HODGKINOV LIMFOM (LIMFOGRANULOMATOZA)
Hodgkinov limfom (Hodgkinov maligni limfom), primarno tumorsko oboljenje limfnog sistema.
Hodgkinov limfom je prvi opisao 1832. godine engleski lekar T. Hodgkin, koji je prijavio sedam slučajeva bolesti, koja se javlja sa povećanjem limfnih čvorova i slezine, groznicom, kaheksijom, koja se uvek završava smrću pacijenta.
Godine 1875. I.A. Kutarev je proveo prve histološke studije limfnog čvora uklonjenog tokom života pacijenta. Godine 1890. ruski istraživač S.Ya. Berezovski je opisao histološku sliku Hodgkinovog limfoma. Ustanovio je prisustvo gigantskih ćelija patognomoničnih za Hodgkinov limfom. Godine 1897-1898 Bečki patolozi I. Paltauf, S. Sternberg, D. Reed opisali su polimorfni ćelijski granulom sa prisustvom džinovskih multinuklearnih ćelija, kasnije nazvanih Berezovsky-Reed-Sternbergove ćelije.
EPIDEMIOLOGIJA
Važnost proučavanja Hodgkinovog limfoma, kao i svih malignih limfoma, diktira činjenica da su oboljeli uglavnom mladi ljudi (većina je od 12 do 40 godina). U strukturi incidencije raka, Hodgkinov limfom zauzima 9-10 mjesto. Stopa incidencije malignih neoplazmi limfnog i hematopoetskog tkiva u Ruskoj Federaciji u 2007. godini iznosila je 16,0 na 100 hiljada stanovnika, uključujući Hodgkinov limfom - 2,2. Stanovnici gradova obolijevaju otprilike 1,5 puta češće od ruralnog stanovništva. Hodgkinov limfom se javlja u bilo kojoj dobi, ali prvi vrhunac incidencije se javlja u dobi od 20-30 godina; 2. vrhunac se javlja nakon
60 godina. Muškarci nešto češće obolijevaju od žena. Stopa incidencije kod muške populacije je 1,5-2 puta veća u djetinjstvu i u starosnoj grupi preko 40 godina.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Glavni argument koji se iznosi u korist zarazne prirode Hodgkinovog limfoma temelji se na epidemiološkoj analizi stope incidencije u različitim regijama. U grupu visokog rizika spadaju identični blizanci u slučaju bolesti kod jednog od njih, bliski srodnici pacijenata i osobe koje su imale infektivnu mononukleozu. Infekcija u ranom djetinjstvu može dovesti do imunizacije bez pokazivanja znakova bolesti, a kasnije i do razvoja Hodgkinovog limfoma. O značaju genetskih faktora u etiologiji bolesti može se suditi na osnovu učestalosti otkrivanja određenih HLA antigena, prvenstveno kod jednojajčanih blizanaca.
Druga teorija se zasniva na virusnom oštećenju T-limfocita. Povećanje spontane transformacije i pojava hiperbazofilnih stanica u perifernoj krvi može poslužiti kao znak imunološke zaštite senzibiliziranih limfocita od genetski stranih, virusom inficiranih stanica. Na sličan način se može objasniti citotoksični efekat limfocita dobijenih od pacijenata sa Hodgkinovom bolešću na kultivisane ćelije Berezovsky-Reed-Sternberga i slična topografija ovih ćelija i limfocita u telu. Cirkulirajući imuni kompleksi uz pomoć antitijela adsorbiraju se pretežno na ovim stanicama. Dakle, fenomen maligne transformacije fagocitnog sistema je u fokusu pažnje istraživača, ali pitanje prirode poremećaja T-ćelija ostaje otvoreno. Supresorski efekat se pripisuje maligno transformisanim makrofagima.
Poreklo ćelije Berezovsky-Reed-Sternberg nije definitivno utvrđeno. Najvjerovatnije ova ćelija dolazi od T i B limfocita. Neki autori su ukazali da maligne ćelije u limfogranulomatozi mogu poticati od klona monocita-histiocita-makrofaga. Kod Hodgkinovog limfoma, struktura limfnih čvorova je poremećena; povezati-
niti telećeg tkiva, rastući direktno iz kapsule, prodiru u tkivo limfnog čvora, pretvarajući ga u granulom. Ćelijski sastav predstavljaju B-limfociti u različitim fazama sazrevanja, T-limfociti sa T-pomoćnim i T-supresorskim fenotipom. Kod Hodgkinovog limfoma od posebnog je dijagnostičkog značaja detekcija mononuklearnih Hodgkinovih ćelija, koje su posredna karika u transformaciji u multinuklearne ćelije Berezovsky-Reed-Sternberg.
S. Rorrota (1992) ukazuje na promjenu kariotipa kod 30% pacijenata sa limfogranulomatozom. Također je uočeno da je učestalost promjena kariotipa različita za različite histološke varijante limfogranulomatoze.
KLASIFIKACIJA
Histološka klasifikacija Hodgkinovog limfoma
Dijagnoza Hodgkinovog limfoma može se postaviti samo na osnovu histološkog pregleda, nakon biopsije limfnog organa ili čvora. Dokaz o prisutnosti Hodgkinovog limfoma je detekcija Berezovsky-Reed-Sternbergovih ćelija.
U skladu sa Međunarodnom morfološkom klasifikacijom (Raje klasifikacija), postoje 4 klasične varijante Hodgkinovog limfoma:
1) nodularna skleroza (tipovi 1 i 2);
2) klasična verzija, bogata limfocitima;
3) varijanta mešovitih ćelija;
4) varijanta limfoidne deplecije.
Klasifikacija po fazama. Znakovi intoksikacije, njihov prognostički značaj
Prevalencija tumorskog procesa utvrđuje se u skladu sa kliničkom klasifikacijom usvojenom 1971. godine na konferenciji o malignim limfomima (Ann Arbor, SAD).
I pozornici- oštećenje 1 limfne zone (I) ili lokalizovano oštećenje 1 ekstralimfnog organa ili tkiva (IE).
II pozornici- oštećenje 2 limfna područja ili više na jednoj strani dijafragme (II) ili lokalizirano oštećenje 1 ekstralimfnog organa ili tkiva i njihovih regionalnih limfnih kanala
čvorovi sa drugim (ili bez) limfnim područjima na istoj strani dijafragme (IIE).
III pozornici- oštećenje limfnih čvorova sa obe strane dijafragme (III), koje se može kombinovati sa lokalizovanim oštećenjem 1 ekstralimfnog organa ili tkiva (IIIE), sa oštećenjem slezene (IIIS) ili sa njihovim kombinovanim oštećenjem (IIIE + S ).
IV pozornici- diseminirano oštećenje jednog ili više ekstralimfnih organa, sa (ili bez) zahvaćenosti limfnih čvorova; ili izolirano oštećenje ekstralimfnog organa sa zahvaćenošću udaljenih limfnih čvorova.
Simbol S označava oštećenje slezine (stadijumi IS, IIS, IIIS); simbol E - lokalizirana ekstranodalna lezija (stadiji IE, IIE, IE). Simbol B ukazuje na prisustvo jednog ili više od sljedećih simptoma: obilno noćno znojenje, povišena temperatura iznad 38 °C najmanje tri uzastopna dana bez znakova upale, gubitak od 10% tjelesne težine u posljednjih 6 mjeseci; simbol A - odsustvo gore navedenih simptoma.
Simptomi intoksikacije su nepovoljni prognostički faktori kod pacijenata sa Hodgkinovim limfomom.
KLINIČKA SLIKA. DIJAGNOSTIKA
Klinički tok bolesti zavisi od lokalizacije primarne lezije, stepena zahvatanja obližnjih organa u proces i morfološke varijante bolesti.
Bolest najčešće počinje povećanjem jednog ili više limfnih čvorova u cervikalno-supraklavikularnoj, aksilarnoj ili ingvinalnoj regiji (slika 26.1).
Sa dugom istorijom, limfni čvorovi mogu dostići ogromne veličine i spojiti se u konglomerate.
Ako su zahvaćeni medijastinalni limfni čvorovi, može doći do kratkog daha, kašlja, natečenosti lica i SVC sindroma. Kada je proces lokaliziran u retroperitoneumu
Rice. 26.1. Hodgkinov limfom. Oštećenje cervikalnih i supraklavikularnih limfnih čvorova
i mezenteričnih limfnih čvorova, mogu se pojaviti bolovi u trbuhu i oticanje donjih ekstremiteta.
Diferencijalna dijagnoza Hodgkinovog limfoma provodi se s limfadenitisom i limfadenopatijom različite etiologije. Bakterijski limfadenitis nastaje kao odgovor na infekciju i može se uočiti kod raznih bolesti, kao što su AIDS, tuberkuloza itd. Protozojski (sa toksoplazmozom) i gljivični (sa aktinomikozom) limfadenitis je relativno rijedak. Moguća je virusna priroda limfadenitisa kod infektivne mononukleoze, gripe i rubeole. Limfadenitis može biti lokalni, najčešće u predjelu infekcijskih vrata (kod gripe, upale grla), ili generaliziran (sa sepsom). Histološka struktura limfnog čvora kod reaktivnog limfadenitisa zadržava svoje normalne elemente.
Pored navedenog, razlikuju se klinički (CS) i patološki (PS) stadijumi. Klinički stadij se utvrđuje detaljnim kliničkim pregledom i biopsijom limfnih čvorova (ili tkiva). Patološki stadij podrazumijeva morfološko potvrđivanje svake lokacije lezije, ustanovljene kao rezultat hirurških zahvata: biopsija koštane srži, biopsija jetre i laparotomija sa splenektomijom.
Za odabir taktike liječenja pacijenata s Hodgkinovim limfomom koristi se grupa prognostičkih faktora, označenih kao povoljni i nepovoljni. Nepovoljni prognostički faktori uključuju: prisustvo masivnih limfnih čvorova prečnika većeg od 5 cm, koji se spajaju u konglomerate; proširenje medijastinalne senke na rendgenskim snimcima povećanjem limfnih čvorova za više od 1/3 prečnika grudnog koša na najširoj tački (MTI >0,35); masivno oštećenje slezene, oštećenje tri zone limfnih čvorova ili više; ubrzanje ESR >30 mm/h - u stadijumu B i ESR >50 mm/h u stadijumu A. Određeni broj istraživača uzima u obzir starost preko 40 godina, ekstranodalne lezije u granicama označenim simbolom E, varijantu mešovitih ćelija i limfoidne iscrpljivanje biti nepovoljni faktori. Prisustvo jednog ili više od navedenih znakova služi kao osnova za razvrstavanje bolesnika u grupu sa nepovoljnom prognozom. Preostali pacijenti, kao i svi bolesnici sa patološkim stadijumom I limfogranulomatoze, spadaju u grupu sa povoljnom prognozom.
Značaj morfološkog metoda istraživanja. Tehnika
Treba napomenuti odlučujuću ulogu morfološkog pregleda kod Hodgkinovog limfoma. Aspiracija i otvorena biopsija su obavezni.
Citološku sliku Hodgkinovog limfoma karakterizira ćelijski polimorfizam. U preparatu su vidljivi limfociti, prolimfociti, eozinofili, neutrofili, plazma ćelije, mononuklearne džinovske Hodgkinove ćelije, kao i multinuklearne džinovske ćelije Berezovsky-Reed-Sternberg. Konačna dijagnoza se postavlja tek nakon histološkog pregleda biopsiranog limfnog čvora.
Kod limfohistiocitne varijante bilježi se proliferacija limfocita i histiocita. Postoje pojedinačne ćelije Berezovsky-Reed-Sternberg. U varijanti nodularne skleroze vidljive su kolagene niti koje dijele limfne čvorove na zasebne dijelove. U mješovito-ćelijskoj varijanti, obrazac limfnog čvora je potpuno izbrisan, a na nekim mjestima se bilježi limfoidna hiperplazija s limfoblastima i limfocitima. Sinusi su uništeni, postoje žarišta nekroze, a u vidnom polju postoji veliki broj ćelija Berezovsky-Reed-Sternberg. U slučaju limfoidne deplecije, mali broj limfocita je vidljiv u preparatu, ali oni mogu i izostati. Postoji difuzna skleroza, vezivno tkivo i veliki broj ćelija Berezovsky-Reed-Sternberg.
Metoda citološkog pregleda punkcija temelji se na proučavanju stanica patološkog žarišta dobivenih punkcijom. Ova metoda se sastoji od dobijanja ćelijskog materijala iz limfnih čvorova koji se nalaze duboko u tkivu. Za ovaj postupak potrebno je pripremiti sterilnu suhu špricu i suhu iglu za injekciju.
U sali za tretman (svlačionici) pacijent se postavlja na sto. Moraju se poštovati sva pravila asepse i antiseptike. Koža iznad limfnih čvorova se tretira alkoholom, nakon čega se iglom označi mjesto uboda. Limfni čvorovi se fiksiraju lijevom rukom, a desnom rukom se ubacuje igla s prethodno pričvršćenom špricom. Nakon što osete kako igla ulazi u limfni čvor, desnom rukom počinju povlačiti klip, a lijevom provlače iglu ili dublje ili prema površini tumora. Fiksiranjem igle u tumor, šprica se uklanja u položaju maksimalno uvučenog klipa, nakon
zašto je igla uklonjena. Zatim se, u uvučenom položaju, igla ponovo stavlja, njen sadržaj se brzim pritiskom klipa izduvava na staklo, a od nastale kapi punktata priprema se razmaz.
Biopsija se podrazumijeva kao intravitalno uklanjanje komada tkiva iz fokusa tumora u svrhu mikroskopskog pregleda. Tehnika biopsija zavisi od dubine limfnih čvorova. Biopsija nožem (ekciziona) se izvodi u lokalnoj anesteziji ili intravenskoj anesteziji, ovisno o dubini limfnih čvorova. Nakon 3 puta obrade hirurškog polja, pravi se rez iznad limfnih čvorova. Za histološki pregled uzima se najveći limfni čvor ili nekoliko limfnih čvorova. Bolje je ukloniti limfni čvor zajedno sa kapsulom. Ukoliko nije moguće ukloniti cijeli limfni čvor, radi se klinasta resekcija. Biopsija se završava hemostazom i šavovima sloj po sloj na rani.
Opseg studije za procjenu prevalencije tumorskog procesa. Vrijednost dijagnostičke laparotomije. Splenektomija
Dijagnosticiranje Hodgkinovog limfoma nije posebno teško. Ispravno prikupljena anamneza, priroda limfnih čvorova i dodatne dijagnostičke metode uz obaveznu provjeru dijagnoze omogućavaju identifikaciju tumorske patologije u ranim fazama bolesti.
Pregled pacijenata sa Hodgkinovim limfomom uključuje:
1. Anamneza, klinički podaci (prisustvo ili odsustvo simptoma intoksikacije), broj zahvaćenih limfnih čvorova i područja.
2. Biopsija zahvaćenog limfnog čvora (citološka i morfološka verifikacija dijagnoze uz obavezno utvrđivanje histološke varijante Hodgkinovog limfoma).
3. Imunofenotipizacija.
4. Kompletna krvna slika (ESR, leukociti, leukocitna formula).
5. Biohemijski test krvi (testovi jetre, nivoi alkalne fosfataze, laktat dehidrogenaze (LDH), fibrinogena, haptoglobina, ceruloplazmina i 2-globulina).
6. Trepanobiopsija koštane srži.
7. Rendgen organa grudnog koša (razjašnjenje stanja medijastinalnih, hilarnih limfnih čvorova, plućnog tkiva, pleure).
8. CT skeniranje grudnog koša (ako su rendgenski podaci male informativne vrijednosti), utvrđivanje veličine tumorskog tkiva.
9. Ultrazvuk trbušne duplje i retroperitonealne regije za isključivanje oštećenja mezenteričnih, retroperitonealnih, intrapelvičnih limfnih čvorova, jetre i slezene.
10. CT trbušne šupljine (preciznija identifikacija zahvaćenih područja i ekstralimfnih organa).
11. Radioizotopska studija skeletnog sistema sa 99t Tc i limfnog sistema sa 67 Oa.
Prema indikacijama:
Endoskopske dijagnostičke metode (fibrogastroskopija, laringoskopija, torakoskopija, laparoskopija);
Limfografija;
Dijagnostička laparotomija.
Dijagnostička laparotomija se radi kod pacijenata kod kojih na osnovu kliničkog pregleda nije moguće precizno utvrditi da li postoji oštećenje slezene ili ne. Laparotomija se izvodi uz splenektomiju i histološki pregled slezene. Za izolirane lezije medijastinalnih limfnih čvorova indicirana je transtorakalna punkcija ili torakoskopija s biopsijom limfnih čvorova.
Faktori prognoze
1. Masivna lezija medijastinuma (MTI >0,33).
3. Prisustvo jedne ekstranodalne lezije (E).
4. ESR >30 mm/h za opciju B i ESR >50 mm/h za opciju A.
5. 3 zone zahvaćenih limfnih čvorova ili više.
Grupe prognoza
Povoljna prognoza
Faze I i IIA, bez faktora rizika.
Privremena prognoza
IA i IB faze:
2. ESR >30 mm/h za opciju B.
3. ESR >50 mm/h za opciju A. Faza IIA:
1. Prisustvo ekstranodalne lezije (E).
2. ESR >50 mm/h za opciju A.
3. Zahvaćenost 3 zone limfnih čvorova ili više. Faza IIB:
1. ESR >30 mm/h za opciju B.
2. Zahvaćenost 3 zone limfnih čvorova ili više - stadijum IIIA, bez faktora rizika.
Loša prognoza
Faza IA, ? faze, faza IIA:
1. Masivna lezija medijastinuma (MTI >0,33).
2. Splenomegalija (5 ili više lezija ili povećanje organa sa difuznom infiltracijom).
Faza IIB:
1. Masivna lezija medijastinuma (MTI > 0,33).
2. Splenomegalija (5 ili više lezija ili povećanje organa sa difuznom infiltracijom).
3. Faza E. Faza IIIA:
1. Masivna lezija medijastinuma (MTI >0,33).
2. Splenomegalija (5 ili više lezija ili povećanje organa sa difuznom infiltracijom).
3. Faza E.
4. ESR >50 mm/h.
Izbor metode liječenja ovisi o kliničkim karakteristikama bolesti
Glavne metode liječenja Hodgkinovog limfoma su zračenje, lijekovi i kombinacija oboje.
Nekoliko decenija jedini tretman za ovu bolest bio je hirurško uklanjanje zahvaćenih limfnih čvorova. No, u drugoj polovini 19. stoljeća ustalilo se mišljenje da je kao rezultat operacije tumorski proces generaliziran, a liječenje bolesti ograničeno na opće restauracije. 1901. W. Pusey (Čikago, SAD) je izvršio jednokratno zračenje limfnih čvorova kod 2 pacijenta
limfogranulomatoza. Godine 1902. N. Senn je koristio rendgenske zrake u liječenju Hodgkinovog limfoma; 4 godine kasnije ova metoda se pojavila u Rusiji (Rešetilo D.F., 1906). Tek početkom 1940-ih, terapija zračenjem je dopunjena hemoterapijom. Kao prvo hemoterapeutsko sredstvo, L. Sooatap i sar. (1946) predložio mustargenalkilirajući lijek iz grupe hloretilamina.
U SSSR-u od 1947. L.F. Larionov je počeo koristiti analog ovog lijeka - embiquin. Sve do ranih 1960-ih, upotreba kemoterapije za limfogranulomatozu bila je neredovna i bila je pretežno istraživačke ili palijativne prirode. Radioterapija je ostala glavna metoda liječenja limfogranulomatoze. Početkom 1960-ih V. De Vita je predložio
novi kurs PCT - MORR.
Kada se koristi radikalna terapija zračenjem u nezavisnom režimu, SOD se dovodi do 40 Gy za 4-6 sedmica, au područjima preventivnog zračenja 30-60 Gy za 3-4 sedmice. Ovaj program liječenja je metoda izbora samo za pacijente s lokalnim (IA-IIA) patološkim stadijima limfogranulomatoze i povoljnim prognostičkim faktorima.
U posljednjoj deceniji najrasprostranjeniji su različiti kombinirani programi liječenja kemoradioterapijom. Za pacijente sa povoljnim prognostičkim znacima liječenje se provodi po programu: 2 ciklusa PCT po bilo kojem od režima 1. linije + zračenje samo zahvaćenih područja u dozi od 36 Gy + 2 ciklusa PCT po istoj režim kao i prije ozračivanja.
Kombinovana terapija je tretman izbora za pacijente sa stadijumom (i IE-PE) Hodgkinovim limfomom i lošom prognozom. Preporučljivo je započeti liječenje PCT-om. Obim tretmana je uvek veći nego kod pacijenata sa povoljnom prognozom. Koristi se program koji uključuje 3 ciklusa PCT-a po jednom od režima 1. linije + zračenje zahvaćenih područja u dozi od 36 Gy (neki autori preporučuju i preventivno zračenje subkliničkih područja) + 3 konsolidirajuća ciklusa PCT-a.
U liječenju pacijenata sa stadijumom IIIA Hodgkinovog limfoma, u posljednje se vrijeme sve više koristi kombinirana kemoradioterapija. Za pacijente sa povoljnim prognostičkim faktorima, program liječenja uključuje 4 ciklusa PCT 1. linije + zračenje zahvaćenih područja u dozi od 30-40 Gy.
Za pacijente sa nepovoljnim prognostičkim faktorima, program liječenja uključuje 6-8 ciklusa PCT po režimu 1. linije + zračenje zahvaćenih područja u dozi od 30 Gy (za bolesnike sa potpunom remisijom) i 40 Gy (za bolesnike sa rezidualnim tumorske mase). Za liječenje pacijenata sa generaliziranim stadijumom III-IV Hodgkinovog limfoma, metoda izbora je ciklična PCT.
Slijede najčešći režimi prve linije za liječenje Hodgkinovog limfoma:
MORR: mekloretamin (mustargen, embikin) - 6 mg/m2 intravenozno 1. i 8. dana; vinkristin (Oncovin) - 1,4 mg/m2 (maksimalno 2 mg) intravenozno 1. i 8. dana; prokarbazin (natulan) - 100 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 14. dana; prednizolon - 40 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 14. dana. Pauza između ciklusa je 2 sedmice. MVPP: sličan režimu MOPP, samo što se u njemu vinkristin zamjenjuje vinblastinom u dozi od 6 mg/m2 u istim danima primjene. Pauza između ciklusa je 3-4 sedmice. CVPP: ciklofosfamid - 600 mg/m2 intravenozno 1. i 8. dana; vinblastin - 6 mg/m2 intravenozno 1. i 8. dan; prokarbazin - 100 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 14. dana; prednizolon 40 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 14. dana u 1. i 4. ciklusu. Pauza između ciklusa je 2 sedmice. SOPP: sličan režimu CVPP, samo što je u njemu vinblastin zamijenjen vinkristinom u dozi od 1,4 mg/m2 (maksimalno 2 mg) u istim danima primjene. Pauza između ciklusa je 2 sedmice. LVPP: sličan režimu CVPP, samo što se u njemu ciklofosfamid zamjenjuje klorambucilom (Leukeran) u dozi od 6 mg/m2 (maksimalno 10 mg) od 1. do 14. dana dnevno oralno. Pauza između ciklusa je 3-4 sedmice. ABVD: doksorubicin (Adriamycin) - 25 mg/m2 intravenozno 1. i 14. dana; bleomicin 10 mg/m2 intravenozno 1. i 14. dana; vinblastin - 6 mg/m2 intravenozno 1. i 14. dana; dakarbazin (DTIC) - 375 mg/m2 intravenozno 1. i 14. dana. Pauza između ciklusa je 2 sedmice. Kada se koristi samo ciklični PCT kod pacijenata s bilo kojim stadijem Hodgkinovog limfoma, liječenje treba provoditi dok se ne postigne potpuna remisija, nakon čega se moraju izvesti još najmanje 2 konsolidirajuća ciklusa. Potpuna remisija, posebno kod pacijenata s generaliziranim stadijumima bolesti, rijetko se postiže
ranije od 4. ciklusa PCT, tako da je potreban minimum za cijeli program liječenja 6 ciklusa.
Kod liječenja kasnih relapsa Hodgkinovog limfoma koji se javljaju nakon dvije godine potpune remisije, primjenjuju se isti principi kao i kod primarnih pacijenata, tj. izbor programa lečenja zavisi od stadijuma relapsa, utvrđenog istim dijagnostičkim metodama kao i prilikom inicijalnog pregleda. Teže je liječiti pacijente s ranim (do dvije godine) relapsa Hodgkinovog limfoma i pacijente koji nisu postigli potpunu remisiju tokom primarnog liječenja. Za pacijente sa stadijumom I-II i povoljnom prognozom, marginalni (marginalni) recidivi koji se javljaju tokom prvih 5 meseci nakon terapije zračenjem preporučuje se dodatno zračenje uobičajenom dozom (40 Gy). Preostalim pacijentima se savjetuje promjena kemoterapije.
Za liječenje ranih generaliziranih relapsa nakon kombinirane terapije, primarno rezistentnih pacijenata i pacijenata s kontinuirano relapsirajućim oblicima Hodgkinovog limfoma, predložen je veliki broj režima 2. linije, au posljednjoj deceniji - visokodozna kemoterapija pod zaštitom. autologne transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija (režimi od 3 linije). th line). U režimima 2. linije široko se koriste lijekovi kao što su lomustin (CCNU), etopozid, tenipozid, a u režimima terapije visokim dozama melfalan (Alkeran), sarkolizin, citarabin (Alexan) i lijekovi platine.
Režimi 2. linije za liječenje Hodgkinovog limfoma: DexaBEAM: deksametazon - 8 mg 3 puta dnevno oralno 1-10 dana; karmustin - 60 mg/m2 IV na dan 2 ili lomustin - 80 mg/m2 IV na dan 2; melfalan - 20 mg/m2 IV 3. dana; etopozid - 200 mg/m2 IV od 4. do 7. dana; citarabin - 100 mg/m2 svakih 12 sati IV od 4. do 7. dana; CSF - od 8. do 18. dana. Ciklus se nastavlja 28. dana. Nakon dva ciklusa, provodi se faza visoke doze. B-CAVe: bleomicin - 5 mg/m2 intravenozno 1., 28., 35. dana; lomustin - 100 mg/m2 oralno prvog dana; doksorubicin - 60 mg/m2 intravenozno prvog dana; vinblastin - 6 mg/m2 intravenozno prvog dana. Kurs se ponavlja 42. dana. SER: lomustin - 80 mg/m2 oralno prvog dana; etopozid - 100 mg/m2 intravenozno od 1. do 5. dana; prenemustin - 60 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana. Kurs se ponavlja 28. dana.
Modifikacija SEP režima za oralnu upotrebu: PESS: prednizolon - 40 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 7. dana; etopozid - 200 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 3. dana; hlorambucil (leukeran) 20 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 5. dana; lomustin (CCNU) 100 mg/m2 oralno prvog dana. Pauza između ciklusa je 3 sedmice. ABVD-spasavanje za pacijente otporne na MOPP i njegove modifikacije: doksorubicin - 25 mg/m2 intravenozno 1. i 14. dana; bleomicin - 10 mg/m2 intravenozno 1. i 14. dana; vinblastin - 6 mg/m2 intravenozno 1. i 14. dana; dakarbazin - 175 mg/m2 dnevno intravenozno od 1. do 5. dana. Pauza između ciklusa je 4-6 sedmica. MOPP/ABV (moguće je koristiti jednu od modifikacija MOPP režima u 1. sedmici ciklusa): mekloretamin (Embikhin) - 6 mg/m2 intravenozno prvog dana; vinkristin (Oncovin) - 1,4 mg/m2 intravenozno (maksimalno 2 mg) 1. dan; prokarbazin (natulan) - 100 mg m2 dnevno oralno od 1. do 7. dana; prednizolon - 40 mg/m2 dnevno oralno od 1. do 8. dana; doksorubicin (Adriamycin) - 35 mg/m2 intravenozno 8. dana; bleomicin - 10 mg/m2 intravenozno 8. dana; vinblastin - 6 mg/m2 intravenozno 8. dana. Pauza između ciklusa je 3 sedmice. Druga linija također koristi IGEV, ICE, IVAM šeme. Režimi 3. linije (terapija visokim dozama + automijelotransplantacija ili ponovno hvatanje matičnih ćelija):
BEAM: karmustin (BCNU) - 300 mg/m2 intravenozno prvog dana; etopozid - 100-200 mg/m2 intravenozno 2-5 dana; citarabin - 200-400 mg/m2 intravenozno 2-5 dana; melfalan - 140 mg/m2 intravenozno 6. dana; automijelotransplantacija ili vraćanje matičnih ćelija 7. dana. Trenutno se bilježi porast prognostički nepovoljnih faktora i porast učestalosti primarnih oblika Hodgkinovog limfoma rezistentnog na citostatsku terapiju. Sve to dovodi do pogoršanja učinka liječenja i nemogućnosti njegovog provođenja u optimalnim dozama i režimima. Kao rezultat toga, periodi remisije se smanjuju, broj recidiva se povećava, a životni vijek pacijenata smanjuje. Nedavno je naširoko korištena kemoterapija visokim dozama sa (ili bez) zračenja prije autologne transplantacije koštane srži, visokim dozama kemoterapije
u kombinaciji s uvođenjem rekombinantnog humanog faktora stimulacije kolonije granulocita, kemoterapija u visokim dozama korištenjem autolognih hematopoetskih prekursora stanica iz periferne krvi.
Neposredni rezultati liječenja pacijenata procjenjuju se na osnovu sljedećih kliničkih kriterija.
Objektivni terapijski učinak procjenjuje se fizikalnim pregledom, ultrazvučnim i rendgenskim pregledom nakon 3. i 6. kursa proučavanih opcija terapije lijekovima prema kriterijima koje preporučuje SZO (Ženeva, 1979.):
Potpuna remisija - potpuni nestanak svih kliničkih i laboratorijskih manifestacija tumorske bolesti u periodu od najmanje 4 sedmice; za hemoblastoze koje zahvataju koštanu srž neophodna je potpuna normalizacija mijelograma i hemograma;
Djelomična remisija - smanjenje svih mjerljivih tumora za najmanje 50% u periodu od najmanje 4 sedmice;
Stabilizacija - smanjenje tumorskih žarišta za manje od 50% u odsustvu novih lezija ili povećanje fokusa tumora za ne više od 25%;
Progresija - povećanje veličine tumora za 25% ili više i/ili pojava novih lezija.
Dinamika B-simptoma tumorske intoksikacije procjenjuje se njihovim prisustvom ili odsustvom nakon 3. i 6. kursa proučavanih opcija terapije lijekovima.
Zajedno s kriterijima “preživljavanja bez recidiva” i “ukupnog preživljavanja”, u drugoj polovini 1990-ih uvedeni su novi kriteriji za procjenu efikasnosti liječenja: “preživljavanje bez neuspjeha liječenja” i “preživljavanje bez događaja”.
1. Preživljavanje bez bolesti(DFS – preživljavanje bez bolesti) se računa od datuma potpune remisije do datuma relapsa ili nakon dana kada se pacijent pojavi. Preživljavanje bez recidiva karakteriše samo grupu pacijenata koji su postigli potpunu remisiju i pokazuje koliki udio ovih pacijenata ima mogućnost da živi u navedenom periodu bez znakova recidiva bolesti.
2. Preživljavanje bez neuspjeha liječenja(FFTF - sloboda od neuspjeha liječenja), izračunato od početka liječenja do bilo kakvog "neuspjeha" liječenja ili do datuma posljednjeg pojavljivanja pacijenta. “Neuspjeh” liječenja znači: napredovanje tokom liječenja; izostanak potpune remisije nakon završetka cjelokupnog programa liječenja
nia; recidiv; komplikacije liječenja koje su uzrokovale njegov prekid; smrt iz bilo kog uzroka. Ovaj kriterijum karakteriše čitavu grupu pacijenata koji su započeli lečenje i pokazuje koji deo njih ima mogućnost da živi u navedenom periodu bez znakova bolesti.
3. Preživljavanje specifično za bolest(DSS - bolest specifičnog preživljavanja), izračunato od datuma početka liječenja do datuma smrti od date bolesti ili do datuma posljednjeg pojavljivanja pacijenta. Ovaj kriterijum karakteriše čitavu grupu pacijenata koji su započeli lečenje i pokazuje koji deo njih bi mogao da preživi navedeni period da nije bilo smrtnih slučajeva od komplikacija lečenja u periodu potpune remisije bolesti.
4. Sveukupno preživljavanje(OS - ukupno preživljavanje) se računa od datuma početka liječenja do smrti od bilo kojeg uzroka ili do datuma posljednjeg javljanja pacijenta. Ukupno preživljenje karakteriše čitavu grupu pacijenata koji su započeli terapiju i pokazuje stvarnu stopu preživljavanja za navedeni period posmatranja.
5. Opstanak bez događaja(EFS - preživljavanje bez događaja) se računa od datuma početka liječenja do bilo kojeg „negativnog“ događaja ili do datuma posljednjeg pojavljivanja pacijenta. Pod “negativnim” događajem se podrazumijeva: progresija, nedostatak potpune remisije nakon završetka cjelokupnog programa liječenja; komplikacije liječenja koje su uzrokovale njegov prekid; recidiv; smrt iz bilo kog razloga; pojava drugog tumora ili bilo koje druge kasne komplikacije liječenja koja ugrožava život pacijenta. Preživljavanje bez događaja karakterizira cijelu grupu pacijenata koji su započeli liječenje i odražava trajanje i kvalitet života svih pacijenata u ovoj grupi.
PROGNOZA
5-godišnja ukupna stopa preživljavanja bez recidiva pacijenata s lokalnim oblicima Hodgkinovog limfoma sa suprafreničnom lokalizacijom procesa je oko 90% uz kompleksnu terapiju. Sa stadijumom IIIA Hodgkinovog limfoma, 5-godišnje ukupno preživljavanje bez recidiva je više od 80%, sa stadijumom IIIB - oko 60%. Petogodišnja ukupna stopa preživljavanja za pacijente u stadiju IV nakon tretmana polihemoradijacijom je oko 45%. Prema American Cancer Society, ukupna stopa 5-godišnjeg preživljavanja pacijenata sa Hodgkinovim limfomom u periodu 1975-1977. bio 73%, u 1984-1986. -
79%, u 1996-2002. - 86%.
Ispitivanje invalidnosti. Društveni značaj rehabilitacije bolesnika sa limfogranulomatozom
Uz povoljnu kliničku prognozu, kriterijumi za povratak na posao su:
Opće zadovoljavajuće stanje;
Psihološka “korekcija”;
Normalizacija hematoloških i biohemijskih parametara;
Završeno liječenje komplikacija.
Uz efektivno nepotpuno liječenje, trajanje privremene invalidnosti (TL) može biti duže. Ako se hemoterapijski tretman dobro podnosi i nema komplikacija koje bi zahtijevale liječenje između kurseva, pacijenti su privremeno onemogućeni za ovaj period. U ostalim slučajevima i tokom kemoterapije kod pacijenata sa upitnom prognozom, privremena nesposobnost ne bi trebala biti duža od 4 mjeseca, nakon čega slijedi upućivanje na medicinsko-socijalni pregled (MSE).
Kontraindicirane vrste i uslovi rada:
Teški i umjereni radovi;
Rad u toplim radnjama;
Rad u uslovima lokalnih ili opštih vibracija. Indikacije za upućivanje na ITU. ITU se šalje sljedeće:
Radikalno liječeni pacijenti nakon završenog liječenja i rehabilitacije ako im je potrebno zapošljavanje;
Pacijenti koji primaju adjuvantnu kemoterapiju i hormonsku terapiju;
Bolesnici s relapsom i pojavom udaljenih metastaza;
Za ponovljeni ili rani pregled. Standardi ispita za upućivanje na ITU:
Klinički test krvi;
Biohemijski parametri krvi;
Rendgen grudnog koša, ako je potrebno - tomogrami;
Osnovni hemodinamski pokazatelji;
Ultrazvuk jetre.
U uputnici za MSE potrebno je dati potpun opis tumora i prirode provedenog tretmana, a ako je indicirano, mišljenje psihologa.
Ispitivanje radne sposobnosti nam omogućava da procijenimo stepen oštećenosti života, socijalnog oštećenja i po potrebi izradimo program rehabilitacije za pacijente sa limfogranulomatozom.
NEHODGKINOVI LIMFOMI
Posljednjih godina zabilježen je stalni trend rasta incidencije ne-Hodgkinovog limfoma (NHL). Ovo je heterogena grupa histološki i biološki malignih neoplazmi limfnog sistema nejasne etiologije.
EPIDEMIOLOGIJA
Širom svijeta, oko 4,5 miliona ljudi trenutno ima dijagnozu NHL-a, a 300 hiljada ljudi umre od ove bolesti svake godine. U razvijenim zemljama incidencija je porasla za više od 50% u proteklih 20 godina, a stopa rasta je 3-7% godišnje. Određeni doprinos povećanju incidencije NHL-a dali su i produženje životnog vijeka, poboljšanje kvaliteta dijagnostike limfoma i epidemija HIV-a. Ali ovo može objasniti samo mali dio povećanja. Učestalost NHL-a varira u različitim regijama svijeta: rijetke su u Japanu, Indiji, Singapuru, a vrlo česte u SAD-u, Kanadi i Africi. Postoje rasne razlike u učestalosti: bijelci obolijevaju mnogo češće od Afroamerikanaca, a posebno češće od Japanaca. Vrhunac incidencije NHL-a u Evropi zabilježen je u Holandiji i skandinavskim zemljama. Tokom protekle 4 decenije, porast incidencije je bio epidemijski. Povećanje je uglavnom zbog agresivnih oblika. Povećanje incidencije primarnih limfoma centralnog nervnog sistema (CNS) delimično je povezano sa njihovom pojavom kod pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS), iako je porast incidence počeo pre epidemije AIDS-a i pogađa HIV neinficiranu populaciju. Geografska raznolikost histoloških podtipova NHL-a je također zabilježena. Na primjer, jedan oblik Burkittovog limfoma javlja se kod djece u ekvatorijalnoj Africi; Visoka incidencija gastričnog limfoma je uočena u sjevernoj Italiji. T-ćelijski limfom nosa je rasprostranjen u Kini, limfom tankog crijeva rasprostranjen je na Bliskom istoku.
Istok, T-ćelijska leukemija (limfom) odraslih - u južnom Japanu i na Karibima. Niska incidencija folikularnog limfoma je prijavljena u Aziji i zemljama u razvoju. Među azijskim imigrantima koji žive u Sjedinjenim Državama, slučajevi folikularnog limfoma su rjeđi nego u uzorku opće populacije. Opisane su geografske razlike u distribuciji limfoma zone plašta, određenih T-ćelijskih limfoma i primarnih ekstranodalnih limfoma.
Međutim, uprkos navedenim faktorima koji doprinose povećanju incidencije limfoma, većina slučajeva NHL-a se ne može objasniti uticajem određenih etioloških faktora. Poslednjih godina sve više istraživača obraća pažnju na ekološku situaciju u svetu.
Prema Ruskom centru za istraživanje raka nazvanom po. N.N. Blokhin sa Ruske akademije medicinskih nauka, u Rusiji NHL čine 2,6% svih malignih tumora; Godišnje se otkrije 10-12 hiljada novih slučajeva. Maksimalna incidencija NHL javlja se između 70. i 79. godine života. Postoji linearna veza između starosti i učestalosti svih oblika limfoma. Kod muškaraca, učestalost bliska statističkom prosjeku (8,3 na 100 hiljada stanovnika) javlja se 2004. godine u starosnoj grupi 45-49 godina; kod žena, indikator je uočen u starosnoj grupi 50-54 godine. U dobi od 75 godina i više, standardizirana stopa incidencije limfoma za muškarce iznosila je 27,0, za žene - 15,5. Limfomi su klasifikovani kao onkološki oblici, zbog čega je povećana učestalost otkrivanja tumorskih bolesti u kasnijim fazama (Davydov M.I., 2006). Značajna disperzija statističkih pokazatelja u pojedinim regijama povezana je sa neujednačenošću u registraciji različitih oblika limfoproliferativnih bolesti, a NHL se često uključuje u statističku kategoriju „hemoblastoza“.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Uzrok većine slučajeva NHL-a je nepoznat, ali neke genetske, zarazne bolesti i faktori okoline mogu igrati ulogu u razvoju NHL-a. NHL je najčešći među malignim neoplazmama kod mladih ljudi koji boluju od ataksije-telangiektazije ili Wiskott-Aldrichovog sindroma, kao i kod djece sa X-povezanim limfoproliferativnim sindromom.
Izvori svjetske naučne literature bilježe određeni rizik od razvoja NHL-a kod osoba čiji su srodnici u prvom stepenu patili od hematoloških maligniteta. Kod osoba sa porodičnom anamnezom rizik od razvoja NHL-a je povećan za 2-3 puta. To može biti zbog nasljeđivanja karakteristika imunološkog sistema i (ili) ovisi o povećanoj genetskoj osjetljivosti na djelovanje kancerogenih faktora okoline.
Incidencija NHL-a povezana je s različitim etiološkim faktorima, pri čemu HIV infekcija igra posebnu ulogu. Imunodeficijencija, uključujući urođena i stečena stanja, može biti apsolutni faktor rizika za NHL. Kod osoba zaraženih HIV-om, incidencija NHL-a je 100 puta veća nego u općoj populaciji. Najčešći tipovi NHL-a kod ovih pacijenata su B-ćelijski NHL, pretežno limfomi velikih ćelija i Burkittov limfom sa ekstranodalnom zahvaćenošću, na primjer, u mozgu.
Infektivni agensi kao što su limfocitni virus tipa I (HTLV-I), EBV, H. pylori a možda i virus hepatitisa C (HCV), mogu povećati rizik od razvoja NHL-a. U slučaju Burkittovog limfoma, Epstein-Barr virus (EBV) je jedan od glavnih faktora rizika. HTLV-I pripada grupi retrovirusa i ima epidemijsku distribuciju u južnom Japanu i na Karibima. Infekcija u djetinjstvu snažno korelira s razvojem T-ćelijske leukemije i limfoma u kasnijem životu. Hronična infekcija želuca H. pylori povezan sa 6 puta povećanim rizikom od MALT-a, gastričnog limfoma (limfoidno tkivo povezano sa sluznicom). Također postoje dokazi o povezanosti hepatitisa C s nekim B-ćelijskim limfomima. Rezultati epidemioloških studija su dvosmisleni: studije koje otkrivaju pozitivnu korelaciju između hepatitisa C i tipa NHL smjenjuju se s publikacijama u kojima takva veza nije pronađena.
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju za solidne tumore (kemoterapija i zračenje) ili transplantaciju koštane srži imaju 30 do 50 puta veću vjerovatnoću da će razviti NHL. To je zbog neravnoteže u proliferaciji limfocita, kao i aktivacije latentne EBV infekcije.
Način života igra važnu ulogu u nastanku limfoma. Povećani rizik od NHL-a povezan je s konzumiranjem životinjskih proteina,
meso, mast. Naprotiv, konzumiranje velikih količina voća i povrća sa visokim sadržajem karotena dovodi do njegovog smanjenja. Utjecaj alkohola i pušenja na razvoj NHL-a je nejasan. Prema nekim istraživačima, sunčevo zračenje je povezano s nastankom limfoma.
LIMFOMOGENEZA I MOLEKULARNA GENETIKA
Razumijevanje normalne diferencijacije limfocita pružit će uvid u morfologiju, imunofenotip i klinički tok limfoma. Poznato je da se limfociti razlikuju od nezrelih matičnih ćelija u koštanoj srži. U fazi rearanžiranja gena imunoglobulina i receptora T-ćelija, limfoblasti (velike B ćelije) aktivno proliferiraju dok ne postanu B limfociti (zrele efektorske ćelije koštane srži). Naknadno sazrijevanje se događa u limfnim čvorovima i ekstralimfatičkim folikulima. U germinativnom centru limfnih čvorova, pod uticajem antigena, limfociti se transformišu u imunoblaste ili centroblaste (velike proliferirajuće ćelije). U ovom trenutku se pojavljuju višestruke mutacije u varijabilnim regijama imunoglobulinskih gena, što osigurava njihovu antigensku specifičnost. Formiranje germinativnog centra i formiranje plazma ćelija koje proizvode IgG nastaju zahvaljujući centrocitima (mali neproliferirajući limfociti). Neki od njih migriraju i formiraju rubne zone koje okružuju aktivirane folikule; tamo ostaju kao memorijske B ćelije.
Ćelije koje se diferenciraju u T limfocite dijele se na 3 tipa efektorskih T ćelija specifičnih za antigen: CD4 (pomoćne i citotoksične T ćelije), CD8 (supresorske i citotoksične T ćelije) i memorijske T ćelije. Diferencijacija i sazrijevanje zavise od genetskih promjena koje se dešavaju u ćeliji. CD (Clusterof-differentiation antigens) su antigeni površinskih receptora uključenih u diferencijaciju; otkrivaju se pomoću specifičnih antitijela. Za T- i B-limfocite, antigeni su različiti i mijenjaju se tokom procesa diferencijacije. CD-ovi obavljaju nekoliko funkcija u sazrijevanju limfocita, uključujući prepoznavanje i adheziju na druge gene i molekule. CD antigeni T ćelija uključuju: CD3, koji je u interakciji sa T receptorima i uključen je u
u transdukciji signala, CD4, koji se vezuje za molekule MHC klase II, CD5, CD8, koji prepoznaje molekule MHC klase I, i CD45. CD-ovi B ćelija: uključuju CD19 i CD20, uključene u transdukciju signala. Limfoblaste karakterizira ekspresija terminalne deoksinukleotidil transferaze i površinskog antigena CD34, ali ne posjeduju B- i T-ćelijske antigene. Zrele plazma ćelije gube antigene B ćelije i dobijaju CD38 antigen.
Dakle, tokom procesa sazrijevanja, limfociti prolaze kroz složen put diferencijacije, koji osigurava obavljanje njihovih inherentnih funkcija u imunološkom sistemu tijela. Kada se ovaj tok događaja poremeti, nastaju maligne neoplazme limfoidne prirode.
Transformacija malignih ćelija zasniva se na fenomenima kao što su poremećaji mehanizama koji regulišu funkcionisanje gena i stabilnost genoma. Određenu ulogu u razvoju NHL-a imaju i defekti imunoloških odgovora, kao što je neravnoteža u proizvodnji citokina, kao i genetski poremećaji preraspodjele imunoglobulina T-ćelijskih receptora.
Genetska oštećenja limfoma mogu se podijeliti u 2 velike kategorije: aktivacija protoonkogena i inaktivacija gena za supresor tumora. Na napredovanje bolesti utiče osetljivost na autokrine faktore rasta uz otpornost na antiproliferativne signale, imortalizaciju, izbegavanje apoptoze, invazije, metastaze, angiogenezu, a posebno mesto zauzimaju faktori mikrookruženja tumora.
Glavni mehanizmi aktivacije protoonkogena u limfnim tumorima su hromozomske translokacije. Često se na jednom od partnerskih hromozoma, u blizini mjesta rekombinacije, nalazi protoonkogen, koji u tipičnom slučaju nije strukturno promijenjen, ali je poremećena regulacija njegove ekspresije. Ova varijanta translokacije može se suprotstaviti translokacijama kod akutne leukemije zbog fuzije dva gena i formiranja himernog proizvoda s novim onkogenim svojstvima. Oba uključena gena su strukturno izmijenjena. U NHL-u, protoonkogen se najčešće kreće u područje lokusa imunoglobulinskog gena i dolazi pod uticaj heterolognih elemenata koji regulišu ekspresiju gena na partnerskom hromozomu. Ovo dovodi do konstantne ekspresije protoonkogena, nezavisno od normalnih stimulansa (dok se normalno dolazi do njegove ekspresije
samo kao odgovor na ove podražaje), ili na nespecifično povećanje ekspresije protoonkogena (dok je normalno njegova ekspresija vrlo slaba). Mnogo rjeđe, aktivacija protoonkogena u limfomima se događa putem drugih mehanizama koji nisu povezani s formiranjem translokacija. Translokacije se dešavaju nasumično i u većini slučajeva ne vode ničemu: ćelije koje nose translokacije jednostavno umiru. Tumor nastaje ako je translokacija “prikladna”, tj. pojavljuje se nasumično u određenoj subpopulaciji limfocita u određenom stupnju razvoja.
Trenutno je akumulirano mnogo podataka o molekularnoj genetičkoj strukturi pojedinih tumora, a ustanovljeni su i molekularni markeri koji se stalno identifikuju i karakteristični za svaki nozološki oblik. Na osnovu savremenih saznanja o prirodi multifaktorskih bolesti, u koje spadaju i limfomi, pretpostavlja se da skup gena odgovornih za predispoziciju za njih formira mrežu međusobno povezanih elemenata, čiji rezultat interakcije na nivou proteinskih proizvoda određuje biohemijska individualnost osobe. Ovisno o tome, kod pojedinca se razvija inherentan visok ili nizak stepen predispozicije za određenu bolest, što u slučaju djelovanja odgovarajućih faktora vanjskog i unutrašnjeg okruženja dovodi do razvoja patologije. Jedan od razloga varijabilnosti mehanizama progresije tumora je prisustvo genetskog polimorfizma. Različite varijante polimorfnog lokusa mogu uticati na slabljenje ili jačanje funkcije gena; što zauzvrat može doprinijeti razvoju bolesti u određenim stanjima ili uticati na osjetljivost organizma na određene oblike lijekova.
Analiza obavljenog rada u vezi sa traženjem genetskih markera osetljivosti na limfome omogućila je identifikaciju nekoliko funkcionalnih grupa gena na osnovu njihove potencijalne biološke uloge (Sl. 26.2). Jedna grupa uključuje gene koji su uključeni u procese održavanja integriteta genoma i metilacije. Polimorfne varijante ovih gena mogu promijeniti učestalost hromozomskih aberacija, efikasnost popravke DNK i status metilacije DNK. Još jednu veliku grupu predstavljaju geni koji utiču na aktivnost i rast B ćelija, uključujući gene za proinflamatorne i regulatorne citokine i gene odgovorne za
Rice. 26.2. Geni uključeni u patogenezu NHL-a
uključeni u prirodni imunitet, oksidativni stres, održavanje energetske homeostaze i proizvodnju hormona. Grupa 3 uključuje gene čiji proizvodi su uključeni u metabolizam ksenobiotika. A ovo je samo nekoliko gena koji se proučavaju u svijetu.
KLASIFIKACIJA LIMFOMA.
MORFOLOGIJA I IMUNOFENOTIP
SZO je 2001. godine objavila klasifikaciju limfoma, koja se zasnivala na Evropsko-američkoj klasifikaciji limfoidnih tumora (REAL klasifikacija), koju je 1994. objavila Međunarodna grupa za proučavanje limfoma. Preduvjet za njegovo stvaranje bila je raznolikost morfoloških, imunofenotipskih i molekularno genetskih karakteristika. Međutim, on ne odražava genetski odnos ili hijerarhijsku zavisnost, već je samo lista kliničkih i morfoloških kategorija.
klasifikacija SZO (2001.)
Tumori B ćelija
I. Tumori od prekursora IN -limfociti.
B-limfoblastna leukemija/B-ćelijski prekursorski limfom (akutna limfoblastna leukemija prekursora B-ćelija).
II. Zreo IN -ćelijski tumori (tumori B-ćelija sa fenotipom zrelih limfocita).
1. Hronična limfocitna leukemija/limfom malih limfocita.
2. B-ćelijska prolimfocitna leukemija.
3. Limfoplazmacitni limfom.
4. Limfom marginalne zone slezene.
5. Leukemija dlakavih ćelija.
6. Plazmacitni mijelom.
7. Monoklonalna gamopatija neizvjesnog potencijala.
8. Solitarni plazmocitom kostiju.
9. Ekstraozni plazmacitom.
10. Primarna amiloidoza.
11. Bolest teških lanaca.
12. B-ćelijski limfom ekstranodalne marginalne zone (limfom limfoidnog tkiva povezan sa sluznicom; MALT limfom).
13. B-ćelijski limfom nodalne marginalne zone.
14. Folikularni limfom.
15. Limfom iz ćelija zone plašta.
16. Difuzni veliki B-ćelijski limfom.
17. Medijastinalni veliki B-ćelijski limfom.
18. Intravaskularni veliki B-ćelijski limfom.
19. Primarni limfom seroznih šupljina.
20. Burkittov limfom/leukemija.
III. B-ćelijski limfoproliferativni procesi s neizvjesnim tumorskim potencijalom.
1. Limfomatoidna granulomatoza.
2. Posttransplantacijska limfoproliferativna bolest, polimorfne ćelije.
Tumori T ćelija
I. Tumori od prekursora T-limfocita.
T-limfoblastna leukemija/T-ćelijski prekursorski limfom (akutna limfoblastna leukemija prekursora T-ćelija).
II. Tumori T- i NK-ćelija sa fenotipom zrelih limfocita.
Leukemije i primarni diseminirani limfomi:
1. T-ćelijska prolimfocitna leukemija.
2. T-ćelijska leukemija velikih zrnastih limfocita.
3. Agresivna leukemija NK ćelija.
4. T-ćelijska leukemija/limfom odraslih. Kožni limfomi
1. Mycosis fungoides.
2. Sezaryjev sindrom.
3. Primarni kožni velikoćelijski anaplastični limfom.
4. Limfomatoidna papuloza.
III. Ostali ekstranodalni limfomi.
1. Ekstranodalni NK/T-ćelijski limfom, nazalni tip.
2. T-ćelijski limfom tipa enteropatije.
3. Hepatolienalni T-ćelijski limfom.
4. T-ćelijski limfom potkožnog tkiva sličan panikulitisu.
IV. Limfomi limfnih čvorova.
1. Angioimunoblastični T-ćelijski limfom.
2. Limfom iz ćelija sa imunofenotipom perifernih T-limfocita, nespecificiran.
3. Anaplastični limfom velikih ćelija.
V. Tumor neizvjesne diferencijacije. Blast limfom NK ćelija.
Morfološke karakteristike, spajanje limfoma u grupe slične histološke strukture:
1) proliferacija blastnih ćelija;
2) difuzna proliferacija malih ćelija;
3) difuzna proliferacija velikih ćelija;
4) folikularni rast limfoidnog tkiva;
5) nodularni obrazac rasta tumorskog tkiva;
6) anaplastična morfologija limfoidnih ćelija;
7) difuzna polimorfna ćelijska limfoidna proliferacija;
8) struktura tumora slična limfogranulomatozi. Limfoblastni limfomi iz stanica prekursora B-limfocita,
limfoblastni limfomi iz stanica prekursora T-limfocita i blastoidna varijanta limfoma iz stanica mantilne zone. Difuznu proliferaciju limfoidnih ćelija sa blastnom morfologijom karakteriše zamena tkiva limfnih čvorova sa prilično ujednačenom proliferacijom ćelija srednje veličine (1,5-2 puta veće od jezgra malog limfocita). Jezgra ovih ćelija su okrugla, pravilnog oblika ili neravnih, ponekad nazubljenih kontura. Citoplazma se može razlikovati kao uski sivkasti rub. Mnogo mitotičkih figura. Ključna karakteristika koja određuje morfologiju blasta tumorskih ćelija je struktura jezgra. Heterohromatin u jezgrima ima homogenu prašnjavu, zrnastu ili fino kvrgavu strukturu. U nekim slučajevima jasno je vidljiva mrežasta i nježno petljasta struktura hromatina, koja izgleda kao tanki filamenti. Heterohromatin je ravnomjerno raspoređen po cijelom volumenu jezgra. Jezgra sadrže 1-3 male polimorfne jezgre. U nekim slučajevima, blasti mogu sadržavati prilično grubi kromatin u jezgrima u obliku malih nakupina, malo različite veličine; Kromatin se može distribuirati u sve većim količinama u blizini nuklearne membrane. Histološki pregled ne dozvoljava diferencijaciju limfoblastnih limfoma koji se razlikuju po pripadnosti B- ili T-ćelijskoj liniji.
Limfoplazmacitni, limfocitni, folikularni limfomi i limfomi marginalne zone B-ćelija. Uz difuznu proliferaciju malih limfoidnih stanica, obično se nalaze voluminozne tumorske mase monotone strukture, koje zamjenjuju organizirano limfoidno tkivo. Karakterizira ga infiltrativni rast izvan kapsule limfnog čvora u perinodalno masno tkivo, monomorfni ćelijski sastav i manje ili više izraženi znaci ćelijske atipije. Dijagnostički problemi nastaju prilikom pregleda malih ili jako deformiranih biopsija, kada je teško procijeniti strukturu tkiva i strukturu ćelija.
Folikularni limfomi. Folikularni rast limfoidnog tkiva znači B-ćelijsku prirodu tumora ili hiperplastični proces, stoga nema potrebe za imunohistohemijskom studijom s antitijelima na B-linearne antigene.
Folikuli tumora kod folikularnih limfoma nalaze se u svim anatomskim zonama limfnog čvora. Folikuli su često ujednačenog oblika i približno iste veličine, po čemu se razlikuju od reaktivnih folikula tokom hiperplastičnih procesa u limfnim čvorovima. Folikuli tumora mogu biti locirani tako blizu da se međusobno deformiraju i dobiju djelomično poligonalni oblik. Ipak, između folikula kod folikularnog limfoma gotovo uvijek je moguće razlikovati manje ili više izraženu T-zonu, koja sadrži male limfocite i post-kapilarne venule.
Temeljnim pregledom pod velikim povećanjem interfolikularnih prostora kod folikularnih limfoma uvijek se otkrivaju centrociti - male kutne stanice koje se inače ne nalaze izvan limfoidnih folikula, i velike limfoidne stanice sa znacima atipije u obliku jezgara s dubokim udubljenjima jezgre i nepravilnim konturama.
Folikuli tumora nisu okruženi slojem malih limfocita koji se naziva zona plašta. Prozirni koncentrični slojevi malih limfoidnih ćelija znak su karakterističan za hiperplastični proces.
Centrociti i centroblasti čine prilično homogenu mješavinu; Za tumorske folikule, strukturna polarizacija je nekarakteristična. Mitotička i proliferativna (Ki-67) aktivnost ćelija folikularnog limfoma je obično niska, gotovo uvijek manja nego u reaktivnim folikulima. Makrofagi u tkivu folikularnog limfoma gotovo da ne fagocitiraju, dok je u reaktivnim svjetlosnim centrima reprodukcije folikula lako otkriti fagocitozu fragmenata nuklearne supstance. Ekstracelularne proteinske eozinofilne naslage također se rijetko nalaze u tumorskim folikulima, što razlikuje limfom od reaktivnih promjena.
Angioimunoblastični T-ćelijski limfom i limfom ćelija sa imunofenotipom perifernih T-limfocita, nespecificirani, ekstranodalni NK-/T-ćelijski limfom nazalnog tipa, potkožni panikulitis sličan T-ćelijski limfom i T-ćelijski enteropatija tipa . Za preliminarnu histološku dijagnozu treba uzeti u obzir sljedeće morfološke znakove kao potvrdu da NHL polimorfne ćelijske strukture pripada tipu T-ćelija: 1) difuzna priroda rasta limfoma sa oštećenjem parakortikalne zone u početnim fazama razvoja tumora; 2) izgled
veliki broj postkapilarnih venula sa natečenim endotelom; 3) ugniježđeni tip rasporeda (kompartmentalizacija) tumorskih ćelija sa formiranjem grupa odvojenih tankim snopovima kolagenih vlakana; 4) velike varijacije u veličini i obliku jezgara, odsustvo ćelija sa podeljenim jezgrima; 5) sa svetlom citoplazmom i bistrom membranom, ponekad formiraju šaru „kaldrmisane ulice“; 6) prisustvo polimorfnih ćelija, uključujući i one slične ćelijama Berezovsky-Reed-Sternberg; 7) mješavina histiocita, epiteloidnih ćelija, eozinofilnih leukocita, plazma ćelija.
Strukturu angioimunoblastičnog T-ćelijskog limfoma odlikuje prisustvo rezidualnih folikula u zahvaćenom limfnom čvoru; vrlo često ovi folikuli imaju izgled „izgorjelih“, tj. one male veličine sa malo aktiviranih ćelija u svom sastavu na pozadini fibroze i hijalinoze. Druga karakteristika je fokalna proliferacija folikularnih dendritskih ćelija, posebno intenzivna u blizini postkapilarnih venula sa natečenim endotelom. T-ćelijska priroda tumora potvrđena je ekspresijom T-linearnih antigena od strane limfoidnih ćelija male, srednje i velike veličine. Često se nalaze velike aktivirane B ćelije, koje zajedno sa malim B limfocitima, plazma ćelijama, histiocitima i eozinofilnim granulocitima spadaju u reaktivnu komponentu.
Limfomi iz ćelija sa imunofenotipom perifernih T-limfocita, nespecificirani, mogu se značajno razlikovati kod pacijenata u organizaciji tkiva i ćelijskom sastavu. Ovo omogućava razlikovanje histoloških (citoloških) varijanti tumora sa imunofenotipom perifernih T ćelija: pleomorfna ćelija, limfoepitelioidna ćelija, T-zona. Ali diferencijalne karakteristike su niskospecifične i nemaju jasnu vezu s kliničkim tokom tumora, stoga u praktičnom radu identifikacija histoloških varijanti nije potrebna.
Histološka struktura i citološki sastav ekstranodalnih T- i NK-ćelijskih limfoma bez značajnih karakteristika koje bi mogle imati diferencijalnu dijagnostičku vrijednost. Ekstranodalni NK-/T-ćelijski limfom nazalnog tipa karakterizira angiocentrični i angiodestruktivni rast tumora, koji uzrokuje opsežnu cirkulatornu nekrozu, ali se ove karakteristike mogu naći i kod drugih tumora. Citotoksična svojstva tumorskih stanica postaju druga
uzrok nekroze u tumoru, kao i programirana smrt stanica - apoptoza.
Imunološka dijagnostika limfoma sastoji se od detaljnog proučavanja membranskih i citoplazmatskih antigena tumorskih ćelija kako bi se utvrdilo porijeklo limfoma (B- ili T-ćelija) i faza u kojoj je zaustavljen njihov normalan razvoj. Radi se poređenje imunofenotip(tj. skup markera) tumorskih ćelija sa imunofenotipom normalnog ćelijskog parnjaka. Tokom formiranja limfoma, tumorske limfoidne ćelije dobijaju neobične (normalno praktički odsutne) imunološke karakteristike i delimično gube tipične antigene.
B- i T-ćelijski limfomi dijele se u 2 široke grupe: limfomi progenitornih stanica i periferni limfomi. Ovo uzima u obzir monoklonalnost ili monotipsku prirodu proliferacije limfoidnog tumora i njegove razlike u odnosu na normalne ćelije limfnog čvora. Najčešća karakteristika B-ćelijskih limfoma je monoklonalnost malignih B ćelija prema vrsti lakih polipeptidnih lanaca imunoglobulina (κ ili λ).
NHL su često B ćelijskog porijekla, eksprimiraju pan-B ćelijske antigene (>90%): CD19, CD20, CD22, obično u kombinaciji sa HLA/DR i površinskim molekulima imunoglobulina. Prisustvo drugih B-ćelijskih antigena (CD5, CD10, CD38, CD23, itd.) omogućava nam da najpouzdanije ustanovimo B-ćelijsku podvarijantu NHL-a, koja je u osnovi izbora adekvatne taktike liječenja (>90%).
T-ćelijske tumore karakteriše prisustvo CD4, CD7, CD8. Dodatne imunofenotipske karakteristike doprinose diferencijalnoj dijagnozi različitih varijanti NHL-a.
DIJAGNOSTIKA I KLINIČKA SLIKA
Dijagnoza tumora limfoidnog tkiva treba da se zasniva na histološkom i imunohistohemijskom pregledu biopsijskog uzorka, anamnezi, objektivnom statusu i laboratorijskim podacima kako bi se odredio stadijum i dalje planiranje lečenja.
Anamneza i objektivni status pacijenta su osnovni faktori za procjenu njegovog stanja i propisivanje potrebnih studija. Prilikom intervjuisanja trebali biste se fokusirati na trajanje i stopu bolesti
(naglo smanjenje prethodno uvećanih limfnih čvorova, što se često opaža kod folikularnog limfoma). Prisutnost određenih znakova karakterizirat će prognozu bolesti i odgovor na liječenje. To uključuje groznicu, večernje znojenje i neobjašnjivi gubitak težine. Primarni tumorski fokus može biti lokaliziran u limfnim čvorovima (nodalna lezija) ili u drugim organima i tkivima (ekstranodalna lezija).
Širenje se odvija limfogenim i hematogenim metastazama. Kliničke manifestacije određene su lokacijom tumorskih žarišta. Najčešće, prva manifestacija bolesti je oštećenje limfnih čvorova (45-50% slučajeva); u ovom slučaju su periferni limfni čvorovi uključeni u proces mnogo češće (35-38%) nego medijastinalni, retroperitonealni i intraabdominalni. Limfni čvorovi mogu dostići velike veličine (slika 26.3), spajati se u konglomerate - takozvana „ciljna lezija“ ili „glomazna“, kada veličina jednog od limfnih čvorova/konglomerata prelazi 7 cm i (ili) tumor u medijastinum je vidljiv na rendgenskoj direktnoj projekciji. Oštećenje medijastinalnih limfnih čvorova može se manifestovati kao kratak dah, kašalj, natečenost lica i SVC sindrom. Kada se procesi lokaliziraju u retroperitonealnim i mezenterijskim limfnim čvorovima, mogu se primijetiti bol u trbuhu i oticanje donjih ekstremiteta. Ekstranodalne lezije se često javljaju u gastrointestinalnom traktu, Pirogov-Waldeyerovom limfnom prstenu, koži, centralnom nervnom sistemu, a rjeđe u pleuri, plućima, kostima, mekim tkivima itd. Prema pritužbama pacijenata
A b
Rice. 26.3. NHL. Konglomerat limfnih čvorova na vratu desno: a - pogled sprijeda; b - pogled sa strane
Tako možete približno odrediti nivo oštećenja (bol u grudima, abdomenu ili kostima). Na primjer, znaci CNS limfoma uključuju glavobolju, letargiju, centralne neurološke znakove, parastezije ili paralizu.
Fizikalne metode istraživanja (inspekcija, palpacija, auskultacija) uz proučavanje svih grupa perifernih limfnih čvorova omogućavaju procjenu zahvaćenosti u procesu faringealnog prstena, štitne žlijezde, pleuralne šupljine (pleuritis), trbušne šupljine (hepatomegalija, splenomegalija). , ascites), koža (sl. 26.4, 26.5).
Laboratorijske metode istraživanja treba da obuhvate opšti test krvi i njenu biohemijsku analizu, kao i procenu funkcije bubrega i jetre - određivanje nivoa glukoze u serumu, sadržaja kalcijuma, albumina, LDH i P 2 -mikroglobulina. Svrha ovih studija je da se pomogne u određivanju prognoze (npr. LDH, P2-mikroglobulin, albumin) i da se identifikuju abnormalnosti u funkciji drugih organa koje mogu zakomplicirati terapiju (npr. zatajenje bubrega ili jetre).
Dijagnozu treba postaviti na osnovu histološkog i imunohistohemijskog pregleda biopsijskog uzorka (sl. 26.6, 26.7). Materijal za morfološki pregled limfnog čvora može se dobiti biopsijom - aspiracijom (ćelijska suspenzija), punkcijom (kolona tkiva), otvorenom incizijom (fragment limfnog čvora) i otvorenom ekscizijom
Rice. 26.4. NHL. Lezija aksilarnih limfnih čvorova na lijevoj strani, specifične lezije kože
Rice. 26.5. NHL. Oštećenje orbite, klijanje i deformacija lijeve očne jabučice
Rice. 26.6. Biopsija kod pacijenata sa NHL
Rice. 26.7. Sternalna punkcija kod pacijenata sa NHL
(cijeli limfni čvor ili konglomerat limfnih čvorova). Histološki pregled biopsije limfnih čvorova, kao i svih drugih organa i tkiva, zasniva se na detaljnom proučavanju strukture tkiva (arhitektonike) i ćelijskog sastava biopsijskog uzorka. Citološki pregled je visoko informativan i trebalo bi ga u velikoj mjeri provoditi ambulantno. Značaj ove metode je u posljednje vrijeme povećan, jer su razvijene efikasne metode imunofenotipizacije na citološkim preparatima. Međutim, histološki pregled biopsije tumorskog tkiva sa imunofenotipizacijom treba smatrati konačnim. Citološka verifikacija je dozvoljena samo u slučajevima kada je uzimanje materijala za histološki pregled povezano sa visokim rizikom po život.
Imunohistohemijski pregled tumora limfoidnog tkiva je metoda izbora ako je neophodna diferencijalna dijagnoza tumora sa izraženom sličnošću u histološkoj strukturi. Uz dijagnostičku biopsiju, svi pacijenti bi trebali biti podvrgnuti biopsiji koštane srži. Zahvaćenost koštane srži u malignom procesu zavisi od podtipa limfoma. Dakle, 70% pacijenata sa limfoplazmacitnim limfomom i limfomom mantilne zone ima zahvaćenost koštane srži, 50% sa folikularnim limfomom, a oko 15% pacijenata sa difuznim velikim B-ćelijskim limfomom.
U određenim situacijama indiciran je citološki pregled likvora. To uključuje paranazalni sinus, testikularni, epiduralni limfom i eventualno
Zahvaćenost koštane srži u limfomu velikih ćelija. S takvim vrstama lezija, vjerojatnost širenja procesa na meninge je prilično visoka, pa je dijagnostička lumbalna punkcija opravdana. Osim toga, potonji se često preporučuje pacijentima s visoko agresivnom histološkom analizom i pacijentima zaraženim HIV-om. Ako se sumnja na oštećenje centralnog ili perifernog nervnog sistema, neophodna je konsultacija sa neurologom.
Pouzdana potvrda tumorske lezije limfnog sistema Waldeyerovog prstena su podaci fibrolaringoskopije sa biopsijom zahvaćenih područja. Rendgenski pregled (po mogućnosti CT) grudnog koša omogućava da se razjasni stanje medijastinalnih limfnih čvorova (medijastinalna limfadenopatija se uočava u prosjeku kod 15-25% pacijenata, s izuzetkom primarnog medijastinalnog NHL-a ili limfoblastnog limfoma iz progenitornih stanica , kod kojih je ovo prva ili glavna manifestacija bolesti) i identifikuju parenhimsko oštećenje pluća, uočeno u 3-6% slučajeva. Razvoj specifičnog pleuritisa se uočava rijetko (8-10%), uglavnom kod agresivnog i visokoagresivnog NHL-a, ili je jedini klinički simptom kod primarnog B-ćelijskog NHL-a seroznih membrana (primarni efuzijski limfom). Dokaz tumorske prirode pleuritisa je citološki pregled eksudata.
Podaci o visokoj incidenci gastrointestinalnog zahvata (15-25%) čine imperativnim rendgenski pregled želuca ili (poželjno) gastroskopiju sa višestrukim biopsijama sumnjivih područja sluzokože. Prilikom utvrđivanja specifične lezije želuca obavezan je rendgenski pregled svih dijelova crijeva, jer je kod 4% pacijenata u ovom slučaju moguće kombinirano zahvaćanje više dijelova DCT-a. Svi pacijenti, bez obzira na kliničke manifestacije bolesti utvrđene u trenutku postavljanja dijagnoze, podvrgavaju se ultrazvučnom pregledu trbušne šupljine i karlice.
Neophodan korak u pregledu je CT s kontrastom i (ili) MR vrata, medijastinuma, trbušne šupljine i karlice. Ove metode omogućuju ne samo potpunije određivanje volumena lezije, već i objektivnu procjenu učinkovitosti terapije. MRI je takođe
metoda izbora u slučaju oštećenja centralnog nervnog sistema i (u manjoj meri) koštane srži, dok trepanobiopsija nije isključena.
Scintigrafija se propisuje kod sumnje na oštećenje kostiju, slezene, kao i za razlikovanje fibroze i rezidualnog aktivnog (rezidualnog) tumora nakon tretmana. Za dijagnosticiranje limfoma koristi se 67 Ga, koji se vezuje za transferinske receptore u tumorskim ćelijama. PET je tehnika snimanja zasnovana na glikolitičkoj aktivnosti, koja je povećana u tumorskim tkivima, uključujući limfome. PET vam omogućava da proučavate cijelo tijelo s manjim opterećenjem doze nego CT. Metoda ima visoku specifičnost i omogućava diferencijaciju netumorskih procesa od specifične lezije sa većim stepenom vjerovatnoće.
Diferencijalna dijagnoza NHL se izvodi kod limfadenopatije različite etiologije, limfogranulomatoze, metastaza karcinoma, akutne leukemije, kronične limfocitne leukemije. Bakterijski limfadenitis se može uočiti kod raznih bolesti – kao što su AIDS, tuberkuloza itd. Protozojski (sa toksoplazmozom) i gljivični (sa aktinomikozom) limfadenitis je relativno rijedak. Moguća je virusna priroda limfadenitisa kod infektivne mononukleoze, gripe i rubeole. Limfadenitis može biti lokalni, u predjelu infekcijskih vrata (gripa, upala krajnika) ili generaliziran (sepsa). Diferencijalna dijagnoza se zasniva na imunomorfološkom pregledu limfnog čvora.
Određivanje prevalencije (stadijum). Međunarodni prognostički indeks
Stadiranje NHL-a koristi kliničku klasifikaciju Ann Arbor, prvobitno razvijenu za Hodgkin limfom. TNM klasifikacija se ne koristi za limfome, jer je limfom sistemska bolest, češće u početku ima generaliziranu manifestaciju (stadij III i IV) nego lokalnu (stadij I i II). Određivanje prevalencije procesa zasniva se na podacima iz anamneze, kliničkog pregleda, slikovnih metoda i biopsije (tabela 26.1).
U izolovanim lezijama, slezena se smatra limfoidnom regijom.
Tabela 26.1. Distribucija NHL-a po fazama (prema Ann Arboru, 1971.)
Prisutnost ili odsutnost simptoma intoksikacije uzrokovanih limfnim tumorom ima prognostički značaj i indicira se u stadiju:
kategorija B- neobjašnjivi gubitak više od 10% tjelesne težine tokom 6 mjeseci. Neobjašnjiva groznica s porastom temperature na 38 °C ili više. Noćno znojenje (“sa mokrim jastukom”). Svrab (obično generaliziran), čija težina varira ovisno o aktivnosti bolesti.
Pored naznačenog kliničkog stadija (cS), razlikuje se patološki i anatomski stadij (pS). Klasifikacija se koristi u slučajevima kada za nju postoje histološki podaci, tj. morfološka potvrda svake lokalizacije lezije ustanovljene kao rezultat hirurških zahvata.
Uzimajući u obzir varijabilnost kliničkog toka unutar histološkog tipa, u okviru posebnog međunarodnog projekta razvijen je međunarodni prognostički indeks (IPI) koji je baziran na 5 parametara sa približno jednakim i nezavisnim efektima na preživljavanje (tabela 26.2). Ovaj sistem je važan u predviđanju i planiranju tretmana za svakog pojedinačnog pacijenta.
Tabela 26.2. Međunarodni prognostički indeks (IPI)
Ako je vrijednost nepovoljna, svakom od ovih parametara dodjeljuje se 1 bod. MPI je jednak broju nepovoljnih faktora rizika: 0-1 - grupa niskog rizika; 2 - srednji/niski; 3 - srednja/visoka; 4 ili 5 - visoka.
MPI ostaje jedan od glavnih indikatora koji se koriste za propisivanje modernih terapijskih režima, uključujući kemoimunoterapiju.
LIJEČENJE
Za opšte algoritme lečenja NHL u svakom konkretnom slučaju, odlučujući faktor za izbor principa lečenja je podela NHL na imunofenotipove (B-ćelijski i T-ćelijski NHL) i unutar njih, prema prirodi toka, na indolentan, agresivan i veoma agresivan.
Odnos između histološke varijante limfoma i preživljavanja prikazan je u tabeli. 26.3.
Tabela 26.3. Histološke varijante NHL-a i preživljavanje
Za liječenje NHL-a koriste se sve vrste antitumorske terapije.
Trenutno, indikacije za hirurška intervencija u stadijumu I NHL-a, gastrointestinalni trakt je samo po život opasna komplikacija (perforacija, krvarenje, opstrukcija crijeva). U budućnosti se hirurško liječenje mora dopuniti kemoterapijom.
Terapija zračenjem za limfome, koristi se kao samostalna metoda u izuzetnim slučajevima. Indikacije za primjenu zračne terapije:
Kombinacija s kemoterapijom;
Nemogućnost/beskorisnost kemoterapije (palijativno zračenje).
Za sve histološke varijante, lokalizacije i stadijume NHL-a, glavna metoda liječenja je hemoterapije.
Standardno liječenje većine B-ćelijskih agresivnih limfoma može se smatrati kombiniranom kemoterapijom prema dobro poznatom CHOP programu (ACOP) u obliku 6-8 ciklusa - sa dva ciklusa nakon postizanja potpune remisije u intervalima od 3 sedmice (CHOP- 21). Smanjenje intervala između ciklusa
jasno povećava efikasnost: prednosti CHOP-14 šeme u odnosu na CHOP-21 su dokumentovane.
Trenutno se pacijentima mlađim od 60 godina preporučuje prepisivanje CHOEP režima u 1. liniji kemoterapije. Dodatak etopozida ima pozitivan učinak na ukupno preživljavanje. U slučaju povoljne prognoze koristi se shema CHOEP-21, a ako je prognoza nepovoljna koristi se CHOEP-14 ili CHOP-14. Pacijentima starijim od 60 godina nije propisan CHOEP režim jer je etopozid visoko toksičan. Također, u liječenju starijih i starijih pacijenata dozvoljena je zamjena doksorubicina (sa izraženom kardiotoksičnošću) drugim antitumorskim antibioticima: idarubicin u dozi od 10 mg/m2 (COP režim), epirubicin (farmorubicin) u dozi od 70 -80 mg/m2 (FCOP režim), mitoksantron (novantron) u dozi od 10-12 mg/m2 (CNOP režim).
U proteklih 5 godina, rezultati liječenja primarnih pacijenata sa agresivnim limfomima značajno su se poboljšali. Kod pacijenata sa B-ćelijskim limfomima koji sadrže antigen CD20 (otkriven u tumoru imunohistohemijskom metodom), preporučljivo je koristiti monoklonska antitela (MAbs) - rituksimab (mabthera) u kombinaciji sa CHOP režimom - R-CHOP režimom: na dan 1 rituksimab u dozi od 375 mg/m2 kao dugotrajna intravenska infuzija, 2. dan - standardni CHOP režim.
Za određeni broj pacijenata kod kojih je upotreba CHOP-a iz nekog razloga neprihvatljiva, koriste se druge kombinacije kemoterapijskih lijekova. Za pacijente sa hipertenzijom ili šećernom bolešću potrebno je odabrati režime bez kortikosteroidnih hormona - CytaBEP, MEV, VAMA, "3+7", sa srčanom insuficijencijom - isključiti antracikline i propisati SOPP, MOPP, POMP, COAP, COP-intenzivne, COP-Bleo , MEV, VAMP, s funkcionalnim poremećajima jetre, bubrega, gušterače - zamijeniti lijekove toksične za parenhimske organe (obično ciklofosfamid) sa sarkolizinom ili melfalanom.
CHOP: 25 mg/m2 umjesto 750 mg/m2 ciklofosfamida.
SOP (5-dnevni): 10 mg/m> umjesto 400 mg/m2 ciklofosfamida.
SOPP: 20 mg/m2 umjesto 650 mg/m2 ciklofosfamida.
Algoritam liječenja indolentnih limfoma razlikuje se od metode liječenja agresivnih oblika. Njegova glavna karakteristika je da je namijenjen za liječenje varijanti B-ćelija, uglavnom folikularnih limfoma I i II stepena. Međutim, kada
njihova transformacija u difuzne velike B-ćelije (uočeno u 20-30% slučajeva) zahtijeva liječenje po principu za agresivne oblike, koji uključuju i folikularni NHL stepena III.
Radioterapija u stadijumima I i II (30-50 Gy po leziji) obezbeđuje od 54 do 88% 10-godišnjeg preživljavanja bez recidiva. Stav prema taktici čekanja (tj. dok se ne pojave simptomi intoksikacije ili progresije) je dvosmislen. Prema ESMO kliničkim smjernicama (2003), budno čekanje je prikladno samo nakon početnog liječenja. U domaćoj praksi, posebno kod prilično velikih tumorskih masa u stadijumima III-IV, uobičajeno je liječenje započeti kemoterapijom - mono- (alkilirajuća sredstva, vinca alkaloidi) ili kombiniranom (LOPP, COP). Treba imati na umu da kombinovana kemoterapija povećava stopu odgovora i period bez bolesti, ali ne utiče na ukupno preživljavanje, čija je medijana 8-10 godina. Međutim, s visokim dozama kemoterapije sa transplantacijom matičnih stanica, uočeni su kontradiktorni rezultati u tom pogledu, čak i kada se postižu molekularne remisije.
Apsolutno dostignuće u liječenju indolentnih (folikularni stepen I-II) limfoma je primjena lijeka rituksimab (mabthera) u stadijumima III-IV, koji indukuje do 73% odgovora u monoimunoterapiji, sa srednjim vremenom do progresije od 552 dana, a kod primarnih refraktornih oblika i recidiva - najmanje 50% dugotrajnih remisija. Značajnu podršku za produženje postignute remisije kod folikularnih NHL stepena I i II daje primena rekombinantnog IFN-α, koji značajno produžava trajanje remisije i preživljavanje uz dugotrajnu (12-18 meseci) upotrebu ovog citokina.
Režimi prve linije za NHL tretman:
SNOR-21:
prednizolon oralno 60 mg/m2 1. i 5. dana. SNOER-21: ciklofosfamid intravenozno 750 mg/m2 prvog dana;
doksorubicin intravenozno 50 mg/m2 prvog dana;
vinkristin intravenozno 1,4 mg/m2 prvog dana;
etopozid 100 mg/m2 3-5 dana;
prednizolon oralno 60 mg/m2 1-5 dana.
SOR: ciklofosfamid intravenozno, intramuskularno
750 mg/m2 prvog dana;
vinkristin intravenozno 1,4 mg/m2 prvog dana; prednizolon oralno 60 mg/m2 1-5 dana. COP-BLEO: ciklofosfamid intravenozno, intramuskularno 125 mg/m2 1-14 dana;
vinkristin intravenozno 1,4 mg/m2 1. i 8. dana; prednizolon oralno 60 mg/m2 1-5 dana; bleomicin intravenozno 10 mg/m2 1. i 8. dana. SORR: ciklofosfamid intravenozno 650 mg/m2 1. i 8. dana;
vinkristin intravenozno 1,4 mg/m2 1. i 8. dana;
prednizolon oralno 60 mg/m2 od 1. do 14. dana. SU T R: ciklofosfamid intravenozno 650 mg/m2 1., 8. dana;
vinblastin intravenozno 6 mg/m2 1., 8. dana;
prokarbazin oralno 100 mg/m2 1-14 dana;
prednizolon oralno 60 mg/m2 od 1. do 14. dana. Liječenje relapsiranih agresivnih limfoma ovisi o trajanju remisije. Ako se recidivi javljaju nakon potpune remisije koja je trajala najmanje 6 mjeseci, tj. kasnije, ponovite prethodni tretman. Ako se recidivi razvijaju u pozadini djelomične remisije ili u ranim fazama nakon završetka liječenja, režim liječenja mora se revidirati, zamjenjujući ga intenzivnijim.
PCT režimi 2. linije uključuju različite kombinacije lijekova koji se još uvijek rijetko koriste u prvim fazama liječenja: lomustin (BAEM, LABO), karmustin (BVCPP), citarabin IHAP), cipla-
kalaj (CEMP, REV), ifosfamid (MINE, ICE, IVE), metil gag (MIME),
etopozid i mitoksantron (CEPP [B], OPEN, VEMP, BACOD-E). Kod drugih se isti lijekovi koriste u visokim i povećanim dozama (IAP, ESAP, DHAP).
U slučaju primarne rezistencije, lijekovi i njihove kombinacije koji nisu korišteni tokom početnog liječenja mogu se koristiti u normalnim i povećanim dozama. U tu svrhu preporučljivo je koristiti tzv Spasilačka terapija(MINE, E5HAP, DHAP, Dexa-BEAM).
Ako je koštana srž uključena u tumorski proces kod blastične leukemije, potrebno je liječenje u skladu s vrstom leukemije koja se razvila. Sa blastičnom transformacijom koštane srži,
limfoblastni, krupnoćelijski tumori, testikularni i Burkittov limfom, posebno kod oštećenja medijastinuma i kože, prevencija oštećenja centralnog nervnog sistema se sprovodi kao kod akutne leukemije. Metotreksat (12,5 mg/m2), citarabin (20 mg/m2) i deksametazon (4 mg/m2) ili prednizolon (25-30 mg/m2) se ubrizgavaju u kičmeni kanal. Lijekovi se primjenjuju 1. dana svakog ciklusa liječenja.
Kod pacijenata koji su više puta liječeni, potpuna remisija se može postići samo fludarabinom i kladribinom. Fludarabin se primjenjuje u dozi od 25 mg/m2 intravenozno 5 uzastopnih dana svake 4 sedmice ili 4 uzastopna dana svake 3 sedmice. Kladribin se koristi u dozi od 0,1 mg/kg dnevno tokom 7 dana svakih 4-5 sedmica. Izvršite 6-8 ciklusa. Međutim, prednost se postiže kada se koriste kombinacije fludarabina sa ili bez mitoksantrona ili ciklofosfamida i kortikosteroida (FMP, FC): remisije se javljaju brže i mnogo češće.
Prilikom transformacije limfoma zrelih stanica u blast (Richterov sindrom) preporučuje se primjena istih režima kao i kod limfoma visokog stepena.
Režimi liječenja 2. linije za NHL:
ESHAP: etopozid intravenozno 1-satna infuzija od 60 mg/m2 1-4 dana;
metilprednizolon oralno 500 mg/m2 1-4 dana; citarabin intravenozno 2-satna infuzija od 2000 mg/m2 1-4 dana;
cisplatin intravenozno 25 mg/m2 prvog dana.
Učestalost - 28 dana. FC: fludarabin intravenozno 25 mg/m2 1-3 dana;
ciklofosfamid intravenozno 400 mg/m2 1-3.
Učestalost - 21 dan. LABO: lomustin oralno 1000 mg/m2 prvog dana;
doksorubicin intravenozno 35 mg/m2 1. i 8. dana;
bleomicin intramuskularno 15 mg/m2 1. i 8. dana;
vinkristin intravenozno 1,4 mg/m2 1. i 8. dana.
Učestalost - 21-28 dana. OTVORENO: vinkristin intravenozno 1,4 mg/m2 prvog dana;
prednizolon oralno 60 mg/m2 1-5 dana;
etopozid intravenozno 100 mg/m2 1-3 dana;
mitoksantron intravenozno 10 mg/m2 prvog dana.
Učestalost - 28 dana.
Obavezni deo lečenja NHL-a su kriterijumi za objektivnu procenu njegove efikasnosti, bez kojih je nemoguće porediti ne samo dobijene rezultate, već i sam pristup određivanju primarne ili stečene rezistencije, potpunosti i stepena odgovora, relapsa i drugih kliničkih situacija koje zahtevaju strateško i taktičko odlučivanje po pitanju odbijanja ili nastavka terapije. .
Identificirano je 6 kategorija efektivnosti odgovora na liječenje u NHL-u, dok se veličina limfnih čvorova mjeri samo najvećim poprečnim prečnikom, veličinom slezine i jetre, a uzima se u obzir njihova dinamika – u svim slučajevima pomoću CT i NMR. Kriterijumi evaluacije su takođe uključivali rezultate studije (trefinska biopsija ili aspirat) koštane srži.
Potpuna remisija (CR - potpuna remisija) - potpuni nestanak svih tumorskih manifestacija bolesti, potvrđen istim istraživačkim metodama kojima su ove promjene otkrivene, a po potrebi i dodatnim metodama istraživanja. Potpuna remisija se konstatuje nakon završetka liječenja, i to samo ako potraje najmanje 4 mjeseca nakon završetka programa.
neizvjesna potpuna remisija, “nepotvrđena/sumnjiva potpuna remisija” (CR[u] - unconfirmed/uncertain full remission) navodi se kod pacijenata sa rezidualnim čvorovima veličine ne većim od 1,5 cm, koji se ne mogu histološki potvrditi. Kao i potpuna remisija, neizvjesna potpuna remisija se potvrđuje ako potraje najmanje 4 mjeseca nakon završetka liječenja.
Ako se rast tumora nastavi ranije od 4 mjeseca, remisija se ne navodi, a rezultat liječenja se ocjenjuje kao progresija.
Djelomična remisija (PR - parcijalna remisija) - smanjenje veličine tumorskih manifestacija za više od 50% prvobitne veličine.
Stabilizacija (SD) - smanjenje veličine tumorskih manifestacija za više od 25%, ali manje od 50% prvobitne veličine.
Nema efekta - smanjenje ili povećanje veličine tumorskih manifestacija za manje od 25% prvobitne veličine.
Progresija (Pr) - povećanje veličine tumorskih manifestacija za više od 25% njihove minimalne veličine postignute tokom liječenja, ili pojava barem jedne nove lezije
lezija, kao i povratak bolesti nakon remisije ustanovljen je tokom prva 4 mjeseca nakon završetka programa liječenja.
Pored navedenih kategorija, predlaže se korištenje još nekoliko indikatora koji su obavezni za konačnu procjenu efikasnosti liječenja u grupama NHL pacijenata u poređenju sa kliničkim ispitivanjima. Od njih, 3 su najvažnije: 1) ukupni opstanak među svim pacijentima, koji se računa od trenutka uključivanja u studiju do smrti iz bilo kojeg uzroka; 2) opstanak „bez događaja“.(za pacijente sa CR, CRu i PR - od istog trenutka do progresije, recidiva ili smrti iz bilo kojeg uzroka (vrijeme do neuspjeha liječenja - TTF) i 3) preživljavanje bez progresije(za sve pacijente - od trenutka uključivanja u studiju ili početka liječenja do progresije ili smrti od NHL-a). „Sekundarne“ (druge krajnje tačke) smatraju se još 4 indikatora, primjenjiva u svakom pojedinačnom slučaju: 1) trajanje preživljavanja bez bolesti- vrijeme od prve procjene odgovora do relapsa (samo za pacijente sa CR, CRu); 2) trajanje odgovora za pacijente sa CR, CRu i PR - od istog trenutka do recidiva ili progresije; 3) smrtnost, direktno povezan sa NHL (uzrok-specifična smrt) - među svim pacijentima i 4) vreme do sledećeg tretmana(svi pacijenti - od početka liječenja do početka drugog).
Prema Američkom društvu za rak, ukupna stopa 5-godišnjeg preživljavanja pacijenata sa NHL-om u periodu 1975-1977. bio 48%, u 1984-1986. - 53%, u 1996-2002. - 63%.
Pitanja za samokontrolu
1. Definišite maligne limfome, koje grupe bolesti ova nozološka grupa objedinjuje?
2. Šta je limfogranulomatoza, ko je prvi opisao ovu bolest?
3. U kojim starosnim grupama se može javiti limfogranulomatoza?
4. Koje grupe limfnih čvorova su najčešće zahvaćene limfogranulomatozom?
5. Šta uključuje definicija “simptoma intoksikacije”?
6. Kako se biopsija iglom razlikuje od otvorene biopsije?
7. Koje histološke varijante limfogranulomatoze poznajete?
8. Kako se zove dijagnostička ćelija za limfogranulomatozu?
9. Šta se može vidjeti na rendgenskom snimku kod pacijenata sa limfogranulomatozom sa oštećenjem medijastinalnih limfnih čvorova?
10. Koji radioizotopni preparat se koristi za dijagnosticiranje obima lezija kod pacijenata sa limfogranulomatozom?
11. Koliko stadija limfogranulomatoze znate?
12. Koje se metode liječenja koriste kod pacijenata sa limfogranulomatozom?
13. Koji se režimi polikemoterapije (prva linija) najčešće koriste kod pacijenata sa limfogranulomatozom?
14. Koji faktori su prognostički nepovoljni kod pacijenata sa limfogranulomatozom?
15. Kako i u kojim dozama se radi terapija zračenjem kod pacijenata sa limfogranulomatozom?
16. Kako se ocjenjuju rezultati liječenja pacijenata sa limfogranulomatozom?
17. Kakvi su dugoročni rezultati liječenja pacijenata sa limfogranulomatozom?
18. Opišite učestalost ne-Hodgkinovih limfoma.
19. Koje su etiopatogenetske karakteristike NHL-a?
20. Opišite koncepte limfomageneze i molekularne genetike NHL-a.
21. Navedite klasifikaciju ne-Hodgkinovih limfoma prema morfologiji i imunofenotipovima.
Za prepoznavanje limfoma, histološka klasifikacija se zasniva na morfološkim karakteristikama tumorskih ćelija i strukturi zahvaćenog limfnog čvora. Mnogi slučajevi zahtijevaju pojašnjenje dijagnoze istraživanjem: molekularno genetskom, citogenetskom i imunofenotipizacijom. Unapređenjem dijagnostičkih metoda identifikovano je nekoliko novih nozoloških jedinica, uključujući rijetke vrste.
Sve vrste limfoma su kombinovane po principu terapijske svrsishodnosti. Danas se koriste dvije klasifikacije koje se međusobno nadopunjuju:
- radna klasifikacija limfoma;
- SZO klasifikacija limfoma.
Zasnovani su na REAL (revidiranoj Evropsko-američkoj klasifikaciji limfoidnih tumora) klasifikaciji limfoma. Oni također koriste dopunjenu i revidiranu Kielsku klasifikaciju limfoma i Rappaportovu klasifikaciju.
Klasifikacija limfoidnih leukemija i limfoma
| KLASIFIKACIJA | Anomalije hromozoma | Porijeklo % | |||
| REAL | Radni | Kiel | Rappaport | ||
| NOVI TUMORI NISKOG GRADA | |||||
| Hronična limfocitna leukemija, limfom malih limfocita, prolimfocitna leukemija | O: Limfom malih limfocita | Difuzni dobro diferencirani limfocitni limfom | IN | Trisomija 12 hromozoma 1-11;14; t-14; 19; t-9; 14 | |
| Hronična T-ćelijska leukemija, T-ćelijska prolimfocitna leukemija | O: Limfom malih limfocita. E: Difuzni limfom malih ćelija sa podijeljenim jezgrima | Hronična limfocitna leukemija, Prolimfocitna leukemija | Difuzni dobro diferencirani limfocitni limfom | T | - |
| Leukemija velikih zrnastih limfocita | O: Limfom malih limfocita. E: Difuzni limfom malih ćelija sa podijeljenim jezgrima | Hronična limfocitna leukemija, Prolimfocitna leukemija | Difuzni dobro diferencirani limfocitni limfom. Difuzni limfocitni limfom niskog stepena | T | - |
| Leukemija dlakavih ćelija | - | Leukemija dlakavih ćelija | - | IN | - |
| Limfom iz ćelija centra folikula (I stepen) | B: folikularni limfom malih ćelija sa podijeljenim jezgrima | Difuzni limfocitni limfom niskog stepena | IN | t(14;18); delecija na 6. hromozomu | |
| Limfom iz ćelija centra folikula (II stepen) | C: Mješoviti folikularni limfom, koji se sastoji od malih ćelija sa podijeljenim jezgrima i velikih ćelija | Centroblastično-centrocitni limfom | Nodular lowdiferencirani limfocitni limfom | IN | t(14;18); delecija u hromozomu 2; trisomija na hromozomu 8 |
| Limfomi iz ćelija marginalne zone (limfni čvorovi i slezena/MACG limfom) | - | Monocitoidni limfom, imunocitom (limfni čvorovi i slezena ili ekstranodalni) | Nodularni mješoviti ćelijski limfom (limfocitno-histiocitni) | IN | - |
| Mycosis fungoides | - | Limfom malih ćelija sa cerebriformnim jezgrima (mycosis fungoides) | - | T | - |
| NOVI TUMORI SA VISOKIM STEPENOM MALIGNOSTI | |||||
| Limfom iz ćelija centra folikula | D: Folikularni limfom, velike ćelije | Folikularni centroblastični limfom | Nodularni histiocitni limfom | - | t(14;18); trisomija na hromozomu 7 |
| Limfom ćelija plašta | E: Difuzni limfom malih ćelija sa podijeljenim jezgrima | Centrocitni limfom | Difuzni limfocitni limfom niskog stepena | - | t (11; 14) |
| Difuzni B - limfom velikih ćelija | F: Difuzni limfom malih i velikih ćelija | Centroblastični limfom | Difuzni mješoviti ćelijski limfom (limfocitno-histiocitni). | IN | t(14;18)/IGH - BCL2. t (3; 22) / B CL6. t (3; 14). t(2;3); trisomija na hromozomima 4, 7 i 21; delecije u hromozomima 6, 8 i 13 |
| Primarni velikoćelijski limfom medijastinuma (timusa) | G: Difuzni limfom velikih ćelija | Centroblastični limfom medijastinuma sa sklerozom | Difuzni histiocitni limfom | IN | - |
| Periferni T ćelijski limfom | F: Difuzni limfom mješoviti, iz malih i velikih ćelija G: Difuzni limfom iz velikih ćelija. H: Limfom velikih ćelija, imunoblastom | Limfoepitelioidni limfom, polimorfni (iz malih srednjih ili velikih ćelija) | T | t (14; 14) (q11; q32) / TRA - TCL1A. inv (14) (q11; q13). t (8; 14) (q24; q1). tq24; q (t (14; 14) (q11; q32)/ TRA-TCL1A. inv (14) (q11; q32). t (8; 14) (q24; q11). t (10; 14) | |
| T-ćelijski angioimunoblastični limfom | - | Angioimunoblastični limfom | - | T | - |
| Limfom leukemije T-ćelija odraslih | - | Polimorfni limfom (od malih, srednjih ili velikih ćelija koje nose genom T - humani limfotropni virus tip 1) | - | T | - |
| Angiocentrični limfom | - | - | Difuzni histiocitni limfom | T | - |
| Primarni T-ćelijski limfom tankog crijeva | - | - | Polimorfni limfom (male, srednje ili velike ćelije) | T | - |
| Anaplastični limfom velikih ćelija | N: Limfom velikih ćelija, imunoblastični | Anaplastični limfom velikih ćelija (Ki1+) | - | T (70) 0 (30) | t(2;5) |
| B i T - limfoblastni limfomi | I: Limfoblastični limfom | I: Limfoblastični limfom | Difuzni limfoblastični limfom | T (90) V (10) | - |
| Akutne B - i T - limfoblastne leukemije | - | - | - | V(80) T(20) | Kada - B-ćelije: t (9; 22), t (4; II), t (I; 19). T - ćelija: 14qII ili 7q34. B - ćelijski: t (8;14), t (2;8), I (8;22) |
| Burkittov limfom | J: Limfom malih ćelija Burkitovog tipa sa neiscepljenim jezgrima | Burkittov limfom | Difuzni nediferencirani limfom | V (95) T (5) | t (8;14), t (2;8), t (8;22) |
0 - 0 - ćelijski imunofenotip; B - B - limfociti; T - T - limfociti.
Ukratko o limfomu
Radna klasifikacija limfoma uključuje najčešće vrste limfoma. Rijetko - u WHO i REAL klasifikaciji, jer uspoređuje ćelije limfoma sa normalnim limfoidnim stanicama. WHO i REAL oslanjaju se na imunofenotipizaciju i analizu ćelijskog identiteta i stoga su reproduktivniji. Radna klasifikacija obuhvatila je tumore visokog, srednjeg i niskog stepena maligniteta, jer između ovih kategorija nema dovoljno jasnoće. Ali sa kliničke tačke gledišta, bilo je neophodno stvoriti posebnu grupu od tumora niskog stepena. Maligni limfomi bi tada uključivali lezije srednjeg i visokog maligniteta. REAL - klasifikacija zasnovana na imunofenotipizaciji omogućava precizno određivanje pripadnosti ćelija ćelijskim linijama i podjelu limfoma u zasebne nozologije, uključujući i one koje nisu uključene u Radnu klasifikaciju.
Maligni limfomi su limfopatogene bolesti koje se javljaju u bilo kojem organu. Ali može li limfom biti benigni? Da možda.
Reaktivni procesi dovode do jednostavnih limfoma, koji se sastoje od ograničenog infiltrata limfnih stanica. Njihovi svijetlo obojeni reproduktivni centri su donekle izraženi i morfološki identični limfnim folikulima.
Limfom 1. faze – otkriven tumor:
- u jednom limfnom čvoru jednog organa;
- limfni faringealni prsten;
- timusna žlijezda;
- slezena.
Faza je podijeljena na faze: I i IE.
Druga faza limfoma podijeljena je na stadijume II i IIE:
- Faza II: Ćelije raka se nalaze u dva ili više limfnih čvorova sa obe strane dijafragme (tanki mišić između pluća koji olakšava disanje i odvaja grudni koš od peritoneuma).
- Stadij IIE: Ćelije raka se nalaze u jednoj ili više grupa limfnih čvorova ispod ili iznad dijafragme, kao i vanjskih limfnih čvorova u obližnjem organu ili mišiću tijela. U fazi 2, prognoza će biti povoljna u nedostatku faktora rizika:
- tumor u sternumu dostigao je 10 cm;
- tumor u limfnim čvorovima i organu;
- crvena krvna zrnca se talože u krvi velikom brzinom;
- 3 ili više limfnih čvorova su zahvaćeni ćelijama raka;
- prisustvo simptoma: groznica, noćni talasi vrućine, gubitak težine.
Limfom u 3. stadiju– podeljeno u tri stadijuma: III, IIIE, IIIS i IIIE, S. Zahvaćeni su LN sa obe strane dijafragme, zahvaćeni su organ i/ili slezina.
- Faza III: Tumor se proširio na grupe limfnih čvorova ispod i iznad dijafragme, koji se nalaze u gornjem dijelu trbušne šupljine.
- Faza IIIE: Rak se proširio na grupe limfnih čvorova ispod i iznad dijafragme. Osim toga, abnormalne ćelije se nalaze izvan limfnih čvorova u najbližem organu ili području tijela, u limfnim čvorovima koji se nalaze duž aorte u zdjelici.
- Faza IIIS: Ćelije raka se nalaze u grupama limfnih čvorova ispod i iznad dijafragme i u slezeni.
- Faza IIIE, S: Abnormalne ćelije se nalaze u grupama limfnih čvorova ispod i iznad dijafragme, izvan limfnih čvorova u obližnjem organu ili delu tela i u slezeni.
U fazi 3, prognoza je povoljna u odsustvu faktora rizika:
- muški rod;
- starost preko 45 godina;
- smanjen nivo albumina ili hemoglobina u krvi;
- povećan nivo leukocita u krvi (15.000 ili više);
- smanjen je nivo limfocita (ispod 600 ili manje od 8% od broja leukocita).
Izgledi oporavka uz adekvatan tretman zabilježeni su u 10-15%, očekivani životni vijek od 5 godina ili više - u 80-85% pacijenata.
Limfom 4. faze karakteriziraju sljedeći simptomi:
- tumor se proširio izvan limfnih čvorova i zahvatio jedan ili više organa; maligne ćelije se nalaze u limfnim čvorovima u blizini ovih organa;
- patologija je pronađena izvan limfnih čvorova u jednom organu i širi se izvan ovog organa;
- Ćelije raka pronađene su u udaljenim organima: cerebrospinalnoj tečnosti, plućima, koštanoj srži, jetri.
U stadijumu 4, petogodišnje preživljavanje je uočeno kod 60% pacijenata.
Klasifikacija TNM sistema - opšta pravila
Opšta pravila TNM sistema
TNM sistem je usvojen da bi mogao opisati anatomsku distribuciju lezije. Zasnovan je na tri glavne komponente.
Od njih možete saznati:
- T – širenje primarnog tumora;
- N – odsustvo ili prisustvo metastaza u regionalnim limfnim čvorovima i stepen njihovog oštećenja;
- M – odsustvo ili prisustvo udaljenih metastaza.
Za utvrđivanje širenja malignog procesa ove tri komponente se dodaju brojevi: T0. T1. T2. T3. T4. N0. N1. N2. N3. M0. M1.
Opća pravila za tumore svih lokacija:
- Svi slučajevi moraju biti histološki potvrđeni prilikom postavljanja dijagnoze. Ako nema potvrde, onda se takvi slučajevi opisuju zasebno.
- Svaka lokalizacija je opisana u dvije klasifikacije:
- Klinička klasifikacija TNM (ili cTNM) se koristi prije početka liječenja. Zasniva se na podacima kliničkog, radiološkog, endoskopskog pregleda biopsije, hirurških metoda istraživanja i niza dodatnih metoda.
- Patoanatomska klasifikacija (post-hirurška, patohistološka klasifikacija) je označena kao pTNM. Zasnovan je na podacima dobijenim prije početka liječenja, ali je dopunjen ili izmijenjen na osnovu informacija dobijenih tokom operacije ili pregleda hirurškog materijala.
U patološkoj procjeni primarnog tumora (pT), biopsija (ili) resekcija primarnog tumora se izvodi kako bi se omogućila procjena najvišeg stepena pT.
Za procjenu patologije regionalnih limfnih čvorova (pN), oni se adekvatno uklanjaju i utvrđuje se odsutnost (pN0) ili se procjenjuje najviša granica pN kategorije.
Patološka procjena udaljenih metastaza (pM) vrši se nakon mikroskopskog pregleda.
- Nakon definisanja kategorija T, N, M i/ili pT, pN i pM, faze se grupišu. Utvrđeni stepen širenja tumorskog procesa prema TNM sistemu ili prema stadijumima u medicinskoj dokumentaciji se ne menja. Klinička klasifikacija pomaže u odabiru i evaluaciji metoda liječenja, patološka klasifikacija pomaže u dobivanju tačnih podataka za prognozu i evaluaciji dugoročnih rezultata liječenja.
- Ako postoje sumnje u ispravnost definicije kategorija T. N ili M, izaberite najnižu (manje uobičajenu) kategoriju i grupu po stepenu.
- Ako u jednom organu postoji više sinhronih malignih tumora, klasifikacija se zasniva na procjeni tumora najviše T kategorije. Dodatno navesti broj tumora (njihov broj) - T2(m) ili T2(5).
U prisustvu sinhronih bilateralnih tumora uparenih organa, svaki od njih se klasifikuje zasebno. U prisustvu tumora štitne žlijezde (8), jetre i jajnika, kriterij za kategoriju T je multiplicitet.
- TNM definirane kategorije ili grupiranja faza koriste se u kliničke ili istraživačke svrhe dok se kriteriji klasifikacije ne promijene.
Ne-Hodgkinovi limfomi - klasifikacija
Glavni i najčešći su:
- Tumori B-ćelija iz B-limfocita:
- B-limfoblastični limfom (B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija);
- limfocitni limfom (B-ćelijska kronična limfocitna leukemija)
- B-ćelijska prolimfocitna leukemija (B-ćelijski limfom malih limfocita);
- limfoplazmacitni limfom;
- limfom marginalne zone slezene (limfom slezene) sa ili bez viloznih limfocita;
- leukemija dlakavih ćelija;
- mijelom/plazmacitom (plazmoblastični limfom);
- ekstranodalni B-ćelijski limfom marginalne zone tipa MALT;
- folikularni limfom;
- Limfom marginalne zone B-ćelija s monocitnim B-limfocitima;
- limfom ćelija plašta (limfom ćelija plašta);
- limfom velikih ćelija: anaplastični, medijastinalni i difuzni B-ćelijski limfom (B-ćelijski limfom);
- medijastinalni limfom - difuzne velike B-ćelije;
- primarni eksudativni limfom;
- leukemija/Burkittov limfom;
- anaplastični limfom velikih ćelija.
- T i NK – ćelijski tumori od prekursora T-limfocita:
- T-limfoblastični limfom;
- T-ćelijski limfom iz perifernih (zrelih) T-limfocita:
- T-ćelijska prolimfocitna leukemija;
- T-ćelijska leukemija velikih granularnih limfocita;
- Agresivna leukemija NK ćelija;
- T-ćelijski limfom/leukemija odraslih (HTLV1+) ili periferni T-ćelijski limfom;
- Ekstranodalni NK/T-ćelijski limfom, nazalni tip;
- T-ćelijski limfom povezan s enteropatijom;
- Hepatolienalni T-ćelijski limfom;
- T-ćelijski limfom potkožnog tkiva sličan panikulitisu;
- Mycosis fungoides/Sézaryjev sindrom;
- Anaplastični limfom velikih ćelija, T/0 ćelija, sa primarnom zahvaćenošću kože;
- Periferni T-ćelijski limfom, nespecificiran;
- Angioimunoblastični limfom T-ćelija;
- Anaplastični limfom velikih ćelija, T/0-ćelija, sa primarnim sistemskim zahvaćenošću.
Ne-Hodgkinov limfom se deli na 2 tipa: Tumori B i T su ćelijski.
Tretman za njih je drugačiji, jer su:
- agresivno - brzo raste i progresivno, manifestira se brojnim simptomima. Njihov tretman počinje odmah. Ovo daje priliku da se potpuno riješite kancerogenih tumora;
- indolentni limfomi su hronični, benigni ili sa niskim stepenom maligniteta. Njihovo stanje zahtijeva stalno praćenje i periodično liječenje.
Difuzni tumori velikih B ćelija– to su agresivni oblici onkologije koji nastaju u bilo kojem organu, ali češće u limfnim čvorovima vrata, pazuha i prepona. Brzi napredak ne sprečava tumor da dobro reaguje na lečenje.
Marginalno– neagresivni oblici raka. Postoje njihove vrste i nalaze se u slezeni, limfnim čvorovima ili drugim organima koji ne pripadaju limfnom sistemu. Pojavljuju se češće kod muškaraca nakon 60 godina.
Limfoblastična je vrsta T-ćelijskog limfoma. T-limfoblastična se odnosi na maligne neoplazme koje se sastoje od nezrelih T-limfocita. One su naslijeđene.
Anaplastic– spadaju u agresivne oblike limfoma T-ćelija. Normalni moraju obavljati funkciju zaštite tijela. Ali ove ćelije raka su nedovoljno razvijene. Skupljaju se i povećavaju u preponama, vratu i pazuhu.
Medijastinalni formiraju b-ćelije i nalaze se u medijastinumu žena od 30-40 godina.
Difuzni limfom malih ćelija(limfom malih ćelija) je vrsta ne-Hodgkinovog B-ćelijskog limfoma. Rastu sporo i teško ih je liječiti.
Angioimunoblastični limfomi T ćelija slabo reaguju na tretman i imaju lošu prognozu.
Ekstranodalni limfomi karakterizira maligni razvoj unutrašnjih organa, uključujući mozak, crijeva i želudac.
Intestinalni limfomiČešće su sekundarne i manifestuju se kao mučnina, bol u stomaku i krv u izmetu.
Limfomi u trbušnoj šupljini nalazi kod dece i starijih ljudi. Hodgkinovi i ne-Hodgkinovi tipovi b i t tumora utiču na peritoneum.
Maligna koža su rijetke i karakteriziraju ih višestruke neoplazme, svrbež i upala kože.
Medijastinalni limfom najčešće se čini kao B-ćelijski ne-Hodgkinov primarni tumor indolentnih agresivnih oblika; rijetki su.
Limfom kostiju: primarni i sekundarni se nalaze u zglobovima kičme, rebara i karličnih kostiju. To je posljedica metastaza.
Limfom bubrega je sekundarni oblik raka zbog nakupljanja ćelija raka u organu.
Limfom jetre javlja se u 10% svih potvrđenih limfoma. Manifestuje se kao nespecifična žgaravica i bol u desnom hipohondrijumu ili znaci žutice, što otežava potvrđivanje dijagnoze.
Tiroidni limfom odnosi se na ne-Hodgkinov sekundarni tip tumora. Rijetka je zbog metastaza u limfnim čvorovima u predjelu vrata.
Limfom centralnog nervnog sistema U posljednjih 10 godina postao je češći zbog AIDS-a. Tumor pogađa mozak i kičmenu moždinu.
Limfom ingvinalnog limfoma nalazi se u 3% svih slučajeva raka. Rak je agresivan i teško ga je liječiti.
Limfom očne jabučice, kao vrsta ne-Hodgkinovog limfoma, rijedak je kod pacijenata starijih od 30 godina.
Limfom plašta raste iz ćelije u području plašta. Za muškarce starije od 60 godina, prognoza je loša.
Plazmablastični limfom Rijetka je, ali je posebno agresivna: hemoglobin i trombociti u krvi se smanjuju, leukociti se naglo povećavaju.
Limfom u retroperitoneumu utječe na limfne čvorove i metastazira u područje želuca, uzrokujući sekundarni karcinom.
Limfom na rukama javlja se kao sekundarni karcinom kada su žile ili vene komprimirane povećanim limfnim čvorovima. To uzrokuje oticanje šake.
Burkittov limfom nastaje kada se u djetetovom tijelu pojavi virus herpesa 4. faze. U Rusiji su prijavljeni izolovani slučajevi.
Koliko dugo ljudi žive sa limfomom?
Pogledajmo najpoznatije vrste limfoma:
Hodgkinov limfom ili limfogranulomatoza. Razlikuje se od ostalih tipova po izgledu tumorskog tkiva iz gigantskih B-limfocita u limfnim čvorovima. Tkivo se sastoji od posebnih ćelija koje se zovu Berezovsky-Sternberg-Reed ćelije.
Pravovremenim i adekvatnim tretmanom tijelo daje pozitivan odgovor. Hodgkinov limfom - prognoza u stadijumima 1-2 je 90% i viša, u stadijumima 3-4 - 65-70%. Sa relapsima se izliječi 50% ili više pacijenata. Nakon 5-godišnje remisije, limfom se smatra izliječenim, ali se pacijenti evidentiraju i prate do kraja života, jer se recidiv može javiti nakon 10-20 godina.
– Očekivano trajanje života zavisi od oblika raka, stadijuma i kompleksne terapije. Najagresivniji oblici najčešće daju povoljnu prognozu nakon kemoterapije u kombinaciji s narodnim lijekovima: ljekovitim biljem i gljivama. Ne-Hodgkinov limfom - očekivani životni vek je više od 5 godina i izleči se u 40% pacijenata.
Ako se smatra od ne-Hodgkinov limfom slezine– prognoza je povoljna i iznosi 95% do stadijuma širenja malignih ćelija. Kasne faze karakterizira splenomegalija - abnormalno povećanje organa. Kada maligni limfociti prodru u koštanu srž, cirkulatorni sistem i „skladište“ limfoidnog tkiva u organizmu, samo 10-15% pacijenata preživi 5 godina.
Limfom malih limfocita: prognoza je ista kao i kod hronične limfocitne leukemije. Ovi tumori su gotovo identični, jer se razlikuje samo stepen uključenosti periferne krvi u onkološki proces.
Od malih limfocita i kroničnog limfocitnog limfoma: simptomi se u početku ne pojavljuju, zatim se javlja nespecifičan gubitak težine i apetita. Drugi stupanj karakteriziraju bakterijske komplikacije na pozadini hipogamaglobulinemije, kao i autoimuna hemolitička anemija, autoimuna trombocitopenija, limfadenopatija i gelatosplenomegalija.
Stopa preživljavanja nakon tretmana je 4-6 godina. Kada se ovi tumori transformišu u agresivnije, kao što je prolimorfocitna leukemija ili difuzni limfom velikih B ćelija, stopa preživljavanja je 1 godinu.
Folikularni limfom– prognoza je nemoguća, jer se tumor razlikuje po hromozomskoj translokaciji t (14:18), a limfom se smatra neizlječivim. Indeks prognoze ljekara u vodećim zemljama još nije razjašnjen. Ako nas odrede tri rizične grupe, onda je prva najpovoljnija. Uz dugotrajnu remisiju, pacijenti žive više od 20 godina. Ljudi starije generacije nakon 50 godina žive samo 3,5-5 godina.
Razmatra se najnepovoljnija prognoza limfom velikih ćelija, prognoza zavisi od faze. U stadijumima III-IV, bilježi se nizak životni vijek zbog ekstranodalnih lezija, općeg stanja i prisustva serumske laktat dehidrogenaze (LDH).
Ljudi češće obolijevaju nakon 40-50 godina. Lezije se nalaze u limfnim čvorovima vrata, peritoneumu, a takođe i ekstranodalno u testisima, gastrointestinalnom traktu, štitnoj žlijezdi, pljuvačnim žlijezdama, kostima, mozgu i koži. Tumori se pojavljuju u plućima, bubrezima i jetri. Petogodišnje preživljavanje je do 70%-60% (faze 1-2) i 40%-20% (faze 3-4).
Difuzni veliki B-ćelijski limfosarkom karakterizira infiltrirajući rast, pa rastu krvni sudovi, dišni putevi i živci, kosti se uništavaju, a koštana srž je zahvaćena već na početku bolesti (10-20%). Metastaze se otkrivaju u centralnom nervnom sistemu, u kasnijim fazama posebno je zahvaćena koštana srž i dolazi do leukemije. Sa takvim tokom bolesti teško je predvidjeti.
Mlade žene često doživljavaju medijastinalni limfom, prognoza oporavak kod pacijenata je do 80% ako su procesi lokalizirani u stadijumima 1-2. Tumor može rasti u okolna tkiva i organe, ali su metastaze rijetke. Ekstranodalni medijastinalni limfom se manifestuje u 30% slučajeva u limfnom faringealnom prstenu, gastrointestinalnom traktu, paranazalnim sinusima, kostima ili centralnom nervnom sistemu. U 25% slučajeva tumor zahvaća koštanu srž, što se može otkriti u stadijumima 1-2. U fazama 3-4, 5-godišnja stopa preživljavanja je 30-40%.
Informativan video
Ovo je heterogena grupa onkoloških oboljenja limfnog tkiva, koju karakterišu uvećani limfni čvorovi i/ili oštećenje različitih unutrašnjih organa, kod kojih dolazi do nekontrolisanog nakupljanja „tumorskih“ limfocita.
Tipično, prvi simptom limfoma je značajno povećanje veličine limfnih čvorova u području vrata, pazuha ili prepona.
Štoviše, za razliku od zaraznih bolesti, povećani limfni čvorovi su bezbolni, njihova veličina se ne smanjuje s vremenom i kada se liječe antibioticima.
Ponekad se zbog pritiska uvećane jetre, slezine i limfnih čvorova javlja osećaj prepune stomaka, otežano disanje, pucajući bol u donjem delu leđa, osećaj pritiska u licu ili vratu.
Ostali simptomi koji se javljaju kod limfoma su:
slabost,
povećanje telesne temperature,
znojenje,
gubitak težine,
probavni poremećaji.
Termin ne-Hodgkinov limfom odnosi se na prilično veliku grupu limfoma koji nisu Hodgkinova bolest (limfogranulomatoza). Odluka o tome da li limfom pripada grupi ne-Hodgkinovih limfoma ili Hodgkinovoj bolesti donosi se nakon histološkog pregleda uzorka biopsiranog tkiva.
Ako se tokom mikroskopskog pregleda pronađu Berezovsky-Sternberg-Reed ćelije specifične za Hodgkinovu bolest, tada se postavlja dijagnoza Hodgkinove bolesti. Ako se ove specifične ćelije ne pronađu, onda je limfom klasifikovan kao ne-Hodgkinov.
Ne-Hodgkinovi limfomi imaju mnogo varijanti, koje se razlikuju po histološkom izgledu, kliničkim manifestacijama i pristupima liječenju. Neki tipovi limfoma imaju spor i povoljan tok, a ponekad i ne zahtijevaju poseban tretman duže vrijeme. Takvi limfomi se nazivaju indolentnim. Niz drugih limfoma, naprotiv, karakteriziraju brza progresija, veliki broj simptoma i zahtijevaju hitno liječenje.
Takvi limfomi se nazivaju agresivnim. Postoje limfomi sa srednjim karakteristikama. Najčešće, abnormalni rast limfocita počinje u limfnim čvorovima, a razvija se klasična verzija limfoma, praćena povećanjem limfnih čvorova. Međutim, postoje limfomi kod kojih se limfni čvorovi ne povećavaju, jer Bolest se prvenstveno javlja ne u limfnom čvoru, već u različitim organima: slezeni, želucu, crijevima, plućima, mozgu. Takvi limfomi se nazivaju ekstranodalni.
Dugo vremena u mnogim zemljama postojale su različite klasifikacije, uključujući različite nazive i termine za istu vrstu ne-Hodgkinovog limfoma, što je stvaralo velike poteškoće i doktorima i pacijentima. Međunarodna zajednica je 2001. godine razvila jedinstvene pristupe klasifikaciji limfoma i usvojena je jedinstvena, tzv. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), koji se danas koristi u većini zemalja svijeta. U budućnosti se ova klasifikacija stalno ažurira.
Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma
Svjetska zdravstvena organizacija klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma B-ćelijski tumori od prekursora B-limfocita:B-limfoblastni limfom/leukemija progenitornih ćelija (B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija iz progenitornih ćelija).
Tumori B-ćelija iz perifernih (zrelih) B-limfocita:
Hronična limfocitna leukemija/limfom malih limfocita (limfocitni limfom)
B-ćelijska prolimfocitna leukemija
Limfoplazmacitni limfom
Limfom marginalne zone slezene (+/- vilozni limfociti)
Leukemija dlakavih ćelija
Difuzni B-ćelijski limfom iz malih limfocita crvene pulpe slezene
Limfoplazmacitni limfom
Bolesti teških lanaca
Mijelom/plazmacitom plazma ćelija
B-ćelijski limfom ekstranodalne marginalne zone tipa MALT
B-ćelijski limfom nodalne marginalne zone (+/- monocitoidne B ćelije)
Folikularni limfom
Limfom ćelija plašta
Difuzni B-ćelijski limfom
Medijastinalni difuzni B-ćelijski limfom
Primarni eksudativni limfom
Burkittov limfom/leukemija
Tumori T- i NK-ćelija od prekursora T-limfocita:
T-limfoblastni limfom/leukemija progenitornih ćelija (T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija iz progenitornih ćelija)
T-ćelijski limfomi iz perifernih (zrelih) T-limfocita:
T-ćelijska prolimfocitna leukemija
T-ćelijska leukemija velikih zrnastih limfocita
Agresivna leukemija NK ćelija
T-ćelijski limfom/leukemija odraslih (HTLV1+)
Ekstranodalni NK/T-ćelijski limfom, nazalni tip
T-ćelijski limfom povezan s enteropatijom
Hepatolienalni T-ćelijski limfom
T-ćelijski limfom potkožnog tkiva sličan panikulitisu
Mycosis fungoides/Sézaryjev sindrom
Anaplastični limfom velikih ćelija, T/0 ćelija, sa primarnom zahvaćenošću kože
Periferni T-ćelijski limfom, nespecificiran
Angioimunoblastični limfom T-ćelija
Anaplastični limfom velikih ćelija, T/0 ćelija, sa primarnim sistemskim zahvaćenošću
Faze limfoma
Određivanje stadijuma limfoma pomaže u razumijevanju obima bolesti. Ovo je važna informacija za donošenje prave odluke u vezi sa vašim programom liječenja. Pristupi liječenju početnih (lokalnih) i uznapredovalih stadijuma limfoma obično se razlikuju.Prilikom odabira programa liječenja uzima se u obzir ne samo stadijum, već i mnogi drugi faktori: vrsta limfoma, rezultati dodatnih studija (citogenetskih, imunoloških, molekularnih itd.), stanje pacijenta, njegova dob, prateća bolesti itd. Međutim, informacije o stadijumu bolesti su izuzetno važne za razvoj efikasnog programa lečenja.
U skladu sa opšteprihvaćenom međunarodnom klasifikacijom (naziva se klasifikacija Ann Arbor (prema nazivu grada u SAD u kojem je usvojena), razlikuju se 4 stadijuma bolesti: I, II, III i IV. Broju stadijuma obično se dodaju A ili B. Korišćenjem ovih slova označava se prisustvo ili odsustvo 3 važna simptoma koja se mogu javiti kod pacijenata sa limfomom: groznica, jako noćno znojenje i gubitak težine. Ako se koristi slovo A, to znači da gore navedeni simptomi su odsutni, ako se koristi slovo B, to ukazuje da pacijent ima gore navedene simptome.
Tabela 29.
Klasifikacija identifikuje četiri stadijuma bolesti, koji se uslovno mogu označiti kao lokalni (lokalni, ograničeni) - stadijumi I i II i rasprostranjeni - stadijumi III i IV:
I stadij - dozvoljeno je zahvaćenost jednog područja limfnih čvorova u procesu limfoma
Faza II - dozvoljeno je zahvatanje dva ili više područja limfnih čvorova na jednoj strani dijafragme.
III stadijum - dozvoljeno je oštećenje limfnih čvorova sa obe strane dijafragme.
IV stadijum - bolest se širi pored limfnih čvorova na unutrašnje organe: srce, jetru, bubrege, crijeva, koštanu srž itd.
Folikularni limfom
Folikularni limfom (FL)- jedna od najčešćih vrsta ne-Hodgkinov limfom(NHL). Prema klasifikaciji SZO razlikuju se tri tipa (gradacije) FL na osnovu histološke slike. Kod folikularnog limfoma 1. tipa u vidnom polju nalazi se 0-5 centroblasta, kod FL 2. tipa - 6-15 centroblasta, kod folikularnog limfoma 3. tipa - više od 15 cetroblasta. FL tipovi 1 i 2 su indolentni limfomi, folikularni limfom tip 3 je agresivan.FL je druga histološka grupa NHL-a (nakon Burkitovog limfoma), u kojoj je ustanovljena povezanost sa određenim citogenetskim poremećajem t(14;18)(q32;q21), koji dovodi do aktivacije onkogena BCL-2, tj. protein koji blokira programiranu ćelijsku smrt (apoptozu) B-limfocita folikularnih centara limfnog čvora i produžava životni vijek stanica ovom translokacijom.
Manje uobičajene kod folikularnog limfoma su druge kvantitativne (trizomija hromozoma X, 2, 5, 7, 8, 9, 12, 17, 18, 20, 21; gubitak polnih hromozoma) i strukturne promene: delecija 6q; izohromozomi i(17) (q10) i i(18) (q10).
Karakteristični imunofenotip: CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10+, CD5-
Bolest se češće javlja kod starijih osoba (medijan starosti 55 godina). Klinički, FL se najčešće manifestira kao limfadenopatija i splenomegalija. Lokalizirani stadijumi (I i II) su rijetki, češće na početku bolesti dolazi do generalizacije procesa, uključujući oštećenje koštane srži, a tada slika periferne krvi podsjeća na CLL.
Bolest karakteriše relativno sporo napredovanje. Često se folikularni limfom transformira u agresivni limfom (difuzni veliki B-ćelijski limfom), koji je praćen jasnom kliničkom slikom (brzo povećanje limfnih čvorova s promjenom njihove gustine, pojava simptoma intoksikacije tumorom i dodatna genetska oštećenja) . Ekstranodalni FL je rijedak.
Difuzni B-ćelijski limfom
Difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL)- najčešći oblik agresivnog NHL-a. DLBCL čini oko 40% svih B-ćelijskih limfoma. Tumor vjerovatno potiče od perifernih B ćelija, iako je njegovo tačno porijeklo nejasno. Morfološki, DLBCL je prilično heterogen i predstavljen je uglavnom velikim ćelijama koje liče na centroblaste ili imunoblaste.U citogenetskoj studiji, t(14;18) je otkriven u kariotipu 25% pacijenata. Neki od ovih tumora se razvijaju iz već postojećeg folikularnog limfoma, ali t(14;18) ili njegov molekularni ekvivalent (BCL-2) se također nalazi u de novo DLBCL. Većina t(14;18)-pozitivnih DLBCL ima dodatne promjene u kariotipu. Karakteristika je t(3;14) (q27;q32), u kojoj se onkogen BCL-6/LAZ-3, koji se nalazi na 3q27, aktivira prelaskom na gen teškog lanca Ig.
Imunofenotip tumorskih ćelija karakteriše ekspresija CD19, CD20, CD22, CD45; u nekim slučajevima mogu biti izraženi površinski Ig, CD5 i CD10.
Genetska analiza je pokazala da se DLBCL može podijeliti u dvije grupe koje se razlikuju po kliničkom toku i prognozi: DLBCL sa genotipom zametnih ćelija i DLBCL sa genotipom aktiviranih ćelija. Postoji korelacija između genetskog obrasca i imunohistohemijskih podataka: DLBCL iz zametnih ćelija (sa boljom prognozom) karakteriše drugačiji fenotip (CD10+,BCL-6+,MUM1-) od DLBCL iz aktiviranih ćelija (CD10-,BCL- 6-, MUM1+).
Poslednjih godina došlo je do jasnog porasta incidencije DLBCL. Bolest se može javiti u bilo kojoj dobi, ali je češća kod starijih ljudi. Klinički, DLBCL se odlikuje brzim rastom zahvaćenih limfnih čvorova, koji mogu dostići gigantske veličine.
Koštana srž je zahvaćena u 10-20% slučajeva. Često se nalazi primarni ekstranodalni DLBCL sa lezijama centralni nervni sistem (CNS), želudac, crijeva, koža, mliječne žlijezde, testisi, kosti, štitna žlijezda. Najčešće i prognostički nepovoljne primarne ekstranodalne varijante uključuju primarni DLBCL sa zahvaćenošću centralnog nervnog sistema.
B-ćelijski limfom ekstranodalne marginalne zone tipa MALT
Karakteristika ovog tipa NHL-a je njegova histološka sličnost sa mukoznim limfoidnim tkivom (MALT). Termin B-ćelijski limfom marginalne zone naglašava genetsku sličnost sa B ćelijama marginalne zone folikula limfnog čvora.Ekstranodalni MALT limfomi se javljaju u različitim organima: želudac, crijeva, pljuvačne žlijezde, respiratorni trakt, štitna žlijezda, timusna žlijezda, genitourinarni trakt, koža itd. Tumor se najčešće javlja u želucu. Karakteristična karakteristika MALT limfoma ove lokalizacije je njihova antigena ovisnost o infekciji želučane sluznice. Helicobacter pylori (HP).
Postojanost HP-a u sloju želučane sluzi dovodi do pojave organiziranog limfoidnog tkiva u želučanoj sluznici, a potom i do formiranja tumora, što nam omogućava da smatramo HP etiološkim faktorom kod MALT limfoma želuca.
Rane citogenetske promjene u razvoju MALT limfoma uključuju t(11;18)(q21;q21) i trizomiju 3 - genetsko oštećenje nastalo zbog genetske nestabilnosti, što se označava i engleskom skraćenicom “replication error repair (RER)”. kao p53 mutacije i c-myc. U ovoj fazi bolesti, rast limfomskog tkiva direktno zavisi od interakcije tumorskih B ćelija sa H. Pylori specifičnim T limfocitima prisutnim u tumorskom supstratu.
U tom smislu, eradikacija mikroba može dovesti do regresije limfoma. Kao rezultat, t(11;18)(q21;21) jukstapozicija API2 gena (gen za translokaciju povezan sa MALT limfomom) se javlja na 18. hromozomu. Ovo je jedno od najčešćih hromozomskih oštećenja kod MALT limfoma (vidi se u 25-50% slučajeva).
Kasnije se može pojaviti t(1;14)(p22;q32), što je povezano sa sposobnošću tumora da autonomno raste, gubitkom osjetljivosti na NR i diseminacijom stanica izvan želuca ili crijeva. To je zbog pomjeranja bcl-10 supresorskog gena, smještenog u 1p22 regiji, na gen teškog lanca Ig. Oštećena supresija tumora doprinosi progresiji limfoma.
Transformacija MALT limfoma u tumore visokog stepena može biti povezana i sa inaktivacijom p53 gena, delecijom p16 i t(8;14).
Imunofenotip MALT limfoma karakteriše ekspresija pan-B ćelijskih antigena (CD19, 20 i 79a), površinskih imunoglobulina, kao i CD21 i CD35, karakterističnih za B ćelije marginalne zone.
MALT limfom želuca najčešće se javlja kod osoba zrele dobi (srednja dob - 50 godina). Nema razlike u učestalosti između muškaraca i žena. Klinička slika zavisi od stadijuma bolesti. MALT limfom u ranim fazama karakterizira odsustvo simptoma ili minimalne manifestacije dispeptičkog i bolnog sindroma i malo se razlikuje od drugih kroničnih bolesti želuca.
Kako napreduje, javlja se teški dispeptički sindrom (žgaravica, podrigivanje zrakom ili hranom), bol u epigastričnoj regiji, često nije povezan s unosom hrane. Sindrom boli više podsjeća na kronični gastritis nego na peptički ulkus. Osobine koje razlikuju kliničku sliku MALT limfoma želuca od drugih bolesti ovog organa (sa izuzetkom karcinoma) su: 1) stabilnost simptoma; 2) česte (više od 3 godišnje) egzacerbacije bolesti s postepenim povećanjem kliničkih manifestacija želučanog oštećenja.
Dalji razvoj MALT limfoma želuca praćen je pojavom simptoma karakterističnih za maligne tumore - gubitak apetita, gubitak težine, limfadenopatija, groznica i drugi znaci progresije tumora.
Limfom ćelija plašta
Limfom ćelija plašta (MCL)- zasebna vrsta limfoma, čija je točna identifikacija moguća upoređivanjem histoloških podataka sa imunofenotipom i molekularnom genetikom tumora.Postoje dvije glavne citološke varijante LCM-a: tipična (klasična) i blastoidna, koju karakterizira agresivniji tok. S tim u vezi, klasična varijanta je klasifikovana kao indolentni limfom, dok je blastoidna varijanta klasifikovana kao agresivna.
Općenito, LCM kao nozološki oblik zauzima srednju poziciju između indolentnih i agresivnih limfoma i kombinuje najgore karakteristike ovih bolesti: s jedne strane, neizlječiv je standardnom kemoterapijom, s druge strane, karakterizira ga agresivniji tijek i niži medijan preživljavanja pacijenata od indolentnog limfoma.
Najčešći poremećaj kariotipa je t(11;14)(q13;q32), koji na molekularnom nivou karakteriše jukstapozicija bcl-1 lokusa na hromozomu 11 sa sekvencom gena teškog lanca Ig na hromozomu 14. To dovodi do disregulacija i povećana ekspresija gena ciklin D1, koji kontroliše ćelijski ciklus.
Karakterističan imunofenotip: IgM+/IgD+, CD5+, CD10-, CD23-. Osim toga, određuje se ekspresija pan-B ćelijskih antigena (CD19, CD20, CD22).
LCM se obično javlja kod starijih pacijenata (medijan starosti 62 godine). Muškarci češće obolijevaju. Kod većine pacijenata na početku se utvrđuju kasni stadijumi bolesti. Najčešće su zahvaćeni limfni čvorovi, slezina, koštana srž, Waldeyerov prsten, a često i gastrointestinalni trakt.
Anaplastični limfom velikih ćelija
Anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL)- morfofiziološki, imunološki i klinički izolovana grupa NHL-a. Bolest je karakterizirana binodalnom distribucijom s pretežnom dominacijom mladih pacijenata. Često se detektuje infiltracija kože velikim pleomorfnim ćelijama limfoma; u limfnim čvorovima, takve ćelije se nalaze uglavnom u sinusima i parakortikalnim područjima. Zahvaćenost koštane srži je relativno rijetka, a prognoza bolesti je bolja nego kod drugih B-ćelija NHL-a.Razvoj ALCL korelira sa specifičnom translokacijom t(2;5)(p23;q35). Kao rezultat interakcije gena ALK (gena kinaze anaplastičnog limfoma), smještenog u 2p23, i gena NPM (gena nukleofosmina), lokaliziranog u 5q35, dolazi do ekspresije hibridnog proteina NPM-ALK (p80), što može dovesti do S druge strane, t(2;5) i njegov molekularni ekvivalent se ne detektuju uvijek, a ALK-negativna ASCI ima lošiju prognozu u odnosu na ALK-pozitivnu.
Imunofenotip ALCL karakterizira ekspresija CD3, što ukazuje na T-ćelijsko porijeklo tumora. Ekspresija CD30, EMA i ALK proteina je takođe karakteristična. CD20 i CD15 nisu izraženi.
Burkittov limfom
Burkittov limfom je agresivna bolest sa ekstranodalnim manifestacijama, koja se najčešće nalazi kod djece. Postoje dva oblika bolesti: endemski i neendemski. Endemski oblik se nalazi u ekvatorijalnoj Africi i gotovo je uvijek povezan s infekcijom Ebstein-Barr virus (EBV); u neendemskom obliku, EBV se otkriva u samo 20% slučajeva.U oba oblika, detektovana je vrlo visoka frekvencija t(8;14)(q24;q32) sa preuređenjem MYC gena. Prelomne tačke na t(8;14) u endemskim i neendemskim oblicima Burkitovog limfoma razlikuju se na molekularnom nivou, ali nisu identifikovane citogenetskim testiranjem.
Imunofenotip karakteriše ekspresija CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10 i CD43, dok su površinski IgM, CD5, CD23 i BLC-2 odsutni. Indeksi proliferacije se približavaju 100%.
Klinički, Burkittov limfom karakterizira vrlo brz tok (udvostručenje tumorske mase se javlja u roku od 24-48 sati) i zahtijeva hitno liječenje. Endemski oblik karakterizira oštećenje donje čeljusti u obliku velikih čvrstih formacija, rjeđe trbušnih organa i testisa. U sporadičnom obliku, zahvaćeni su trbušni organi, a ascites se brzo povećava.
Limfoblastični limfom
Limfoblastni limfomi se biološki i morfološki ne razlikuju od akutna limfoblastna leukemija (ALL), te su stoga u klasifikaciji SZO ovi prethodno odvojeni nozološki oblici spojeni u jednu.
Ranije se bolest smatrala ALL sa primarnim oštećenjem koštane srži i periferne krvi i limfoblastnom NHL sa primarnim oštećenjem limfnih čvorova ili ekstranodalnih organa. Trenutno, isti pristupi dijagnostici i liječenju su usvojeni za limfoblastni limfom kao i za ALL.
V.V. Voitsekhovsky, T.V. Zabolotskikh, S.S. Tseluiko, Yu.S. Landyshev, A.A. Grigorenko
Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma
Svaka klasifikacija je namijenjena za precizno definiranje i prepoznavanje bilo kojeg objekta, pojave ili procesa. Raznolikost i varijabilnost tumorskih procesa u limfnom sistemu do sada nije dala medicini priliku da izgradi potpunu sveobuhvatnu klasifikaciju ne-Hodgkinovih limfoma. Trenutni pokušaji da se kreiraju klasifikacije na osnovu bilo kojeg jednog kriterija ne dozvoljavaju da se dovoljno precizno i nedvosmisleno točno odredi specifičan oblik bolesti.
Najjednostavnija klasifikacija zasniva se na stepenu maligniteta ne-Hodgkinovih limfoma. Tačnije, prema brzini progresije bolesti, budući da su svi limfomi maligni.
Klasifikacija prema brzini razvoja bolesti
Limfomi sa vrlo sporim razvojem procesa, koji dugo ne utiču na stanje organizma, su indolentni limfomi.
Limfomi sa vrlo brzim, ponekad munjevitim razvojem procesa, koji ima izuzetno izražen štetni učinak na organizam - agresivni limfomi.
Limfomi sa srednjom brzinom razvoja procesa, koji imaju primjetan i sve veći učinak na organizam, su srednji oblik limfoma.
Druga prilično često korištena vrsta klasifikacije u praksi je podjela prema mjestu nastanka tumorskog procesa.
Klasifikacija prema lokaciji bolesti
Limfomi koji nastaju u limfnim čvorovima (čvor - nodus) su nodalni.
Limfomi koji se javljaju izvan limfnih čvorova (u želucu, koštanoj srži, plućima, slezeni itd.) su ekstranodalni.
Svjetska zdravstvena organizacija usvojila je jedinstvenu klasifikaciju za opštu upotrebu za standardizaciju statističkih i naučnih podataka ljekara širom svijeta.
SZO klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma
Tumori B-ćelija koji se razvijaju iz prekursora B-limfocita.
Tumori T-ćelija i NK-ćelija koji se razvijaju iz prekursora T-limfocita.
T-ćelijski limfomi koji se razvijaju iz perifernih (zrelih) T-limfocita.
Podjela koja se koristi u klasifikaciji SZO zasniva se prvenstveno na strukturnim karakteristikama patološki izmijenjenih ćelija. Ove karakteristike se otkrivaju pažljivim mikroskopskim pregledom pomoću mikroskopa. Strukturne razlike su veoma važne za naučna istraživanja, ali za primenu direktno u klinici za rešavanje problema lečenja pacijenata, slika razvoja bolesti se čini važnijom.
Za kliničku upotrebu koristi se klasifikacija koju je usvojio Kongres onkologa u američkom gradu Ann Arboru. Ann Arbor klasifikacija koristi stadij razvoja bolesti kao definišuću karakteristiku. Fokusirajući se na fazu razvoja limfoma, moguće je preciznije razviti taktiku i metode liječenja za borbu protiv bolesti.
Ann Arbor klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma
Faza 1
Zahvaćeni su limfni čvorovi jedne lokalne grupe ili se u jednom unutrašnjem organu nalaze manifestacije limfoma.
Faza 2
Zahvaćene su grupe limfnih čvorova, više od jednog, koji se nalaze na jednoj strani dijafragme. U ovom slučaju moguće je da se proces prenese na jedan obližnji organ.
Faza 3
Infekcija grupa limfnih čvorova sa obe strane dijafragme. Moguća zahvaćenost oštećenja jednog obližnjeg organa i slezene.
Faza 4
Bolest se proširila izvan limfnog sistema. Oštećenje udaljenih unutrašnjih organa (jetra, pluća, koštana srž, pleura, želudac, crijeva).
Stadiji limfoma i zahvaćena područja. U fazama 3 i 4, upaljeni čvorovi se pojavljuju ispod linije dijafragme
Da bi se razjasnila klinička slika bolesti, broju stadija dodaje se slovna oznaka (A ili B), koja karakterizira prisutnost ili odsutnost izraženih vanjskih znakova kod pacijenta - gubitak težine, teška slabost, groznica, noćno znojenje.
Neke vrste ne-Hodgkinovih limfoma
Među limfomima koji nisu povezani s Hodgkinovom bolešću, postoji niz češćih, ili jednostavno poznatijih zbog svoje neobičnosti ili visoke malignosti bolesti.
Limfosarkom
Možda se limfosarkom smatra najpoznatijim tipom među ne-Hodgkinovim limfomima. Može se javiti u bilo kojoj dobi, u početku zahvatajući limfne čvorove na jednoj strani vrata, ali je moguća i druga lokacija tumora (krajnici, ždrijelo, ingvinalni limfni čvorovi, gastrointestinalni trakt). Limfosarkom je agresivan tumor karakteriziran brzim rastom i ranim metastazama u druge limfne čvorove (medijastinum, jetra, slezena, trbušna šupljina). Istovremeno, stanje pacijenta se naglo pogoršava, koji bilježi značajan gubitak težine, groznicu, praćenu jakim noćnim znojenjem.
Dijagnoza limfosarkoma zasniva se uglavnom na mikroskopskom pregledu otisaka čvora (citološka analiza) i biopsijskog materijala (histološki pregled). U ovom slučaju citologija ima primarno pravo da postavi inicijalnu dijagnozu, jer ne zahtijeva mnogo truda. Materijal, uzet, osušen i fiksiran, može biti spreman za pregled za samo par sati. Otisci limfnih čvorova omogućavaju da se utvrdi prisustvo limfoblasta i odsustvo zrelih limfocita u materijalu, što potvrđuje prisustvo limfosarkoma.
Burkittov limfom
Bolest koja je (što je izuzetak među limfomima) endemska - odnosno povezana sa određenim područjem Većina identificiranih slučajeva Burkittovog limfoma zabilježena je u Centralnoj Africi. Vjeruje se da Epstein-Barr virus ima ulogu okidača u nastanku ovog oblika limfoma. Kao uzročnik druge opasne bolesti - infektivne mononukleoze, ovaj virus utječe na gensku strukturu limfocita, uzrokujući pojavu limfoma.
Burkittov limfom karakteriše teški, brzo progresivni tok sa tendencijom brzog širenja izvan limfnog sistema i oštećenja organa. Trbušna šupljina je često zahvaćena povećanjem regionalnih grupa limfnih čvorova i crijeva.
Burkittov limfom se kod nas ne javlja.
Maligni limfomi- tumori čiji su početni ćelijski supstrat pretežno B- i T-limfoidne ćelije različitog stepena zrelosti.Limfomi se karakterišu lokalnim rastom tumora, dok na početku bolesti, a ponekad i duže vreme, koštana srž nije pogođeno.
Histološka i citološka klasifikacija neoplastičnih bolesti hematopoetskog i limfoidnog tkiva (SZO, 1976.)
1. Modularni limfosarkom:
a) prolimfocitni;
b) prolimfocitno-limfoblastni.
2. Difuzni limfosarkom:
a) limfocitni;
b) limfoplazmacitni;
c) prolimfocitni;
d) limfoblastna;
e) imunoblastična;
f) Burkittov tumor.
3. Plazmacitom.
4. Mycosis fungoides.
5. Retikulosarkom.
6. Neklasifikovani maligni limfomi.
Klinika.
Najkarakterističniji i rani simptom malignog limfoma su uvećani limfni čvorovi. Češće se na početku bolesti povećavaju limfni čvorovi jedne ili dvije grupe, iako može doći do generalizirane adenopatije. Limfni čvorovi rano postaju gusti, formiraju konglomerate i rastu u susjedna tkiva i organe.
Mogu se javiti primarne lezije organa u kojima se nalazi limfoidno tkivo.
Klinički simptomi malignog limfoma ovise o lokalizaciji procesa.
Tako se kod oštećenja medijastinuma razvija otežano disanje, cijanoza i oticanje lica i vrata; povećanjem mezenteričnih i retroperitonealnih čvorova narušava se funkcija crijeva i mokraćnih organa, dolazi do opstrukcije crijeva i ascitesa; kada zajednički žučni kanal je komprimiran na porta hepatis, uočena je žutica itd.
Simptomi intoksikacije se javljaju rano: slabost, groznica, znojenje, gubitak težine, kaheksija; u proces su uključeni različiti organi i tkiva (jetra, slezena, želudac, pleura, pluća, koža, koštana srž, itd.). Krvnu sliku karakteriziraju hipohromna anemija, umjerena neutrofilna leukocitoza i povišena ESR.
Oštećenje koštane srži se uočava tokom leukemijskog procesa, češće kod prolimfocitnog limfosarkoma, i teče kao akutna prolimfocitna leukemija ili hronična limfocitna leukemija.
Klinička i hematološka slika malignog limfoma ima karakteristike u zavisnosti od njegove morfološke varijante.
T-ćelijska varijanta limfocitnog limfoma karakteriziraju splenomegalija, visoka limfocitoza i kožne lezije. Kod Burkittovog limfoma uočava se oštećenje kostiju, bubrega, jajnika, retroperitonealnih limfnih čvorova, pluća i parotidnih žlijezda. Mycosis fungoides karakteriziraju lezije kože.
Prema prevalenciji procesa, postoji 5 stadija malignog limfoma (G. Mathe, 1976):
I-oštećenje jednog limfnog čvora;
II - oštećenje nekoliko limfnih čvorova na jednoj strani dijafragme;
III - oštećenje nekoliko limfnih čvorova s obje strane dijafragme;
IV - generalizacija lezije na sve čvorove i organe (kožu, jetru, slezinu, itd.);
V - leukemijsko oštećenje koštane srži, moguća leukemija krvi.
U svakom stadijumu bolesti razlikuje se oblik A (odsustvo intoksikacije) i B (prisustvo intoksikacije – povišena temperatura, prekomjerno znojenje, mršavljenje).
Dijagnostika.
Dijagnoza se postavlja tek nakon biopsije i pregleda odstranjenog tumora ili njegovog dijela citološkim, histološkim i histohemijskim metodama. Potrebna je trepanobiopsija i punkcija koštane srži i određivanje imunoglobulina.
Diferencijalna dijagnoza se provodi s kroničnom limfocitnom leukemijom, limfogranulomatozom, metastazama raka i sarkomom u limfnim čvorovima.
Tretman
uključuje terapiju zračenjem i kemoterapiju, kirurške metode liječenja. Posljednjih godina se već u stadiju I bolesti preporučuje kombinacija zračenja s kemoterapijom ili samo kemoterapijom.
Samo za rani stadijum limfoma niskog stepena zračenje je tretman izbora.
Za generalizovane oblike malignog limfoma preporučuje se polikemoterapija: COP (ciklofosfamid-fvinkristin + prednizolon), MOPP (mustargen + oncovin-f prokarbazin + prednizolon), C+MOPP (ciklofosfamid + MOPP).
Za liječenje limfoma visokog stepena koristi se polikemoterapija, kao i u liječenju akutne leukemije.
Prognoza bolesti je određena stadijumom procesa i citomorfološkom varijantom.
Prosječan životni vijek pacijenata je oko 2 godine. Bolesnike sa malignim limfomima liječe i nadziru onkolog ili hematolog i ljekar primarne zdravstvene zaštite.