centralnog nervnog sistema, neonatalni herpes, primarni herpes kod trudnica) može se koristiti humani imunoglobulin sa visokim sadržajem antiherpetičkih antitijela (sandoglobulin) ili domaći imunoglobulin za intravensku primjenu.

Širok spektar antivirusnog djelovanja, odsustvo otpornosti na interferon (IF) sojevi virusa predodredili su izglede za korištenje interferona kao sredstva etiopatogenetske terapije herpes simpleksa. Interferoni su faktori prirodnog imuniteta koje proizvode stanice kao odgovor na utjecaj virusa, bakterija, stranih antigena i izazivaju aktivaciju efektorskih imunoloških stanica uključenih u reakcije eliminacije infektivnih agenasa iz organizma. Prema modernim konceptima, interferoni, uz antivirusno djelovanje, imaju antiproliferativno i imunoregulatorno djelovanje. IF povećava nespecifičnu ćelijsku rezistenciju (stimuliše fagocitozu, povećava aktivnost prirodnih ćelija ubica), a nivo formiranja interferona može se koristiti za procenu opšte imunološke reaktivnosti organizma.

Komercijalne serije humanih leukocitnih interferona (HLI) koje proizvodi domaća industrija su specifične za vrstu i brzo se eliminiraju iz tijela (intravenskom primjenom nakon 4-6 sati, intramuskularnom primjenom - nakon 20 sati). Visoka cijena i složenost industrijske proizvodnje CLI-a u određenoj mjeri ograničavaju njegovu upotrebu. U praktičnoj zdravstvu, CLI se trenutno koristi u nekoliko oblika: 1) kapi za nos; 2) PLI za injekcije - mješavina interferona-a proizvedenih od leukocita klinički zdravih donora, aplicirana intramuskularno, subkutano, intravenozno; aktivnost 1 doze lijeka je 100.000 IU, 500.000 IU, 1000.000 IU; 3) leukinferon (za injekcije) - prirodni kompleksni preparat koji sadrži interferon-a i citokine (1 doza - 10.000 IU); 4) interlok (za injekcije), 1,0 ml - 50.000 IU; 5) CLI u rektalnim supozitorijama (1 čepić sadrži 40.000 IU antivirusne aktivnosti).

Ideja interferonske terapije našla je svoj razvoj u stvaranju genetski modifikovanih interferona i u upotrebi endogenih induktora interferona.

Za liječenje različitih oblika rekurentnog herpesa koriste se domaće rektalne supozitorije Viferon, koje sadrže rekombinantni 2-interferon. Stvoren je kombinovani lijek Kipferon (sastoji se od imunoglobulina i rekombinantnog a 2-interferona) u obliku čepića za rektalnu i vaginalnu primjenu.

Za izvođenje nadomjesne terapije koriste se pripravci interferona (prirodni ili genetski modificirani), zbog čega se može blokirati proizvodnja vlastitog endogenog IF pacijenta. Ovo se mora uzeti u obzir pri propisivanju dugotrajnih (više od 2 sedmice) kurseva IF terapije, posebno genetski modifikovanih oblika (Reaferon, Viferon). U slučajevima dugotrajne primjene IF pacijentima, treba ih postupno prekinuti, smanjujući dozu na 3, zatim 2 puta tjedno, nakon čega slijedi potpuni prekid primjene lijeka.

Sposobnost induciraju proizvodnju endogenog IF ima veliku grupu prirodnih i sintetičkih jedinjenja: levamisol, dibazol, vitamin B 12, pirogenal, prodigiosan, koji su lekovi izbora za lečenje herpesa.

Sintetički induktor interferona, domaći lijek Poludan (poli A:U), koji se koristi od 1970-ih, ima izražen terapijski i profilaktički učinak kod rekurentnog herpesa. i još uvijek se široko koristi u obliku kapi za oči i subkonjunktivalnih injekcija za liječenje oftalmoherpesa i drugih virusnih bolesti oka. Dobiveni su uvjerljivi klinički podaci o visokoj djelotvornosti poludana u liječenju rekurentnog herpesa koji zahvata kožu i sluzokože. Ako je glatka koža zahvaćena rekurentnim herpesom zadnjice i butina, u leziju se ubrizgava poludan (200-400 mcg po leziji). Poludan ima opći imunostimulirajući učinak, što ga čini mogućim za primjenu kod stanja sekundarne imunodeficijencije uzrokovane ne samo infekcijama herpes virusom.

Prednost će, naravno, imati IF induktori koji se koriste per os, što omogućava pacijentima da samostalno provode preventivne i antirelapsne tretmane po preporuci ljekara.

Amiksin, alpizarin, flokazid, arbidol, kao induktori IF, stimulišu proizvodnju endogenog IF u organizmu pacijenta. Ovo objašnjava pozitivno terapijsko djelovanje navedenih lijekova kod mnogih virusnih bolesti (rekurentni herpes, gripa, adenovirusna infekcija), što im omogućava da se preporuče u kompleksnom liječenju herpesvirusnih infekcija, posebno kod pacijenata koji pate od čestih prehlada i akutnih respiratornih virusnih infekcija. infekcije.

Za stimulaciju T- i B-linka ćelijskog imuniteta kod pacijenata sa rekurentnim herpesom uspješno se koriste lijekovi taktivin, timalin, timogen, mijelopid i dr. Liječenje se mora provoditi pod kontrolom imunograma.

Specifična imunoterapija sastoji se od upotrebe domaće herpetične vakcine (polivalentne, tkivne, ubijene). Terapeutski učinak cjepiva povezan je sa stimulacijom specifičnih reakcija antivirusnog imuniteta, obnavljanjem funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih stanica i specifičnom desenzibilizacijom organizma.

Sveobuhvatno liječenje herpes simpleksa

Uzimajući u obzir posebnosti patogeneze herpes simpleksa, najprikladniji način za postizanje terapijskog učinka je upotreba lijekova s ​​različitim mehanizmima djelovanja. Dakle, upotreba kemoterapijskih lijekova s ​​različitim mehanizmima antivirusnog djelovanja sprječava nastanak rezistentnih sojeva HSV-a; Upotreba interferona i njihovih induktora u kombinaciji s herpetičnom vakcinom i imunomodulatorima omogućava sveobuhvatno rješavanje problema herpes simplex terapije.

Režimi liječenja rekurentnog herpesa mogu biti različiti, što je određeno kliničkim manifestacijama HSV infekcije, imunološkim statusom pacijenta i izborom liječnika.

Liječenje rekurentnog herpesa

Najizraženiji terapeutski učinak postiže se integriranim pristupom terapiji, koji uključuje nekoliko faza:

1) antivirusna terapija u kombinaciji sa imunokorekcijom i interferonskom terapijom, uzimajući u obzir podatke imunološkog pregleda i proučavanja statusa interferona;

2) tretman protiv relapsa herpes vakcinom u kombinaciji sa imunomodulatorima i simptomatskom upotrebom antivirusnih lekova;

3) primena adaptogena, ponovljeni kursevi vakcinalne terapije (revakcinacije), simptomatska primena antivirusnih lekova.

Trajanje opservacije i intenzitet terapije za pacijente zavise od težine herpetične infekcije, koja je određena učestalošću recidiva, prisustvom ili odsutnošću prodromalnog perioda, intoksikacije, bola i zahvaćenosti različitih sistema i organa u infektivnog procesa (Tabela 1).

Učinkovitost terapije se ocjenjuje smanjenjem trajanja i učestalosti recidiva, kao i intenzitetom općih simptoma bolesti.

Glavna sredstva za zaustavljanje recidiva herpes simplex su ACV lijekovi (aciklovir, val aciklovir i famciklovir). Postoje dva fundamentalno različita pristupa propisivanju antiherpetičkih kemoterapijskih lijekova:

a) epizodično liječenje - uzimanje ACV lijekova u vrijeme relapsa, u terapijskim dozama, uz praćenje učestalosti i trajanja primjene lijeka.

b) supresivna terapija - dugotrajna, dugotrajna, stalna upotreba ACV lijekova bez relapsa u nižim dozama.

Za periodično liječenje tijekom relapsa, pacijentima se preporučuje da u liječenje uključe lijek IF ili oralni induktor interferona kako bi se ojačao antivirusni imunitet i spriječile moguće komplikacije virusne infekcije (na primjer, Viferon i Arbidol).

Tretman blagi oblik RGčesto je ograničeno na propisivanje ACV lijeka u obliku masti i tableta i jednog ili dva kursa amiksina ili alpizarina i multivitamina tokom relapsa. S obzirom da većina pacijenata sa RG ima poremećen status interferona, preporučljivo je da im tokom relapsa prepišu IF induktor ili viferon, kipferon.

Ako nema efekta od nekoliko ponovljenih ciklusa nespecifične imunoterapije, terapija vakcinama je indicirana za pacijente s blagim oblikom herpesa. Metode izbora su: ponovljeni kursevi imunoglobulina (2-3 godišnje), dugotrajna (do 1,5 meseca) primena amiksina ili alpizarina u kombinaciji sa antioksidansima, kursna primena dibazola sa eleuterokokom, multivitaminima, prodigiozanom itd.

U toku lečenja pacijenata koji pate umjerene i teške forme RG, potrebno je uključiti vakcinu protiv herpesa. Preporučljivo je kombinovati terapiju vakcinom sa imunomodulatorima (poludanum, mijelopid) koji povećavaju njenu imunogenost. U ovom slučaju, antiherpetična vakcina se propisuje nakon kursa imunomodulatora.

Terapija pacijenata sa čestim relapsima(umjereni “b” i teški oblici) počinju nespecifičnom imunoterapijom, uključujući imunoglobulin, stimulatore imuniteta T- i B-ćelija (pod kontrolom imunograma). U pozadini imunoterapije, pacijenti primjećuju poboljšanje općeg blagostanja, povećanje performansi i smanjenje učestalosti i težine recidiva. Na kraju nespecifične imunoterapije pacijentima se propisuje herpetična vakcina.

Pacijenti sa kontinuirano ponavljajući oblik herpesa vakcinacija je indicirana na pozadini 3-4-mjesečnog kursa supresivne terapije ACV lijekovima.

Svakih 6-8 mjeseci, pacijenti koji pate od RG-a moraju se podvrgnuti revakcinaciji. U intervalima između revakcinacija, pacijentima u ovim grupama (prema indikacijama) mogu se prepisati kursevi održavanja nespecifične imunoterapije.

Karakteristike lokalnog liječenja RG

Problem lokalnog liječenja RH kože i sluzokože riješen je pojavom aciklovira u obliku kreme i masti. Uz pravovremenu primjenu lijeka (pri prvim znacima relapsa ili kada se pojave prodromalni lokalni fenomeni), relaps se zaustavlja za 1-2 dana. Pacijentima sa intolerancijom na ACV ili sa niskom efikasnošću propisuju se kreme, masti, gelovi, losioni i sprejevi sa drugim antiherpetičkim lekovima.

Vanjska primjena antivirusnih lijekova za herpes kože i sluznica neophodna je za smanjenje kliničkih manifestacija u leziji, ubrzanje epitelizacije i smanjenje trajanja izolacije virusa iz lezije.

Bez lokalnog tretmana s herpetičnim lezijama genitourinarnog sistema kod muškaraca Gotovo je nemoguće postići značajan terapeutski učinak. Za liječenje herpetičnog uretritisa možete koristiti liniment cikloferona ili poludana, koji se ubrizgava u uretru u obliku instilacija. Kod herpetičnog proktitisa primjećuje se izražen terapeutski učinak kada se pacijentima propisuje otopina Poludan u obliku mikroklistira, kao i uz rektalnu primjenu supozitorija Kipferon.

Uz lokalno medikamentozno liječenje, muškarci s kroničnim herpetičnim oboljenjima zdjeličnih organa podvrgavaju se tradicionalnim lokalnim manipulacijama: bužinaža uretre, masaža prostate, nakon čega slijedi potpuna instilacija otopine Poludanum ili Cycloferon linimenta. Da bi se postigao izraženiji protuupalni, apsorptivni i analgetski učinak, takvi pacijenti bi trebali uključiti niskofrekventnu lasersku terapiju u toku liječenja.

Lokalni tretman uretritis i proktitis kod žena provodi se na isti način kao i za muškarce. Za liječenje herpetičnog cervicitisa i kolpitisa koriste se Kipferon čepići (vaginalno) i Cycloferon liniment.

Međutim, čak i uz takav integrirani pristup liječenju RG, postoje slučajevima sa niskom terapijskom efikasnošću, manifestuje se:

1) topidnost terapije, kada uprkos antivirusnom i imunokorektivnom tretmanu koji je u toku (uključujući terapiju vakcinama), učestalost i intenzitet relapsa herpesa kod pacijenata ostaje isti;

2) perzistiranje simptoma trajnog narušavanja općeg blagostanja (slabost, malaksalost, psihoastenija) i smanjena radna sposobnost na pozadini izraženog poboljšanja kliničkog toka RG postignutog kao rezultat liječenja (smanjenje učestalosti i trajanje recidiva).

Virološki pregled pacijenata sa niskom terapijskom djelotvornošću često otkriva povezanost dva herpesvirusa: HSV i CMV , što zahtijeva korekciju u terapiji.

Zaključak

Savremeni međunarodni standardi za vođenje pacijenata sa herpesvirusnim infekcijama definiraju sljedeće zahtjeve za liječnike:

1. Minimalni standard za praćenje pacijenta je postavljanje tačne dijagnoze. Da biste to učinili, potrebno je pregledati pacijenta, uzeti bris s mjesta lezija kože ili sluznice i provesti virološki pregled.

2. Pacijent treba da dobije obrazložene savjete o zdravom načinu života i preporuke o antivirusnoj terapiji. Ljekar mora biti svjestan da su pacijentu potrebne potpune informacije o bolesti.

3. Kao i kod drugih spolno prenosivih bolesti, za genitalni herpes je potrebno pribaviti biološke materijale za dijagnozu drugih genitalnih infekcija, a o tome treba zajednički razgovarati liječnik i pacijent.

4. Odgovornost ljekara je:

• dijagnosticiranje bolesnika s kliničkim simptomima herpesa;
• upoznavanje pacijenta, na osnovu dijagnoze, sa prognozom bolesti, rizikom od prenošenja infekcije i mogućnostima antiherpetičkog lečenja;
• uključivanje pacijenta u odlučivanje o izboru metode (epizodične ili preventivne) i programa liječenja rekurentnih oblika genitalnog herpesa.

Lijekovi koji se koriste za liječenje rekurentnog herpesa. Dio 1.

Istorijska referenca. Prije pojave antivirusnih lijekova za vanjsku upotrebu, važno mjesto u herpetičnim lezijama kože i sluzokože zauzimali su simptomatska terapija . Liječenje se sastojalo od lokalne upotrebe antiseptičkih lijekova koji pomažu dezinfekciji i ograničavanju širenja žarišta infekcije, smanjujući subjektivne senzacije. Tokom 60-80-ih godina. U 20. veku, sovjetski naučnici su stvorili niz antivirusnih lekova sa različitim mehanizmima delovanja, omogućavajući etiotropna terapija . Najbrojnija grupa antivirusnih lijekova uključuje analoge nukleozida, po strukturi slične intermedijarnim produktima biosinteze DNK i RNK. Mehanizam antivirusnog djelovanja analoga purina i pirimidina je da su uključeni u molekulu virusne DNK, zamjenjujući timidin, a to dovodi do stvaranja defektne virusne nukleinske kiseline, lišene infektivnih svojstava. Izražen inhibitorni efekat na viruse koji sadrže DNK, uključujući HSV, ima grupa hemijskih jedinjenja - halogenih derivata deoksiuridina: 5-bromo-2"-deoksiuridin (IDU), 5-bromuridin, 5-fluorouracil, citozin arabinozid, adenin arabinozid (vidorabin , Ara-A) Za sistemsku terapiju korišćen je ribavirin, koji pokazuje antivirusno dejstvo protiv 20 RNK i DNK virusa. Klinički, najviše proučavani od ovih lijekova su IDU i AZUR (6-azauridin). Našle su primenu u oftalmologiji, uglavnom za površinske oblike keratitisa. Međutim, lijekovi iz ove grupe nemaju sposobnost prolaska krvno-moždane barijere, što nije dozvoljavalo njihovu primjenu u slučajevima HSV lezija centralnog nervnog sistema. Za vanjsku upotrebu kod herpetičnih lezija kože i sluzokože, domaći naučnici su kreirali: oksolin, florenal, tebrofen, bonafton, riodoksol, adimal, gosipol, megosin itd.

Postoji nekoliko grupa antivirusnih lijekova koji se razlikuju po kliničko-farmakološkim karakteristikama i značajkama praktične upotrebe:

antiherpetik,
anticitomegalovirus,
protiv gripe,
lijekovi proširenog spektra,
antiretrovirusno.

ANTIHERPETIČKI HEMIJSKI LIJEKOVI

Glavni antiherpetici sa efikasnošću dokazanom u randomizovanim kliničkim ispitivanjima su četiri strukturno slična leka iz grupe analoga nukleozida - aciklovir, valaciklovir, penciklovir I famciklovir.Štoviše, valaciklovir i famciklovir su u početku neaktivna jedinjenja koja se u ljudskom tijelu pretvaraju u aciklovir, odnosno penciklovir. Svi ovi lijekovi blokiraju sintezu DNK u reprodukciji herpes virusa, ali ne djeluju na viruse koji su u latentnom stanju.

Sa otpornošću na HSV i viruse varičela-zoster foscarnet se koristi intravenozno.

Za lokalnu upotrebu, aciklovir, penciklovir, idoksuridin, foscarnet I Tromantadin.

U Rusiji se za oftalmoherpes koristi domaći lijek Poludan, koji ima interferonogena i imunomodulatorna svojstva, ali nisu provedena randomizirana klinička ispitivanja ovog lijeka.

Nukleozidni analozi

Mehanizam djelovanja

Aciklovir je osnivač antiherpetičkih lijekova - blokatora sinteze virusne DNK. Antivirusni učinak ima aktivni metabolit aciklovira - aciklovir trifosfat, koji se formira u ćelijama zahvaćenim virusom herpesa. Inhibiranjem virusne DNK polimeraze, aciklovir trifosfat blokira sintezu virusne DNK. Lijek ima vrlo nisku toksičnost, jer ne utječe na DNK polimerazu ljudskih stanica i neaktivan je u zdravim stanicama.

Penciklovir se aktivira u ljudskim ćelijama zahvaćenim virusom, pretvarajući se u penciklovir trifosfat, koji remeti sintezu virusne DNK. Penciklovir ima dugi intracelularni poluživot (7-20 sati), koji je znatno duži od aciklovira (manje od 1 sata). Ali ima manji afinitet za virusnu DNK polimerazu od fosforiliranog aciklovira.

Općenito, sva tri lijeka (aciklovir, valaciklovir i famciklovir) imaju uporedivu kliničku efikasnost kada se uzimaju oralno.

Foscarnet stvara neaktivne komplekse sa DNK polimerazom herpetičnih virusa i CMV.

Spektar aktivnosti

HSV tipovi 1 i 2 su najosjetljiviji na aciklovir. Virus varičela-zoster više od 20 puta, a CMV je 470 puta manje osjetljiv na aciklovir od HSV tipa 1. Penciklovir je vrlo blizak acikloviru po djelovanju protiv HSV tipova 1 i 2 i virusa varičela-zoster.

Rezistencija na antiherpetičke lijekove je rijetka pojava, posebno kod pacijenata sa normalnim imunitetom. Aciklovir rezistentni sojevi sa umjerenom imunodeficijencijom mogu se javiti kod 6-8% pacijenata, a kod pacijenata koji su dugo primali imunosupresivnu terapiju i kod AIDS-a rezistencija se povećava na 17%. Treba uzeti u obzir da su sojevi otporni na aciklovir otporni i na valaciklovir i famciklovir. U ovom slučaju, lijek izbora je foskarnet.

Oblik doziranja za intravensku primjenu nije registriran u Rusiji

Farmakokinetika

Za oralnu primjenu koriste se tri lijeka: aciklovir, valaciklovir i famciklovir, a samo aciklovir se primjenjuje intravenozno. Aciklovir ima najmanju bioraspoloživost kada se uzima oralno (15-20%), ali je čak i dnevna doza od 0,8-1,0 g dovoljna za suzbijanje HSV-a. Valaciklovir je valinski estar aciklovira za oralnu primjenu i ima značajno veću bioraspoloživost (54%). Tokom apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i jetri, pretvara se u aciklovir.

Bioraspoloživost famciklovira kada se uzima oralno na prazan želudac je 70-80%. U gastrointestinalnom traktu se pretvara u penciklovir, koji se zatim fosforilira u ćelijama zahvaćenim virusom.

Penciklovir se koristi samo spolja, jer kada se uzima oralno, ima vrlo nisku bioraspoloživost (5%).

Aciklovir se dobro distribuira u tijelu. Prodire u pljuvačku, intraokularnu tečnost, vaginalni sekret i tečnost herpetičnih vezikula. Prolazi kroz BBB. Kada se primjenjuje lokalno, blago se apsorbira kroz kožu i sluzokože.

I aciklovir i penciklovir se izlučuju prvenstveno putem bubrega, 60-90% nepromijenjeni. Aciklovir se eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Lijekovi imaju približno isto poluvrijeme - 2-3 sata, kod male djece - do 4 sata.U slučaju zatajenja bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) poluvrijeme se značajno povećava, što zahtijeva prilagođavanje doza i režima primjene.

Farmakokinetika foskarneta kada se primjenjuje lokalno nije proučavana.

Neželjene reakcije

Aciklovir pacijenti općenito dobro podnose, a nuspojave se rijetko javljaju.

Lokalno

Peckanje kada se nanese na sluzokože, posebno kada se primjenjuje vaginalno;

flebitis s intravenskom primjenom.

Sistem

Gastrointestinalni trakt: abdominalni bol ili nelagodnost, mučnina, povraćanje, dijareja.

Centralni nervni sistem: kod 1-4% pacijenata sa intravenskom primenom aciklovira primećuju se letargija, tremor, konvulzije, halucinacije, delirijum i ekstrapiramidni poremećaji. Simptomi se obično javljaju u prva 3 dana liječenja, povezani su s visokim nivoom aciklovira u krvnom serumu (više od 25 mcg/ml) i postepeno nestaju kako se smanjuje. Faktori rizika: zatajenje bubrega, istovremena primjena drugih neurotoksičnih lijekova, interferona, metotreksata.

bubrezi: Zbog kristalizacije lijeka u bubrežnim tubulima, 5% pacijenata sa intravenskom primjenom razvija opstruktivnu nefropatiju koja se manifestira mučninom, povraćanjem, bolovima u donjem dijelu leđa i azotemijom. Faktori rizika: djetinjstvo, brza intravenska primjena, velike doze, visoke koncentracije aciklovira u plazmi, dehidracija, bolest bubrega, istovremena primjena drugih nefrotoksičnih lijekova (na primjer, ciklosporin). Mere prevencije: piti puno tečnosti. Pomoć: ukidanje lijekova, infuzijska terapija.

ostalo: glavobolja, vrtoglavica (češće kod starijih osoba).

Valaciklovir je po podnošljivosti sličan oralnom acikloviru. Posebnost su rijetki slučajevi razvoja trombotičke mikroangiopatije kod pacijenata sa imunosupresijom (bolesnici sa AIDS-om, oboljeli od raka) koji primaju višestruku farmakoterapiju.

U pogledu sigurnosnog profila kod odraslih, famciklovir je blizak acikloviru. Najčešće neželjene reakcije su glavobolja i mučnina.

Indikacije

Infekcije uzrokovane HSV tipovima 1 i 2:

infekcije kože i sluzokože;

oftalmoherpes (samo aciklovir);

genitalni herpes;

herpetički encefalitis;

neonatalni herpes.

Infekcije uzrokovane virusom varičela-zoster:

šindre;

vodene kozice;

upala pluća;

encefalitis.

Prevencija CMV infekcije nakon transplantacije bubrega (aciklovir, valaciklovir).

Lokalna terapija

Infekcije kože i sluzokože uzrokovane HSV-om.

Kontraindikacije

Alergijske reakcije.

Upozorenja

Trudnoća. Sigurnost sistemske terapije aciklovirom, valaciklovirom i famciklovirom kod trudnica nije u potpunosti dokazana. Prepisivanje aciklovira u prvom tromjesečju trudnoće ne povećava rizik od urođenih mana u odnosu na prosječan nivo u populaciji. Rezultati primjene valaciklovira i famciklovira u trudnoći su preliminarni i ne mogu biti osnova za njihovu redovnu primjenu. Međutim, aciklovir se može koristiti oralno uz oprez kod trudnica, kako tokom početne epizode tako i tokom relapsa herpesa.

Laktacija. Aciklovir prelazi u majčino mlijeko, pa aciklovir i valaciklovir treba oprezno koristiti kod žena koje doje.

Pedijatrija. Glavni lijek za primjenu u pedijatriji je aciklovir, jer je najbolje proučavan kod djece. Postoje preporuke o mogućnosti primjene valaciklovira i famciklovira kod djece starije od 12 godina sa imunodeficijencijom. Međutim, valaciklovir se ne smije koristiti kod djece sa imunodeficijencijom uzrokovanom HIV-om. Dozu aciklovira kod djece mlađe od 12 godina bolje je izračunati na osnovu tjelesne površine: 0,25 g/m2 umjesto 5 mg/kg; 0,5 g/m2, umjesto 10 mg/kg.

Gerijatrija. S obzirom na opadanje bubrežne funkcije povezano sa godinama, prije početka terapije treba procijeniti glomerularnu filtraciju, posebno u velikim dozama i uz intravensku primjenu. Možda će biti potrebno prilagođavanje režima doziranja.

Disfunkcija bubrega. Prije upotrebe sistemskih antiherpetika, preporučljivo je odrediti glomerularnu filtraciju. To se mora učiniti kada se koristi oralno u velikim dozama i kada se primjenjuje intravenozno. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, dozu treba smanjiti. Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, valaciklovir se koristi u dozi preporučenoj za klirens kreatinina manji od 15 ml/min, a lijek je najbolje uzimati nakon sesije hemodijalize.

Disfunkcija jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze za aciklovir i valaciklovir, ali nema dovoljno iskustva s ovim lijekovima kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre. U slučaju zatajenja jetre, dozu famciklovira treba smanjiti.

AIDS. Kod primjene valaciklovira u visokim dozama (0,8-3,2 g/dan) kod pacijenata sa AIDS-om, zabilježena je povećana incidencija trombotičke mikroangiopatije. Uz dugotrajnu supresivnu terapiju valaciklovirom u dozi od 0,25-1 g/dan, učestalost njegovog razvoja se ne povećava.

Interakcije lijekova

Kada se aciklovir kombinira s aminoglikozidima ili drugim nefrotoksičnim lijekovima, povećava se rizik od neželjenih učinaka na bubrege.

Kada se aciklovir kombinira sa zidovudinom, povećava se rizik od razvoja neurotoksičnih reakcija.

Kada se valaciklovir kombinira sa cimetidinom, povećava se koncentracija aciklovira u krvi.

Informacije o pacijentu

Primjenu antiherpetičkih lijekova treba započeti što je prije moguće, nakon pojave prvih simptoma bolesti. Može se uzimati oralno bez obzira na obroke.

Striktno se pridržavajte propisanog režima tokom celog lečenja i ne prekidajte terapiju pre roka. Ako propustite dozu, uzmite je što je prije moguće. Nemojte ga uzimati ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu (ne udvostručite dozu).

Konsultujte se sa svojim lekarom ako poboljšanje ne dođe u roku od nekoliko dana ili ako se pojave novi simptomi.

Zahvaćena područja kože treba održavati čistima i, ako je moguće, ne nositi usku odjeću. U slučaju herpetičnog osipa na genitalijama, suzdržati se od seksualnih odnosa dok ulceracije potpuno ne zacijele. Uzimanje antiherpetičkih lijekova ne sprječava prijenos genitalnog herpesa seksualnim kontaktom, pa se preporučuje korištenje barijernih metoda kontracepcije (kondoma).

Upotreba antiherpetičkih lijekova ne dovodi do potpunog izlječenja, jer virus herpesa ostaje u tijelu u neaktivnom (latentnom) stanju.

Idoxuridine

Antiherpetički lijek koji se koristi samo u oftalmologiji za liječenje i prevenciju infekcija uzrokovanih HSV-om.

Neželjene reakcije

Iritacija, bol, svrab, crvenilo, oteklina, zamućenje rožnjače, pojava mrlja ili jasnih defekata na epitelu rožnjače.

Alergijske reakcije u rijetkim slučajevima.

Indikacije

Herpetički keratitis uzrokovan HSV-om, posebno epitelnim oblikom, površinskim oblikom nalik na drvo.

Prevencija relapsa herpetičnog keratitisa u ranom postoperativnom periodu nakon terapijske keratoplastike.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na lijek.

Trudnoća.

Upozorenja

Ne koristiti za duboke oblike keratitisa.

Budite oprezni kada se koristi zajedno sa glukokortikoidima.

Neefikasan za adenovirusni konjunktivitis.

Tromantadin

Tromantadin je derivat amantadina koji se koristi za liječenje gripe. Antivirusni učinak nastaje zbog inhibicije replikacije herpes virusa.

Trenutno se umjesto tromantadina koriste aktivniji lijekovi iz grupe acikličkih nukleozida (aciklovir i dr.).

Neželjene reakcije

Kontaktni dermatitis.

Indikacije

Infekcije kože i sluzokože uzrokovane HSV i varičela-zoster.

Kontraindikacije

Alergijske reakcije na lijek.

Upozorenja

Nema podataka o bezbednosti tromantadina tokom trudnoće i dojenja.

Table. Antiherpetički lijekovi.
Glavne karakteristike i karakteristike primjene

INN	Lekforma LS	F (iznutra), %	T ½, h *	Režim doziranja	Karakteristike lijekova
Acyclovir	Table 0,2 g; 0,4 g i 0,8 g Caps. 0,2 g Susp. 0,2 g/5 ml Por. d/in. 0,25 g; 0,5 g i 1,0 g po amp. krema 5% mast 5% Oko. mast 3%			Unutra Odrasli i djeca: 0,2 g - 5 puta dnevno ili 0,4 g svakih 8 sati tokom 5 dana Pacijenti sa imunodeficijencijom: 0,4 g - 5 puta dnevno tokom 5-10 dana. Za supresivnu terapiju genitalnog herpesa - 0,2-0,4 g svakih 8-12 sati tijekom 1 godine ili više. Za herpes varičela-zoster- 0,8 g - 5 puta dnevno tokom 7-10 dana. Za vodene kozice kod djece od 2 do 16 godina - 20 mg/kg (ali ne više od 0,8 g) svakih 6 sati tokom 5 dana. Za prevenciju i supresivnu terapiju u Herpes zoster kod pacijenata sa imunodeficijencijom nakon transplantacije - 0,4-0,8 g svakih 6 sati do 3-6 mjeseci. IV Odrasli i djeca starija od 12 godina: 5 mg/kg svakih 8 sati tokom 7 dana. Djeca do 12 godina - 0,25 g/m2. Za mukokutani herpes kod pacijenata sa imunodeficijencijom - 5 mg/kg svakih 8 sati tokom 7 dana. Za herpes varičela-zoster kod pacijenata sa imunodeficijencijom - 10 mg/kg svakih 8 sati tokom 7-10 dana. Za herpetički encefalitis - 10-15 mg/kg svakih 8 sati tokom 2-3 sedmice. Za neonatalni herpes - 1,5–3 g/m2/dan u 3 primjene tokom 3 sedmice. Lokalno Krema ili mast 5% nanosi se na zahvaćena područja kože. Oko. mast 3% stavlja se u donju konjunktivnu vreću 5-6 puta dnevno 5-10 dana	Vodeći antiherpetički lijek. Utječe samo na ćelije zahvaćene virusom. Dobro se podnosi. Glavni antiherpetički lijek za djecu. Lijek izbora za intravensku primjenu. Kada se koristi 5 puta dnevno, lijek se uzima svaka 4 sata, bez obzira na obroke, uz noćnu pauzu od 8 sati. Primjenjuje se intravenozno polako, ne manje od 1 sat prije.Na 1 g aciklovira daje se 1 litar tekućine. IV aciklovir ima izraženu alkalnu reakciju i, ako uđe pod kožu, može izazvati iritaciju i flebitis, pa je potrebno spriječiti njegovu ekstravazaciju. Kada se primenjuje lokalno, manje je efikasan nego kada se koristi sistemski. Krema ili mast 5% koristi se samo za infekcije kože i sluzokože. Kod oftalmoherpesa lokalno se koristi samo oko. mast 3%
Valaciclovir	Table 0,5 g			Unutra Odrasli i djeca starija od 12 godina: za mukokutani herpes - 0,5 g svakih 12 sati tokom 5 dana; za mukokutani herpes kod pacijenata sa imunodeficijencijom - 1 g svakih 12 sati tokom 5-10 dana; za herpes zoster - 1 g svakih 8 sati tokom 7-10 dana. Za primarnu epizodu genitalnog herpesa -0,5 g svakih 12 sati tokom 5 dana. Za relapse genitalnog herpesa - 0,5 g svakih 12 sati tokom 3-5 dana. Za dugotrajnu supresivnu terapiju rekurentnog genitalnog herpesa - 0,5 g svaka 24 sata ili 0,25-0,5 g svakih 12 sati. Za prevenciju CMV infekcije nakon transplantacije - 2 g svakih 6 sati tokom 3 mjeseca	Razlike od aciklovira: - prolijek aciklovira, kada se apsorbira pretvara se u aciklovir; - koristi se samo interno; - ima veću bioraspoloživost i više dugo T ½; - uzimaju se manje učestalosti (2 puta dnevno); - ne koristi se kod dece; - kod pacijenata sa AIDS-om, kada se uzimaju u velikim dozama, ponekad izaziva trombotičku mikroangiopatiju
Penciklovir	vrhnje 1%			Lokalno Krema se nanosi na zahvaćena područja svaka 2 sata (dnevno) tokom 4 dana	Njegova struktura i spektar aktivnosti su slični acikloviru. Razlike od aciklovira: - efikasan u kasnijim fazama Herpes labialis(papula, vezikula); - primjenjuje se samo lokalno; - stvara veće intracelularne koncentracije; - ima duži T ½
Famciklovir	Table 0,25 g	70–80	2–3	Unutra Odrasli: za mukokutani i genitalni herpes - 0,25 g svakih 8 sati (za primarnu epizodu) i 0,125 g svakih 12 sati (za relapse) tokom 5 dana Za mukokutani herpes kod pacijenata sa imunodeficijencijom - 0,5 g svakih 12 sati tokom 5-10 dana. Za supresivnu terapiju genitalnog herpesa - 0,25 g za normalan imunitet i 0,5 g za imunodeficijencije svakih 12 sati tokom 1 godine ili više. Za herpes zoster - 0,25-0,5 g svakih 8 sati tokom 7-10 dana	Razlike od aciklovira: - prolijek penciklovira, kada se apsorbira pretvoren u penciklovir; - koristi se samo interno; - ima veću bioraspoloživost; - ima duži T ½; - uzimaju se manje učestalosti (2-3 puta dnevno); Ima uže indikacije: - infekcije uzrokovane H. simplex: genitalni herpes, mukokutani herpes; - herpes zoster ( Herpes zoster) kod pacijenata bez imunodeficijencije
Idoxuridine	Oko. kapa. 0,1% u bočici	-	-	Lokalno Ukapati 2 kapi u konjuktivnu vreću svakih sat vremena tokom dana i svaka 2 sata noću. Ako se stanje poboljša, 1 kap svaka 2 sata tokom dana i svaka 4 sata noću. Nastavite još 3-5 dana nakon nestanka kliničkih simptoma Trajanje terapije ne duže od 3 sedmice	Koristi se u oftalpologiji za liječenje infekcija uzrokovanih HSV-om: herpetički keratitis, posebno epitelni oblik, površinski "drvolični" oblik; prevencija relapsa herpetičnog keratitisa u ranom postoperativnom periodu nakon terapijske keratoplastike
Foscarnet	Krema 3,13% u tubama od 3 g	-	-	Lokalno Nanesite na zahvaćena područja 6 puta dnevno	Indikacije: infekcije kože i sluzokože uzrokovane HSV-om. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije
Tromantadin	gel 1%	-	-	Lokalno Nanesite na zahvaćena područja 3-5 puta dnevno, lagano utrljajte	To je derivat amantadina. Indikacije: infekcije kože i sluzokože uzrokovane HSV-om i virusom varičela-zoster

Principi terapije herpetičnih infekcija

Liječenje pacijenata sa rekurentnim genitalnim herpesom (RGH) predstavlja određene poteškoće kako zbog nedostatka jasnog razumijevanja pojedinačnih mehanizama bolesti, često relapsira, tako i zbog nedostatka visoko učinkovitih i pristupačnih antiherpetičkih kemoterapijskih lijekova (CP) u praktična zdravstvena mreža.

U liječenju pacijenata sa RGG-om veliki značaj pridajemo razvoju taktike vođenja pacijenata, uspostavljanju dobre psihološke klime u odnosu između pacijenta i ljekara, izboru optimalnih oblika doziranja i režima liječenja, te naknadnom dispanzeru. posmatranje.

Odnos povjerenja sa pacijentom je posebno važan, jer 30-50% pacijenata sa RGG-om ima različite poremećaje u psihoemocionalnoj sferi. Tako je S. M. Bierman (1978), analizirajući kasne psihološke reakcije kod pacijenata sa RGG, pokazao da depresija muči 50% pacijenata, ograničeni kontakti - u 53%, smanjen libido - u 35%, seksualno povlačenje - u 10%, smanjeni učinak. - kod 40 %, a samoubilačke misli su zabilježene kod 10 % ispitanih osoba. Nažalost, neki pacijenti sa RGG-om svoje suicidne sklonosti realizuju u praksi. Stoga smatramo opravdanim konsultovati pacijente sa RGG sa specijalistima različitih oblasti: psiholozima, ginekolozima, seksoterapeutima, psihoterapeutima, dermatovenerolozima, infektologima, imunolozima itd.

Mehanizmi replikacije HSV otkriveni metodama molekularne biologije, kao i proučavanje interakcije herpes virusa sa osjetljivim stanicama, omogućili su stvaranje niza učinkovitih hemoterapeutskih agenasa s antiherpetičkim djelovanjem. Kliničko iskustvo sa njihovom upotrebom pokazalo je da, iako brzo i efikasno zaustavljaju akutne manifestacije HI, antiherpetici ne sprečavaju ponovnu pojavu hronične HI, au nekim slučajevima čak ni ne smanjuju učestalost recidiva. S obzirom da se kod herpesa, kao i kod drugih hroničnih bolesti sa dugotrajnom perzistencijom virusa, razvijaju stanja imunodeficijencije usled insuficijencije različitih delova imunog sistema, da bi se povećala efikasnost lečenja potrebno je uključiti imunobiološke lijekove u režimima liječenja koji pomažu u ispravljanju imunološkog statusa pacijenta. Međutim, čak i uz korištenje modernih shema za kompleksnu terapiju akutnih manifestacija HH, nije uvijek moguće izbjeći recidiv bolesti, au nekim slučajevima postići normalizaciju imunoloških parametara kod pacijenata sa ovom bolešću. S tim u vezi, potrebno je nastaviti liječenje u periodu međurelapsa kako bi se konsolidirao postignuti terapijski učinak, korigovali rezidualni imunološki poremećaji i stvorili povoljni uslovi za završnu fazu liječenja, koja daje izražen antirelapsni efekat, npr. kao upotreba herpetične vakcine. Drugim riječima, pacijenti sa rekurentnom HH zahtijevaju liječenje kako u akutnom periodu (relaps), tako iu periodu rekonvalescencije i u periodu međurelapsa (remisije) bolesti.

Gore navedeni opći principi terapije predodređuju sveobuhvatan sistemski pristup liječenju herpesa, a u slučaju hroničnog rekurentnog herpesa neophodan uslov za suzbijanje ove bolesti je provođenje terapije u 4 međusobno povezana etapa, detaljno opisana u nastavku. Trajanje, intenzitet i obim terapijskih intervencija određuju se kliničkim oblikom bolesti i težinom njenog tijeka, kao i periodom bolesti, dobi, prisustvom komplikacija i popratnih patologija.

Principi etapnog liječenja i prevencije herpetične infekcije (Isakov V. A., Ermolenko D. K., 1991, 1996)

I FAZA - LIJEČENJE U AKUTNOM PERIODU BOLESTI (PONAVLJANJE).

1. Osnovna terapija su antiherpetički lijekovi (intravenozno, oralno, lokalno). Obavezno povećanje doze hemoterapije (2 puta u odnosu na osobe sa normalnim imunološkim sistemom) i trajanja lečenja i profilakse (sedmice, meseci) kod osoba sa IDS-om.

   Antivirusni (etiotropni) hemoterapijski lijekovi s različitim mehanizmima djelovanja koriste se u kombinaciji sa imunobiološkim agensima: IFN lijekovima ili njegovim induktorima, imunomodulatorima. sistemska enzimska terapija (pro- ili prebiotici).

2. Prirodni antioksidansi (vitamini E i C), kurs 10-14 dana.
3. U slučaju izražene eksudativne komponente indikovani su inhibitori prostaglandina (indometacin i dr.), kurs od 10-14 dana.

   STADIJ II - TERAPIJA U STADIJU REMISIJE, NAKON Smirenja GLAVNIH KLINIČKIH MANIFESTACIJA (RANA REKONVALESCENCIJA, 8-15 dana relapsa).

Glavni cilj je pripremiti pacijenta za terapiju vakcinom.

1. Imunomodulatori (moguće isti kao u akutnom periodu).
2. Adaptogeni biljnog porijekla.
3. U slučaju teške imunosupresije - hormoni timusa (timalin i dr.) kratkim kursom.

   Nastavlja se korekcija enzimskih poremećaja i uspostavljanje normalne crijevne mikroflore (sistemska enzimska terapija, pro- ili prebiotici).

III FAZA – SPECIFIČNA PREVENCIJA PONAVLJANJA HERPETIČKE INFEKCIJE UPOTREBU HERPETSKIH VAKCINA (inaktiviranih, rekombinantnih, 2-3 mjeseca nakon prestanka relapsa).

Svrha vakcinacije je aktiviranje ćelijskog imuniteta, njegova imunokorekcija i specifična desenzibilizacija organizma. Ova faza nastupa nakon postizanja stabilne kliničke i imunološke remisije (ako se pokaže da je to moguće). Dobar efekat je postignut primenom inaktivirane vakcine „Vitagerpavak” (Moskva) u kombinaciji sa cikloferonom.

IV FAZA – DIPENDARSKO POSMATRANJE I REHABILITACIJA BOLESNIKA SA HERPETIČKOM INFEKCIJOM.

Aktivno promatranje uz kliničko-laboratorijsko praćenje, sanaciju kroničnih žarišta infekcije, imunorehabilitaciju. Simptomatska (patogenetska) terapija uzimajući u obzir stanje pacijenta (sistemska enzimska terapija, prebiotici, imunomodulatori, itd.). Ponovljena upotreba vakcine za prevenciju relapsa BBVI.

Prednosti kompleksne terapije herpetične infekcije

• Kombinirana upotreba antiherpetičkih kemoterapijskih lijekova i imunobioloških sredstava daje aditivni ili sinergistički učinak.
• Smanjenje doze antivirusne kemoterapije, a time i vjerojatnosti nuspojava, smanjenje toksičnog učinka na tijelo pacijenta.
• Smanjenje vjerojatnosti pojave sojeva herpes virusa otpornih na ovaj lijek.
• Postizanje imunokorektivnog efekta.
• Smanjenje trajanja akutnog perioda bolesti i vremena liječenja.

Kriterijumi za procenu efikasnosti lečenja su:

• smanjenje vremena vezikulacije;
• smanjenje vremena epitelizacije;
• smanjenje zahvaćenog područja;
• smanjenje/nestanak sindroma opće intoksikacije;
• povećanje trajanja remisije za 1,5-2 puta ili više;
• smanjenje učestalosti komplikacija: ganglionitis, meningitis itd. (u slučaju herpes zoster).

Antivirusni lijekovi se često koriste istovremeno lokalno i parenteralno (oralno). Aciklovir, kao i lijekovi druge generacije - valaciklovir (Valtrex) i famciklovir (Famvir) imaju dobar terapeutski učinak. Bromuridin, bonafton, tebrofen ili florenalna mast su manje aktivni. Koristite biljne preparate (flakozid, helepin, alpizarin). Tok liječenja rekurentnog GI obično traje 5-10 dana (Tabela 9).

Više od 30 godina AC se koristi u liječenju pacijenata sa HI. Za to vrijeme u svijetu je više od 50 miliona ljudi liječeno aciklovirom. U proteklih 10 godina, naš tim je stekao veliko iskustvo u upotrebi AC u liječenju više od 800 pacijenata sa različitim oblicima GI, uključujući genitalni herpes. AC ima izražen antiherpetički učinak i brzo ublažava glavne kliničke manifestacije RH kod pacijenata, što doprinosi nastanku remisije.

Hemijska struktura AC je aciklični analog deoksiguanozina, prirodne komponente DNK, gdje je prstenasta struktura šećera zamijenjena acikličnim bočnim lancem. Kao rezultat ove modifikacije, virusna DNK polimeraza je doživljava kao supstrat za proizvodnju virusne DNK. Kao analog deoksiguanozina, AC, kao i drugi analozi nukleozida, mora biti fosforiliran prije nego što postane aktivan. Fosforilacija, koja rezultira stvaranjem aciklovir trifosfata (ACTP), konačnog proizvoda koji remeti sintezu vDNK, odvija se u tri faze uz formiranje mono-, di- i aciklovir trifosfata uzastopno. Glavna, prva faza AC fosforilacije nastaje pod uticajem specifičnog HSV enzima, timidin kinaze, i ovaj proces se ne primećuje u bilo kojoj meri u neinficiranoj ćeliji. Kao rezultat greške u virusnoj DNK polimerazi, ACTP se ubacuje u virusnu DNK i prekida sintezu virusne DNK, blokirajući replikaciju virusnih čestica.

Dakle, dva ključna svojstva - visoka selektivnost i niska toksičnost prema ćelijama ljudskog tijela - osigurala su uspjeh aciklovira među drugim antiherpeticima. Međutim, osjetljivost na AC različitih herpesvirusa nije ista. Prema opadajućoj osjetljivosti na AC, raspoređeni su na sljedeći način: HSV-1, HSV-2, varičela-zoster virus, Epstein-Barr virus i CMV, HHV-6 i HHV-7, koji imaju nedostatak virusa specifičnog timidin kinaza, koja zahtijeva veće koncentracije AC da bi ih suzbila.

Tabela 9. Liječenje i prevencija herpesvirusnih infekcija

I. ANTI-VIRALNI LIJEKOVI
A. Analogi nukleozida, pirofosfata i drugih lijekova	B. Inhibitori sa drugačijim mehanizmom djelovanja
aciklovir (Zovirax Virolex), valaciklovir (Valtrex), famciklovir (penciklovir), ganciklovir, valganciklovir*, vidarabin, citarabin, fomivirsen*, foskarnet, ribavirin, idoksiuridin, trifluorotimidin*, trifuridin*, cidofovir*, lobucavir*, sorivudin*, brivudin*	alokin-alfa, aloferon, alpizarin, bonafton, oksolin, riodoksol, florenal, tebrofen, flakozid, helepin, tromantadin, deoksiribonukleaza, polirem, panavir, Pandavir (Bugarska), epigen (Španija), viusid (Španija)
P. LIJEKOVI ZA IMUNO ZAMJENU I TERAPIJU ZAMJENE INTERFERONOM
A. Specifični gama i imunoglobulini	B. Interferoni i njihovi induktori
ljudski imunoglobulin, cytotect (Njemačka), intraglobin (Njemačka), pentaglobin (Njemačka), vesikbulin (Bugarska),	humani leukocitni interferon, amiksin, izoprinozin, likopid, viferon, leukinferon, ridostin, komedon, neovir, cikloferon, reaferon, reaferon-ES-lipint, rialderon, roferon-A (Švajcarska), polioksidonijum, vitamindin-M, wellferon (Velika Britanija), kagocel
III. HERPETIČNE VAKCINE
(a) Živ; (b) inaktivirano (“Vitagerpavac”); (c) rekombinantna

Napomena: * - istaknuti su novi uvezeni antiherpetici.

Treba napomenuti da ne postoji općeprihvaćena klasifikacija antiherpetičkih lijekova. Mogu se grupirati prema hemijskoj strukturi, mestu primene ili mehanizmu delovanja. Prije pojave abnormalnih nukleotida specifičnog djelovanja, u liječenju GI su najčešće korištene kombinacije specifičnih inhibitora sinteze virusne DNK sa nespecifičnim imunomodulatorima ili antiherpetičkim vakcinama (tabela 9). Trenutno su abnormalni nukleotidi dobili prioritet u liječenju GI, posebno AC, koji je postao model za stvaranje niza drugih sintetičkih antiherpetičkih lijekova (ganciklovir, foskarnet, valaciklovir, famciklovir itd.).

Danas lekar može izabrati antiherpetički lek; u isto vrijeme, treba imati na umu nedostatke svojstvene cijeloj grupi acikličkih nukleozida: lijekovi potiskuju samo aktivnu replikaciju virusa herpesa. Dakle, jednokratna (tečajna) primjena lijekova iz ove grupe ne sprječava razvoj recidiva bolesti, infekcije srodnim ili novim tipom herpes virusa i ne utiče na parametre imuniteta (Isakov V. A. et al., 1993. ; Khakhalin L. N., 1997.).

Izgledi za liječenje herpesvirusnih infekcija

Neophodno je spomenuti dva glavna pristupa koja su korištena za rješavanje navedenih problema.

Prvi pristup bio je usmjeren na poboljšanje nukleotidne strukture lijekova kako bi se postigla veća biodostupnost, intracelularna farmakokinetika ili antivirusna aktivnost. Mehanizmi djelovanja antivirusnih spojeva koji utječu na sintezu virusne DNK su prethodno sumirani.

Drugi pristup sastojao se od stvaranja potpuno novih hemijskih struktura sa potpuno drugačijim mehanizmima delovanja kako bi se poboljšala njihova in vitro antiherpetička aktivnost.

Za liječenje CMV infekcije kod imunokompromitovanih osoba, HHV-6 kod osoba nakon transplantacije matičnih ćelija, odobrena je intravenska primjena ganciklovira i foskarneta (Yoshikawa T., 2003). Istražuje se mogućnost primjene oralnih oblika ganciklovira, lobukavira, ISIS 2922 i cidofovira za CMV infekciju, te sorivudina za OH.

Razvija se shema za korištenje VAC-a za sprječavanje CMV infekcije, te famciklovira i lobukavira za liječenje virusnog hepatitisa B.

U toku je rad na upotrebi n-dokozanola za HSV, i sido-fovira za HSV i CMV infekcije, za liječenje drugih virusnih infekcija. Poznato je da je kod CMV-a teže kontrolisati nuspojave specifične terapije nego sam tok CMV-a, a primjena ovih lijekova u klinici objašnjava se samo težinom bolesti i nedostatkom sigurnijih terapijskih sredstava. Problem toksičnosti anti-CMV lijekova ostaje jedan od glavnih, iako se situacija poboljšala razvojem novih oblika doziranja. Naprotiv, lijekovi protiv HSV-a uvijek su služili kao sigurnosni standard koji svi novouvedeni hemijski spojevi moraju ispuniti.

Nedavno su objavljeni izvještaji o inhibitorima helikaze i primaze – prvim nenukleozidnim antivirusnim jedinjenjima, koji su, prema pretkliničkim podacima, značajno bolji od modernih tretmana za HSV infekciju (Crate J. J., 2002; Kleymann G., 2003). Helikaza i primaza su HS enzimi koji „odmotavaju“ vDNK i započinju transkripciju vDNK, tj. učestvuju u početnim fazama reprodukcije herpes virusa. Razvijeni lijekovi inhibiraju ove enzime, prekidajući ciklus reprodukcije HSV-a.

Drog BAY57-1293 koristi se u liječenju eksperimentalne HH u zamoraca (HSV-2). Efikasnost liječenja je značajno veća od VAC-a: klinički simptomi HH su brže nestajali, a period remisije je bio mnogo duži.

Priprema BILS 179 BS: ID50 (doza lijeka koji inhibira reprodukciju virusa za 50%) bila je 5-50 puta niža od one kod AC i VAC-a, i 10-50 puta manja od one kod FCV-a. Indeks selektivnosti je 8 puta veći od AC i VAC, i 10 puta veći od FCV. Utvrđene su značajne razlike u učestalosti rezistencije virusa herpesa na CP: na AC, VAC, FCV - 1 x 10 -3 i na inhibitor helikaze-primaze - 0,5-4 x 10 -6, odnosno znatno rjeđe (Kleymann C, 2003).

Inhibitori interakcije HCMV protein-protein - nova grupa niskomolekularnih jedinjenja (molekula) - AL5, AL9, AL12, AL18 i AL21 blokiraju interakciju između pomoćne podjedinice DNK polimeraze i katalitičke podjedinice (C-terminalne 22 aminokiseline), što dovodi do supresije sinteza dugolančane DNK CMV. Specifično, nisko toksično (Loregion A., Coen D. M., 2006). Bez sumnje, lijekovi inhibitori helikaze-primaze i inhibitori proteinsko-proteinske interakcije HCMV-a značajno će povećati učinkovitost terapije za rekurentnu GVI i poboljšati kvalitetu života pacijenata.

Taktika liječnika u liječenju rekurentnog genitalnog herpesa

Tretman RGG-a ne bi trebao biti jednosmjeran. Trenutačno, strategija liječenja rekurentne HH uključuje:

(A). Epizodično liječenje egzacerbacija , za koji se AC koristi u dozi od 200 mg 5 puta dnevno 5-10 dana za redom. U slučaju teškog herpesa ili toka osnovne bolesti kod osoba sa smanjenim imunitetom, doza se mora udvostručiti. Treba napomenuti da rani početak upotrebe AC ​​osigurava najbrži terapeutski učinak.

(b). Dugotrajna kontinuirana supresivna terapija (6-12 mjeseci ili više). Nakon ublažavanja akutnih efekata RGG-a, AC se propisuje u dozi od 400 mg 2 puta dnevno ili 200 mg 4 puta dnevno tokom nekoliko meseci. Ovakva dugotrajna kontinuirana supresivna terapija AC posebno je indikovana za pacijente kod kojih se bolest često ponavlja (6 i više relapsa godišnje), teška je ili dovodi do promjena u psihi - kod menstrualnog herpesa (L. A. Marchenko, 1996). Kada su ukupna doza i učestalost primjene smanjeni, vremenski intervali prije pojave recidiva su se smanjivali. Smatra se da doza i trajanje liječenja za primarnu epizodu HH i prvu epizodu neprimarne HH treba biti dvostruko veća nego za liječenje relapsa, kada trajanje liječenja ovisi o stopi regresije kliničke znaci recidiva.

(V). Ciljevi terapije za herpes zoster. Neophodno je prekinuti replikaciju FOG-a da bi se: spriječio razvoj neuroloških poremećaja, postherpetične neuralgije (PHN), bolova uzrokovanih zosterom, spriječilo širenje osipa, razvoj oftalmološkog herpesa i meningoencefalitisa.

Ako je učestalost ponavljanja herpesa više od 6 puta godišnje, preporučljivo je propisivanje supresivnih režima antivirusnih lijekova. Standardna doza za AC, uz dugotrajnu hroničnu upotrebu, smatra se 800 mg dnevno (400 mg 2 puta dnevno). Prednost valaciklovira je što se može efikasno koristiti samo jednom dnevno, 500 mg. Famciklovir je, uprkos farmakokinetičkim prednostima u odnosu na prva dva lijeka, neučinkovit kada se primjenjuje manje od 2 puta dnevno. Trajanje supresivne terapije nije utvrđeno.

AC se pokazao djelotvornim i dobro podnošljivim uz nastavak supresivne terapije 5 godina. Tokom bilo koje četvrtine pete godine lečenja AC, procenat pacijenata bez relapsa kretao se od 85 do 90%. Više od 20% pacijenata nije imalo nijednu egzacerbaciju tokom čitavih pet godina liječenja.

Prilikom započinjanja rada sa pacijentom, lekar je dužan da mu kaže o provokatorskim faktorima, kako bi potom pacijent pokušao da ustanovi koji faktori doprinose pogoršanju bolesti. Potrebno je obavijestiti pacijenta o početnim znacima RGG-a kako bi odmah (rano!) počeo koristiti AC. Ovo može značajno smanjiti trajanje recidiva i čak pomoći u izbjegavanju faze formiranja erozije. Rano liječenje AC doprinijelo je brzom nastanku kliničke i imunološke remisije (Isakov V. A. et al., 1993, 1996).

Zatim se pacijent sa RGG-om uči da pruži simptomatsku terapiju (uzimanje analgetika), razgovara o genitalnoj higijeni i potrebi suzdržavanja od spolnih odnosa tokom bolesti i liječenja.

Posljednjih godina pojavili su se izvještaji koji ukazuju na mogućnost stvaranja rezistentnih HSV sojeva pri korištenju AC. Štoviše, sojevi herpes virusa otporni na AC češće se izoliraju u bolesnika s herpetičnom upalom pluća, encefalitisom i mukokutanim oblikom HI u pozadini teške imunodeficijencije. Antivirusna terapija herpesa kod pacijenata sa smanjenim imunitetom ima određene karakteristike: doze AC (valaciklovir, famciklovir) i trajanje liječenja se udvostručuju. Koriste se i foskarnet, ganciklovir i vidarabin.

Terapija infektivne mononukleoze uključuje davanje AC 800 mg 5 puta dnevno oralno ili parenteralno 5 mg/kg svakih 8 sati u teškim slučajevima. Moguća je primena vidarabina u dozi od 7,5-15 mg/kg dnevno intravenozno ili foskarneta u dozi od 60 mg/kg 3 puta dnevno intravenozno, nakon čega sledi primena leka u dozi od 90-120 mg/kg dnevno. Famciklovir (Famvir) 250 mg 3 puta dnevno tokom 10-14 dana, koriste se imunotropna sredstva (cikloferon, amiksin).

Upotreba imunomodulatora. Donedavno se na Zapadu liječenje rekurentne HI provodilo isključivo aciklovirom (i njegovim derivatima). Međutim, tek nedavno su zapadne kolege prepoznale ograničenja upotrebe antivirusne monoterapije u liječenju pacijenata sa GI i ponudile imunomodulatore kao potencijalnu novu metodu liječenja genitalnog herpesa (Leung D. T. et ah, 2000; Marques A. R. et ah, 2000; Miller R. L. et ah, 2002). Ovo je još jedna potvrda ispravnosti našeg strateškog usmjerenja prema kompleksnoj terapiji pacijenata sa rekurentnim GI (uključujući genitalni herpes) lijekovima s antivirusnim, imunomodulatornim i antioksidativnim djelovanjem.

Izolacija u nekim slučajevima HSV rezistentnog (uključujući inicijalno rezistentnog) na AC predstavlja ozbiljan problem u liječenju određenog pacijenta i može direktno utjecati na tok i ishod bolesti. Ova okolnost nas prisiljava da aktivno razvijamo metode kompleksne terapije za RGG koristeći antivirusne CP u kombinaciji s IFN-om i njegovim induktorima. Širok spektar fizioloških funkcija interferona (antivirusnih, radioprotektivnih, antiproliferativnih i imunomodulatornih) ukazuje na njihovu kontrolnu i regulatornu ulogu u održavanju homeostaze. Pokazalo se da IFN izaziva povećanje ćelijskog imuniteta, što se izražava u stimulaciji fagocitoze, povećanju citotoksičnosti NK, aktivaciji citotoksičnosti imunih limfocita i povećanju ekspresije ćelijskih antigena. Postoje indikacije o djelovanju različitih doza IFN-a, posebno reaferona, kako na cAMP sistem tako i na stanje ćelijskih membrana limfocita. Kombinovana upotreba AC in vitro sa IFN-om ili njegovim induktorima dala je potencirajući i sinergistički efekat protiv HSV-1, HSV-2 i virusa Herpes zoster.

U našem radu koristili smo genetski modifikovani α-2 IFN (Reaferon) u liječenju 75 pacijenata sa RGG, koji je davan zajedno sa antioksidansima. Reaferon u dozi od 1 milion IU davan je intramuskularno dnevno tokom 7-10 dana. Jasan terapijski učinak pokazao se kod 78% liječenih pacijenata. Upotreba reaferona u kombinaciji s antivirusnim lijekovima pokazala se još učinkovitijom.

Masti i kreme koje sadrže interferon se široko koriste za lokalno liječenje kože i sluzokože kao monoterapija ili u kombinaciji sa sistemskom primjenom IFN-a i antivirusnih sredstava. Moguće je koristiti lipozomalni IFN. Kao što su posebne studije pokazale, kada se koriste liposomi koji sadrže IFN, poboljšava se prodiranje lijeka u ćeliju zahvaćenu virusom, a trajanje njegovog prisustva na mjestu injekcije značajno se produžava u odnosu na vrijeme u kojem je slobodan IFN. Osim toga, utvrđeno je da je IFN u liposomima zaštićen od djelovanja proteaza prisutnih u biološkim tekućinama tijela.

Patogenetski je opravdano prepisivanje enzimskog lijeka tripsina, koji je analog prirodnog antivirusnog odbrambenog faktora organizma, pacijentima sa RGG. Tripsin smo koristili u kompleksnoj terapiji pacijenata sa herpes simpleksom i herpes zosterom. Kristalni tripsin je davan intramuskularno jednom dnevno u dozi od 0,02 mg/kg tjelesne težine, ne više od 10 mg po injekciji. Kurs je trajao 5-10 dana. Postignut je trajni klinički efekat.

Preporučuje se uključivanje u terapiju pacijenata sa GID lijekovima s antioksidativnim djelovanjem, koji omogućavaju djelomično obnavljanje sposobnosti krvnih stanica da sintetiziraju α- i γ-IFN. Prirodni antioksidansi (vitamini E i C) se koriste po shemi, kursom od 7-10 dana. U slučaju izražene eksudativne komponente indikovano je propisivanje inhibitora prostaglandina (indometacin i dr.) u trajanju od 7-10 dana.

Smatra se da se rekurentni oblici herpesa javljaju u 2-6% populacije, 0,5-2,0% pati od genitalnog herpesa, au razvijenim zemljama - do 6-10% odrasle populacije. Kod pacijenata sa patologijom raka, herpetična infekcija se javlja u 50% slučajeva, a kod pacijenata sa HIV infekcijom - u 60-100% slučajeva. Stoga je herpes infekcija ozbiljan problem za pacijente sa imunodeficijencijskim stanjima.

U cilju prevencije relapsa GI , uključujući genitalni herpes, u fazi kliničke i imunološke remisije, možete koristiti suhu inaktiviranu vakcinu na bazi antiherpetične kulture sa umjerenom djelotvornošću, koju proizvodi Istraživački institut za vakcine i serume iz Sankt Peterburga. Treba napomenuti da se ova faza često javlja ne ranije od 2 mjeseca nakon završetka faze egzacerbacije HH, uz prisutnost kliničke i imunološke remisije bolesti. Osnovni režim vakcinacije inaktiviranom vakcinom: 0,2 ml vakcine se ubrizgava intradermalno u fleksornu površinu podlaktice. Ciklus vakcinacije se sastoji od 5 injekcija, koje se daju u intervalima od 4 dana. Glavno jelo uključuje 2 ciklusa sa pauzama od 10 dana između njih. Za trajni preventivni efekat neophodni su ponovljeni kursevi vakcinacije nakon 3-6-12 meseci (Barinsky I.F. et al., 1986). Postoje i drugi režimi davanja vakcine.

Poznato je da imunodeficijencija kod pacijenata sa RGG-om u fazi remisije može dugo trajati, uključujući da titar serumskih interferona ostaje nizak, a proizvodnja IFN-a od strane leukocita je smanjena. S tim u vezi, preporučuje se provedba specifične vakcinacije na pozadini upotrebe IFN lijekova i njegovih induktora. Fundamentalno novi pristup upotrebi antiherpetične kulture suve inaktivirane vakcine koji smo razvili omogućio je povećanje efikasnosti vakcinacije protiv herpes simpleksa sa 48,7 na 90,8% (ranije smo (1994-1996) predložili upotrebu antiherpetična vakcina u kombinaciji sa cikloferonom (Isakov V. A., Ermolenko D. K., 1994). Za terapiju vakcinom odabrana su 64 pacijenta sa rekurentnom HH starosti od 21 do 39 godina oba pola. Učestalost recidiva je bila 1 put u 4-6 nedelja ( često rekurentni oblik HH), trajanje bolesti - od 2 do 12 godina. Tok terapije vakcinom sastojao se od 5 intradermalnih injekcija po 0,2 ml svaka 72 sata. Dan prije primjene vakcine, pacijentima su propisane injekcije CP ( 5 injekcija po shemi).Nakon 10 dana ponovljen je tok terapije vakcinom zajedno sa CP.34 bolesnika Vakcina je propisana u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a 30 pacijenata je primilo samo vakcinu.Tokom terapije nije bilo recidiva Međutim, u roku od mjesec dana nakon terapije, 6 pacijenata (17,6%) je primilo vakcinu i ciklofosfamid, kao i 12 pacijenata (40%) liječenih samo vakcinom, zabilježeni su relapsi HH, koji su zaustavljeni AC. .

Trajanje remisije GG povećalo se nakon primjene vakcine u kombinaciji sa CP kod 4 pacijenta (11,7%) za 2,5-3,5 puta, a kod 24 (70,7%) - za 4-5 puta. U grupi pacijenata liječenih jednom vakcinom, trajanje remisije se povećalo samo 2,5-3,5 puta. Tako se domaći induktor interferona cikloferon može preporučiti za zaustavljanje relapsa HH, kao i za prevenciju egzacerbacija bolesti primenom vakcine u kombinaciji sa CP.

Liječenje genitalnog herpesa kod trudnica. Postoje racionalne taktike za vođenje porođaja kod žena koje se zasnivaju na primjeni protuepidemijskih mjera i proširenju indikacija za hirurški porođaj. U slučaju razvoja lokaliziranih oblika infekcije u trudnoći, indicirano je specifično antiherpetičko liječenje. Međutim, većina specifičnih antiherpetičkih lijekova je toksična za fetus i stoga se ne može koristiti za parenteralnu primjenu. Lokalni oblici ovih lijekova (masti, kreme, gelovi) primjenjuju se u trudnoći bez ikakvih ograničenja (Yaroslavsky V.K. et al., 1996).

Za tipične kliničke i atipične oblike HI indicirano je specifično liječenje antiherpeticima u kombinaciji s terapijom za održavanje trudnoće. Trenutno, pitanje taktike za vođenje trudnoće u asimptomatskoj HI još nije dovoljno razvijeno. Upotreba antiherpetičkih lijekova u ovim slučajevima izaziva zabrinutost zbog mogućnosti njihovog štetnog djelovanja na fetus.

Postoje izvještaji o pozitivnom učinku upotrebe AC ​​za liječenje HI tokom trudnoće. Aciklovir je veoma efikasan kada se koristi sistemski za prevenciju neonatalnog herpesa i štetnih efekata GI na trudnoću i razvoj fetusa. Primjena intravenskih injekcija AC za liječenje teške generalizirane HI kod trudnica je bila praćena dobrim rezultatima kako za majku tako i za fetus i novorođenče. Aciklovir u obliku masti i kreme koristi se za liječenje lokaliziranih oblika GI. AC krema se nanosi na zahvaćena područja kože i sluzokože 5 puta dnevno tokom 5-7 dana (do 10 dana). Ponekad se na mjestu primjene lijeka uočava hiperemija, blaga suhoća i ljuštenje kože.

Za liječenje HI tokom trudnoće, AC se propisuje u obliku tableta (kapsula) ili parenteralno. Oralna doza je 200 mg 5 puta dnevno, a kod pacijenata sa imunodeficijencijom može se povećati za 2 puta. Prosječno trajanje liječenja je obično 5-10 dana. Za teške oblike HI kod trudnica, kao i za generalizirani HI kod novorođenčadi, aciklovir se propisuje parenteralno.

Specifična kemoterapija za herpetične lezije genitalija može uključivati ​​upotrebu drugih antivirusnih lijekova, kao što su 5% cikloferon liniment, oksolin (0,25%, 0,5%, 1%, 2% i 3% mast), tebrofen (2%, 3% , 5% mast), foscarnet (3% krema), tromontadin (1% mast), bonaftone (0,25%, 0,5%, 1% mast). Ovi lijekovi se nanose na lezije 2-4 puta dnevno tokom 5-14 dana. Primenu ovih lekova treba kombinovati sa dejstvom na imunološki sistem takvih korektora kao što su taktivin (potkožno 100 mcg 2 puta nedeljno), timalin (im 10 mg jednom dnevno tokom 10 dana), splenin (im 1 ml jednom nedeljno dan 10 dana), dibazol (oralno 2 puta dnevno, 0,02 g tokom 6 nedelja), eleuterokok (oralno 1-2 puta dnevno, 15-25 kapi). Za liječenje herpetičnih lezija kože i sluzokože može se koristiti otopina interferona, koja se nanosi na zahvaćena područja 2-3 puta dnevno 5-7 dana. Međutim, unatoč trenutno razvijenoj metodi liječenja HH kod netrudnica, upotreba većine imunostimulansa, antiherpetičkih vakcina i antivirusnih kemoterapijskih lijekova i dalje ostaje nejasna sa stanovišta prihvatljivosti njihove primjene u trudnoći. Stoga u prvi plan dolaze protuepidemijske i organizacione mjere.

PVA se koristi za prevenciju i liječenje bolesti uzrokovanih virusima.

V. su uzročnici ogromnog broja bolesti od rasprostranjenih do retkih, egzotičnih (gripa, ARVI, boginje, herpes, hepatitis, rubeola, male boginje, zaušnjaci, dečija paraliza, SIDA...).

V. su nukleoproteinske čestice koje se sastoje od DNK ili RNK molekula + proteina. Infektivni dio je DNK, RNK. Prodire u ćeliju (putem mehanizma egzocitoze) i tamo počinje da preuređuje sistem metaboličkih procesa ćelije domaćina.

Mehanizmi djelovanja antivirusnih lijekova određeni su fazama razvoja virusne infekcije.

„Kapija“ infekcije su sluznice i koža ili virus direktno ulazi u krv (oksolinska mast).

Virus ulazi u krv i širi se po cijelom tijelu → ciljno tkivo. Moguće je utjecati na virus koji slobodno cirkulira u krvi (interferoni i antivirusna antitijela = imunoglobulini)

Faza prodiranja virusa u ciljne ćelije. Virus ne prodire nigdje, već se samo veže na određenom mjestu na ćelijskoj membrani - sa glikoproteinima koji su nosioci virusa. Možete: a) spriječiti vezivanje (adheziju) virusa na ćelijsku membranu i inhibirati njegov prodor u ćelije domaćina; b) inhibicija deproteinizacije virusnog genoma (rimantadin)

faza razmnožavanja virusa u ćeliji nakon prodiranja u sintetičke procese ćelija domaćina i stvaranja vlastite DNK i RNK. Neki virusi (herpes simplex), prodiru u ćeliju domaćina, počinju proizvoditi vlastite enzime, koji se razlikuju od sličnih enzima ćelije domaćina (DNK polimeraza).

Suzbijanje replikacije virusa:

inhibicija sinteze virusnih proteina: a) “ranih” proteina – enzima, b) “kasnih” proteina.

Inhibicija sinteze virusne DNK i RNK.

Ovako djeluje većina lijekova (virazol, aciklovir...)

Uništavanje ćelija inficiranih virusom kako bi se spriječilo stvaranje novih virusa (interferona).

To. za prevenciju V.I. potrebno je spriječiti prodor virusa u ciljne stanice (1, 2, 3), a za liječenje poremetiti mehanizme sinteze virusnih proteina i nukleinskih kiselina (4) + (5).

Virusne infekcije se obično razvijaju u pozadini smanjenog imuniteta. Stoga je prevencija V.I. – povećanje antivirusnog imuniteta:

A) Specifična imunološka zaštita - vakcine, imunoglobulini (AT), interferoni.

Virusni proteini su sintetički Ag. U tijelu izloženom virusima stvaraju se INF i AT, koji neutraliziraju djelovanje virusa.

B) Nespecifična imunološka odbrana – povećanje otpornosti na zarazne bolesti općenito. Imunomodulatori, induktori INF, vitamini, adaptogeni...

I. Antiherpetički lijekovi.

Najopsežnija grupa antivirusnih sredstava. Herpis virusi se mogu podijeliti u grupe, uzimajući u obzir bolesti koje uzrokuju:

A) B. herpis simplex : HSV-1 – koža, sluzokože, HSV-2 – genitalije, oči, centralni nervni sistem.

B) V. Garicella Zostera – herpes zoster (odrasli), vodene kozice (djeca), herpes zoster.

IN) Citomegalovirusi – retinitis, kolitis, upala pluća, intrauterine infekcije, generalizovane infekcije, infekcije nakon transplantacije organa itd.

Postoji samo 8 tipova humanih herpes virusa, klinička slika bolesti je raznolika, do smrtonosnog oblika.

Više od 90% svjetske populacije zaraženo je jednom ili drugom vrstom virusa herpesa. U Ruskoj Federaciji više od 15 miliona ljudi redovno boluje od HSV-a.

Prenosi se vazdušnim kapljicama i kontaktom.

Liječenje je lokalno. Ako se razbolite više od 4 puta godišnje - interno, imunološki sistem, sistemski. Herpetične infekcije se ne mogu izliječiti. Nakon primarne infekcije, virus ostaje u tijelu doživotno, zadržavajući sposobnost reaktivacije.

HERPES– prevedeno kao “puzanje”, ovako je Hipokrat nazvao bolest prije 2300 godina.

Jednostavno : prve infekcije u djetinjstvu. Infekcija od 1 do 4 godine života tjelesnim kontaktom sa odraslim osobama. 2 sata nakon kontakta, virus prodire u kožu i dolazi do grana trigeminalnog živca, koji prodire u kožu lica. Nakon što prodre u nervno tkivo, prodire u šupljinu lubanje i ostaje u trigeminalnim ganglijima doživotno. Tu je u „hibernaciji“ do trenutka reaktivacije (prehlada, gripa, menstruacija, stres, umor, jako UV zračenje i druga stanja ↓ imunitet..).

Sa usana može ići na druge dijelove tijela (oči, oralni seks,...čelo, obrazi, uši...).

Virus ne voli UV, alkohol, antiseptici…

Herpes CNS – najteža infekcija centralnog nervnog sistema. Stopa mortaliteta je 70%, funkcionalni oporavak je 9%.

Herpes zoster – Razbole se odrasli koji su imali vodene kozice. Kožni osip na jednoj strani tela, mnogo plikova ispunjenih tečnošću, veoma bolni, nekoliko nedelja + glavobolja, tº, bolovi u nogama, kičmi... Nakon nestanka osipa javlja se postherpetična neuralgija u 20-30% i teško se leči.

Nuklesidni analozi.

Sintetski derivati ​​nukleozida imaju izraženo selektivno antiherpetičko djelovanje.

Mehanizam djelovanja: nisu same tvari te koje imaju antiherpetički učinak, već njihovi aktivni metaboliti - trifosfati. U ćeliji zahvaćenoj virusom, tri molekula fosfata su vezana za lijek. Nastala supstanca inhibira virusnu DNK polimerazu, integriše se u DNK virusa (umjesto deoksiguanozina ili neke druge supstance) i potiskuje njegovu replikaciju (tj. prekida se dalje produžavanje lanca DNK, jer trifosfatna tvar nema prostora neophodno za spajanje kasnijih DNK veza).

ZF = L – F – F – F

U zdravim ćelijama koncentracija

trifosfata je 50 - 100 puta niža nego u

ćelije zahvaćene virusom, jer

dodatak prvog fosfata

provodi enzim koji

nalazi se samo u virusu herpesa = virusnom

timin kinaza.

Dodatak 2. i 3. fosfata obavljaju stanični enzimi = kinaze, a ne virus. One. terapijska doza neće utjecati na zdravu ćeliju, samo na bolesnu.

Takvi lijekovi su najefikasniji u ranoj fazi bolesti (1-3 dana), jer djeluju na aktivno razmnožavanje virusa. Djelovanje je preventivno i terapeutsko.

ACICLOVIR(zorirax, virolex, cilovir...) je derivat gvanozina.

Aktivna tvar je aciklovir trifosfat, koji je integriran u DNK virusa umjesto deoksiguanozina.

F.k. bioraspoloživost kada se uzima oralno je niska, 15-20%, ali je dobro raspoređena: prodire u pljuvačku, intraokularnu tečnost, vaginalni sekret, centralni nervni sistem i tečnost herpetičnih vezikula. Blago se upija kada se primjenjuje lokalno.

Domet: najveća aktivnost protiv HSV_1,2, slabija protiv VG, Zoster i neosjetljiva na citomegaviruse.

PC: a) infekcije uzrokovane HSV-om - koža, sluzokože, oči, genitalni herpetički encefalitis

b) herpes zoster, vodene boginje

c) u profilaktičke svrhe kod pacijenata sa ID (rekurentni oblici)

F.v. krema 5%, mast za oči 3%, tableta, 0,02, 0,04, 0,08, kapsule 0,02, ampule sa prahom za pripremu rastvora (0,25, 0,5, 1,0). Kursevi 7-10 dana × 5 puta dnevno.

PbD: niska toksičnost.

Lokalno - peckanje, svrab, flebitis.

Sistemski – gastrointestinalni trakt, intravenski – nefrotoksičnost, neurotoksičnost (konvulzije, letargija, ekstrapiramidni poremećaji, glavobolja, itd.)

Aciklovir treba propisati što je prije moguće, u kasnijim fazama je gotovo neaktivan.

VALANCYCLOVIR(Valtrex) - valin ester aciklovira. Namijenjen za oralnu primjenu. Ima veću bioraspoloživost, više od 50% (estar se odcjepljuje u tijelu, tj. terapijska koncentracija aciklovira u tkivima).

PC: HSV infekcije - posebno genitalne, herpes zoster, itd.

F.v. sto 0,5 × 2 r/d. kurs 7-10 dana.

PENCICLOVIR(vektavar) – po strukturi i spektru djelovanja blizak je acikloviru.

Razlike :

Aktivan protiv nekih sojeva virusa otpornih na aciklovir

Efikasniji u kasnijim fazama H

Duži T1/2 unutar ćelije (7-20 sati), tj. radi 12 sati

Koristite samo lokalno

PC: herpis kože i sluzokože.

F.v. krema 1% × 2 puta dnevno kurs 4 dana.

FANCICLOVIR(famvir) – bioraspoloživost 70-80%. U organizmu (krv, crijeva, jetra) se pretvara u penciklovir → P-trifosfat, koji se izlučuje 70% putem bubrega u aktivnom obliku.

Domet: razne vrste herpes virusa.

PC: rekurentni genitalni herpis, herpes zoster, postherpetitis neuralgija.

F.v. sto 0,25.

PbD: dispepsija, neurotoksičnost.

GANCICLOVIR

Domet: djeluje na citomegalovirus. 10-15 puta jači od hemaciklovira.

F.k. Slabo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ali se dobro distribuira u različita tkiva. Izlučuje se putem bubrega.

PC: retinitis, pneumonija, gastrointestinalne lezije, IMV - β - infekcije kod pacijenata sa AIDS-om.

PbD: često je ≈ 1/3 pacijenata uzrok ustezanja (hepatotoksičnost, CVS, nefrotoksičnost, neurotoksičnost, gastrointestinalni trakt, flebitis).

F.v. kapsule 0,25, boce, prašak za injekcije.

IDOKSUREDIN(oftan-IDU) je po strukturi analog timidina.

PC: visoka aktivnost u lokalnom liječenju herpetičnih lezija oka (keratitis, konjuktivitis)

F.v. kapi za oči 0,1% rastvor, kapanje svaka 2 sata.

PbD: iritacija, bol, oticanje sluzokože.

Sa resorptivnim djelovanjem (iv) efikasan je za generalizirani herpes. Ali vrlo visoka toksičnost (↓ leukopoeza)

BILJNI LIJEKOVI

ALPIZARIN– supstanca biljnog porekla (od kopečke trave, listova manga). Po svojoj hemijskoj strukturi, derivat je ksantona (analog vitamina P).

Inhibira reprodukciju DNK koja sadrži

virusi. Ima antivirusno, anti-

bakterijski, imunomodulatorni

O akciji.

F.v.: tab. 0,1, mast 5% - koža, 2% - sluzokože.

PC: herpes simplex kože i sluzokože, herpes zoster (jednostavan, genitalni 2, vodene kozice, herpes zoster, bradavice, kondilomi).

Unutra x 3-4 puta dnevno – 5-10 dana. istovremeno

Mast x 3-3 puta dnevno – 10-30 dana.

Tablete se mogu koristiti i u profilaktičke svrhe.

GLICIRIZNA KISELINA

Mehanizam djelovanja: a) ↓ sinteza unutrašnjih proteina i drugih komponenti u inficiranoj ćeliji, b) inaktivira viruse izvan ćelije, c) blokira uvođenje virusa u ćeliju.

PC: infekcije uzrokovane virusom hepatitisa simplex 1 i 2 (koža, sluzokože usta, nosa...genitalni herpes), tinea versicolor itd.

PbD: alergijske reakcije

F.v.: sprej, krema, vaginalni oblici.

FLAKOZID– iz listova porodice somota (Amur, Laval). Rutov.

Njegova struktura je slična alpizarinu.

PC: primarni ili rekurentni herpes simpleks (rani stadijumi).

F.v.: tab. 0,1 x 3 puta dnevno, kurs 5 dana. i više.

U kompleksnom liječenju herpetičnih infekcija, ronkoleukin (rekombinantni interleukin-2) se može koristiti u različitim oblicima iu različitim stadijumima bolesti.

II. PROIZVODI ZA LIJEČENJE GRIPA I ARVI.

AMANTADIN– prvi lijek s dokazanim antivirusnim djelovanjem

RMANTADINE aktivnost. Danas se ovaj računar ne koristi.

Na njegovoj osnovi, rimantadin je razvijen u Ruskoj Federaciji.

Mehanizam djelovanja: blokira posebne jonske kanale (M 2 kanale) virusa, zbog čega je narušena njegova sposobnost prodiranja u ćeliju. M 2 kanal je protein koji se nalazi samo u virusu gripe i odgovoran je za oslobađanje virusnog genoma u ćeliju (M 2 - „svlači“ virus = deprotoinizacija).

FC: dobro se apsorbira i distribuira kada se uzima oralno, prodire u centralni nervni sistem, visoke koncentracije u sluzokoži nosnih prolaza i pljuvački; jetra; bubrezi

Raspon: virus influence A (postoje rezistentni sojevi).

PC: a) profilaksa 0,5 x1 dnevno ili 0,1 x2 dnevno - kurs 14 dana.

b) tretman u ranim fazama 0,1 x 2 r/dan ili prema shemi

PbD: dispepsija, bol u abdomenu, centralni nervni sistem, osip na koži.

PPK: jetra, bubrezi, tireotoksikoza, trudnoća.

F.V.: tab. 0,05 “Algirem” - sirup za djecu.

Ovisnost se javlja brzo (do 30% do 5. dana).

Svinjska gripa = pandemijska gripa. Remantadin ne djeluje.

OSELTAMIVIR- visoka specifičnost, nije za druge viruse

ZANAMIVIRčin. Propisuje se u prvih 24-48 sati nakon pojave simptoma.

Sličan po strukturi i mehanizmu djelovanja.

Mehanizam djelovanja: inhibiraju aktivno mjesto neuromedaze, enzima odgovornog za proces oslobađanja novonastalih virusnih čestica iz inficiranih stanica, njihov prodor u epitelne stanice respiratornog trakta i dalje širenje virusa u tijelu.

PC: influenca tipa A i B + pandemijska gripa.

ZANAMIVIR – liječenje. F.v.: udisanje- rotodiskovi koji sadrže 0,005 pojedinačne doze. Udisanje, jer slabo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (prašak se udiše). Kada se primjenjuje lokalno, PbE je rijedak (dispepsija, glavobolja, bronhospazam - ako je predisponiran). Prepisuje se od 5 godina, 2 puta dnevno, kurs 5 dana. Nema otpora.

OSELTAMIVIR (o leku) – dobro se apsorbuje, bioraspoloživost 75-80%. Visoke koncentracije u žarištima infekcije gripom. Djeca od 1 godine.

PbD: dispepsija, glavobolja, slabost, poremećaj sna (češće nego kod zanamivira), grlobolja, kašalj.

F.v. kapsule 0,075.

Liječenje i prevencija gripe. Djelimična otpornost na pandemijsku gripu.

ARBIDOL- izvedenica od indoha. Ima umjereno antivirusno djelovanje, induktor interferona, imunomodulatorno djelovanje; povećava otpornost organizma na virusne infekcije.

PC: nespecifična prevencija i liječenje gripe A i B, ARVI.

F.v. sto 0,1, tretman x 3-4 puta dnevno 3-5 dana, prevencija x 1 put dnevno 10-14 dana.

PbD: alergija.

PPk: KVS, jetra, bubrezi.

OKSOLIN– derivat naftalena, stare droge.

Mehanizam djelovanja: ≈ kao za rimantadin (za ekstracelularni virus).

Umjeren viruscidni učinak.

PC: 1) prevencija gripa

virusne infekcije oka

3) virusni rinitis

4) fleke na koži

F.v. oksalinska mast - 0,25%, 3%

Kod gripa mažite nosnu sluznicu x 2-3 puta dnevno

PbD: peckanje na mjestu primjene.

Za liječenje i prevenciju gripe mogu se koristiti:

Interferon alfa-2b(grippferon) (rekombinantni lijek) – kapi za nos. Viferon

Induktori INF: " Anaferon» - homeopatija

Cieloferon

Kagocel

Arbidol