Faze kliničkih ispitivanja. Kako se provode klinička ispitivanja novih lijekova Svrha kliničkih ispitivanja.

Klinička ispitivanja lijekova (GCP). GCP faze

Proces stvaranja novih lijekova odvija se u skladu sa međunarodnim standardima GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) i GCP (Good Clinical Practice).

Klinička ispitivanja lijeka uključuju sistematsko proučavanje ispitivanog lijeka na ljudima kako bi se testirao njegov terapeutski učinak ili otkrila neželjena reakcija, te proučavanje apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja iz tijela kako bi se utvrdila njegova efikasnost i sigurnost.

Klinička ispitivanja lijeka neophodna su faza u razvoju svakog novog lijeka, odnosno proširenja indikacija za upotrebu lijeka koji je već poznat liječnicima. U početnim fazama razvoja lijeka provode se kemijska, fizička, biološka, mikrobiološka, farmakološka, toksikološka i druga ispitivanja na tkivima (in vitro) ili na laboratorijskim životinjama. Riječ je o takozvanim pretkliničkim studijama, čija je svrha da se pribave naučne procjene i dokazi o efikasnosti i sigurnosti lijekova. Međutim, ove studije ne mogu pružiti pouzdane informacije o tome kako će lijekovi koji se proučavaju djelovati na ljude, budući da se organizam laboratorijskih životinja razlikuje od čovjeka kako po farmakokinetičkim karakteristikama tako i po odgovoru organa i sistema na lijekove. Stoga su neophodna klinička ispitivanja lijekova na ljudima.

Klinička studija (test) lijeka je sistemsko proučavanje lijeka kroz njegovu primjenu na ljudima (pacijent ili zdrav dobrovoljac) u cilju procjene njegove sigurnosti i djelotvornosti, kao i utvrđivanja ili potvrđivanja njegovog kliničkog, farmakološkog, farmakodinamička svojstva, procjenjuju apsorpciju, distribuciju, metabolizam, izlučivanje i interakciju s drugim lijekovima. Odluku o pokretanju kliničkog ispitivanja donosi korisnik, koji je odgovoran za organizaciju, praćenje i finansiranje ispitivanja. Odgovornost za praktično sprovođenje istraživanja leži na istraživaču. Sponzor je po pravilu farmaceutska kompanija koja razvija lijekove, ali i istraživač može biti sponzor ako je istraživanje pokrenuto na njegovu inicijativu i on snosi punu odgovornost za njeno provođenje.

Klinička ispitivanja moraju biti sprovedena u skladu sa osnovnim etičkim principima Helsinške deklaracije, GSP (Dobra klinička praksa) i važećim regulatornim zahtevima. Prije početka kliničkog ispitivanja, mora se izvršiti procjena odnosa između predvidivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvi plan stavlja se princip prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima nauke i društva. Subjekt se može uključiti u studiju samo na osnovu dobrovoljnog informiranog pristanka (IS), dobijenog nakon detaljnog pregleda studijskog materijala. Pacijenti (volonteri) koji učestvuju u testiranju novog lijeka moraju dobiti informacije o suštini i mogućim posljedicama ispitivanja, očekivanoj djelotvornosti lijeka, stepenu rizika, sklopiti ugovor o životnom i zdravstvenom osiguranju na način propisan zakonom, i tokom ispitivanja biti pod stalnim nadzorom kvalifikovanog osoblja. U slučaju opasnosti po zdravlje ili život pacijenta, kao i na zahtjev pacijenta ili njegovog zakonskog zastupnika, voditelj kliničkog ispitivanja je dužan da obustavi ispitivanje. Osim toga, klinička ispitivanja se obustavljaju ako je lijek nedostupan ili nedovoljno efikasan, ili ako se krše etički standardi.

Prva faza kliničkih ispitivanja lijeka provodi se na 30 - 50 dobrovoljaca. Sljedeća faza su proširena ispitivanja na bazi 2 - 5 klinika u kojima je uključen veliki broj (nekoliko hiljada) pacijenata. Istovremeno se popunjavaju pojedinačne kartice pacijenata sa detaljnim opisom rezultata različitih studija - testova krvi, urina, ultrazvuka itd.

Svaki lijek prolazi kroz 4 faze (faze) kliničkih ispitivanja.

Faza I. Prvo iskustvo upotrebe nove aktivne supstance kod ljudi. Najčešće studije počinju s volonterima (zdravi odrasli muškarci). Glavni cilj istraživanja je odlučiti da li nastaviti s radom na novom lijeku i, ako je moguće, utvrditi doze koje će se primjenjivati kod pacijenata u fazi II kliničkih ispitivanja. Tokom ove faze, istraživači dobijaju preliminarne podatke o sigurnosti novog lijeka i po prvi put opisuju njegovu farmakokinetiku i farmakodinamiku kod ljudi. Ponekad je nemoguće provesti studije faze I na zdravim dobrovoljcima zbog toksičnosti ovog lijeka (liječenje raka, AIDS-a). U ovom slučaju se provode neterapeutske studije uz sudjelovanje pacijenata s ovom patologijom u specijaliziranim ustanovama.

Faza II. Ovo je obično prvo iskustvo upotrebe kod pacijenata sa bolešću za koju je lek namenjen. Druga faza je podijeljena na IIa i IIb. Faza IIa su terapeutske pilot studije jer rezultati dobijeni iz njih pružaju optimalno planiranje za naredne studije. Studije faze IIb su veće studije na pacijentima s bolešću koja je primarna indikacija za novi lijek. Glavni cilj je dokazati efikasnost i sigurnost lijeka. Rezultati ovih studija (pivotal trial) služe kao osnova za planiranje studija faze III.

Faza III. Multicentrična ispitivanja koja uključuju velike (i, ako je moguće, različite) grupe pacijenata (prosječno 1000-3000 ljudi). Osnovni cilj je dobiti dodatne podatke o sigurnosti i djelotvornosti različitih oblika lijeka, prirodi najčešćih nuspojava itd. Najčešće su kliničke studije ove faze dvostruko slijepe, kontrolirane, randomizirane, a uvjeti istraživanja su što je moguće bliži normalnoj stvarnoj rutinskoj medicinskoj praksi. Podaci dobijeni u III fazi kliničkih ispitivanja su osnova za izradu uputstva za upotrebu lijeka i donošenje odluke o njegovoj registraciji od strane Farmakološkog odbora. Preporuka za kliničku upotrebu u medicinskoj praksi smatra se opravdanom ako novi lijek:

- efikasniji od poznatih lijekova sličnog djelovanja;
- ima bolju podnošljivost od poznatih lijekova (sa istom efikasnošću);
- efikasan u slučajevima kada je liječenje poznatim lijekovima neuspješno;
- ekonomski isplativiji, ima jednostavniju metodu liječenja ili pogodniji oblik doziranja;
- u kombinovanoj terapiji povećava efikasnost postojećih lekova bez povećanja njihove toksičnosti.

Faza IV. Istraživanja se provode nakon stavljanja lijeka na tržište kako bi se dobile detaljnije informacije o dugotrajnoj primjeni kod različitih grupa pacijenata i sa različitim faktorima rizika itd. i na taj način potpunije procijeniti strategiju lijekova. Studija uključuje veliki broj pacijenata, što omogućava identifikaciju ranije nepoznatih i rijetkih nuspojava.

Ako će se lijek koristiti za novu indikaciju koja još nije registrirana, tada se provode dodatne studije, počevši od faze II. Najčešće se u praksi provodi otvorena studija u kojoj doktor i pacijent znaju način liječenja (lijek za ispitivanje ili lijek za poređenje).

Prilikom testiranja jednoslijepom metodom pacijent ne zna koji lijek uzima (može biti placebo), a kada se koristi dvostruko slijepa metoda, toga nisu svjesni ni pacijent ni ljekar, već samo voditelj ispitivanja (u modernom kliničkom ispitivanju novog lijeka četiri strane: sponzor studije (najčešće je to farmaceutska proizvodna kompanija), monitor - ugovorna istraživačka organizacija, doktor istraživač, pacijent) . Osim toga, moguće su i trostruko slijepe studije kada ni ljekar, ni pacijent, ni oni koji organizuju studiju i obrađuju njene podatke ne znaju koji je tretman za određenog pacijenta.

Ako doktori znaju koji pacijent se liječi kojim lijekom, mogu spontano procijeniti liječenje na osnovu svojih preferencija ili objašnjenja. Upotreba slijepih metoda povećava pouzdanost rezultata kliničkog ispitivanja, eliminirajući utjecaj subjektivnih faktora. Ako pacijent zna da prima novi lijek koji obećava, učinak liječenja može biti povezan s njegovim uvjeravanjem, zadovoljstvom da je postignut najpoželjniji mogući tretman.

Placebo (lat. placere - voljeti, cijeniti) označava lijek koji očigledno nema nikakva ljekovita svojstva. Veliki enciklopedijski rečnik definiše placebo kao „dozni oblik koji sadrži neutralne supstance. Koristi se za proučavanje uloge sugestije u terapijskom dejstvu bilo koje medicinske supstance, kao kontrola pri proučavanju efikasnosti novih lekova.” testirati lijek za kvalitetan lijek

Negativni placebo efekti se nazivaju nocebo. Ako pacijent zna koje nuspojave lijek ima, onda se u 77% slučajeva javljaju kada uzima placebo. Vjerovanje u određeni učinak može uzrokovati nuspojave. Prema komentaru Svjetske medicinske asocijacije na član 29 Helsinške deklaracije, “...upotreba placeba je opravdana ako ne dovodi do povećanog rizika od nanošenja ozbiljne ili nepovratne štete po zdravlje...”, odnosno ako pacijent ne ostane bez efikasnog lečenja.

Postoji termin za “potpuno zaslijepljene studije” kada su sve strane u studiji zaslijepljene za vrstu tretmana koji se daje određenom pacijentu dok se rezultati ne analiziraju.

Randomizirana kontrolisana ispitivanja služe kao standard kvaliteta za naučna istraživanja efikasnosti tretmana. Studija prvo bira pacijente iz velike populacije ljudi sa stanjem koje se proučava. Ovi pacijenti su zatim nasumično podijeljeni u dvije grupe koje se podudaraju prema glavnim prognostičkim karakteristikama. Grupe se formiraju nasumično (randomizacija) pomoću tabela slučajnih brojeva u kojima svaka cifra ili svaka kombinacija cifara ima jednaku vjerovatnoću odabira. To znači da će pacijenti u jednoj grupi, u prosjeku, imati iste karakteristike kao pacijenti u drugoj. Osim toga, prije randomizacije, treba osigurati da se karakteristike bolesti za koje se zna da imaju snažan utjecaj na ishod javljaju na jednakoj učestalosti u liječenoj i kontrolnoj grupi. Da biste to učinili, prvo morate rasporediti pacijente u podgrupe sa istom prognozom i tek onda ih randomizirati zasebno u svakoj podgrupi – stratificirana randomizacija. Eksperimentalna grupa (grupa za tretman) prima intervenciju za koju se očekuje da će biti korisna. Kontrolna grupa (uporedna grupa) je u potpuno istim uslovima kao i prva grupa, samo što njeni pacijenti nisu izloženi intervenciji koja se proučava.

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LEKOVA

Pojavi novih lijekova prethodi dug ciklus studija čiji je zadatak da dokaže efikasnost i sigurnost novog lijeka. Principi pretkliničkih istraživanja na laboratorijskim životinjama bili su dobro uspostavljeni, ali je 1930-ih postalo jasno da se rezultati dobijeni u eksperimentima na životinjama ne mogu direktno prenijeti na ljude.

Prve kliničke studije na ljudima sprovedene su ranih 1930-ih (1931. - prvo randomizirano slijepo ispitivanje sanokrizina** 3, 1933. - prva placebo kontrolirana studija kod pacijenata s anginom pektoris). Trenutno je sprovedeno nekoliko stotina hiljada kliničkih studija širom sveta (30.000-40.000 godišnje). Pojavi svakog novog lijeka prethodi u prosjeku 80 različitih studija koje su uključivale više od 5.000 pacijenata. Ovo značajno produžava period razvoja novih lijekova (u prosjeku 14,9 godina) i zahtijeva značajne troškove: proizvodne kompanije troše u prosjeku 900 miliona dolara samo na klinička ispitivanja. Međutim, samo klinička ispitivanja garantuju prijem tačnih i pouzdanih informacija o sigurnosti i efikasnost novog lijeka.

Prema međunarodnim smjernicama za dobru kliničku praksu (međunarodni standard za klinička istraživanja: ICH/GCP), pod kliničkim ispitivanjima razumjeti „studiju o sigurnosti i/ili djelotvornosti ispitivanog lijeka kod ljudi, usmjerenu na identifikaciju ili potvrđivanje kliničkih, željenih farmakodinamičkih svojstava ispitivanog lijeka i/ili provedeno da se identificiraju njegovi nuspojave i/ili da se prouči njegova apsorpcija, distribucija, biotransformacija i izlučivanje”.

Svrha kliničkog ispitivanja- dobijanje pouzdanih podataka o efikasnosti i bezbednosti leka bez izlaganja

u ovom slučaju pacijenti (subjekt istraživanja) su izloženi nerazumnim rizicima. Konkretnije, studija može imati za cilj proučavanje farmakološkog djelovanja lijeka na ljude, utvrđivanje terapijske (terapeutske) djelotvornosti ili potvrđivanje djelotvornosti u poređenju s drugim lijekovima, kao i utvrđivanje terapijske upotrebe – niše koju ovaj lijek može zauzeti u modernim farmakoterapija. Osim toga, istraživanje može biti faza u pripremi lijeka za registraciju, pomoći u promociji već registrovanog lijeka na tržištu ili biti alat za rješavanje naučnih problema.

3.1. STANDARDI ZA KLINIČKA ISPITIVANJA

Prije pojave jedinstvenih standarda za klinička ispitivanja, pacijenti koji su primali nove lijekove često su bili izloženi ozbiljnim rizicima povezanim s uzimanjem nedovoljno efikasnih i opasnih lijekova. Na primjer, početkom dvadesetog vijeka. u brojnim zemljama heroin se koristio za liječenje kašlja; 1937. u SAD-u je nekoliko desetina djece umrlo nakon uzimanja paracetamol sirupa, koji je uključivao otrovni etilen glikol*; i 1960-ih godina u Njemačkoj i Velikoj Britaniji, oko 10.000 djece rođeno je sa teškim abnormalnostima udova od žena koje su uzimale talidomid* tokom trudnoće. Nepravilno planiranje studija, greške u analizi rezultata i potpuni falsifikati izazvali su niz drugih humanitarnih katastrofa, koje su postavile pitanje zakonske zaštite interesa pacijenata koji učestvuju u studijama i potencijalnih konzumenata lijekova.

Danas je potencijalni rizik od propisivanja novih lijekova znatno manji, jer državne agencije koje daju odobrenje za njihovu primjenu imaju mogućnost evaluacije rezultata upotrebe novog lijeka na hiljadama pacijenata tokom kliničkih ispitivanja koja se izvode po jednom standardu.

Trenutno se sve kliničke studije provode prema jednom međunarodnom standardu, koji se zove GCP. , koju je razvila Uprava za kontrolu droga

zalihe i prehrambeni proizvodi vlade SAD-a, SZO i Evropske unije 1980-ih i 1990-ih. GCP standard reguliše planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja, a takođe obezbeđuje višestepeno praćenje bezbednosti pacijenata i tačnosti dobijenih podataka.

GCP standard uzima u obzir etičke zahtjeve za naučna istraživanja koja uključuju ljudske subjekte, formulisane od strane Helsinška deklaracija Svjetskog medicinskog udruženja"Preporuke za kliničare koji provode biomedicinska istraživanja koja uključuju ljudske subjekte." Konkretno, učešće u kliničkim ispitivanjima može biti samo dobrovoljno; pacijenti ne bi trebali primati novčanu nadoknadu tokom istraživanja. Potpisivanjem pristanka da postane učesnik studije, pacijent dobija tačne i detaljne informacije o mogućem riziku po njegovo zdravlje. Osim toga, pacijent može prestati sudjelovati u studiji u bilo kojem trenutku bez navođenja razloga.

Klinička farmakologija, koja proučava farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova direktno kod bolesne osobe, imala je veliki značaj u kreiranju GCP standarda i cjelokupnog modernog koncepta kliničkog ispitivanja lijekova.

Odredbe međunarodnog standarda ICH GCP se ogledaju u Savezni zakon "o prometu lijekova"(br. 61-FZ od 12. aprila 2010. godine) i Državni standard "Dobra klinička praksa"(GOST R 52379-2005), prema kojem se u našoj zemlji provode klinička ispitivanja lijekova. Dakle, postoji pravni osnov za međusobno priznavanje rezultata kliničkih ispitivanja između različitih zemalja, kao i za provođenje velikih međunarodnih kliničkih ispitivanja.

3.2. PLANIRANJE I IZVOĐENJE KLINIČKIH STUDIJA

Planiranje kliničkog ispitivanja uključuje nekoliko faza.

Definicija istraživačkog pitanja. Na primjer, da li lijek X značajno smanjuje krvni tlak kod pacijenata sa hipertenzijom, ili lijek X zapravo snižava krvni tlak efikasnije od lijeka Y? Studija obično ima jednu glavnu studiju i nekoliko dodatnih grupa istraživanja.

pitanja, na primjer: može li lijek Z smanjiti smrtnost kod pacijenata s hipertenzijom (glavno pitanje), kako lijek Z utječe na učestalost hospitalizacija, koliki je udio pacijenata sa umjerenom hipertenzijom kod kojih lijek Z može pouzdano kontrolirati razinu krvnog tlaka (dodatna pitanja). Istraživačko pitanje odražava pretpostavku od koje istraživači polaze (hipoteza istraživanja); u našem primjeru, hipoteza je da lijek Z, koji ima sposobnost snižavanja krvnog tlaka, može smanjiti rizik od komplikacija i bolesti povezanih s hipertenzijom i stoga može smanjiti incidencu smrti.

Odabir dizajna studije. Studija može uključiti nekoliko grupa za poređenje (lijek A i placebo ili lijek A i lijek B). Studije koje nemaju uporednu grupu ne daju pouzdane informacije o djelovanju lijekova, a trenutno se takve studije praktično ne provode.

Određivanje veličine uzorka. Autori protokola moraju tačno predvideti koliko će pacijenata biti potrebno za dokazivanje početne hipoteze (veličina uzorka se izračunava matematički na osnovu zakona statistike). Studija može obuhvatiti od nekoliko desetina (u slučaju kada je učinak lijeka značajno izražen) do 30.000-50.000 pacijenata (ako je učinak lijeka manje izražen).

Određivanje trajanja studije. Trajanje studije ovisi o vremenu početka efekta. Na primjer, bronhodilatatori poboljšavaju stanje bolesnika sa bronhijalnom astmom u roku od nekoliko minuta nakon uzimanja, ali je pozitivan učinak inhalacijskih glukokortikoida kod ovih pacijenata moguće registrovati tek nakon nekoliko sedmica. Osim toga, neke studije zahtijevaju promatranje relativno rijetkih događaja: ako se očekuje da će ispitivani lijek smanjiti broj egzacerbacija bolesti, potrebno je dugotrajno praćenje kako bi se potvrdio ovaj učinak. U savremenim studijama, periodi posmatranja se kreću od nekoliko sati do 5-7 godina.

Odabir populacije pacijenata. Kako bi u studiju uključili pacijente s određenim karakteristikama, programeri kreiraju jasne kriterije. Oni uključuju dob, spol, trajanje i težinu bolesti, prirodu prethodne

liječenje, prateće bolesti koje mogu utjecati na procjenu učinka lijeka. Kriterijumi za uključivanje trebaju osigurati homogenost pacijenata. Na primjer, ako bi ispitivanje hipertenzije istovremeno uključilo pacijente s blagom (graničnom) hipertenzijom i pacijente s vrlo visokim krvnim tlakom, ispitivani lijek bi drugačije utjecao na te pacijente, što bi otežavalo dobivanje pouzdanih rezultata. Osim toga, studije obično ne uključuju trudnice i osobe s teškim bolestima koje negativno utječu na opće stanje i prognozu pacijenta.

Metode za procjenu efikasnosti liječenja. Programeri moraju odabrati indikatore efikasnosti lijeka; u našem primjeru potrebno je razjasniti kako će se tačno procijeniti hipotenzivni učinak - jednim mjerenjem krvnog tlaka; izračunavanjem prosječnog dnevnog krvnog pritiska; Učinkovitost liječenja će se procjenjivati po učinku na kvalitetu života pacijenta ili po sposobnosti lijeka da spriječi manifestacije komplikacija hipertenzije.

Metode procjene sigurnosti. Trebalo bi uspostaviti mjere za procjenu sigurnosti liječenja i metode za evidentiranje neželjenih reakcija na lijekove koji se ispituju.

Faza planiranja završava se pisanjem protokola – glavnog dokumenta koji predviđa izvođenje studije i svih istraživačkih procedura. dakle, protokol istraživanja“opisuje ciljeve, metodologiju, statističke aspekte i organizaciju studije.” Protokol se dostavlja na pregled vladinim regulatornim tijelima i nezavisnoj etičkoj komisiji, bez čijeg odobrenja studija ne može započeti. Interna (monitoring) i eksterna (revizija) kontrola studije ocjenjuje, prije svega, usklađenost postupanja istraživača sa procedurom opisanom u protokolu.

Uključivanje pacijenata u studiju- čisto dobrovoljno. Obavezni uslov za uključivanje je da je pacijent upoznat s mogućim rizicima i koristima koje može izvući sudjelovanjem u studiji, kao i potpisivanje informirani pristanak. ICH GCP pravila ne dozvoljavaju korištenje finansijskih poticaja za privlačenje pacijenata da učestvuju u studiji (izuzetak je napravljen za zdrave dobrovoljce koji su angažovani da proučavaju farmakokinetiku ili bioekvivalentnost lijekova). Pacijent mora ispuniti kriterije za uključivanje/isključivanje. Obično

Trudnice, dojilje, pacijenti kod kojih može biti promijenjena farmakokinetika ispitivanog lijeka i pacijenti s alkoholizmom ili ovisnošću o drogama ne smiju učestvovati u studijama. Neprihvatljivo je uključiti onesposobljene pacijente u studiju bez pristanka njegovatelja, vojnog osoblja, zatvorenika, osoba alergičnih na ispitivani lijek ili pacijenata koji istovremeno sudjeluju u drugoj studiji. Pacijent ima pravo da prestane da učestvuje u istraživanju u bilo kom trenutku bez navođenja razloga.

Dizajn studija. Studije u kojima svi pacijenti primaju isti tretman trenutno praktično ne postoje zbog malog broja dokaza o dobivenim rezultatima. Najčešća komparativna studija je paralelna grupa (interventna i kontrolna grupa). Kao kontrola može se koristiti placebo (placebo-kontrolisano ispitivanje) ili drugi aktivni lijek.

Studije s uporednim dizajnom zahtijevaju randomizacija- nasumična distribucija učesnika u eksperimentalne i kontrolne grupe, što omogućava minimiziranje sistematske greške i pristrasnosti. Istraživač može, u principu, dobiti pristup informacijama o tome koji lijek pacijent prima (ovo može biti neophodno ako se pojave ozbiljne nuspojave), ali u tom slučaju pacijent mora biti isključen iz studije.

Individualna registracijska karta. Individualna registracijska kartica je definirana kao „štampani, optički ili elektronski dokument kreiran da zabilježi sve informacije potrebne protokolom o svakom predmetu studiranja“. Na osnovu individualne registracijske kartice kreira se baza podataka istraživanja za statističku obradu rezultata.

3.3. FAZE KLINIČKIH ISPITIVANJA LIJEKOVA

I proizvođač i javnost zainteresovani su za dobijanje što preciznijih i potpunijih informacija o kliničkoj farmakologiji, terapijskoj efikasnosti i bezbednosti novog leka tokom studija pre registracije. Priprema

registracioni dosije je nemoguć bez odgovora na ova pitanja. Zbog toga registraciji novog lijeka prethodi nekoliko desetina različitih studija, a iz godine u godinu se povećava i broj studija i broj njihovih sudionika, a ukupan ciklus istraživanja novog lijeka obično prelazi 10 godina. Stoga je razvoj novih lijekova moguć samo u velikim farmaceutskim kompanijama, a ukupni troškovi istraživačkog projekta u prosjeku premašuju 900 miliona dolara.

Prve, pretkliničke studije počinju ubrzo nakon sinteze novog, potencijalno efikasnog molekula. Njihova suština je testiranje hipoteze o očekivanom farmakološkom djelovanju novog spoja. Istovremeno se istražuje toksičnost spoja, njegovo onkogeno i teratogeno djelovanje. Sva ova istraživanja izvode se na laboratorijskim životinjama, a njihovo ukupno trajanje je 5-6 godina. Kao rezultat ovog rada, oko 250 je odabrano od 5-10 hiljada novih spojeva.

Sama klinička ispitivanja konvencionalno su podijeljena u četiri perioda ili faze.

I faza kliničkih ispitivanja, obično se provodi na 28-30 zdravih dobrovoljaca. Svrha ove faze je dobivanje informacija o podnošljivosti, farmakokinetici i farmakodinamici novog lijeka, pojašnjavanje režima doziranja i dobivanje podataka o sigurnosti lijeka. Proučavanje terapijskog djelovanja lijeka u ovoj fazi nije potrebno, jer se niz klinički značajnih svojstava novog lijeka obično ne opaža kod zdravih dobrovoljaca.

Studije faze I počinju proučavanjem sigurnosti i farmakokinetike jedne doze, čiji se odabir temelji na podacima dobivenim iz bioloških modela. U budućnosti će se proučavati farmakokinetika lijeka s ponovljenom primjenom, izlučivanje i metabolizam novog lijeka (redoslijed kinetičkih procesa), njegova distribucija u tekućinama i tjelesnim tkivima, te farmakodinamika. Obično se sve ove studije provode za različite doze, oblike doziranja i načine primjene. Tokom studija faze I moguće je procijeniti i učinak drugih lijekova, funkcionalno stanje organizma, unos hrane itd. na farmakokinetiku i farmakodinamiku novog lijeka.

Važan cilj kliničkih ispitivanja faze I je da se identifikuju potencijalne toksičnosti i neželjena dejstva, ali ove studije su kratkog trajanja i provode se na ograničenom broju učesnika, pa je tokom ove faze moguće identifikovati samo najviše

česte i teške nuspojave povezane s upotrebom novih lijekova.

U nekim slučajevima (onkološki lijekovi, lijekovi za liječenje HIV infekcije) studije faze I mogu se provesti kod pacijenata. To omogućava da se ubrza stvaranje novog lijeka i da se volonteri ne izlažu nerazumnim rizicima, iako se ovaj pristup može smatrati više izuzetkom.

Faza I studije dopustiti:

Procijeniti podnošljivost i sigurnost novog lijeka;

U nekim slučajevima, steći predstavu o njegovoj farmakokinetici (kod zdravih ljudi, što prirodno ima ograničen značaj);

Odredite glavne farmakokinetičke konstante (Cmax,

C1);

Usporedite farmakokinetiku novog lijeka koristeći različite oblike doziranja, puteve i metode primjene.

Studije faze II- prve studije na pacijentima. Obim ovih studija je značajno veći nego u fazi I: 100-200 pacijenata (ponekad i do 500). U fazi II pojašnjava se efikasnost i sigurnost novog lijeka, kao i raspon doza za liječenje pacijenata. Ove studije pružaju informacije uglavnom o farmakodinamici novog lijeka. Uporedni dizajn i uključivanje kontrolne grupe smatraju se obaveznim uslovima za sprovođenje studija faze II (što nije tipično za studije faze I).

Studije III faze planirani su za veliki broj pacijenata (do 10.000 ljudi i više), a uslovi za njihovu realizaciju su što bliži uobičajenim uslovima za lečenje određenih bolesti. Studije u ovoj fazi (obično nekoliko paralelnih ili uzastopnih studija) su velike (u punom obimu), randomizirane i komparativne. Predmet proučavanja nije samo farmakodinamika novog lijeka, već i njegova klinička efikasnost 1 .

1 Na primjer, cilj studije novog antihipertenzivnog lijeka u fazama I-II je da dokaže njegovu sposobnost snižavanja krvnog tlaka, a u studiji faze III cilj je proučavanje djelovanja lijeka na hipertenziju. U potonjem slučaju, uz smanjenje krvnog tlaka, pojavljuju se i druge točke za procjenu učinka, a posebno smanjenje mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti, prevencija komplikacija hipertenzije, poboljšanje kvalitete života pacijenata itd.

U studijama faze III, lijek se upoređuje u smislu djelotvornosti i sigurnosti s placebom (placebom kontrolirana studija) ili/ili s drugim markerskim lijekom (lijekom koji se obično koristi u datoj kliničkoj situaciji i sa dobro poznatim medicinskim svojstvima).

Podnošenje prijave za registraciju lijeka od strane programera ne znači završetak istraživanja. Studije faze III koje se obavljaju prije podnošenja prijave nazivaju se studijama faze Ia, a one koje se rade nakon podnošenja prijave nazivaju se studije faze III. Potonji se provode kako bi se dobile potpunije informacije o kliničkoj i farmakoekonomskoj djelotvornosti lijekova. Takve studije mogu proširiti indikacije za propisivanje novog lijeka. Dodatne studije mogu pokrenuti vladine agencije odgovorne za proces registracije ako rezultati prethodnih studija ne dozvoljavaju nedvosmislenu izjavu o svojstvima i sigurnosti novog lijeka.

Rezultati studija faze III postaju odlučujući prilikom odlučivanja o registraciji novog lijeka. Ova odluka se može donijeti ako lijek:

Efikasniji od već poznatih lijekova sličnog djelovanja;

Ima efekte koji nisu karakteristični za postojeće lijekove;

Ima povoljniji oblik doziranja;

Povoljniji u farmakoekonomskom smislu ili dozvoljava upotrebu jednostavnijih metoda liječenja;

Ima prednosti kada se koristi zajedno s drugim lijekovima;

Ima lakši način za korištenje.

Studije faze IV. Konkurencija s novim lijekovima prisiljava da se istraživanja nastave i nakon registracije novog lijeka (postmarketinške studije) kako bi se potvrdila učinkovitost lijeka i njegovo mjesto u farmakoterapiji. Osim toga, studije faze IV omogućavaju da se odgovori na neka pitanja koja se javljaju tokom upotrebe lijekova (optimalno trajanje liječenja, prednosti i nedostaci novog lijeka u odnosu na druge, uključujući novije lijekove, karakteristike propisivanja kod starijih osoba , djeca, dugotrajni učinci liječenja, nove indikacije itd.).

Ponekad se studije faze IV provode mnogo godina nakon registracije lijeka. Primjer takvih odgađanja na više od 60 godina

Kliničke studije svih faza izvode se u 2 službeno certificirana centra državne kontrole (medicinski centri, bolnice, klinike), koji posjeduju odgovarajuću naučnu i dijagnostičku opremu i mogućnost pružanja kvalifikovane medicinske nege pacijentima sa nuspojavama.

Studije bioekvivalencije. Većina lijekova na farmaceutskom tržištu su reprodukovani (generički) lijekovi. Farmakološko djelovanje i klinička djelotvornost lijekova uključenih u ove lijekove u pravilu su prilično dobro proučeni. Međutim, djelotvornost generičkih lijekova može značajno varirati.

Registracija generičkih lijekova može biti pojednostavljena (u smislu vremena i obima istraživanja). Studije bioekvivalencije nam omogućavaju da donesemo striktno utemeljen zaključak o kvaliteti ovih proizvoda. U ovim studijama, generički lijek se upoređuje sa originalnim lijekom u smislu bioraspoloživosti (upoređuju se udio lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju i brzina kojom se ovaj proces odvija). Ako dva lijeka imaju istu bioraspoloživost, oni su bioekvivalentni. Pretpostavlja se da bioekvivalentni lijekovi imaju istu efikasnost i sigurnost 3 .

Bioekvivalencija se proučava na malom broju zdravih dobrovoljaca (20-30), koristeći standardne procedure za proučavanje farmakokinetike (konstrukcija farmakokinetičke krive, studije AUC, Tmax, Cmax vrijednosti).

max

1 Predloženi u kliničku praksu prije oko 100 godina, ovi lijekovi svojevremeno nisu prolazili proces registracije i kliničkih ispitivanja, što je zahtijevalo njihova opsežna istraživanja više od 60 godina kasnije. Savremeni sistem registracije novih lijekova pojavio se 60-ih godina 20. stoljeća, stoga oko 30-40% lijekova koji se danas koriste nije uvjerljivo proučeno. Njihovo mjesto u farmakoterapiji može biti predmet rasprave. U literaturi na engleskom jeziku za ove lijekove se koristi izraz “lijekovi siročad”, jer je rijetko moguće pronaći izvore finansiranja za istraživanje takvih lijekova.

2 U našoj zemlji - Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije.

3 Međutim, ne može se reći da dva farmaceutski ekvivalentna lijeka (sa istom djelotvornošću i sigurnošću) uvijek imaju istu farmakokinetiku i uporedivu bioraspoloživost.

3.4. ETIČKI ASPEKTI KLINIČKOG

ISTRAŽIVANJE

Najvažniji princip medicinske etike formuliran je prije skoro 2500 godina. Hipokratova zakletva kaže: „Obavezujem se da ću sve ovo činiti u skladu sa svojim sposobnostima i znanjima za dobrobit pacijenta i uzdržavati se od svega što mu može naštetiti.” Zahtjevi medicinske deontologije dobijaju poseban značaj pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova jer se sprovode na ljudima i utiču na ljudska prava na zdravlje i život. Zbog toga su medicinsko-pravni i medicinsko-deontološki problemi od velikog značaja u kliničkoj farmakologiji.

Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja lijekova (i novih i već proučavanih, ali koji se koriste za nove indikacije) treba se voditi prvenstveno interesima pacijenta. Dozvolu za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova prihvataju nadležni organi (u Ruskoj Federaciji - Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Rusije) nakon detaljnog proučavanja ukupnosti podataka dobijenih tokom pretkliničkog ispitivanja lijeka. Međutim, bez obzira na odobrenje vlade, studija mora dobiti odobrenje i od etičkog odbora.

Etički pregled kliničkih istraživanja provodi se u skladu s principima Helsinške deklaracije Svjetskog medicinskog udruženja „Preporuke za liječnike koji se bave biomedicinskim istraživanjima koja uključuju ljude“ (prvo usvojene na 18. Svjetskoj medicinskoj skupštini u Helsinkiju 1964. godine, a potom nekoliko puta dopunjen i revidiran).

Helsinška deklaracija navodi da bi svrha biomedicinskih istraživanja na ljudima trebalo da bude unapređenje dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih postupaka, kao i rasvetljavanje etiologije i patogeneze bolesti. Svjetska medicinska skupština pripremila je preporuke za ljekare kada provode klinička ispitivanja.

Zahtjevi Helsinške deklaracije uzeti su u obzir u Federalnom zakonu Ruske Federacije „O prometu lijekova“. Konkretno, zakonom je potvrđeno sljedeće.

Učešće pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijekova može biti samo dobrovoljno.

Pacijent daje pismeni pristanak za učešće u kliničkim ispitivanjima lijekova.

Pacijent mora biti informiran o prirodi studije i mogućem riziku za njegovo zdravlje.

Pacijent ima pravo odbiti sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima lijekova u bilo kojoj fazi.

Prema etičkim zahtjevima, zabranjena su klinička ispitivanja lijekova u odnosu na maloljetnike (osim u slučajevima kada je lijek koji se proučava isključivo za liječenje dječjih bolesti) i trudnice. Zabranjeno je provođenje kliničkih ispitivanja lijekova kod maloljetnika bez roditelja, nesposobnih lica, zatvorenika, vojnih lica i dr. Svi učesnici kliničkih ispitivanja moraju biti osigurani.

Pitanjima etičkog pregleda kliničkih ispitivanja u našoj zemlji bavi se Etički komitet Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Rusije, kao i lokalni etički komiteti pri medicinskim i naučnim medicinskim ustanovama. Etički komitet se rukovodi osnovnim međunarodnim principima provođenja kliničkih istraživanja, kao i važećim zakonodavstvom i propisima Ruske Federacije.

3.5. POSTUPAK REGISTRACIJE NOVIH LIJEKOVA

Prema Federalnom zakonu „O prometu lijekova“ (br. 61-FZ od 12. aprila 2010.), „Lijekovi se mogu proizvoditi, prodavati i koristiti na teritoriji Ruske Federacije ako su registrovani od strane saveznog organa za kontrola kvaliteta lijekova.” Državnoj registraciji podliježu sljedeće:

Nove droge;

Nove kombinacije ranije registrovanih lijekova;

Ranije registrovani lijekovi, ali proizvedeni u drugim doznim oblicima ili u novoj dozi;

Generički lekovi.

Državnu registraciju lijekova vrši Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Rusije, ono također odobrava uputstva za upotrebu lijekova, a registrovani lijek se upisuje u državni registar.

Klinička farmakologija i farmakoterapija: udžbenik. - 3. izd., revidirano. i dodatne / ed. V. G. Kukesa, A. K. Starodubtseva. - 2012. - 840 str.: ilustr.

U martu 2017. godine kompanija LABMGMU je prošla međunarodnu reviziju. Njegove aktivnosti revidirala je poznata transnacionalna kompanija FormaliS, specijalizovana za revizije farmaceutskih kompanija, kao i kompanija koje provode pretkliničke i kliničke studije.
FormaliS-u vjeruju najveće farmaceutske kompanije u Europi, Aziji, Sjevernoj i Latinskoj Americi. FormaliS sertifikat je svojevrsni znak kvaliteta koji kompaniji koja je prošla reviziju obezbeđuje dobru reputaciju u međunarodnoj farmaceutskoj zajednici.
Danas u studiju LABMGMU predsjednik FormaliS-a Jean-Paul Eycken.

Dragi Jean-Paul, recite nam nešto o vašoj kompaniji. Kada je nastao? Koje su njene kompetencije i prioriteti?

FormaliS je osnovan 2001. godine, odnosno prije više od 15 godina. Naša uprava se nalazi u Luksemburgu. Ali FormaliS ima kancelarije širom sveta - u SAD, Brazilu, Tajlandu i evropskim zemljama.
Aktivnosti naše kompanije usmjerene su na kontrolu kvaliteta lijekova koji ulaze na farmaceutsko tržište. Ne miješamo se u proizvodnju, već se isključivo bavimo kontrolom kvaliteta - vršimo revizije farmaceutskih kuća i obuke.

- Da li vas na inspekcije pozivaju farmaceutske kompanije iz cijelog svijeta?

Da. Ali, kao što znate, 90 posto farmaceutskog poslovanja koncentrisano je u Japanu, SAD-u, ali iu evropskim zemljama. Velike transnacionalne farmaceutske kompanije s kojima FormaliS radi mogu provoditi međunarodne studije u bilo kojoj zemlji - na primjer, u Poljskoj, Kanadi, Rusiji, SAD-u. Tako sam išao na revizije u različite zemlje širom svijeta.

- Koliko dugo sarađujete sa ruskim farmaceutskim kompanijama?

Ugovorna istraživačka organizacija LABMGMU postala je prva ruska kompanija koja me je pozvala na reviziju.
Bio sam u Rusiji nekoliko puta - u Moskvi, Sankt Peterburgu, Rostovu. Provedene revizije za američke i zapadnoevropske sponzorske kompanije koje sprovode međunarodna multicentrična klinička ispitivanja, uključujući i ruske medicinske ustanove. Moje revizije su osigurale povjerenje sponzora u potpunu usklađenost sprovedenih studija sa zakonodavstvom i međunarodnim pravilima GCP, GMP i GLP.

Da li ugovorne istraživačke organizacije često naručuju revizije?

Rijetko. Ugovorne istraživačke organizacije koje naručuju međunarodne revizije - ne više od 15 posto. U većini slučajeva, FormaliS se bavi farmaceutskim, biotehnološkim, medicinskim uređajima i kompanijama dodataka prehrani koje razvijaju i registruju nove proizvode. Ima ih 85 posto. Fokus revizije zavisi od želja klijenta. Oni poznaju svoj proizvod i žele ga iznijeti na globalno farmaceutsko tržište. Žele biti sigurni da su istraživanja o njihovom proizvodu pouzdana i visokog kvaliteta. Kompanija kao što je Formalis je angažovana za reviziju ugovorne istraživačke organizacije.
LABMGMU je, kao što sam već rekao, generalno prva ruska organizacija sa kojom sam sklopio ugovor o reviziji. A činjenica da je LABMGMU naručio takvu reviziju ukazuje na visoku kompetentnost njegovog menadžmenta i pruža dobre izglede. Sprovođenje međunarodne revizije postavlja čvrst temelj, pouzdanu osnovu za razvoj svake ugovorne istraživačke organizacije.

- Na šta revizori obraćaju posebnu pažnju prilikom obavljanja revizije?

I kupci kompanije FormaliS i mi, revizori, radimo jednu zajedničku stvar - puštamo nove lijekove na farmaceutsko tržište. A zdravlje pacijenata ovisi o kvaliteti lijekova kojima dajemo početak u životu. Svaki revizor bi ovo trebao znati. Ako vidi opasnost za volontere, za pacijente. Ne samo oni koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima. Govorim o ljudima koji će se u budućnosti liječiti novim lijekovima. Prije puštanja lijeka na tržište, moramo učiniti sve da osiguramo njegovu učinkovitost i sigurnost, te pouzdanost provedenih pretkliničkih i kliničkih studija. Stoga je poštivanje pravila i zakona koji regulišu promet lijekova veoma važno.
Kada vršim reviziju ugovorne istraživačke organizacije, kliničke lokacije ili laboratorije, gledam ne samo na nivo stručnog znanja, obuke i iskustva zaposlenih u kompaniji koju revidiram, već i na njihovu motivaciju. Motivacija i empatija su veoma važni. Motivacija je raditi dobar posao. Potreban je sistem rada u skladu sa međunarodnim standardima. Ako imate motivisano osoblje, možete postići odlične rezultate.

- Koje značenje stavljate u ovu riječ u ovom slučaju?

U farmaceutskom biznisu motivacija je želja da se prilikom kreiranja i registracije lijeka pažljivo sprovedu sva istraživanja po svim pravilima, ne zanemari nijedan detalj kako bi se osigurala djelotvornost i sigurnost novog lijeka. U farmaceutskom poslu savjestan rad po pravilima ključ je sigurnosti pacijenata.
- Postoji li razlika između revizije koju provodite na zahtjev sponzora i revizije koju provodite na zahtjev ugovorne istraživačke organizacije?
- Sve revizije se razlikuju jedna od druge jer je svaka revizija jedinstvena. Ne postoje dva ista, jer u našem poslu ne postoje šabloni. Ovo zavisi od vrste organizacije koja se revidira. To može biti ugovorna istraživačka organizacija, medicinska ustanova ili laboratorija. Svaka situacija je nestandardna. Na primjer, ugovorna istraživačka organizacija u SAD-u i Rusiji: različiti regulatorni zahtjevi, različiti jezik, različiti ljudi.

Jean-Paul, po vašem mišljenju, na šta bi sponzori trebali obratiti posebnu pažnju pri odabiru ugovorne istraživačke organizacije za provođenje kliničkih ispitivanja?

Prije svega, potrebno je sagledati motivaciju zaposlenih u kompaniji i nivo njihove stručne osposobljenosti. Kako se pridržavaju zakona i dobre prakse. Takođe je važno da kompanija ima mogućnost prikupljanja podataka iz studija sprovedenih u različitim zemljama u jedinstvenu bazu podataka za generalizaciju i analizu. I ove informacije moraju biti dostupne u svim zemljama u kojima je lijek koji se priprema za ulazak na tržište u prometu. Lijek koji nije prošao dovoljno ispitivanja ne bi trebao ući na farmaceutsko tržište.
Ovo je važno jer zdravlje miliona ljudi zavisi od kvaliteta leka koji stiže na farmaceutsko tržište.

- Hvala vam puno, Jean-Paul, što ste odvojili vrijeme za ovaj intervju.

Bilo mi je veoma drago raditi sa zaposlenima u kompaniji LABMGMU. Oni su pravi profesionalci i jako sam uživao u komunikaciji sa njima.

Kliničkim ispitivanjima

Klinička studija- naučna istraživanja o efikasnosti, sigurnosti i podnošljivosti medicinskih proizvoda (uključujući lijekove) kod ljudi. Standard dobre kliničke prakse navodi puni sinonim za ovaj termin kao kliničkim ispitivanjima, što je međutim manje poželjno zbog etičkih razloga.

U zdravstvu kliničkim ispitivanjima provode se radi prikupljanja podataka o sigurnosti i djelotvornosti novih lijekova ili uređaja. Takva ispitivanja se provode samo nakon što se prikupe zadovoljavajuće informacije o kvaliteti proizvoda, njegovoj nekliničkoj sigurnosti i da je nadležno zdravstveno tijelo/etički komitet zemlje u kojoj se provodi kliničko ispitivanje dalo dozvolu.

Ovisno o vrsti proizvoda i stupnju njegovog razvoja, istraživači upisuju zdrave dobrovoljce i/ili pacijente u početku u male pilot, „ciljane“ studije, nakon čega slijede veće studije na pacijentima, često upoređujući novi proizvod sa uspostavljenim tretmanom. Kako se akumuliraju pozitivni podaci o sigurnosti i djelotvornosti, broj pacijenata se obično povećava. Klinička ispitivanja mogu biti veličine od jednog centra u jednoj zemlji do višecentričnih ispitivanja koja obuhvataju lokacije u mnogim zemljama.

Potreba za kliničkim ispitivanjima

Svaki novi medicinski proizvod (lijek, uređaj) mora proći klinička ispitivanja. Posebna pažnja posvećena je kliničkim ispitivanjima krajem 20. veka, u vezi sa razvojem koncepta medicine zasnovane na dokazima.

Ovlašćeni kontrolni organi

U većini zemalja svijeta ministarstva zdravlja imaju posebna odjeljenja zadužena za provjeru rezultata kliničkih ispitivanja novih lijekova i izdavanje dozvola za ulazak medicinskog proizvoda (lijeka, uređaja) u ljekarnički lanac.

U SAD

Na primjer, u Sjedinjenim Državama takav odjel postoji Administracija hrane i droge (

U Rusiji

U Rusiji, funkcije nadzora kliničkih ispitivanja koja se provode u Rusiji obavlja Federalna služba za nadzor u zdravstvu i socijalnom razvoju (Roszdravnadzor Ruske Federacije).

Od početka ere kliničkih ispitivanja (CT) ranih 1990-ih, broj studija sprovedenih u Rusiji stalno raste iz godine u godinu. To je posebno uočljivo na primjeru međunarodnih multicentričnih kliničkih ispitivanja (IMCT), čiji se broj u posljednjih deset godina povećao gotovo pet puta - sa 75 u 1997. na 369 u 2007. godini. Udio IMCT-a u ukupnom obimu kliničkih ispitivanja u Rusiji također raste – ako je prije deset godina iznosio samo 36%, onda je 2007. njihov udio porastao na 66% od ukupnog broja kliničkih ispitivanja. Ovo je važan pozitivan pokazatelj „zdravlja“ tržišta, koji odražava visok stepen povjerenja stranih sponzora u Rusiju kao tržište KI u razvoju.

Podatke dobijene od ruskih istraživačkih centara bezuslovno prihvataju strane regulatorne vlasti prilikom registracije novih lijekova. Ovo se odnosi i na Američku administraciju za hranu i lijekove (FDA) i Evropsku agenciju za procjenu medicinskih proizvoda (EMEA). Na primjer, šest od 19 novih molekularnih supstanci koje je FDA odobrila 2007. godine prošlo je klinička ispitivanja uz učešće ruskih istraživačkih centara.

Drugi važan faktor u povećanju broja IMCT-a u Rusiji je povećanje njene komercijalne privlačnosti za strane sponzore. Stopa rasta maloprodajnog komercijalnog tržišta u Rusiji je tri do četiri puta veća od stope rasta farmaceutskih tržišta u Evropi ili SAD. U 2007. godini rast u Rusiji iznosio je 16,5%, a apsolutni obim prodaje svih lijekova dostigao je 7,8 milijardi američkih dolara. Ovaj trend će se nastaviti i ubuduće zahvaljujući efektivnoj potražnji stanovništva, koja će, prema procjeni stručnjaka Ministarstva ekonomije i razvoja trgovine, stalno rasti u narednih osam godina. To sugerira da ako se zajedničkim naporima učesnika na tržištu Rusija može približiti panevropskim rokovima za dobijanje odobrenja za klinička ispitivanja, onda će sa dobrim zapošljavanjem pacijenata i daljnjom stabilizacijom političke i regulatorne klime uskoro postati jedno od vodećih svjetskih tržišta za klinička ispitivanja.

Roszdravnadzor Ruske Federacije je 2007. godine izdao 563 dozvole za sve vrste kliničkih ispitivanja, što je 11% više nego 2006. godine. Rast pokazatelja uglavnom treba pripisati povećanju broja međunarodnih multicentričnih kliničkih ispitivanja (IMCT) (za 14%) i lokalno sprovedenih kliničkih ispitivanja (porast od 18% godišnje). Prema prognozama Synergy Research Group, koja provodi kvartalno praćenje tržišta kliničkih istraživanja u Rusiji (Orange Book), u 2008. broj novih studija će oscilirati na 650, a do 2012. dostići hiljadu novih CT-a godišnje.

Praksa kontrole u drugim zemljama

Slične institucije postoje iu drugim zemljama.

Međunarodni zahtjevi

Osnova za izvođenje kliničkih studija (testova) je dokument međunarodne organizacije “International Conference on Harmonization” (ICH). Ovaj dokument se zove "Smjernica za dobru kliničku praksu" ("Opis GCP standarda"; Dobra klinička praksa se prevodi kao "Dobra klinička praksa").

Tipično, osim doktora, u području kliničkih istraživanja rade i drugi specijalisti za klinička istraživanja.

Klinička ispitivanja moraju biti sprovedena u skladu sa osnovnim etičkim principima Helsinške deklaracije, GCP standardom i važećim regulatornim zahtevima. Prije početka kliničkog ispitivanja, mora se izvršiti procjena odnosa između predvidivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvi plan stavlja se princip prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima nauke i društva. Predmet se može uključiti u studiju samo na osnovu dobrovoljni informirani pristanak(IS), dobijeno nakon detaljnog pregleda materijala istraživanja. Ovaj pristanak ovjerava se potpisom pacijenta (subjekta, volontera).

Kliničko ispitivanje mora biti naučno opravdano i detaljno i jasno opisano u protokolu studije. Procjena ravnoteže rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola studije i druge dokumentacije koja se odnosi na provođenje kliničkih ispitivanja, odgovornost je Institucionalnog odbora za reviziju/Nezavisnog etičkog odbora (IRB/IEC). Nakon što dobijemo odobrenje od IRB/IEC, kliničko ispitivanje može početi.

Vrste kliničkih ispitivanja

Pilot studija je namijenjena dobijanju preliminarnih podataka važnih za planiranje daljih faza istraživanja (utvrđivanje mogućnosti izvođenja studije sa većim brojem ispitanika, veličina uzorka u budućoj studiji, potrebna snaga studije itd.).

Nasumično kliničko ispitivanje u kojem se pacijenti nasumično raspoređuju u grupe za liječenje (procedura randomizacije) i daje im se jednaka mogućnost da dobiju ispitivani lijek ili kontrolni lijek (komparator ili placebo). U nerandomiziranoj studiji ne postoji postupak randomizacije.

Kontrolisano(ponekad se koristi kao sinonim "komparativni") kliničko ispitivanje u kojem se ispitivani lijek, čija djelotvornost i sigurnost još nije u potpunosti utvrđena, upoređuje s lijekom čija su djelotvornost i sigurnost dobro poznati (komparator). Ovo može biti placebo (placebo-kontrolisano ispitivanje), standardna terapija ili nikakvo liječenje. U nekontroliranoj (nekomparativnoj) studiji, kontrolna/uporedna grupa (grupa ispitanika koji uzimaju lijek za poređenje) se ne koristi. U širem smislu, kontrolisano istraživanje se odnosi na bilo koju studiju u kojoj se potencijalni izvori pristranosti kontrolišu (minimiziraju ili eliminišu što je više moguće) (tj. provodi se u strogom skladu sa protokolom, prati, itd.).

Prilikom dirigovanja paralelno U studijama, subjekti u različitim grupama primaju ili samo ispitivani lijek ili samo komparator/placebo lijek. IN krst U studijama, svaki pacijent prima oba lijeka koji se upoređuju, obično slučajnim redoslijedom.

Studija može biti otvoren kada svi sudionici studije znaju koji lijek pacijent prima, i slijepi(maskiran) kada se jedna (jednostruko slijepa studija) ili više strana koje učestvuju u studiji (dvostruko slijepa, trostruko slijepa ili potpuno slijepa studija) drže u mraku o raspodjeli pacijenata u grupe za liječenje.

Prospective Studija se provodi podjelom učesnika u grupe koje će ili neće primiti ispitivani lijek prije nego što se pojave ishodi. Nasuprot tome, retrospektivna (istorijska) studija ispituje ishode prethodno provedenih kliničkih ispitivanja, odnosno ishodi se javljaju prije početka studije.

U zavisnosti od broja istraživačkih centara u kojima se studija sprovodi u skladu sa jedinstvenim protokolom, studije se mogu jednocentrični I multicentar. Ako se studija provodi u više zemalja, naziva se međunarodnom.

IN paralelno Studija uspoređuje dvije ili više grupa ispitanika, od kojih jedna ili više primaju ispitivani lijek, a jedna grupa je kontrolna. Neke paralelne studije uspoređuju različite tretmane bez uključivanja kontrolne grupe. (Ovaj dizajn se naziva dizajnom nezavisnih grupa.)

Kohorta Studija je opservacijska studija u kojoj se odabrana grupa ljudi (kohorta) prati tokom vremena. Uspoređuju se rezultati ispitanika u različitim podgrupama date kohorte, onih koji su bili ili nisu bili izloženi (ili izloženi u različitom stepenu) ispitivanom lijeku. IN prospektivna kohorta U studiji se kohorte formiraju u sadašnjosti i posmatraju u budućnosti. U retrospektivnoj (ili istorijskoj) kohortnoj studiji, kohorta se bira iz istorijskih zapisa i njihovi rezultati se prate od tada do danas. Kohortna ispitivanja se ne koriste za testiranje lijekova, već radije za određivanje rizika od izloženosti koja se ne može kontrolirati ili etički kontrolirati (pušenje, višak kilograma, itd.).

U studiji kontrola slučaja(sinonim: studija slučaja) uporediti osobe s određenom bolešću ili ishodom („slučaj“) sa ljudima iz iste populacije koji nemaju bolest ili nisu iskusili ishod („kontrola“), s ciljem utvrđivanja veze između ishoda i prethodno izlaganje određenim rizicima.faktorima. Studija serije slučajeva prati nekoliko pojedinaca, koji obično primaju isti tretman, bez upotrebe kontrolne grupe. Izvještaj o slučaju (sinonimi: prikaz slučaja, izvještaj slučaja, izvještaj o pojedinačnom slučaju) ispituje liječenje i ishod kod jedne osobe.

Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje- metoda ispitivanja lijeka (ili tehnike liječenja), u kojoj se uzima u obzir utjecaj nepoznatih faktora i psihičkih faktora na pacijenta i isključuje iz rezultata. Svrha ispitivanja je da se ispita učinak samo lijeka (ili tehnike) i ničega drugog.

Prilikom testiranja lijeka ili tehnike, eksperimentatori obično nemaju dovoljno vremena ili resursa da pouzdano utvrde da li tretman koji se testira daje dovoljan učinak, pa se statističke metode koriste u ograničenom kliničkom ispitivanju. Mnoge bolesti je veoma teško izlečiti i lekari moraju da se bore za svaki korak ka oporavku. Stoga, test prati više simptoma bolesti i kako se oni mijenjaju s izlaganjem.

Okrutnu šalu može odigrati činjenica da mnogi simptomi nisu striktno povezani s bolešću. Oni nisu jednoznačni za različite ljude i podložni su uticaju psihe čak i pojedinca: pod uticajem ljubaznih reči lekara i/ili poverenja lekara, pacijentov stepen optimizma, simptomi i dobrobit se mogu poboljšati i objektivni pokazatelji imuniteta se često povećavaju. Također je moguće da neće biti stvarnog poboljšanja, ali će se povećati subjektivni kvalitet života. Na simptome mogu uticati faktori koji nisu uzeti u obzir, kao što su rasa, starost, pol, itd. pacijenta, što će takođe ukazivati na nešto drugo osim na efekat leka koji se proučava.

Da bi se uklonili ovi i drugi efekti koji zamagljuju utjecaj tehnike liječenja, koriste se sljedeće tehnike:

istražuje se placebo kontrolisano. To jest, pacijenti su podijeljeni u dvije grupe, jedna - glavna - prima ispitivani lijek, a druga, kontrolna grupa, dobiva placebo - lutku.

istražuje se slijepi(engleski) single blind). Odnosno, pacijenti ne shvaćaju da neki od njih ne primaju novi lijek koji se proučava, već placebo. Kao rezultat toga, pacijenti u placebo grupi također misle da su na liječenju dok u stvari primaju lutku. Stoga se pozitivna dinamika placebo efekta javlja u obje grupe i nestaje tokom poređenja.

IN dvostruko slijepo(double blind) u studiji, ne samo pacijenti, već i doktori i medicinske sestre koji daju lijekove pacijentima, pa čak ni rukovodstvo klinike, sami ne znaju šta im daju - da li je lijek koji se proučava je zaista placebo. Ovo isključuje pozitivan uticaj poverenja od strane lekara, menadžmenta klinike i medicinskog osoblja.

Danas ćemo se upoznati sa profesijom o kojoj mnogi od nas nikada nisu razmišljali. Svi smo navikli kupovati u ljekarni s punim povjerenjem da će pomoći, a ne naškoditi. Ali ko je odgovoran za sigurnost farmakoloških lijekova?

Menadžeri u zdravstvu, farmakolozi, naučnici, dobavljači medicinske opreme, medicinske sestre i bolničari, stručnjaci za osiguranje i psiholozi: desetine hiljada profesionalaca odgovorni su za nesmetano funkcionisanje zdravstvene industrije! Možete uroniti u zamršenosti svačijeg posla i sagledati zanimljivosti medicinskih specijalnosti samo iznutra, nalazeći se na mjestima gdje pacijenti obično ne smiju gledati.

Prije puštanja u prodaju, svaki lijek prolazi dug put - od testiranja na životinjama u laboratorijskim uvjetima do testiranja na stvarnim pacijentima u bolnicama. I na tom putu svaki lijek prati specijalista kliničkih istraživanja.

Naš stručnjak: Lev Korolkov, Sankt Peterburg, specijalista kliničkih istraživanja u OCT-u.

O profesiji sa čudnim imenom

Moja pozicija u Rusiji zvuči kao specijalista za klinička istraživanja, ali ovo je službeno, ukratko – monitor. Strani naziv je klinički istraživač saradnik ili jednostavno CRA.

Generalno, nakon diplomiranja na Državnoj hemijsko-farmaceutskoj akademiji u Sankt Peterburgu, nisam imao pojma u kojoj oblasti farmacije ću raditi. Jednog dana, moja drugarica iz razreda, koja je već radila kao monitor, ispričala mi je kako putuje u različite gradove i tamo provodi neka istraživanja. Nakon što sam saznao više o prirodi posla, odlučio sam da je ovo dobra opcija. Od tada su klinička istraživanja moja profesija.

O testiranju na droge

Zapravo, o sigurnosti lijekova ljudi su počeli razmišljati relativno nedavno. Ozbiljni razvoj kliničkih ispitivanja novih lijekova započeo je nakon najvećih farmakoloških tragedija 20. stoljeća: sulfonamida i talidomida.

Prvi se dogodio 1937. godine, kada je farmaceutska kompanija M. E. Massengill pustila tečni oblik sulfonamida za djecu - prije pronalaska antibiotika, ova grupa lijekova bila je najefikasnija u borbi protiv zaraznih bolesti. Međutim, pokazalo se da je otapalo korišteno za novu mješavinu užasno otrovno. Ubrzo nakon što je lijek pušten na tržište, saznalo se da je nakon uzimanja umrlo 8 djece i 1 odrasli pacijent. Farmaceuti su alarmirali i započeli kampanju povlačenja lijeka iz apoteka, ali je prije kraja istrage smrtonosna mješavina uspjela odnijeti živote 107 ljudi.

Tragedija s talidomidom dogodila se 20 godina kasnije, kada je nekontrolisana upotreba talidomida, lijeka koji se preporučuje trudnicama kao sedativ, dovela do rođenja više od 10 hiljada djece s teškim smetnjama u razvoju.

Inače, tek nedavno su Amerikanci odali posljednju počast legendarnoj službenici američke Uprave za hranu i lijekove po imenu Frances Oldham Kelsey, čija je hrabrost spriječila tragediju s druge strane Atlantika (čak i prije prvih slučajeva urođenih deformiteta, žena je posumnjala da nešto nije u redu s talidomidom i odbila ga je registrirati za prodaju u Sjedinjenim Državama).

Od tada je postalo jasno da svaki novi lijek treba testirati na sigurnost i djelotvornost, te osigurati da njegova ispitivanja budu etička i da ne nanose štetu volonterima i pacijentima koji pristanu da isprobaju novi lijek.

O romantici i letovima

Putovanja zauzimaju značajan dio posla naučnika u kliničkom istraživanju. Činjenica je da je za dobijanje objektivnih statističkih podataka gotovo nemoguće pronaći potreban broj odgovarajućih pacijenata u jednom gradu. Stoga nam treba mnogo bolnica - u različitim gradovima, a predstavnici moje specijalnosti puno putuju, i to avionom: inače bismo izgubili previše vremena na putu.

Osim toga, u jednoj bolnici će se o pacijentima brinuti isti doktori-istraživači, koristiće se jedna laboratorija, jedan CT aparat. Greška u doziranju, merenju tumora ili kalijuma u krvi (da ne govorimo o falsifikovanju podataka) dovešće do sistematske netačnosti svih podataka. Ovo će staviti tačku na cjelokupno kliničko ispitivanje. Ali ako se to dogodi samo u jednoj bolnici od mnogih koje sudjeluju u studiji, onda podaci mogu i dalje biti pouzdani.

U početku su mi putovanja u različite gradove izgledala kao prava romansa. Ali s vremenom, preletevši stotine hiljada kilometara, navikao sam se i to je postala normalna rutina. Poput lika Džordža Klunija u filmu „U vazduhu“, bukvalno sam postao profesionalni putnik u avionu: odmah nađem najbržu liniju u obezbeđenju pre leta, spakujem kofer za 10 minuta, u kome sve ima svoje mesto, i ja znam raspored aerodroma kao moj.5 prstiju.

U pravilu svako moje službeno putovanje traje 1-2 dana. Noć prije letim iz Sankt Peterburga za drugi grad - Krasnojarsk, Kazanj, Barnaul, Rostov na Donu... Ujutro se budim u hotelu i odlazim u medicinsku ustanovu gdje se testira naš lijek. Tamo komuniciram sa doktorima i provjeravam sve dokumente koji pokazuju da su pacijenti pristali sudjelovati u testiranju lijeka. Nakon ručka provjeravam bolničke zalihe lijekova, laboratorijske uzorke i sav materijal potreban za studiju. Uveče idem ponovo na aerodrom, a odatle nazad u Sankt Peterburg.

Redovno radim na putu, to je već norma: sjediti u čekaonici/taksiju/avionu i napisati još jedan izvještaj ili pisma projekt menadžeru. Ne mogu reći da je ovo ugodan način života, jer noćni letovi („zombi letovi“, kako ih ja zovem) ili letovi nakon radnog dana ne dozvoljavaju da se pravilno odmorite ili samo naspavate, ali se i naviknete na to. Ako imam slobodnog vremena nakon posla i nalazim se u drugom gradu, pokušavam da prošetam nepoznatim mjestima ili idem u teretanu u hotelu.

Često moji prijatelji misle da je takav raspored lud. Ovdje, možda, nije sve tako jednostavno. Ne bih rekao da se ovaj posao kritično razlikuje od mnogih drugih u smislu obima posla. Sve uvelike ovisi o trenutnoj situaciji i dostupnosti projekata. Kada je projekat u punom jeku i stižu rokovi, onda, naravno, morate raditi i u avionu, i u taksiju, i vikendom kod kuće, ali to je privremena pojava. Bar u našoj kompaniji. U investicionom bankarstvu, na primjer, rade mnogo više, koliko ja znam. Lično, sasvim sam u stanju da spojim svoj privatni život sa poslom. Od mojih 15 kolega monitora, sedam je oženjeno. Naš tim je druželjubiv: kada nam raspored to dozvoljava, redovno se okupljamo u kafanama.

Predstavnicima moje profesije potreban je balans između pridržavanja uputstava i psiholoških vještina. Prvi se uči na treninzima i bez njega se ne može. I studiraš psihologiju uglavnom samostalno: tražiš pristup različitim istraživačima, izglađuješ sukobe i postavljaš doktore za aktivan rad.

O pacijentima koji su spremni na sve

Reći ću nekoliko riječi o dokumentu pod nazivom “Informirani pristanak”. Ne treba misliti da je provjera činjenice da je pacijent svjesno pristao da učestvuje u ispitivanju lijeka prazna formalnost. Potpisivanje pristanka i ispravno odražavanje ovog procesa u pacijentovom kartonu je kamen temeljac posjete monitora, čija provjera nam omogućava da razumijemo mnogo o poštovanju prava pacijenta.

Kako to da osoba dobrovoljno pristane da na sebi isproba novi lijek? Prvo, pacijenti nikada ne plaćaju ništa za učešće u kliničkom ispitivanju. Ali volonteri mogu biti plaćeni, posebno kada se testira sigurnost lijeka (u pravilu su za to uključeni zdravi ljudi).

Pored besplatnog tretmana, polaznici dobijaju i detaljan besplatni pregled. Inače, nije neuobičajeno da se pacijenti liječe sličnim, ali odobrenim lijekovima van studije. Ali nisu im svi ovi lijekovi pristupačni.

U drugim slučajevima, pacijenti pristaju na ispitivanje jer su već isprobali sve postojeće tretmane i ništa im nije pomoglo. Jednostavno nemaju druge opcije osim da isprobaju nove lijekove koji se još proučavaju. Ovo se posebno odnosi na oboljele od raka.

O placebu i nocebu

Placebo lijek (latinski placere - „sviđaće mi se“) ne djeluje zbog stvarnog efekta, već jednostavno zato što ga pacijent pozitivno percipira i ima psihološki učinak na njega. Postoji i suprotan fenomen - nocebo ("nanijet ću štetu") - kada zbog subjektivne percepcije lijeka dođe do pogoršanja.

Postoji i tako zanimljiv pojam kao što je randomizacija - proces nasumične dodjele subjekata istraživanja u tretman ili kontrolne grupe, čime se minimizira subjektivnost. Proces je potreban kako ne bi doktor bio taj koji odlučuje ko će se čime liječiti (postoji mogućnost da će „blagi“ pacijenti dobiti placebo, a „teški“ bolesnici ispitivani lijek), već slučaj.

Slijepa metoda studije je da pacijent ne zna koji će lijek uzeti: studijski/placebo/uporedni lijek. Dvostruko slijepa metoda je ista stvar, ali kada eksperimentator (i monitor, a često i statističar) također ne zna šta pacijent uzima. Oba su neophodna za smanjenje subjektivnih faktora („placebo efekat“) koji mogu uticati na rezultate studije.

Sa pacijentom je sve jasno: ako zna da uzima ispitivani lijek, onda ima velika očekivanja od liječenja. Ovo može uticati na subjektivnu procjenu. Ali doktor takođe daje subjektivnu procenu trenutnog stanja pacijenta, na šta, zauzvrat, mogu uticati i informacije o leku.

Postoje i takozvani ranjivi subjekti istraživanja. Tu spadaju studenti medicine, osoblje klinika, vojno osoblje i zatvorenici, kao i neizlječivo bolesne osobe, beskućnici, izbjeglice, maloljetnici, kao i osobe koje nisu u mogućnosti da daju pristanak. Ako ove kategorije učestvuju u studiji, uvijek osiguravamo da na njih ne vrši pritisak menadžmenta.

Situacije u kojima lijek (pravi ili placebo) ne djeluje, a pacijent doživi teške nuspojave, uvijek se propisuju u protokolu kliničkog ispitivanja. Ako se stanje osobe pogorša ili jednostavno odluči odustati od eksperimenta, neće biti prisiljeno na liječenje. U tom slučaju se pacijentu po potrebi pruža medicinska pomoć ili se upućuje drugim specijalistima.

O samospoznaji

Nekome se može učiniti da je posao specijaliste kliničkih istraživanja prilično dosadan činovnički zadatak koji ne zahtijeva posebna znanja i vještine. Ali to nije tako: uvijek se osjećam odgovornim, jer moja tačnost i pažnja određuju koliko će se u potpunosti odraziti moguće nuspojave povezane s uzimanjem lijeka i, ne manje važno, da li će se poštovati prava pacijenata. Uostalom, svaki dan hiljade ljudi dobrovoljno pristane da testira lijek na sebi, što će, možda, za nekoliko godina omogućiti brže i pouzdanije liječenje određene bolesti.

Da li su novi lijekovi zaista toliko efikasni? Ne usuđujem se suditi - ja sam samo mali dio velikog sistema koji prati lijek od epruvete do pulta u ljekarni. Ali lično, efekat lečenja savremenim lekovima je uvek pozitivan. To pripisujem činjenici da lijekove ne kupujem nasumično, već tek nakon konsultacije sa doktorom i pravilne dijagnoze.

Olga Kashubina

Fotografija thinkstockphotos.com