biopharmacy. Mga salik sa parmasyutiko at ang kanilang papel sa pagkuha ng mga therapeutically equivalent standard na gamot. Bioavailability at therapeutic equivalence ng mga gamot Plan. Sa isyu ng therapeutic equivalence ng mga gamot

Kadalasan ang termino Ang "generic" ay maling pinalitan ng terminong "katumbas na sangkap ng gamot". Sa totoo lang, walang kahulugan ang naturang termino, dahil walang konsepto ng "katumbas ng mga sangkap na panggamot". Ang mga sumusunod na uri ng equivalence ay nakikilala: pharmaceutical, biological at therapeutic. Sa mga bansang EU at sa USA, ginagamit ang mga kahulugan ng pagkakapareho ng parmasyutiko ng mga sangkap na panggamot.

Ang mga produktong panggamot ay katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong aktibong sangkap sa parehong dami at sa parehong form ng dosis, nakakatugon sa mga kinakailangan ng pareho o katulad na mga pamantayan (EMEA, Ang mga patakaran na namamahala sa mga produktong panggamot sa European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Ang mga pharmaceutically equivalent na gamot ay naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong dosage form, ay nilayon para sa parehong ruta ng pangangasiwa, at magkapareho sa potency o konsentrasyon ng mga aktibong substance (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition , 2000).

Tinutukoy ng pagkakapareho ng mga sangkap ang pagkakapareho ng parmasyutiko ng mga gamot; upang masuri ang kanilang biological na pagkakapareho, kinakailangang ihambing ang pagsipsip at pamamahagi ng mga gamot sa katawan ng tao. Iminumungkahi ng World Health Organization ang sumusunod na mga salita: "Ang dalawang produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko, may parehong bioavailability at, kapag pinangangasiwaan sa parehong dosis, nagbibigay ng sapat na bisa at kaligtasan."

Ang kanilang mga pormulasyon ng bioequivalence ay tinatanggap sa Europa at sa USA.

Ang dalawang gamot na produkto ay bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o alternatibo at kung ang kanilang bioavailability (rate at lawak ng pagsipsip) pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong molar dose ay magkapareho sa lawak na ang kanilang bisa at kaligtasan ay halos pareho (EMEA, The rules governing mga produktong panggamot sa European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, pp. 231-244).

Ang mga bioequivalent na gamot ay pharmaceutically equivalent o pharmaceutically alternative na gamot na may maihahambing na bioavailability kapag sinubukan sa ilalim ng mga katulad na eksperimentong kondisyon (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Kaya, ang pagtatasa ng pagkakapareho ng mga gamot ay nabawasan hindi lamang sa pagtatasa ng pagkakakilanlan ng mga molekula - ang mga aktibong prinsipyo ng mga panggamot na sangkap. Ang mga kinakailangan para sa mga gamot kapag kinukumpirma ang kanilang pagkakapareho ay nakakaapekto sa mga aspeto gaya ng kontrol sa kalidad ng produksyon (pagsunod sa mga pamantayan ng GMP), mga tagubilin sa gamot, pag-label, atbp.

Ang pagkakapareho ng mga gamot ay sinusuri din ng mga katangian ng physicochemical ng mga aktibong sangkap (degree ng dispersion, polymorphism, atbp.), Ang mga katangian ng mga excipients, mga tampok ng proseso ng teknolohikal, mga kondisyon ng imbakan, packaging (salamin, plastik, papel, atbp. ).

1. Ang bioequivalence ng isang generic ay dapat matukoy na may kaugnayan sa orihinal na produktong panggamot. Kung hindi ito kinakatawan sa pambansang merkado, kung gayon ito ay kinuha mula sa ipinahiwatig sa listahan (pangunahing merkado), kung saan, sa opinyon ng kumpanya ng pagmamanupaktura, higit sa lahat ay nakakatugon sa mga kinakailangan para sa kalidad, kaligtasan, pagiging epektibo at paglalagay ng label.

2. Kung imposibleng gamitin ang orihinal na produktong panggamot, ang nangungunang produktong gamot sa merkado ng bansa ay maaring magsilbing pamantayan kung makumpirma ang kalidad, kaligtasan at bisa nito.

3. Kung walang lead na gamot, ang rehistradong generic ay ginawa alinsunod sa lokal, estado o rehiyonal na mga pamantayan, kabilang ang International Pharmacopoeia at ang WHO Guidelines for Registration Requirements for Determining the Interchangeability of Medicines from Multiple Manufacturers (WorldHealth Organization, 1996). , WHO Expert Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: tatlumpu't apat na ulat ng WHO Technical Report Series No. 863, Geneva, pp. 114-154).

Ang tanong ay natural na lumilitaw kung ang mga inilarawan na uri ng pagkakapareho ay sapat upang isaalang-alang na ang mga generic na gamot at orihinal na mga gamot ay pareho sa mga terminong panterapeutika, iyon ay, therapeutically equivalent.

Ayon sa mga kahulugan ng European at American, ang therapeutic equivalence ay nagbibigay, bilang karagdagan sa isang katulad na pharmacokinetic profile, ng isang katulad na pagtatasa ng pharmacodynamic (therapeutic) na epekto.

Ang isang medicinal product ay therapeutically equivalent sa isa pang medicinal product kung ito ay naglalaman ng parehong aktibong substance o medicinal substance at, ayon sa mga resulta ng mga klinikal na pag-aaral, ay may parehong efficacy at kaligtasan bilang isang comparator na produkto na ang bisa at kaligtasan ay naitatag (Ang mga patakaran namamahala sa mga produktong panggamot sa European Union, Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Ang mga therapeutic equivalent na gamot ay maaari lamang isaalang-alang kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent at maaaring asahan na magkaroon ng parehong klinikal na epekto at parehong kaligtasan profile kapag ginamit ng mga pasyente alinsunod sa mga direksyon ng label (FDA, Electronic Orange Book. Mga Naaprubahang Produkto ng Gamot na may Therapeutic Equivalence Evaluations , Ika-20 Edisyon, 2000).

Hindi tulad ng bioequivalence, ang kahulugan kung saan ay kinokontrol ng mahigpit na mga pamantayan at, bilang isang patakaran, ay hindi nagiging sanhi ng kalabuan sa interpretasyon ng mga resulta, ang kakulangan ng malinaw na mga kahulugan ng therapeutic equivalence ay humahantong sa kawalan ng katiyakan para sa parehong mga doktor at mga pasyente sa tamang pagpili ng ilang generic na gamot.

Sa 1998 FDA draft rules para sa pagtatasa ng therapeutic equivalence ng generics, iminungkahi na ipahiwatig sa label ng gamot ang presensya o kawalan ng therapeutic equivalence, gayundin ang gamot kung saan ginawa ang paghahambing (karaniwan ay ang orihinal na gamot).

Sa kasalukuyan, kapag pumipili ng isang generic na gamot, ang isa ay maaaring magabayan ng katotohanan na ang bioequivalence ng mga panggamot na sangkap ay isang hindi direktang kumpirmasyon ng kanilang therapeutic efficacy.

Ang buong pagtitiwala sa katulad na bisa ng mga gamot ng parehong generic na linya ay maaari lamang isagawa pagkatapos ng mga paghahambing na pagsusuri para sa therapeutic equivalence, ang data ay magbibigay-daan upang lubos na mapakinabangan ang mga benepisyong pang-ekonomiya ng malawakang paggamit ng mga generic. Sa kasalukuyan, ang therapeutic equivalence testing ay nagiging mandatory kapag ang mga bagong generic na gamot ay ipinakilala sa merkado.

Ang problema ng pagpapalitan mga gamot(LS) ay kasalukuyang aktibong tinatalakay sa iba't ibang antas kapwa sa ating bansa at sa ibang bansa. Ito ay may parehong puro therapeutic at medyo may kaugnayang pang-ekonomiyang background. Dapat pansinin na sa ating bansa ay wala pa ring malinaw na kahulugan ng interchangeable drugs. Ang interpretasyon ng konseptong ito ay lubos na nakasalalay sa mga opinyon ng iba't ibang mga espesyalista at ang kanilang karanasan sa paggamit ng mga gamot. Ang isang ganap na naiibang saloobin sa terminong ito ay maaaring lumitaw kapag nilutas ang mga puro panterapeutika na mga problema at mga problema na nauugnay sa pagbili ng mga gamot sa ilalim ng mga kontrata ng gobyerno.

Gayunpaman, tututuon natin ang ilang partikular na aspeto ng problema sa pagpapalitan. Mula sa isang therapeutic point of view, malinaw na ang dalawang magkaibang gamot (iyon ay, naglalaman ng dalawang magkaibang aktibong sangkap) ng parehong pangkat ng pharmacological ay maaaring palitan ang isa't isa, sa kondisyon na mayroon sila, halimbawa, ng parehong mekanismo ng pagkilos (sabihin, blockade ng parehong mga receptor) at na, kung kinakailangan, ang mga naaangkop na pagsasaayos sa mga dosis at dalas ng pangangasiwa ay gagawin. At sa ganitong diwa, ang dalawang gamot na ito para sa doktor ay mapapalitan: ngayon ang isa ay hindi ibinebenta, at magrereseta siya ng isa pa. Ito ang tinatawag na therapeutic substitution, ngunit hindi ito kapareho ng konsepto ng interchangeability. Sa kasalukuyan, ang terminong ito ay tumutukoy sa pagpapalit ng orihinal na gamot ng isang generic na gamot o ang pagpapalit ng isang generic na gamot sa isa pa na may parehong aktibong sangkap. Sa ito, hindi bababa sa, mayroon nang isang tiyak na kasunduan. Ngunit kung anong mga orihinal na gamot at generic ang dapat ituring na mapagpapalit at kung anong mga problema ang humahadlang sa paglutas ng isyung ito, tatalakayin natin sa artikulong ito.

Ang problema ng pagkakapareho ng mga reproduced na gamot (generics) ay medyo talamak dahil sa malaking bilang ng mga gamot mula sa iba't ibang mga tagagawa sa merkado. Ang isyung ito ay may kaugnayan sa buong mundo, ngunit sa ating bansa sa nakalipas na dalawang dekada ay nakakuha ito ng partikular na kahalagahan, dahil hindi tayo handa para sa isang malaking daloy ng droga. Ang aming sistema ng regulasyon, baseng siyentipiko at lahat ng mga konsepto ay inangkop para sa isang merkado na dumaranas ng kakulangan ng mga gamot. Ngayon ang sitwasyon ay kapansin-pansing nagbago. Ang Russian pharmaceutical market ay puspos ng isang malaking bilang ng mga gamot. Para sa ilang mga aktibong sangkap (paracetamol, acetylsalicylic acid, sodium diclofenac, metamizole sodium, enalapril maleate, ciprofloxacin hydrochloride, atbp.), Ilang daang gamot mula sa iba't ibang mga tagagawa ang nairehistro 10 taon na ang nakakaraan (isinasaalang-alang ang iba't ibang mga form ng dosis at dosis). Ngayon ang bilang ng mga kaukulang gamot ay bahagyang nabawasan, ngunit hindi nito inaalis ang problema sa generics.

Ano ang tanong? Pagkatapos ng lahat, ang labis na mga kalakal ay dapat mag-ambag sa kumpetisyon, ang pakikibaka para sa kliyente sa pamamagitan ng pagpapabuti ng kalidad ng mga produkto at pagbabawas ng kanilang gastos. At mula sa lugar na ito na sa hinaharap sa artikulong ito ay susubukan naming iwasan ang salitang "produkto", dahil pag-uusapan natin ang tungkol sa mga gamot, i.e. tungkol sa mga produktong may natatanging katangian, kung saan ang pangunahing pamantayan ay kalidad, kahusayan at kaligtasan. Ang lahat ng iba pa ay resulta - parehong ang presyo ng mga gamot, at ang kalusugan na nanganganib na mawala kapag gumagamit ng mga gamot na hindi nakakatugon sa mga modernong kinakailangan.

Mga kinakailangan para sa mga gamot

Simula sa talakayan ng mga diskarte sa pagtatasa ng pagpapalitan ng mga gamot, ito ay nagkakahalaga ng pagbanggit ng isang sipi mula sa pinagsamang pahayag ng International Federation of Pharmaceutical Federations (FIP, www.fip.org) at ng International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA, www.ifpma.org), na pinagtibay noong 1999, kung saan, sa partikular, ay nagsasaad na ang pagpapalit ng orihinal na gamot sa isang generic ay “dapat isagawa lamang kung mayroong pagsunod sa mga tinatanggap na internasyonal na pamantayan, kabilang ang bioequivalence, upang ginagarantiyahan ang kalidad ng lahat ng gamot sa merkado” .

Ang parehong dokumento ay nagsasaad: “Ang lahat ng pamahalaan ay dapat gumawa ng mga hakbang upang matiyak ang kalidad, kaligtasan at bisa ng lahat ng gamot na makukuha sa kani-kanilang mga bansa, alinsunod sa tinatanggap na mga internasyonal na pamantayan. Nalalapat ito sa parehong orihinal at generic na mga gamot, sa pribado at pampublikong sektor, at sa mga imported at lokal na gawang produkto.”

Kaya, mayroong tatlong kinakailangan para sa anumang gamot: kahusayan, kaligtasan at kalidad. Ang pamamaraang ito sa pagsusuri ng mga gamot ay kasalukuyang tinatanggap sa buong mundo, kasama. at sa ating bansa.

Ang mga kategoryang "efficacy" at "safety" ay tumutukoy sa biomedical na mga isyu, habang ang "kalidad" ay isang purong pharmaceutical na problema at sumasalamin sa pagsunod ng mga gamot sa mga kinakailangan ng dokumentasyon ng regulasyon sa mga tuntunin ng pagiging tunay (ibig sabihin, ang pagkakakilanlan ng mga nilalaman ng pakete ), kadalisayan (sa pamamagitan ng nilalaman ng mga impurities) at ang dami ng nilalaman ng aktibong sangkap (o mga sangkap sa kaso ng isang pinagsamang paghahanda). Ang mga tuntunin ng Good Manufacturing Practice (GMP) ay hindi mapaghihiwalay na nauugnay sa kalidad ng kasiguruhan at kontrol ng mga gamot.

Mga orihinal at muling ginawang gamot. Pangunahing termino

Kapag tinatalakay ang mga isyu ng pagpapalitan ng mga gamot, kinakailangang tukuyin ang mga pangunahing termino. Ang Pederal na Batas Blg. 61-FZ "Sa Sirkulasyon ng mga Gamot" ay nagbibigay ng sumusunod na kahulugan: ang orihinal na gamot ay isang gamot na naglalaman ng isang pharmaceutical substance na nakuha sa unang pagkakataon o isang bagong kumbinasyon ng mga pharmaceutical substance, ang pagiging epektibo at kaligtasan nito ay nakumpirma ng mga resulta ng mga preclinical na pag-aaral ng mga gamot at mga klinikal na pagsubok ng mga gamot. Sa banyagang panitikan, mahahanap mo ang mga kaukulang terminong "produktong innovator", "produktong may tatak". Sa mga dokumento ng WHO, ang "innovator pharmaceutical product" ay isang produktong inaprubahan para magamit sa unang pagkakataon batay sa dokumentasyon ng kalidad, kaligtasan at pagiging epektibo nito.
Ang organisasyon na bumuo ng orihinal na gamot ay tumatanggap ng proteksyon ng patent para dito sa loob ng mahabang panahon (hanggang sa 20 taon o higit pa), na ginagawang posible upang mabayaran ang mataas na gastos sa pagbuo ng gamot at ang pag-promote nito sa merkado, gayundin sa makatanggap ng karagdagang kita. Ang mga orihinal na gamot ay may mataas na halaga sa panahon ng proteksyon ng patent at mas mataas ang halaga kumpara sa mga generic pagkatapos nito.

Ang sitwasyong ito ay nagdudulot ng patuloy na pagpuna. Pinagtatalunan na ang mga gastos na idineklara ng mga nangungunang tagagawa para sa pagbuo ng isang bagong gamot (i.e., isang bagong molekula) ay malinaw na nasobrahan, pati na rin ang halaga ng mga orihinal na produkto pagkatapos ng pag-expire ng patent.

Ngunit huwag kalimutan na, una, ang mga modernong gamot ay may mas banayad, naka-target, pumipili na mga mekanismo ng pagkilos kaysa sa mga gamot, halimbawa, mula sa parehong mga pharmacological na grupo, ngunit binuo ilang dekada na ang nakakaraan. Samakatuwid, kahit na sa modernong screening ng mga aktibong sangkap, na sa ilang mga kaso ay maaaring makabuluhang bawasan ang oras ng paghahanap para sa isang bagong aktibong molekula, ang panahon ng paghahanap, na pinarami ng halaga ng mga modernong mataas na teknolohiya na ginamit, ay nagiging makabuluhang gastos sa pananalapi.

Pangalawa, hindi kami magsasawang ulit-ulitin na ang pangunahing puwersang nagtutulak sa likod ng pag-unlad ng industriya ng parmasyutiko ay mga tagagawa ng mga makabagong gamot. Dapat tandaan na ang mga kita na natanggap mula sa pagbebenta ng mga orihinal na gamot ay sa huli ay nakadirekta sa pagbuo ng mga makabagong gamot.

Generic na gamot - isang gamot na naglalaman ng parehong pharmaceutical substance o kumbinasyon ng parehong mga pharmaceutical substance sa parehong dosage form gaya ng orihinal na gamot, at inilagay sa sirkulasyon pagkatapos mailagay ang orihinal na gamot sa sirkulasyon. Kaugnay ng mga reproduced na gamot, ginagamit din ang terminong "generic" o "generic" (generic product).

Dapat tandaan na sa mga dokumento ng WHO (www.who.int) dahil sa iba't ibang interpretasyon ng terminong "generics" sa iba't ibang bansa, inirerekomendang gamitin ang terminong "multisource pharmaceutical products". Tinukoy ng WHO ang mga ito bilang katumbas ng parmasyutiko o alternatibong gamot sa parmasyutiko na maaaring katumbas ng therapeutically o hindi. Ang terminong "multisource", kahit na hindi masyadong nakakatuwa at hindi magkakasamang nabubuhay sa lokal na terminolohiya, ngunit kinokonkreto ang pag-unawa na ang mga reproduced na gamot ay ginawa mula sa mga pharmaceutical substance at excipients na ibang-iba ang pinagmulan. Iyon ay, sila ay binuo bilang isang taga-disenyo - mula sa mga bahagi mula sa iba't ibang mga tagagawa. Dahil, sa teorya, ang mga supplier ay madaling magbago, ito ay isang dahilan para sa pagpuna mula sa mga tagagawa ng mga orihinal na gamot. Sa katunayan, ang ganitong diskarte sa pangkalahatan ay nagpapahirap upang matiyak ang pare-parehong kalidad, pati na rin ang pagsunod sa mga kinakailangan sa kahusayan at kaligtasan.

Kaugnay nito, ang kahulugan ng generic ay kawili-wili, na ibinibigay sa Directive 2001/83/EC ng European Parliament, na tumutukoy sa mga kinakailangan para sa mga produktong panggamot: ang generic na produktong panggamot (generic medicinal product) ay nangangahulugang isang produktong panggamot na mayroong ang parehong qualitative at quantitative na komposisyon na may kaugnayan sa aktibong sangkap at ang parehong form ng dosis tulad ng comparator na gamot, at ang bioequivalence nito ay napatunayan ng bioavailability na pag-aaral na may kinalaman sa comparator na gamot. Iyon ay, ang mga bansa sa EU ay theoretically ay hindi pinapayagan ang pagkakaroon sa merkado ng mga generic na may mga problema sa bioequivalence, bagaman, siyempre, hindi nito ibinubukod ang kaukulang problema sa lahat.

Ayon sa kahulugan ng WHO, ang mga produktong panggamot ay katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong dami ng parehong aktibong sangkap (substances) sa parehong form ng dosis, nakakatugon sa maihahambing na mga pamantayan ng kalidad at nilayon para sa parehong ruta ng pangangasiwa. Ang isang katulad, ngunit mas tiyak at praktikal na kahulugan ay ibinigay ng US FDA (www.fda.gov): ang mga gamot ay itinuturing na katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng (1) parehong aktibong sangkap (2) na may parehong dosis o konsentrasyon (3) sa parehong anyo ng gamot, (4) ay inilaan para sa iisang ruta ng pangangasiwa, at (5) nakakatugon sa pharmacopoeial o iba pang naaangkop na mga pamantayan para sa dami ng nilalaman, kadalisayan at pagkakakilanlan.

Isinasaad ng WHO na ang mga produktong panggamot ay mga alternatibong parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong dami ng parehong aktibong prinsipyo, ngunit naiiba sa anyo ng dosis (halimbawa, mga tablet at kapsula) at/o sa kemikal na anyo (iba't ibang mga asin, ester). Ang mga alternatibong parmasyutiko ay idinisenyo para sa isang ruta ng pangangasiwa. Sa kahulugan ng mga pharmaceutical na alternatibong gamot, ang FDA ay may humigit-kumulang na parehong diskarte.

Dapat pansinin na hanggang sa kasalukuyang panahon sa panitikan, sa Internet, sa bibig na pagsasalita, ang isang tao ay makakahanap ng medyo maluwag na paggamit ng mga terminong "mga kasingkahulugan ng droga", "mga analogue ng droga", "mga kapalit ng droga", atbp. Nais naming bigyan ng babala ang mga espesyalista laban sa paggamit ng terminolohiya na ito nang walang malinaw na indikasyon ng kontekstong naaayon sa mga diskarte sa itaas.

Halimbawa, ang terminong "mga kasingkahulugan ng droga" ay patuloy na ginagamit nang hindi tama kaugnay ng mga generic. Ito ay magiging medyo makatwiran kung walang problema sa therapeutic equivalence, interchangeability. Samakatuwid, ang iba't ibang mga trade name ng mga gamot ay hindi maaaring magkasingkahulugan. Ngunit para sa mga sangkap, ito ay maaaring, halimbawa: metamizole sodium bilang isang internasyonal na hindi pagmamay-ari na pangalan (INN) at analgin bilang isang domestic pharmacopoeial na pangalan, paracetamol bilang isang INN at acetaminophen bilang isang pangalan na pinagtibay sa USA (USAN).

Bioequivalence ng generics

Ang parehong aktibong sangkap, dosis, form ng dosis at ruta ng pangangasiwa ay nagsasama-sama ng mga gamot mula sa iba't ibang mga tagagawa, ngunit hindi ito nangangahulugan na ang pagiging epektibo ng mga generic ay magiging katumbas din, dahil Ang mga pagkakaiba sa mga parameter ng kalidad ng aktibong sangkap (halimbawa, polymorphism), sa komposisyon ng mga excipients at / o sa proseso ng pagmamanupaktura ay maaaring humantong sa mga pagkakaiba sa pagiging epektibo ng mga gamot na ito. Ang katotohanang ito ay matagal nang kilala at tinalakay mula noong kalagitnaan ng huling siglo.

Bilang isang maliit na digression, tandaan namin na ang isyu ng impluwensya ng mga impurities sa pagiging epektibo at kaligtasan ng mga generics ay madalas na tinatalakay. Sa pagkakataong ito, masasabi na kung ang mga pamantayan ng kadalisayan na inilatag sa pinag-isang pamantayan ng kalidad ng parmasyutiko ng estado para sa mga gamot ay sinusunod, ang isyu ng impluwensya ng mga impurities ay karaniwang inalis. Ang isa pang bagay ay kapag ang naturang pamantayan ng kalidad (i.e., ang State Pharmacopoeia) ay hindi aktwal na umiiral sa buong anyo nito, at ang umiiral na dokumentasyon ng regulasyon ng mga tagagawa (FSP at ND) ay napaka-magkakaibang. Sa kasong ito, ang tanong ng mga impurities, pati na rin ang iba pang mga parameter ng kalidad, ay nananatiling bukas, na may hindi direktang epekto sa bisa at kaligtasan ng mga gamot.

Kaya, may kaugnayan sa heterogeneity ng generics, lumitaw ang konsepto ng biological equivalence. Ayon sa mga dokumento ng WHO, ang dalawang produktong panggamot ay bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o pharmaceutically alternative, at ang kanilang bioavailability sa mga tuntunin ng maximum plasma concentration (CMAX), time to reach this concentration (TMAX) at area sa ilalim ng pharmacokinetic curve (AUC) pagkatapos ang mga aplikasyon sa parehong dosis ng molar sa ilalim ng parehong mga kondisyon ay katulad ng lawak na ang kanilang mga epekto ay mahalagang pareho. Humigit-kumulang kaparehong diskarte ang ginagawa ng European Medicines Agency (EMA, www.ema.europa.eu) at ng FDA.

Inirerekomenda ng WHO at FDA na matukoy ang bioequivalence gamit ang mga sumusunod na in vivo at in vitro test:
- paghahambing na mga pagsusuri sa pharmacokinetic sa mga tao (pag-aaral ng profile ng konsentrasyon ng gamot o mga metabolite nito sa mga biological fluid);
- comparative pharmacodynamic trials sa mga tao (pag-aaral ng mga epekto na dulot ng mga gamot);
— paghahambing na mga klinikal na pagsubok;
- Comparative studies in vitro (halimbawa, ang "dissolution" test).

Ang salitang "comparative" ay nangangahulugan na ang lahat ng mga pag-aaral sa itaas ay isinasagawa sa pamamagitan ng paghahambing ng mga nauugnay na parameter sa pansubok na produkto at ng gamot sa paghahambing.

Naglalathala ang WHO ng mga alituntunin para sa pagpili ng comparator para sa mahahalagang gamot. Kasama sa mga rekomendasyong ito, sa partikular, para sa bawat INN ang brand name ng pinagmulang gamot, na inirerekomendang gamitin bilang comparator kapag nagtatatag ng interchangeability ng generics. Nagbibigay din ito ng naaangkop na mga form ng dosis at dosis.

Sa USA, ang pagpili ng isang comparator na gamot ay batay sa data na ipinakita sa tinatawag na Orange Book, na tatalakayin natin sa ibaba. Nagbibigay din ito ng indikasyon ng isang partikular na gamot sa isang partikular na form ng dosis, isang partikular na dosis at isang partikular na tagagawa. Ang mga gamot na maaaring gamitin upang ihambing ang mga generic sa kanila ay minarkahan sa naaangkop na hanay. Mayroon ding domestic documentation, na nagbibigay ng mga tagubilin para sa pagsasagawa ng pharmacokinetic studies at ang "dissolution" test upang masuri ang bioequivalence ng mga gamot.

Therapeutic equivalence at interchangeability

Sa wakas, ang pinakamahalagang konsepto ay therapeutic equivalence. Mahalaga, dahil ito ay pinakamalapit sa pag-unawa kung aling mga gamot ang maaaring palitan. Sa katunayan, ayon sa kahulugan ng WHO, ang isang napagpapalit na gamot ay isang gamot na katumbas ng therapeutically kung ihahambing sa isang comparator na gamot at kung saan ang comparator na gamot ay maaaring palitan sa klinikal na kasanayan. Ang parehong posisyon ay makikita sa mga dokumento ng FDA.

Gagawin din namin ang isang diskarte kung saan ang mga gamot na katumbas ng therapeutically ay maaaring palitan. Ito ay nananatiling lamang upang malutas ang tanong: aling mga gamot ang itinuturing na katumbas ng therapeutically?

Pamantayan para sa therapeutic equivalence

Magsimula tayo sa depinisyon ng WHO: "dalawang gamot ang katumbas ng therapeutically kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent o pharmaceutically alternative at, pagkatapos gamitin ang mga ito sa parehong molar dose, ang kanilang bisa at kaligtasan ay esensyal na pareho kapag sila ay ginagamit sa parehong paraan sa ilalim ng ang mga kondisyong inilarawan sa mga tagubilin" .

Ngayon, narito ang kahulugan ng therapeutic equivalence na ibinigay ng FDA: "ang mga gamot ay itinuturing na katumbas ng therapeutically kung ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko at may parehong mga klinikal na epekto at profile sa kaligtasan, at kapag ginamit ang mga ito sa ilalim ng mga kondisyong inilarawan sa mga tagubilin" . Iyon ay, hindi katulad ng WHO, ang FDA ay isinasaalang-alang lamang ang mga pharmaceutically equivalent na gamot bilang therapeutic equivalents. Kaya, mula sa punto ng view ng FDA, ang mga kapsula at tablet, halimbawa, kahit na sa parehong dosis, ay hindi magiging katumbas ng therapeutically. Bukod dito, ang FDA, pagkatapos ng isang pangkalahatang kahulugan, ay partikular na naglalarawan sa lahat ng mga kondisyon para sa therapeutic equivalence.

1. Dapat aprubahan ang mga gamot para magamit bilang epektibo at ligtas.
2. Ang mga paghahanda ay dapat na katumbas ng parmasyutiko.
3. Ang mga paghahanda ay dapat na bioequivalent, i.e. dapat matugunan ang mga kondisyon:
— wala silang alam o potensyal na mga problema sa bioequivalence at natutugunan ang mga kinakailangan ng nauugnay na pamantayan kapag sinubukan sa vitro, o
— sila ay kilala na mayroon o maaaring may mga potensyal na problema sa bioequivalence, ngunit ipinakita na nakakatugon sa mga kinakailangan ng isang naaangkop na pamantayan ng bioequivalence.
4. Ang mga paghahanda ay dapat may wastong tagubilin.
5. Ang mga produkto ay dapat gawin alinsunod sa mga kinakailangan ng Good Manufacturing Practice (ibig sabihin, GMP).

Ang FDA ay nag-isyu ng isang mahalagang dokumento na opisyal na pinamagatang "Mga Naaprubahang Produkto ng Gamot na may Therapeutic Equivalence Evaluations", na maaaring isalin bilang "Mga Approved Drug Products na may Therapeutic Equivalence Evaluations". Sa madaling sabi, ang dokumentong ito ay tinatawag na Orange Book.

Sa totoo lang, ang mga diskarte sa itaas sa pagtatasa ng therapeutic equivalence ng mga gamot mula sa mga partikular na tagagawa ay ipinapakita ng FDA sa publikasyong ito. Itinuturo ng mga eksperto sa FDA na ang paggamit ng naaangkop na mga therapeutic equivalence code ay maaaring magsilbing gabay kapag pinapalitan ang isang gamot ng isa pa at makakatulong, lalo na, upang mabawasan ang gastos ng paggamot. Dapat ding tandaan na ang pangunahing halaga ng FDA Orange Book ay mayroon itong elektronikong bersyon at ina-update araw-araw.

Dapat pansinin na sa kasalukuyan, sa domestic terminology, ang isang sitwasyon ay lumitaw kapag ang isang bioequivalence test ay nangangahulugan lamang ng pag-aaral ng profile ng konsentrasyon ng isang nakapagpapagaling na sangkap, i.e. pharmacokinetic na pag-aaral. At ang mga domestic expert ay naniniwala na ang bioequivalence at therapeutic equivalence ay hindi maaaring itumbas, dahil ang huli ay makumpirma lamang sa pamamagitan ng pagsasagawa ng ganap na mga klinikal na pagsubok ayon sa protocol. Ang dayuhang dokumentasyon ay nagpapahiwatig o direktang nagpapahiwatig ng pagkakakilanlan ng mga konseptong ito. Samakatuwid, sa FDA Orange Book, maaaring ilagay ang isang therapeutic equivalence mark batay sa isang positibong resulta kapag nag-aaral ng bioequivalence gamit ang isang pharmacokinetic approach. Ang self-sufficiency ng naturang mga pag-aaral sa karamihan ng mga kaso ay dahil sa ang katunayan na ang konsentrasyon ng profile ng sangkap ng gamot sa plasma ng dugo ay tumutugma sa na sa site ng pagkilos.

Ang ilan sa mga therapeutic equivalence criteria ng FDA ay tinatalakay din sa ibaba. Ngunit sa pangkalahatan, naniniwala kami na ang diskarte ng FDA sa paglutas sa problema ng pagpapalitan ng gamot ay lubos na makatwiran at ang pinaka-binuo. Ngunit sa obligadong katuparan ng lahat ng mga kondisyon sa itaas. Binibigyang-diin namin na ang mga code ng therapeutic equivalence ay maaaring magsilbing gabay sa mga direksyon ng "efficacy" at "safety" kung ang problema sa direksyon ng "quality" ay malulutas.

Therapeutic Equivalence at GMP

Sa pamamagitan ng pagtatatag ng pamantayan para sa therapeutic equivalence (i.e., interchangeability) ng mga gamot, ipinapahiwatig ng FDA ang pangangailangan para sa kanilang produksyon na sumunod sa mga kinakailangan ng GMP. Ito ay tiyak na napakahalaga. Sa katunayan, kung ang mga gamot ay hindi ginawa ayon sa mga pamantayan ng GMP, hindi sila maaaring maging homogenous mula sa batch hanggang batch. At ito ay nakakaapekto sa lahat ng mga parameter ng gamot: kalidad, bisa at kaligtasan. Samakatuwid, ang napatunayang therapeutic equivalence para sa isang serye ng mga naturang produkto ay hindi nangangahulugang lahat ng produkto sa hinaharap ay makakatugon sa mga kinakailangang pamantayan ng bioequivalence.

Kasabay nito, dapat itong maunawaan na ang kontrol sa kalidad ng estado ay hindi nilulutas ang problema sa kabuuan, kahit na ito ay maaaring gawin para sa lahat ng ginawa at imported na gamot. Samakatuwid, sa kasalukuyan, sa buong mundo at sa ating bansa, pinag-uusapan natin ang pagbabago sa diin mula sa kontrol sa kalidad ng gamot patungo sa pagtiyak sa kalidad. Mas maaga, paulit-ulit naming itinuro na ang tagagawa ay may mataas na kalidad na mga gamot sa output kapag nakuha ang mga ito sa proseso ng produksyon, at hindi dahil ang mga mababang kalidad ay mahusay na tinanggihan. Ang pagsunod sa prinsipyong ito ay nangangailangan ng ganap na pagsunod ng negosyo sa mga kinakailangan ng GMP (at higit pa), ang pagpapakilala ng institusyon ng mga awtorisadong tao, ang paglahok ng mga eksklusibong kwalipikadong tauhan, ang pagbawas ng matinding kakulangan ng mga espesyalista (mga teknologo, analyst, atbp.) , at marami pang iba.

Dito rin namin idinaragdag na ang sariling pananaliksik at pag-unlad na mapagkukunan ng gumawa ay may mahalagang papel sa pagtiyak ng kalidad ng mga gamot. At kapag mas nabubuo at nakikipag-ugnayan nang mas malapit ang mga mapagkukunang ito sa mga departamento ng produksyon, kontrol at pagtiyak ng kalidad, mas matitiyak mo ang kalidad ng mga kaukulang produkto.

Pagtatatag ng pagkakapantay-pantay nang walang pananaliksik

Ang panimulang posisyon ay kung ang gamot ay inilaan para sa sistematikong paggamit (ang sangkap ng gamot ay tinutukoy sa sistematikong sirkulasyon), kung gayon ang mga pag-aaral ng pharmacokinetic bioequivalence ay kinakailangan. Kung ang epekto ng gamot ay hindi dahil sa hitsura ng aktibong sangkap sa systemic na sirkulasyon, o mahirap matukoy ito doon gamit ang magagamit na mga pamamaraan ng analytical, kung gayon kinakailangan ang pharmacodynamic o kahit na ganap na klinikal na pag-aaral.

Ngunit ang tanong ay lumitaw sa paghahambing, halimbawa, mga injectable. Kung ang mga ito ay mga handa na solusyon na katumbas ng parmasyutiko na gamot at inilaan para sa intravenous administration, kung gayon paano itatag ang kanilang therapeutic equivalence at dapat ba itong gawin sa lahat?

Ayon sa WHO, ang mga generic na gamot ay maaaring ituring na therapeutically equivalent nang walang karagdagang pag-aaral sa mga sumusunod na kaso.
1. Ang mga gamot na produkto ay inilaan para sa parenteral (intravenous, subcutaneous o intramuscular) na pangangasiwa at mga may tubig na solusyon ng parehong aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon, at naglalaman din ng pareho o katulad na mga excipient sa humigit-kumulang sa parehong mga konsentrasyon. Ang ilang partikular na excipients (hal. buffering agent, preservatives at antioxidants) ay maaaring mag-iba sa ilalim ng sumusunod na kundisyon: kung maipapakita na hindi ito nakakaapekto sa kaligtasan at/o bisa ng gamot na produkto.
2. Ang mga gamot na paghahanda ay mga solusyon sa bibig (hal. mga syrup, elixir, tincture) na naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon at mahalagang parehong mga excipient sa maihahambing na mga konsentrasyon. Sa kasong ito, ang malapit na pansin ay dapat bayaran sa pagsasaalang-alang ng mga excipient na nakakaapekto sa pagsipsip at katatagan ng aktibong sangkap sa gastrointestinal tract.
3. Ang mga produktong panggamot ay mga pulbos para sa paghahanda ng mga solusyon, at ang mga resultang solusyon ay dapat matugunan ang pamantayan na tinukoy sa mga puntos 1 o 2.
4. Ang mga gamot ay mga gas.
5. Otic at ophthalmic na mga produktong panggamot na may tubig na mga solusyon at naglalaman ng parehong (mga) aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon at mahalagang parehong mga excipient sa mga maihahambing na konsentrasyon. Ang ilang partikular na excipients (hal. mga preservative, buffering agent, osmotic at viscosity correctors) ay maaaring mag-iba, sa kondisyon na ang paggamit ng mga ito ay hindi dapat makaapekto sa kaligtasan at/o bisa ng produkto.
6. Pangkasalukuyan na mga produktong panggamot na may tubig na mga solusyon at naglalaman ng parehong (mga) aktibong sangkap sa parehong molar na konsentrasyon at mahalagang parehong mga excipient sa mga maihahambing na konsentrasyon.
7. Mga produktong panggamot na may tubig na solusyon para gamitin bilang mga paglanghap sa isang nebulizer o bilang mga spray ng ilong, na nilayon para gamitin gamit ang parehong mga device at naglalaman ng parehong aktibong sangkap (substances) sa parehong konsentrasyon at , mahalagang parehong mga excipients sa maihahambing na mga konsentrasyon . Ang mga gamot na paghahanda ay maaaring maglaman ng iba't ibang mga excipient, sa kondisyon na ang kanilang paggamit ay hindi dapat makaapekto sa kaligtasan at/o bisa ng mga paghahanda.

Kaya, ang mga sitwasyon sa itaas ay nag-aalis ng pangangailangan para sa naaangkop na pananaliksik. At ang kawalan ng impluwensya ng mga excipient na naiiba sa komposisyon sa mga kasong ito, ang aplikante, malinaw naman, ay dapat magpakita sa pamamagitan ng pagbibigay ng karagdagang impormasyon. Sa pangkalahatan, dapat maunawaan ng isa na ang garantiya ng therapeutic equivalence ng medicinal na produkto sa mga inilarawang kaso ay ang pagsunod sa kalidad nito sa mga kinakailangan ng dokumentasyon ng regulasyon.

Mga indibidwal na isyu na nangangailangan ng pansin

Kapag gumagamit ng mga gamot, kapag binili ang mga ito sa ilalim ng mga kontrata ng gobyerno, gusto kong magkaroon ng malinaw na gabay na magsasabi kung aling mga gamot ang maaaring palitan. Ang gayong gabay ay maaaring isang analogue ng Orange Book. Ngunit sa pagbuo nito at sa pagtatatag ng mga nauugnay na patakaran, kinakailangang isaalang-alang ang maraming tiyak na mga punto, bilang karagdagan sa mga pangkalahatang tuntunin na inilarawan sa itaas. Pag-isipan natin ang ilang partikular na problema.
BAHAY-PANULUYAN. Nabatid na ang paglalagay ng order para sa supply ng mga gamot ay dapat isagawa ayon sa INN. Ang mga pagbubukod ay insulins at cyclosporine, kung saan ito ay maaaring gawin sa pamamagitan ng mga trade name. Ngunit dapat tandaan na ang INN (o ibang pangalan kung nawawala ang INN) ay hindi maaaring magsilbi bilang ang tanging patnubay.

Una, ang mga gamot na may isang aktibong sangkap (INN) ay maaaring magkaiba sa iba pang mga katangian (dosage, form ng dosis, paraan ng pangangasiwa), na sa pangkalahatan ay hindi kasama ang kanilang pagpapalitan.
Pangalawa, sa isang pormal na diskarte, may posibilidad na magkamali, dahil ang WHO ay nagtatalaga ng INN (at ito ay isinasaalang-alang sa State Register of Medicines ng Russian Federation) kadalasan para sa mga acid at base (kung mayroon man). Para sa mga salts, ester at iba pang derivatives ng basic structure, ang mga INN ay maaari lang italaga kung ang mga naturang derivatives ang tanging posibleng opsyon. Halimbawa, ang INN para sa asin ay itinalaga - metamizole sodium. At ito ay ginawa para sa kadahilanang ang metamizole ay hindi umiiral sa anyo ng isang acid dahil sa kawalang-tatag, ngunit ito ay isang bihirang kaso. Kapag gumagawa ng desisyon, ang pagkakamali ay maaaring nakasalalay sa katotohanan na para sa isang INN ay maaaring aktwal na may iba't ibang mga aktibong sangkap, halimbawa: ciprofloxacin (sa anyo ng isang base) at ciprofloxacin hydrochloride (asin), hydrocortisone (pangunahing istraktura) at hydrocortisone acetate (ester - nagmula sa mga base na istruktura). Tulad ng nabanggit namin sa itaas, ang mga paghahanda na naglalaman ng iba't ibang mga asin at ester ay mga alternatibong parmasyutiko. Hindi isinasaalang-alang ng mga eksperto ng FDA ang mga naturang gamot na katumbas ng therapeutically, at dapat itong sumang-ayon, dahil sa pangkalahatang kaso, ang mga pagbabago sa kemikal ng mga aktibong sangkap ay naglalayong baguhin ang solubility, katatagan, crystallinity, laki ng particle, bioavailability, atbp., na sa huli ay nakakaapekto sa kaligtasan. at pagiging epektibo ng gamot.

Pagpapalit ng form ng dosis. Ang isang radikal na pagbabago sa form ng dosis ay maaaring magkaroon ng negatibong epekto sa pangkalahatan. Halimbawa, ang mga gamot para sa parenteral at oral na pangangasiwa ay hindi katumbas at hindi mapapalitan. Bukod dito, ang pasyente ay maaaring walang malay at nangangailangan ng mga iniksyon. Maaaring kailanganin ang paghahanda sa tumbong dahil sa kawalan ng kakayahan ng pasyente na lumunok. Ang mga paghahanda para sa lokal at sistematikong paggamit, kahit na ginagamit ito upang gamutin ang parehong patolohiya, ay may ganap na magkakaibang pagiging epektibo (mas epektibo ang mga systemic).
Alam na ang mga gamot na may iba't ibang ruta ng pangangasiwa ay karaniwang maaaring gamitin para sa iba't ibang mga indikasyon. Ang isang halimbawa ng aklat-aralin ay fenoterol. Ang gamot na Berotek, isang solusyon o aerosol para sa paglanghap, ay isang bronchodilator (halimbawa, upang mapawi ang mga pag-atake ng bronchial hika), at ang Partusisten, mga tablet o concentrate para sa pagbubuhos, ay isang tocolytic (pag-iwas sa preterm labor).

Dapat ding tandaan dito na ang bilang ng mga yunit ng form ng dosis sa pakete ay maaari ding maging mahalaga. Halimbawa, mga birth control pills. Ang isang pack ay naglalaman ng 21 tablet. Ang isa pa ay naglalaman ng 28 tableta, kung saan 7 ay mga placebo. Hindi isinasaalang-alang ng FDA ang mga gamot na ito bilang mga katumbas na panterapeutika.

Ang mga alternatibong parmasyutiko ay mga injectable na pulbos na matutunaw, mga concentrated na injectable na solusyon na diluted, at mga ready-to-use na injectable na solusyon na hindi nangangailangan ng mga naturang paunang manipulasyon. Ang mga naturang gamot, ayon sa FDA, ay hindi rin therapeutically equivalent.

Pinagsamang gamot. Ang problema ay ang pagpapalit ng pinagsamang gamot na may mga monopreparasyon na naglalaman ng parehong aktibong sangkap at sa parehong mga dosis tulad ng sa kumbinasyon. Halimbawa, sa "Pangkalahatang-ideya ng kasanayan ng pagsasaalang-alang ng mga reklamo tungkol sa mga aksyon (hindi pagkilos) ng isang customer, isang awtorisadong katawan, isang dalubhasang organisasyon, isang komisyon sa auction sa panahon ng pag-bid sa sektor ng pangangalagang pangkalusugan alinsunod sa mga probisyon ng Federal Law No. 94-FZ ng Hulyo 21, 2005" (inihanda ng Control Department na naglalagay ng state order ng Federal Antimonopoly Service of Russia, July 2011) ay nagsasaad na "sa pamamaraan para sa pagbuo ng Customer ng mga lote para sa pagbili ng mga antiviral na gamot : pinagsama at nag-iisang gamot na inilaan para sa paggamot ng mga taong nahawaan ng human immunodeficiency virus, dapat itong isaalang-alang na ang pinagsama at solong mga gamot sa parehong kumbinasyon sa anyo ng 2 o 3 tablet ay mapagpapalit. Kung tatanggapin natin na ito ay katanggap-tanggap, kung gayon ang solusyon sa problemang ito ay dapat na tiyak, i.e. tanggapin para sa bawat gamot batay sa siyentipikong ebidensya, na isinasaalang-alang ang mga pamantayan sa itaas para sa therapeutic equivalence.

Dura lex…

Ang mga aktibidad na may kaugnayan sa droga ay kinokontrol ng batas. Nalalapat ito kasama. at pagbili ng mga gamot sa ilalim ng mga kontrata ng gobyerno. Halimbawa, ayon sa Pederal na Batas Blg. 94-FZ (bahagi 3.1, artikulo 34), "Ang dokumentasyon ng auction ay hindi maaaring maglaman ng indikasyon ng mga marka ng serbisyo, pangalan ng kalakalan, patent, modelo ng utility, disenyong pang-industriya, pangalan ng pinagmulan o pangalan ng tagagawa, at pati na rin ang mga kinakailangan para sa mga kalakal, impormasyon, gawa, serbisyo, kung ang mga naturang pangangailangan ay nangangailangan ng paglilimita sa bilang ng mga kalahok sa paglalagay ng isang order.

Ngunit, tulad ng nabanggit ng mga espesyalista ng kumpanya ng Garant, "dapat tandaan na ang layunin ng paglalagay ng isang order ay upang matugunan ang mga pangangailangan ng customer (Artikulo 3 ng Batas Blg. 94-FZ). Tulad ng nabanggit sa bagay na ito, ang mga korte, depende sa kanilang mga pangangailangan, ang customer ay dapat magtatag ng mga tiyak na kinakailangan para sa kalidad, mga katangian ng pagganap (mga katangian ng consumer) ng produkto, mga sukat, packaging, i.e. ang mga pangangailangan ng customer ay ang pagtukoy sa kadahilanan sa pagtatatag ng mga kaugnay na kinakailangan (decree ng Federal Antimonopoly Service ng West Siberian District ng 07.09.2010 sa kaso No. A03-2442/2010)”. At ang tanong ng pagiging lehitimo ng pagtukoy ng mga tiyak na kinakailangan para sa isang nakapagpapagaling na produkto, sa aming opinyon, ay dapat na magpasya na isinasaalang-alang ang mga medikal na aspeto na tinalakay sa itaas.

Kilala, halimbawa, ang sitwasyon na nabuo noong 2010 kapag bumili ng paghahanda ng zoledronic acid. Kapag naglalagay ng isang order, tinukoy ng Ministry of Defense ng Russian Federation ang form ng dosis at konsentrasyon ng gamot sa paraang aktwal na ipinahiwatig nito ang gamot ng isang tiyak na tagagawa - ang 5 mg / 100 ml na solusyon sa pagbubuhos ay ginawa lamang sa ilalim ng pangalan Aklasta at ginawa ng Novartis. Sa kasong ito, ang Federal Antimonopoly Service ay gumawa ng desisyon tungkol sa paglabag, na naglilimita sa bilang ng mga kalahok sa paglalagay ng mga order, at ang customer ay binigyan ng kaukulang order. Ang desisyon ng FAS ay inapela ng Ministry of Defense sa arbitration court ng dalawang pagkakataon, ngunit pinagtibay. Sa kasong ito, walang mga pagtutol na natanggap mula sa tagagawa ng gamot, i.е. sumang-ayon siya na ang isang lyophilisate o concentrate para sa solusyon para sa pagbubuhos, na magagamit din sa merkado, ay sa kasong ito ay magiging katumbas na kapalit para sa inihandang solusyon, bagaman, ayon sa mga kinakailangan ng FDA, hindi ito ang kaso.

At narito ang isa pa, tila, isang katulad na sitwasyon, kung saan ang ibang desisyon ay ginawa sa kalaunan. Noong 2010, nag-order ang Kurgan Regional Clinical Hospital para sa pagbili ng isang gamot na naglalaman ng docetaxel. Kasabay nito, ang mga karagdagang kinakailangan ay kasama sa dokumentasyon ng auction: 1) tumutok para sa solusyon para sa pagbubuhos 20 mg, dami ng vial 24.4 mg/0.61 ml, kumpleto sa solvent na 1.98 ml sa vial No. 2) tumutok para sa solusyon para sa pagbubuhos 80 mg, dami ng pagpuno ng bote 94.4 mg / 2.36 ml, kumpleto sa solvent na 7.33 ml sa bote No. Ang nasabing detalye, sa katunayan, ay muling itinuro sa isang tiyak na gamot - Taxotere. Bukod dito, hindi ito itinago ng customer: ayon sa Batas Blg. 94-FZ, sa dokumentasyon ng auction ay ipinahiwatig niya hindi lamang ang INN, kundi pati na rin ang trade name na may mga obligadong salita na "o katumbas". Gayunpaman, natagpuan ng FAS ang isang paglabag, dahil talagang walang katumbas ang form na ito ng paglabas sa merkado, ngunit may iba pang mga gamot na maaaring maging kapalit. Gayunpaman, kapag isinasaalang-alang ang kaso sa hukuman ng arbitrasyon, ang desisyon ng FAS ay idineklara na hindi wasto.
Ang isang ganap na hindi inaasahang pagliko, na kahit na sa isang espesyalista, sa unang tingin, ay tila kakaiba. Ngunit ang pang-agham na katwiran kung saan ginabayan ang hukuman ay ang mga sumusunod. Quote: “... ang pinagtatalunang desisyon ng Federal Antimonopoly Service para sa rehiyon ng Kurgan ay ilegal dahil sa mga sumusunod: hindi isinasaalang-alang ng taong kinauukulan na ang iniaatas na tinukoy sa dokumentasyon ng auction para sa dami ng pagpuno ng vial ay 24.4 mg / 0.61 ml at 94.4 mg / 2 ,36 ml ay ang tanging posibleng pagpuno upang matiyak ang epektibong paggamit ng gamot na kinakailangan ng Customer, na naniniwala na ang pagpuno na ito ang nagsisiguro ng tamang dosis, na isinasaalang-alang ang pagdirikit (kasunduan sa ang mga dingding ng sisidlan) ng gamot at nagbibigay-daan sa pagbawi para sa mga pagkawala ng likido sa panahon ng paghahanda ng isang pre-mixed na solusyon, ay naniniwala na ang labis na gamot sa vial ay ginagarantiyahan, pagkatapos ng pagbabanto ng mga nilalaman nito, ang tamang dosis ng 20 mg ay ipinahiwatig sa label ng vial. Ang pagpuno sa vial nang naiiba bilang resulta ng pagdirikit ay magreresulta sa isang aktwal na dosis na magiging mas mababa kaysa sa kinakailangan, bilang resulta, walang therapeutic effect kapag gumagamit ng gamot.

Ang parehong naaangkop sa tumutok para sa paghahanda ng mga pagbubuhos ng 80 mg. Iginiit na tanging ang dami ng pagpuno ng vial na ibinibigay ng Aplikante at ipinahiwatig sa dokumentasyon ng auction (24.4 mg/0.61 ml at 94.4 mg/2.36 ml) ang nagbibigay-daan para sa tumpak na dosis nang walang karagdagang mga sukat, habang ang isang bote ng ibang laki ay lumilikha ng isang malaking panganib ng maling dosis. Kaya, ang indikasyon sa dokumentasyon ng auction ng dami ng pagpuno ng vial ay talagang inilaan upang matiyak ang supply ng gamot sa anyo kung saan posible upang matiyak ang epektibong paggamit nito sa paggamot ng mga pasyente na may kanser, ang pangyayaring ito ay hindi isinasaalang-alang ng Federal Antimonopoly Service para sa Kurgan Region kapag nag-isyu ng pinagtatalunang Desisyon .".

Ang mga halimbawang ibinigay ay muling nagpapahiwatig na kahit na mayroong ilang pangkalahatang mga alituntunin, ang bawat partikular na kaso ay nangangailangan ng hiwalay na pagsasaalang-alang. Ang isang tiyak na analogue ng Orange Book ay maaaring lumapit sa solusyon ng problemang ito, kung saan maaari itong ipahiwatig na ang isang gamot ay walang mga mapagpapalit na gamot, habang ang isa ay mayroon. Ngunit sa parehong oras, dapat mong maunawaan na ito ay isang malaking trabaho. Sa katunayan, ito ay isang gawaing siyentipiko batay sa ebidensya.

Konklusyon

Kapag isinasaalang-alang ang mga isyu ng pagpapalitan ng gamot, dapat magpatuloy mula sa katotohanan na ang mga muling ginawang gamot na naglalaman ng parehong aktibong sangkap ng gamot ay hindi katumbas ng therapeutically, at samakatuwid ay hindi mapapalitan. Ang kanilang therapeutic equivalence ay dapat mapatunayan para sa bawat gamot mula sa bawat tagagawa. Ang katibayan na ito ay dapat na nakabatay sa ebidensya na nakabatay sa ebidensya at ang partikular na desisyon na baguhin ang isang gamot ay dapat na medikal na espesipiko at maaaring batay sa impormasyong ibinigay sa naaangkop na patnubay.

Muli, binibigyang pansin namin ang katotohanan na sa isang hindi nalutas na isyu tungkol sa kalidad ng mga ginawang gamot, kasama. kaugnay ng State Pharmacopoeia, nananatiling mahirap ang paggawa ng mga desisyon na may kaugnayan sa pagpapalitan ng mga gamot.

Panitikan

1. Bioavailability ng mga gamot: mga prinsipyo at problema. Ulat Siyentipiko WHO Group No. 536. - Geneva: WHO, 1975.
2. GARANT EXPERT: GARANT-Maximum (electronic resource).
3. Pagtatasa ng bioequivalence ng mga gamot. Mga tagubilin sa pamamaraan. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Liham Blg. 16811-AP/D04, 8035-VS at /IA/20555 na may petsang Oktubre 31, 2007 mula sa Ministry of Economic Development ng Russia, Ministry of Health at Social Development ng Russia at Federal Antimonopoly Service ng Russian Federation.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Form ng dosis at therapeutic efficacy ng mga gamot. - M.: Medisina, 1974. - 336 p.
6. Pederal na Batas Blg. 61-FZ ng Abril 12, 2010 "Sa Sirkulasyon ng mga Gamot".
7. Pederal na Batas No. 94-FZ ng Hulyo 21, 2005 "Sa paglalagay ng mga order para sa supply ng mga kalakal, pagganap ng trabaho, pagkakaloob ng mga serbisyo para sa mga pangangailangan ng estado at munisipyo."
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Mga klinikal na pharmacokinetics. - M.: Medisina, 1985. - 464 p.
9. Mga Inaprubahang Produkto ng Gamot na may Therapeutic Equivalence Evaluations, 31st ed., FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioequivalence, EMA, 2010.
11. Direktiba 2001/83/EC ng European Parliament at ng Konseho ng 6 Nobyembre 2001 sa Kodigo ng Komunidad na May kaugnayan sa Mga Produktong Panggamot para sa Paggamit ng Tao.
12 Generic na Pagrereseta sa Epilepsy. Ligtas ba ito? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Pag-agaw 1996; 5:1-5.
13. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Ang Karaniwang Teknikal na Dokumento para sa Pagpaparehistro ng mga Parmasyutiko para sa Paggamit ng Tao: Kalidad M4Q(R1). – Geneva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S(R2). – Geneva: ICH, 2002.
15. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E(R1). – Geneva: ICH, 2002.
16. Pinagsanib na Pahayag sa pagitan ng The International Pharmaceutical Federation (FIP) at ng International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Pagtitiyak ng Kalidad at Kaligtasan ng Mga Produktong Panggamot para Protektahan ang Pasyente. – Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. Serye ng Teknikal na Ulat ng WHO, blg. 902, 2002. Annex 11: Gabay sa Pagpili ng Comparator Pharmaceutical Products para sa Equivalence Assessment ng Interchangeable Multisource (Generic) Products.
18. Serye ng Teknikal na Ulat ng WHO, blg. 937, 2006. Annex 7: Multisource (Generic) na Mga Produktong Parmasyutiko: Mga Alituntunin sa Mga Kinakailangan sa Pagpaparehistro upang Magtatag ng Interchangeability.

3.5.1. BATAYANG KONSEPTO

Ang konsepto ng bioequivalence ay malapit na nauugnay sa konsepto ng bioavailability. Ang dalawang gamot ay itinuturing na bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng sangkap ng gamot pagkatapos ng pangangasiwa sa parehong dosis at parehong form ng dosis.

Ayon sa mga regulasyon ng WHO (1994, 1996) at EU (1992), ang mga pagkakaiba sa mga parameter ng pharmacokinetic para sa mga bioequivalent na gamot ay hindi dapat lumampas sa 20%.

Sa kasalukuyan, ang pag-aaral ng bioequivalence ay ang pangunahing uri ng biomedical quality control ng mga generic na gamot. Ang pagpapakilala ng pagpapasiya ng bioequivalence bilang isang pamamaraan ay nagbibigay-daan sa paggawa ng makatwirang konklusyon tungkol sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga inihambing na gamot batay sa isang mas maliit na halaga ng pangunahing impormasyon at sa mas maikling panahon kaysa sa mga klinikal na pagsubok.

Sa ngayon, may mga regulasyon para sa pag-aaral ng bioequivalence ng WHO (1996), EU (1992), Russian Federation (1995, 2000). Binabalangkas nila ang mga pangunahing katwiran para sa pangangailangang magsagawa ng mga pag-aaral sa bioequivalence. Ang mga pag-aaral na ito ay dapat isagawa kung may panganib ng kakulangan ng bioequivalence o panganib na mabawasan ang pharmacotherapeutic effect at klinikal na kaligtasan ng gamot.

Halimbawa, ang mga gamot ay kinakailangang sinusuri para sa paggamot ng mga kondisyon kung saan kinakailangan ang isang garantisadong therapeutic effect; mga gamot na may maliit na therapeutic latitude; mga gamot na ang mga pharmacokinetics ay kumplikado sa pamamagitan ng pagbawas sa pagsipsip ng mas mababa sa 70% o may mataas na pag-aalis (higit sa 79%); mga paghahanda na may hindi kasiya-siyang pisikal at kemikal na mga katangian (mababang solubility, kawalang-tatag, polymorphism); mga gamot na may dokumentadong ebidensya ng pagkakaroon ng problema sa bioavailability.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence (pharmacokinetic equivalence) ay hindi dapat ituring sa anumang paraan bilang alternatibo sa mga pharmaceutical equivalence test - ang pagkakapantay-pantay ng mga generic na gamot sa mga tuntunin ng qualitative at quantitative na komposisyon ng mga gamot, na tinasa ng mga pharmacopoeial test, dahil hindi ginagarantiyahan ng pharmaceutical equivalence ang pagkakapantay-pantay ng parmasyutiko. Kasabay nito, ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay nagmumungkahi na ang mga generic na gamot na bioequivalent sa orihinal ay nagbibigay ng parehong efficacy at kaligtasan ng pharmacotherapy, iyon ay, ang mga ito ay therapeutic equivalents.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ay batay sa mga resulta ng pag-aaral ng kamag-anak na bioavailability ng panggamot na sangkap sa mga inihambing na paghahanda. Sa pamamagitan ng kanilang likas na katangian, ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay isang espesyal na uri ng pag-aaral ng pharmacokinetic. Una sa lahat, dapat bigyang-diin na ang pag-aaral ng bioequivalence ay isang klinikal na pagsubok, kung saan ang paksa ng pag-aaral ay isang tao. Samakatuwid, ang mga naturang pag-aaral ay napapailalim sa lahat ng parehong opisyal na mga kinakailangan at regulasyon tulad ng sa lahat ng iba pang mga klinikal na pagsubok. Ang isang pangkat ng mga espesyalista sa iba't ibang larangan ay dapat magplano at magsagawa ng mga pag-aaral upang matukoy ang bioequivalence: mga clinical pharmacologist, clinician, biochemist, at analytical chemist. Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay dapat isagawa nang buong pagsunod sa mga prinsipyo ng Good Clinical Practice (GLP) upang matiyak ang kalidad ng data na ipinakita at upang maprotektahan ang mga karapatan, kalusugan at kagalingan ng mga paksa.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence sa mga hayop ay hindi malawakang tinatanggap at hindi malawakang ginagamit. Ang mga ito ay ginagamit lamang sa yugto ng preclinical na pag-aaral o sa kaso ng pag-aaral ng mga gamot na inilaan para gamitin sa beterinaryo na gamot. Bilang isang tuntunin, ang terminong "bioequivalence" sa kasong ito ay pinalitan ng terminong "pharmacokinetic equivalence".

Kapag tinutukoy ang pagkakapantay-pantay ng mga antimicrobial, posible na gumamit ng mga pamamaraan sa vitro, gayunpaman, sa kasong ito, ang terminong "bioequivalence" ay ginustong hindi gamitin.

Sa kasalukuyan, ang Ukraine ay may sapat na materyal at teknikal na base, gumagamit ng lubos na epektibong mga pamamaraan upang matukoy ang mga parameter ng pharmacokinetic, nagsasanay ng mga espesyalista sa larangan ng mga pag-aaral ng bioequivalence, na nagpapahintulot sa paglutas ng kagyat na gawain ng pagtatasa ng pagiging epektibo at kaligtasan ng mga lokal at dayuhang generic na gamot.

3.5.2. MGA BAGAY NG PANANALIKSIK

BIOEQUIVALENCE

Ang mga bagay ng pag-aaral ng bioequivalence ay mga generic na gamot na inilaan para sa extravascular administration (oral, sublingual, atbp.) Sa kondisyon na ang epekto ng mga gamot na ito ay pinapamagitan ng hitsura ng gamot sa systemic circulation. Bilang isang reference na gamot, dapat mong gamitin ang kaukulang orihinal na gamot o ang analogue nito na natagpuan ng malawak na medikal na paggamit (mas mabuti ang isa na ginawa sa ilalim ng lisensya ng mga may-akda ng orihinal na gamot).

Sa ilang mga kaso, hindi kinakailangan ang kumpirmasyon ng pagkakapareho. Halimbawa, para sa mga pharmaceutical analogues ng pinahihintulutang systemic agent sa anyo ng mga solusyon - mga solusyon sa iniksyon, mga solusyon para sa panlabas na paggamit, mga patak ng mata.

Para sa mga gamot na kung saan ang konsepto ng bioavailability ay hindi naaangkop (mga gamot ng non-systemic action - panlabas, ocular, vaginal at iba pa), inirerekomenda na magsagawa ng comparative clinical o pharmacodynamic na pag-aaral.

3.5.3. PAG-AARAL NG PAG-AARAL

KAPAG NAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE

Isinasaalang-alang ang katotohanan na ang mga indibidwal na anatomical at physiological na tampok ay maaaring makabuluhang makaapekto sa mga parameter ng bioavailability, ang contingent ng mga paksa sa ilalim ng pag-aaral sa pag-aaral ng bioequivalence ay dapat na homogenous hangga't maaari. Upang mabawasan ang scatter ng data na nakuha, ang mga pagsubok sa droga ay isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo. Ang mga tao ng parehong kasarian sa pagitan ng edad na 18 at 55 ay maaaring kasangkot. Ang timbang ng katawan ng mga paksa ay hindi dapat lumampas sa 20% na limitasyon ng physiological norm na nauugnay sa edad para sa isang partikular na kasarian. Ang mga paksa ay mas mabuti na hindi naninigarilyo. Bago simulan ang pag-aaral, kinakailangang magsagawa ng masusing pagkuha ng kasaysayan, gayundin ang pagsusuri sa mga paksa gamit ang karaniwang mga pagsubok sa laboratoryo upang ibukod ang mga indibidwal na may kapansanan sa pag-andar ng mga organo na nag-aalis (atay, bato) at cardiovascular system. Bago at sa panahon ng pagsubok, maaaring isagawa ang mga espesyal na eksaminasyong medikal, ang pangangailangan para sa kung saan ay dahil sa mga kakaibang katangian ng mga pharmacological na katangian ng pinag-aralan na gamot.

Sa ilang mga kaso, sa halip na malusog na mga boluntaryo, ang mga pasyente na may ilang mga sakit ay kasama sa grupo ng pag-aaral. Maaaring lumitaw ang sitwasyong ito kung ang gamot na iniimbestigahan ay may alam na mga side effect at ang kalusugan ng mga boluntaryo ay maaaring malubhang mapinsala (halimbawa, ang pag-aaral ng mga gamot na ginagamit sa oncology, sa paggamot ng impeksyon sa HIV, atbp.).

Ang pinakamababang bilang ng mga paksa na kinakailangan para sa isang bioequivalence na pag-aaral ay 12. Ang bangko ng mga boluntaryo na nakakatugon sa pamantayan sa itaas ay nabuo na isinasaalang-alang ang pakikilahok ng mga kandidato sa iba pang pag-aaral at mga donasyon. Ang pinakamababang agwat sa pagitan ng paglahok sa ibang pag-aaral at donasyon ay 3 buwan. Ang lahat ng mga boluntaryo ay dapat na alam ang tungkol sa layunin at pamamaraan ng pagsusulit, na nakadokumento sa isang espesyal na "Informed Consent".

Ang pagpaplano at pagsasagawa ng isang pag-aaral ay dapat na nakabatay sa kaalaman sa mga pharmacokinetics at pharmacodynamics ng pinag-aaralang gamot.

Ang mga boluntaryo ay iniimbitahan na muling kumuha ng anamnesis 2 linggo bago magsimula ang pagsubok. Kung sakaling sa panahon bago ang panayam, ang boluntaryo ay dumanas ng anumang mga sakit na maaaring makaapekto sa mga resulta ng pag-aaral, hindi siya kasama sa pangkat ng mga paksa.

Bilang paghahanda para sa pag-aaral, pinipili din ang mga kahalili kung sakaling may hindi inaasahang pagpapalit ng mga boluntaryong huminto sa pag-aaral. Ang bilang ng mga doble ay 25% ng bilang ng mga boluntaryo.

Para sa lahat ng mga paksa, ang mga karaniwang kundisyon ay dapat gawin, katulad:

> regimen ng pagkain at tubig (karaniwang diyeta para sa 1 araw bago ang pag-aaral at sa buong tagal nito);

> kumpletong pagbubukod ng anumang iba pang mga gamot sa loob ng 2 araw bago kunin ang pag-aaral

ang mga inaasahang gamot at sa panahon ng pag-aaral ng pharmacokinetic;

> pagbubukod ng paggamit ng alkohol, caffeine, narcotic na gamot, puro juice;

> karaniwang mode ng motor at pang-araw-araw na gawain.

Ang estado ng kalusugan ng mga boluntaryo, ang kanilang pagsunod sa rehimen,

nutrisyon, wastong pag-sample ng dugo at pagproseso ay sinusubaybayan ng mga klinikal na imbestigador.

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay isinasagawa gamit ang isang dosis (mas mabuti ang pinakamataas) ng isang ibinigay na generic na gamot sa isang ibinigay na form ng dosis, kahit na ito ay na-claim para sa pagpaparehistro sa ilang mga dosis. Sa kaso ng mga form ng dosis ng isang matagal na uri ng pagkilos, ang bioequivalence ay dapat suriin nang hiwalay para sa bawat dosis. Ang pagtatasa ng bioequivalence ay maaaring batay sa parehong data na nakuha sa isang solong pangangasiwa ng mga gamot, at sa kanilang maramihang (kurso) na paggamit. Sa huling kaso, kinakailangan na ang mga paksa ay tumanggap ng mga gamot sa parehong solong dosis na may parehong pagitan ng dosis (alinsunod sa mga tagubilin para sa medikal na paggamit ng gamot na ito) hanggang sa maabot ang isang matatag na estado.

Ang isang tampok ng disenyo ng bioequivalence studies ay ang bawat isa sa mga paksa ay tumatanggap ng parehong gamot sa pag-aaral at ang reference na gamot. Kapag pumipili ng mga boluntaryo sa mga grupo, ang kagustuhan ay ibinibigay sa isang cross-sectional na pamamaraan na may randomized na pamamahagi ng mga boluntaryo.

Ang agwat ng oras sa pagitan ng pag-inom ng pinag-aaralang gamot at ang tinutukoy na gamot ay depende sa tagal ng sirkulasyon ng gamot sa katawan at dapat ay hindi bababa sa 6 na kalahating buhay (T 1/2) - Ang oras pagkatapos ng katapusan ng unang panahon ng pag-aaral hanggang sa simula ng ikalawang yugto ng pag-aaral, ang mga boluntaryo ay gumugugol sa bahay, ngunit dapat sumunod sa itinakdang panahon na ito.

3.5.4. BLOOD SAMPLING SA PAG-AARAL

BIOEQUIVALENCE

Ang biomaterial kung saan dapat matukoy ang konsentrasyon ng gamot sa mga pag-aaral ng bioequivalence ay plasma, serum o buo.

dugo. Ang sampling scheme, tulad ng sa anumang pharmacokinetic na pag-aaral, ay tinutukoy ng hugis ng curve ng konsentrasyon-oras ng gamot. Kung mas kumplikado ang hugis, mas madalas na kumuha ng mga sample. Ang oras ng sampling ay dapat tiyakin na para sa bawat fragment ng pharmacokinetic curve ilang mga puntos ang nakuha - hindi bababa sa dalawa para sa yugto ng paunang pagtaas ng konsentrasyon at hindi bababa sa lima para sa yugto ng pagbaba nito. Ang kabuuang tagal ng pagsubaybay sa konsentrasyon ng gamot ay dapat na hindi bababa sa 4 na beses ang kalahating buhay.

Kapag kumukuha ng mga sample ng dugo, dapat na mahigpit na sundin ang mga sumusunod na kondisyon:

> ang dugo ay kinukuha mula sa cubital vein sa pamamagitan ng isang espesyal na cubital catheter;

> ang unang bahagi ng dugo (inisyal, iyon ay, bago kumuha ng gamot) ay kinukuha sa umaga nang walang laman ang tiyan 5-10 minuto pagkatapos ng pag-install ng catheter sa cubital vein;

> ang oras ng follow-up sampling ay pare-pareho sa programa ng pag-aaral at depende sa mga pharmacokinetics ng gamot na pinag-aaralan;

> maingat na nilagyan ng label ang mga sample ng dugo (subject code, sample number at pangalan ng gamot);

> ang agwat ng oras sa pagitan ng sampling ng dugo at pagproseso ng dugo ay hindi dapat lumampas sa 5 minuto;

> Ang mga sample ng plasma o serum ay dapat na nakaimbak sa temperatura na hindi hihigit sa -20 °C;

> ang unang pagkain ay pinapayagan nang hindi mas maaga kaysa sa 4 na oras pagkatapos uminom ng gamot;

> sa kaganapan ng mga hindi inaasahang sitwasyon na hindi kasama ang posibilidad ng "pagsa-sample ng dugo sa isang nakatakdang agwat ng oras, ang trabaho sa paksang ito ay magpapatuloy, ngunit ang naka-encrypt na tubo ay nananatiling walang laman.

3.5.5. PARAAN PARA SA PAGTIYAK NG CONCENTRATION NG MGA DROGA SA MGA SAMPLE NG DUGO SA PAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE

Upang matukoy ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma, serum o buong dugo, ang iba't ibang mga pamamaraan (physico-kemikal, immunological, microbiological, atbp.) ay maaaring gamitin, na nagbibigay ng posibilidad ng kumpiyansa na pagsubaybay sa konsentrasyon ng gamot sa ilalim ng mga napiling kondisyon ng pharmacokinetic pag-aaral, sa partikular na tagal nito, at pagtugon sa mga pangkalahatang pangangailangan ng selectivity, katumpakan, reproducibility.

Kung, dahil sa presystemic na pag-aalis ng gamot, hindi ito napansin sa dugo sa isang hindi nagbabagong estado at (o) walang biological na aktibidad (prodrug), kinakailangan upang matukoy ang konsentrasyon ng biologically active metabolite, at hindi ang prodrug.

3.5.6. PAGSUSURI NG PHARMACOKINETIC

DATA. PAGTATAYA NG BIOEQUIVALENCE

Ang pagtatasa ng bioavailability ng gamot o ang pangunahing biologically active metabolite nito (kung ang mga pinag-aralan na gamot ay prodrugs) ay batay sa isang paghahambing ng mga halaga ng mga pharmacokinetic parameter na nakuha bilang isang resulta ng pagsusuri ng mga curves "concentration C - time t" para sa gamot sa pag-aaral at sa sangguniang gamot.

Ang mga indibidwal na halaga ng lugar sa ilalim ng mga curve na "konsentrasyon - oras" - AUC (kapwa sa loob ng tagal ng pagmamasid ng konsentrasyon ng gamot - AUQ, at sa saklaw mula 0 hanggang ° ° - AUCL), ang maximum na konsentrasyon C max at ang oras upang maabot ito f max ay dapat kalkulahin ayon sa data ng "konsentrasyon - oras", na itinatag para sa bawat paksa para sa bawat isa sa mga pinag-aralan na gamot. Ang mga halaga ng mga parameter na A11C g, C max at t max ay maaaring matantya pareho sa pamamagitan ng mga pamamaraan ng modelo (sa pamamagitan ng paglalarawan ng data na "konsentrasyon ng gamot - oras" ng isang modelo ng matematika), at sa pamamagitan ng mga pamamaraan na hindi modelo (ang pinakamalaking ng mga sinusukat na halaga ng konsentrasyon - C max at ang kaukulang oras ng naobserbahang maximum - imax). Ang halaga ng AUC* ay kinakalkula gamit ang pamamaraan ng ordinaryo o logarithmic trapezoids. Ang mga halaga ng AUCL ay tinutukoy ng pormula: AUCL = AUC t + C t / K el kung saan ang C t at K e1 ay ang mga kinakalkula na halaga ng konsentrasyon ng gamot sa huling sample at ang elimination constant, ayon sa pagkakabanggit. Upang kalkulahin ang C t at K e i, ang huling (monoexponential) na seksyon ng pharmacokinetic curve ay inilalarawan gamit ang isang non-linear regression analysis o isang straight line equation sa In C - t coordinates gamit ang linear regression method.

Sa sapat na tagal ng pagmamasid, kapag ang AUC t > > 80% AUCoo, ang mga halaga ng AUC* ay dapat gamitin upang masuri ang pagkakumpleto ng pagsipsip ng gamot na pinag-aaralan, at sa kondisyon na ang AUCj Ang kasunod na pagsusuri ng data ng pharmacokinetic ay nagsasangkot ng pagkalkula ng mga indibidwal na ratio. ng AUC t o AUC, (ayon sa f at f - mga pagtatantya ng kamag-anak na antas ng pagsipsip) at C max (/") para sa anumang mga form ng dosis, mga ratio C max /AUC* o C max /AUCoo bilang mga katangian ng rate ng pagsipsip - para sa mga maginoo na anyo, at para sa mga anyo ng matagal na pagkilos - ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga halaga ng C max at pinakamababang konsentrasyon C min tinutukoy ang integral average na konsentrasyon C ss = AUC t /t, kung saan ang t ay ang tagal ng pagsubaybay sa konsentrasyon ng ang sangkap ng droga.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ay isinasagawa ayon sa mga parameter AUCf o AUC ^, pati na rin ang C max - para sa anumang mga form ng dosis, ayon sa mga parameter C max / AUC f o C raax / AUCoo - para sa mga maginoo na form at ayon sa parameter (C max - C min) / C ss - para sa mga anyo ng matagal na pagkilos.

Ang mga gamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang 90% confidence interval para sa geometric mean ay kinakalkula para sa mga indibidwal na ratio ng logarithmically transformed values ng bawat isa sa mga nakalistang pharmacokinetic parameters (maliban sa Cmax), para sa pag-aaral na gamot sa mga para sa sanggunian gamot, ay nasa loob ng 0.80. ..1.25. Para sa C max, ang kaukulang mga limitasyon ay 0.70 ... 1.43. Ang mga limitasyon ng nabanggit na agwat ng kumpiyansa ay kinakalkula gamit ang dalawang isang panig na pagsubok (mas mabuti sa pamamaraan ng Schuirmann) pagkatapos ng isang logarithmic na pagbabago ng mga halaga ng mga parameter ng pharmacokinetic.

Kung ang ipinahiwatig na agwat ng kumpiyansa para sa mga parameter ng AUC* o AUCoo ay lampas sa tinukoy na mga limitasyon, ang mga produkto ay itinuturing na hindi bioequivalent.

Sa mga nagdaang taon, ang interes sa mga generic ay tumaas nang malaki sa merkado ng parmasyutiko ng Russia. Ito ay dahil sa pagbawas sa paggasta ng gobyerno sa paggamot na may pagtaas sa turnover ng generics. Ang mga generic na gamot ay mas madaling makuha ng mahihirap. Siyempre, ang mga generic na gamot ay dapat matugunan ang parehong kalidad, bisa at mga pamantayan sa kaligtasan na nalalapat sa mga orihinal na gamot. Ang generic (mula sa Ingles na "generic" - tracing paper) ay isang gamot kung saan napatunayan na ang pagpapalit sa orihinal na gamot sa mga tuntunin ng bisa at kaligtasan [WHO] .Ang generic ay dapat na katumbas ng orihinal sa mga tuntunin ng pharmaceutical, pharmacokinetic at pharmacodynamic na mga katangian nito bilang base ng ebidensya para sa therapeutic equivalence nito ( FDA, Electronic Orange Book, Mga Inaprubahang Produkto ng Gamot na may Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.) Kaya, para sa pagpaparehistro ng estado ng isang generic na gamot, kinakailangan ang ebidensya ng therapeutic equivalence nito sa orihinal na patented na gamot.

Mayroong mga sumusunod na uri ng pagkakapareho ng gamot:

pharmacokinetic,
panterapeutika.

Ang mga pharmaceutically equivalent na gamot ay: sa parehong dosage form, na naglalaman ng parehong aktibong sangkap sa parehong dami at konsentrasyon. Ang pharmaceutical equivalence ay hindi palaging nangangahulugan ng bioequivalence!

Maaaring dahil ito sa mga pagkakaiba sa mga excipient at/o proseso ng pagmamanupaktura.

Ang therapeutic equivalence ay nangangahulugang katulad ng efficacy ng pinagmulan ng gamot at kaligtasan ng generic na gamot sa pharmacotherapy.

Ang therapeutic equivalence ay ang pangunahing kinakailangan para sa pagpapalitan ng mga gamot. Para sa tableted generics, karaniwang kinikilala ang pagkilala sa therapeutic equivalence batay sa pharmacokinetic equivalence (bioequivalence). Ang pharmacokinetic equivalence (bioequivalence) ay ang pagkakapareho ng mga pharmacokinetic parameters. Ministry of Health and Social Development ng Russian Federation 10.08.2004): Dalawang gamot ay bioequivalent kung nagbibigay sila ng parehong bioavailability ng gamot. Kaya: dalawang gamot ay bioequivalent kung ang kanilang bioavailability, maximum na konsentrasyon at oras upang maabot ito (Cmax at Tmax, ayon sa pagkakabanggit), pati na rin dahil ang lugar sa ilalim ng curve (AUC) pagkatapos ng pangangasiwa ng parehong dosis ng molar na may parehong ruta ng pangangasiwa ay magkatulad.Ano ang mga limitasyon ng pagkakaiba para sa mga tagapagpahiwatig sa itaas?

Ang mga gamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga hangganan ng parametric two-sided 90% confidence interval para sa ratio ng geometric mean values ng AUC at C max / AUC para sa pinag-aaralang gamot at ang reference na gamot ay nasa hanay na 80 - 125%; at ang mga C max na tagapagpahiwatig ay nasa hanay na 70-143% .

Ang pagpapasiya ng bioequivalence ay ang pangunahing kinakailangan para sa pagpaparehistro ng mga generic, dahil ang bioequivalent na mga produktong panggamot ay maaaring palitan para sa bawat isa nang walang pagsasaayos ng dosis at karagdagang therapeutic observation (kung ang mga indikasyon at tagubilin para sa paggamit ay magkapareho.
MGA REGULASYON PARA SA PAG-AARAL NG BIOEQUIVALENCE.

Ang pagtatasa ng bioequivalence ng mga gamot ay kasalukuyang itinuturing na pangunahing paraan ng biomedical na kontrol sa kalidad ng mga generic na gamot. Upang maisagawa ang mga naturang pagsubok, ang mga sumusunod ay naaprubahan:

Mga rekomendasyon para sa pag-aaral ng bioavailability at bioequivalence (Note for Guidance on the "Investigation of Biovailability and Bioequivalence", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). A Manual for Drug Regulatory Authorities Marketing Authorization of Pharmaceutical Products Sanggunian sa Multisource (Generic) na Produkto) WHO, 1999).Mga regulasyon para sa pag-aaral ng bioequivalence sa Russian Federation:

Mga panuntunan para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng bioequivalence ng mga gamot (Pharmacological State Committee ng Ministri ng Kalusugan at Medikal na Industriya ng Russian Federation. Protocol No. 23 ng Disyembre 26, 1995). Pagsasagawa ng husay na pag-aaral ng bioequivalence ng mga gamot. Mga Alituntunin (inaprubahan ng Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation noong Agosto 10, 2004) Upang masuri ang therapeutic equivalence ng orihinal na gamot at generic, ang mga sumusunod na pamamaraan ay ginagamit:

Comparative pharmacokinetic na pag-aaral sa ilang mga hayop;

Ang mga pag-aaral ng bioequivalence ay hindi isinasagawa sa kaso ng pagpaparehistro ng mga pharmaceutically equivalent na gamot:

kapag ang gamot ay pinangangasiwaan nang parenteral sa anyo ng isang may tubig na solusyon na naglalaman ng parehong biologically active substance sa parehong molar na dosis gaya ng reference na gamot; kapag ang mga gamot na katumbas ng parmasyutiko ay mga solusyon (o mga pulbos para sa paghahanda ng isang solusyon) para sa bibig na paggamit (halimbawa: mga syrup, elixir at tincture ); kapag ang mga paghahanda na katumbas ng parmasyutiko ay mga gas; kapag ang mga paghahanda na katumbas ng parmasyutiko ay mga may tubig na solusyon, i.e. naglalaman ng parehong biologically active substance sa parehong molar dose (hal. eye drops, ear drops, topical agents, inhalants para sa mga nebulizer o spray). Ang kumpirmasyon ng in vivo equivalence (pagsasagawa ng bioequivalence study) ay kinakailangan sa mga kaso kung saan may panganib ng mga pagkakaiba sa bioavailability ng orihinal na gamot at generic (at bilang resulta - therapeutic non-equivalence). Nalalapat ito sa mga gamot:

hindi sa anyo ng mga may tubig na solusyon, hindi sistematikong pagkilos (halimbawa, para sa bibig, ilong, ophthalmic, dermatological o rectal na paggamit) nang walang sistematikong pagsipsip.

Sa mga kasong ito, ang equivalence ay ipinapakita sa pamamagitan ng comparative clinical, pharmacodynamic o dermatopharmacokinetic at/o in vitro studies. Ang bioequivalence studies ay comparative pharmacokinetic studies. Ang pagtatasa ng bioequivalence ng lahat ng mga gamot (maliban sa mga nakakalason na gamot) ay isinasagawa sa mga malulusog na boluntaryo.Ang pagpapatunay ng mga pamamaraan, pagtatasa ng pagkakaiba-iba at pag-optimize ng mga agwat ng oras ng sampling ay may malaking kahalagahan kapag nagsasagawa ng mga pag-aaral sa pharmacokinetic. Karaniwan, ang isang bukas, biphasic, cross-over (investigational at comparator) na randomized na pagsubok ay ginagawa sa 18-24 (hanggang 36) na mga pasyente. Ang bilang ng mga paksa ng pag-aaral ay tinutukoy ng pagkakaiba-iba ng mga parameter ng pharmacokinetic ng mga gamot.

Sa pagitan ng mga yugto ng pag-aaral, dapat mayroong sapat na panahon ng washout upang maalis ang buong gamot sa unang yugto ng pag-aaral. Ang mga sample ng dugo ay dapat kunin sa dalas na sapat upang masuri ang Cmax, AUC at iba pang mga parameter. Dapat gawin ang pagpili bago mag-dose, hindi bababa sa 1–2 na pagpipilian bago ang Cmax, 2 pagpipilian sa Cmax, at 3–4 na pagpipilian sa yugto ng pag-aalis. Kadalasan, upang masuri ang rate at lawak ng pagsipsip sa mga pag-aaral ng bioequivalence, ginagamit ang hugis ng curve at ang lugar sa ilalim nito (Cmax, Tmax, AUC).

Ang istatistikal na paraan para sa pagtukoy ng pharmacokinetic bioequivalence ay batay sa pagtatatag ng 90% confidence interval na humigit-kumulang sa log-transformed population mean (generic/comparator). Ang 90% confidence interval para sa geometric na mean ng generic at comparator ay dapat nasa loob ng bioequivalence range na 80 hanggang 125%. Dapat suriin ang log-transformed, concentration-dependent pharmacokinetic parameters gamit ang analysis of variation (ANOVA). Karaniwang may kasamang komposisyon, tuldok, sequence, o carryover ang isang modelo ng ANOVA, na isinasaalang-alang ang mga subjective na salik.

Kapag nagrerehistro ng mga generic na gamot, madalas na lumitaw ang isang sitwasyon kapag ang iba't ibang mga dosis sa parehong form ng dosis ay inaangkin para sa pagpaparehistro. Sa kasong ito, pinapayagan ang isang bioequivalence na pag-aaral na may isang (anumang) dosis ng generic na gamot kung:

ang husay na komposisyon ng form ng dosis na naglalaman ng iba't ibang halaga ng gamot ay pareho; ang ratio sa pagitan ng nilalaman ng gamot at mga excipient sa form ng dosis na naglalaman ng iba't ibang halaga ng gamot ay pareho; ang teknolohiya ng produksyon ng mga gamot na naglalaman ng iba't ibang halaga ng ang gamot ay pareho; ang mga pharmacokinetics ng gamot ay linear sa therapeutic range; ang dissolution kinetics ng gamot para sa mga gamot na may iba't ibang dosis ay katumbas ngPharmacodynamic na pag-aaral> Ang ganitong mga pag-aaral sa bioequivalence ay maaaring kailanganin:

kung ang quantitative analysis ng mga API at/o metabolites sa mga biological fluid ay hindi maisagawa nang may sapat na katumpakan at sensitivity kung ang mga konsentrasyon ng API ay hindi maaaring gamitin bilang pamalit sa mga resulta ng pagtatapos upang ipakita ang bisa at kaligtasan ng isang partikular na gamot. Halimbawa, para sa mga pangkasalukuyan na paghahanda, walang mabubuhay na alternatibo sa pagsasagawa ng pharmacodynamic bioequivalence na pag-aaral. Ang pagkakaiba-iba ng mga parameter ng pharmacodynamic ay palaging mas mataas kaysa sa mga pharmacokinetic. Ang reaksyon sa ilalim ng pag-aaral ay dapat na isang pharmacological o therapeutic effect na mahalaga para sa ipinahayag na bisa at / o kaligtasan.

Mga paghahambing na klinikal na pag-aaral

Kapag hindi posible na magsagawa ng pharmacodynamic o pharmacokinetic na pag-aaral, ang mga klinikal na pagsubok ay dapat isagawa upang ipakita ang pagkakapantay-pantay ng mga multisource na gamot (generics) at mga comparator. Ang pamamaraan para sa pagtukoy ng bioequivalence sa pagitan ng mga gamot sa mga klinikal na pagsubok na kinasasangkutan ng mga pasyente na may therapeutic end result ay hindi masyadong binuo tulad ng para sa pharmacokinetic na pag-aaral sa bioequivalence. Gayunpaman, maaaring matukoy ang ilang mahahalagang punto na kailangang isama sa protocol:

mga target na parameter na karaniwang kumakatawan sa makabuluhang mga klinikal na kinalabasan (baseline data at rate ng pagbabago); ang laki ng mga katanggap-tanggap na limitasyon ay dapat na matukoy sa isang case-by-case na batayan, na isinasaalang-alang ang ilang mga klinikal na kondisyon. Kabilang dito ang, ngunit hindi limitado sa, natural na kurso ng sakit, ang bisa ng mga kasalukuyang paggamot, at ang napiling target na parameter. Hindi tulad ng mga pag-aaral ng pharmacokinetic bioequivalence (na gumagamit ng mga karaniwang margin), ang laki ng mga margin sa mga klinikal na pagsubok ay dapat itakda nang isa-isa ayon sa therapeutic class at indikasyon; inirerekomendang gamitin ang parehong mga istatistikal na prinsipyo ng agwat ng kumpiyansa tulad ng sa mga pharmacokinetic na pag-aaral.Pag-aaral sa vitro Termino biowaiver ay tumutukoy sa pamamaraan para sa pagpaparehistro ng estado ng mga gamot, kapag ang dossier (aplikasyon) ay naaprubahan batay sa ebidensya ng pagkakapantay-pantay sa isang paraan maliban sa mga pag-aaral ng pagkakapareho sa vivo. Ang dissolution test, na orihinal (at hanggang ngayon) ay ginamit bilang isang paraan ng pagkontrol sa kalidad, ay naging kapalit na ngayon para sa mga pag-aaral ng katumbas ng ilang kategorya ng mga gamot para sa oral administration. Para sa mga naturang formulation (karaniwang α-TLF solid dosage form na naglalaman ng mga API na may mga kilalang katangian), maaaring gamitin ang comparative in vitro dissolution profile na pagkakatulad na pag-aaral upang ipakita ang kanilang pagkakapareho. Sa kasong ito, ang biopharmaceutical classification system (BCS) ay may malaking kahalagahan, na batay sa solubility sa tubig at ang antas ng pagtagos sa bituka na pader ng aktibong sangkap. Ayon sa SBC, nahahati ang mga API sa 4 na klase:

Mataas na solubility, mataas na pagtagos; Mababang solubility, mataas na pagtagos; Mataas na solubility, mababang penetration; Mababang solubility, mababang penetration. Sa pamamagitan ng paglalapat ng pagsubok sa paglusaw at pagsasaalang-alang sa dalawang katangiang ito ng API (solubility at permeability), maaaring masuri ang rate at lawak ng pagsipsip ng API mula sa agarang paglabas ng TLF.
Batay sa solubility at permeability ng aktibong pharmaceutical ingredient, pati na rin sa mga katangian ng dissolution ng solid dosage forms, ang paggamit ng biopharmaceutical classification system ay nag-aalis ng pangangailangang magsagawa ng in vivo pharmacokinetic bioequivalence na pag-aaral para sa ilang kategorya ng agarang paglabas ng mga gamot. Ang pagsubok na "in vitro" ay isinasagawa sa mga sumusunod na kaso:

Para sa isang produktong panggamot na ginawa sa isang bagong lugar ng produksyon;
Para sa isang long-acting na gamot;

"EVALUATION OF THE EQUIVALENCE OF DISSOLUTION KINETICS. Sa paraang paraan, ang antas ng transisyon ng isang gamot sa solusyon ay tinutukoy sa ilalim ng mga kondisyong inilarawan para sa isang partikular na gamot sa kaukulang pharmacopoeial monograph para sa ilang (hindi bababa sa tatlong) time point na pantay-pantay sa pagitan ng oras. ng pag-aaral. Ang huling punto ng profile ay dapat tumugma sa sandali kung kailan hindi bababa sa 90% ng gamot ang napupunta sa solusyon o ang saturation phase ng proseso. × 100); kung saan ang n ay ang bilang ng mga time point; i ay ang halaga ng gamot na ipinasa sa solusyon mula sa reference na gamot sa i-th time point (sa karaniwan, sa porsyento); ang i ay ang halaga ng gamot na naipasa sa solusyon mula sa pinag-aaralang gamot sa i-th time point (sa average, sa porsyento )" Kinuha mula sa pagtatanghal: "Mga modernong kinakailangan para sa pagbuo ng mga protocol at pag-uulat sa mga klinikal na pagsubok ng bioequivalence ng generics" Zebrev Alexander Ivanovich, pinuno ng laboratoryo IDKELS FGBI "SC ESMP" MHSD

Ang artikulo ay inihanda din batay sa mga materyales ng WHO sa pagsubok sa paglusaw, ang bioequivalence ng mga gamot at ang biopharmaceutical classification system.

Pagkakatumbas ng Pharmaceutical

Ang mga produktong panggamot ay katumbas ng parmasyutiko kung naglalaman ang mga ito ng parehong aktibong sangkap sa parehong dami at sa parehong form ng dosis, nakakatugon sa mga kinakailangan ng pareho o katulad na mga pamantayan, at magkapareho sa potency o konsentrasyon ng mga aktibong sangkap. Kadalasan, sa kabila ng parehong nilalaman ng aktibong sangkap, ang generic na gamot ay naiiba sa orihinal sa komposisyon ng mga excipients.

Ang komposisyon ng orihinal na gamot na Vigamox at generic na Moxicin sa mga tuntunin ng 5 ml ng solusyon

Vigamox (28)
Moxicin (29)

Aktibong sangkap oxyfloxacin hydrochloride 0.02725 g moxifloxacin hydrochloride 0.02725 g

pang-imbak ng benzalkonium chloride

Iba pang mga excipients sodium chloride sodium chloride

boric acid

hydrochloric acid at/o sodium hydroxide (para sa pagsasaayos ng pH)

tubig para sa mga iniksyon

Ang generic na moxifloxacin hydrochloride ay naglalaman ng isang preservative, ang orihinal na gamot na Vigamox ay hindi naglalaman ng isang preservative.

Bioequivalence

Ang dalawang produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent, may parehong bioavailability at, kapag pinangangasiwaan sa parehong dosis, ay katulad na nagbibigay ng sapat na bisa at kaligtasan. Ang bioavailability ay tumutukoy sa rate at proporsyon ng pagsipsip ng aktibong sangkap o aktibong sangkap ng gamot, na nagsisimulang kumilos sa punto ng aplikasyon.

Sa esensya, ang bioequivalence ay ang katumbas ng rate at antas ng pagsipsip ng orihinal at generic sa parehong mga dosis sa mga tuntunin ng konsentrasyon sa mga likido at tisyu ng katawan. Ang pagiging maaasahan ng mga resulta ng isang comparative bioequivalence na pag-aaral ay higit na nakadepende sa pagsunod (GMP - magandang klinikal na kasanayan) at dapat ay independyente, multicenter, randomized, kontrolado, pangmatagalan.

Kung ang isang generic ay naaprubahan para sa paggamit sa ibang mga bansa, ito ay nakarehistro sa Russian Federation ayon sa isang pinasimple na pamamaraan (nang hindi tinutukoy ang bioequivalence). Kaya, kapag nagrerehistro ng mga dayuhang generic sa Russian Federation, higit na pinagkakatiwalaan namin ang mga dossier na isinumite ng mga kumpanya ng parmasyutiko. Ang ganitong "pagkakatiwalaan" sa ilang mga kaso ay magastos para sa mga pasyente, dahil. Maaaring hindi tumugma ang mga generic na gamot sa orihinal na gamot sa mga tuntunin ng kanilang mga pharmacokinetic na katangian. Sa halimbawa ng isang control check ng bioequivalence ng generics sa orihinal na clarithromycin, C.N. Inihambing ng Nightingale et al ang orihinal na 40-kopyang produkto ng clarithromycin para sa bioequivalence gamit ang mga pamantayan ng USP. Ipinakita ng pag-aaral na 70% ng mga generic ay natutunaw nang mas mabagal kaysa sa orihinal na gamot, na kritikal para sa kanilang pagsipsip. 80% ng mga generic ay naiiba sa orihinal sa mga tuntunin ng dami ng aktibong prinsipyo sa isang yunit ng produkto. Ang dami ng mga dumi na hindi nauugnay sa aktibong prinsipyo sa karamihan ng mga sample ay mas malaki kaysa sa orihinal. Sa "pinakamahusay" na generic sila ay 2%, sa "pinakamasama" - 32%. Ang pagkakaroon ng mga impurities ay tumutukoy sa kalubhaan ng mga salungat na reaksyon.

Ang mga ophthalmologist ay nahaharap sa isang katulad na sitwasyon. Congdon N.G. et al (2001), batay sa mga resulta ng isang randomized double-blind na pag-aaral, itinatag ang pamamayani ng mga kaso ng pangangati ng conjunctiva at cornea na may kaugnayan sa lokal na paggamit ng generic na NSAID - diclofenac kumpara sa mga pasyente na nakatanggap ng branded na gamot .