Hiperkalcemija u završnoj fazi raka. Hiperkalcemija i njeni uzroci. Patofiziologija maligne hiperkalcemije

HIPERKALCIEMIJA KOD MALIGNIH TUMORA med.
Maligni tumori su najčešći uzrok hiperkalcemije. Učestalost: 5-10% oboljelih od malignih bolesti
tumori.

Faktori rizika

Dehidracija
Imobilizacija.
Maligni tumori sa metastazama u kostima
(na primjer, multipli mijelom, limfom) može dovesti do hiperkalcemije koja je rezultat povećane resorpcije kosti, rjeđe zbog lokalnog djelovanja humoralnih supstanci (na primjer faktora aktiviranja osteoklasta) koje luči metastatski tumor. Sadržaj cAMP-a u urinu je smanjen, što odražava supresiju sinteze PTH nastalom hiperkalcemijom. Tumori bez metastaza u kostima (npr. hipernefroma, karcinom pankreasa, karcinom skvamoznih ćelija pluća, grlića materice i jednjaka, tumori glave i vrata) uzrokuju hiperkalcemiju, u 80% slučajeva luče peptid povezan s PTH (PTH-P), humoralni faktor koji djeluje kao vezanje PTH i PTH za PTH receptore, ali se ne može otkriti radioimunotestom PTH. PTH-P može uzrokovati biohemijske efekte slične PTH, uključujući hipofosfatemiju i povećan urinarni cAMP. Detekcija povećane
nivo PTH-P i normalan ili nizak nivo PTH omogućava nam da razlikujemo hiperkalcemiju kod maligne bolesti od primarnog hiperparatireoidizma.

Klinička slika

određuje hiperkalcemija i tumorski proces
Dijagnostika je usmjerena na identifikaciju lokacije tumora (ultrazvuk, CG ili MRI)
Liječenje je etiotropno (uklanjanje tumora), patogenetsko i simptomatsko
Forsirana diureza (1-2 l 0,9% rastvora NaCl IV u kombinaciji sa furosemidom 80-100 mg IV svakih 2-12 sati tokom dana). Ako je potrebno, prethodno provesti rehidracijsku terapiju. Da bi se nadoknadio gubitak tekućine i spriječila hipokalemija, intravenozno se primjenjuje otopina koja sadrži 0,9% NaCl i 5% glukoze u omjeru 4:1 sa dodatkom KS1 (20 mEq/l).
Ako je potrebno dodatno smanjiti nivo kalcija, koristite kalcitonin (4-8 IU/kg i.c. ili i.m. svakih 8-12 sati), etidronat, dinatrijum etidronat 7,5 mg/kg i.v. dnevno 3-7 dana ili pamidronat (60-90 mg IV jednom), plikamicin 25 mcg/kg u 50 ml 5% rastvora glukoze IV kap po kap 3-6 sati.
Glukokortikoidi (na primjer, prednizolon 40-60 mg/dan) ne smanjuju koncentraciju kalcija u solidnim tumorima.
Hemodijaliza je indikovana za popratno zatajenje bubrega.

Tok i prognoza

Hiperkalcemija kod pacijenata sa malignim tumorima, u pravilu, najavljuje skoru smrt. Prosječan životni vijek nakon dijagnoze tumorske hiperkalcemije obično ne prelazi 30 dana.
vidi takođe
Redukcija. PTH-P - PTH peptid

ICD

E83.5 Poremećaj metabolizma kalcijuma

Bilješka

Uočena je prava ektopična proizvodnja PTH
izuzetno retko.

Imenik bolesti. 2012 .

Pogledajte šta je “HIPERKALCIEMIJA KOD MALIGNIH TUMORA” u drugim rječnicima:

Dušo. Hiperparatireoza je bolest endokrinog sistema uzrokovana prekomjernim lučenjem PTH i karakterizirana teškim poremećajima u metabolizmu kalcija i fosfora. Postoje primarni, sekundarni i tercijarni hiperparatireoidizam. Primarni. Hiperfunkcija... Imenik bolesti

Dušo. Rak pluća je vodeći uzrok smrtnosti od raka kod muškaraca, a kod žena ova bolest je na drugom mjestu nakon raka dojke. Učestalost 175.000 novih slučajeva godišnje 70 slučajeva na 100.000 stanovnika Pretežna starost 50 70 ... Imenik bolesti

Dušo. Koštane metastaze različitih tumora javljaju se mnogo češće od primarnih tumora kostiju. Najčešće, karcinomi dojke, pluća, prostate, mokraćne bešike, štitne žlezde i bubrega metastaziraju u kosti. 80% ... ... Imenik bolesti

Bonefos- Aktivni sastojak ›› Klodronska kiselina* (Clodronic acid*) Latinski naziv Bonefos ATX: ›› M05BA02 Klodronska kiselina Farmakološka grupa: Korektori metabolizma koštanog i hrskavičnog tkiva Nozološka klasifikacija (ICD 10) ›› C41… … Rječnik lijekova

Methylprednisolone- Uputstva za članke. Tekst ovog članka gotovo u potpunosti ponavlja upute za uporabu lijeka koje je dao njegov proizvođač. Ovo krši pravilo protiv uputstava u enciklopedijskim člancima. Također... Wikipedia

Kalcijum- I Kalcijum (Ca) hemijski element II grupe periodnog sistema hemijskih elemenata D.I. Mendeljejev; pripada zemnoalkalnim metalima i ima visoku biološku aktivnost. Atomski broj kalcijuma je 20, atomska masa je 40,08. U… … Medicinska enciklopedija

. Zabrinutost u vezi s nesavladivim nuspojavama (kao što su zatvor, mučnina ili konfuzija. Zabrinutost zbog ovisnosti o lijekovima protiv bolova. Nepridržavanje propisanih lijekova protiv bolova. Finansijske prepreke. Zabrinutost zdravstvenog sistema: Nizak prioritet za liječenje bolova od raka. Najprikladniji tretman može biti previše skupo za pacijente i njihove porodice Čvrsta regulacija kontrolisanih supstanci Problemi sa priuštivom ili pristupom liječenju Opijati nisu dostupni pacijentima u slobodnoj prodaji Nedostupni lijekovi Fleksibilnost je ključna za upravljanje bolom od raka Budući da se pacijenti razlikuju po dijagnozi, stadiju bolesti, odgovoru na bol i lične preferencije, onda je potrebno voditi se ovim posebnim karakteristikama. Više detalja u sljedećim člancima: ">Bol kod raka 6

izliječiti ili barem stabilizirati razvoj raka. Kao i druge terapije, izbor korištenja terapije zračenjem za liječenje specifičnog raka ovisi o brojnim faktorima. To uključuje, ali nije ograničeno na, vrstu raka, fizičko stanje pacijenta, stadij raka i lokaciju tumora. Terapija zračenjem (ili radioterapija je važna tehnologija za smanjenje tumora. Visokoenergetski talasi se usmeravaju na kancerogen tumor. Talasi izazivaju oštećenje ćelija, remete ćelijske procese, sprečavaju deobu ćelija i na kraju dovode do smrti malignih ćelija. Smrt čak i dijela malignih stanica dovodi do Jedan značajan nedostatak terapije zračenjem je to što zračenje nije specifično (tj. nije usmjereno isključivo na ćelije raka za ćelije raka i može oštetiti i zdrave ćelije. Odgovor normalnih i raka tkiva na terapiju Odgovor tumora i normalnog tkiva na zračenje zavisi od njihovog obrasca rasta pre početka terapije i tokom lečenja. Zračenje ubija ćelije kroz interakciju sa DNK i drugim ciljnim molekulima. Smrt se ne dešava trenutno, već se dešava kada ćelije pokušavaju da podjele, ali kao rezultat izlaganja zračenju dolazi do neuspjeha u procesu diobe, koji se naziva abortivna mitoza. Iz tog razloga, radijacijska oštećenja nastaju brže u tkivima koje sadrže ćelije koje se brzo dijele, a stanice raka su one koje se brzo dijele. Normalna tkiva nadoknađuju ćelije izgubljene tokom terapije zračenjem tako što ubrzavaju deobu preostalih ćelija. Nasuprot tome, tumorske ćelije počinju da se dijele sporije nakon terapije zračenjem, a tumor se može smanjiti u veličini. Stepen smanjenja tumora zavisi od ravnoteže između proizvodnje ćelije i smrti ćelije. Karcinom je primjer vrste raka koji često ima visoku stopu podjela. Ove vrste raka imaju tendenciju da dobro reaguju na terapiju zračenjem. Ovisno o korištenoj dozi zračenja i pojedinačnom tumoru, tumor može ponovno početi rasti nakon prekida terapije, ali često sporije nego prije. Kako bi se spriječio ponovni rast tumora, zračenje se često daje u kombinaciji s operacijom i/ili kemoterapijom. Ciljevi terapije zračenjem Izlječenje: U svrhu liječenja, izloženost zračenju se obično povećava. Reakcija na zračenje varira od blage do teške. Ublažavanje simptoma: Ova procedura ima za cilj ublažavanje simptoma raka i produženje preživljavanja, stvarajući ugodnije životno okruženje. Ova vrsta tretmana se ne provodi nužno s namjerom izlječenja pacijenta. Često se ova vrsta liječenja propisuje kako bi se spriječila ili eliminirala bol uzrokovana rakom koji je metastazirao na kostima. Zračenje umjesto operacije: Zračenje umjesto operacije je efikasan alat protiv ograničenog broja karcinoma. Liječenje je najefikasnije ako se rak otkrije rano, dok je još mali i nema metastaze. Radioterapija se može koristiti umjesto operacije ako lokacija raka čini operaciju teškom ili nemogućom izvođenje bez ozbiljnog rizika za pacijenta. Operacija je preferirani tretman za lezije koje se nalaze u području gdje terapija zračenjem može biti štetnija od operacije. Vrijeme potrebno za ove dvije procedure je također veoma različito. Operacija se može izvesti brzo nakon dijagnoze; Terapija zračenjem može potrajati sedmicama da bi bila u potpunosti efikasna. Oba postupka imaju prednosti i nedostatke. Terapija zračenjem može se koristiti za spašavanje organa i/ili izbjegavanje operacije i njenih rizika. Zračenje uništava ćelije koje se brzo dijele u tumoru, dok hirurški zahvati mogu propustiti neke od kancerogenih stanica. Međutim, velike tumorske mase često sadrže ćelije siromašne kisikom u središtu koje se ne dijele tako brzo kao ćelije blizu površine tumora. Budući da se ove ćelije ne dijele brzo, one nisu toliko osjetljive na terapiju zračenjem. Iz tog razloga, veliki tumori se ne mogu uništiti samo zračenjem. Zračenje i operacija se često kombinuju tokom lečenja. Korisni članci za bolje razumijevanje terapije zračenjem: ">Terapija zračenjem 5

Reakcije na koži uz ciljanu terapiju Problemi s kožom Kratkoća daha Neutropenija Poremećaji nervnog sistema Mučnina i povraćanje Mukozitis Simptomi menopauze Infekcije Hiperkalcemija Muški polni hormon Glavobolje Sindrom šaka-stopalo Gubitak kose (alopecija Limfedem Ascites Pleurisija Edem Ble Depresija Problemi sa gubitkom kognitivnih sposobnosti i Reksisitis A sion Delirijum Poteškoće pri gutanju Disfagija Suva usta Kserostomija Neuropatija Za specifične nuspojave pročitajte sljedeće članke: "> Nuspojave36

uzrokuju smrt stanica u različitim smjerovima. Neki od lijekova su prirodna jedinjenja koja su identificirana u raznim biljkama, dok se druge kemikalije stvaraju u laboratoriju. U nastavku je ukratko opisano nekoliko različitih vrsta lijekova za kemoterapiju. Antimetaboliti: lijekovi koji mogu utjecati na formiranje ključnih biomolekula unutar stanice, uključujući nukleotide, gradivne blokove DNK. Ovi hemoterapeutski agensi u konačnici ometaju proces replikacije (proizvodnju kćerke molekule DNK i samim tim diobu ćelije. Primjeri antimetabolita uključuju sljedeće lijekove: Fludarabin, 5-Fluorouracil, 6-Thioguanine, Ftorafur, Cytarabin. Lijekovi koji mogu genotoksični lijek oštetiti DNK: Izazivanjem ovog oštećenja ovi agensi ometaju replikaciju DNK i diobu stanica Primjeri lijekova: Busulfan, Carmustin, Epirubicin, Idarubicin Inhibitori vretena (ili inhibitori mitoze: Ovi agensi za kemoterapiju imaju za cilj spriječiti pravilnu diobu stanica, interakciju sa citoskeletne komponente koje omogućavaju podjelu jedne ćelije na dva dijela.Na primjer, lijek paklitaksel koji se dobija iz kore pacifičke tise i polusintetički iz engleske tise (Taxus baccata. Oba lijeka se propisuju kao serija intravenske injekcije Ostalo Hemoterapeutski agensi: Ovi agensi inhibiraju (usporavaju diobu ćelija kroz mehanizme koji nisu obuhvaćeni u tri gore navedene kategorije. Normalne ćelije su otpornije na lekove jer često prestaju da se dele pod uslovima koji nisu povoljni.Međutim, sve normalne ćelije koje se dele ne izbegavaju efekte hemoterapijskih lekova, što je dokaz toksičnosti ovih lekova.Tipovi ćelija koji imaju tendenciju da brzo podjela, kao što je u koštanoj srži i sluznici crijeva, imaju tendenciju da najviše pate. Smrt normalnih stanica je jedan od uobičajenih nuspojava kemoterapije. Za više informacija o nijansama kemoterapije, pogledajte sljedeće članke: ">Hemoterapija 6

• i rak pluća ne-malih ćelija. Ove vrste se dijagnosticiraju na osnovu toga kako ćelije izgledaju pod mikroskopom. Na osnovu utvrđenog tipa biraju se opcije liječenja. Da bismo razumjeli prognozu bolesti i stopu preživljavanja, predstavljam statističke podatke iz otvorenih američkih izvora za 2014. o oba tipa raka pluća zajedno: Novi slučajevi bolesti (prognoza: 224210 Broj predviđenih smrtnih slučajeva: 159260 Razmotrimo detaljno oba tipa , specifičnosti i mogućnosti liječenja.">Rak pluća 4
• u Sjedinjenim Državama 2014.: Novi slučajevi: 232.670 Smrtnih: 40.000 Rak dojke je najčešći rak bez kože među ženama u Sjedinjenim Državama (otvoreni izvori, procjenjuje se 62.570 slučajeva preinvazivne bolesti (in situ, sa 232.670 novih slučajeva invazivne bolesti i 40.000 smrtnih slučajeva, manje od jedne od šest žena s dijagnozom raka dojke će umrijeti od te bolesti, u poređenju sa procijenjenim 72.330 američkih žena koje će umrijeti od raka pluća u 2014. godini. Rak dojke kod muškaraca (da, da, postoji tako nešto, čini 1% svih slučajeva raka dojke i mortaliteta od ove bolesti. Široko rasprostranjeni skrining je povećao incidencu raka dojke i promijenio karakteristike otkrivenog raka. Zašto je povećan? Da, jer upotreba modernih metoda omogućilo je otkrivanje incidencije karcinoma niskog rizika, premalignih lezija i duktalnog karcinoma in situ (DCIS). Studije zasnovane na populaciji u SAD-u i Velikoj Britaniji pokazuju porast DCIS-a i invazivnog raka dojke od 1970. , ovo je povezano sa širokom primjenom postmenopauzalne hormonske terapije i mamografije. U posljednjoj deceniji, žene u postmenopauzi su se suzdržavale od korištenja hormona i incidencija raka dojke je smanjena, ali ne na nivo koji se može postići širokom primjenom mamografije. Faktori rizika i zaštitni faktori Starost je najvažniji faktor rizika za rak dojke. Ostali faktori rizika za rak dojke uključuju sljedeće: Porodična medicinska anamneza o Osnovna genetska sklonost Seksualne mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 i drugi geni za osjetljivost na rak dojke Konzumacija alkohola Gustina tkiva dojke (mamografski) Estrogen (endogeni: o Menstrualna anamneza (početak menstruacija / kasna menopauza o nema anamneze o porođaju o starija životna dob pri prvom porodu Istorija hormonske terapije: o kombinacija estrogena i progestina (HRT oralna kontracepcija) gojaznost Nedostatak fizičke aktivnosti Lična anamneza raka dojke Lična anamneza proliferativnih oblika benignih bolesti dojke zračenje izloženost dojkama Od svih žena sa rakom dojke, 5% do 10% može imati mutacije zametne linije u genima BRCA1 i BRCA2. Studije su otkrile da su specifične mutacije BRCA1 i BRCA2 češće među ženama jevrejskog porijekla. Muškarci koji nose BRCA2 mutaciju takođe imaju povećan rizik od razvoja raka dojke. Mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 također stvaraju povećan rizik od razvoja raka jajnika ili drugih primarnih karcinoma. Kada se identifikuju mutacije BRCA1 ili BRCA2, preporučljivo je da se drugi članovi porodice podvrgnu genetskom savjetovanju i testiranju. Zaštitni faktori i mjere za smanjenje rizika od razvoja raka dojke uključuju sljedeće: Upotreba estrogena (posebno nakon histerektomije Uspostavljanje navike vježbanja Rana trudnoća Dojenje Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERMs) Inhibitori ili inaktivatori aromataze Smanjenje rizika od mastektomije Smanjenje rizika od ooforektomija ili uklanjanje jajnika Skrining Klinička ispitivanja su pokazala da skrining asimptomatskih žena mamografijom, sa ili bez kliničkog pregleda dojke, smanjuje smrtnost od raka dojke. Dijagnoza Ako se sumnja na rak dojke, pacijentkinja obično prolazi kroz sljedeće korake: Potvrda dijagnoze Faza procjene bolesti Odabir terapije Za dijagnosticiranje raka dojke koriste se sljedeći testovi i procedure: Mamografija Ultrazvuk Magnetna rezonanca dojke (MRI, kada je klinički indikovana Biopsija Kontralateralni karcinom dojke Patološki, rak dojke može biti multicentrični i bilateralni poraz. Bilateralna bolest je nešto češća kod pacijenata sa invazivnim fokalnim karcinomom. Više od 10 godina nakon dijagnoze, rizik od primarnog raka dojke u kontralateralnoj dojci kreće se od 3% do 10%, iako endokrina terapija može smanjiti ovaj rizik. Razvoj drugog karcinoma dojke povezan je s povećanim rizikom od udaljenog recidiva. Ako je mutacija gena BRCA1/BRCA2 dijagnosticirana prije 40. godine, rizik od raka druge dojke u narednih 25 godina dostiže skoro 50%. Pacijenti s dijagnozom raka dojke trebaju se podvrgnuti bilateralnoj mamografiji u vrijeme postavljanja dijagnoze kako bi se isključila sinhrona bolest. Uloga magnetne rezonance u skriningu kontralateralnog karcinoma dojke i praćenju žena liječenih terapijom za očuvanje dojke nastavlja da se razvija. Budući da je povećana stopa otkrivanja moguće bolesti mamografijom, selektivna upotreba MR-a za dodatni skrining sve se češće javlja, uprkos nedostatku randomiziranih kontroliranih podataka. Budući da samo 25% pozitivnih nalaza MRI predstavlja malignitet, preporučuje se patološka potvrda prije liječenja. Ne zna se da li će ova povećana stopa otkrivanja bolesti dovesti do poboljšanja ishoda liječenja. Prognostički faktori Rak dojke se obično liječi različitim kombinacijama operacije, zračne terapije, kemoterapije i hormonske terapije. Na zaključke i izbor terapije mogu uticati sledeće kliničko-patološke karakteristike (na osnovu konvencionalne histologije i imunohistohemije: menopauzalni status pacijentkinje. Stadij bolesti. Stepen primarnog tumora. Status tumora u zavisnosti od statusa estrogenskih receptora (ER i progesteronski receptori (PR). Histološki tipovi Rak dojke je klasifikovan u različite histološke tipove, od kojih neki imaju prognostički značaj. Na primjer, povoljni histološki tipovi uključuju koloidni, medularni i tubularni karcinom. Upotreba molekularnog profiliranja kod raka dojke uključuje sljedeće: ER i testiranje PR statusa Testiranje receptora HER2/Neu status. Na osnovu ovih rezultata, rak dojke je klasifikovan kao: pozitivan na hormonske receptore HER2 pozitivan. Trostruko negativan (ER, PR, i HER2/Neu negativan. Iako su neke rijetke nasljedne mutacije, npr. kako BRCA1 i BRCA2, predisponiraju nastanak raka dojke kod nosilaca mutacije, međutim, prognostički podaci o nosiocima BRCA1/BRCA2 mutacije su kontradiktorni; ove žene su jednostavno u većem riziku od razvoja drugog raka dojke. Ali nije činjenica da se to može dogoditi. Hormonska nadomjesna terapija Nakon pažljivog razmatranja, pacijenti sa teškim simptomima mogu se liječiti hormonskom nadomjesnom terapijom. Praćenje Učestalost nadzora i prikladnost skrininga nakon završetka primarnog liječenja za stadijum I, stadijum II ili stadijum III raka dojke ostaju kontroverzni. Podaci iz randomiziranih studija pokazuju da periodično praćenje skeniranjem kostiju, ultrazvukom jetre, rendgenom prsnog koša i krvnim testovima za funkciju jetre uopće ne poboljšava preživljavanje ili kvalitetu života u usporedbi s rutinskim zdravstvenim pregledima. Čak i kada ovi testovi omogućavaju rano otkrivanje relapsa bolesti, to ne utiče na preživljavanje pacijenata. Na osnovu ovih podataka, ograničeni skrining i godišnja mamografija mogu biti prihvatljivi nastavak za asimptomatske pacijentkinje koje su liječene od I do III faze raka dojke. Detaljnije informacije u člancima: "> Rak dojke5
• , ureteri i proksimalna uretra obloženi su specijaliziranom sluznicom zvanom prijelazni epitel (koji se također naziva urotel. Većina karcinoma koji se formira u mjehuru, bubrežnoj zdjelici, ureterima i proksimalnoj uretri su karcinomi prijelaznih stanica (takođe zvani urotelni karcinomi, izvedeni iz prijelaznog epitela). Karcinom mokraćne bešike prelaznih ćelija može biti niskog ili punog stepena: karcinom mokraćnog mjehura niskog stupnja se često ponavlja u mjehuru nakon liječenja, ali rijetko zahvata mišićne zidove mokraćne bešike ili se širi na druge dijelove tijela. Pacijenti rijetko umiru od mokraćne bešike karcinom niskog stupnja. Karcinom mokraćnog mjehura punog stupnja se obično ponavlja u mjehuru i također ima jaku tendenciju da napadne mišićne zidove mokraćne bešike i proširi se na druge dijelove tijela. Rak mokraćne bešike visokog stupnja se smatra agresivnijim od raka niskog stupnja. mnogo veća vjerovatnoća da će dovesti do smrti. Gotovo svi smrtni slučajevi od raka mokraćne bešike su posledica raka visokog stepena. Karcinom mokraćnog mjehura se također dijeli na mišićno-invazivnu i ne-mišićno-invazivnu bolest, zasnovanu na invaziji mišićne obloge (takođe se naziva i mišić detruzora, koji se nalazi duboko u mišićnom zidu mokraćne bešike. Mišićno-invazivna bolest je mnogo je vjerojatnije da će se proširiti na druge dijelove tijela i obično se liječi uklanjanjem mjehura ili liječenjem mjehura zračenjem i kemoterapijom. karcinoma stepena. Dakle, mišićno invazivni karcinom se općenito smatra agresivnijim od neinvazivnog karcinoma mišića. Neinvazivna bolest se često može liječiti uklanjanjem tumora transuretralnim pristupom, a ponekad i kemoterapijom ili drugim postupcima u kojima se lijek se ubrizgava u mokraćnu šupljinu mjehura pomoću katetera kako bi pomogao u borbi protiv raka. Rak može nastati u mjehuru u uvjetima kronične upale, kao što je infekcija mjehura uzrokovana parazitom hematobium Schistosoma, ili kao rezultat skvamozne metaplazije; Incidencija skvamoznog karcinoma mokraćne bešike veća je u uslovima hronične upale nego inače. Pored prelaznog karcinoma i karcinoma skvamoznih ćelija, adenokarcinom, karcinom malih ćelija i sarkom se mogu formirati u bešici. U Sjedinjenim Državama karcinomi prelaznih ćelija čine veliku većinu (više od 90% karcinoma mokraćne bešike. Međutim, značajan broj karcinoma prelaznih ćelija ima područja skvamoznih ćelija ili druge diferencijacije. Karcinogeneza i faktori rizika Postoje ubedljivi dokazi o utjecaj kancerogena na nastanak i razvoj karcinoma mokraćne bešike.Najčešći faktor rizika za nastanak karcinoma mokraćne bešike je pušenje cigareta.Procjenjuje se da je do polovine svih slučajeva raka mokraćne bešike uzrokovano pušenjem i da pušenje povećava rizik od razvoja mokraćnog mjehura karcinom sa dva do četiri puta većim rizikom od osnovnog nivoa Pušači sa manje funkcionalnim polimorfizmima N-acetiltransferaza-2 (poznata kao spori acetilator) imaju veći rizik od razvoja raka mokraćne bešike u odnosu na druge pušače, očigledno zbog smanjene sposobnosti detoksikacije kancerogena. Određene profesionalne opasnosti također su povezane s rakom mokraćne bešike, a zabilježene su i veće stope raka mokraćne bešike zbog tekstilnih boja i gume u industriji guma; među umjetnicima; radnici u prerađivačkoj industriji kože; od obućara; i radnici na aluminijumu, željezu i čeliku. Specifične hemikalije povezane s karcinogenezom mokraćne bešike uključuju beta-naftilamin, 4-aminobifenil i benzidin. Iako su ove hemikalije danas općenito zabranjene u zapadnim zemljama, za mnoge druge hemikalije koje se i danas koriste također se sumnja da uzrokuju rak mokraćne bešike. Izlaganje hemoterapijskom agensu ciklofosfamidu je takođe povezano sa povećanim rizikom od raka mokraćne bešike. Hronične infekcije urinarnog trakta i infekcije uzrokovane parazitom S. haematobium također su povezane s povećanim rizikom od razvoja raka mokraćne bešike, a često i karcinoma skvamoznih ćelija. Vjeruje se da kronična upala igra ključnu ulogu u procesu karcinogeneze u ovim stanjima. Kliničke karakteristike Rak mokraćne bešike obično se manifestuje jednostavnom ili mikroskopskom hematurijom. Rjeđe se pacijenti mogu žaliti na učestalo mokrenje, nokturiju i disuriju, simptome koji su češći kod pacijenata s karcinomom. Pacijenti s urotelnim karcinomom gornjeg urinarnog trakta mogu osjetiti bol zbog opstrukcije tumorom. Važno je napomenuti da je urotelni karcinom često multifokalan, što zahtijeva pregled cijelog urotela ako se otkrije tumor. Kod pacijenata sa karcinomom mokraćne bešike, snimanje gornjeg urinarnog trakta je neophodno za dijagnozu i praćenje. Ovo se može postići uretroskopijom, retrogradnim pijelogramom u cistoskopiji, intravenskim pijelogramom ili kompjuterizovanom tomografijom (CT urogram).Osim toga, pacijenti sa karcinomom prelaznih ćelija gornjeg urinarnog trakta imaju visok rizik od razvoja karcinoma mokraćne bešike; ovim pacijentima je potrebna periodična cistoskopija i posmatranje kontralateralnog gornjeg urinarnog trakta Dijagnoza Kada se sumnja na rak mokraćne bešike, najkorisniji dijagnostički test je cistoskopija. Radiološke studije kao što su kompjuterizovana tomografija ili ultrazvuk nemaju dovoljnu osetljivost da bi bile korisne u otkrivanju raka mokraćne bešike. Cistoskopija se može izvesti u Klinika odeljenja urologije. Ukoliko se tokom cistoskopije otkrije karcinom, pacijentu se obično zakazuje bimanualni pregled pod anestezijom i ponovljena cistoskopija u operacionoj sali kako bi se mogla izvršiti transuretralna resekcija tumora i/ili biopsija. karcinom mokraćne bešike, skoro uvek postoje metastaze iz bešike u druge organe. Rak mokraćnog mjehura niskog stupnja rijetko urasta u mišićni zid mokraćne bešike i rijetko metastazira, tako da pacijenti niskog stupnja (stadij I) raka mokraćne bešike vrlo rijetko umiru od karcinoma. Međutim, mogu doživjeti višestruke recidive koje bi trebalo liječiti resekcijom. svi smrtni slučajevi od karcinoma mokraćne bešike javljaju se među pacijentima sa bolešću visokog stepena, koja ima mnogo veći potencijal za invaziju duboko u mišićne zidove mokraćne bešike i širenje na druge organe. Otprilike 70% do 80% pacijenata sa novodijagnostikovanim rakom mokraćne bešike imaju površinske tumore mokraćne bešike (tj. stadijum Ta, TIS ili T1. Prognoza ovih pacijenata u velikoj meri zavisi od stepena tumora. Pacijenti sa tumorima visokog stepena imaju značajan rizik da umru od raka, čak i ako nije mišićno-invazivni karcinom Oni pacijenti sa tumorima visokog stepena koji imaju dijagnozu površinskog, neinvazivnog karcinoma mokraćne bešike u većini slučajeva imaju velike šanse za izlječenje, a čak i u prisustvu mišićno-invazivne bolesti, ponekad pacijent može biti izlečen. Istraživanja su pokazala da su kod nekih pacijenata sa udaljenim metastazama, onkolozi postigli dugoročne potpune odgovore nakon tretmana kombinovanim režimom kemoterapije, iako većina ovih pacijenata ima metastaze ograničene na njihove limfne čvorove. Sekundarni rak mokraćne bešike Rak mokraćne bešike ima tendenciju da se ponovi, čak i ako nije invazivan u trenutku postavljanja dijagnoze. Stoga je standardna praksa da se nakon dijagnoze karcinoma mokraćnog mjehura vrši nadzor urinarnog trakta. Međutim, još uvijek nisu provedene studije koje bi procijenile da li nadzor utiče na stopu progresije, preživljavanje ili kvalitet života; iako postoje klinička ispitivanja za određivanje optimalnog rasporeda praćenja. Smatra se da urotelni karcinom odražava takozvani defekt polja, u kojem rak nastaje zbog genetskih mutacija koje su široko prisutne u pacijentovom mjehuru ili u cijelom urotelu. Dakle, ljudi koji su imali resecirani tumor mokraćne bešike često kasnije imaju trajne tumore u bešici, često na drugim lokacijama osim primarnog tumora. Slično, ali rjeđe, mogu razviti tumore u gornjem dijelu urinarnog trakta (tj. bubrežne zdjelice ili uretera).Alternativno objašnjenje za ove obrasce recidiva je da se ćelije raka koje su uništene kada je tumor izrezan, mogu ponovo implantirati na drugo mjesto u Potpora ovoj drugoj teoriji je da je veća vjerovatnoća da će se tumori ponoviti niže nego u suprotnom smjeru od početnog karcinoma. Veća je vjerovatnoća da će se rak gornjeg trakta ponoviti u mokraćnoj bešici nego što će se rak mokraćne bešike reprodukovati u gornjim urinarnim putevima. Ostalo je u sljedećim člancima: "> Rak mokraćne bešike4
• , kao i povećan rizik od metastatske bolesti. Stepen diferencijacije (stadijuma) tumora ima važan uticaj na prirodnu istoriju bolesti i na izbor lečenja. Utvrđeno je povećanje incidencije karcinoma endometrijuma u vezi sa dugotrajnom izloženošću estrogenu bez suprotstavljanja ( Nasuprot tome, kombinovana terapija (estrogen + progesteron sprečava povećanje rizika od razvoja karcinoma endometrijuma povezanog sa nedostatkom otpornosti na efekte estrogena posebno. Postavljanje dijagnoze nije najbolje vreme. Međutim, treba da znate - karcinom endometrija je izlječiva bolest.Pratite simptome i sve će biti u redu!Kod nekih pacijenata može igrati ulogu "aktivatora" karcinoma endometrija je prethodna anamneza kompleksne hiperplazije sa atipijom.Povećanje incidencije raka endometrija ima takođe je pronađeno u vezi sa lečenjem raka dojke tamoksifenom.Prema istraživačima, to je zbog estrogenog dejstva tamoksifena na endometrijum.Zbog ovog povećanja, pacijenti kojima je pacijentima prepisana terapija tamoksifenom moraju redovno da se podvrgavaju pregledima karlične regije. i morate biti pažljivi na bilo kakvo abnormalno krvarenje iz materice. Histopatologija Distribucija malignih ćelija karcinoma endometrijuma delimično zavisi od stepena ćelijske diferencijacije. Dobro diferencirani tumori, u pravilu, ograničavaju njihovo širenje na površinu sluznice maternice; proširenje miometrija se rjeđe javlja. Kod pacijenata sa slabo diferenciranim tumorima, invazija miometrijuma je mnogo češća. Invazija miometrija često je prekursor zahvaćenosti limfnih čvorova i udaljenih metastaza, a često ovisi o stupnju diferencijacije. Metastaze se javljaju na uobičajen način. Širenje na karlične i para-aortne čvorove je uobičajeno. Kada se pojave udaljene metastaze, najčešće se javlja u: Plućima. Inguinalni i supraklavikularni čvorovi. Jetra. Bones. Mozak. Vagina. Prognostički faktori Drugi faktor koji je povezan sa ektopičnim i nodalnim širenjem tumora je učešće kapilarno-limfnog prostora u histološkom pregledu. Tri prognostičke grupe kliničkog stadija I omogućene su pažljivim operativnim stadijumom. Pacijenti sa tumorima u stadijumu 1 koji zahvaćaju samo endometrijum i bez dokaza o intraperitonealnoj bolesti (tj. proširenje adneksa) su niskog rizika (">karcinom endometrijuma 4

Klinički sindromi i mehanizmi hiperkalcemije. Hiperkalcemija uzrokovana malignim tumorom je česta (do 10-15% slučajeva s tumorima neke vrste, na primjer, karcinom pluća), često je teška i teško se ispravlja, a ponekad se gotovo ne razlikuje od hiperkalcemije uzrokovane primarnim hiperparatireoidizmom. Ova hiperkalcemija se tradicionalno pripisuje lokalnoj invaziji i destrukciji koštanog tkiva tumorskim ćelijama ili, rjeđe, proizvodnji humoralnih medijatora hiperkalcemije od strane takvih stanica.

Iako je prisustvo tumora često neosporno, ponekad hiperkalcemija prati okultni tumor. U takvim slučajevima treba težiti brzom postavljanju dijagnoze i započinjanju specifičnog liječenja kako bi se pacijent zaštitio od komplikacija postojećeg malignog tumora.

Pseudohiperparatireoidizam. Termin humoralna tumorska hiperkalcemija koristi se za označavanje sindroma hiperkalcemije kod pacijenata sa malignim tumorima, posebno pluća i bubrega, kod kojih su metastaze u kostima minimalne ili ih nema. Klinička slika podsjeća na primarni hiperparatireoidizam (hipofosfatemija praćena hiperkalcemijom), ali ekstirpacija ili resekcija tumora dovodi do nestanka hiperkalcemije. U početku se pretpostavljalo da je uzrok hiperkalcemije ektopična proizvodnja PTH ili sličnog jedinjenja tumorom, ali se pokazalo da su mehanizmi bolesti složeniji od jednostavne ektopične proizvodnje PTH od strane malignog tkiva.

Studije koje koriste različite dijagnostičke tehnike, proučavanje izmjene mineralnih jona u krvnom serumu i urinu, određivanje sadržaja hormona i procjenu izlučivanja cikličkog AMP donekle su razjasnile problem. U većini slučajeva hiperkalcemije povezane sa malignitetom, nivoi iPTH nisu povišeni, iako ih većina laboratorija još uvijek može otkriti. Ako bi medijator bio PTH ektopično proizveden u tumorskom tkivu, tada bi se očekivalo povećanje nivoa iPTH osim ako tumor ne luči izmijenjene oblike hormona. S druge strane, da je funkcija paratireoidnih žlijezda normalna, a uzrok hiperkalcemije humoralni faktori koji nisu povezani s paratiroidnim hormonom, tada bi nivo iPTH u krvi bio toliko nizak da se ne bi mogao odrediti. Prisutnost detektabilne količine iPTH, iako smanjena, može značiti lažno pozitivan rezultat testa ili prisustvo izmijenjenih oblika hormona u krvi.

Kod mnogih pacijenata sa hiperkalcemijom i malignim tumorom, koji se obično klasifikuje kao pseudohiperparatireoidizam, povećano je izlučivanje ne-4) ne-rogenog cikličkog AMP u urinu, uočava se hipofosfatemija i ubrzani klirens fosfata u urinu, tj. postoje znaci djelovanje humoralnog agensa koji oponaša učinak PTH. S druge strane, kod istih pacijenata, prema brojnim imunološkim testovima, nivo iPTH je jedva uočljiv, bubrežni klirens kalcijuma je povećan, a ne smanjen, a sadržaj 1,25 (OH) 2 D je smanjen ili normalan, što ukazuje na ulogu drugih humoralnih faktora od PTG.

Ponovo je procijenjen značaj koštanih metastaza u nastanku tumorske hiperkalcemije. Za predviđanje hiperkalcemije pokazalo se da je histološka priroda tumora važnija od stepena njegove metastaze u kostima. Karcinom malih ćelija (stanica zobi) i adenokarcinom pluća, iako najčešći tumori pluća koji metastaziraju u kosti, rijetko uzrokuju hiperkalcemiju. Nasuprot tome, skoro 10% pacijenata sa skvamoznim karcinomom pluća razvije hiperkalcemiju. Histološke studije kostiju pacijenata sa skvamoznim ili skvamoznim karcinomom pluća otkrivaju remodeliranje kostiju (uključujući promjene u aktivnosti osteoklasta i osteoblasta) ne samo u područjima koja su zahvaćena tumorom, već i na udaljenim mjestima. S druge strane, kod karcinoma malih ćelija (ovsenih ćelija), uprkos ekstenzivnim metastazama u kostima, nalaze se samo minimalni znaci aktivacije koštanog metabolizma.

Sveukupnost podataka sugerira da hiperkalcemiju u ovom slučaju ne uzrokuje PTH, već drugi faktori koje proizvode samo određene vrste tumora. Pretpostavljaju se dva mehanizma hiperkalcemije. Neki solidni tumori povezani sa hiperkalcemijom, posebno tumori skvamoznih ćelija i tumori bubrega, proizvode ćelijske faktore rasta koji pospešuju resorpciju kostiju i posreduju u hiperkalcemiji delujući sistemski u celom skeletnom sistemu. Supstance koje proizvode stanice koštane srži u malignim bolestima krvi resorbiraju kost kroz lokalnu destrukciju i mogu predstavljati neke od poznatih limfokina i citokina ili njihove analoge.

Klasifikacija tumorske hiperkalcemije je proizvoljna (Tabela 336-2). Višestruki mijelom i drugi hematološki maligni tumori koji zahvaćaju koštanu srž vjerovatno uzrokuju destrukciju kostiju i hiperkalcemiju kroz lokalne mehanizme. Rak dojke također tipično uzrokuje hiperkalcemiju lokalnom osteolitičkom destrukcijom, vjerovatno posredovanom lokalno izlučenim tumorskim proizvodima koji se razlikuju od onih kod multiplog mijeloma ili limfoma. Konačno, pseudohiperparatireoidizam (humoralno posredovanje) očigledno može biti uzrokovan ne jednim, već nekoliko različitih medijatora (vidi tabelu 336-2).

Pored činjenice da maligne ćelije pacijenata sa tumorskom hiperkalcemijom proizvode mnoge faktore resorpcije kosti, agensi koje izlučuje tumor koji deluju na koštano tkivo ulaze u složene međusobne odnose sinergije i antagonizma. Kod humoralne tumorske hiperkalcemije dolazi do generalizirane aktivacije osteoklasta, ali nema osteoblastnog odgovora (formiranja kosti) na povećanu resorpciju, što ukazuje na određeni poremećaj normalnog interfejsa između formiranja kosti i resorpcije kosti. Saradnja i antagonizam u djelovanju citokina na kost mogu uključivati ​​interferonsku blokadu resorpcije kosti izazvane citokinom, a obje grupe spojeva mogu proizvoditi iste tumorske ćelije. Dakle, razvoj hiperkalcemije kod ovog tumora može ovisiti o interakciji nekoliko supstanci, a ne o izlučivanju bilo kojeg faktora.

Tabela 336-2 Klasifikacija tumorske hiperkalcemije

I. Maligne bolesti krvi

A. Multipli mijelom, limfomi:

1 FAO limfokini - lokalna destrukcija kostiju

B. Neki limfomi:

1 Povećanje sadržaja 1,25(OH):D - sistemsko posredovanje

II.Solidni tumori sa lokalnom destrukcijom kosti A. Rak dojke 1 Prostaglandini E serije

III.Solidni tumori, humoralno posredovana resorpcija kosti

A. Pluća (karcinom skvamoznih ćelija) 1 Faktori rasta tumora B. Bubrezi (transformacioni faktori C. Rast genitourinarnog trakta); faktori koji stimulišu G. Drugi tumori skvamoznih ćelija adenilat ciklaza (sličan PTH); drugi humoralni agensi,

1 Faktori ili hormoni pronađeni u ljudskim tumorima koji su aktivni na resorpciji kosti in vitro i za koje se sumnja da imaju etiološku ulogu u tumorskoj hiperkalcemiji su označeni.

Klinički testovi ili in vitro određivanja otkrili su brojne spojeve koji mogu imati patogenetsku ulogu - nekoliko različitih hormona, njihovih analoga, specifičnih citokina i/ili faktora rasta. Kod nekih limfoma, nivo 1,25(OH) 2 D u krvi je povišen. Nejasno je da li je to zbog stimulacije bubrežne 1a-hidroksilaze ili direktne ektopične proizvodnje ovog metabolita vitamina D od strane limfocita. Među etiološkim mehanizmima hiperkalcemije kod malignih bolesti krvi, glavnu pažnju skreće na stvaranje faktora resorbovanja kosti aktiviranim normalnim limfocitima i ćelijama mijeloma i limfoma. Vjeruje se da je ovaj faktor (ili faktori), nazvan faktor aktiviranja osteocita (OAF), mješavina nekoliko različitih citokina, uključujući interleukin-1 i moguće limfotoksin i faktor nekroze tumora (dva vrlo srodna citokina).

Smatra se da rak dojke uzrokuje hiperkalcemiju u većini slučajeva kroz direktnu lokalnu stimulaciju osteoklasta produktima koje luče metastatske tumorske stanice i njihove prateće upalne stanice.

Kod pacijenata sa solidnim tumorima, humoralno posredovana hiperkalcemija može biti uzrokovana više od jednog faktora. Frakcije koje stimulišu proizvodnju cikličkog AMP in vitro, izazivaju resorpciju kosti in vitro i izazivaju hiperkalcemiju kod golih miševa su izolovane i delimično pročišćene iz ekstrakata humanih tumora. U drugim studijama, aktivnost PTH je otkrivena u ekstraktima tumora citokemijskom biološkom determinacijom, a stimulacija stvaranja cikličkog AMP i citokemijska reakcija su blokirani kompetitivnim inhibitorom PTH. S druge strane, ekstrakti tumora koji djeluju kao PTH nisu reagirali sa antiserumom na ovaj hormon, a njihovo djelovanje nije blokirano antitijelima na PTH. Stoga se vjeruje da je aktivni princip supstanca s različitim aminokiselinskim slijedom, ali djeluje preko PTH receptora. Neidentičnost PTH vjerovatno objašnjava razlike u biološkim efektima tumorskih supstanci i samog PTH.

Druga linija istraživanja naglašava važnost ćelijskih faktora rasta u nastanku tumorske hiperkalcemije. Faktori rasta proizvedeni od tumora, za koje se vjeruje da igraju glavnu ulogu u održavanju transformacije i rasta tumorskih stanica putem autokrinog regulatornog djelovanja, istovremeno su moćni in vitro agensi za resorpciju kostiju. Između ostalih efekata, stimulišu proizvodnju prostaglandina kao što je PGE. Epidermalni faktor rasta (EGF) i faktor rasta tumora induciraju resorpciju kosti in vitro djelovanjem kroz isti receptor, au nekim sistemima resorpciju kostiju ekstraktima tumora blokiraju antitijela na EGF receptor. Trombocitni faktor rasta (TGF), koji često proizvode tumori, također stimulira resorpciju kosti in vitro. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se razjasnila uloga faktora rasta, citokina i jedinjenja sličnih PTH u nastanku tumorske hiperkalcemije.

Dijagnostički problemi i liječenje

Dijagnoza tumorske hiperkalcemije, u pravilu, ne uzrokuje poteškoće, jer su simptomi samog tumora već prilično jasno izraženi do trenutka kada se hiperkalcemija manifestira. Zaista, hiperkalcemija se može otkriti slučajno prilikom sljedećeg pregleda pacijenta sa već poznatim malignim tumorom. Pacijenti sa takvim tumorima i hiperkalcemijom mogu istovremeno imati adenom paratireoidne žlezde. Prema nekim izvještajima, njihova učestalost dostiže 10%. Laboratorijski testovi su posebno važni kada se sumnja na latentni karcinom. Kod tumorske hiperkalcemije nivo iPTH nije uvijek neotkriven, kao što bi se očekivalo da je hiperkalcemija posredovana nekim drugim spojem (hiperkalcemija potiskuje aktivnost normalnih paratireoidnih žlijezda), ali je još uvijek niža nego kod pacijenata sa primarnim hiperparatireoidizmom.

Hiperkalcemija rijetko prati potpuno tihi maligni tumor. Sumnja da je upravo potonje uzrok hiperkalcemije javlja se u klinici kada pacijenti dožive gubitak težine, umor, slabost mišića, neobjašnjivi osip na koži, znakove paraneoplastičnih sindroma ili simptome specifične za definiciju tumora. Tumori takozvanog skvamoznog tipa najčešće su praćeni hiperkalcemijom, pri čemu su pluća, bubrezi i genitourinarni trakt najčešće zahvaćeni organi. Rendgenski pregled može biti usmjeren upravo na ove organe. Detekcija osteolitičkih metastaza je olakšana skeniranjem skeleta korištenjem difosfonata označenog tehnecijem. Osjetljivost ove metode je visoka, ali nije dovoljno specifična, a kako bi se osiguralo da su područja povećane apsorpcije uzrokovana osteolitičkim metastazama, podaci skeniranja moraju biti potvrđeni običnom radiografijom. Kod pacijenata s anemijom ili promjenama u razmazu periferne krvi, biopsija koštane srži pomaže u postavljanju dijagnoze.

Liječenje tumorske hiperkalcemije mora se planirati uzimajući u obzir anamnezu i očekivani tok bolesti kod svakog pojedinačnog pacijenta. Primarni cilj je ciljanje tumora, a smanjenje tumora je obično ključno za ispravljanje hiperkalcemije. Ako pacijent razvije tešku hiperkalcemiju, ali još uvijek postoje dobre šanse za učinkovito liječenje samog tumora, korekcija hiperkalcemije se mora provoditi prilično energično. S druge strane, ako hiperkalcemija prati uznapredovali tumor koji ne reagira na liječenje, mjere protiv hiperkalcemije možda neće biti tako aktivne, jer ima blagi sedativni učinak. Standardne metode su primjenjive za liječenje hiperkalcemije kod pacijenata s rakom.

14. HIPERKALCEMIJA KOD MALIGNIH NEOPLAZMA

1. Koje su dvije glavne kategorije hiperkalcemije kod malignih neoplazmi?

• Humoralna hiperkalcemija kod malignih neoplazmi
  
• Lokalna osteolitička hiperkalcemija

2. Koje vrste maligniteta su povezane sa hiperkalcemijom?
Najčešće udruženi rak je karcinom pluća, posebno karcinom skvamoznih ćelija. Ostali tumori povezani sa hiperkalcemijom su skvamozni karcinomi glave, vrata, jednjaka i adenokarcinomi bubrega, mokraćne bešike, pankreasa, dojke i jajnika.

3. Šta je uzrok humoralne hiperkalcemije kod malignih neoplazmi?
Humoralna hiperkalcemija kod malignih neoplazmi je rezultat izlučivanja tumora (primarnog i metastatskog) u krvotok produkata koji uzrokuju hiperkalcemiju. U više od 90% slučajeva humoralni medijator je protein vezan za paratiroidni hormon (PTHrP). Drugi humoralni produkti koji se rijetko luče i doprinose razvoju hiperkalcemije su transformirajući faktor rasta alfa (TGF), faktor nekroze tumora (TNF), različiti interleukini i citokini.

4. Šta je PTHrP?
PTHrP je protein koji ima sekvencu aminokiselina sličnu prvih 13 aminokiselina paratiroidnog hormona (PTH). PTH i PTHrP se vezuju za zajednički receptor (PTH/PTHrP receptor), što rezultira stimulacijom resorpcije kostiju i inhibicijom izlučivanja kalcija od strane bubrega. PTHrP se nalazi u visokim koncentracijama u majčinom mlijeku i amnionskoj tekućini, ali ga proizvode gotovo sva tjelesna tkiva; Tokom trudnoće povećava se njegova koncentracija u krvotoku. Njegova fiziološka endokrina funkcija je regulacija prijenosa kalcija iz skeleta majke i protok krvi u fetus u razvoju i majčino mlijeko. Kao parakrini faktor, reguliše rast i razvoj mnogih tkiva, uglavnom skeleta i mlečnih žlezda.

5. Kako PTHrP doprinosi nastanku hiperkalcemije kod pacijenata sa malignim tumorima?
Kako diferencijacija opada, neki maligni tumori proizvode velike količine neobičnih proteina, kao što je PTHrP. Povišene koncentracije PTHrP-a stimuliraju ukupnu resorpciju kostiju, preplavljujući krvotok viškom kalcija; PTHrP također djeluje na bubrege kako bi spriječio povećanje izlučivanja kalcija kao odgovor na povećane razine kalcija u krvi. Kao rezultat kombinovanog djelovanja ovih faktora, povećava se koncentracija kalcija u plazmi. Hiperkalcemija izaziva poliuriju, što dovodi do dehidracije s oštećenjem bubrežne funkcije, što zauzvrat dovodi do smanjenog izlučivanja kalcija, završava patološki ciklus i na kraju dovodi do hiperkalcemije opasne po život.

6. Kako se dijagnostikuje humoralna hiperkalcemija kod malignih neoplazmi?
Hiperkalcemija kod pacijenata sa već ustanovljenim tumorom sama po sebi dovodi do sumnje na njegovu malignost. Povremeno su, međutim, povećane razine kalcija u krvi prva karika u dijagnozi uzroka tumorske hiperkalcemije. Rutinski laboratorijski testovi obično otkrivaju hiperkalcemiju, često udruženu s niskim razinama albumina. Ključ za dijagnozu je smanjen nivo intaktnog PTH; Ovaj nalaz pouzdano isključuje hiperparatireozu i druge uzroke hiperkalcemije kod kojih je intaktni PTH povišen, normalan ili očigledno visok. Nivoi PTHrP-a su skoro uvijek visoki, ali ovaj skup test u većini slučajeva nije neophodan. Ako pacijent s ovim dijagnostičkim kriterijem prethodno nije otkrio tumor, potrebno je provesti temeljitu potragu za skrivenom onkološkom patologijom.

7. Koje vrste malignih tumora su povezane sa lokalnom osteolitičkom hiperkalcemijom?
Rak dojke sa metastazama u kostima, multipli mijelom, limfom i, retko, leukemija.

8. Šta je uzrok lokalne osteolitičke hiperkalcemije?
Lokalna osteolitička hiperkalcemija se obično javlja kada su ćelije raka prisutne na mnogim lokacijama skeleta. Patogeneza uključuje proizvodnju faktora koji stimulišu osteoklaste od strane malignih ćelija direktno na površini kosti. Takvi faktori uključuju PTHrP, limfotoksin, intelekine, transformirajuće faktore rasta, prostaglandine i prokatepsin D.

9. Kako dijagnosticirate lokalnu osteolitičku hiperkalcemiju?
Dijagnoza je prilično jednostavna kada pacijent s bilo kojim od gore opisanih karcinoma razvije hiperkalcemiju. Pored hiperkalcemije, pacijenti često imaju normalan nivo fosfora, nizak albumin u plazmi i povišen nivo alkalne fosfataze. Opet, ključ za dijagnozu je otkrivanje sniženog nivoa intaktnog PTH, što ukazuje da hiperparatireoidizam u ovom slučaju nije prisutan. Pacijenti s prethodno neotkrivenim tumorima trebaju se podvrgnuti kompletnoj krvnoj slici, elektroforezi proteina plazme i urina i scintigrafiji kostiju; Ako ove studije nisu informativne, mora se uraditi biopsija koštane srži.

10. Mogu li limfomi uzrokovati hiperkalcemiju putem drugih mehanizama?
Jedinstveni mehanizam identificiran kod nekih limfoma je ekspresija aktivnosti 1-alfa hidroksilaze od strane malignih stanica, što rezultira masivnom konverzijom 25-hidroksivitamina D u 1,25-di-hidroksivitamin D. Ovo uzrokuje povećanu apsorpciju kalcija u crijevima i na kraju dovodi do hiperkalcemija, posebno u prisustvu smanjenog izlučivanja kalcija putem bubrega, što se može javiti s dehidracijom ili oštećenjem povezane bubrežne funkcije.

11. Kakva je prognoza za pacijente sa hiperkalcemijom zbog maligniteta?
Budući da je hiperkalcemija obično povezana s kasnim stadijumima bolesti, ukupna prognoza je prilično pesimistična. U jednoj studiji, prosječni životni vijek pacijenata koji su razvili hiperkalcemiju bio je samo 30 dana. Prognoza za rješavanje hiperkalcemije je bolja jer postoji efikasan tretman.

12. Koji je tretman za hiperkalcemiju kod malignih neoplazmi?
Najefikasniji dugoročni rezultati postižu se što uspješnijim liječenjem osnovnog tumora koji je izazvao hiperkalcemiju. Za pacijente s teškim simptomima hiperkalcemije, međutim, indicirano je brzo smanjenje razine kalcija. Početna intervencija kod gotovo svih pacijenata trebala bi biti intravenska fiziološka otopina, sa ili bez diuretika petlje, kako bi se povećalo izlučivanje kalcija putem bubrega. Istovremeno se provodi liječenje kako bi se smanjila resorpcija kosti. Najefikasniji su pamidronat (60-90 mg intravenozno (IV) tokom nekoliko sati - prvi dan i ponavljajte svake dvije sedmice kao terapija održavanja) i etidronat (7,5 mg/kg/dan IV dnevno 4-7 dana nakon čega slijedi 20 mg /kg/dan oralno kao terapija održavanja). Alternativa je manje efikasan, ali brže djelujući kalcitonin (100-200 jedinica subkutano dva puta dnevno) zajedno s prednizolonom (30-60 mg/dan). Rezistentna hiperkalcemija može zahtijevati liječenje plikamicinom (25 mcg/kg IV, ponovljeno nakon 48 sati ako je potrebno), galijum nitratom (200 mg/m2/dan IV tokom 5 dana) ili hemodijalizom.

Većina jedinica intenzivne nege sada ima mogućnost merenja jonizovanog kalcijuma.

Hiperkalcemija se definira kao ukupna koncentracija Ca u serumu >10,4 mg% ili koncentracija joniziranog Ca u serumu >5,2 mg%. Glavni uzroci hiperkalcemije uključuju hiperparatireozu, toksičnost vitamina D i malignitet. Kliničke manifestacije uključuju poliuriju, zatvor, slabost mišića, konfuziju i komu. Dijagnoza se postavlja na osnovu rezultata određivanja koncentracije jonizovanog Ca i paratiroidnog hormona u serumu.

Hiperkalcemija se javlja kod 5% hospitalizovanih pacijenata i kod 0,5% populacije.

Blaga do umjerena hiperkalcemija se opaža na nivoima između 2,7 i 3,4 mmol/L.

Kada su vrijednosti > 3,5 mmol/l govore o kritičnoj hiperkalcemiji. U slučaju hiperkalcemijske krize, nivoi kalcijuma su obično iznad 4 mmol/l.

Uzroci hiperkalcemije

• Hipertireoza (prisutan kod 15-20% pacijenata sa hiperkalcemijom).
• Granulomatozne bolesti.
• Lekoviti efekti.
• Toksičnost vitamina D.
• Toksični efekat teofilina.
• Nepokretnost.
• Adrenalna insuficijencija.
• Rabdomioliza.
• Kongenitalni nedostatak laktaze.
• tumorom izazvana hiperkalcemija (najčešći uzrok! Obično kod karcinoma bronha, dojke i prostate, rjeđe kod multiplog mijeloma i limfoma)
• Primarni hiperparatireoidizam (pHPT), obično uzrokovan adenomom (rijetko karcinomom) paratireoidne žlijezde
• Uznapredovalo zatajenje bubrega (zbog tercijarnog hiperparatireoidizma, veziva fosfata koji sadrži kalij, zamjene vitamina D,)
• Egzogeni unos kalcija (“mliječno-alkalni sindrom”): nadoknada kalcija (npr. u postmenopauzi, dugotrajna steroidna terapija), dijetetski suplementi, antacidi
• Hemokoncentracija (npr. dehidracija, pomak tekućine iz intravazalnog prostora u intersticij, promjene položaja tijela) -> povećanje ukupnog nivoa kalcija
• Nedostatak proteina/albumina
• Lijekovi: predoziranje vitaminom D ili vitaminom A, tamoksifen, preparati litijuma, tiazidni diuretici, kationski izmjenjivači koji sadrže kalcij, predoziranje teofilinom, estrogeni
• Acidoza: povećava se udio joniziranog kalcija (oko 0,2 mg/dL ili 0,05 mmol/L na 0,1 pH jedinicu)
• Adrenalna insuficijencija
• Hipertireoza
• Sarkoidoza, tuberkuloza, Wegenerova granulomatoza (povećano lučenje vitamina D)
• Porodična hipokalciuretička hiperkalcemija.
• Hiperparatireoza
• Maligne neoplazme
• tireotoksikoza
• Imobilizacija
• Pagetova bolest
• Adcisonova bolest
• Feohromocitom
• Otkazivanja bubrega
• Stanje nakon transplantacije bubrega

Tri glavna patofiziološka puta mogu dovesti do razvoja hiperkalcemije. To su prekomjerna apsorpcija kalcija u gastrointestinalnom traktu, oslabljeno izlučivanje kalcija preko bubrega i pojačana resorpcija koštanog tkiva uz oslobađanje kalcija.

Prekomjerna apsorpcija kalcija u gastrointestinalnom traktu

Prekomjerna apsorpcija kalcija u gastrointestinalnom traktu igra važnu ulogu u patogenezi takvih anomalija kao što su mliječno-alkalni sindrom, intoksikacija vitaminom D i granulomatozne bolesti.

Mliječno-alkalni sindrom nastaje zbog prekomjerne potrošnje kalcija i lužina. Ranije su glavni izvori takve potrošnje bili mliječni proizvodi i natrijum bikarbonat. U posljednje vrijeme, međutim, ovaj sindrom se najčešće opaža kod starijih žena koje koriste kalcijev karbonat ili citrat za liječenje ili prevenciju osteoporoze. Pacijenti su pokazali tipičnu trijadu znakova hiperkalcemije, metaboličke alkaloze i zatajenja bubrega. Liječenje hiperkalcemije kod takvih pacijenata je često prilično komplicirano, jer zbog upornog blokiranja oslobađanja PTH vrlo lako razvijaju hipokalcemiju.

Hiperkalcemija kod zatajenja bubrega obično retko. Može se razviti samo kod pacijenata koji koriste posebne dodatke ishrani koji sadrže kalcijum i vitamin D. Ova patologija, poput mlečno-alkalnog sindroma, pokazuje da čak i uz višak unosa kalcija u organizam, hiperkalcemija ne može nastati u odsustvu bubrežne disfunkcije.

Toksičnost vitamina D obično praćena hiperkalcemijom. Smatra se da je razlog tome direktna stimulacija kalcitriola apsorpcije kalcija u tankom crijevu.

Za neke granulomatozne bolesti(na primjer, sarkoidoza) karakterizira razvoj sekundarne hiperkalcemije. Razlog tome je povećana proizvodnja kalcitriola od strane aktiviranih makrofaga, što dovodi do stimulacije apsorpcije kalcija u tankom crijevu. Češće, međutim, bolesti ove grupe su praćene hiperkalcinurijom. Ponekad limfomi mogu uzrokovati hiperkalcemiju (također zbog prekomjerne proizvodnje kalcitriola).

Pojačano oslobađanje kalcijuma iz koštanog tkiva

Povećano oslobađanje kalcija iz koštanog tkiva glavni je uzrok hiperkalcemije kod primarnog i sekundarnog hiperparatireoze, malignih neoplazmi, hipertireoze, produžene imobilizacije, Pagetove bolesti i intoksikacije vitaminom A.

Primarni hiperparatireoidizam. Hiperparatireoza je obično (u 80% slučajeva) povezana s jednim adenomom paratireoidnih žlijezda. Kod preostalih pacijenata detektuje se difuzna hiperplazija, a kod polovice ovih pacijenata ova hiperplazija je povezana sa nasljednim sindromom multiple endokrine hiperplazije tipa I (koju također karakteriziraju adenomi hipofize i otočića pankreasa) ili tipa II. Višestruki adenomi paratiroidne žlezde su retki, a karcinomi su još ređi. Hiperkalcemija kod hiperparatireoze nastaje usled aktivacije oslobađanja kalcijuma iz koštanog tkiva, povećane apsorpcije u tankom crevu (pod uticajem kalcitriola) i stimulacije reapsorpcije ovog elektrolita u distalnim bubrežnim tubulima. Kod primarnog hiperparatireoze, hiperkalcemija je često blaga i asimptomatska. Stoga se često otkriva tokom rutinskih biohemijskih pretraga krvi tokom kliničkih pregleda stanovništva. Najčešće se primarni hiperparatireoidizam prvi put otkriva kod osoba u dobi od 50-60 godina, žene pate od ove patologije 2-3 puta češće od muškaraca, a u 2/3 slučajeva oboljele žene su u postmenopauzi.

Sekundarni hiperparatireoidizamčesto uzrokuje hiperkalcemiju nakon transplantacije bubrega, kada se obnavlja metabolizam vitamina D i bubrežna funkcija, a oslobađanje PTH zbog prethodno nastalog povećanja žljezdane mase paratireoidnih žlijezda ostaje povećano. Tipično, hiperkalcemija kod takvih pacijenata spontano nestaje u prvoj godini nakon transplantacije bubrega.

Maligne neoplazme- drugi najvažniji uzrok hiperkalcemije. Povećanje p u prisustvu malignih tumora povezano je s nekoliko patofizioloških mehanizama. Prvo, tumori proizvode suvišne količine takozvanih peptida izvedenih iz PTH (pPTHp). Drugo, tumori izazivaju aktivnu resorpciju koštanog tkiva oko svoje lokacije tokom rasta u njega (resorpcija je posredovana proizvodnjom određenog broja citokina i prostaglandina koji aktiviraju lizu kostiju tumorskih ćelija). Konačno, treće, mnogi tumori (na primjer, limfomi) proizvode kalcitriol. Ponekad se hiperkalcemija zbog tumorske proizvodnje pPTHp naziva humoralna tumorska hiperkalcemija. U 70% slučajeva, aminokiselinski lanac pPTHp odgovara prvih 13 aminokiselinskih ostataka PTH. Stoga pPTHp ima sposobnost da se veže za PTH receptore i izazove odgovarajući odgovor u ciljnim tkivima (iako nije uvijek identičan reakciji na PTH). Humoralna tumorska hiperkalcemija se često otkriva kod pacijenata s prethodno identificiranim tumorima ili sa znacima tumora u trenutku traženja medicinske pomoći. Koncentracija Ca2+ u njihovoj krvi može biti visoka. Imunološki, pPTHp se razlikuje od samog PTH, stoga se pPTHp ne otkriva konvencionalnim metodama za otkrivanje PTH. Međutim, dostupni su posebni setovi za određivanje specifično pPTHp. Treba napomenuti da kompleti čije je određivanje pPTHp zasnovano na proceni C-kraja ovih peptida mogu dati lažno pozitivne rezultate tokom trudnoće i kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Prosječni životni vijek pacijenata sa humoralnom tumorskom hiperkalcemijom rijetko prelazi 3 mjeseca od trenutka kada je ovaj poremećaj dijagnosticiran. Karcinomi skvamoznih stanica, karcinomi bubrega i većina vrsta raka dojke uvijek proizvode pPTHp. Prilikom postavljanja dijagnoze ne treba isključiti istovremeno prisustvo primarnog hiperparatireoidizma i neoplazme. Pokazalo se da mnoge maligne neoplazme mogu predisponirati za razvoj primarnog hiperparatireoze.

Hiperkalcemija i lokalna liza kostiju se često primjećuju kod multiplog mijeloma. Približno 80% pacijenata sa mijelomom razvije hiperkalcemiju nekoliko puta tokom ove patologije. Destrukcija kostiju povezana je sa proizvodnjom interleukina 1 i 6 od strane tumorskih ćelija, kao i faktora tumorske nekroze β. Morfološki, oštećenje kostiju uzrokovano mijelomima ukazuje na aktivaciju osteoklasta bez znakova pojačanog stvaranja novog koštanog tkiva. Istovremeno, kod resorpcije kosti metastazama raka dojke ili prostate obično su uočljivi znaci aktivacije osteogeneze. O tome svjedoči i povećano uzimanje radionuklida od strane osteoblasta na mjestima takvih oštećenja.

Hipertireoza praćeno hiperkalcemijom u otprilike 10-20% pacijenata. Uzrok hiperkalcemije se smatra ubrzanom presnovom kostiju.

Produžena imobilizacija i Pagetova bolest također može uzrokovati hiperkalcemiju. Najvjerovatnije se javlja kod djece. Kod odraslih se u takvim situacijama češće opaža hiperkalciurija.

Rijetki uzroci hiperkalcemije. Hiperkalcemija može nastati i usled upotrebe preparata litijuma (joni litijuma mogu da stupe u interakciju sa senzornim kalcijumskim receptorima), tiazidnih diuretika (treba posumnjati na okultni primarni hiperparatireoidizam) i u prisustvu retke nasledne bolesti – porodične hipokalcinurične hiperkalcemije (FHH).

SGG. Obično se manifestuje kao blaga hiperkalcemija u ranoj dobi, hipokalcinurija i normalni ili blago povišeni nivoi PTH u krvi u odsustvu kliničkih simptoma povišenog p. Zbog mutacije senzorni kalcijumski receptori pacijenata su manje osjetljivi na p Stoga, da bi se suzbilo oslobađanje PTH, potrebne su veće vrijednosti ovog indikatora. Uvijek treba imati na umu mogućnost FHH, jer se pacijentima sa ovom patologijom često dijagnosticira “primarni hiperparatireoidizam” i upućuju na pregled paratireoidnih žlijezda, što u ovom slučaju nije potrebno. Upravo FHH bi, po svemu sudeći, trebalo dijagnosticirati kod malog dijela pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji uklanjanja adenoma paratiroidne žlijezde, ali kod kojih se ovaj adenom nije mogao naći.

Simptomi i znaci hiperkalcemije

• Rutinski biohemijski skrining kod pacijenata bez simptoma hiperkalcemije.
• Opšti simptomi: depresija (30-40%), slabost (30%), umor i malaksalost.
• Gastrointestinalni simptomi: zatvor, nedostatak apetita; nejasni abdominalni simptomi (mučnina, povraćanje), gubitak težine.
• Bubrežni simptomi: kamenac u bubregu (sa produženom hiperkalcemijom); nefrogeni dijabetes insipidus (20%); bubrežna tubularna acidoza tip 1; prerenalno zatajenje bubrega; hronična hiperkalcemijska nefropatija, polidipsija ili dehidracija.
• Neuropsihijatrijski simptomi: agitacija, depresija, kognitivno oštećenje; koma ili stupor.
• Srčani simptomi: hipertenzija, aritmija.
• Gastrointestinalni simptomi: bol u abdomenu, mučnina/povraćanje, zatvor, pankreatitis
• Bubrežni simptomi: poliurija (zbog diuretičkog efekta hiperkalcemije i ADH-rezistencije bubrega) i povezana polidipsija, oštećena bubrežna funkcija, nefrolitijaza
• Neurološki simptomi: konfuzija, slabost proksimalnog mišića i brzi zamor mišića, oslabljeni refleksi, umor, glavobolja, rijetko ataksija, dizartrija i disfagija, mogući poremećaji svijesti do kome
• Psihijatrijski simptomi: depresija, strah, stupor, psihoza
• Kardiovaskularni simptomi: u ranoj fazi najvjerovatnije hipertenzija, u dinamici hipotenzije (zbog dehidracije), poremećaji srčanog ritma, zastoj cirkulacije
• Ostalo: bol u kostima, osteopenija sa povećanim rizikom od prijeloma, gubitak težine, svrab

Uz nagli porast koncentracije kalcija može se razviti hiperkalcemijska kriza s pogoršanjem, konfuzijom i poremećajima svijesti te teškom bubrežnom disfunkcijom.

Oprez: dehidracija dovodi do smanjenja brzine glomerularne filtracije sa smanjenjem bubrežnog izlučivanja kalcija, zbog čega se hiperkalcemija dodatno povećava.

Blaga hiperkalcemija je u mnogim slučajevima asimptomatska. Kada je nivo Ca u serumu >12 mg, mogući su emocionalna nestabilnost, konfuzija i koma. Hiperkalcemija može biti praćena neuromuskularnim simptomima, uključujući slabost skeletnih mišića. Često se javljaju hiperkalciurija i nefrolitijaza.

Indikacije za hitno liječenje

• Koncentracija kalcijuma >3,5 mmol/l.
• Zbunjenost ili stupor.
• Hipotenzija.
• Teška dehidracija koja dovodi do prerenalnog zatajenja bubrega.

Dijagnoza hiperkalcemije

• Anamneza: osnovne bolesti (npr. malignom)? Lijekovi? Da li vam je nivo kalcijuma ranije bio povišen?
• Laboratorijski podaci:
• određivanje koncentracije ukupnog kalcija i koncentracije albumina ili ukupnog proteina uz odgovarajuću korekciju koncentracije ukupnog kalcija ili određivanje ioniziranog kalcija
• određivanje nivoa fosfata i magnezijuma u serumu
• funkcionalni parametri bubrega (kreatinin, GFR)
• analiza gasova krvi: pH vrednost (acidoza?)
• ponekad nivoi paratiroidnog hormona i vitamina D
• isključivanje hipertireoze (vidjeti dio “Poremećaji funkcije štitnjače”)
• određivanje kalcija izlučenog u urinu.

Oprez: Pseudohiperkalcemija (povećan ukupni kalcijum sa normalnim jonizovanim kalcijumom) može biti uzrokovana oslobađanjem kalcija iz aktiviranih trombocita (npr. esencijalna trombocitoza) ili hiperalbuminemijom.

U slučaju hiperkalcemije povezane sa malignomom, nivo paratiroidnog hormona je smanjen. Kod primarnog hiperparatireoidizma, nivoi fosfata u serumu su obično niski.

• Dijagnoza osnovne bolesti: RTG skeleta, osteoliza, traženje metastaza scintigrafijom skeleta, magnetna rezonanca vrata ako se sumnja na primarni hipertireoidizam (paratireoidni adenom)
• EKG: poremećaji srčanog ritma, skraćeni QT interval
• Ultrazvuk bubrega: indikacija nefrokalcinoze.

Hiperkalcemija se dijagnosticira kada je koncentracija Ca u serumu >10,4 mg% ili koncentracija ioniziranog Ca u serumu >5,2 mg%. Često se otkriva rutinskim laboratorijskim pretragama krvi. Nivo Ca u serumu može biti veštački povišen. Nizak protein u serumu može prikriti hiperkalcemiju. Ako klinički nalazi (npr. karakteristični simptomi) upućuju na hiperkalcemiju, potrebno je odrediti nivoe ioniziranog Ca u serumu ako su promijenjene koncentracije ukupnih proteina i albumina.

Inicijalno istraživanje. U početku treba pregledati anamnezu pacijenta, sa posebnom pažnjom na rezultate nedavnih serumskih nivoa Ca, fizikalni pregled i rendgenski snimak grudnog koša, te krv poslati u laboratoriju za određivanje elektrolita, dušika uree, kreatinina, joniziranog Ca, PO 4 i alkalna fosfataza, i imunoelektroforeza.proteini surutke. U >95% slučajeva ove studije mogu identificirati uzrok hiperkalcemije. U ostalim slučajevima potrebno je izmjeriti sadržaj intaktnog PTH.

Asimptomatska hiperkalcemija, koja traje godinama ili je otkrivena kod nekoliko članova porodice pacijenta, ukazuje na FHH. U nedostatku očigledne patologije, koncentracija Ca u serumu<11 мг% указывает на гиперпаратиреоз или другие неопухолевые процессы, а его уровень >13 mg% - za rak.
Određivanje koncentracije intaktnog PTH pomaže u razlikovanju PTH posredovane hiperkalcemije (hiperparatireoidizam ili HH) od većine uzroka neovisnih o PTH.

Rendgenski snimci grudnog koša, lubanje i ekstremiteta također pomažu u otkrivanju oštećenja kostiju kod sekundarnog hiperparatireoze. Kod fibrocistisnog osteitisa (obično zbog primarnog hiperparatireoze), hiperstimulacija osteoklasta uzrokuje gubitak koštane mase s fibroznom degeneracijom i stvaranjem cista i fibroznih čvorova. Budući da se karakteristične lezije kostiju otkrivaju tek u relativno kasnim stadijumima bolesti, radiografija kostiju se preporučuje samo u prisustvu simptoma hiperkalcemije. U tipičnim slučajevima otkrivaju se cistične formacije u kostima, heterogenost strukture kostiju lubanje i subperiostalna resorpcija falangi i distalnih dijelova klavikula.

Hiperparatireoza. Kod hiperparatireoze, nivoi Ca u serumu retko prelaze 2 mg%, ali je koncentracija jonizovanog Ca skoro uvek povišena. Na hiperparatireozu ukazuje nizak nivo PO 4 u serumu, posebno na pozadini njegovog pojačanog izlučivanja putem bubrega. Primarni hiperparatireoza je indikovana odsustvom porodične istorije endokrinih tumora, izloženošću zračenju vrata u djetinjstvu ili drugim očiglednim uzrocima. Kronično zatajenje bubrega sugerira sekundarni hiperparatireoidizam, ali ne isključuje primarni hiperparatireoidizam. Primarni hiperparatireoidizam u takvim slučajevima ukazuje na visok nivo Ca u serumu sa normalnim sadržajem PO 4, dok se za sekundarnu hiperparatireozu karakteriše povećanje koncentracije PO 4 .

Potreba za određivanjem lokacije paratiroidnog adenoma prije operacije je kontroverzna. U tu svrhu korišteni su CT skenovi visoke rezolucije (sa ili bez CT vođene biopsije) i imunotest krvi iz vena štitnjače i MRI. Ultrazvuk visoke rezolucije, digitalna subtrakciona angiografija. Sve ove metode su prilično točne, ali njihova upotreba ne poboljšava ionako visoku efikasnost paratireoidektomije koju izvodi iskusni kirurg. Snimanje paratireoidnih žlijezda sa tehnecij-99 sestamibijem je osjetljivija i specifičnija metoda koja pomaže u otkrivanju solitarnog adenoma.

Ako hiperparatireoza perzistira nakon operacije ili se ponovi, snimanje je neophodno kako bi se identificiralo funkcionalno paratireoidno tkivo na neuobičajenim lokacijama u vratu i medijastinumu. Metoda sa tehnecijum-99 sestamibijem je verovatno najosetljivija. Ponekad, prije ponovljene paratireoidektomije, osim ove metode, potrebno je koristiti i druge (MRI, CT ili ultrazvuk visoke rezolucije).

Maligni tumori. Kod raka, izlučivanje Ca u urinu je obično normalno ili povećano. Smanjeni nivoi PTH razlikuju humoralnu paraneoplastičnu hiperkalcemiju od hiperparatireoze. Također se može dijagnosticirati otkrivanjem peptida povezanog s PTH u serumu.

Multipli mijelom je indiciran istovremenom prisutnošću anemije, azotemije i hiperkalcemije ili monoklonske gamopatije. Dijagnoza se potvrđuje pregledom koštane srži.

SGG. U slučajevima hiperkalcemije i povišenih ili visoko normalnih nivoa intaktnog PTH, treba razmotriti FHG.

Mliječno-alkalni sindrom. Pored konzumacije antacida koji sadrže Ca, anamneza mlečno-alkalnog sindroma je indikovana kombinacijom hiperkalcemije sa metaboličkom alkalozom i ponekad sa azotemijom i hipokalciurijom. Dijagnoza se potvrđuje brzom normalizacijom nivoa Ca u serumu nakon prestanka uzimanja Ca i alkalija, iako zatajenje bubrega može perzistirati u prisustvu nefrokalcinoze.

Laboratorijske i instrumentalne metode istraživanja hiperkalcemije

• Nivoi kalcijuma, magnezijuma i fosfata u krvi.
• Koncentracija uree i elektrolita.
• Koncentracija paratiroidnog hormona u plazmi.
• Sadržaj kalcijuma u dnevnoj količini urina.
• Sadržaj cAMP u urinu.

Liječenje hiperkalcemije

• Na nivoima Ca u serumu<11,5 мг%, легких симптомах и отсутствии патологии почек- РO 4 внутрь.
• Na nivoima Ca u serumu<18 мг% для более быстрой коррекции - в/в солевой раствор и фуросемид.
• Na nivoima Ca u serumu<18, но >11,5 mg% ili umjereni simptomi - bisfosfonati ili drugi agensi za snižavanje Ca.
• Ako je nivo Ca u serumu >18 mg% - hemodijaliza.
• Za umjereno progresivni primarni hiperparatireoidizam - operacija.
• Kod sekundarnog hiperparatireoze - ograničenje PO4, agensi koji vežu Ca u crijevima, ponekad kalcitriol.

Liječenje hiperkalcemije zavisi od stepena povećanja p.Glavni ciljevi terapije su aktivacija izlučivanja Ca 2+ u urinu, inhibicija resorpcije kostiju i slabljenje apsorpcije kalcija u crijevima.

1. Izlučivanje kalcija u urinu može se stimulirati povećanjem volumena intravenske tekućine u kombinaciji s primjenom diuretika petlje. Sa povećanjem volumena ECF-a, reapsorpcija Na + u proksimalnim tubulima će se povećati, a reapsorpcija Ca 2+ će oslabiti. Pacijenti sa hiperkalcemijom često imaju i hipovolemiju. To je zbog činjenice da povećana reapsorpcija Ca 2+ slabi reapsorpciju Na+. Osim toga, s hiperkalcemijom, djelovanje antidiuretskog hormona je oslabljeno. Zbog hipovolemije, GRF opada. U takvim okolnostima mogu biti potrebne prilično visoke doze diuretika petlje da bi se aktiviralo izlučivanje Ca 2+. U slučaju teškog zatajenja bubrega ili potpunog odsustva bubrežne funkcije, HD je potreban za eliminaciju hiperkalcemije. Međutim, obično kod umjerene hiperkalcemije dovoljne su mjere za povećanje volumena intravenske tekućine, dopunjene primjenom diuretika petlje.
2. Blokiranje resorpcije kosti je često od vitalnog značaja kod teške ili umjerene hiperkalcemije. U hitnim slučajevima možete koristiti kalcitriol koji djeluje brzo, u roku od 2-4 sata.Hormon kalcitonin ima sposobnost da blokira aktivnost osteoklasta i poveća izlučivanje Ca 2+ putem bubrega. Nažalost, ovaj hormon može smanjiti n za samo 1-2 mg/100 ml, a njegova ponovljena primjena često je komplikovana tahifilaksijom. Stoga se sam kalcitonin obično ne koristi za blokiranje resorpcije kostiju.
   • Bisfosfonati su pokazali visoku efikasnost u liječenju hiperkalcemije koja je rezultat aktivne resorpcije kosti. Ovi analozi anorganskih pirofosfata selektivno se akumuliraju u koštanom tkivu, gdje inhibiraju adheziju i funkcionalnu aktivnost osteoklasta. Efekat bisfosfonata se javlja sporo (2-3 dana od početka upotrebe), ali traje dugo (nekoliko nedelja). Etidronska kiselina je prvi lijek iz grupe bisfosfonata koji se koristi za liječenje hiperkalcemije. Kada je propisano, |Ca 2+ ] p počinje da se smanjuje drugog dana nakon početka primene, a maksimalni efekat se postiže do 7. dana upotrebe. Hipokalcemijski efekat etidronske kiseline može trajati nekoliko nedelja. Međutim, ako u prvih 48 sati ovaj lijek izazove nagli pad p, njegovu primjenu treba prekinuti, jer visok rizik od razvoja hipokalcemije. Etidronska kiselina se može davati intravenozno (7,5 mg/kg tokom 4 sata tokom 3 uzastopna dana). Međutim, efikasnije je koristiti jednokratnu intravensku primjenu ovog lijeka. Pamidronska kiselina je znatno efikasnija od etidronske kiseline i stoga se mnogo češće koristi za liječenje hiperkalcemije. Obično se primjenjuje intravenozno, primjenom od 60 do 90 mg lijeka tijekom 4 sata.Doza pamidronata ovisi o početnoj dozi pacijenta. Kada n nije veći od 13,5 mg/100 ml, daje se 60 mg agensa; sa n više od 13,5 mg/100 ml - 90 mg. Pad p traje 2-4 dana, a efekat jedne infuzije pamidronske kiseline traje 1-2 nedelje. Kod većine pacijenata, |Ca 2+ ] p se vraća u normalu u roku od 7 dana nakon upotrebe ovog lijeka. U slučajevima uznapredovalog zatajenja bubrega, doze lijeka treba prilagoditi u skladu s preostalom bubrežnom funkcijom.
   • Plikamicin (mitramicin) blokira resorpciju kostiju. Ali ovo sredstvo ne treba prepisivati ​​pacijentima sa teškim zatajenjem bubrega ili jetre, kao ni osobama sa oboljenjima koštane srži. Nažalost, značajan broj nuspojava (mučnina, toksičnost jetre, proteinurija, trombocitopenija) značajno je smanjio interes za primjenu ovog lijeka, c. Prilično efikasno (i pored toga što je mehanizam ovog procesa još uvek nepoznat) galijum nitrat blokira resorpciju koštanog tkiva.Ovo jedinjenje se koristi kao dodatno jedinjenje u lečenju hiperkalcemije usled rasta malignih tumora. Primjenjuje se kontinuiranom infuzijom u dozi od 100 do 200 mg po 1 m2 tjelesne površine u trajanju od 5 dana. Galijum nitrat se ne sme koristiti kod pacijenata sa CMR većim od 2,5 mg/100 ml.
3. Mjere za smanjenje apsorpcije kalcija u crijevima. Takve mjere se koriste kod pacijenata sa blagom hiperkalcemijom. Kod nekih vrsta neoplazmi (limfom, mijelom), intoksikacije vitaminom D i granulomatoze efikasna je primjena kortikosteroida. Alternativno, mogu se koristiti ketokonazol i hidroksihlorokin. Kada ste sigurni da pacijent nema hiperfosfatemiju ili zatajenje bubrega, možete dopuniti prehranu fosfatima. Istina, takvo obogaćivanje može uzrokovati proljev i nije praćeno smanjenjem n za više od 1 mg/100 ml.
4. Odluka o kirurškom uklanjanju adenoma paratiroidne žlijezde i dalje je teška. Godine 1991. američki nacionalni instituti za zdravlje usvojili su sljedeće kriterije za potrebu za takvom intervencijom: pacijent prelazi gornju granicu normale za više od 1 mg/100 ml; postoje dokazi o resorpciji kostiju; mineralna gustina kortikalne kosti pala je ispod normalne za više od 2 standardne devijacije prilagođene starosti, spolu i rasi pacijenta; funkcija bubrega je oslabljena za više od 30%; pacijent ima znakove urolitijaze ili nefrokalcinoze; ukupno izlučivanje kalcija u urinu je iznad 400 mg/dan, javljaju se napadi akutne hiperkalciurije. Istraživanja su pokazala da otprilike 50% pacijenata sa hiperkalcemijom ispunjava ove kriterije.

Nakon razvoja niskotraumatske metode hirurškog uklanjanja adenoma paratireoidnih žlezda, kriterijumi za propisivanje hirurške intervencije su značajno relaksirani. Lokalizacija adenoma razjašnjava se skeniranjem! Kada se lezija identificira, uklanja se pod lokalnom anestezijom. Koncentracija PTH u krvi pacijenta prati se direktno tokom operacije. Uzimajući u obzir relativno kratko poluvrijeme PTH (oko 4 minute), njegova koncentracija u krvi obično se smanjuje u roku od nekoliko minuta nakon uspješnog uklanjanja tumora. Ako do takvog smanjenja ne dođe, pacijent se podvrgava općoj anesteziji i pregleda još jedna paratireoidna žlijezda. Kombinovana upotreba sestaMIBI skeniranja i određivanja koncentracije PTH tokom uklanjanja tumora omogućava uspešno lečenje paratiroidnih adenoma u velikoj većini slučajeva.

Postoje 4 glavna pristupa za snižavanje nivoa Ca u serumu:

• smanjena apsorpcija Ca u crijevima;
• stimulacija izlučivanja Ca u urinu;
• inhibicija resorpcije koštanog tkiva;
• uklanjanje viška Ca dijalizom.

Terapija zavisi i od stepena i od uzroka hiperkalcemije.

Pošto je dehidracija začarani krug, neophodna je hitna nadoknada tečnosti sa 9% rastvorom NaCl (otprilike 200-300 ml/sat). Cilj je izlučivanje mokraće od 4-6 L dnevno. Furosemid se može koristiti za prevenciju hipervolemije. Oslobađanje kalcijuma iz kostiju može biti blokirano bisfosfonatima (kao što su zoledronat, pamidronat, ibandronat, klodronat). Međutim, njihov učinak počinje tek nakon 48 sati i dostiže maksimum nakon otprilike 4-7 dana.

Kalcitonin može uzrokovati smanjenje razine kalcija u roku od nekoliko sati, ali će smanjenje biti samo umjereno.

Oprez: tahifilaksa nakon otprilike 48 sati, stoga uvijek kombinirana terapija sa bisfosfonatima; simptomi valunga i alergijske reakcije

Glukokortikoidi su efikasni prvenstveno kod multiplog mijeloma, limfoma i granulomatoznih bolesti.

U slučajevima ograničene bubrežne funkcije ili zatajenja bubrega i netolerancije na povećani unos tekućine indicirana je dijalizna terapija.

Cinacalcet (Mimpara) je mimetik kalcijuma koji je odobren za liječenje primarnog i sekundarnog hiperparatireoidizma.

Za etiotropnu terapiju ili liječenje osnovne bolesti koriste se sljedeće mjere:

• Hitna paratireoidektomija za primarni hiperparatireoidizam (ako konzervativne mjere nemaju efekta)
• Specifična antitumorska terapija
• Smanjite dozu ili prekinite s provokativnim lijekovima.

Za tešku tumorsku hiperkalcemiju, terapijske strategije se biraju prema stadijumu tumora (na primjer, ograničena terapija u palijativnoj situaciji).

Blaga hiperkalcemija. Za blagu hiperkalcemiju i blage simptome, liječenje se odgađa dok se ne postavi konačna dijagnoza. Kada se utvrdi uzrok, poduzimaju se mjere za otklanjanje osnovne bolesti. Ako su simptomi teški, potrebno je hitno smanjiti nivo Ca u serumu. Da biste to učinili, možete propisati PO 4 oralno. Kada se unese hranom, vezuje Ca, sprečavajući njegovu apsorpciju. Budući da je hipovolemija prisutna u gotovo svim slučajevima teške hiperkalcemije, u odsustvu teške srčane insuficijencije, u početku se daje 1-2 L fiziološkog rastvora tokom 2-4 sata.Da bi se osiguralo izlučivanje urina od približno 250 ml/sat (merenje po satu je potrebno), svaka 2-4 h se daje intravenozno 20-40 mg furosemida. Pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se izbjegao razvoj hipovolemije. Svaka 4 sata potrebno je odrediti sadržaj K i Mg u serumu, te po potrebi nadoknaditi njihov nedostatak intravenskom primjenom odgovarajućih otopina. Koncentracija Ca u serumu počinje da se smanjuje nakon 2-4 sata i u toku jednog dana pada na skoro normalne nivoe.

Umjerena hiperkalcemija. Za umjerenu hiperkalcemiju koriste se izotonični rastvor i diuretik petlje (kao kod blage hiperkalcemije) ili, ovisno o uzroku, lijekovi koji inhibiraju resorpciju kostiju (bisfosfonati, kalcitonin), kortikosteroidi ili hlorokin.

Bisfosfonati inhibiraju aktivnost osteoklasta. Ove supstance su obično lekovi izbora za hiperkalcemiju sa malignim tumorima. U tim slučajevima, pamidronat se može primijeniti intravenozno. Nivoi Ca u serumu se smanjuju tokom<2 недель. Можно в/в вводить и золендронат, который очень эффективно снижает уровень Ca в среднем в течение >40 dana, ili ibandronat, koji smanjuje nivoe Ca u serumu za 14 dana. Za Pagetovu bolest i hiperkalcemiju povezanu s rakom, etidronat se primjenjuje intravenozno. Ponovljena IV primjena bisfosfonata za hiperkalcemiju povezanu s metastazama u kostima ili multiplim mijelomom može uzrokovati osteonekrozu vilice. Neki autori primjećuju da je ova komplikacija češća kod primjene zoledronata. Također je opisan toksični učinak zoledronata na bubrege. Oralni bisfosfonati (npr. alendronat ili risedronat) se također mogu koristiti za održavanje normalne koncentracije kalcija, ali se obično ne koriste u liječenju akutne hiperkalcemije.

Kalcitonin (tirokalcitonin) je peptidni hormon koji brzo djeluje. Učinak kalcitonina je posredovan inhibicijom aktivnosti osteoklasta. Njegova upotreba kod hiperkalcemije raka ograničava kratkotrajnost efekta i razvoj tahifilakse. Osim toga, kod otprilike 40% pacijenata nema nikakvog efekta. Međutim, kombinacija kalcitonina lososa s prednizonom kod nekih pacijenata s rakom može ublažiti hiperkalcemiju na nekoliko mjeseci. Ako kalcitonin prestane djelovati, prekida se 2 dana (dok se nastavlja s prednizolonom), a zatim se nastavlja sa injekcijama.

Nekim pacijentima s multiplim mijelomom, limfomom, leukemijom ili metastatskim karcinomom potrebno je prepisati 40-60 mg prednizolona dnevno. Međutim, >50% takvih pacijenata ne reaguje na kortikosteroide, a efekat se, ako se uopšte pojavi, pojavljuje tek nakon nekoliko dana. Stoga obično morate koristiti druga sredstva.

Klorokin inhibira sintezu 1,25(OH)2D i smanjuje koncentraciju Ca u serumu kod sarkoidoze. Oštećenje mrežnice od ovog lijeka ovisi o dozi i zahtijeva pregled fundusa svakih 6 do 12 mjeseci.

Za hiperkalcemiju kancera, plikamicin 25 je efikasan, ali za hiperkalcemiju koja ima druge uzroke, rijetko se koristi, jer postoje sigurniji lijekovi.

Galijev nitrat je efikasan i za hiperkalcemiju raka, ali se također rijetko koristi jer ima toksični učinak na bubrege; Iskustvo sa njegovom upotrebom je ograničeno.

Teška hiperkalcemija. Teška hiperkalcemija može zahtijevati hemodijalizu s niskim razinama Ca u dijalizatu, uz druge tretmane.

IV davanje PO 4 može se koristiti samo u slučaju hiperkalcemije opasne po život koja se ne može ispraviti drugim sredstvima i ako je hemodijaliza nemoguća.

Hiperparatireoza. Liječenje hiperparatireoze ovisi o njegovoj težini.

Kod asimptomatskog primarnog hiperparatireoidizma, u nedostatku indikacija za operaciju, mogu se koristiti konzervativne metode za održavanje niske koncentracije Ca u serumu. Pacijenti bi trebali održavati aktivan način života (tj. izbjegavati imobilizaciju koja pogoršava hiperkalcemiju), jesti dijetu s niskim sadržajem Ca, piti puno tekućine (kako bi smanjili rizik od nefrolitijaze) i izbjegavati lijekove koji povećavaju razinu Ca u serumu (npr. tiazidni diuretici) . ). Nivo Ca u serumu i funkciju bubrega treba provjeravati svakih 6 mjeseci. Ali čak i u tim slučajevima postoji rizik od subkliničkog oštećenja kostiju, arterijske hipertenzije i povećane smrtnosti. Bisfosfonati se koriste za osteoporozu.

Operacija je indicirana za pacijente sa simptomatskim ili progresivnim hiperparatireoidizmom. Postoje oprečna mišljenja o indikacijama za operaciju asimptomatskog primarnog hiperparatireoze. Paratireoidektomija povećava gustoću kostiju i donekle poboljšava kvalitetu života pacijenata, ali kod većine njih perzistiraju biohemijske promjene ili smanjena gustoća kostiju, iako ne napreduju. Operacija ne otklanja zabrinutost zbog razvoja arterijske hipertenzije i smanjenog životnog vijeka. Mnogi stručnjaci preporučuju operaciju.

Operacija se svodi na uklanjanje adenomatozno promijenjene žlijezde. Prije i nakon uklanjanja vjerojatno izmijenjene žlijezde, koncentracija PTH u krvi može se odrediti intraoperativno. Smanjenje njegove razine 10 minuta nakon uklanjanja adenoma za 50% ili više ukazuje na uspjeh operacije. Ako je zahvaćeno više od 1 paratireoidne žlijezde, sve žlijezde se uklanjaju. Krioprezervacija paratireoidnog tkiva se ponekad koristi za naknadnu autolognu transplantaciju u slučaju perzistentnog hipoparatireoidizma.

Kod teškog fibrocističnog osteitisa, ako se 10-20 g elementarnog Ca ne daje dan prije operacije, može se razviti produžena hipokalcemija s kliničkim simptomima nakon operacije. Međutim, čak i sa suplementacijom Ca preoperativno, velike doze Ca i vitamina D mogu biti potrebne za obnavljanje nivoa Ca u kostima.

Hiperparatireoza zbog zatajenja bubrega obično je sekundarna. Terapijske mjere su istovremeno i preventivne. Jedan od ciljeva je prevencija hiperfosfatemije. Ograničeni unos PO 4 hranom se kombinuje sa vezivnim sredstvima PO 4 kao što su Ca karbonat ili sevelamer. Upotreba ovih sredstava ne eliminiše potrebu za ograničavanjem PO 4 u ishrani. Ranije su se za smanjenje koncentracije PO 4 koristile tvari koje sadrže aluminij, ali (kako bi se izbjeglo nakupljanje aluminija u kostima uz razvoj teške osteomalacije) treba odustati od upotrebe ovih supstanci, posebno kod pacijenata koji su podvrgnuti dugotrajnom tretmanu. termin dijaliza. U slučaju zatajenja bubrega, opasna je upotreba vitamina D, jer pojačava apsorpciju PO 4 i doprinosi razvoju hiperkalcemije. Vitamin D treba koristiti u medicinske svrhe samo kada:

• simptomatska osteomalacija,
• sekundarni hiperparatireoidizam,
• hipokalcemija nakon paratireoidektomije.

Iako za ublažavanje sekundarne hiperparatireoze, kalcitriol se propisuje zajedno sa Ca. U takvim slučajevima je bolje koristiti parenteralne analoge kalcitriola ili vitamina D (npr. parikalcitol) kako bi se spriječio sekundarni hiperparatireoidizam, jer veće koncentracije 1,25(OH) 2 D direktno potiskuju lučenje PTH. Za jednostavnu osteomalaciju obično je dovoljan kalcitriol, dok korekcija hipokalcemije koja se razvija nakon uklanjanja paratireoze može zahtijevati kroničnu primjenu čak 2 μg kalcitriola i >2 g elementarnog Ca dnevno. Kalcimimetik cinakalcet mijenja „tačku podešavanja“ receptora koji osjeća Ca na paratiroidnim stanicama i smanjuje koncentraciju PTH kod pacijenata na dijalizi bez povećanja razine Ca u serumu. Kod osteomalacije uzrokovane gutanjem velikih količina veziva P04 koji sadrže aluminijum, aluminij se mora ukloniti deferoksaminom prije primjene kalcitriola.

SGG. Iako je paratiroidno tkivo promijenjeno u FHG, subtotalna paratireoidektomija ne daje željeni rezultat. Ovo stanje rijetko uzrokuje kliničke simptome i stoga terapija lijekovima obično nije potrebna.

Rehidracija se provodi intravenskom primjenom otopine natrijum hlorida. Približno 3-6 L tekućine treba zamijeniti tijekom 24 sata ovisno o pacijentovom statusu hidratacije (potrebno je praćenje centralnog venskog pritiska), izlučenju urina i srčanoj funkciji.

Ako nema diureze u roku od 4 sata, mokraćnu bešiku i centralnu venu treba kateterisati da bi se pratio centralni venski pritisak.

Diuretici: nakon nadoknade manjka tečnosti potrebno je propisati furosemid, uz kontinuiranu infuziju rastvora natrijum hlorida. CVP treba pažljivo pratiti kako bi se spriječilo preopterećenje tekućinom ili dehidracija.

Pratiti sadržaj elektrolita, posebno kalijuma i magnezijuma, čija koncentracija u plazmi može brzo da se smanji tokom rehidracione terapije i primene furosemida. Zamijenite kalijum i magnezijum intravenozno.

Ako gore navedene mjere nisu dovoljne za smanjenje razine kalcija u krvi, možda će biti potrebni sljedeći lijekovi.

• Kalcitonin 400 IU. Djelovanje lijeka počinje brzo, ali učinak traje ne više od 2-3 dana (tada se razvija tahifilaksa). Pamidronska kiselina se propisuje intravenozno. Zoledronat se primenjuje u trajanju od 15 minuta, efikasniji je i duže deluje.
• Glukokortikoidi. Prednizolon: najefikasniji kod hiperkalcemije zbog sarkoidoze, multiplog mijeloma i trovanja vitaminom D.

Porodična benigna hipokalciurija hiperkalcemija se manifestuje manjim simptomima (umjereni umor ili pospanost).