Sistemska sklerodermija je bolest koja zahvaća različite organe, a koja se zasniva na promjenama vezivnog tkiva sa prevlašću fibroze i oštećenja krvnih sudova kao što je obliterirajući endarteritis.

Učestalost sistemske sklerodermije je oko 12 slučajeva na milion stanovnika. Žene obolijevaju sedam puta češće od muškaraca. Bolest je najčešća u starosnoj grupi od 30-50 godina.

Uzroci sistemske sklerodermije

Bolesti često prethode faktori kao što su infekcije, hipotermija, stres, vađenje zuba, tonzilektomija, hormonske promjene u ženskom tijelu (trudnoća, abortus, menopauza), kontakt sa toksičnim hemikalijama i vakcinacija.

Tačan uzrok bolesti nije utvrđen. Trenutno je jedna od glavnih teorija genetske predispozicije. Identifikovani su porodični slučajevi bolesti. Pored toga, srodnici pacijenata imaju veću učestalost drugih reumatskih bolesti (reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus) u odnosu na opštu populaciju. Teoriju o virusnim efektima podržava identifikacija promjena u imunitetu povezanih s djelovanjem virusa (posebno retrovirusa i herpes virusa). Ali specifični soj virusa koji uzrokuje sistemsku sklerodermu još nije pronađen.

Simptomi sistemske sklerodermije

Glavni simptom bolesti je povećana funkcija fibroblasta. Fibroblasti su glavne ćelije vezivnog tkiva koje sintetiziraju kolagen i elastin, zbog čega je vezivno tkivo vrlo čvrsto i istovremeno elastično. Sa povećanom funkcijom, fibroblasti počinju proizvoditi kolagen u velikim količinama, a fibroformacija se povećava. Konačno se formiraju žarišta skleroze u različitim organima i tkivima. Osim toga, fibrozne promjene utječu i na vaskularni zid, koji se zadeblja. Stvaraju se prepreke protoku krvi, a kao rezultat toga nastaju krvni ugrušci. Takve promjene u krvnim žilama dovode do poremećaja normalne opskrbe tkiva krvlju i razvoja ishemijskih procesa.

Vezivno tkivo je široko zastupljeno u organizmu, pa sistemska sklerodermija zahvata gotovo sve organe i tkiva. Stoga su simptomi bolesti vrlo raznoliki.
U akutnim, brzoprogresivnim varijantama bolesti, sklerotične promjene na koži i fibroza unutrašnjih organa razvijaju se u roku od jedne do dvije godine od početka bolesti. Kod ove opcije vrlo brzo se javlja konstantno visoka tjelesna temperatura i gubitak tjelesne težine. Stopa mortaliteta pacijenata sa akutnom brzo napredujućom varijantom je visoka.

Hronični tok sistemske sklerodermije karakteriziraju početni znaci bolesti u vidu Raynaudovog sindroma, oštećenja kože ili zglobova. Ove manifestacije se mogu izolovati tokom mnogo godina. Nakon toga se u kliničkoj slici pojavljuju simptomi oštećenja unutrašnjih organa.

Lezije kože je najkarakterističniji znak sistemske sklerodermije i javlja se kod većine pacijenata. U početku je zahvaćena koža lica i ruku. U tipičnim slučajevima sklerodermijske promjene prolaze kroz faze zadebljanja kože zbog edema, zatim dolazi do induracije (zadebljanja kože zbog fibroze) i djelomične atrofije tkiva. Istovremeno, koža na licu postaje gusta i nepokretna, zbog njene napetosti se formiraju bore u obliku torbice oko usta, lice poprima sličnost sa maskom.

Sklerodaktilija je također karakteristična karakteristika bolesti. U ovom slučaju nastaje zadebljanje kože ruku s razvojem deformacije prstiju (prsti u obliku kobasice).

Uz zadebljanje kože, otkrivaju se i trofični poremećaji u obliku ulceracija, supuracija, deformacija ploča nokta i pojave područja ćelavosti.

Vaskularni poremećaji su najčešći početni znak bolesti. Najčešće su vazospastične krize (Raynaudov sindrom). U tom slučaju, pod utjecajem hladnoće, uzbuđenja ili u nedostatku vanjskih uzroka, dolazi do sužavanja malih žila, najčešće u rukama. Ovo je praćeno utrnulošću, bljedilom ili čak plavom obojenošću vrhova prstiju. Kako bolest napreduje zbog ishemije tkiva, na vrhovima prstiju se formiraju dugotrajni čirevi koji ne zacjeljuju (“ugrizi pacova”). U teškim slučajevima razvija se nekroza zadnjih falangi prstiju.

Oštećenje zglobova manifestuje se bolom u njima, jutarnjom ukočenošću, sklonošću fleksijskim deformitetima usled zbijanja i atrofije tkiva oko zgloba. Palpacijom zahvaćenih zglobova iznad njih moguće je otkriti šum trenja tetiva. Sistemsku sklerodermu karakterizira zatezanje mišića i atrofija. Bolest kostiju se manifestuje osteolizom (destrukcijom) kostiju prstiju sa skraćivanjem falange.

Osteoliza distalnih falangi prstiju

Najranjiviji organi probavnog sistema kod sistemske sklerodemije su jednjaka i crijeva. U jednjaku, zbog zbijanja njegovog zida, nastaje sklerotična deformacija uz poremećaj normalnog prolaza hrane. Pacijenti se žale na osjećaj kvržice iza grudne kosti, mučninu, žgaravicu i povraćanje. Ako je deformitet značajan, može biti potrebna operacija za proširenje lumena jednjaka. Rijeđe su zahvaćena crijeva, ali simptomi bolesti značajno smanjuju kvalitetu života pacijenata. Kliničkom slikom dominiraju bol, dijareja i gubitak težine. Zatvor je karakterističan za oštećenje debelog crijeva.

Oštećenje pluća trenutno dolazi u prvi plan među uzrocima smrti kod pacijenata sa sistemskom sklerodermijom. Karakteristične su dvije vrste oštećenja pluća: intersticijska bolest - fibrozirajući alveolitis i difuzna pneumoskleroza, kao i plućna hipertenzija. Spoljašnje manifestacije intersticijalnog oštećenja su nespecifične i uključuju kratak dah, suhi kašalj, opću slabost i umor. Plućna hipertenzija se manifestuje progresivnom kratkoćom daha, stvaranjem stagnacije krvi u plućima i zatajivanjem srca. Često tromboza plućnih sudova i akutna insuficijencija desne komore uzrokuju smrt pacijenata.

Sklerodermu karakterizira oštećenje svih slojeva srca. Uz fibrozu miokarda, srce se povećava u veličini, stagnacija krvi u šupljinama s razvojem zatajenja srca. Vrlo često, zbog poremećene inervacije uvećanog srca, pacijenti doživljavaju aritmije. Aritmije su glavni uzrok iznenadne smrti kod pacijenata sa sklerodermijom. Sa sklerozom srčanih zalistaka formiraju se defekti stenoznog tipa. A s perikardijalnom fibrozom razvija se adhezivni perikarditis.

U srži oštećenje bubrega leži skleroza malih krvnih žila sa razvojem ishemije i odumiranjem stanica bubrega. S progresivnom verzijom skleroderme često se razvija bubrežna kriza, koju karakterizira nagli početak, brz razvoj zatajenja bubrega i maligna hipertenzija. Kroničnu varijantu sklerodermije karakteriziraju umjereno izražene promjene na bubrezima, koje dugo ostaju asimptomatske.

Dijagnoza sistemske sklerodermije

Dijagnoza sistemske skleroderme je pouzdana ako su ispunjeni jedan „veći” ili dva „sporedna” kriterijuma (American College of Rheumatology).

"Veliki" kriterijum:
- proksimalna skleroderma: simetrično zadebljanje kože u području prstiju, koje se proteže proksimalno od metakarpofalangealnih i metatarzofalangealnih zglobova. Promjene na koži se mogu uočiti na licu, vratu, grudima i abdomenu.
"Mali" kriterijumi:
- Sklerodaktilija: gore navedene kožne promjene ograničene su na prste.
- Digitalni ožiljci - područja retrakcije kože na distalnim falangama prstiju ili gubitak materije jastučića prstiju.
- bilateralna bazalna pneumofibroza; retikularne ili linearne nodularne sjene, najizraženije u donjim dijelovima pluća tokom standardnog rendgenskog pregleda; Mogu postojati manifestacije tipa "pluća u saću".

U Rusiji su predloženi sljedeći znaci sistemske sklerodermije.

Liječenje sistemske skleroderme

Bolesnicima sa sklerodermijom se savjetuje da se pridržavaju određenog režima: izbjegavaju psiho-emocionalne šokove, produženo izlaganje hladnoći i vibracijama. Neophodno je nositi toplu odjeću kako bi se smanjila učestalost i težina napadaja vazospazma. Preporučuje se prestanak pušenja, izbjegavanje pića koja sadrže kofein, kao i lijekova koji izazivaju vazokonstrikciju: simpatomimetici (efedrin), beta-blokatori (metoprolol).

Glavna područja liječenja skleroderme su:

Vaskularna terapija za liječenje Raynaudovog sindroma sa znacima ishemije tkiva, plućne hipertenzije i nefrogene hipertenzije. Koriste se inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (enalapril), blokatori kalcijumskih kanala (verapamil) i prostaglandin E. Osim toga, antiagregacijski agensi (hirantil) se koriste za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Preporučljivo je propisati protuupalne lijekove u ranoj fazi bolesti. Preporučuju se nesteroidni protuupalni lijekovi (ibuprofen), hormonski lijekovi (prednizolon) i citostatici (ciklofosfamid) prema posebnom režimu.

Penicilamin se koristi za suzbijanje viška fibroformacije.

Hirurško liječenje sistemske sklerodermije sastoji se od otklanjanja defekta kože plastičnom hirurgijom, kao i eliminacije suženja jednjaka i amputacije mrtvih dijelova prstiju.

Komplikacije sistemske skleroderme i prognoza

S brzo napredujućim oblikom skleroderme, prognoza je nepovoljna, bolest završava smrću 1-2 godine nakon manifestacije, čak i uz pravovremeno započinjanje liječenja. U hroničnom obliku, uz pravovremeno i sveobuhvatno liječenje, petogodišnje preživljavanje je i do 70%.

Liječnik opšte prakse Sirotkina E.V.

Lezije kože su čest klinički znak sistemskog vaskulitisa koji zahvaća male i srednje žile. Priroda dermatoloških manifestacija uvelike ovisi o veličini krvnih žila uključenih u patološki proces i imunološkoj specifičnosti vaskulitisa. Histološki pregled kože važan je za potvrdu dijagnoze viskulitisa, pomaže u ranoj diferenciranoj dijagnozi i pravovremenom propisivanju adekvatne terapije. Važan zadatak za doktora je da posumnja kada se dermatološkim manifestacijama krije teški sistemski vaskulitis sa višestrukim oštećenjem organa. U ovom članku prikazani su klinički i histološki podaci o lezijama kože kod različitih sistemskih vaskulitisa, kao i postojeći algoritmi za diferencijalnu dijagnozu.

Sistemski vaskulitis je heterogena skupina bolesti čija je glavna morfološka karakteristika upala vaskularnog zida, a raspon kliničkih manifestacija ovisi o vrsti, veličini i lokaciji zahvaćenih žila i težini popratnih upalnih poremećaja. Incidencija vaskulitisa sa kožnim lezijama kreće se od 15,4 do 29,7 slučajeva na milion stanovnika godišnje. Žene i odrasli su češće oboljeli od muškaraca, s izuzetkom hemoragičnog vaskulitisa, koji se javlja gotovo isključivo (90%) kod djece. Kožne manifestacije mogu biti prvi klinički simptomi vaskulitisa, ali se u pravilu javljaju u pozadini drugih sistemskih znakova. Klinički, vaskulitis sa zahvaćenom kožom može se manifestirati cijelim arsenalom nespecifičnih ili niskospecifičnih dermatoloških simptoma koji uključuju potkožne nodule, palpabilnu purpuru, vezikule, papule, livedo, čireve, digitalne infarkte i gangrenu. Kožne lezije kod pacijenata sa sistemskim vaskulitisom ne utiču na prognozu bolesti, ali mogu imati rekurentni tok i teško se lečiti. S obzirom na širok spektar manifestacija kožnih lezija u sistemskom vaskulitisu i značajan broj bolesti koje mogu oponašati vaskulitis, nije iznenađujuće da u kliničkoj praksi često postoje poteškoće u dijagnosticiranju i pravilnoj klasifikaciji pacijenata sa kožnim vaskulitisom. Danas je najprihvatljivija patohistološka klasifikacija sistemskog vaskulitisa sa Međunarodne konsenzus konferencije u Chapel Hillu, 2012. (Tabela 1).

Tabela 1. Ažurirana klasifikacija i nomenklatura sistemskih vaskulitisa (Chapel Hill, 2012.)

Veliki vaskularni vaskulitis		arteritis velikih ćelija (GCA)
		Takayasu arteritis
Srednji vaskularni vaskulitis		Poliarteritis nodosa (PA)
		Kawasakijeva bolest
Vaskulitis malih krvnih žila	Vaskulitis povezan sa ANCA	Mikroskopski poliangiitis (MPA)
		Granulomatoza s poliangiitisom (Wegenerova granulomatoza) (GPA)
		Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (Churg-Straussov sindrom) (EGPA)
	Vaskulitis imunološkog kompleksa	Krioglobulinemijski vaskulitis
		Vaskulitis povezan sa IgA (Henoch-Schönlein bolest)
		Hipokomplementarni urtikarijalni vaskulitis
		Vaskulitis povezan s autoantitijelima na bazalne membrane glomerularnih kapilara bubrega
Vaskulitis sa varijabilnim vaskularnim lezijama		Behcetova bolest
		Cogan sindrom
Vaskulitis koji zahvata jedan organ		Kožni leukocitoklastični vaskulitis
		Kožni arteritis
		Primarni vaskulitis centralnog nervnog sistema
		Izolovani aortitis
Vaskulitis povezan sa sistemskim bolestima		Vaskulitis povezan sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE)
		Vaskulitis povezan s reumatoidnim artritisom (RA)
		Vaskulitis povezan sa sarkoidozom
Vaskulitis poznate (sumnjive) etiologije		Krioglobulinemijski vaskulitis povezan sa HCV-om
		Vaskulitis uzrokovan lijekovima imunološkog kompleksa
		ANCA vaskulitis izazvan lijekovima
		Paraneoplastični vaskulitis

Druga često korištena klasifikacija vaskulitisa je klasifikacija Američkog koledža za reumatologiju (ACR), koja se zasniva prvenstveno na kliničkim podacima. Međutim, obje su klasifikacije razvijene za upoređivanje grupa pacijenata s vaskulitisom, a ne kao dijagnostički kriterij za pojedinačnog pacijenta.

Samo neki vaskulitisi imaju patognomonične kliničke, instrumentalne (PET angiografija) i laboratorijske manifestacije, što još jednom potvrđuje potrebu za biopsijom kože kao najpreciznijom metodom dijagnoze (Sl. 1). S druge strane, histološka potvrda vaskulitisa ne može biti po strani od anamneze, kliničkih i laboratorijskih pregleda i/ili angiografskih karakteristika.

Slika 1. Histološka klasifikacija (izbor optimalne metode biopsije) vaskulitisa sa kožnim lezijama (prema Carlson J.A., 2010.)

Henoch-Schönlein bolest i kožni leukocitoklastični vaskulitis zahvaćaju površinske sudove kože, dok poliarteritis nodosa i arteritis gigantskih ćelija zahvaćaju duboke mišićne sudove koji se nalaze u potkožnom masnom tkivu. Većina drugih oblika vaskulitisa, kao što su krioglobulinemični i ANCA-povezani vaskulitis, mogu zahvatiti i male i velike krvne žile. Dijagnostička vrijednost biopsije kože u velikoj mjeri ovisi o dubini biopsije. Za tačnu dijagnozu svih vaskulitisa, osim leukocitoklastične i Henoch-Schönlein bolesti, potrebno je uraditi incizijsku (presijecanje tkiva) ili ekscizijsku (odsjecanje komada tkiva) biopsiju potkožnog masnog tkiva.

Karakterističan znak kožnih lezija kod pacijenata sa vaskulitisom malokalibarskih žila je purpura, koja je palpabilna. Ovaj element kožnog osipa rezultat je ekstravazacije crvenih krvnih zrnaca kroz vaskularni zid u dermis. Prevladavajuća lokalizacija purpure su simetrična područja donjih ekstremiteta i leđa (slika 1). Kod leukocitoklastičnog vaskulitisa mogu se formirati aseptični pustularni elementi na vrhu purpure (slika 2), zbog velikog broja uništenih leukocita. Purpura može biti asimptomatska, ponekad uzrokuje svrab ili peckanje i ostavlja za sobom hiperpigmentaciju.

Slika 1. Purpura različitog trajanja na nogama s hemoragičnim vaskulitisom

Slika 2. Purpura s pustularnim elementima na potkoljenici s leukocitoklastičnim vaskulitisom

Podaci o povezanosti pojedinih tipova kožnih osipa s različitim tipovima vaskulitisa prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2. Elementi kožnog osipa kod pacijenata sa sistemskim vaskulitisom (premaXu L.Y.et al., 2009)

Vrsta vaskulitisa	Purpura koja je opipljiva	Papule	Vezikule	Potkožni noduli	Livedo	Čirevi	Digitalna nekroza
Henoch-Schönlein bolest	++++
Krioglobulinemijski vaskulitis	++++
Hipokomplementarni urtikarijalni vaskulitis
Kožni leukocitoklastični vaskulitis	++++
Polyarteritis nodosa				++++	++++
Mikroskopski poliangiitis	++++
Granulomatoza sa poliangiitisom	++++

Japanski dermatolog T. Kawakami je 2009. godine kreirao dijagnostički algoritam za kožni vaskulitis, koji se zasniva na imunološkim (ANCA, krioglobulin, IgA) i histološkim podacima (slika 2).

Slika 2. Dijagnostički algoritam za primarni kožni vaskulitis (prema T. Kawakami, 2010.)

Nedostaci ovog algoritma su što se klinička slika bolesti i poznate imunološke karakteristike ne uzimaju u obzir (24% pacijenata sa GPA je pozitivno na MPO-ANCA, 26% pacijenata sa MPA i manje od 5% pacijenata sa EGPA su pozitivni na PR-3-ANCA), što još jednom dokazuje važnost integriranog pristupa dijagnostici sistemskog vaskulitisa.

Polyarteritis nodosa

Polyarteritis nodosa(UP) je sistemski nekrotizirajući vaskulitis, koji se karakterizira oštećenjem srednjih i malih arterija sa stvaranjem mikroaneurizme, što dovodi do razvoja ishemije tkiva i infarkta.

Prema literaturi, kožne manifestacije se uočavaju kod 26-60% pacijenata sa poliarteritis nodosa. Lezije kože obično su praćene drugim sistemskim manifestacijama UP (groznica, gubitak težine, mijalgija, artralgija, periferna neuropatija). Prema istraživanju Agarda C. i saradnika, kožne lezije (purpura, potkožni čvorovi) bili su prvi simptomi kod 11% pacijenata sa nodozom poliarteritisa. Sistemske manifestacije se mogu pojaviti tek 1-20 godina nakon pojave kožnog osipa. Najčešće dermatološke manifestacije poliartritis nodosa su infarkti, čirevi, livedo reticularis, potkožni noduli i ishemijske promjene u distalnim falangama prstiju (Slika 3). Najčešća lokacija kožnog osipa su donji ekstremiteti (95%). Potkožni čvorovi od svijetlo crvene do cijanotične boje imaju dimenzije od 0,5-2 cm, obično bilateralni, lokalizirani na nogama i bedrima, rjeđe - rukama, trupu, glavi, vratu, stražnjici. Zbog ishemije čvorova pojavljuju se čirevi (slika 4). Livedo reticularis se može pojaviti nezavisno ili istovremeno sa potkožnim čvorovima. Najčešća lokalizacija liveda su donji i gornji ekstremiteti, rjeđe - torzo. Livedo je makularni prstenasti osip cijanotične boje koji formira mrežu. Patognomonični simptom UP-a je pojava takozvanog “zvezdanog” ili livedo stabla, koje se od livedo reticularisa razlikuje po obliku osipa (livedo drvo se sastoji od pokidanih ili nepravilnih prstenova) (slika 5). Unatoč kliničkim razlikama, u literaturi se izraz “livedo reticularis” vrlo često koristi za označavanje bilo kojeg livedoa. Neki pacijenti s nodozom poliarteritisa razvijaju atrofične ožiljke u obliku zvijezde (atrofija bijele kože).

Slika 3. Gangrena distalnih falangi prstiju u bolesnika s nodoznim poliarteritisom

Slika 4. Čirevi na nozi u bolesnika s nodozom poliarteritisa

Slika 5. Livedo drvo kod bolesnika s nodozom poliarteritisa

Druge manifestacije nodoze poliartritisa mogu uključivati ​​urtikariju, prolazni eritem, površinski flebitis, Raynaudov fenomen i subungualna krvarenja. Pustularne promjene su karakteristične za UP i obično nastaju kao rezultat sekundarne infekcije nekrotičnih promjena.

Prema jednoj retrospektivnoj studiji, lezije kože su uočene kod polovine (52%) pacijenata sa nodozom poliarteritisa (n=112). Tipične manifestacije su potkožni noduli i ulcerozno-nekrotične promjene (kod 20,7% pacijenata), livedo (kod 15,5% pacijenata) i polimorfni osip (13,8%). Ostali elementi kožnih lezija bili su rjeđi (Slika 3).

Slika 3. Struktura kožnih manifestacija kod pacijenata sa nodoznim poliarteritisom na početku bolesti

Klasični histološki znak poliarteritis nodosa je prisustvo nekrotične upale žila srednjeg promjera (Slika 6). Postoje četiri histoligijske faze u razvoju nodoze poliarteritisa: degenerativni, stadij akutne upale, razvoj granulacionog tkiva i terminalni. Degenerativni stadij uključuje koagulativnu nekrozu medijalnog sloja krvnih žila, fibrinozne eksudate oko vanjske elastične membrane, neutrofilnu infiltraciju i djelomičnu destrukciju vanjske i unutrašnje elastične membrane. Stadij akutne upale karakteriziraju neutrofilna, limfocitna i eozinofilna infiltracija, potpuna destrukcija unutrašnje elastične membrane, fibrinozni eksudati cijelog vaskularnog zida sa potpunim razaranjem tunica media, proliferacija fibroblasta, edematozne promjene u okolnom vezivnom tkivu i totalna obliteracija lumena krvnih žila sa stvaranjem fibrinskog tromba. Tokom razvoja granulacionog tkiva, limfociti zamjenjuju neutrofile, odvajajući granulacijsko tkivo, koje prekriva srednju i vanjsku oblogu žile i može prodrijeti kroz defekte unutarnje elastične membrane u lumen krvnih žila i doprinijeti zadebljanju intime. Terminalna faza uključuje formiranje ožiljnog tkiva u vaskularnom zidu i perivaskularnu proliferaciju fibroblasta.

Slika 6. Polyarteritis nodosa. Nekrotizirajući vaskulitis srednjih krvnih žila (prema Carlson J.A., 2010.)

Kod ulceroznih lezija histološkim pregledom se otkriva viskulitis potkožnih masnih žila srednjeg promjera s neutrofilnom infiltracijom, leukocitoklazija, endotelni edem i fibroza s nekrozom dermisa i ulceroznim defektom epidermisa. Subkutani čvorovi su histološki predstavljeni neutrofilnim vaskulitisom mišićnog tipa žila s pretežnom lokalizacijom u područjima bifurkacija.

Mikroskopski poliangiitis

Mikroskopski poliangiitis(MPA) - sistemski vaskulitis sa oštećenjem malih krvnih sudova (arteriola, kapilara i venula) bez formiranja ekstravaskularnih granuloma. Mikroskopski poliangiitis karakterizira razvoj segmentnog nekrotičnog glomerulonefritisa, hemoptiza i povezanost s ANCA (26% pacijenata je pozitivno na antitijela na PR-3, a 58% pacijenata je pozitivno na antitijela na MPO). Kod većine pacijenata sa mikroskopskim poliangiitisom razvoju plućnih i nefroloških simptoma prethode artralgija, mijalgija i konstitucijski simptomi (groznica, gubitak težine).

Dermatološke manifestacije se otkrivaju kod 15% pacijenata na početku MPA i do 65% pacijenata na vrhuncu bolesti. Najkarakterističniji dermatološki znak mikroskopskog poliangiitisa je purpura, koja je palpabilna i nalazi se u približno 50% pacijenata, a lokalizirana je na donjim ekstremitetima. Ostale dermatološke manifestacije uključuju subungualne hemoragije, potkožne čvorove, palmarni eritem, livedo, hemoragične bule, vezikule, infarkte, prstenasti eritem, čireve i telangiektazije. Prema nekim podacima, među kožnim manifestacijama mikroskopskog poliangiitisa (n=14) češći su palpabilna purpura, ulcerozno-nekrotične promjene i livedo.

Klasični histološki znaci MPA prema biopsiji kože su neutrofilni vaskulitis malih sudova dermisa i potkožne masti. Zahvaćenost žila srednjeg promjera u patološki proces je rijetka. Ostale histološke karakteristike uključuju limfocitnu perivaskularnu infiltraciju gornjeg dermisa, mješovitu limfocitnu i neutrofilnu perivaskularnu infiltraciju srednjeg i dubokog dermisa i mješovitu limfocitnu i histiocitnu infiltraciju srednjeg dermisa. Livedo stablo je histološki predstavljeno vaskulitisom krvnih sudova dubokih slojeva dermisa i potkožnog masnog tkiva. Zahvaćenost malih krvnih žila je dijagnostički kriterij za MPA, koji uključuje dijagnozu poliarteritis nodosa. Histološka razlika između GPA i MPA je odsustvo formiranja granuloma u MPA.

Granulomatoza sa poliangiitisom (Wegenerova granulomatoza)

Granulomatoza sa poliangiitisom(GPA) je sistemski vaskulitis, koji, prema klasifikaciji Međunarodne konsenzus konferencije u Chapel Hillu, uključuje sljedeću trijadu: granulomatozna upala respiratornog trakta, nekrotični vaskulitis srednjeg i malog promjera krvnih žila, nekrotični glomerulonefritis. Međutim, samo 16% pacijenata sa GPA ispunjava sva tri klasifikacijska kriterija. Karakteristične laboratorijske manifestacije GPA su pozitivnost na antitela na PR-3 (66%) i antitela na MPO (24%). Klinički tok GPA često je praćen konstitucijskim manifestacijama (groznica, gubitak težine), artralgijom, mijalgijom i oštećenjem gornjih disajnih puteva (rinitis, sinusitis, čirevi nazalne i oralne sluznice, perforacija nosnog septuma, sedlastog oblika). deformacija nosa, granulomatozna upala dušnika sa stvaranjem subfaringealne stenoze).

Lezije kože kod pacijenata sa GPA javljaju se, prema različitim studijama, sa učestalošću od 14 do 77% i kod 10% pacijenata su prvi simptomi bolesti. Najčešći element kožnog osipa kod GPA je purpura, koja je opipljiva, lokalizirana na donjim ekstremitetima.

Papulo-nekrotične promjene se rjeđe javljaju kod pacijenata sa GPA, ali su specifičniji simptom u odnosu na palpabilnu purpuru. U područjima tipičnim za reumatoidne čvorove mogu se pojaviti kožni ekstravaskularni nekrotični granulomi ili papulo-nekrotične promjene (Slika 7). S obzirom da je jedna trećina pacijenata pozitivna na GPA prema reumatoidnom faktoru i prisutnosti artikularnog sindroma na početku, kod takvih pacijenata se često dijagnosticira reumatoidni artritis. U takvim slučajevima, određivanje antitijela na ciklički citrulinirani protein, koja se ne otkrivaju kod pacijenata sa GPA, važno je u provođenju diferencirane dijagnoze.

Slika 7. Papulo-nekrotični osip na laktu kod bolesnika sa GPA

Ostale manifestacije kožnih lezija kod pacijenata sa GPA uključuju potkožne nodule, vezikule, digitalne infarkte, subungualne hemoragije, čireve koji podsjećaju na piodermu gangrenozum i polimorfni osip. Za razliku od nodoze poliarteritisa, GPA se ne odlikuje prisustvom livedoa. Kod pacijenata sa GPA koji su bili pod opservacijom (n=25), kožne lezije su se javile u 52% slučajeva, uključujući nekrotične papule - u 28%, digitalni infarkt - u 16%, polimorfni osip - u 12%.

Postoje četiri histološke promjene u biopsijama kože kod pacijenata sa GPA:

1. Nekrotični neutrofilni vaskulitis malih i srednjih dermalnih sudova.
2. Palisadni granulom sa centralnom jezgrom od bazofilnog kolagena okružen histiocitima i neutrofilima (tzv. „plavi“ granulom).
3. Granulomatozni vaskulitis sa perivaskularnim limfohistiocitnim infiltratima i prisustvom infiltracije zidova mišićnih žila potkožnog masnog tkiva sa gigantskim ćelijama.
4. Perivaskularna infiltracija atipičnih limfocita.

Biopsija kožnih lezija kod pacijenata sa GPA često pokazuje granulomatozne promjene i rijetko otkriva znake vaskulitisa.

Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (Churg-Straussov sindrom)

Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom(EGPA) je sistemski vaskulitis, koji se karakteriše prisustvom bronhijalne astme (obično sa kasnim početkom), alergijskim simptomima (alergijski rinitis, nazalni polipi), perifernom i tkivnom eozinofilijom i nekrotskim vaskulitisom malih i srednjih krvnih sudova. Antitela na MPO se detektuju kod 40% pacijenata sa EGPA, a antitela na PR-3 kod 5% pacijenata. Lezije kože koje prati periferna neuropatija karakterističan su znak Churg-Straussovog sindroma. Ostali klinički znakovi uključuju plućne infiltrate, bol u trbuhu, opstrukciju crijeva, artralgije, mijalgije i konstitucijske simptome. Lezije na koži se javljaju kod 40-75% pacijenata sa EGPA, a kod 6% pacijenata su prvi simptomi bolesti. Kao i kod drugih vaskulitisa povezanih sa ANCA, karakteristična lezija kože za EGPA je palpabilna purpura, sa tipičnom lokalizacijom na donjim ekstremitetima, koja se otkriva kod polovine pacijenata sa kožnim manifestacijama. Potkožni čvorići i papulo-nekrotične promjene na donjim ekstremitetima, ekstenzornoj unarnoj površini, prstima i vlasištu otkrivaju se kod trećine pacijenata. Druge dermatološke manifestacije EGPA uključuju livedo reticularis, čireve, vezikule, multiformni eritem, digitalni arteritis, panikulitis i edem lica. Među pacijentima s EGPA, lezije kože su nađene u 36% slučajeva, uglavnom ulcerozno-nekrotične promjene, digitalni arteritis, palpabilna purpura i panikulitis. Relativno niska učestalost dermatoloških manifestacija može biti posljedica činjenice da je većina pacijenata s ovim vaskulitisom skrenuta na pažnju reumatologa, koji već primaju glukokortikoidnu terapiju koju je propisao pulmolog.

Biopsija kože pokazuje tri glavne histološke karakteristike EGPA:

1. Eozinofilni i neutrofilni vaskulitis malih i srednjih sudova površinskog i srednjeg sloja dermisa.
2. Intersticijska infiltracija dermisa eozinofilima.
3. Formiranje “crvenog” granuloma (slika 8). „Crveni“ granulom se sastoji od centralnog jezgra, predstavljenog produktima razgradnje eozinofila i kolagenim vlaknima, te histiocita smještenih duž periferije.

Slika 8. Eozinofilna granulomatoza sa poliangiitisom. Vaskulitis žila srednjeg prečnika sa eozinofilnim infiltratima (prema Carlson J.A., 2010.)

Lezije na koži kod pacijenata sa sistemskim vaskulitisom su uobičajeni klinički znaci ove bolesti. Raspon kožnih lezija je prilično širok, dok su neke varijante dermatoloških promjena specifične za određene oblike sistemskih vaskulitisa (npr. za poliartritis nodosa - livedo stablo, gangrenu distalnih dijelova prstiju, za GPA i EGPA - papulo- nekrotične promjene). Za ranu dijagnozu i propisivanje adekvatnog lečenja sistemskog vaskulitisa sa dermatološkim manifestacijama, pored kliničkih simptoma i imunoloških podataka, važno je uraditi i histološki pregled kože i potkožnog tkiva.

Za citat: Loginov A.S., Kalinin A.V. Kirurško i konzervativno liječenje gigantskih čira na želucu // RMZh. 1997. br. 5. S. 1

U članku su prikazani rezultati sveobuhvatnog pregleda 223 bolesnika sa gigantskim ulkusom želuca (GPG) koji su liječeni u specijaliziranim gastroenterološkim odjelima GVKG-a po imenu. N.N. Burdenko 1985-1994. Utvrđene su indikacije za kirurško i konzervativno liječenje GCT-a. Prema rezultatima dugotrajnog ambulantnog promatranja pacijenata (2-9 godina nakon otpusta iz bolnice), poželjnije je konzervativno liječenje. Potražnja za medicinskom pomoći i učestalost hospitalizacija pacijenata operiranih zbog ginekologa bili su 2 puta veći nego nakon konzervativnog liječenja. U radu su prikazani rezultati sveobuhvatnog pregleda 223 bolesnika sa gigantskim ulkusom želuca (GGU) liječenih na specijaliziranim gastroenterološkim jedinicama Akademika N.N. Državna vojna klinička bolnica Burdenko 1985-1994. Definirane su indikacije za kirurško i konzervativno liječenje GGU. Konzervativno liječenje bazirano na dugotrajnom ambulantnom liječenju pacijenata 2-9 godina nakon otpusta iz bolnice je poželjnije. Upućivanje i hospitalizacija pacijenata operisanih zbog GGU bili su dvostruko veći od onih nakon konzervativnog liječenja.

A. S. Loginov,
A. V. Kalinjin.

A.S. Loginov,
A.V. Kalinjin.

Akademik N.N. Državna vojna klinička bolnica Burdenko, Moskva.

I Ulcerativne lezije želuca nisu samo medicinski, već i društveni problem zbog široke rasprostranjenosti bolesti i visoke cijene liječenja. Što se tiče gigantskog čira na želucu (GPG), pristup odabiru liječenja (hirurški ili konzervativni) još nije utvrđen, a nema ni rezultata dugotrajnog promatranja bolesnika nakon različitih vidova liječenja.

materijali i metode

U cilju razvoja taktike lečenja i kriterijuma za predviđanje efikasnosti različitih pristupa u lečenju GYG, proveli smo 10 godina (1985-1994) na medicinskim odeljenjima Državne vojne kliničke bolnice po imenu. N.N. Burdenko je sveobuhvatno pregledao i posmatrao 223 pacijenta sa ovom patologijom. Fibrogastroskopijom je potvrđeno prisustvo GNG kod svih pacijenata, a maligna priroda ulceracija je isključena na osnovu rezultata višestrukih biopsija i dugotrajnog praćenja (2-9 godina). Svi pacijenti su podvrgnuti temeljnom pregledu kliničkim, instrumentalnim i laboratorijskim metodama, uključujući frakcioni pregled želudačnog sadržaja i mjerenje pH vrijednosti. Kontrolna fibrogastroskopija je rađena 2-4-6 sedmica od početka liječenja i 1, 6 i 12 mjeseci nakon zarastanja čira. Odnos muškaraca i žena bio je 27:1, a pacijenti stariji od 60 godina su činili 47%.

rezultate

U 187 (83,8%) bolesnika čir na želucu imao je prečnik do 5,1 cm, kod 25 (11,2%) pacijenata - više od 6,1 cm.Distribucija čira na želucu i njihova lokalizacija prikazani su u tabeli. 1 . Najčešće su GGS bili lokalizovani u telu želuca - kod 149 (66,8%) pacijenata.
Tokom analiziranog perioda, 32 pacijenta su operisana zbog GCT. Indikacije za operaciju, njihov obim i vrijeme hirurškog liječenja od trenutka dijagnoze karcinoma štitnjače prikazane su u tabeli. 2. Čak i pri pružanju hirurške pomoći iz hitnih razloga (razvoj komplikacija opasnih po život - krvarenje, perforacije) - obim operacije je bio prilično velik (od resekcije želuca do gastrektomije). Sve resekcije želuca po Billrothu I takođe su urađene u hitnim stanjima. Hirurško liječenje nastalih komplikacija je trajalo od 1 do 4 dana.
Glavne indikacije za hiruršku intervenciju u 56,3% slučajeva bile su razvijene komplikacije koje su nametnule izvođenje prilično velikih i iscrpljujućih hirurških intervencija. Prilikom odabira taktike kirurškog liječenja vodili smo se rezultatima endoskopskih i morfoloških studija biopsijskih uzoraka, što nam nije omogućilo da jasno ocijenimo odsustvo maligniteta čira prilikom inicijalnog pregleda pacijenta. Prosječno trajanje liječenja pacijenata sa OTG nakon operacije bilo je 43,8 ± 9,6 dana.
Konzervativno liječenje HTN-a u odsustvu komplikacija provedeno je prema općim principima: nježna fizička aktivnost, ograničenje upotrebe mehanički i kemijski nadražujuće hrane na 2 sedmice. Prvih dana u sedmici, u prisustvu bola, korišćeni su selektivni blokatori M1-holinergičkih receptora (gastrocepin) ili injekcioni oblici H2-blokatora (kvametol i neutron) dok se bol ne smiri i dugodjelujući antacidi (Almagel i Maalox). ).
Nakon nestanka bola (obično 2-3. dana) ili kada je pri prijemu bio slabog intenziteta, pacijenti su liječeni tabletiranim blokatorima sekrecije. Tako se od 1992. godine koriste H2-blokatori druge i treće generacije (ranitidin, Zantac, ranisan i famotidin) koji daju potreban terapeutski efekat kada se koriste dva puta dnevno. Prva kontrolna gastroskopija urađena je 10-14 dana nakon primarne. Po primitku nedvosmislenog zaključka morfologa o benignoj prirodi gastrointestinalnog trakta, urađena je sljedeća kontrolna gastroskopija u intervalu od 2 tjedna. Prilikom završne fibrogastroskopije (utvrđivanje zarastanja čira) uzete su i biopsije ožiljka na mjestu ulceroznog defekta. Glavni tretman je dopunjen fizioterapeutskim postupcima tek nakon dobijanja rezultata ponovljenog histološkog pregleda uzoraka biopsije. Prosječno vrijeme zarastanja GJ je bilo 38,6 ± 4,3 dana.
Kod 99 pacijenata oboljelih od karcinoma štitne žlijezde tok bolesti je bio komplikovan krvarenjem, njih 84 smješteno je na odjeljenje intenzivne njege. U tabeli U tabeli 3 prikazani su podaci o indikacijama za smještaj pacijenata u jedinicu intenzivne njege.
Za zaustavljanje krvarenja korišćene su opšte mere - mirovanje u krevetu, post, hladnoća na stomaku, gutanje sitno usitnjenog leda (kod 100% pacijenata); mjere intenzivne njege - intravenska primjena 5% otopine aminokaproične kiseline, 200 ml po infuziji kap po kap, ukupna zapremina do 400-550 ml/dan, primjena svježe smrznute plazme, 2 doze po infuziji 1-2 puta dnevno, kristaloid rastvori pod kontrolom zapremine cirkulišuće ​​krvi (BCC) dok se ne normalizuje (kod 79,8% pacijenata); nadoknada gubitka krvi transfuzijom crvenih krvnih zrnaca jedne grupe kod 47 (55,9%) pacijenata; lokalne endoskopske metode zaustavljanja krvarenja - irigacija ili nanošenje adhezivnih kompozicija ili aerosola za stvaranje filma (MK-6, MK-7, gastrosol itd.) na područje čira kod 17 pacijenata, koagulacija mjesta krvarenja ili sud u čiru (kod 38,9% pacijenata), alkalizacija želudačnog sadržaja. Do 1987. pribjegavali su davanju natrijum bikarbonata kap po kap kroz gumenu ili polimernu sondu umetnutu u želučanu šupljinu pod kontrolom pH želučanog sadržaja. Trenutno se provodi kap po kap suspenzije tekućih antacida (Almagel, Gelusil-lak, Maalox), razrijeđene brzinom od 100 ml suspenzije na 50-70 ml fiziološke otopine. Primena ove metode lečenja GYG sa razvojem krvarenja omogućila je 81 (96,4%) pacijentu da postigne stabilnu kontrolu krvarenja u periodu od 2 do 5 dana.

Diskusija

Kao što se može vidjeti iz gornjih podataka, konzervativno liječenje karcinoma štitnjače je duže od kirurškog liječenja. Međutim, uprkos tome, mi i dalje preferiramo konzervativno liječenje. Ispravnost ovakvog pristupa potvrđuju rezultati dugotrajnog posmatranja (u periodu od 2-9 godina) pacijenata sa karcinomom štitnjače otpuštenih iz bolnice nakon liječenja. Konkretno, nakon operacije, pacijenti su tražili medicinsku pomoć 2 puta češće nego nakon konzervativnog liječenja. Broj hospitalizacija nakon kirurškog liječenja također je značajno veći nego nakon konzervativnog liječenja, što se objašnjava razvojem bolesti operiranog želuca kod pacijenata zbog onesposobljenosti operacija i velikog obima kirurške intervencije (resekcija želuca ili gastrektomija). ).
Neki autori uzimaju u obzir stanje trofizma želučane sluznice kada konzervativno liječe GAG. Kod 79 pacijenata sa čirom na želucu, kod kojih je vodeća karika u nastanku čira bila insuficijencija trofizma želučane sluznice, glavnom tretmanu smo dodali hiperbaričnu oksigenaciju u kursevima od 10 sesija svaki drugi dan, što je omogućilo smanjenje vremena liječenja. u prosjeku za 7,0 ± 0,5 dana.

zaključci

1. Indikacija za hirurško liječenje HTN-a je razvoj po život opasnih komplikacija - perforacija i krvarenja koji nisu podložni intenzivnoj hemostatskoj terapiji u specijaliziranoj bolnici; dugoročne indikacije su nezacjeljivanje čira duže od 3 mjeseca od početka terapije.
2. U nedostatku apsolutnih indikacija za operaciju, konzervativno liječenje čira na želucu provodi se prema principima terapije peptičke ulkusne bolesti, uzimajući u obzir kliničku i morfološku varijantu toka i prisustvo pratećih bolesti.

Književnost :

1. Bagmet I.I. Ogromni čir na želucu: uzroci nastanka i karakteristike kliničkih manifestacija. Četvrti svesavezni kongres gastroenterologa. M.; L., 1990. T. 1; C. 363.

2. Grebenev A.L. Vodič za gastroenterologiju. M.: Medicina. 1996. T.2.; 710 c.

3. Spesivtsev V.N. Procjena efikasnosti savremenih lijekova protiv čira. Zbornik radova sa konferencije "Klinički aspekti farmakoterapije i prezentacija novina u gastroenterologiji". Smolensk; M., 1992. str. 170-3.

Tabela 1. Distribucija i lokalizacija GNG-a

	Pacijenti sa HTG	Pacijenti sa HTG	Kontrola grupa	Kontrolna grupa
Sekcija stomaka	n	%	n	%	str
Srčani	39	17,49	7	5,79	<0,01
Tijelo	149	66,8	57	47,1	<0,05
Antral	35	15,7	57	47,1	<0,001
Ukupno...	223	100	121	100

Tabela 2. Podaci o hirurškom liječenju GTG kod 32 bolesnika

Indikacije za hirurško liječenje:	n	%
. krvarenje, perforacija	15	46,9
. penetracija	3	9,4
. rizik od ponovnog krvarenja	4	12,5
. sumnja na malignitet	3	9,4
. velika vjerovatnoća maligniteta	5	15,6
. bez ožiljaka	2	6,25
Trajanje hirurških intervencija, dana:
. 1	11	34,4
. 2-4	7	21,9
. 5-10	40	12,50
. kasnije 10	10	13,25
Obim operacije:
. gastrektomija	4	12,50
. Resekcija želuca prema Billrothu II	23	71,9
. Resekcija želuca prema Billrothu I	5	15,6

Sistemska sklerodermija (SSc) je sistemska bolest vezivnog tkiva koju karakterišu fibroza, vaskularno oštećenje i imunološke abnormalnosti sa različitim stepenom zahvatanja unutrašnjih organa. Iako se SSc često klinički dijeli na dva podtipa na osnovu obima zahvaćenosti kože: difuznu i lokaliziranu, Raynaudov fenomen i njegove komplikacije su univerzalna karakteristika bolesti, koja se javlja u više od 95% pacijenata. Ovo je potencijalno opasan simptom, jer vrlo često napreduje do ulceracije (kod 50% pacijenata) i dovodi do gangrene ekstremiteta. Ozbiljnost situacije povezana je sa formiranjem strukturnih abnormalnosti i funkcionalnih vaskularnih abnormalnosti kod Raynaudovog fenomena unutar SSc, za razliku od primarnih (idiopatskih) oblika Raynaudovog fenomena, kada su vaskularne abnormalnosti potpuno reverzibilne i nikada ne napreduju u ireverzibilnu ozljedu tkiva/ ishemija. Dakle, digitalna vaskulopatija je jedan od faktora koji dovode do kronične ishemijske boli i invaliditeta kod pacijenata sa SSc.

Primarni Raynaudov fenomen je privremeni, reverzibilni vazospastični fenomen. Raynaudov fenomen je epizoda prolazne digitalne ishemije zbog vazospazma malih arterija prstiju, prekapilarnih arteriola i kožnih arteriovenskih anastomoza pod utjecajem niske temperature i emocionalnog stresa. Najčešće zahvaća prste na rukama i nogama, vrhove ušiju, nos i bradavice. Tipično, promjene boje kože prolaze kroz tri faze: početno bljedilo, cijanoza i na kraju eritem kao izraz kompenzatorne vazodilatacije. Kliničke manifestacije Raynaudovog fenomena mogu se grupisati na sljedeći način:

• Najčešće se promjene boje primjećuju na prstima.
• Promjene počinju na jednom prstu, zatim se šire na druge prste i postaju simetrične na obje ruke.
• Najčešće su zahvaćeni II–IV prsti šake, a palac obično ostaje netaknut.
• Promjene u boji kože mogu se primijetiti i na drugim područjima - ušima, vrhovima nosa, licu, iznad koljena.
• Za vrijeme napadaja na ekstremitetima se može pojaviti livedo reticularis, koji nestaje nakon završetka vazospazma.
• U rijetkim slučajevima uočava se oštećenje jezika, koje se očituje utrnulošću i prolaznim poremećajima govora (govor postaje nejasan, zamućen).
• Značajan dio pacijenata žali se na senzorne smetnje (ukočenost, trnci, bol) tokom napada.

Prevalencija Raynaudovog fenomena je manja od 10% u općoj populaciji. N / A. Flavahan (2015) u nedavnom pregledu ističe termoregulatorne mehanizme kao osnovu za razumijevanje Raynaudovog fenomena, naglašavajući ulogu arteriovenskih anastomoza i povećanu aktivnost blokatora α2-adrenergičkih receptora u smanjenju protoka krvi.

Raynaudov fenomen u SSc je posljedica strukturno-funkcionalnih vaskularnih poremećaja sa izraženom proliferacijom intime distalnih arterija ekstremiteta (digitalne arterije). Vaskularne promjene su dvostruke prirode. S jedne strane, značajna proliferacija i fibroza intime, oštećenja endotela dovode do povećanog oslobađanja vazokonstriktornih medijatora i istovremenog smanjenja nivoa vazodilatatornih molekula. S druge strane, česte epizode vazospazma u konačnici dovode do progresivne ishemije tkiva, proizvodnje slobodnih superoksidnih radikala i dodatno pojačavaju patološke promjene u tkivima i stvaraju uslove u kojima mogu nastati trofični poremećaji - digitalni čirevi.

Ulceracije vrhova prstiju (jastučića) općenito se smatraju „ishemijskim“, dok su ulceracije na ekstenzorskoj površini prstiju „traumatske“. Do danas je bilo malo dokaza za ovu teoriju. Međutim, u studiji B. Ruaro et al (2015) koja je uključivala 20 pacijenata sa SSc i ulkusima na prstima, oni su pokazali značajno smanjenje protoka krvi na mjestu formiranja čira na prstima i njegovo poboljšanje tijekom zacjeljivanja. Ishemija tkiva također je u osnovi razvoja osteolize, uglavnom falange nokta.

R. Saigusa i suradnici (2015) proveli su niz eksperimenata za proučavanje uloge CCN1 (Cysteine-rich Protein 61 - izlučeni heparin-vezujući protein bogat cisteinom), koji ima antifibrotički učinak, u SSc i prijavio smanjenje njegove razine u cirkulaciji kod pacijenata sa trenutnim ili prethodnim digitalnim ulkusima. Također su pretpostavili da su smanjeni nivoi ovog proteina barem djelomično uzrokovani nedostatkom Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 je član porodice transkripcionih faktora koji je konstitutivno smanjen u različitim tipovima ćelija u koži pacijenata sa SSc, barem delimično epigenetskim mehanizmom. Dakle, nedostatak Fli1 je potencijalni predisponirajući faktor za SSc i vaskularne komplikacije, odražavajući utjecaje okoline. Patogenetska uloga Fli1 je jasno definisana u nastanku vaskulopatija, a danas se proučava mogućnost njegove upotrebe kao biomarkera i ranog prediktora vaskularnih poremećaja kod SSc. Na sl. 1. Šematski je prikazan efekat nedostatka Fli1 na razvoj vaskularne patologije u SSc.

Utjecaj nedostatka Fli1 na razvoj vaskularne patologije u SSc. Nedostatak Fli1, uzrokovan epigenetskim mehanizmom u endotelnim ćelijama, dovodi do supresije kadherina-5 tip 2, PECAM-1, PDGF-B i povećane proizvodnje MMP-9. Kao rezultat, dolazi do proširenja kapilara, vaskularne krhkosti i arteriolarne stenoze, što su histološki znakovi vaskulopatije u SSc. Klinički, razvoj telangiektazije povezan je s tipičnom kapilaroskopskom slikom nokatnog ležišta - divovske kapilarne petlje i krvarenja. Razvoj digitalnih ulkusa i gangrene povezan je s plućnom arterijskom hipertenzijom u SSc. Adaptirano od strane: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010).

MMP - matriks metaloproteinaze; VE-kadherin - tip 2 kadherin-5, ćelijski adhezioni protein vaskularnog endotela iz porodice kadherina; PECAM-1 - adhezioni molekul trombocita/endotelnih ćelija 1, membranski protein superfamilije imunoglobulina, pripada klasi molekula ćelijske adhezije; PDGF-B – podjedinica B faktora rasta izvedena iz trombocita, protein koji je kodiran ovim genom, član je porodice faktora rasta izvedenih iz trombocita.

Pregledni članak I. Chora et al (2015) sumirao je korelacije između velikog broja biomarkera s kapilaroskopskim promjenama na nokatnom ležištu i digitalnih ulkusa. Vaskularni biomarkeri mogu postati korisni prediktori vaskularnog oštećenja kod SSc, omogućavajući raniju stratifikaciju pacijenata i ranije liječenje vaskularnih komplikacija. Precizno predviđanje kod kojih pacijenata sa SSc će najverovatnije razviti digitalni ulkus je od velike kliničke važnosti, jer će identifikovati grupu pacijenata kojima su potrebne ciljane preventivne intervencije i sistematski nadzor.

Nedavno je nekoliko studija opisalo prediktori i prognostičke faktore za ulceraciju kod SSc. Velika prospektivna studija na 623 pacijenta sa SSc pokazala je da su najjači faktori rizika za razvoj novih digitalnih ulkusa u narednih 6 mjeseci: gustina kapilara na srednjem prstu dominantne ruke (abnormalni kapilaroskopski uzorak), broj gastrointestinalnih ulkusa, i prisustvo osnovne kritične ishemije. Drugi prediktori ulceracije vrha prsta uključuju antitela na topoizomerazu (anti-Scl-70), prisustvo antitela na endotelinski receptor tipa A (ET)-1 i povećane vrednosti ET-1 u cirkulaciji, kao i ozbiljnost termografskih promena. U drugom sistematskom pregledu PRISMA I. Silva i saradnici (2015) sumirali su faktore rizika za nastanak digitalnih ulkusa, a to su: podtip difuznih lezija kože u SSc, rani početak Raynaudovog fenomena, prisustvo antitela na topoizomerazu (anti-Scl -70), abnormalna slika kapilaroskopije noktiju, povećani nivoi ET-1 i niski nivoi faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF).

U isto vrijeme, stručnjaci široko priznaju da je prisutnost digitalnih ulkusa povezana s teškim tokom bolesti, pa čak i povećanom smrtnošću. U multivarijantnoj analizi 3196 pacijenata iz EUSTAR baze podataka, anamneza digitalnih ulkusa bila je značajan prediktor mortaliteta pacijenata (odnos šanse 1,53).

Kliničke i serološke povezanosti digitalnih ulkusa kod pacijenata sa SSc sumirane su u tabeli. 1 i 2. Mnoge od ovih asocijacija su predložene kao biomarkeri razvoja ulkusa i zaslužuju dalje istraživanje kako bi se potvrdila njihova prediktivna vrijednost.

Mehanizam razvoja digitalnih ulkusa kod SSc objašnjava se s nekoliko faktora, koji uključuju ponavljajuće mikrotraume, stanjivanje kože, suhu kožu i prisustvo kalcifikacije. Smatra se da 8-12% čireva nastaje zbog kalcifikacije kože i potkožnog tkiva. Međutim, produžena ishemija tkiva zbog Raynaudovog fenomena je najvažniji mehanizam. Digitalni ulkusi se razlikuju po veličini i granicama, prisutnosti izloženog osnovnog tkiva (kosti, tetiva) i prisutnosti kalcifikacije tkiva. Čirevi se smatraju akutnim do 3 mjeseca, hroničnim duže od 6 mjeseci. Klinički ishod ulkusa ovisi o brojnim faktorima. Utvrđeno je da oko 30% pacijenata sa SSc i digitalnim ulkusima ima gubitak mekog tkiva i kosti. Analizirajući komplikacije pacijenata sa ulkusima tokom 7-godišnjeg praćenja, otkriveno je da je gangrena dijagnostikovana kod 11% pacijenata; U slučaju neučinkovitog liječenja, njegovog odsustva i rekurentnih ishemijskih napada, razvoj gangrene je naknadno zabilježen u 100% pacijenata. 12% pacijenata sa digitalnim ulkusima zahtijeva hospitalizaciju i operaciju.

Tabela 1

Kliničke asocijacije digitalnih ulkusa kod pacijenata sa SSc

Povećava rizik od digitalnih ulkusa	Vezano za bolest	Istorija digitalnih ulkusa
		Kontrakture zglobova
		Difuzne lezije kože
		Rani početak bolesti
		Trajanje Raynaudovog fenomena i trajanje bolesti
		Povećana brzina sedimentacije eritrocita
		Izostanak ili kasna primjena vazodilatacijske terapije
	Zahvaćenost unutrašnjih organa	Oštećenje pluća: intersticijska bolest pluća
		Oštećenje jednjaka
		Oštećenje srca
	Antitijela	Antitijela na topoizomerazu (anti-Scl-70)
		Anticentromerna antitijela
		Antitijela protiv fibrilarina
		Antiendotelna antitijela
Oprečni dokazi za digitalnu ulceraciju	Ostalo	Pušenje
		Plućna arterijska hipertenzija
		Kat
Nema povezanosti s digitalnom ulceracijom		Sklerodermijska bubrežna kriza

tabela 2

Serološke i vaskularne asocijacije digitalnih ulkusa u bolesnika sa SSc

Serološki markeri	Povećani asimetrični dimetilarginin (ADMA)
	Povećan angiopoetin-2 i protein sličan angiopoetinu 3 (ANGPTL3)
	Povećanje rastvorljivog endoglina
	Redukcija prekursora endotelnih ćelija
	Povećana ET-1 i autoantitijela na ET A receptore
	Povećan galektin-1 (povezan sa smanjenim brojem digitalnih ulkusa)
	Povećana ekspresija gena za interferon tip 1
	Povećanje srednjeg volumena trombocita
	Pentraxin-3 (PTX-3) poboljšanje
	Povećan faktor rasta placente (PIGF)
	Povećan faktor acetilhidrolaze aktiviranog trombocita (povezan sa smanjenim brojem ulkusa)
	Povećanje rastvorljivog CD40 liganda (sCD40L)
Vaskularni markeri	Kapilaroskopija nokatnog ležišta
	Povećana ukočenost bubrežnih sudova
	Lokalni odnos termalne hiperemije i vršnog opterećenja ≥1 (prema laserskoj dopler flowmetriji)

Liječenje pacijenata s Raynaudovim fenomenom, digitalnim ulkusima/nekrozom u SSc uključuje nefarmakološke, farmakološke pristupe i hirurške intervencije (Tabela 3). Korišteni nefarmakološki modaliteti uključuju izbjegavanje okidača koji izazivaju ishemijske epizode, uključujući izlaganje hladnoći, emocionalni stres ili lijekove koji potiču vazokonstrikciju, uključujući beta-blokatore, lijekove protiv migrene (kao što su sumatriptan i ergotamin), pilule za kontrolu rađanja, određene lijekove za kemoterapiju ( kao što su cisplatin, vinblastin, ciljani blokatori tirozin kinaze, itd.) i amfetamini. Prestanak pušenja je apsolutno neophodan kako bi se spriječilo daljnje vaskularno oštećenje već ranjivog ishemijskog tkiva.

Tabela 3

Spisak terapijskih intervencija za Raynaudov fenomen i digitalne čireve/nekroze

Nefarmakološki tretman

Da odustanem od pušenja

Izbjegavajte hladnoću, stres i upotrebu vazokonstriktora, kao što su beta-adrenergički blokatori i amfetamini

Korištenje grijača za ruke/noge i zaštitne odjeće

Farmakološki tretman Raynaudovog fenomena

Blokatori kalcijumskih kanala

Blokatori angiotenzinskih receptora

blokatori α-adrenergičkih receptora

Liječenje digitalnih ulkusa

Inhibitori fosfodiesteraze

Analogi prostaciklina

Antagonisti ET receptora

Nitrati

statini

Lokalni tretman za čireve

Hidratizira kožu, vitamin E gel

Lokalna/sistemska antibiotska terapija uz istovremenu infekcije

Adekvatna kontrola bola

Debridman ako je indikovano

Hirurško liječenje Raynaudovog fenomena i digitalnih ulkusa

Centralna simpatektomija (endoskopska torakalna simpatektomija)

Digitalna simpatektomija

Botulinski toksin

Transplantacija autologne masti

Hirurška amputacija

Vazoaktivne terapije su središnje u farmakološkom liječenju vaskularnih komplikacija SSc. E. Hachulla i saradnici (2007) izvještavaju da je vazodilatatorna terapija značajno odgodila razvoj digitalnih ulceracija (omjer opasnosti (RR) 0,17, 95% interval pouzdanosti (CI) 0,09–0,32). Doze vazodilatacijskih lijekova koji se najčešće koriste u terapiji Raynaudovog fenomena i njegovih komplikacija prikazane su u tabeli. 4.

Blokatori kalcijumskih kanala su malo proučavani u liječenju/prevenciji digitalnih ulkusa, iako mnogi kliničari koriste blokatore kalcijumskih kanala (najčešće nifedipin) u liječenju teškog Raynaudovog fenomena. Nasumično, dvostruko slijepa studija upoređivala je oralni nifedipin (30 mg dnevno tokom 4 sedmice, a zatim 60 mg dnevno tokom 12 sedmica) i intravenski iloprost za liječenje pacijenata s teškim Raynaudovim fenomenom. Štaviše, prosječan broj digitalnih ulkusa se smanjio sa 4,3 na 1,4 nakon 16 sedmica liječenja nifedipinom. Prilikom primjene iloprosta, broj ozljeda prstiju smanjen je sa 3,5 na 0,6. Povećanje temperature ruku i poboljšanje mikrocirkulacije zabilježeno je samo uz primjenu iloprosta.

Tabela 4

Doze vazodilatirajućih lijekova u terapiji Raynaudovog fenomena i digitalnih ulkusa

Klasa droge	Droga	Uobičajene doze lijekova
Blokatori kalcijumskih kanala	Nifedipin (sporo oslobađanje)	10 mg 2 puta dnevno → 40 mg 2 puta dnevno
	Amlodipin	5 mg jednom dnevno → 10 mg jednom dnevno
	Diltiazem	60 mg 2 puta dnevno → 120 mg 2 puta dnevno
Blokatori receptori za angiotenzin I	Losartan	25 mg jednom dnevno → 100 mg jednom dnevno
blokatori α-adrenergičkih receptora	Prazosin	0,5 mg 2 puta dnevno → 2 mg 2 puta dnevno
Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin	lizinopril	5 mg jednom dnevno → 20 mg jednom dnevno
Inhibitori PDE-5*	Sildenafil	20/25 mg 3 puta dnevno → 50 mg 3 puta dnevno
	Tadalafil	10 mg svaki drugi dan → 20 mg jednom dnevno

Iako postoji snažno terapijsko obrazloženje za ulogu inhibicije enzima koji konvertuje angiotenzin u SSc i vaskularnim komplikacijama kao agensa za vaskularno remodeliranje (kako se koristi kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću), trenutno nema dovoljno dokaza koji podržavaju efikasnost ove intervencije. U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju na 210 pacijenata s ograničenim SSc ili autoimunim Raynaudovim fenomenom (autoantitijela specifična za sklerodermu), 3 godine liječenja kinaprilom nije bila povezana sa značajnim smanjenjem broja novih digitalnih ulkusa (RR – 0,08; 95% CI 0,23–0,06) .

Važan i obećavajući pravac je upotreba PDE-5 inhibitora. PDE5 inhibitori inhibiraju razgradnju (i stoga povećavaju bioraspoloživost) cikličkog gvanozin monofosfata (GMP) s naknadnom klinički značajnom vazodilatacijom. U meta-analizi terapije digitalnog ulkusa koja je uključivala 31 randomiziranu kontroliranu studiju, upotreba inhibitora PDE5 (na osnovu tri uključena RCT-a s ukupno 85 pacijenata) bila je povezana sa zacjeljivanjem ulkusa i poboljšanjem stanja pacijenta. Međutim, autori su primijetili da studije nisu bile dovoljne da otkriju značajnu korist od PDE5 inhibitora.

U nedavnom multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom kontroliranom ispitivanju od 84 pacijenta, liječenje sildenafilom u trajanju od 12 sedmica bilo je povezano sa značajnim smanjenjem broja novih digitalnih ulkusa (0,86 prema 1,51). Međutim, vrijeme zacjeljivanja ovih čireva (primarni krajnji cilj studije) nije smanjeno. Tri komercijalno dostupna PDE5 inhibitora uključuju sildenafil, vardenafil i tadalafil. Sildenafil i vardenafil imaju kraći poluvijek od oko 4 sata, dok tadalafil ima mnogo duži poluvijek od 18 sati.

Prostanoidi su snažni vazodilatatori i takođe inhibiraju agregaciju trombocita i proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. Iloprost, odobren u Europi za liječenje digitalnih ulkusa povezanih sa SSc, je hemijski stabilan analog prostaciklina sa dvostrukim vazodilatatornim i trombocitnim efektima. Iloprost je sintetički analog prostaciklina, potiskuje agregaciju i aktivaciju trombocita, širi arteriole i venule, povećava gustoću kapilara i smanjuje povećanu vaskularnu permeabilnost uzrokovanu medijatorima kao što su serotonin i histamin u mikrocirkulacijskom sistemu. Aktivira endogenu fibrinolizu, pruža protuupalni učinak, inhibira adheziju i migraciju leukocita nakon oštećenja endotela, kao i nakupljanje leukocita u ishemijskim tkivima.

Intravenski prostanoidi generalno imaju visoku učestalost nuspojava i lošu podnošljivost, uključujući sistemsku hipotenziju, vrtoglavicu, valunge, gastrointestinalni distres, bol u vilici i mijalgiju.

Intravensku prostanoidnu terapiju treba razmotriti u slučajevima refraktornog Raynaudovog fenomena, posebno kod pacijenata sa generalizovanim oblikom SSc i posebno u hladnoj sezoni. Najčešće se koriste intravenski iloprost (3-5 dana tretmana brzinom od 0,5±2 ng/kg/min tokom 6-8 sati) i epoprostenol. Ako se nuspojave pojave tokom infuzije lijeka, preporučuje se usporiti brzinu primjene lijeka.

Zabilježeno je i da intravenska prostanoidna terapija poboljšava zacjeljivanje digitalnih ulkusa i smanjuje učestalost novih. U dva multicentrična, dvostruko slijepa, randomizirana ispitivanja, intravenska prostanoidna terapija (iloprost 0,5-2,0 ng/kg/min tokom 6 sati tokom 5 uzastopnih dana) bila je povezana sa značajno većim zacjeljivanjem digitalnih ulkusa od placeba.

Druga od ovih studija uključila je 126 pacijenata koji su završili kurs infuzije. Nakon 3 sedmice liječenja, 14,6% pacijenata koji su primali iloprost imalo je povlačenje ≥50% digitalnih ulkusa. Prosječan sedmični broj Raynaudovih napada smanjen je za 39,1% kod iloprosta i za 22,2% kod placeba (p=0,005). Osim toga, prosječan udio poboljšanja globalnog Raynaudovog skora težine tokom čitavog 9-nedeljnog praćenja bio je veći kod pacijenata koji su primali iloprost (34,8%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (19,7%) (p=0,011). Nuspojave su bile vrlo česte, pri čemu je 92% pacijenata koji su primali iloprost iskusilo jednu ili više nuspojava povezanih s prostanoidima (iako je 57% pacijenata koji su uzimali placebo također prijavilo nuspojave).

U teškim slučajevima vaskulopatije i rekurentnih čireva koji ne zacjeljuju, pacijenti bi trebali primati ponovljene kurseve prostanoida; Kontinuirane ili produžene kurseve intravenske terapije treba razmotriti u kliničkim zastojima.

Treba napomenuti da oralni prostanoidni lijekovi (iloprost, kao i novi lijekovi - beraprost, cisaprost, treprostinil) nisu pokazali nikakvo poboljšanje u zacjeljivanju čireva na prstima.

Drugi analog prostaglandina, alprostadil, koji se primjenjuje intravenozno 5 uzastopnih dana, također se koristio kod pacijenata sa perzistentnim Raynaudovim fenomenom.

Prazosin, antagonist α1-adrenergičkih receptora, pokazao je poboljšanje Raynaudovog fenomena u dva randomizirana ispitivanja. Prijavljeno je da je doza od 1 mg 3 puta dnevno poboljšala tok i prognozu Raynaudovog fenomena u poređenju sa placebom i tolerisala se sa manje nuspojava u poređenju sa višim dozama. Nažalost, nema dovoljno objavljenih podataka o njegovom djelovanju na digitalne ulceracije.

Lokalni nitrati su korišteni za poboljšanje lokalnog protoka krvi, ali s obzirom na relativno složenu interdigitalnu primjenu i potencijalne nuspojave zbog promjenjive sistemske apsorpcije, danas je manje entuzijazma za njihovu rutinsku upotrebu. M.E. Anderson i saradnici (2002) su ispitivali efekat lokalnog gliceril trinitrat gela na protok krvi meren skeniranjem laserskog doplera kod pacijenata sa primarnim i sekundarnim Raynaudovim fenomenom povezanim sa ograničenom sklerodermom. Nakon 1-minutne primjene 2% gela glicerol trinitrata, zabilježena su statistički značajna poboljšanja protoka krvi u poređenju sa prstima koji su koristili placebo gel (p=0,004). Nisu uočene sistemske nuspojave pri lokalnoj primjeni lijeka u ovoj maloj skupini pacijenata, što ga može učiniti održivom opcijom za pacijente netolerantne na oralne vazodilatatore.

Dvije druge randomizirane kontrolirane studije ispitivale su relativno novi lokalni nitroglicerinski lijek MQX-503 za liječenje pacijenata s Raynaudovim fenomenom. Prva studija je pokazala poboljšanje Raynaudovog fenomena u odnosu na placebo grupu, ali nije pokazala statističku razliku u učestalosti ili trajanju napada Raynaudovog fenomena. Druga studija je pokazala poboljšanje protoka krvi, mjereno laserskim doplerom, ali nije bilo promjena u rezultatu bola ili promjena u temperaturi kože.

ET-1 nije samo snažan vazokonstriktor, već ima i izražen proliferativni učinak na ćelije glatkih mišića i fibroblaste, djelujući preko dva receptora (tip A – ETA i tip B – ETB). Općenito, ETA i ETB koji se nalaze na ćelijama glatkih mišića potiču vazokonstrikciju i hiperplaziju, dok ETB, koji se također nalazi na endotelnim stanicama, potiče vazodilataciju.

Bosentan je dvostruki antagonist ET-1 receptora licenciran u Europi za liječenje plućne arterijske hipertenzije i prevenciju rekurentnih digitalnih ulkusa. Dvije velike multicentrične, dvostruko slijepe, randomizirane kontrolirane studije pokazale su da liječenje bosentanom značajno smanjuje učestalost novih ulceracija. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji o efektu bosentana na zacjeljivanje i prevenciju ishemijskih digitalnih ulkusa kod pacijenata sa SSc, koja je uključivala 188 pacijenata sa SSc, 24 tjedna bosentana (62,5 mg dva puta dnevno tijekom 4 tjedna i 125 mg dva puta dnevno) dan) bio je povezan sa 30% smanjenjem broja novih digitalnih ulkusa. Bosentan je odobren u Europi za prevenciju digitalnih ulkusa kod skleroderme, ali ga FDA, nakon pažljivog pregleda, nije odobrila. Bosentan može biti važna opcija liječenja s obzirom na njegovu oralnu primjenu i potencijalno jedinstvenu sposobnost da spriječi stvaranje novih digitalnih ulceracija.

Kod pacijenata sa teško rješivim, neposlušnim digitalnim ulkusima koji su refraktorni na terapiju inhibitorima PDE5 i intravenske infuzije prostanoida, antagonisti ET-1 receptora mogu biti posebno korisni.

Do danas su dva nova antagonista ET-1 receptora odobrena za liječenje pacijenata sa arterijskom plućnom hipertenzijom u Evropi: Macitentan i Ambrisentan, a proučavaju se u liječenju pacijenata sa čirevima na prstima u SSc.

Kalcifikacija tkiva koje okružuje čir može zahtijevati hirurški debridman ako druge mjere za njegovo izlječenje nisu uspješne. Digitalna (palmarna) simpatektomija može pružiti značajnu korist pacijentima koji nisu odgovorili na konzervativne metode liječenja. Bezuslovno ograničenje je da se ova tehnika izvodi u posebnim specijalizovanim hirurškim centrima.

Digitalni ulkusi (na prstima ruku i nogu) su ozbiljna manifestacija SSc vaskulopatije. Obično se javljaju na vrhovima prstiju ili na ekstenzornim površinama šaka preko malih zglobova, ili u područjima kalcifikacije na prstima. Tipično, polovina pacijenata sa digitalnim ulkusima prijavljuje prethodnu anamnezu ulkusa, tako da digitalni ulkusi obično imaju ponavljajući tok. Oni su povezani sa značajnim bolovima i invalidnošću i negativno utiču na kvalitet života i sposobnost obavljanja normalnog rada. Utvrđeno je da pušači imaju tri puta veći rizik od razvoja digitalne vaskulopatije od pacijenata koji ne puše; češće zahtijevaju intravenske vazodilatatore, hirurški debridman i amputaciju. Digitalni ulkusi imaju visok rizik od infekcije, najčešće Staphylococcus aureus, koji može napredovati do razvoja osteomijelitisa. Stoga je rano otkrivanje ulceracija u ranoj fazi bolesti prioritet kako bi se spriječilo povećanje veličine čira i inficiranje.

Ako se pojave ulkusi, indicirana je optimizacija vazodilatatorne terapije ili dodavanje intravenske terapije prostanoidima. Izbor tretmana zavisi od težine čira. Ako se pacijent liječi ambulantno, oralna vazodilatirajuća terapija se kombinira: povećava se doza ili se dodaje alternativni lijek. U teškim i rezistentnim slučajevima propisuje se prostanoidna terapija.

Na sl. Na slikama 2 i 3 prikazane su prilagođene preporuke Britanske grupe za proučavanje skleroderme za liječenje pacijenata s Raynaudovim fenomenom i digitalnim ulceracijama. Oni predstavljaju postupni pristup eskalaciji terapije zasnovan na efikasnosti ili neuspehu prethodne terapije, zasnovan na najboljoj kliničkoj praksi.

Zbrinjavanje pacijenata sa Raynaudovim sindromom u stvarnoj kliničkoj praksi u skladu sa preporukama Britanske grupe za proučavanje skleroderme (prema nama: Herrick A.L. (2016) i Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015)). ACE - enzim koji dominira angiotenzinom; CCB - blokatori kalcijumskih kanala; ARB - blokatori angiotenzinskih receptora; IV - intravenozno; SSRI - inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina

Zbrinjavanje pacijenata sa digitalnim ulkusima u skladu sa preporukama Britanske grupe za proučavanje skleroderme (preuzeto prema: Herrick A.L. (2016) i Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015)). IV - intravenozno

Vaskulopatija povezana sa SSc (Raynaudov fenomen, digitalne ulceracije i kritična ishemija) je ozbiljan i hitan problem koji značajno otežava tok SSc. Stoga, potraga i razvoj dobro podnošljivih, jeftinih, pristupačnih terapijskih opcija za liječenje Raynaudovog fenomena i njegovih komplikacija u obliku digitalnih ulkusa ostaje prioritet. Upotreba predloženog višestranog terapijskog pristupa za optimizaciju liječenja pacijenata s Raynaudovim fenomenom i digitalnim ulceracijama omogućit će adekvatan nadzor takvih pacijenata i spriječiti stvaranje novih lezija kako bi se pacijentima omogućio pristojan kvalitet života.

Spisak korišćene literature

• 1. Alekperov R.T.(2014) Raynaudov sindrom kao multidisciplinarni problem. Almanah kliničke medicine, 35: 94–100.
• 2. Volkov A.V., Yudkina N.N.(2013) Intravenski iloprost u kompleksnoj terapiji vaskularnih poremećaja kod pacijenata sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva. Hajde da se lažemo. Rheumatol., 2: 70–74.
• 3. Šilova L.M.(2016) Dijagnoza i liječenje vaskulopatija skleroderme: savremeni pogled na problem. Lijekovi Vestn., 3(63): 6–10.
• 4. Abraham S., Steen V.(2015) Optimalno liječenje digitalnih ulkusa u sistemskoj sklerozi. Ther Clin Risk Management 11: 939–947.
• 5. Anderson M.E., Moore T.L., Hollis S. et al.(2002) Digitalni vaskularni odgovor na topikalni gliceril trinitrat, mjeren laserskim doplerom, kod primarnog Raynaudovog fenomena i sistemske skleroze. Reumatologija, 41(3): 324–328.
• 6. Asano Y., Bujor A.M., Trojanowska M.(2010) Uticaj nedostatka Fli1 na patogenezu sistemske skleroze. J. Dermatol. sci., 59(3): 152–163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. et al.(2015) Autoantitijela protiv receptora endotelina 1 tipa A jaki su prediktori digitalnih ulkusa u sistemskoj sklerozi. J Rheumatol 42: 1801–1807.
• 8. Beltrán E., Pérez García C., Blanch J. et al.(2005) Liječenje teškog Raynaudovog fenomena kod bolesti kolagena alprostadilom IV. Ann. Rheum. Dis., 64 (Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. et al.(2014) Obrazac digitalne termalne hiperemije povezan je sa pojavom digitalnih ulceracija kod sistemske skleroze tokom 3 godine praćenja. Microvasc. Res., 94: 119–122.
• 10. Block J.A., Sequeira W.(2001) Raynaudov fenomen. Lancet, 357(9273): 2042–2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A.(2011) Liječenje Raynaudovog fenomena i digitalnih ulkusa kod sistemske skleroze. Zglobna kost kralježnice, 78(4): 341–346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. et al.(2015) Vaskularni biomarkeri i korelacija sa perifernom vaskulopatijom kod sistemske skleroze. Autoimmunity Rev., 14: 314–322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. et al.(2009) MQX-503, nova formulacija nitroglicerina, poboljšava ozbiljnost Raynaudovog fenomena: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Arthritis Rheum., 60: 870–877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. et al.(2016) Nailfold videocapillaroscopic i drugi klinički faktori rizika za digitalne čireve kod sistemske skleroze: multicentrična, prospektivna kohortna studija. Arthritis Rheumatol., 68(10): 2527–2539.
• 15. Flavahan N.A.(2015) Vaskularni mehanistički pristup razumijevanju Raynaudovog fenomena. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146–158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. et al.(2012) Digitalni ulkusi skleroderme komplicirani infekcijom fekalnim patogenima. Arthritis Care Res 64: 295–297.
• 17. Gliddon A.E., Dore C.J., Black C.M. et al.(2007) Prevencija vaskularnog oštećenja kod skleroderme i autoimunog Raynaudovog fenomena: multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima kvinaprila. Arthritis Rheum., 56(11):3837–3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. et al.(2007) Prirodna istorija ishemijskih digitalnih ulkusa u sistemskoj sklerozi: jednocentrična retrospektivna longitudinalna studija. J Rheumatol 34: 2423–2430.
• 19. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P. et al.(2016) Efikasnost sildenafila u zacjeljivanju ishemijskog digitalnog ulkusa kod sistemske skleroze: placebom kontrolirana studija SEDUCE. Ann. Rheum. Dis., 75(6): 1009–1015.
• 20. Harrison B.J., Silman A.J., Hider S.L., Herrick A.L.(2002) Pušenje cigareta kao značajan faktor rizika za digitalnu vaskularnu bolest kod pacijenata sa sistemskom sklerozom. Arthritis Rheum 46: 3312–3316.
• 21. Herrick A.L.(2013) Upravljanje Raynaudovim fenomenom i digitalnom ishemijom. Curr. Reumatol. Rep., 15(1): 303–308.
• 22. Herrick A.L.(2016) Nedavni napredak u patogenezi i liječenju Raynaudovog fenomena i digitalnih ulkusa. Curr. Opin Rheumatol., 28(6): 577–585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L.(2017) Digitalni ulkusi u sistemskoj sklerozi. Rheumatology (Oxford), 56(1): 14–25.
• 24. Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al.(2015) Konsenzus najbolje prakse studijske grupe za sklerodermu UK: digitalna vaskulopatija u sistemskoj sklerozi. Reumatologija, 54: 2015–2024 .
• 25. Hummers L.K., Dugowson C.E., Dechow F. et al.(2013) Multicentrična, zaslijepljena, randomizirana, placebom kontrolirana, laboratorijska studija MQX-503, nove topikalne gel formulacije nitroglicerina, kod pacijenata s Raynaudovim fenomenom. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962–1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. et al.(2016) The Predict Study: nizak rizik za razvoj digitalnog ulkusa kod pacijenata sa sistemskom sklerozom sa povećanjem trajanja bolesti i nedostatkom antitijela na topoizomerazu-1. Br. J Dermatol 174: 1384–1387.
• 27. Korn J.H., Mayes M., Matucci Cerinic M. et al.(2004) Digitalni ulkusi kod sistemske skleroze: prevencija tretmanom bosentanom, oralnim antagonistom endotelinskih receptora. Arthritis Rheum., 50(12): 3985–3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E. et al.(2011) Bosentan liječenje digitalnih ulkusa povezanih sa sistemskom sklerozom: rezultati RAPIDS-2 randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja. Ann. Rheum Dis., 70(1): 32–38.
• 29. Meier F.M., Frommer K.W., Dinser R. et al.(2012) Ažuriranje profila EUSTAR kohorte: analiza baze podataka EULAR grupe za ispitivanje i istraživanje skleroderme. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355–1360.
• 30. Mihai C., Landewé R., van der Heijde D. et al.(2016) Digitalni ulkusi predviđaju lošiji tok bolesti kod pacijenata sa sistemskom sklerozom. Ann Rheum Dis., 75(4): 681–686.
• 31. Nitsche A.(2012) Raynaud, digitalni ulkusi i kalcinoza kod skleroderme. Reumatol. Clin., 8(5): 270–277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. et al.(1989) Poređenje intravenskih infuzija iloprosta i oralnog nifedipina u liječenju Raynaudovog fenomena kod pacijenata sa sistemskom sklerozom: dvostruko slijepa randomizirana studija. BMJ, 298(6673): 561–564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. et al.(2015) Kratkoročno praćenje digitalnih ulkusa laserskom analizom spekle kontrasta kod pacijenata sa sistematskom sklerozom. Microvasc Res. 101:82–85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A.(1985) Prazosin tretman Raynaudovog fenomena: dvostruko slijepa jednostruka crossover studija. J. Rheumatol., 12(1): 94.
• 35. Saigusa R., Asano Y., Taniguchi R. et al.(2015) Mogući doprinos endotelne regulacije CCN1 zbog nedostatka Fli1 razvoju digitalnih ulkusa kod sistemske skleroze. Exp. Dermatol., 24: 127–132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C.(2015) PRISMA vođen sistematski pregled za prediktivne faktore rizika od digitalnih ulkusa kod pacijenata sa sistemskom sklerozom. Autoimmunity Rev 14: 140–152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. et al.(2015) Endotelna disfunkcija i videokapilaroskopski obrazac noktiju kao prediktori digitalnih ulkusa u sistemskoj sklerozi: kohortna studija i pregled literature. Klinika. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240–252.
• 38. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M.(2009) Digitalni ulkusi: očigledna vaskularna bolest u sistemskoj sklerozi. Rheumatology (Oxford), 4 (Suppl. 3): 19–24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. et al.(2009) Kliničke karakteristike pacijenata sa sklerodermom sa ili bez prethodnih ili trenutnih ishemijskih digitalnih ulkusa: post-hoc analiza multicentrične kohorte širom zemlje (ItinerAIR-Sclerodermie). J Rheumatol 36: 1470–1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J.(2013) Meta-analiza zacjeljivanja i prevencije digitalnih ulkusa kod sistemske skleroze. Arthritis Care Res (Hoboken), 65(9):1460–1471.
• 41. Wigley F.M.(2002) Klinička praksa. Raynaudov fenomen. N.Engl. J Med 347: 1001–1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. et al.(1992) Intravenozno liječenje iloprostom Raynaudovog fenomena i ishemijskih ulkusa sekundarnih sistemske skleroze. J. Rheumatol., 19(9): 1407–1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. et al.(1994) Intravenska infuzija iloprosta kod pacijenata sa Raynaudovim fenomenom koji je posledica sistemske skleroze. Multicentrična, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa studija. Ann. Intern. med., 120(3):199–206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. et al.(2016) Incidencija i prediktori kožnih manifestacija tokom ranog toka sistemske skleroze: 10-godišnja longitudinalna studija iz EUSTAR baze podataka. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285–1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. et al.(1986) Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija prazosina u Raynaudovom fenomenu. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

RAYNAUDOV FENOMEN I DIGITALNI VIRUSI U SISTEMSKOJ SKLERODERMIJI: PATOFIZIOLOGIJA ISHRANJA I UPRAVLJANJE U TERMALNOJ FAZI

I.Yu. Golovac, T.M. Čipko, N.M. Korbut

Sažetak.Članak predstavlja savremene uvide u mehanizme razvoja vaskulopatije (Raynaudov fenomen i digitalne lezije) povezane sa sistemskom sklerodermijom. Opisani su klinički, kapilaroskopski i imunološki prediktori razvoja i teške progresije vaskulopatije. Pogođena noga, srce i krvožilni sistem, uznemirujući preokret Raynaudovog fenomena, difuzne lezije kože, rana pojava bolesti, visoka aktivnost, kasni početak vazodilatativne terapije i potencijalni faktori za razvoj i progresiju digitalnih i ponekad Prisustvo antitijela na topoizomerazu (anti-Scl-70), abnormalni uzorak kapilaroskopije, povišenje endotelina-1 i nizak nivo vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) su serološki markeri teške vaskulopatije. U članku su prikazani aktualni pristupi liječenju Raynaudovog fenomena i digitalnih manifestacija, kao i algoritam za vođenje pacijenata. Liječenje pacijenata s Raynaudovim fenomenom i digitalnim poremećajima uključuje nefarmakološke, farmakološke i hirurške pristupe. Vazoaktivne metode terapije su centralne za farmakološki tretman pacijenata sa kriminalnim manifestacijama sistemske skleroderme.

Ključne riječi:sistemska sklerodermija, vaskulopatija, Raynaudov fenomen, digitalni poremećaji, patogeneza, prediktori, liječenje.

RAYNAUDOV FENOMEN I DIGITALNI ULCERS U SISTEMSKOJ SKLEROZI: PITANJA PATOFIZIOLOGIJE I LEČENJE U SADAŠNJEM STADIJU

I.Yu. Golovac, T.M. Čipko, N.N. Korbut

Sažetak. U članku se izlažu moderni pogledi na mehanizme razvoja vaskulopatije (Raynaudov fenomen i digitalni ulkusi) povezane sa sistemskom sklerozom. Opisani su klinički, kapilaroskopski i imunološki prediktori razvoja i teškog toka vaskulopatija. Oštećenja pluća, srca i jednjaka, dug tok Raynaudovog fenomena, difuzne lezije kože, rana pojava bolesti, visoka aktivnost, kasni početak vazodilatacijske terapije potencijalni su faktori u razvoju i progresiji digitalnih ulkusa. Prisustvo antitela na topoizomerazu (anti-Scl-70), abnormalna slika kapilaroskopije nokta, povećanje nivoa endotelina-1 i nizak nivo vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) su serološki markeri teške vaskulopatije. U članku su predstavljeni savremeni pristupi liječenju fenomena Raynaudovog i digitalnog ulkusa, kao i algoritam za dugotrajno liječenje bolesnika. Liječenje pacijenata s Reynaudovim fenomenom, digitalnim ulkusima uključuje nefarmakološke, farmakološke pristupe i kirurške intervencije. Vazoaktivne metode terapije su centralne za farmakološko liječenje vaskularnih komplikacija sistemske skleroze.

Ključne riječi: sistemska skleroza, vaskulopatija, Raynaud 's fenomen, digitalni ulkusi, patogeneza, prediktori, liječenje

Adresa za korespondenciju:
Golovac Irina Jurijevna
03680, Kijev, ul. Akademik Zabolotnogo, 21
Klinička bolnica "Feofanija"
Email: [email protected]

Gastroduodenalni ulkus – opća kronična recidivirajuća bolest u kojoj, kao rezultat kršenja neuroendokrine regulacije sekretorno-evakuacijskih i trofičkih procesa u gastroduodenalnoj zoni, u duodenumu i želucu, nastaju čirevi. Glavni znak egzacerbacije je stvaranje defekta (čira) na zidu želuca i dvanaestopalačnog crijeva, koji prodire, za razliku od površinskog oštećenja sluznice (erozije), u submukozni sloj.

Postoje akutne erozije, akutni čirevi, kronični ulkusi, cicatricijalni ulkusni deformitet.

U etiologiji i patogenezi treba istaknuti glavne i predisponirajuće faktore.

Glavni faktori.

• posebna uloga se daje infektivnom faktoru;
• poremećaji neurohormonskih mehanizama koji reguliraju probavu;
• poremećaji lokalnih probavnih mehanizama s promjenama u strukturi sluznice želuca i duodenuma;
• centralno mesto zauzimaju poremećaji centralnog nervnog sistema.

Predisponirajući faktori:

• nasljedna predispozicija;
• uslovi životne sredine, među kojima faktor ishrane zauzima vodeće mesto;
• kršenje prehrane, prevladavanje lako probavljivih ugljikohidrata u prehrani, prekomjerna konzumacija teške i dugo probavljive hrane;
• Neredovni obroci i brza hrana.

Vodeći simptom je bol, posebno bol „gladi“, karakteriziran učestalošću, sezonskošću, pojačanim karakterom, bliskom povezanošću s unosom hrane, nestankom ili smanjenjem nakon povraćanja, jela ili lužine, ili primjene topline. Rani bolovi su tipični za lokalizaciju čira u želucu, kasni, noćni, gladni - za čireve locirane na pilorusu i u duodenumu. Postoji prirodna veza između bola i kvaliteta i količine hrane. Bogata, začinjena, kisela, slana, gruba hrana uvek izaziva jak bol.

Sezonalnost boli (proljetne i jesenje egzacerbacije) toliko je tipična za gastroduodenalne čireve da ih je moguće razlikovati od bolova kod drugih bolesti. Periodima egzacerbacije slijede periodi remisije. Razlog je povezan sa sezonskim promjenama u općoj reaktivnosti organizma, a u proljeće, u određenoj mjeri, može igrati i neravnoteža ravnoteže vitamina u organizmu.

Povraćanje se obično javlja bez prethodne mučnine, na vrhuncu bola, donoseći olakšanje. Povraćanje ima kiselkast miris. Oslobađanje aktivnog želučanog soka na prazan želudac također je često praćeno povraćanjem.

Gorušica se javlja ne samo tokom egzacerbacije, već joj može prethoditi nekoliko godina i biti sezonska. Česti simptomi su podrigivanje i regurgitacija.

Apetit je obično povećan. Prirodna povezanost između bola i jedenja ponekad kod pacijenata izaziva strah od hrane.

Komplikacije gastroduodenalnog ulkusa:

1. Krvarenje može uključivati ​​krvavo povraćanje i crnu stolicu. Kod ulceroznih lezija duodenuma povraćanje može izostati, a prvi znak krvarenja je iznenadni osjećaj slabosti, vrtoglavice, čak i prije pojave katranaste stolice.

Prva pomoć:

• strogo mirovanje u krevetu i apsolutni mir (paket leda 30 minuta, pauza 30 minuta, opet led);
• gladovanje;
• davanje koagulanata (u bolnici).
• 2. Perforacija (perforacija) čira – češće se javlja kada je čir lokalizovan na prednjem zidu duodenuma. Karakteriziran je jakim bodežom u trbuhu, simptomima kolapsa, povraćanjem pomiješanim s krvlju ili „talogom od kafe“ i katranastom stolicom (melena).

Prva pomoć:

• potpuno ograničenje fizičke pokretljivosti (odmor);
• hitan transport do hirurškog odjeljenja;
• Nemojte hraniti pacijenta niti ispirati želudac;
• oblog leda na predelu stomaka.
• 3. Stenoza piloričnog dela želuca (pilorična stenoza). Kao rezultat zacjeljivanja ulceroznog procesa formiraju se ožiljci u padajućem, piloričnom dijelu želuca. To može dovesti do poteškoća u evakuaciji sadržaja iz želuca u duodenum. Hranljive mase duže ostaju u želucu, što dovodi do truljenja i fermentacije.

Uz stalne bolove, javlja se podrigivanje sa trulim mirisom, obilno povraćanje hrane koja je pojedena dan ranije, naizmjenično zatvor i proljev te iscrpljenost bolesnika.

Ostale komplikacije uključuju penetraciju - rast čira u druge organe (obično pankreas) - pojavu simptoma karakterističnih za pankreatitis. Ozbiljna komplikacija je malignitet čira - njegova transformacija u rak. Malignost čira često se javlja u pozadini niske, a ponekad i nulte kiselosti želučanog soka pacijenta.

Tretman gastroduodenalni čir podrazumeva ograničavanje fizičke aktivnosti, psihički (emocionalni stres), oslobađanje od službenih putovanja, isključivanje konzumiranja alkohola, odvikavanje od pušenja, oslobađanje od noćnih dežurstava, pridržavanje dijete u okviru stola br. 1, isključivanje masne i začinjene hrane, kao i slatkiša.

Konzervativno liječenje se provodi kod nekompliciranih gastroduodenalnih ulkusa. Uključuje: režim, nutricionističku terapiju, medikamentoznu terapiju, fizikalnu terapiju, sanitarnu

11torpa-lečenje.

Trenutno se za liječenje gastroduodenalnih ulkusa koriste sljedeći lijekovi:

• a) osnovni lijekovi:
  • antisekretorni agensi - omeprazol, lansonrazol, pantoprazol, rabeprazol; cimetidijum, ranitidin, famotidin, npzotidin, roksatidin; antacidi;
  • gastrocitoprotektori – misoprostol, enprostil;
  • lijekovi protiv Helicobacter - amoksicilin, klaritromicin, levofloksacin itd.;
• b) pomoćna sredstva koja utiču na motoričku funkciju želuca:
  • cerukal, motilium, cisaprid;
  • antispazmodici – buskoijev papaverin, drotaverin, itd.;
  • agensi centralnog regulatornog djelovanja - trankvilizatori, hipnotici, antipsihotici, antidepresivi, analozi regulatornih peptida;
  • sredstva koja regulišu reparativne procese - solkozeril, aktovegin, etaden, gastrofarm itd.