Upotreba iAPF-a u stadijumu hroničnog zatajenja bubrega. Liječenje arterijske hipertenzije kod kronične bolesti bubrega ACE inhibitori u kroničnoj bubrežnoj bolesti

2209 0

Najkontroverznije pitanje je primjena ACE inhibitora u fazi kroničnog zatajenja bubrega, jer postoje dokazi da ovi lijekovi mogu naglo smanjiti GFR, povećati serumski kreatinin i povećati hiperkalemiju. Zaista, kod kronične bubrežne insuficijencije, koja se razvila kao rezultat ishemijskog oštećenja bubrega, ili u kombinaciji s teškim zatajenjem srca, s dugotrajnom hipertenzijom na pozadini teške nefroskleroze, primjena ACE inhibitora i drugih lijekova s jakim hipotenzivnim svojstvima može biti praćen rizikom od oštrog pogoršanja filtracijske funkcije bubrega. Ovaj problem je djelimično proučavan u studiji MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases).

Ova studija je ispitivala potrebu za strogom kontrolom krvnog pritiska kako bi se usporila progresija ESRD prema početnom stepenu oštećenja bubrega. U ovoj studiji, ACE inhibitori nisu korišteni za kontrolu krvnog tlaka. Dobijeni su sljedeći podaci. Kod pacijenata sa početnom GFR< 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Drugim riječima, period prije dijalize je produžen za 1-2 godine u odnosu na grupu pacijenata kod kojih krvni tlak nije bio strogo kontroliran. Dakle, prolazno pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa umjerenim zatajenjem bubrega tijekom intenzivne antihipertenzivne terapije ne ukazuje na nepovoljnu prognozu.

Slični podaci dobijeni su i u vezi sa upotrebom ACE inhibitora u stadijumu hroničnog zatajenja bubrega. U studiji G. L. Bakrisa i sar. primjena ACE inhibitora u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom izazvala je prolazno smanjenje filtracijske funkcije bubrega i povećanje razine serumskog kreatinina za 30% od početne razine, zatim u naredna 4 mjeseca. bubrežna funkcija se stabilizovala, a tokom naredne 3 godine posmatranja došlo je do značajnog smanjenja progresije bubrežne insuficijencije (stopa opadanja GFR se smanjila sa 9,4 na 1,3 ml/min/god.). Stoga prolazno pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata s kroničnom bubrežnom insuficijencijom tijekom terapije ACE inhibitorima nije kontraindikacija za nastavak liječenja ovim lijekovima, čiji zaštitni učinak nadmašuje rizik od kratkotrajnog pogoršanja bubrežne funkcije.

Istovremeno, izraženo smanjenje GFR pri primjeni ACE inhibitora u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i povećanje razine kreatinina u serumu za više od 30% od početne indikacije su za njihov prekid. U pravilu se ova situacija javlja kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije. Rizičnu grupu za ishemijsko oštećenje bubrega zbog bilateralne stenoze bubrežne arterije predstavljaju pacijenti sa znacima generalizovane ateroskleroze.

Dedov I.I., Šestakova M.V.

Niskoproteinska dijeta (LPD) uklanja simptome uremičke intoksikacije, smanjuje azotemiju, simptome gihta, hiperkalemiju, acidozu, hiperfosfatemiju, hiperparatireozu, stabilizuje rezidualnu funkciju bubrega, inhibira razvoj terminalne uremije, poboljšava dobrobit i profil lipida. Učinak dijete s niskim udjelom proteina je izraženiji kada se koristi u početnoj fazi kronične bubrežne insuficijencije i uz inicijalno sporo napredovanje kronične bubrežne insuficijencije. Niskoproteinska dijeta koja ograničava unos životinjskih proteina, fosfora i natrijuma održava nivoe albumina u serumu, održava nutritivni status i pojačava nefroprotektivni i kardioprotektivni učinak farmakoterapije (ACE inhibitori). S druge strane, liječenje lijekovima epoetina, koji imaju anabolički učinak, pospješuje dugotrajno pridržavanje dijete sa niskim sadržajem proteina.

Izbor dijete s niskim sadržajem proteina kao jedne od prioritetnih metoda liječenja kronične bubrežne insuficijencije ovisi o etiologiji nefropatije i stadiju kronične bubrežne insuficijencije.

U ranoj fazi kronične bubrežne insuficijencije (kreatinin manji od 0,25 mmol/l) prihvatljiva je dijeta sa umjerenim ograničenjem proteina (1,0 g/kg tjelesne težine), sa sadržajem kalorija od najmanje 35-40 kcal/kg. Istovremeno, biljni proteini soje (do 85%), obogaćeni fitoestrogenima, antioksidansima i koji sadrže manje fosfora, su poželjniji od bjelančevina mesa, ribe i mlijeka - kazeina. Međutim, trebali biste izbjegavati proizvode napravljene od genetski modificirane soje.
Kod hronične bubrežne insuficijencije sa nivoom kreatinina od 0,25-0,5 mmol/l indikovana je veća restrikcija proteina (0,6-0,7 g/kg), kalijuma (do 2,7 g/dan), fosfora (do 700 mg) dnevno ) sa istim kalorijskim sadržajem (35-40 kcal/kg). Za bezbednu upotrebu dijete sa niskim sadržajem proteina i prevenciju poremećaja nutritivnog statusa, preporučuje se upotreba keto analoga esencijalnih aminokiselina [ketosteril u dozi od 0,1-0,2 g/(kg/dan)].
U slučaju teškog hroničnog zatajenja bubrega (kreatinin veći od 0,5 mmol/l), proteinske i energetske kvote se održavaju na nivou od 0,6 g proteina na 1 kg tjelesne težine pacijenta, 35-40 kcal/kg, ali kalijum ograničeno na 1,6 g/dan i fosfor do 400-500 mg/dan. Dodatno se dodaje i puni kompleks esencijalnih keto/amino kiselina [ketosteril 0,1-0,2 g/(kg/dan)]. ketosteril" ne samo da smanjuje hiperfiltraciju i proizvodnju PTH, eliminira negativnu ravnotežu dušika, već i smanjuje otpornost na inzulin.
Za hroničnu bubrežnu insuficijenciju kod pacijenata sa gihtnom nefropatijom i dijabetesom tipa 2 (NIDDM), preporučuje se dijeta sa niskim sadržajem proteina sa svojstvima snižavanja lipida, modifikovana dodacima ishrani koji imaju kardioprotektivni efekat. Koriste dijetu obogaćenu PUFA: plodovi mora (omega-3), biljno ulje (omega-6), proizvodi od soje, dodaju dijetetske sorbente holesterola (mekinje, žitarice, povrće, voće), folnu kiselinu (5-10 mg/dan). Važan način za prevladavanje uremičke inzulinske rezistencije je korištenje seta fizičkih vježbi koje normalizuju višak tjelesne težine. U ovom slučaju, povećanje tolerancije na vježbanje osigurava se terapijom epoetinom (vidi dolje).
Da biste smanjili unos fosfora, pored životinjskih proteina ograničite konzumaciju mahunarki, gljiva, bijelog hljeba, crvenog kupusa, mlijeka, orašastih plodova, pirinča i kakaa. Ako postoji sklonost hiperkalemiji, isključite sušeno voće (suve kajsije, datule), hrskavi, prženi i pečeni krompir, čokoladu, kafu, sušene pečurke, ograničite sokove, banane, pomorandže, paradajz, karfiol, mahunarke, orašaste plodove, šljunak , grožđe, crni hleb, kuvani krompir, pirinač.
Oštro ograničenje u prehrani proizvoda koji sadrže fosfate (uključujući mliječne proizvode) dovodi do pothranjenosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Stoga se uz dijetu s malo proteina koja umjereno ograničava unos fosfata koriste lijekovi koji vežu fosfate u gastrointestinalnom traktu (kalcijum karbonat ili kalcijum acetat). Dodatni izvor kalcijuma su esencijalne keto/amino kiseline u obliku kalcijevih soli. Ukoliko u ovom slučaju postignuti nivo fosfata u krvi ne suzbija u potpunosti hiperprodukciju PTH, potrebno je liječenju dodati aktivne metabolite vitamina D 3 – kalcitriol, te korigirati metaboličku acidozu. Ako potpuna korekcija acidoze nije moguća dijetom sa niskim sadržajem proteina, oralno se propisuju citrati ili natrijum bikarbonat za održavanje nivoa. S.B. unutar 20-22 meq/l.

1g porcija koja sadrži 5g proteina

Enterosorbenti (povidon, hidrolizirani lignin, aktivni ugljen, oksidirani škrob, oksiceluloza) ili crijevna dijaliza koriste se u ranim fazama kronične bubrežne insuficijencije ili kada je nemoguće (nevoljno) slijediti niskoproteinsku dijetu. Intestinalna dijaliza se provodi perfuzijom crijeva posebnim rastvorom (natrijum, kalcijum, kalijum hlorid zajedno sa natrijum bikarbonatom i manitolom). Uzimanje povidona u trajanju od 1 mjeseca smanjuje nivo azotnog otpada i fosfata za 10-15%. Kada se uzima oralno, 6-7 litara rastvora za crevnu dijalizu se ukloni tokom 3-4 sata, ukloni se do 5 g neproteinskog azota. Kao rezultat toga, nivo uree u krvi se smanjuje za 15-20% tokom postupka i acidoza se smanjuje.

Liječenje arterijske hipertenzije

Liječenje hroničnog zatajenja bubrega uključuje korekciju arterijske hipertenzije. Optimalni nivo krvnog pritiska, koji održava dovoljan bubrežni protok krvi kod hroničnog zatajenja bubrega i ne izaziva hiperfiltraciju, varira između 130/80-85 mm Hg. u odsustvu teške koronarne ili cerebralne ateroskleroze. Na još nižem nivou - 125/75 mmHg. neophodno je održavati krvni pritisak kod pacijenata sa hroničnim zatajenjem bubrega sa proteinurijom većom od 1 g/dan. U bilo kojoj fazi kronične bubrežne insuficijencije, blokatori ganglija su kontraindicirani; gvanetidin, sistematska upotreba natrijum nitroprusida i diazoksida je neprikladna. Zadatke antihipertenzivne terapije konzervativnog stadijuma hronične bubrežne insuficijencije najbolje ispunjavaju saluretici, ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II, beta-blokatori i lekovi centralnog delovanja.

Lijekovi centralnog djelovanja

Lijekovi centralnog djelovanja smanjuju krvni tlak stimulirajući adrenoreceptore i imidazolinske receptore u centralnom nervnom sistemu, što dovodi do blokade periferne simpatičke inervacije. Klonidin i metildopu slabo podnose mnogi pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega zbog pogoršanja depresije i indukcije ortostatske i intradijalitičke hipotenzije. Osim toga, učešće bubrega u metabolizmu ovih lijekova diktira potrebu za prilagodbom doze kod kroničnog zatajenja bubrega. Klonidin se koristi za ublažavanje hipertenzivne krize kod kronične bubrežne insuficijencije, te blokira dijareju kod autonomne uremičke neuropatije gastrointestinalnog trakta. Moksonidin, za razliku od klonidina, ima kardioprotektivno i antiproteinuričko dejstvo, manji centralni (depresivni) efekat i pojačava hipotenzivni efekat lekova iz drugih grupa bez narušavanja stabilnosti centralne hemodinamike. Doza moksonidina se mora smanjiti kako kronično zatajenje bubrega napreduje, jer se 90% lijeka izlučuje bubrezima.

Saluretici

Saluretici normalizuju krvni pritisak korekcijom hipervolemije i uklanjanjem viška natrijuma. Spironolakton, koji se koristi u početnoj fazi hronične bubrežne insuficijencije, ima nefroprotektivni i kardioprotektivni efekat suprotstavljajući uremijski hiperaldosteronizam. Kada je EF manji od 50 ml/min, diuretici petlje i tiazidima su efikasniji i sigurniji. Povećavaju izlučivanje kalija i metaboliziraju se u jetri, pa se u slučaju kronične bubrežne insuficijencije njihove doze ne mijenjaju. Od diuretika sličnih tiazidima za hroničnu bubrežnu insuficijenciju, indapamid je najperspektivniji. Indapamid kontrolira hipertenziju kako zbog svog diuretičkog efekta tako i kroz vazodilataciju – smanjujući vaskularni otpor. U slučaju teškog hroničnog zatajenja bubrega (EF manji od 30 ml/min), efikasna je kombinacija indapamida sa furosemidom. Diuretici slični tiazidima produžavaju natriuretski učinak diuretika petlje. Osim toga, indapamid, inhibicijom hiperkalciurije izazvane diureticima petlje, korigira hipokalcemiju i na taj način usporava nastanak uremičnog hiperparatireoidizma. Međutim, saluretici se ne koriste za monoterapiju hipertenzije kod kroničnog zatajenja bubrega, jer dugotrajnom primjenom pogoršavaju hiperurikemiju, inzulinsku rezistenciju i hiperlipidemiju. S druge strane, saluretici pojačavaju hipotenzivni učinak centralnih antihipertenziva, beta blokatora, ACE inhibitora i osiguravaju sigurnost spironolaktona u početnoj fazi kronične bubrežne insuficijencije – zbog uklanjanja kalija. Stoga je korisnije povremeno (1-2 puta tjedno) propisivati saluretike u pozadini stalne upotrebe ovih grupa antihipertenzivnih lijekova. Zbog visokog rizika od hiperkalijemije, spironolakton je kontraindiciran kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom u ranim fazama hronične bubrežne insuficijencije, a kod pacijenata sa nedijabetičkim nefropatijama - sa EF manjom od 50 ml/min. Za pacijente s dijabetičkom nefropatijom preporučuju se diuretici petlje, indapamid i xipamid. U političkoj fazi kronične bubrežne insuficijencije, upotreba diuretika petlje bez adekvatne kontrole ravnoteže vode i elektrolita često dovodi do dehidracije s akutnim kroničnim zatajenjem bubrega, hiponatremijom, hipokalemijom, hipokalcemijom, srčanim aritmijama i tetanijom. Diuretici petlje također uzrokuju teške vestibularne poremećaje. Ototoksičnost se naglo povećava kada se saluretici kombiniraju s aminoglikozidnim antibioticima ili cefalosporinima. U slučaju hipertenzije kao dijela ciklosporinske nefropatije, diuretici petlje se mogu pogoršati, a spironolakton može smanjiti nefrotoksičnost ciklosporina.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II imaju najizraženiji nefro- i kardioprotektivni učinak. Blokatori receptora angiotenzina II, saluretici, blokatori kalcijumskih kanala i statini pojačavaju, a acetilsalicilna kiselina i NSAIL oslabljuju hipotenzivni efekat ACE inhibitora. Ako se ACE inhibitori loše podnose (bolan kašalj, dijareja, angioedem), zamjenjuju se blokatorima receptora angiotenzina II (losartan, valsartan, eprosartan). Losartan ima urikozurično dejstvo koje koriguje hiperurikemiju. Eprosartan ima svojstva perifernog vazodilatatora. Poželjni su lijekovi dugog djelovanja koji se metaboliziraju u jetri i stoga se propisuju pacijentima s kroničnim zatajenjem bubrega u neznatno izmijenjenim dozama: fosinopril, benazepril, spirapril, losartan, valsartan, eprosartan. Doze enalaprila, lizinoprila, perindoprila, cilazaprila treba smanjiti u skladu sa stepenom smanjenja CF; kontraindicirani su kod ishemijske bolesti bubrega, teške nefroangioskleroze, hiperkalemije, završnog stadijuma kronične bubrežne insuficijencije (kreatinin u krvi više od 6 mg/dl), kao i nakon transplantacije - kod hipertenzije uzrokovane nefrotoksičnošću ciklosporina. Propisivanje ACE inhibitora u uvjetima teške dehidracije (na pozadini dugotrajne primjene velikih doza saluretika) dovodi do prerenalnog akutnog zatajenja bubrega. Osim toga, ACE inhibitori ponekad smanjuju antianemični učinak epoetinskih lijekova.

Blokatori kalcijumskih kanala

Prednosti blokatora kalcijevih kanala uključuju kardioprotektivni učinak uz inhibiciju kalcifikacije koronarnih arterija, normalizirajući učinak na cirkadijalni ritam krvnog tlaka kod kronične bubrežne insuficijencije, te odsustvo zadržavanja Na i mokraćne kiseline. Istovremeno, zbog negativnog inotropnog učinka, ne preporučuje se primjena blokatora kalcijevih kanala kod kronične srčane insuficijencije. Kod hipertenzije i nefrotoksičnosti ciklosporina korisna je njihova sposobnost da utiču na aferentnu vazokonstrikciju i inhibiraju glomerularnu hipertrofiju. Većina lijekova (s izuzetkom isradipina, verapamila, nifedipina) koristi se za kronično zatajenje bubrega u normalnim dozama zbog pretežno hepatičnog tipa metabolizma. Dihidropiridin blokatori kalcijumskih kanala (nifedipin, amlodipin, isradipin, felodipin) smanjuju proizvodnju endotelina-1, međutim, u odnosu na ACE inhibitore, imaju manji učinak na poremećaje glomerularne autoregulacije, proteinuriju i druge mehanizme progresije kronične bubrežne insuficijencije. Stoga, u konzervativnom stadijumu hronične bubrežne insuficijencije, dihidropiridinske blokade kalcijumskih kanala treba koristiti u kombinaciji sa ACE inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II. Za monoterapiju su pogodniji verapamil ili diltiazem, koji imaju jasno nefroprotektivno i antianginalno djelovanje. Ovi lijekovi, kao i felodipin, najefikasniji su i najsigurniji u liječenju hipertenzije kod akutne i kronične nefrotoksičnosti ciklosporina i takrolimusa. Imaju i imunomodulatorno, normalizirajuće dejstvo fagocitoze.

Antihipertenzivna terapija bubrežne hipertenzije u zavisnosti od etiologije i kliničkih karakteristika hroničnog zatajenja bubrega

Etiologija i karakteristike kroničnog zatajenja bubrega	Kontraindicirano	Pokazano
	Blokatori ganglija, periferni vazodilatatori	Beta blokatori, blokatori kalcijumskih kanala, nitroglicerin
Ishemijska bolest bubrega	ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II	Beta blokatori, blokatori kalcijumskih kanala, periferni vazodilatatori
Hronična srčana insuficijencija	Neselektivni beta blokatori, blokatori kalcijumskih kanala	Diuretici petlje, spironolakton, ACE inhibitori, beta blokatori, karvedilol
Dijabetička nefropatija	Tiazidni diuretici, spironolakton, neselektivni beta-blokatori, blokatori ganglija, metildopa	Diuretici petlje, diuretici slični tiazidima, ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II, blokatori kalcijumskih kanala, moksonidin, nebivolol, karvedilol
Gihtna nefropatija	Tiazidni diuretici	ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II, beta blokatori, diuretici petlje, blokatori kalcijumskih kanala
Benigna hiperplazija prostate	Ganglioblockers	a1-adrenergički blokatori
Ciklosporinska nefropatija	Diuretici petlje, tiazidni diuretici, ACE inhibitori	Blokatori kalcijumskih kanala, spironolakton, beta blokatori
Hiperparatireoza s nekontroliranom hiperkalcemijom	Tiazidni diuretici, beta blokatori	Diuretici petlje, blokatori kalcijumskih kanala

Beta blokatori, periferni vazodilatatori

Beta-blokatori i periferni vazodilatatori se koriste za tešku renalnu hipertenziju zavisnu od renina sa kontraindikacijama za primjenu ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II. Većina beta-blokatora, kao i karvedilol, prazosin, doksazosin, terazolin, propisuju se za hroničnu bubrežnu insuficijenciju u normalnim dozama, a propranolol se koristi za ublažavanje hipertenzivne krize čak i u dozama znatno višim od prosječnih terapijskih. Doze atenolola, acebutolola, nadolola, betaksolola, hidralazina moraju biti smanjene, jer je njihova farmakokinetika poremećena kod kroničnog zatajenja bubrega. Beta-blokatori imaju izražen antianginalni i antiaritmički učinak, pa se koriste u liječenju hipertenzije kod pacijenata s kroničnom bubrežnom insuficijencijom komplikovanom koronarnom arterijskom bolešću i supraventrikularnim aritmijama. Za sistematsku primjenu kod kroničnog zatajenja bubrega indicirani su beta-selektivni lijekovi (atenolol, betaksolol, metoprolol, bisoprolol). Za dijabetičku nefropatiju preferiraju se nebivolol i karvedilol, jer imaju mali učinak na metabolizam ugljikohidrata, normaliziraju cirkadijalni ritam krvnog tlaka i sintezu NO u endotelu. Metoprolol, bisoprolol i karvedilol efikasno štite miokard od uticaja povišenog tonusa simpatikusa i kateholamina. Kod teške uremične kardiomiopatije (ejekcijska frakcija manja od 30%), smanjuju srčani mortalitet za 30%. Prilikom propisivanja alfa1-blokatora (doksazosin, alfuzosin, terazosin) treba imati u vidu da, uz hipotenzivni efekat, odlažu razvoj benigne hiperplazije prostate.

Kontraindikacije za primjenu beta-blokatora, pored poznatih (teška bradikardija, poremećaj atrioventrikularne provodljivosti, nestabilni dijabetes melitus), kod kronične bubrežne insuficijencije su hiperkalemija, dekompenzirana metabolička acidoza, kao i teški uremijski hiperparatireoidizam, kada rizik od kalcifikacije provodnog sistema srca je visok.

Imunosupresivna terapija

Koristi se kod pacijenata sa primarnim i sekundarnim nefritisom.

Kod hronične bubrežne insuficijencije, ekstrarenalni sistemski znaci sekundarnog glomerulonefritisa često izostaju ili ne odražavaju aktivnost bubrežnog procesa. Stoga, s brzim porastom zatajenja bubrega u bolesnika s primarnim ili sekundarnim glomerulonefritisom s normalnim veličinama bubrega, treba razmišljati o pogoršanju nefritisa na pozadini kroničnog zatajenja bubrega. Otkrivanje znakova teške egzacerbacije glomerulonefritisa tokom biopsije bubrega zahtijeva aktivnu imunosupresivnu terapiju. Dozu ciklofosfamida treba prilagoditi kod hroničnog zatajenja bubrega. Glukokortikosteroide i ciklosporin, koji se pretežno metaboliziraju u jetri, također treba propisivati u smanjenim dozama za kronično zatajenje bubrega zbog rizika od pogoršanja hipertenzije i intrarenalnih hemodinamskih poremećaja.

Liječenje anemije

Budući da ni dijeta sa niskim sadržajem proteina niti antihipertenzivi ne popravljaju bubrežnu anemiju (ACE inhibitori je ponekad pogoršavaju), često je neophodna upotreba epoetina u konzervativnom stadijumu hroničnog zatajenja bubrega. Indikacije za liječenje epoetinom. U konzervativnom stadijumu hronične bubrežne insuficijencije, epoetin se primenjuje supkutano u dozi od 20-100 jedinica/kg jednom nedeljno. Treba težiti potpunoj ranoj korekciji anemije (Ht više od 40%, Hb 125-130 g/l). Nedostatak gvožđa koji se razvije tokom terapije epoetinom u konzervativnoj fazi hronične bubrežne insuficijencije obično se koriguje unosom gvožđe fumarata ili gvožđe sulfata zajedno sa askorbinskom kiselinom. Eliminirajući anemiju, epoetin ima izražen kardioprotektivni učinak, usporava hipertrofiju lijeve komore i smanjuje ishemiju miokarda kod koronarne arterijske bolesti. Epoetin normalizuje apetit i pojačava sintezu albumina u jetri. Istovremeno se povećava vezivanje lijekova za albumin, što normalizira njihov učinak kod kroničnog zatajenja bubrega. Ali kod poremećaja u ishrani i hipoalbuminemije može se razviti rezistencija na antianemične i druge lijekove, pa se preporučuje brza korekcija ovih poremećaja esencijalnim keto/amino kiselinama. Pod uslovom da je hipertenzija potpuno kontrolisana, epoetin ima nefroprotektivni efekat smanjenjem ishemije bubrega i normalizacijom minutnog volumena srca. Kada krvni pritisak nije dobro kontrolisan, hipertenzija izazvana epoetinom ubrzava brzinu progresije hroničnog zatajenja bubrega. S razvojem relativne rezistencije na epoetin uzrokovane ACE inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II, taktiku liječenja treba odabrati pojedinačno. Ako se ACE inhibitori koriste za korekciju arterijske hipertenzije, preporučljivo je zamijeniti ih blokatorima kalcijevih kanala ili beta-blokatorima. Ako se ACE inhibitori (ili blokatori receptora angiotenzina II) koriste za liječenje dijabetičke nefropatije ili uremične kardiomiopatije, liječenje se nastavlja dok se doza epoetina povećava.

Liječenje infektivnih komplikacija

Kod akutne pneumonije i infekcija urinarnog trakta preferiraju se polusintetski penicilini ili cefalosporini II-III generacije, koji pružaju baktericidne koncentracije u krvi i urinu i karakteriziraju umjerena toksičnost. Moguće je koristiti makrolide (eritromicin, azitromicin, klaritromicin), rifampicin i sintetičke tetracikline (doksiciklin), koji se metaboliziraju u jetri i ne zahtijevaju značajno prilagođavanje doze. Za policističnu bolest sa infekcijom ciste koriste se samo lipofilni lijekovi (kloramfenikol, makrolidi, doksiciklin, fluorokinoloni, klindamicin, kotrimoksazol) koji se daju parenteralno. Za generalizirane infekcije uzrokovane oportunističkom (najčešće gram-negativnom) florom koriste se lijekovi iz grupe fluorokinolona ili aminoglikozidni antibiotici (gentamicin, tobramicin), koji se odlikuju visokom općom i nefrotoksičnošću. Doze ovih lijekova, koje se metaboliziraju u bubrezima, moraju se smanjiti u skladu s težinom kroničnog zatajenja bubrega, a vrijeme njihove primjene treba ograničiti na 7-10 dana. Prilagodba doze je neophodna za mnoge antivirusne (aciklovir, ganciklovir, ribavirin) i antifungalne (amfotericin B, flukonazol) lijekove.

Liječenje hronične bubrežne insuficijencije je vrlo složen proces i zahtijeva uključivanje ljekara mnogih specijalnosti.

Važno je to zapamtiti

Mjere opreza prilikom propisivanja

aterosklerotična

ACE inhibitori i sartani za pacijente,

bolest bubrega

u opasnosti

Droge po izboru –

sa pretežno jetrenim

šećer

volumena, kao i kod CKD

s h e s t v e

uklanjanjem

Nekoliko dana prije prvog termina

bitka etiologije, počevši od 3

razvijati

zadatak

– prestati uzimati NSAIL, analgetike i diuretike

prije početka

– odrediti početni nivo kalijuma i kreatinina

starost, oštro

e d e l i t

Počnite s minimalnom dozom, a zatim

prognoza i stvaranje opasnog

spora titracija doza

nastavak lečenja

Pažljivo praćenje

- krvni pritisak

droga,

blokiranje-

– kreatinin i kalijum (nakon 5-7 dana od početka

RAS.

uzimanje/povećanje doze, zatim najmanje 1 put u 1-3

Kontrola nivoa

i kreatinin

direktno

Propisivanje lijekova koji blokiraju RAS, odnosno povećanje doze, nakon 7-10 dana liječenja i naknadno najmanje jednom mjesečno, neophodan je uslov za sigurnost terapije. Hiperkalijemija je povezana sa smanjenom sekrecijom kalija u distalnim tubulima kao odgovor na potisnutu proizvodnju aldosterona. Kada se razvije, namirnice bogate kalijumom se isključuju iz prehrane i propisuju saluretici. Ako je neefikasan, može se pokušati zamjena ACE inhibitora an-blokatorom

giotenzin receptori.

Smanjenje GFR i povećanje kreatinina odražavaju restrukturiranje bubrežne hemodinamike tokom liječenja i eliminaciju fenomena glomerularne hipertenzije. Njegov umjereni stepen (do 30% od početnog nivoa) smatra se pozitivnim odgovorom na liječenje.

Ako dođe do povećanja od 30-50%, doza lijeka se smanjuje; ako nakon 1 mjeseca ne dođe do smanjenja nivoa kreatinina, lijek se prekida. Povećanje nivoa kreatinina za više od 50% od početnog nivoa može ukazivati na oštru destabilizaciju bubrežne hemodinamike, kritičan pad glomerularnog pritiska, koji se često primećuje kod smanjene bubrežne perfuzije.

Ova situacija služi kao indikacija za

momentalno otkazivanje

lijeka i korištenje radijacionih dijagnostičkih metoda (ultrazvuk, MRI angiografija) u tu svrhu

isključiti stenozu bubrežne arterije. Dina-

akutno zatajenje bubrega povezano s primjenom ACE inhibitora je indikacija za kirurško liječenje stenoze bubrežne arterije.

Spektrogrami brzina protoka krvi u žilama bubrega kod bolesnika sa stenozom lijeve bubrežne arterije prema ultrazvučnim podacima

Kao što je već navedeno, glavni cilj propisivanja lijekova koji suzbijaju reninangiotenzinski sistem je smanjenje proteinurije/albuminurije. Kontrola krvnog pritiska kod CKD je važna samostalan zadatak, budući da se pokazalo da čak i visoki normalni krvni pritisak (130/80-139/89 mm Hg) ima nepovoljnu prognostičku vrijednost kod bolesti bubrega, posebno kod izražene proteinurije i dijabetes melitusa.

Povišeni krvni pritisak i CKD su usko povezani prema principu “začaranog kruga”. U prospektivnim studijama dokazano je da arterijska hipertenzija, i esencijalna i sekundarna bubrežna, ima negativan učinak ne samo na rizik od kardiovaskularnih komplikacija, već i na brzinu progresije CKD. Istovremeno, efikasna antihipertenzivna terapija pouzdano odgađa nastanak ESRD-a, a istovremeno je i važno sredstvo kardioprotekcije

Preporuke koje se odnose na ciljne vrijednosti krvnog tlaka za CKD stalno se usavršavaju i ažuriraju kako novi rezultati kliničkih ispitivanja postanu dostupni. S jedne strane, akumulirani su dokazi koji pokazuju da je osobama sa CKD potrebna stroža kontrola krvnog pritiska nego osobama bez bolesti bubrega. S druge strane, nizak krvni tlak može doprinijeti hipoperfuziji i hipoksičnom oštećenju bubrega, kao i povećati rizik od srčane i cerebralne ishemije.


Antihipertenzivna terapija za CKD
Antihipertenzivna terapija za CKD	krvni pritisak na opšti nivo
ANTIHIPERTENZIVNA TERAPIJA CHB
Snižavanje krvnog pritiska dokazano je nefro- i	stanovništva
kardioprotektivni efekat
Ciljani nivoi krvnog pritiska su niži nego kod ljudi bez CKD:	140/90 mmHg)
120-129/70-75 mm Hg.	sa CKD niste
	sa CKD niste
Izuzetno je važno osigurati stabilnost krvnog pritiska, isključiti	izaziva sumnje.
hipertenzivne krize i epizode hipotenzije	Sredinom 90-ih
	Sredinom 90-ih
Višak kilograma, metabolički poremećaji, potrošnja	godine prošlog veka
analgetici i NSAIL naglo smanjuju efikasnost		objavljeno
		objavljeno
	korišteni podaci
Lekovi koji blokiraju RAS sami po sebi nisu dovoljni. IN	korišteni podaci
Lekovi koji blokiraju RAS sami po sebi nisu dovoljni. IN	prateći
u prosjeku su potrebna 3-4 lijeka	prateći
u prosjeku su potrebna 3-4 lijeka
Tiazidni diuretici su neefikasni u CKD 3-5 i
Tiazidni diuretici su neefikasni u CKD 3-5 i	živi
opasno zbog rizika od uratne krize. Osnova liječenja je	živi
opasno zbog rizika od uratne krize. Osnova liječenja je
diuretici petlje
diuretici petlje
Nifedipin i amlodipin mogu povećati proteinuriju i
Nifedipin i amlodipin mogu povećati proteinuriju i			prognoza
glomerularna hipertenzija, njihova kombinacija s lijekovima,			prognoza
	smanjenje
suzbijanje RAS-a neutrališe ovaj efekat	smanjenje

znatno niže od opšte populacijske norme - manje od 125/75 mm Hg. čl., posebno kod pacijenata sa teškom i masivnom proteinurijom (više od 1 g/dan). Međutim, baza dokaza za preporuku stroge kontrole krvnog tlaka kod pacijenata s teškom proteinurijom i dalje je nesavršena. U velikim studijama koje uključuju pacijente sa dijabetesom melitusom i albuminurijom više od 30-300 mg/dan, dobrobit blaže kontrole krvnog pritiska je utvrđena sa visokim stepenom dokaza - do nivoa ispod 130/80 mmHg, ali i ispod opšteg populacijska norma. Istovremeno, uz optimalan stepen albuminurije (manje od 10 mg/dan), prednosti strože kontrole krvnog pritiska od<140/90 мм рт.ст., не установлено.

Stoga se kod optimalne albuminurije preporučuje kontrola krvnog pritiska ispod 140/90 mmHg, uz izraženiju albuminuriju i proteinuriju.

– na nivou ispod 130/80 mmHg Kod proteinurije više od 1 g/dan, može se učiniti još jedan pokušaj

izraženiji pad krvnog pritiska, ali odluku o tome treba donijeti nakon detaljne analize kliničkih karakteristika pacijenta i uz veliki oprez.

Sada postoje jaki dokazi koji pokazuju negativan učinak niskog krvnog tlaka (sistolički krvni tlak ispod 110 mm Hg) na brzinu napredovanja CKD. Autori rezultate povezuju sa akutnim i hroničnim ishemijskim oštećenjem bubrega u uslovima hipotenzije. Za rizik od kardiovaskularnih komplikacija prikazana je i zavisnost u obliku slova J od nivoa krvnog pritiska - povećavala se i sa sistolnim krvnim pritiskom iznad 130 i ispod 120 mmHg. .

Stroga kontrola krvnog pritiska može biti opasna kod starijih pacijenata sa raširenom aterosklerozom. Kontrola krvnog pritiska unutar uskog koridora (sistolni krvni pritisak 120-129 mm Hg) predstavlja značajne poteškoće. Da bi se isključile epizode hipotenzije, preporučuje se obavezno praćenje nivoa krvnog pritiska samo-merenjem (uz edukaciju pacijenata i periodični medicinski nadzor) i, ako je moguće, korišćenje 24-satnog automatskog praćenja krvnog pritiska. Kod pacijenata starije i senilne dobi sa tendencijom razvoja epizoda hipotenzije, što dovodi do pogoršanja dobrobiti i pojave tegoba karakterističnih za oštećenje koronarnog i cerebralnog krvotoka, korekciju arterijske hipertenzije treba provoditi s povećanim oprezom. Kod ovih pacijenata prihvatljivim nivoom sistolnog krvnog pritiska treba smatrati 140-160 mmHg.

Baza dokaza za određivanje ciljeva krvnog tlaka kod pacijenata na dijalizi i transplantiranih bubrega još je ograničenija. Danas se za ove kategorije osoba sa CKD optimalnim smatraju i vrijednosti krvnog pritiska ispod 130/80 mm Hg. Međutim, treba uzeti u obzir da je rizik od epizoda hipotenzije tokom antihipertenzivne terapije kod pacijenata sa ESRD značajno veći nego u drugim stadijumima CKD, posebno kod onih koji se leče hemodijalizom.

Kod CKD, hipertenzijski sindrom ima svoje karakteristike: nestabilnost centralne hemodinamike, razvoj kriza i epizoda hipotenzije, visok sistolni krvni pritisak u kasnijim stadijumima CKD, povezan sa rigidnošću vaskularnog zida. Stoga, pored standardnog mjerenja krvnog pritiska od strane ljekara pomoću N.S. Korotkov su od velike važnosti dodatne instrumentalne metode: automatsko 24-časovno praćenje krvnog pritiska, merenje brzine pulsnog talasa, ultrazvučni pregled zida magistralnih arterija, kao i samokontrola krvnog pritiska od strane pacijenata.

Dakle, danas, u skladu sa ruskim nacionalnim preporukama za liječenje CKD, treba uzeti u obzir ciljne nivoe krvnog pritiska kod pacijenata sa CKD: kod pacijenata sa optimalnim stepenom albuminurije (manji od 10 mg/g) - sistolni krvni pritisak manji iznad 140 i dijastolički krvni pritisak manji od 90 mm Hg; sa višim stepenom albuminurije (A1-A4) i prisustvom proteinurije (kako kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom tako i bez dijabetesa) - sistolni krvni pritisak manji od 130 i dijastolni krvni pritisak manji od 80 mm Hg. Smanjenje sistolnog krvnog pritiska na nivo ispod 120 mm Hg. smatra se nepovoljnim.

Da bi se postigao ovaj cilj, većina pacijenata, pored ACE inhibitora ili sartana koji su već propisani za nefroprotekciju, mora dodati jedan ili više dodatna sredstva, snižavanje krvnog pritiska. Kako su pokazale kliničke studije, gdje je cilj bio da se osigura stroga kontrola krvnog tlaka (do optimalne normale), kod pacijenata sa zdravim bubrezima dovoljna su 1-2 lijeka, a kod CKD - u prosjeku 3-4. Može se koristiti najviše 6 antihipertenziva različitih grupa. Ako je krvni pritisak 160/100 mmHg. i više, a zatim odmah započeti sa kombinovanim tretmanom.

Kombinovana terapija arterijske hipertenzije u CKD ima svoje karakteristike. ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora dobro se kombiniraju s diureticima. Diuretici pojačavaju ne samo svoj antihipertenzivni učinak, već i antiproteinurički učinak. Međutim, treba uzeti u obzir da u stadijumu 3B CKD efikasnost tiazidnih diuretika naglo opada i povećava rizik od njihovih štetnih efekata (hiperurikemija, uratna kriza). U ovoj i kasnijim fazama CKD, petlje su poželjnije.

visoko diuretici. U bilo kojoj fazi CKD hiperurikemija oštro ograničava mogućnosti propisivanja saluretika.

U stadijumima 1-2 CKD, saluretici za antihipertenzivne svrhe propisuju se u pravilu u malim dozama (na primjer, 12,5 mg hipotiazida, 20 mg furosemida, 5 mg torasemida). Počevši od stadijuma 3A, kako se osjetljivost na saluretike smanjuje, potrebno je povećanje doze (na primjer, do 80 mg furosemida u stadijumu 4 CKD). Da bi se postigao trajni efekat, diuretike treba propisivati svakodnevno, a ne povremeno.

Antagonisti aldosterona (aldakton i eplerenon) mogu se propisati ne samo za suzbijanje bubrežnog i srčanog edema, već i kao antihipertenzivi. Imaju organoprotektivna svojstva, potiskuju procese fibrogeneze u miokardu i bubrezima. Međutim, njihova primjena tijekom uzimanja ACE inhibitora ili sartana zahtijeva oprez i strogo praćenje kalija u krvi. Antagonisti aldosterona dobro se kombinuju sa salureticima. Dugotrajna upotreba aldactona (ali ne i selektivnijeg eplerenona) kod muškaraca je povezana s povećanim rizikom od raka dojke.

Antagonisti kalcijumačine drugu grupu lekova koji efikasno nadopunjuju lekove koji suzbijaju RAS. Heterogeni su u svom djelovanju na centralnu i bubrežnu hemodinamiku.

Ne-dihidropiridin antagonisti kalcija (verapamil, diltiazem) smanjuju krvni tlak smanjujući minutni volumen srca, smanjuju broj otkucaja srca i stoga se ne mogu kombinirati s beta-blokatorima. Ne povećavaju glomerularni pritisak, ne povećavaju proteinuriju, a mogu čak imati i umjeren antiproteinurički učinak.

Dihidropiridini, prije svega, lijekovi nifedipina smanjuju krvni tlak zbog vazodilatacijskog učinka, mogu uzrokovati tahikardiju i povećanjem glomerularne perfuzije povećati glomerularnu hipertenziju i proteinuriju. Njihova kombinacija s lijekovima koji suzbijaju RAS eliminira ovu nepoželjnu pojavu.

Beta blokatori ne smanjuju proteinuriju, nemaju dokazana nefroprotektivna svojstva i koriste se u CKD kao pomoćni lijek - za dodatno smanjenje krvnog tlaka, kao i u svrhu kardioprotekcije. Isto važi i za agoniste imidazolinskih receptora, koji su posebno poželjni kod pacijenata sa metaboličkim sindromom.

Alfa blokatori, kao i alfa i beta blokatori predstavljaju "tešku artiljeriju" za liječenje najteže, rezistentne arterijske hipertenzije. Posebno kada se propisuju pacijentima sa CKD 3B-5 stadijumu i poodmakloj dobi, potreban je izuzetan oprez kako bi se spriječio razvoj epizoda hipotenzije.

Dakle, kada umjerena hipertenzija i teška proteinurija može se koristiti kombinacija ACE inhibitora + nedihidropiridin kalcijum antagonista ili trostruki režim: sartan + renin inhibitor + nedihidropiridin kalcijev antagonist. Ako je potrebno, može se pojačati diuretikom.

Za umjerenu proteinuriju i tešku hipertenziju na pozadini smanjene funkcije

cija, može se koristiti četverokomponentna kombinacija: ACE inhibitor ili sartan + saluretik + dihidropiridin kalcijev antagonist (felodipin ili amlodipin) + beta blokator. Ako je potrebno, može se pojačati dodavanjem agonista imidazolinskih receptora, alfa blokatora ili zamjenom beta blokatora alfa i beta blokatorom.

Optimalne kombinacije lijekova za snižavanje krvnog tlaka za CKD u različitim kliničkim situacijama

Teška hipertenzija		Osnovna terapija	Masivna proteinurija
		Osnovna terapija
	Diuretik
	Diuretik			Diuretik

+ Dihidropiridin. antag. kalcijum

		Inhibitor		Kombinovano
+ β-blokator				RAS blokada
+ β-blokator			Sartan + inhibitor renina
			Sartan + inhibitor renina

+ α-blokator


				Verapamil
+ α,β -adrenergički blokator				Verapamil
+ α,β -adrenergički blokator				ili diltiazem
				ili diltiazem


	Agonist imidazol.rec

Hiperlipidemija kod CKD se javlja jednako često kao i arterijska hipertenzija – kod 75-80% pacijenata, manje se može kontrolisati nego kod osoba bez CKD i, nažalost, često ne dobija odgovarajuću procenu i korekciju. Opaža se ne samo s nefrotskim sindromom, već i s umjerenom proteinurijom, što je u korelaciji s njegovom težinom. Hiperlipidemija kod CKD-a se manifestuje ne samo povećanjem ukupnog holesterola zbog njegovih aterogenih frakcija, već i hipertrigliceridemijom, koja, prema novijim podacima, može imati nezavisan negativan uticaj na bubrege. Taloženje lipida u mezangijumu i tubulointersticijumu igra važnu ulogu u progresiji CKD, a

negativan uticaj

rizična hiperlipidemija

Principi korekcije hiperlipidemije

kardiovaskularni

komplikacije

viši od toga

ljudi bez

Dijeta je važna, ali nije dovoljna. Svi pacijenti

bolesti bubrega.

potrebno liječenje lijekovima

Osnova liječenja su inhibitori enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril CoA reduktaze - statini. Ovi lijekovi ne samo da omogućavaju efikasnu korekciju poremećaja metabolizma lipida, već imaju i niz dodatnih svojstava: umjerenu antiproteinsku

Osnovu terapije čine statini i statini, koji imaju izražen učinak antihiperlipidemijski n t i g i p e r l i p i d e m i c e , umjereno antiproteinurik n t i p ro t e i n u r i c h e s k i m , a antiproliferativno n t i p o l i f e r a t i v e m ,

V vazoprotektivni azoprotektivno djelovanje supstance TERAPIJA - konstantna, kontinuirana, doza ozy , po pravilu prosječna ili visoka visoka

CILJANI LIJEVI INDIKATORI:: Holesterol ili esterin< 55,2 , 2 мммоль м о л ь // лл ,, ттриглицериды р и г л и ц е р и д ы < 11,7 , 7 мммоль м о л ь // лл .. ООбсуждается б с у ж д а е т с я ц ekspeditivnostšumski oblik više o le a agresivan G r e s i v n o t terapija

NASTAVA DODATNO KOMPLEMENTARNO LIJEČENJE – ezetimibezetimib, kada je bolest teška trigliceridemijar i g l i c e r i d e m i i

nurički efekat, sposobnost suzbijanja proizvodnje upalnih citokina i profibrogenih faktora, smanjuju rizik od kardiovaskularnih komplikacija. Rizik od povećanja transaminaza i drugih nuspojava statina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, kao i u općoj populaciji, je mali. Istovremeno, unatoč dodatnim pozitivnim svojstvima statina pokazanim u eksperimentima i pojedinačnim kliničkim studijama, i dalje ostaje otvoreno pitanje preporučljivosti njihove primjene kod pacijenata sa CKD sa normalnim razinama kolesterola u svrhu nefro- i kardio/vazoprotekcije.

Ne postoji jasno mišljenje o ciljnom nivou lipida. Trenutno se koriste optimalne vrijednosti za opštu populaciju: za ukupni holesterol manji od 5,2 mmol/l, a za LDL holesterol manji od 2,6 mmol/l. S obzirom na to da su pacijenti sa CKD sa visokom albuminurijom i/ili smanjenom GFR izloženi vrlo visokom riziku za kardiovaskularne događaje, raspravlja se o preporučljivosti korištenja nižih ciljnih vrijednosti, ali je za to potrebna veća baza dokaza.

Hiperurikemija u CKD se također javlja sa visokom učestalošću, koja se povećava kako bubrežna funkcija opada. Kao što je već navedeno, upotreba tiazida i diuretika petlje može biti jedan od njegovih uzroka. Hiperurikemija nije povezana samo s rizikom od gihtnog artritisa. Mnogo češće se javlja skriveno i, ostajući neprepoznatljivo, dovodi do brojnih komplikacija na bubrezima i kardiovaskularnom sistemu. To su uratne krize s akutnom bubrežnom disfunkcijom, stvaranjem kamenca, intersticijskim nefritisom. Hiperurikemija kod CKD jedan je od uzroka endotelne disfunkcije, pogoršava porast krvnog tlaka, remeti bubrežnu hemodinamiku, povećava glomerularnu hipertenziju i ubrzava napredovanje ateroskleroze.

Za ranu dijagnozu poremećaja metabolizma purina preporučljivo je pregledati ne samo krvni serum, već i dnevni urin, jer se hiperurikozurija razvija prije hiperurikemije.

Uz dijetu ograničenu purinom, alopurinol se propisuje u maloj dozi od 25-100 mg/dan. Što je veći stepen opadanja funkcije, veći je rizik od komplikacija i potrebno je više pažnje pri odabiru doze. Kao dodatni recepti mogu se koristiti: za hiperurikozuriju, biljni preparati koji sprečavaju stvaranje kamenca; za hiperurikemiju neselektivni enterosorbenti. Losartan takođe povećava izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega.

Poremećaji metabolizma fosfora i kalcija

Promjene se javljaju sa velikom učestalošću kod CKD3B, kod većine pacijenata sa CKD-4, kod svih pacijenata sa CKD-5. Pokretački faktor je nedostatak aktivnog oblika vitamina D3 koji se stvara u bubrezima, ali kasnije se uključuju i drugi mehanizmi, prvenstveno hiperplazija paratireoidnih žlijezda. Poremećaji metabolizma fosfor-kalcijuma u CKD su praćeni

Bubrezi – regulator metabolizma fosfora i kalcijuma

HRONIČNA RONIČNA BOLEST BUBREGA

Aktivacija

D e f i c i t

Nedostatak D-hormona

paratireoidne žlezde

Povećan fosfor u krvi

Izluživanje kalcijuma		Naslage kalcijuma u zidu
Vi ste u a	a l ts i
			KALCIJUM U W TENKE
od kostiju		krvnih sudova i srca

			o srcu i srcu

Osteoporoza

Degeneracija

uzrokovane su oštećenjem kostiju (osteoporoza, osteopatija), kalcifikacija vaskularnog zida i miokarda, razvojem teške sistoličke hipertenzije i visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija. Svim pacijentima, počevši od stadijuma 3B CKD, preporučuje se praćenje nivoa kalcijuma i fosfora u krvi, a po potrebi i paratiroidnog hormona. Uz dijetu sa striktnim ograničenjem fosfora, koriste se lijekovi koji vežu fosfor u crijevima (najjednostavniji je kalcijev karbonat), a provodi se nadomjesna terapija vitaminom D3. Neki od ovih lijekova mogu uzrokovati hiperkalcemiju, koja povećava kalcifikacije kardiovaskularnog sistema. Zbog toga je važno redovno praćenje nivoa kalcijuma i fosfora u krvi. Za teške poremećaje koriste se kalcimimetici i kirurško liječenje hiperparatireoze.

Anemija je jedna od glavnih

kishem

bilo kakve komplikacije CKD. Njegova glava-

Bubrezi regulišu adaptaciju na ishemiju

hipoksija (nedostatak kiseonika)

Glavni razlog je nedostatak proizvoda

eritropoetin.

Hronična bolest bubrega

geneza, dakle

Nedostatak faktora f i c i t f a c t o r

treba istražiti i

eritropoetin

angiogeneza n g i o g e n eza

Iscrpljenost

nužnost,

ispravan

Siromaštvo

metabolizam gvožđa,

vitamin B12 i

kapilarni a p i l l r krevet s l a

folna kiselina. Za CKD 4-5

Art. propisani suplementi gvožđa

glad

Kiseonička glad tkiva

isprane iznutra nisu dovoljno efikasne

efektivni, njihova par-

preopterećenja

teral

aplikacija.

p o v r e g

oštećenja

Većina pacijenata sa CKD stadijumom 4-5,

ali često i ranije

zahteva konstantno

terapija održavanja lijekovima koji stimuliraju eritropoezu. Anemija može dodatno doprinijeti progresiji CKD kroz kronično hipoksično oštećenje bubrežnog tubulointersticijuma.

Raspon optimalnih vrijednosti hemoglobina za CKD je vrlo uzak - 110-120 g/l. Nedavne kliničke studije su pokazale da su viši nivoi dostižni, ali su povezani sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija. Slučajevi rezistencije na liječenje su česti. Akumulacija inflamatornih medijatora u stadijumu 4-5 CKD igra značajnu ulogu u razvoju rezistencije.

Iako liječenje lijekovima koji suzbijaju renin-angiotenzin sistem, statini, korekcija arterijske hipertenzije, fosfor-kalcijum poremećaji i anemija u potpunosti ispunjavaju ciljeve kardioprotekcija, međutim, da bi se dodatno pojačao, mogu se dodatno propisati antiagregacijski agensi (aspirin u malim dozama i sl.).

Uspješnost moderne nefroprotektivne terapije pokazuju rezultati prospektivnih kliničkih studija u kojima je rizik od razvoja terminalne CKD kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i glomerulonefritisom smanjen za 33-50%. Tokom dugotrajnog posmatranja pacijenata sa hroničnim glomerulonefritisom liječenih ACE inhibitorom ramiprilom u sklopu nastavka REIN studije, pokazalo se da je kod nekih pacijenata uočena ne samo stabilizacija, već i dalje poboljšanje funkcije. Ovi podaci su u potpunosti u skladu s teorijskim konceptima nefroskleroze kao potencijalno reverzibilnog procesa.

Razvoj i unapređenje novih metoda nefroprotekcije, proučavanje i uvođenje novih nefroprotektivnih lijekova ne prestaju. Dakle, proučavanje efikasnosti i sigurnosti dodatnog blokiranja RAS (inhibitori renina, blokatori aldosteronskih receptora) i razvoj optimalnih algoritama za kombinovanje

roved tretman. U toku je potraga za načinima uticaja na druge mehanizme koji regulišu hemodinamiku bubrega i vaskularni endotel (NO donori, blokatori endotelinskih receptora, antitrombocitni agensi). Istražuju se mogućnosti zaštite od oksidativnog oštećenja (vitamin E, acetilcistein, retinoidi, vitamin C, preparati selena). Postoje dokazi da selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 mogu imati ne samo snažan antiproteinurski učinak, već i potisnuti proizvodnju profibrogenih faktora u bubrezima. Razvoj molekularne medicine omogućava stvaranje blokatora receptora, rastvorljivih receptora ili antitijela na hemokine, faktore ćelijske proliferacije i fibrogeneze (inhibitori monocitnog hemotaktičkog proteina tipa 1 MCP-1, antitijela na transformirajući faktor rasta beta TGF-β, itd. ). Novi lijek sa antifibrogenim djelovanjem, pirfenidon, je od velikog interesa.

Međutim, da bi se novi lijek uključio u arsenal nefroprotektivne terapije, potrebne su velike prospektivne studije koje će dokazati postojanost njegovog učinka, pozitivan učinak na dugoročnu prognozu i visoku sigurnost. Štaviše, sa stanovišta medicinske etike, novi lek treba proučavati samo kao dodatak postojećim nefroprotektivnim agensima sa dokazanim dejstvom, što inhibira razvoj nefroprotektivne strategije.

15. Taktike vođenja pacijenata sa CKD u različitim fazama

Svaki stadijum CKD karakteriše različit stepen rizika od razvoja završnog stadijuma zatajenja bubrega i kardiovaskularnih komplikacija i zahteva različite medicinske taktike. Bolesnike sa novodijagnostikovanom CKD treba poslati na nefrološki pregled radi postavljanja nozološke dijagnoze i odabira etiotropne i patogenetske terapije.

U stadijumu 1 CKD, kada još nema opadanja funkcije, tok bolesti i prognoza određuju se težinom markera bubrežnog oštećenja, kao i karakteristikama svojstvenim ovoj nozologiji. Od odlučujućeg značaja je etiotropna i patogenetska terapija, za čiji izbor je potrebna diferencijalna dijagnoza, u nekim slučajevima i biopsija bubrega. Međutim, metode nefro/kardioprotekcije bi se također trebale koristiti u najranijim fazama CKD, posebno kod visoke proteinurije/albuminurije. Isto važi i za stadijum 2 CKD. Redovno se procjenjuju brzina progresije, stepen postizanja glavnih ciljnih kliničkih i laboratorijskih pokazatelja, nastavlja se i po potrebi koriguje kompleks nefro/kardioprotektivne terapije. Bolesnike sa sekundarnim nefropatijama zbog hipertenzije, dijabetes melitusa prati kardiolog, endokrinolog i terapeut uz uključenje nefrologa u fazi inicijalnog pregleda, kao i kada se povećaju znaci oštećenja bubrega i/ili smanji GFR.

Počevši od 3. faze, svi pacijenti zahtijevaju obavezno redovno praćenje od strane nefrologa najmanje jednom u 6-12 mjeseci. Indikacija za nefroprotektivno liječenje u ovoj fazi CKD nije samo proteinurija/albuminurija, već i smanjenje GFR, koje dostiže značajnu težinu. Odražava formiranje oligonefronije, koja aktivira univerzalne hemodinamske i molekularne ćelijske mehanizme progresije nefroskleroze. Uloga nefroprotektivnog tretmana postaje posebno važna. Istovremeno se povećava rizik od nuspojava ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora, posebno u stadijumu 3B CKD. U slučaju glomerulonefritisa, ako aktivnost bolesti ostane, treba nastaviti sa patogenetskom terapijom. Rizik od kardiovaskularnih komplikacija naglo raste.

Stadij 4 CKD je po pravilu kratkotrajan i ima prelaznu prirodu. Mogućnosti nefroprotektivnog tretmana u ovoj fazi su male, jer nema dovoljno vremena da se njegov potencijal realizuje, a istovremeno postoji rizik

komplikacije su posebno visoke. Ipak, njen nastavak je opravdan, ali je potreban
povećan oprez i česte laboratorijske kontrole. Pacijenti sa stadijumom 4 CKD
registrovani su u dijaliznom centru, gdje se vrši priprema za zamjenu bubrega
terapija RRT (formiranje arteriovenske fistule, vakcinacija protiv virusnih
hepatitis).
Za pacijente sa stadijumom 5 CKD indikovano je planirano započinjanje bubrežne nadomjesne terapije.
PI dijaliza ili transplantacija bubrega
Strategija za prevenciju i liječenje hronične bolesti bubrega
		u različitim fazama
		Faza 1-2
		Faza 1-2

			Umjereno smanjenje	Izraženo	Terminal
Ime	Rizična grupa	Šteta	Umjereno smanjenje	odbiti	zatajenje bubrega
Ime	Rizična grupa	Šteta	funkcija	odbiti	zatajenje bubrega
			funkcija		dovoljnost
					dovoljnost

		povećana
Opis		povećana
Opis		albuminurija /
	albuminurija	albuminurija /
	albuminurija	proteinurija
		proteinurija
Medicinska strategija
	skrining,			zaštitni	Dijaliza ili
	odbiti	Nefroprotektivni tretman 16. Zaključak Hronična bolest bubrega nije visoko specijalizirani, „nefrološki“, već opći medicinski problem: □ troškovi zamjenske bubrežne terapije predstavljaju značajan dio državnih zdravstvenih budžeta; □ glavni uzroci završnog stadijuma zatajenja bubrega nisu primarne bolesti bubrega (glomerulonefritis, nasljedne bolesti bubrega), već sekundarne nefropatije (dijabetičke, hipertenzivne, ishemijske); □ glavni uzrok smrti bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću nije uremija, već kardiovaskularne komplikacije, koje se kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom javljaju desetine puta češće nego u općoj populaciji i imaju svoje karakteristike; □ nisu nefrolozi ti koji imaju sposobnost da dijagnostikuju hroničnu bubrežnu bolest u ranoj fazi, već predstavnici drugih specijalnosti (endokrinologi, kardiolozi), terapeuti i lekari opšte prakse, kojima se prvenstveno obraća i pod čijim nadzorom su pacijenti u riziku od razvoja hronične bolest bubrega bolest bubrega; □ prisutnost hronične bolesti bubrega ograničava mnoge metode liječenja i dijagnostike koje se široko koriste u populaciji (neki antibiotici i antihipertenzivi, nesteroidni protuupalni lijekovi i analgetici, radiokontrasti, drugi potencijalno nefrotoksični lijekovi, svi lijekovi koji se izlučuju putem bubrega) □ Zadatak praćenja pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, obezbeđivanje efikasne nefroprotektivne terapije i postizanje preporučenih ciljnih kliničkih i laboratorijskih parametara može se rešiti samo zajedničkim naporima celokupne medicinske zajednice.

Zatajenje bubrega postaje prava epidemija 21. vijeka u svim, a posebno razvijenim zemljama. Posvuda raste broj ljudi s progresivnim padom funkcije bubrega i onih kojima su potrebne metode zamjenske terapije (hemodijaliza, peritonealna dijaliza, transplantacija bubrega). Porast broja oboljelih uopće nije povezan s širenjem kroničnih bubrežnih bolesti, čiji se rast ne primjećuje, već s promijenjenim načinom života i, što je čudno, s faktorima rizika koji se tradicionalno smatraju važnima za razvoj kardiovaskularne patologije. (vidi tabelu br. 2), među njima: hipertenzija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, gojaznost, pušenje. Dakle, prema populacionim studijama (NHANES, 2006), bubrežna insuficijencija je uočena kod više od 16,8% populacije starije od 20 godina! Istovremeno, u mnogim zemljama se očekivani životni vijek povećao i nastavlja rasti, što dovodi do starenja stanovništva, a samim tim i do povećanja udjela starijih i starijih pacijenata koji imaju visok rizik od razvoja ne samo kardiovaskularne patologije, ali i bubrežna insuficijencija. Podaci epidemioloških studija, faktori rizika, novi podaci o patogenezi bubrežne insuficijencije i pojava novih metoda liječenja doveli su do formiranja novih pojmova i novih pristupa – „renoprotection“ i „kronična bolest bubrega“ (CKD).

CKD se definira kao prisustvo smanjene funkcije bubrega ili oštećenja bubrega u trajanju od tri mjeseca ili više, bez obzira na dijagnozu. CKD, dakle, ne zamjenjuje dijagnozu, već zamjenjuje termin CKD (oba termina se trenutno koriste u Rusiji) i prvenstveno određuje:

— pravovremena identifikacija pacijenta sa znacima smanjene funkcije bubrega

— otkrivanje faktora rizika i njihova korekcija

— utvrđivanje znakova progresije patološkog procesa i njihovo uklanjanje (renoprotection)

— utvrđivanje prognoze bolesti

— pravovremena priprema za zamjensku terapiju

Tabela br. 1.

Klasifikacija CKD

Stage	Karakteristično	GFR (ml/min/1,73 m2)	Događaji
I	Bolest bubrega sa normalnom ili povećanom GFR		Dijagnoza i liječenje osnovne bolesti radi usporavanja progresije i smanjenja rizika od razvoja kardiovaskularnih komplikacija
II	Oštećenje bubrega sa umjerenim smanjenjem GFR		Isti događaji. Procjena stope progresije
III	Prosječan stepen opadanja GFR		Isti događaji. Otkrivanje i liječenje komplikacija. Dijeta sa niskim sadržajem proteina.
IV	Izražen stepen opadanja GFR		Isti događaji. Priprema za nadomjesnu terapiju bubrega
V	Otkazivanja bubrega		Bubrežna nadomjesna terapija

Pravovremeno otkrivanje CKD-a ne zahtijeva veliku količinu istraživanja:

- biohemijski test krvi - kreatinin, lipidi

— mjerenje težine, visine, indeksa tjelesne mase

— proračun glomerularne filtracije

- opšta analiza urina

- proučavanje dnevne proteinurije, mikroalbuminurije (u nedostatku proteina u jednoj porciji). Ako se potvrdi CKD, potrebne su dodatne studije, uglavnom biohemijski testovi za identifikaciju faktora rizika.

Pod renoprotekcijom se podrazumijeva skup mjera usmjerenih na očuvanje bubrežne funkcije, usporavanje progresije bubrežne insuficijencije, produženje „predijaliznog“ života pacijenata, očuvanje kvalitete života očuvanjem funkcija svih ciljnih organa. Obavlja se utjecanjem na faktore rizika, među kojima su takozvani modifikabilni i nepromjenjivi, pri čemu su potonji u jasnoj manjini.

Tabela br. 2.

Faktori rizika

Želeo bih da skrenem pažnju na pušenje kao nezavisan faktor rizika za nastanak zatajenja bubrega, posebno kod muškaraca starijih od 40 godina. Pušenje duhana ima vazokonstriktorno, trombofilno i direktno toksično djelovanje na endotel. Dokazana je uloga pušenja u napredovanju dijabetičke nefropatije, policistične bolesti i IgA nefropatije.

Strategija renoprotekcije podrazumeva kombinovani efekat na faktore rizika koji se mogu izbeći (modifikovati) i zasniva se na rezultatima studija koje ispunjavaju zahteve medicine zasnovane na dokazima. Podsjetimo da nivo dokaza A (najviši) odgovara prospektivnim, slijepim, randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima.

Nivo dokaza "A" u ponovnoj zaštiti:

— kontrola pritiska	Sistolni pritisak je manji od 130, u slučaju loše podnošljivosti i, posebno, visoke proteinurije, do 120 mmHg.
- ACE inhibitori, u slučaju intolerancije ili dijabetičke nefropatije - ARA	Liječenje se propisuje i u slučaju normotenzije, propisuju se minimalne/prosječne doze, efikasnost liječenja se procjenjuje smanjenjem proteinurije<1 г.\сутки
- kontrola glukoze kod dijabetesa	Kontrola glikoliziranog hemoglobina
— dijetetske mjere dijeta sa niskim sadržajem proteina ograničenje natrijum hlorida (nivo B)	Ciljni nivo: 0,6 g/kg tjelesne težine dnevno 2-3 g/dan za optimizaciju antiproteinuričke terapije
- kontrola serumskih lipida	LDL holesterol<120 мг%
- korekcija anemije	Hb 11-12 mg%
- izbegavati hipokalemiju	Održavanje normalnog nivoa, posebno kod pacijenata sa policističnom bolešću bubrega
- izbjegavati hiperfosfatemiju	Održavanje normalnog nivoa. Dijetetske mjere, veziva fosfata.

Dakle, najvažnija komponenta renoprotekcije je antihipertenzivna terapija, koja je povezana sa konceptom renalne autoregulacije. Zahvaljujući mehanizmu autoregulacije, održava se konstantan glomerulokapilarni pritisak (5 mmHg) uprkos različitim promjenama perfuzijskog tlaka. Povećanje sistemskog pritiska izaziva miogeni refleks, koji dovodi do kontrakcije glatkih mišićnih ćelija aferentnih arteriola i, posljedično, smanjenja intraglomerularnog pritiska. Adekvatna kontrola glomerulokapilarnog pritiska jedan je od glavnih faktora koji smanjuje rizik od progresije bubrežnog oštećenja, ali se ta kontrola može postići i uz normalan bubrežni protok krvi. Kod pacijenata sa poremećenom autoregulacijom aferentne arteriole oštećenje se razvija čak i pri normalnom nivou krvnog pritiska (120-140 mmHg). Jedina moguća farmakološka intervencija u ovoj fazi je vazodilatacija eferentne arteriole, koja se izvodi blokiranjem receptora za renin i angiotenzin II; druga najvažnija tačka je normalizacija sistemskog pritiska.

Prije prepisivanja antihipertenzivnih lijekova, praktičar se suočava sa sljedećim pitanjima:

— Stopa pada krvnog pritiska

— Na koji nivo treba smanjiti krvni pritisak?

— Kriterijumi za efikasnost terapije

— Koja grupa lekova je poželjnija?

— Izbor lijeka unutar grupe

— Odabir doznog oblika

— Odabir lijeka sa određenim imenom (originalni lijek - generički)

— Praćenje mogućih nuspojava

Potrebno je uzeti u obzir činjenicu da se kod kroničnih bubrežnih bolesti često koristi bazična terapija, koja sama po sebi može utjecati na razinu krvnog tlaka i sinergistički i antagonistički djelovati s antihipertenzivima (steroidni i nesteroidni protuupalni lijekovi, zvončići, ciklosporin).

Lijekovi koji se koriste za liječenje nefrogene hipertenzije trebaju djelovati na patogenetske mehanizme razvoja hipertenzije, ne ometati dotok krvi u bubrege, ne inhibirati bubrežnu funkciju, korigirati intraglomerularnu hipertenziju, ne izazivati metaboličke poremećaje i imati minimalne nuspojave.

Smanjenje krvnog tlaka treba biti postupno; jednokratno maksimalno smanjenje visokog krvnog tlaka ne smije prelaziti 25% početne razine. U bolesnika s patologijom bubrega i hipertenzijskim sindromom, antihipertenzivna terapija treba biti usmjerena na potpunu normalizaciju krvnog tlaka, čak i usprkos privremenom smanjenju bubrežne depuracijske funkcije.

Lijekovi ove grupe imaju najveći nefroprotektivni učinak ACEI. Ostaje najkontroverznije pitanje o prihvatljivosti primjene ACE inhibitora u fazi kronične bubrežne insuficijencije, jer ovi lijekovi mogu povećati razinu kreatinina u serumu i povećati hiperkalemiju. U slučaju kronične bubrežne insuficijencije koja je nastala kao posljedica ishemijskog oštećenja bubrega (posebno s bilateralnom stenozom bubrežne arterije), u kombinaciji s teškim zatajenjem srca i hipertenzijom koja postoji dugo vremena na pozadini teške nefroskleroze, primjena je ACE inhibitori su kontraindicirani zbog rizika od značajnog pogoršanja filtracijske funkcije bubrega. Rani markeri štetnih efekata ACEI su brzo ireverzibilno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR) i povećanje kreatinina u krvi (za više od 20% početnih vrijednosti) kao odgovor na primjenu ovih lijekova. Slična situacija može se dogoditi u prva 2 mjeseca od početka uzimanja ACE inhibitora i treba je dijagnosticirati što je prije moguće zbog rizika od ireverzibilnog pada bubrežne funkcije. Stoga se povećanje nivoa kreatinina u krvi za više od 20% od početnog nivoa tokom prve nedelje nakon primene ACE inhibitora sa odgovarajućim, izraženim smanjenjem GFR smatra apsolutnom indikacijom za ukidanje ovih lekova.

Pravila za propisivanje ACE inhibitora za oštećenje bubrega:

— Terapiju treba započeti s malom dozom lijeka, postepeno je povećavajući do najefikasnije

— Prilikom liječenja ACE inhibitorima potrebno je pridržavati se dijete s malo soli (ne više od 5 g kuhinjske soli dnevno)

— terapiju ACE inhibitorima treba provoditi pod kontrolom krvnog pritiska, kreatinina i nivoa kalija (posebno u prisustvu hroničnog zatajenja bubrega)

— Potreban je oprez kada se koriste ACE inhibitori kod starijih pacijenata sa uznapredovalom aterosklerozom (s obzirom na rizik od bilateralne stenoze bubrežne arterije)

Mora se imati na umu da za većinu ACE inhibitora postoji stroga linearna korelacija između klirensa kreatinina i brzine eliminacije. Ovo se prvenstveno odnosi na lijekove čiji se put eliminacije pretežno vrši putem bubrega. Tako se kod pacijenata sa hroničnim zatajenjem bubrega usporava izlučivanje i povećavaju serumske koncentracije kaptoprila, lizinoprila, enalaprila i kinaprila, što zahteva upotrebu ovih lekova u pola doze ako je klirens kreatinina manji od 30 ml/min. Iako farmakokinetika perindoprila kod kronične bubrežne insuficijencije nije narušena, dolazi do povećanja intenziteta i trajanja serumske ACE inhibicije, te se stoga preporučuje smanjenje doze lijeka kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega. Vjeruje se da su lijekovi sa značajnom eliminacijom putem jetre sigurniji kod kroničnog zatajenja bubrega. Posebno je utvrđeno da se eliminacija fozinoprila ne usporava u slučaju bubrežne disfunkcije. Međutim, kod pacijenata sa umjerenim do teškim zatajenjem bubrega preporučuje se smanjenje doze trandolaprila i moeksiprila. Stoga, kod kronične bubrežne insuficijencije, bilo koji ACE inhibitor treba koristiti u dozama 25-50% manjim nego kod osoba sa očuvanom bubrežnom funkcijom.

Hemodijaliza i ACEI(vidi tabelu 3). Kaptopril, perindopril i enalapril se eliminišu iz organizma tokom hemodijalize i peritonealne dijalize. U skladu s tim, može biti potrebna dodatna primjena ovih lijekova nakon ekstrakorporalne detoksikacije. Drugi ACE inhibitori (posebno kinapril i cilazapril) se ne eliminišu iz organizma tokom hemodijalize.

Nepoželjna aktivacija renin-angiotenzin sistema, uključujući i na nivou tkiva, može biti oslabljena blokiranjem specifičnih receptora (AT1) koji posreduju u djelovanju angiotenzina II - ARA lijekova.

Kod pacijenata sa hroničnim zatajenjem bubrega prilikom uzimanja ARA Imajući pretežno hepatičan put eliminacije, ne postoji korelacija između klirensa kreatinina i koncentracije lijeka u krvnoj plazmi, tako da praktički nema potrebe za smanjenjem doze, osim toga, nuspojave (kašalj, angioedem, itd.) karakteristične za ACE inhibitori se rijetko javljaju.

Valsartan i telmisartan se mogu koristiti za zatajenje bubrega. Kod umjerenog do teškog kroničnog zatajenja bubrega, koncentracija eprosartana u krvnoj plazmi raste, međutim, uzimajući u obzir pretežno jetreni put eliminacije, primjena ovog lijeka kod kroničnog zatajenja bubrega također se smatra sigurnom. Treba biti oprezan kada koristite ARA koji imaju dvostruki put izlučivanja. Dakle, s blagim i umjerenim smanjenjem bubrežne funkcije, farmakokinetika kandesartana se ne mijenja, međutim, s teškim zatajenjem bubrega, dolazi do značajnog povećanja koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i produženja njegovog poluživota. , što može zahtijevati smanjenje njegove doze. Što se tiče losartana i irbesartana, primjena ovih lijekova u standardnim dozama je sigurna samo u slučajevima blage do umjerene bubrežne insuficijencije, dok kod pacijenata s teškim kroničnim zatajenjem bubrega ove lijekove treba koristiti samo u malim dnevnim dozama.

Hemodijaliza i ARA(vidi tabelu 1). Losartan i njegov aktivni metabolit E-3174, kao i irbesartan i kandesartan se ne eliminišu iz krvne plazme tokom hemodijalize. Za razliku od ovih lijekova, eprosartan se nalazi u dijalizatu, ali je udio lijeka koji se na ovaj način eliminira je neznatan i nema potrebe za njegovom dodatnom primjenom.

Tabela 1

Utjecaj hemodijalize na eliminaciju lijeka

Antagonisti kalcijuma(AK) je jedna od važnih grupa antihipertenzivnih lijekova koji se koriste za kronično zatajenje bubrega. Lijekovi blagotvorno djeluju na bubrežni protok krvi, ne izazivaju zadržavanje natrijuma, ne aktiviraju RAAS i ne utiču na metabolizam lipida. Zajedničko svojstvo AA je lipofilnost, što objašnjava njihovu dobru apsorpciju u gastrointestinalnom traktu (90-100%), a jedini način eliminacije iz organizma je metabolizam u jetri, što osigurava njihovu sigurnost kod kronične bubrežne insuficijencije. Farmakokinetika i hipotenzivni efekat verapamila kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne disfunkcije i zdravih osoba su praktično isti i ne menjaju se tokom hemodijalize. Kod dijabetičke nefropatije, verapamil i diltiazem imaju antiproteinuričko dejstvo, ali ne i nifedipin. Efikasnost AK se povećava kada se uzima istovremeno sa ACE inhibitorima i β-blokatorima.

Kod 90% pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, hipertenzija je povezana s prekomjernom hidratacijom uzrokovanom odgođenim izlučivanjem natrijuma i tekućine. Uklanjanje viška natrijuma i tečnosti iz organizma postiže se propisivanjem diuretici, od kojih su najefikasniji loopback diuretici - furosemid i etakrinska kiselina.

Kod teške kronične bubrežne insuficijencije, u uvjetima sve većeg filtracijskog opterećenja funkcionalnih nefrona zbog kompetitivnog transporta organskih kiselina, poremećen je protok diuretika u luminalni prostor tubula, gdje oni, vezanjem za odgovarajuće transportere, inhibiraju natrij. reapsorpcija. Povećanjem luminalne koncentracije lijekova, na primjer, diuretika petlje povećanjem doze ili kontinuiranom intravenskom primjenom potonjih, diuretski učinak furosemida, bufenoksa, torsemida i drugih lijekova ove klase može se u određenoj mjeri pojačati. Za hroničnu bubrežnu insuficijenciju, doza furosemida se povećava na 300 mg/dan, etakrinske kiseline - na 150 mg/dan. Lijekovi blago povećavaju GFR i značajno povećavaju izlučivanje kalija.

Zbog činjenice da se hiperkalemija često razvija istovremeno sa zadržavanjem natrijuma kod kroničnog zatajenja bubrega, koji štede kalijum diuretici (spironolakton (veroshpiron), triamteren, amilorid i drugi lijekovi) se koriste rijetko i s velikim oprezom.

Tiazid diuretici (hipotiazid, ciklometazid, oksodolin, itd.) su kontraindicirani kod hroničnog zatajenja bubrega. Mjesto djelovanja tiazida su kortikalni distalni tubuli, koji uz normalnu bubrežnu funkciju imaju umjereni natrijev i diuretski učinak (na mjestu njihovog djelovanja samo 5% filtriranog natrijuma se reapsorbuje u nefronu); sa EF manje od 20 ml/min, ovi lijekovi postaju malo ili potpuno nedjelotvorni.

S teškom arterijskom hipertenzijom otpornom na liječenje u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, aktivnost renina se povećava. Blokatori ß-adrenergičkih receptora sposoban da smanji lučenje renina. Gotovo svi β-blokatori prilično brzo smanjuju bubrežni protok krvi, ali bubrežna funkcija je rijetko pogođena čak i dugotrajnom upotrebom. Međutim, moguća su trajna mala smanjenja bubrežnog krvotoka i GFR, posebno kada se liječi neselektivnim beta-blokatorima. Hidrofilni β-blokatori (atenolol, sotalol, itd.) se obično izlučuju putem bubrega u urinu ili nepromijenjeni (40-70%) ili u obliku metabolita. Prilikom doziranja ovih lijekova treba uzeti u obzir funkciju bubrega. Kod pacijenata sa niskim GFR (manje od 30-50 ml/min), dnevnu dozu hidrofilnih lijekova treba smanjiti.

Interakcije lijekova

Uz istovremenu primjenu glukokortikoida i diuretika, pojačava se gubitak elektrolita, posebno kalija, a povećava se rizik od razvoja hipokalijemije.
Dodavanje nesteroidnih protuupalnih lijekova u režim liječenja smanjuje učinkovitost antihipertenzivne terapije
Kada se nesteroidni protuupalni lijekovi kombiniraju s ACE inhibitorima, smanjuje se hipotenzivni učinak potonjih, a povećava se rizik od zatajenja bubrega i hiperkalemije.
Kada se nesteroidni protuupalni lijekovi kombiniraju s diureticima, diuretički, natriuretski i hipotenzivni učinak diuretika se smanjuje

Zaključno, možemo konstatovati da je pouzdana kontrola krvnog pritiska veoma važna za pacijente sa bubrežnom bolešću, a u sadašnjoj fazi postoje velike mogućnosti za lečenje nefrogene hipertenzije u svim njenim stadijumima: sa očuvanom funkcijom bubrega, u stadijumu hronične i prestanka. -stadijum zatajenja bubrega. Izbor antihipertenzivnih lijekova treba se temeljiti na jasnom razumijevanju mehanizama razvoja hipertenzije i pojašnjenju vodećih mehanizama u svakom konkretnom slučaju.

Maksudova A.N. — vanredni profesor Katedre za bolničku terapiju, dr.

Yakupova S.P. — vanredni profesor Katedre za bolničku terapiju, dr.

Catad_tema Dijabetes melitus tip II - članci

Catad_tema Patologija bubrega - članci

Primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima spiraprila kod kroničnog zatajenja bubrega, hipertenzije i dijabetičke nefropatije

G. L. Elliot
Fakultet za medicinu i terapiju, Univerzitet u Glazgovu, Škotska

Sažetak

Podaci savremenih kliničkih studija o arterijskoj hipertenziji (AT) i preporuke domaćih i međunarodnih društava za njeno lečenje ukazuju na važnost striktne regulacije krvnog pritiska (BP). To, posebno, dobro ilustrira činjenica da pri liječenju pacijenata sa dijabetesom melitusom (DM) stroga regulacija krvnog tlaka značajno poboljšava kliničke ishode uz smanjenje incidencije fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih komplikacija.

Klinička ispitivanja u liječenju hipertenzije pokazala su da su brojni antihipertenzivi uspješni u snižavanju krvnog tlaka, ali postoje brojni dokazi da se optimalno liječenje dijabetičke nefropatije i (mikro)albuminurije treba temeljiti na upotrebi ACE inhibitora. Iako postoji stalna debata o tome da li su prednosti liječenja kod pacijenata sa dijabetesom i hipertenzijom povezane sa smanjenjem krvnog tlaka per se, široko je uvjerenje da inhibicija intrarenalnog renin-angiotenzin sistema daje veći uspjeh nego samo postizanje hemodinamskih promjena. Tako je uz pomoć ACE inhibitora moguće izaći na kraj sa hipertenzijom i nefropatijom kod dijabetesa i drugih oblika bolesti bubrega.

Ne postoje direktna poređenja između njih kako bi se izabrala specifična ACE inhibitora za dijabetičku nefropatiju. Postoje dokazi da je spirapril barem jednako efikasan kao referentni ACE inhibitor enalapril, ali s trendom većeg smanjenja dijastoličkog krvnog tlaka.

Jasno je da su pacijenti sa dijabetičkom nefropatijom i/ili hroničnom bubrežnom insuficijencijom izloženi potencijalnom riziku od akumulacije lijeka ako je izlučivanje osigurano isključivo glomerularnom filtracijom. U tom smislu, spirpril ima prednosti. Objavljeni su podaci koji pokazuju da spirapril(ate) ne izaziva značajne promjene u konačnim koncentracijama (24 sata nakon doziranja) lijeka, čak ni kod uznapredovalog zatajenja bubrega (GFR< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ključne riječi: spirapril, hronična bubrežna insuficijencija, dijabetička nefropatija, arterijska hipertenzija, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin

ACE INHIBITOR SPIRAPRIL U KRONIČNOJ BUBREZNOJ ZATANJIVANJU, HIPERTENZIJI I DIJABETIČKOJ NEFROPATIJI

N. L. Elliott

Dokazi iz nedavnih kliničkih ispitivanja ishoda arterijske hipertenzije (AH) i smjernice za liječenje nacionalnih i međunarodnih vlasti stavili su jasan naglasak na "čvrstu" kontrolu krvnog tlaka (BP). Ovo je posebno dobro ilustrovano u liječenju pacijenata sa dijabetesom melitusom i AH, gdje „čvrsta” kontrola krvnog tlaka jasno poboljšava ishod sa smanjenim brojem fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja. Dok su klinička ispitivanja u AH identificirala koristi kroz smanjenje krvnog tlaka s nizom antihipertenzivnih lijekova, postoji značajan obim dokaza koji sugeriraju da bi optimalni tretman za dijabetičku nefropatiju i mikroalbuminuriju trebao biti zasnovan na ACE inhibiciji. Općenito se smatra da inhibicija intrarenalnog renin angiotenzinskog sistema dovodi do veće koristi nego što se može postići samo hemodinamskim promjenama. Stoga se liječenje AH i nefropatije kod DM i drugih oblika bubrežne bolesti vrti oko smanjenja krvnog tlaka kroz režim liječenja zasnovan na ACE inhibitorima.

Tamo gdje postoji zatajenje bubrega, može biti razumno primijeniti lijek kao što je spirpril koji ima ne-bubrežne mehanizme eliminacije i za koji se pokazalo da nema problema sa akumulacijom ili povećanih štetnih efekata.

Ključne riječi: spirapril, hronična bubrežna insuficijencija, dijabetička nefropatija, hipertenzija, ACE inhibitori

Arterijska hipertenzija (AH) se nalazi u približno 50% slučajeva s parenhimskim oboljenjima bubrega, bez obzira na glavnu dijagnozu. Međutim, u kvantitativnom smislu, dijabetes melitus (DM) je najčešći uzrok disfunkcije bubrega, a prevalencija dijabetičke nefropatije i visokog krvnog tlaka raste ovisno o dobi pacijenta i trajanju bolesti. Na bilo kom nivou krvnog pritiska, pacijent sa dijabetesom je značajno više izložen riziku od kardiovaskularnih bolesti, a to je očigledna indikacija za efikasnu antihipertenzivnu terapiju.

Prednosti snižavanja krvnog tlaka kod hipertenzije kod pacijenata s dijabetesom potkrijepljene su brojnim nedavnim kliničkim ispitivanjima, a postoje i značajni dokazi u prilog primjeni režima antihipertenzivnog liječenja zasnovanog na primjeni inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) .

U osnovnoj studiji E. J. Lewisa et al. Potvrđene su prednosti liječenja pacijenata sa dijabetesom tipa 1 na temelju primjene kaptoprila u smislu ne samo smanjenja stope daljeg pogoršanja funkcije bubrega, već i značajnog smanjenja mortaliteta i usporavanja pojave potrebe za bubrežnim nadomjesnu terapiju dijalizom ili transplantacijom (Tabela 1). Kaptopril je također korišten u Prospektivnoj studiji o dijabetesu Ujedinjenog Kraljevstva (UK-PDS), koja je ispitivala prednosti stroge u odnosu na manje restriktivnu kontrolu krvnog tlaka u liječenju pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Na osnovu podataka dobijenih s kaptoprilom i sličnih rezultata iz studija koje su proučavale druge ACE inhibitore, većina nacionalnih i međunarodnih smjernica za liječenje hipertenzije identificirala je ACE inhibitore kao lijekove izbora za pacijente s visokim rizikom od kardiovaskularnog morbiditeta i smrti zbog kombinacije hipertenzije i dijabetesa.

Tabela 1
Rezultati liječenja ACE inhibitorima u bolesnika s dijabetesom zavisnim od inzulina (tip 1) s dijabetičkom nefropatijom

Bolesti bubrega, regulacija krvnog pritiska i izbor antihipertenzivne terapije

Odavno je poznato da se smanjenje brzine glomerularne filtracije kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom može usporiti efikasnom antihipertenzivnom terapijom i snižavanjem krvnog pritiska. Rezultat kliničkih studija o upotrebi ACE inhibitora je da je sada široko prihvaćeno da su ACE inhibitori glavni oslonac u liječenju pacijenata s kombinacijom hipertenzije, dijabetesa i dijabetičke nefropatije ili bolesti bubrega. Međutim, u rutinskoj kliničkoj praksi javlja se niz dodatnih zadataka i aspekata: a) pridržavanje pacijenata sa propisanim tretmanom; b) stroga regulacija krvnog pritiska; c) mehanizmi nebubrežne eliminacije; d) sigurnost i podnošljivost.

Usklađenost pacijenta sa propisanim tretmanom. Bez obzira na to jesu li pacijenti dijabetičari ili imaju druge bolesti, podjednako se slabo pridržavaju propisane terapije lijekovima. Iz tog razloga, ACE inhibitor koji se može uzimati jednom dnevno ima jasnu prednost. S obzirom na to, i pored dobrih rezultata kliničkih studija, kaptopril, uz potrebu za njegovom primjenom 2 ili 3 puta dnevno, vjerovatno nije lijek izbora.

Stroga regulacija krvnog pritiska. Očigledno je da je, bez obzira na učestalost uzimanja lijeka, potrebno postići pouzdanu 24-časovnu regulaciju krvnog tlaka. Iako ovo često može zahtijevati kombinaciju različitih lijekova, režim liječenja bi trebao biti baziran na ACE inhibitoru koji je sposoban pružiti dosljedne i dugotrajne antihipertenzivne efekte. Što se tiče kvaliteta regulacije krvnog pritiska, rezultati nedavne studije ukazuju na to da je spirapril barem jednako efikasan kao enalapril i po veličini i po konzistenciji njegovog antihipertenzivnog efekta.

Mehanizmi nebubrežne eliminacije. Kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, smanjeni bubrežni klirens može dovesti do prekomjerne akumulacije lijeka (ili aktivnog metabolita), što zauzvrat može povećati rizik od nuspojava i moguće toksičnosti lijeka. Stoga je najpoželjniji lijek onaj koji se potpuno ili djelomično eliminira nebubrežnim putem (tj. kroz jetru).

Sigurnost i podnošljivost. Jasno je da je potreban lijek koji sam po sebi ne uzrokuje pogoršanje funkcije bubrega. Osim toga, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ne treba povećavati incidencu nuspojava ili smanjenu podnošljivost lijeka.

Upotreba spirprila kod pacijenata sa zatajenjem bubrega

Spirapril je ACE inhibitor sa dva puta eliminacije, otprilike 50% kroz metabolizam u jetri i 50% kroz bubrežnu ekskreciju. Uticaj oštećenja bubrega različite težine na farmakokinetiku spiraprila detaljno je proučavan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 11 do 126 ml/min. U ovoj studiji 34 pacijenta su podeljena u 4 grupe prema klirensu kreatinina: u grupi I prosečan klirens kreatinina je bio 102 ml/min, u grupi II, III i IV - 63, 32 i 17 ml/min, respektivno. Iako je statistički značajno povećanje maksimalne koncentracije (C max) i površine ispod krivulje koncentracija lijeka u plazmi-vrijeme (AUC) dokazano u skladu sa smanjenjem brzine glomerularne filtracije, nije bilo moguće otkriti značajno povećanje minimalna koncentracija lijeka u plazmi (C min ) i nakon pojedinačne doze spiraprila (6 mg), i pri konstantnoj koncentraciji u plazmi nakon 4 sedmice liječenja spiraprilom kada se uzima jednom dnevno, 6 mg. Stoga, nema dokaza o značajnoj akumulaciji lijeka čak ni kod pacijenata s klirensom kreatinina ispod 20 ml/min.

Dodatna karakteristika ove kliničko-farmakološke studije je podatak da je stupanj ACE inhibicije i smanjenja krvnog tlaka održan u svim rasponima bubrežne funkcije, kako s jednom dozom spirprila, tako i pri liječenju njime u konstantnoj koncentraciji u krvi. Na primjer, u uslovima konstantne koncentracije, uočen je značajno viši nivo ACE inhibicije tokom vršnih i najnižih koncentracija lijeka kod pacijenata sa težim oštećenjem bubrega (Tabela 2). Međutim, nisu otkrivene nikakve promjene u funkciji bubrega; Nije bilo povećanja učestalosti neželjenih dejstava, kao ni značajnih razlika u postignutim nivoima krvnog pritiska (tabela 3).

Antihipertenzivna efikasnost spirprila je dokumentovana u mnogim kliničkim studijama. Od posebnog interesa je komparativna studija sa ACE inhibitorom enalaprilom, koja je procjenjivala odgovor na 6 sedmica liječenja. Generalno, stepen sniženja krvnog pritiska bio je skoro isti, odnosno za 13/7 mm Hg. Art. (u poređenju sa placebom) za enalapril i za 12/10 mm Hg. Art. za spirpril. Veće smanjenje dijastolnog krvnog pritiska tokom terapije spirprilom bilo je statistički značajno (str< 0,01).

tabela 2
Inhibicija ACE aktivnosti pri maksimalnim i minimalnim koncentracijama lijeka nakon pojedinačne doze spirprila i pod uvjetima konstantne koncentracije

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tabela 3
Krvni pritisak kod pacijenata koji sjede nakon 4 sedmice liječenja spiraprilom

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Karakteristika ove studije je određivanje T/P omjera (konačni i vršni hipotenzivni efekti) kao indikatora trajanja djelovanja lijekova (tabela 4). Za spirapril u dozi od 6 mg, odnos T/R je bio 83%, za enalapril u dozi do 10 mg - samo 71%. Kada je doza enalaprila povećana na 20 mg, odnos T/R se povećao na 82%, a odgovarajuća komparativna vrijednost za 6 mg spiraprila bila je 84%. Spirapril u standardnoj dozi od 6 mg daje zadovoljavajući T/P odnos, konstantno premašujući nivo postignut tretmanom enalaprila. Ova studija je otkrila još jednu važnu praktičnu prednost - nije potrebna titracija ili dinamičko prilagođavanje doze da bi se postigao optimalni antihipertenzivni učinak spiraprila.

Tabela 4
Poređenje efekata spiraprila i enalaprila - konačni efekat/vršni efekat na dijastolički krvni pritisak

Nije bilo velikih studija spirprila kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom, ali dostupne informacije su u skladu sa studijama drugih ACE inhibitora. Na primjer, komparativna studija spiraprila i isradipina kod malog broja pacijenata pokazala je da spirpril značajno smanjuje proteinuriju i ne utječe na brzinu glomerularne filtracije (tabela 5). Nasuprot tome, upotreba isradipina bila je povezana sa značajnim povećanjem proteinurije i trendom pogoršanja brzine glomerularne filtracije.

Tabela 5
Liječenje dijabetičke nspopatije: uporedni rezultati primjene spiraprila i isradipina nakon 6 mjeseci liječenja

Kombinovani tretman sa spiraprilom.

Dobro je poznato da je kombinovano liječenje lijekovima potrebno kod više od 50% pacijenata s esencijalnom hipertenzijom (hipertenzijom). Prednosti kombinovanog tretmana su demonstrirane u UKPD studiji, u kojoj su oni pacijenti koji su primili strogu kontrolu krvnog pritiska imali značajno smanjenje od 24% u zbroju krajnjih tačaka povezanih sa dijabetesom u poređenju sa onima koji su primali manje strogu kontrolu krvnog pritiska (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

Nedavno su kombinacije ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala postale sve raširenije zbog kombinacije njihovih antihipertenzivnih efekata i odsustva dugotrajnih neželjenih metaboličkih efekata.

Ispitivan je učinak liječenja spiraprilom u kombinaciji s blokatorom kalcijumskih kanala isradipinom na krvni tlak, hipertrofiju lijeve komore i funkciju bubrega. Na osnovu ambulantnih mjerenja krvnog tlaka u jednoj od ovih studija, ova kombinacija je rezultirala najnižim nivoima krvnog tlaka, posebno sistolnog krvnog tlaka, koji je bio značajno niži nego kod primjene bilo kojeg lijeka sam. Prosječni (približni) nivoi krvnog pritiska postignuti kombinacijom spirprila i isradipina bili su 132/88 mm Hg u dnevnim mjerenjima. Art. a sa noćnim mjerenjima 130/80 mm Hg. Art. Monoterapija sa svakim od ovih lijekova nije omogućila postizanje nivoa sistolnog krvnog tlaka ispod 140 mmHg. Art.

Zaključak.

Pacijenti s kombinacijom hipertenzije i dijabetesa su pod visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Postoje dokazi da antihipertenzivna terapija ne samo da inhibira napredovanje oštećenja bubrega, već i poboljšava ishode smanjenjem kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Ovo nije tako jasno za druge bolesti bubrega, ali dostupni dokazi su u skladu s konceptom da je dobra kontrola krvnog tlaka središnji dio liječenja pacijenata s hipertenzijom i bolestima bubrega.

Prednost spiraprila je što se može uzimati jednom dnevno, a takođe i što se ne akumulira u značajnoj meri u prisustvu oštećene funkcije bubrega. Iz tog razloga, lijek s dvostrukim mehanizmom eliminacije je poželjniji kao lijek izbora, a pokazalo se da spirapril nema značajnu akumulaciju lijeka čak i kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega.

Stoga je spirapril lijek prve linije za pacijente s hipertenzijom i oštećenjem bubrega, uključujući pacijente s dijabetičkom nefropatijom.

LITERATURA
1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P., Rohde R. D. za Kolaborativnu grupu. Učinak inhibicije enzima koji konvertuje angiotenzin na dijabetičku nefropatiju. N.Engl. J Med 1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Stroga kontrola krvnog pritiska i rizik od makrovaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317:703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Poređenje efikasnosti spiraprila i enalaprila u kontroli blage do umerene hipertenzije. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: farmakokinetička svojstva i interakcije lijekova. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Farmakokinetika spiraprila kod oštećenja bubrega. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen V. Poređenje spiraprila i isradipina kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Ibid. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Efekti isradipina i spiraprila kao monoterapije i kombinovane terapije na krvni pritisak, bubrežnu hemodinamiku, natriurezu i urinarni kalikrein kod hipertenzivne nefropatije. Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A.J., Beldekos D., Handanis S. et al. Usporedba spiraprila, isradipina ili kombinacije kod hipertenzivnih pacijenata s hipertrofijom lijeve komore. Efekti na regresiju LVH i aritmogenu sklonost. Ibid. 1998; 11: 640-648.