Panimula.
Ang carcinogenesis ay isang multi-stage na proseso ng akumulasyon ng mutations at iba pang genetic na pagbabago na humahantong sa pagkagambala sa mga pangunahing cellular function, tulad ng regulasyon ng paglaganap at pagkita ng kaibhan, natural na pagkamatay ng cell (apoptosis), morphogenetic reactions ng cell, at gayundin, malamang, sa hindi epektibong paggana ng mga kadahilanan ng tiyak at hindi tiyak na antitumor immunity. Tanging ang kabuuan ng naturang mga pagbabago, na nakuha, bilang isang panuntunan, bilang isang resulta ng isang medyo mahabang ebolusyon ng mga neoplastic clone, kung saan ang mga cell na may mga kinakailangang katangian ay napili, ay maaaring matiyak ang pagbuo ng isang malignant neoplasm. Ang posibilidad ng paglitaw ng ilang genetic na pagbabago sa isang cell ay tumataas nang husto kapag ang mga system na kumokontrol sa integridad ng genome ay nagambala. Samakatuwid, ang mga mutasyon na humahantong sa genetic instability ay isa ring mahalagang yugto ng pag-unlad ng tumor. Bukod dito, ang ilang mga congenital anomalya ng mga genetic control system ay isang salik na nagpapasiya sa hindi maiiwasang paglitaw ng isang neoplasm: pinapataas nila ang posibilidad ng iba't ibang oncogenic mutations sa bawat cell ng katawan nang labis na ang indibidwal, maaga o huli, sa ilang mga cell ng ang proliferating clone, sa ilalim ng presyon ng pagpili, ay tiyak na maipon ang kinakailangang kumbinasyon ng mga pagbabago at isang tumor ay nabuo.
Ang makabuluhang pag-unlad sa pag-unawa sa mga mekanismo ng carcinogenesis ay nauugnay sa pagtuklas muna ng oncogenes at protoncogenes, at pagkatapos - mga suppressor ng tumor At mutator genes. Ang mga oncogene ay cellular o viral (ipinakilala ng isang virus sa isang cell) na mga gene, ang pagpapahayag nito ay maaaring humantong sa pagbuo ng isang neoplasma. Ang mga proto-oncogenes ay mga normal na cellular genes, ang pagpapahusay o pagbabago ng pag-andar na nagiging mga oncogenes. Ang mga suppressor ng tumor (antioncogenes, recessive tumor genes) ay mga cellular genes, ang hindi aktibo na kung saan ay kapansin-pansing pinatataas ang posibilidad ng mga neoplasma, at ang pagpapanumbalik ng pag-andar, sa kabaligtaran, ay maaaring sugpuin ang paglaki ng mga selula ng tumor. Dapat pansinin na ang tinatawag na "mutator" na mga gene ay itinuturing na mga suppressor ng tumor, i.e. ang mga gene na ang dysfunction sa isang paraan o iba ay nagpapataas ng rate ng paglitaw ng mga mutasyon at/o iba pang genetic na pagbabago ay maaaring hindi makaapekto sa paglaki ng neoplastic cells. Gayunpaman, ang kanilang hindi aktibo ay nagdaragdag ng posibilidad ng iba't ibang mga oncogenic mutations nang napakalakas na ang pagbuo ng tumor ay nagiging sandali lamang.
Ang pag-aari sa mga oncogenes o tumor suppressors ay tinutukoy ng ilang pamantayan: a) ang regular na katangian ng mga pagbabago sa istraktura at/o pagpapahayag ng isang gene sa mga cell ng ilang o iba't ibang mga tumor; b) ang paglitaw sa bata o murang edad ng ilang uri ng mga tumor sa mga indibidwal na may minanang germinal (i.e., nagaganap sa germ cell) mutations ng gene na ito; c) isang matalim na pagtaas sa saklaw ng mga tumor sa mga transgenic na hayop, alinman sa pagpapahayag ng activated form ng gene na ito - sa kaso ng mga oncogenes, o pagdadala ng inactivating mutations ("knockout") ng gene na ito - sa kaso ng tumor suppressors; d) ang kakayahang magdulot ng morphological transformation at/o unlimited growth (oncogenes) o pagsugpo sa paglaki ng cell at/o ang kalubhaan ng mga senyales ng transformation (tumor suppressors) sa mga cell na na-culture sa vitro.
Ang huling dalawang dekada ay nailalarawan sa pamamagitan ng mabilis na pagtuklas ng higit at higit pang mga bagong oncogenes at tumor suppressors. Sa ngayon, halos isang daang potensyal na oncogenes (cellular at viral) at mga dalawang dosenang tumor suppressor ang kilala. Ang mga genetic na kaganapan na humahantong sa pag-activate ng mga proto-oncogenes o ang hindi aktibo ng mga suppressor ng tumor ay inilarawan. Napag-alaman na ang mekanismo ng pagkilos ng mga viral oncogenes ay nauugnay sa pag-activate ng cellular proto-oncogenes (retroviruses) o inactivation ng mga suppressor ng tumor ( DNA na naglalaman ng mga virus). Ang mga pagbabago sa oncogenes at mga suppressor ng tumor na katangian ng iba't ibang anyo ng mga neoplasma ng tao, kabilang ang lubos na tiyak na mga anomalya na ginamit para sa pagsusuri, ay nakilala (Talahanayan 1, 2).
Talahanayan 1.
Ang ilang mga pagbabago sa proto-oncogenes na katangian ng mga neoplasma ng tao
| Proto-oncogene | Pag-andar ng protina | Mga pagbabago | Neoplasms* |
| ERBB1 (EGF-R) | receptor tyrosine kinase | gene amplification at overexpression | glioblastomas at iba pang neurogenic tumor |
| ERBB2 (HER2) | receptor tyrosine kinase | kanser sa mammary | |
| PDGF-Rb | receptor tyrosine kinase | mga chromosomal translocation na gumagawa ng chimeric TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb genes na nag-encode ng mga permanenteng naka-activate na receptor | talamak na myelomonocytic leukemia, talamak na myeloid leukemia |
| SRC | non-receptor tyrosine kinase | mutations sa codon 531 na nag-aalis ng negatibong regulasyon ng aktibidad ng kinase | ilang mga late-stage na colon tumor |
| K-RAS, N-RAS, H-RAS | nakikilahok sa paghahatid ng mitogenic signal at ang regulasyon ng morphogenetic reaksyon | mutations sa mga codon 12,13,61 na nagdudulot ng permanenteng naka-activate na GTP-bound form ng Ras | 60-80% ng mga kaso ng pancreatic cancer; 25-30% ng iba't ibang solid tumor at leukemias |
| PRAD1/cyclinD1 | kinokontrol ang cell cycle | amplification at/o gene overexpression | kanser sa suso at salivary gland |
| C-MYC | transcription factor, kinokontrol ang cell cycle at aktibidad ng telomerase | a) chromosomal translocations na gumagalaw sa gene sa ilalim ng kontrol ng mga regulatory elements ng immunoglobulin genes; b) amplification at/o gene overexpression; mga mutasyon na nagpapatatag ng protina |
a) Burkitt's lymphoma b) maraming anyo ng neoplasms |
| CTNNB1 (beta-catenin) | a) isang transcription factor na kumokontrol sa c-MYC at cyclin D1; b) nagbubuklod sa cadherin, nakikilahok sa pagbuo ng mga contact sa malagkit |
mutations na nagpapataas ng dami ng beta-catenin na hindi nakatali sa E-cadherin, na gumaganap bilang transcription factor | namamana na adenomatous polyposis ng colon; |
| BCL2 | pinipigilan ang apoptosis sa pamamagitan ng pag-regulate ng permeability ng mitochondrial at nuclear membranes | chromosomal translocations na gumagalaw sa gene sa ilalim ng kontrol ng mga regulatory elements ng immunoglobulin genes | follicular lymphoma |
| ABL | kinokontrol ang cell cycle at apoptosis | chromosomal translocations na humahantong sa pagbuo ng chimeric BCR/ABL genes, ang mga produkto kung saan pinasisigla ang paglaganap ng cell at pinipigilan ang apoptosis | lahat ng talamak na myeloid leukemia, ilang talamak na lymphoblastic leukemia |
| MDM2 | hindi aktibo ang p53 at pRb | amplification at/o gene overexpression | bahagi ng osteosarcomas at soft tissue sarcomas |
* Ang mga namamana na anyo ng mga sakit na nagmumula sa mga mutasyon sa mga selula ng mikrobyo ay naka-highlight sa italics. Sa ibang mga kaso, nangyayari ang mga mutasyon sa mga somatic cell na bumubuo ng mga tumor.
Talahanayan 2.
Mga anyo ng mga tumor ng tao na nagmumula sa hindi aktibo ng ilang mga suppressor ng tumor at mutator genes
| Gene | Pag-andar ng protina | Neoplasms* |
| p53 | salik ng transkripsyon; kinokontrol ang cell cycle at apoptosis, kinokontrol ang integridad ng genome | Li-Fraumeni syndrome at karamihan sa mga anyo ng mga sporadic tumor |
| INK4a-ARF | pagsugpo ng Cdk4**, pag-activate ng p53** | namamana na melanoma At |
| Rb | kinokontrol ang pagpasok sa S-phase sa pamamagitan ng pag-regulate ng aktibidad ng transcription factor E2F | namamanaretinoblastoma |
| TbR-II | type 2 receptor para sa cytokine TGF-b | namamana at kalat-kalat na colon cancers |
| SMAD2, SMAD3 | signal mula sa mga naka-activate na TGF-b na mga receptor sa Smad4 | colon, baga, pancreatic cancer |
| SMAD4/DPC4 | salik ng transkripsyon; namamagitan sa pagkilos ng cytokine TGF-b, na humahantong sa pag-activate ng Cdk inhibitors - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | juvenile hamartomatous polyposis ng tiyan at bituka; iba't ibang anyo ng mga sporadic tumor |
| E-cadherin | nakikilahok sa mga intercellular na pakikipag-ugnayan; nagpapasimula ng pagsenyas na nag-a-activate ng p53, p27KIP1 | namamana na mga kanser sa tiyan at maraming anyo ng mga sporadic tumor |
| APC | nagbubuklod at sumisira sa cytoplasmic beta-catenin, pinipigilan ang pagbuo ng mga transcription complex na beta-catenin/Tcf | namamana na adenomatous polyposis at mga sporadic colon tumor |
| VHL | pinipigilan ang pagpapahayag ng VEGF gene (vascular endothelial growth factor) at iba pang mga gene na naisaaktibo sa panahon ng hypoxia | von Hippel-Lindau syndrome (multiple hemangiomas); malinaw na cell carcinoma ng bato |
| WT1 | salik ng transkripsyon; nagbubuklod sa p53, binabago ang pagpapahayag ng mga p53 na tumutugon na gene | hereditary nephroblastomas (Wilms tumor) |
| PTEN/MMAC1 | phosphatase; pinasisigla ang apoptosis sa pamamagitan ng pagsugpo sa aktibidad ng PI3K-PKB/Akt signaling pathway | Cowden's disease (multiple hamartomas); maraming mga sporadic tumor |
| NF1 (neurofibromin) | protina ng pamilyang GAP; binago ang ras oncogene mula sa aktibo patungo sa hindi aktibong anyo | uri ng neurofibromatosis 1 |
| NF2 (merlin) | nakikilahok sa mga pakikipag-ugnayan ng lamad sa cytoskeleton | uri ng neurofibromatosis II; sporadic meningiomas, mesothelioma at iba pang mga tumor |
| BRCA1 | pinapataas ang aktibidad ng p53 at iba pang mga salik ng transkripsyon sa pamamagitan ng pagbubuklod sa RAD51 ay kasangkot sa pagkilala at/o pagkumpuni ng pinsala sa DNA | iba't ibang anyo ng mga sporadic tumor |
| BRCA2 | isang transcription factor na may mga aktibidad sa histone acetyl transferase; Ang pagbubuklod sa RAD51 ay kasangkot sa pag-aayos ng DNA | namamana na mga bukol ng dibdib at mga ovary; iba't ibang anyo ng mga sporadic tumor |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | pagkukumpuni ng hindi magkapares na mga segment ng DNA (mismatch repair) | non-polyposis cancer ng colon at ovaries; maraming mga sporadic tumor |
*
Ang mga Italic ay nagpapahiwatig ng mga namamana na anyo ng mga sakit na nagmumula sa mga mutasyon sa mga selula ng mikrobyo.
**
Ang INK4a/ARF locus ay nag-encode ng dalawang protina: p16 INK4a, isang inhibitor ng cyclin-dependent kinases na Cdk4/6, at p19 ARF (Alternative Reading Frame), isang alternatibong produkto ng reading frame na, sa pamamagitan ng pagbubuklod ng p53 at Mdm2, hinaharangan ang kanilang pakikipag-ugnayan at pinipigilan. pagkasira ng p53. Ang mga pagtanggal at maraming point mutations sa INK4a/ARF locus ay nagdudulot ng sabay-sabay na hindi aktibo ng mga aktibidad ng suppressor ng parehong mga protina na ito.
Gayunpaman, sa loob ng mahabang panahon, ang kaalaman tungkol sa bawat isa sa mga oncogenes o mga suppressor ng tumor ay tila discrete, higit sa lahat ay hindi nauugnay. At sa mga pinakahuling taon lamang nagsimulang lumitaw ang isang pangkalahatang larawan, na nagpapakita na ang karamihan sa mga kilalang proto-oncogenes at tumor suppressor ay mga bahagi ng ilang karaniwang mga daanan ng pagbibigay ng senyas na kumokontrol sa cell cycle, apoptosis, genome integrity, morphogenetic reactions, at pagkakaiba ng cell. Malinaw, ang mga pagbabago sa mga signaling pathway na ito ay humahantong sa pag-unlad ng malignant neoplasms. nagbibigay ng impormasyon tungkol sa mga pangunahing target ng oncogenes at tumor suppressors.
Ang mga anti-oncogenes (o tumor growth suppressor genes) ay mga gene na nag-encode ng mga pangunahing regulatory protein, ang pagkawala nito ay humahantong sa isang paglabag sa kontrol ng cell proliferation. Karamihan sa mga natukoy na anti-oncogene sa mga normal na selula ay mga regulator (mga salik) ng proseso ng transkripsyon ng mga cellular genes, na malamang na kumikilos pabor sa pagpapahusay ng mga programa sa pagkita ng kaibhan ng cell, kumpara sa mga programa ng paglaganap.
Ang mga protina na na-encode ng isang pangkat ng mga suppressor genes (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16, atbp.) ay direktang kasangkot sa proseso ng paghahati ng cell, na kinokontrol ang kanilang pagpasok sa isa o ibang yugto ng cell cycle Ang pagkawala ng aktibidad ng naturang mga gene sa huli ay naghihikayat sa hindi regulated na paglaganap ng cell.
Kaya, kasama ang pag-activate ng mga oncogenes, ang mga kaguluhan sa paggana ng mga tumor suppressor genes ay mapagpasyahan sa pagsisimula ng mga proseso ng tumorigenic, na nakakaapekto sa pagpasa ng cell cycle, na kinokontrol ang pagkita ng kaibhan at naka-program na pagkamatay ng cell, i.e. ang natural na proseso ng kanilang kamatayan, ang tinatawag na apoptosis. Kung ang karamihan sa mga binagong proto-oncogenes ay kumikilos bilang nangingibabaw na mga salik mula sa isang genetic na pananaw, kung gayon ang mga tumor growth suppressor genes ay karaniwang kumikilos nang paulit-ulit.
Ang mga pagbabago sa istruktura at functional sa mga oncosuppressor, gayundin sa mga oncogenes, ay maaaring resulta ng mga mutation ng punto sa coding at mga rehiyon ng regulasyon ng gene, mga pagpasok o pagtanggal na nagdudulot ng mga kaguluhan sa proseso ng pagbabasa ng protina, mga pagbabago sa kanilang pagsasaayos, o modulasyon ng pagpapahayag ng protina (pagbuo ng produkto sa panahon ng cellular synthesis). Ang pagkawala ng mga function ng anti-Ncgenes sa mga tumor cells ay nangyayari bilang
bilang isang patakaran, bilang isang resulta ng hindi aktibo ng parehong mga alleles. Ipinapalagay na ang pagkawala ng isang allele bilang resulta ng isang pagtanggal ay lumilikha ng posibilidad ng nakamamatay na recessive mutations sa natitirang isa (Knadsen's theory). Ngunit may mga pagbubukod sa panuntunang ito: halimbawa, ang pagkakaroon ng mga mutasyon na may nangingibabaw na katangian ay ipinakita para sa p53. Ang germinal (minanang) recessive mutations sa isa sa dalawang anti-oncogene alleles ay maaaring maging batayan ng namamana na predisposisyon sa cancer.
Itinatag sa mga eksperimentong pag-aaral na ang hindi aktibo ng antioncogene bilang resulta ng sabay-sabay na mga kaguluhan sa kaukulang loci ng mga ipinares na chromosome (mutations sa isa at pagtanggal sa isa pa) ay maaaring alisin sa pamamagitan ng pagpapakilala ng wild-type na allele (i.e., structurally. hindi nagbabago, buo), na siyang batayan para sa mga siyentipikong pag-unlad sa larangan ng gene _terall_n tumors_.
Bilang karagdagan sa pagkawala ng function ng gene bilang resulta ng mutation o pagtanggal, ang inactivation ng α-suppressor gene ay maaaring mangyari dahil sa hypermethylation ng DNA sequence na naka-encode sa gene na ito. Ito ay isang katangiang paraan ng pag-inactivate ng ilang mga gene na kabilang sa pangkat ng mga kinase inhibitor na kumokontrol sa pagkakasunud-sunod at bilis ng mga yugto ng cell cycle, halimbawa, p/6 at p15.
Sa kasalukuyan, ang paghahanap para sa tumor growth suppressor genes ay isinasagawa nang napakalawak.
Sa mga tumor ng iba't ibang uri, ang mga tiyak na pagtanggal ng ilang mga rehiyon ng chromosomal ay natukoy. Ang kaugnayan ng naturang mga pagtanggal sa pag-unlad ng tumor ay madalas na tinutukoy bilang "functional loss of a tumor suppressor gene".
Upang matukoy ang mga chromosomal na rehiyon na nagsasabing potensyal na anti-oncogenes, malawakang ginagamit ang screening para sa schrodelecia.
cHat geasTmtn) o KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) ng normal at tumor na DNA sa panahon ng electrophoretic separation. Ang pagkawala ng heterozygosity (pagkawala o! lego21205Yu - OH) ay itinuturing na pagkawala ng isa sa dalawang alleles sa tumor DNA kung ihahambing sa DNA ng isang normal na somatic cell.
Kasalukuyang kilala ang higit sa sampung anti-oncosene. Ang mga paglabag sa anti-oncogenes ay matatagpuan sa halos 90% ng mga tumor ng tao. Sa bawat tiyak na tumor, ang spectrum ng mga pagbabago sa genetic ay indibidwal, ngunit gayunpaman, ang ilang mga pattern ay sinusunod sa mga paglabag sa mga indibidwal na gene o kanilang mga kumpol, na nagbibigay ng dahilan upang iugnay ang mga ito sa pag-unlad o pag-unlad ng isang partikular na patolohiya. Ang isa sa mga kinakailangan para sa paglaki ng tumor ay isang paglabag sa proseso ng regulasyon ng cell division. Dapat itong bigyang-diin na ang mga pagbabago sa kumplikadong kadena ng kontrol ng cell cycle, na pinapamagitan ng pakikilahok ng isa o isa pang oncosuppressor, ay maaaring mangyari sa iba't ibang yugto ng cycle at nauugnay sa pag-unlad ng iba't ibang mga histological na uri ng mga tumor.
Tinatalakay ng kabanatang ito ang kasalukuyang pinakakilalang tumor suppressor genes, mga posibleng mekanismo ng kanilang pagkilos at pakikilahok sa mga proliferative na proseso.
Ang p53 gene ay isa sa mga pinaka-pinag-aralan na kinatawan ng pangkat ng mga suppressor genes, na kasalukuyang may mahalagang papel sa induction at pag-unlad ng paglaki ng tumor. Ang multipotent p53 gene ay kasangkot sa isang bilang ng mga mahahalagang proseso ng cell vital activity. Ito ay matatagpuan sa chromosome 17 (17p13) at nag-encode ng transcription factor na nagsisiguro sa paggawa at paggana ng mga protina na kumokontrol sa paghahati ng cell. Tatlong rehiyon ang maaaring makilala sa p53 na protina: isang rehiyon ng I-terminal na naglalaman ng isang transcriptional activation domain, isang sentral na rehiyon na naglalaman ng isang tiyak na domain na nagbubuklod ng DNA, at isang rehiyon ng C-terminal na naglalaman ng isang multifunctional na domain |19].
Sa panahon ng paglaki at paghahati ng mga normal na selula, mayroong patuloy na akumulasyon ng mga kaguluhan sa pangunahing istraktura ng DNA bilang resulta ng natural na mutagenesis o mga pagkakamali sa proseso ng pagdodoble nito (pagtitiklop ng DNA). Ang isang espesyal na sistema para sa kanilang pag-aalis, kabilang ang isang chain ng reparative proteins, ay gumagana sa ilang mga yugto ng cell cycle. Ang induction ng p53 ay nagdudulot ng pagkaantala sa cell cycle na may kasunod na pag-aayos ng pinsala o natural na pagkamatay ng cell, kaya pinipigilan ang pagkagambala sa integridad ng genome at ang pagkuha ng isang tumor phenotype.
Kinokontrol ng p53 protein ang tamang pagpasa ng cell cycle sa isang bilang ng mga checkpoint (Larawan 3.1). Ang mas maraming pinag-aralan ay ang landas na humahantong sa pag-aresto sa cell cycle sa phase 01, kung saan ang isa sa mga pangunahing tungkulin ay kabilang sa ILAP1 gene (p21). Ang p53 gene ay nagpapagana ng transkripsyon ng p21 na protina, na isa sa mga inhibitor ng cyclin-cabinase kinase (COK) complex, mga regulator ng cell cycle. Kasabay nito, ang p53 ay hindi lamang kasangkot sa regulasyon ng phase 01, ngunit nakikilahok din sa regulasyon ng phase 02 at mitosis mismo. Bilang tugon sa mga kaguluhan sa proseso ng pagdoble ng DNA sa checkpoint ng pagpasok sa 02 phase o bilang tugon sa mga kaguluhan sa pagbuo ng mitotic spindle, ang p53 induction ay nangyayari sa mitotic checkpoint.
Bilang karagdagan, ang p53 mismo ay kinokontrol ang pag-aayos at pagtitiklop ng DNA sa pamamagitan ng direktang pagbubuklod sa isang bilang ng mga protina na kasangkot sa prosesong ito. Ang eksaktong pathway na nag-uugnay sa pinsala sa DNA at p53 activation ay hindi alam. Ipinapalagay na kabilang dito ang mga produkto ng BCCA1 suppressor gene (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), pati na rin ang ATM protein (a(axla leang]ec:a5]a &epe), na "nakikilala" ang pinsala sa DNA at pinapagana ang p53 ( bigas, 3.2).
Ang isa pang kinahinatnan ng p53 activation ay natural, programmed cell death, o apoptosis. Ang p53 gene ay maaaring maging sanhi ng apoptosis, nauugnay o hindi nauugnay sa pag-activate ng transkripsyon ng mga target na gene. Sa unang kaso, ina-activate ng p53 ang transkripsyon ng BAX gene at mga katulad na gene na pumipigil sa mga protina na may antiapoptotic na epekto (halimbawa, ang ALL-2 oncogene). Bilang karagdagan, pinapagana ng p53 ang transkripsyon ng MVM2 gene, ang produkto kung saan, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa p53 na protina, ay pinipigilan ang kakayahang maisaaktibo ang transkripsyon ng iba pang mga target na gene, kaya nagbibigay ng negatibong regulasyon sa sarili. Ipinakita na ang p53 induction ay nagiging sanhi ng pag-aresto sa cell cycle sa O1 o apoptosis depende sa isang bilang ng mga kadahilanan, ang pinakamahalaga sa mga ito ay ang uri ng cell, konsentrasyon ng mga kadahilanan ng paglago, ang antas ng pagpapahayag ng mga gene ng CV suppressor, AIR at (o) E2P transcription factor, pagpapahayag ng isang bilang ng mga viral protein, atbp. .
Ang hindi aktibo ng p53 ay nagbibigay sa mga cell ng isang malaking pumipili na kalamangan sa paglaganap. Ang paglabag sa pag-andar ng p53 bilang isang resulta ng mga mutasyon ng punto, pagtanggal, pagbuo ng isang kumplikado sa isa pang cellular regulator, o mga pagbabago sa lokalisasyon ng intracellular ay humahantong sa pagkawala ng mga suppressive na katangian at pinasisigla ang proseso ng tumor. Sa pag-aaral ng mga tumor ng iba't ibang histogenesis, natagpuan na sa isang malaking porsyento ng mga kaso ang parehong p53 alleles ay hindi aktibo - isa bilang resulta ng mga mutasyon ng point, ang isa ay dahil sa mga pagtanggal.
Ang mga mutasyon sa p53 ay ang pinakakaraniwang genetic disorder na nakarehistro sa iba't ibang mga tumor.
| VKSA1 |
| ATM |
| r27K!R1 |
| Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S |
Ang genome ay naglalaman ng mga gene na pumipigil sa paglaganap ng cell at may anti-oncogenic effect. Ang pagkawala ng gayong mga gene sa pamamagitan ng isang selula ay maaaring humantong sa pag-unlad ng kanser. Ang pinaka-pinag-aralan na anticogenes ay p53 at Rb.
Ang Rb gene ay nawala sa retinoblastoma (ang dalas ng retinoblastoma ay isang kaso bawat 20 libong bata). 60% ng mga retinoblastoma ay unti-unting nabubuo, at 40% ay namamana na mga tumor na may autosomal dominant inheritance. Sa isang namamana na depekto ng Rb, ang pangalawang allele ay normal; samakatuwid, ang pag-unlad ng tumor ay posible lamang sa sabay-sabay na pinsala sa pangalawang (normal) na Rb gene. Sa kusang nabuong retinoblastoma, ang pagkawala ng Rb ay nakakaapekto sa parehong mga alleles nang sabay-sabay.
Ang p53 suppressor gene ay pinangalanang molekula noong 1995. May mga "wild" (hindi nagbabago) at mga mutated na anyo ng p53 na anti-oncogene. Sa mga selulang tumor sa maraming uri ng kanser, ang isa sa mga anyo ng p53 na ito ay natagpuang nag-iipon nang labis, na nakakagambala sa regulasyon ng siklo ng selula at ang selula ay nakakakuha ng kakayahang tumaas ang paglaganap.
Regulasyon ng aktibidad ng cell proliferative sa pamamagitan ng p 53 ay nangyayari sa pamamagitan ng pagpapalakas o pagpapahina ng apoptosis nito. Pag-activate p 53 laban sa background ng activation ng cellular oncogenes c-fos At c-aking c nagiging sanhi ng pagkamatay ng mga selula ng tumor, na sinusunod kapag ang tumor ay nalantad sa chemotherapy at radiation. Mga mutasyon p 53 o hindi aktibo nito sa pamamagitan ng iba pang paraan laban sa background ng tumaas na pagpapahayag c-fos, c-aking c At bcl 2, sa kabaligtaran, humantong sa pagtaas ng paglaganap ng cell at malignant na pagbabago.
MGA TUMOR MARKER
Ang mga tradisyonal na morphological na pag-aaral, bilang panuntunan, ay nagbibigay-daan sa tumpak na pagsusuri ng mga magkakaibang mga tumor at ang kanilang mga metastases. Sa mahinang pagkakaiba-iba at walang pagkakaiba-iba na mga malignant na tumor, ginagamit ang mga pamamaraan ng pananaliksik na nagpapahintulot sa pag-diagnose ng mga pagbabago sa ultrastructural at molekular na genetic na antas. Para sa layuning ito, ginagamit ang iba't ibang mga molecular biological at morphological na pamamaraan (PCR, hybridization sa lugar ng kinaroroonan, blot at cytogenetic analysis, immunohistochemical method, electron microscopy), na nagpapahintulot sa pagtuklas ng mga biomolecular marker ng mga tumor.
Ang mga marker ng tumor ay mga chromosomal, gene at epigenomic rearrangements sa mga tumor cells, na nagpapahintulot sa pag-diagnose ng mga tumor, pagtukoy sa antas ng panganib, paghula sa kurso at mga resulta ng sakit. Ang biomolecular marker ng mga tumor ay isang mas makitid na konsepto na pinagsasama-sama lamang ang mga marker na may likas na protina.
Sa mga biomolecular marker, mayroong mga marker ng cell differentiation (histo- at cytogenetic) at mga marker ng tumor progression (proliferation, apoptosis, invasive growth at metastasis).
Mga marker ng cell differentiation. Ang mga cell ng iba't ibang uri ay may ibang set ng differentiation antigens, o immunological phenotype. Ang pagpapahayag ng maraming antigens ng pagkita ng kaibhan ay nakasalalay sa antas ng kapanahunan (pagkita ng kaibhan) ng selula ng tumor. Kaya, ang mga marker ng cell differentiation ay ginagawang posible upang masuri hindi lamang ang histo- at cytogenesis ng isang tumor, kundi pati na rin ang antas ng pagkita ng kaibahan nito, ang functional na aktibidad ng mga tumor cells. Karamihan sa mga kilalang marker ng pagkita ng kaibhan ay nabibilang sa mga istrukturang protina (cytoskeletal proteins), enzymes, secretion products (hormones, immunoglobulins, mucins), cell surface antigens, mga bahagi ng extracellular matrix. Kilala rin ang mga protein tumor marker na na-synthesize lamang ng embryonic tissue (α-fetoprotein) at mga partikular na tumor antigens (halimbawa, melanoma antigens).
Mga marker ng pag-unlad ng tumor. Ang mga cell proliferation marker ay malawakang ginagamit para sa diagnosis, pagbabala, at paggamot ng mga tumor. Mayroong maraming mga morphological na pamamaraan na nagpapahintulot sa isa na makita ang mga cell sa iba't ibang yugto ng mitotic cycle.
◊ Pagbibilang ng bilang ng mga mitoses na may light microscopy ng DNA cyto- at histophotometry, pati na rin ang flow photometry - pagtukoy sa porsyento ng mga cell sa mitosis phase (mitotic index M).
◊ Ang paggamit ng radioactive label (thymidine, bromoxyuridine) - pagtuklas ng mga cell sa mga phase S, G 2, M.
◊ Kamakailan, ginamit ang immunohistochemical determination ng mitotic cycle antigens: Ki-67 (OMIM *176 741, proliferating cell antigen MKI67, na tinutukoy ng commercial monoclonal antibodies KIA), PCNA (OMIM *176 740, proliferating cell nuclear antigen PCNA, aka karagdagang protina d DNA polymerase) p 105, CDK-2, cdE. Ang PCNA ay may pinakamalaking saklaw, na ginagawang posible na makita ang mga cell sa halos lahat ng mga yugto ng mitotic cycle. Sa kabaligtaran, ang selectin (CD62) ay naglalagay lamang ng mga label na hindi naghahati ng mga cell.
◊ Ang posibilidad ng apoptosis sa mga selula ng tumor ay napatunayan sa pamamagitan ng pagpapahayag ng maraming mga marker: CD95, mga receptor para sa TNF-α, TGF-β, caspase, Apaf-1, proapoptotic na mga miyembro ng pamilya bcl 2, cytochrome C, p 53. Gayunpaman, ang apoptosis ay masasabing naganap lamang sa kaso ng katangiang pagkapira-piraso ng DNA, na nakita ng paraan ng pag-label. sa lugar ng kinaroroonan(TUNEL-test) DNA break site, pati na rin ang fragmentation PARP(poli-ADP-ribose polimerase, poly-ADP-ribose polymerase) o ang pagtuklas ng phosphatidylserine sa panlabas na ibabaw ng cell membrane ng mga apoptotic na katawan (Anexin test).
Ang pag-activate ng mga oncogenes lamang ay hindi sapat para sa pagsisimula ng mga tumor sa mga tao, dahil ang hindi nakokontrol na paghahati ng cell ay pinipigilan ng mga suppressor genes (Rb, p-53, APC genes) na humihinto sa cell mitosis sa mga checkpoint. Sa unang checkpoint, nangyayari ang pag-aayos ng pinsala sa DNA habang hinaharangan ng mekanismo ng kontrol ng G1/S ang pagtitiklop ng DNA. Kung ang mga proseso ng pag-aayos ay nabalisa, ang apoptosis ay sapilitan. Sa pangalawang checkpoint, pinipigilan ng mekanismo ng kontrol ng G2/M ang mitosis hanggang sa makumpleto ang pagtitiklop.
Tinitiyak nito ang katatagan ng genome. Sa kaso ng mga mutasyon, ang mga suppressor gene ay nakakakuha ng isang recessive na katangian para sa parehong mga alleles, ang aktibidad ng kanilang mga protina ay bumababa nang husto, ang isang cell na may mga genetic breakdown ay napagtanto ang pag-aari ng hindi makontrol na pagpaparami at lumilikha ng isang clone ng sarili nitong mga inapo. Ang isang paliwanag para sa pagbuo ng recessive suppressor genes ay ibinigay ni Knudson, na nagmungkahi ng hypothesis ng carcinogenesis na kilala bilang "two hits" theory. Ang kakanyahan nito ay ang mga sumusunod - ang isang allele ng recessive suppressor gene ay minana mula sa mga magulang ("unang suntok"), at ang pangalawa ay ang resulta ng isang mutation ("pangalawang suntok"). Ang hypothesis ni Knudson ay nakumpirma ng cytogenetic o molekular na pag-aaral ng ilang mga tumor.
7. Tungkulin sa carcinogenesis ng mga gene na kumokontrol sa pagkumpuni at apoptosis ng DNA.
Sa panahon ng carcinogenesis, ang mga mutasyon sa mga gene na responsable para sa pagkumpuni at apoptosis ng DNA, na humahantong sa pagbawas sa aktibidad ng kaukulang mga enzyme, ay nag-aambag sa pagtaas ng kawalang-tatag ng tumor cell genome. Bilang karagdagan, kasama ang hindi makontrol na paglaganap, dahil sa mababang aktibidad o pagkawala ng mga gene,
kinokontrol ang apoptosis (bcl-2, bac), mayroong isang matalim na pagtaas sa bilang ng mga selula ng tumor.
8. Ang relasyon sa pagitan ng tumor at ng katawan. paraneoplastic syndrome. Mga mekanismo ng paglaban sa antitumor ng katawan.
Ang relasyon sa pagitan ng tumor at ng katawan ay napaka-magkakaibang at magkasalungat. Sa isang banda, ang organismo, na siyang panlabas na kapaligiran para sa tumor, ay lumilikha ng mga kinakailangang kondisyon para sa pagkakaroon at paglaki nito (nagbibigay, halimbawa, ang suplay ng dugo nito), at sa kabilang banda, kinokontra nito ang pag-unlad nito nang mas malaki o mas mababang tagumpay.
Ang pag-unlad ng tumor ay isang interactive na proseso (ang mga pagkilos ng "pagsalakay" ng tumor ay kahalili ng tugon na "mga countermeasure" ng katawan). Ang kinalabasan ng pakikibaka na ito ay paunang natukoy ng napakalaking potensyal ng "agresibo" ng tumor, sa isang banda, at sa pamamagitan ng limitadong mapagkukunan ng proteksyon ng katawan, sa kabilang banda.
Proteksyon ng immune. Hindi lahat ng clone ng tumor cells na lumitaw sa katawan ay nagiging malignant na tumor. Ang organismo ay may tiyak, kahit na limitado, na paraan ng pagkontra. Sa mga unang yugto, ang isang sistema ng tinatawag na natural na di-tiyak na paglaban ay nagpapatakbo, na may kakayahang alisin ang isang maliit na bilang (mula 1 hanggang 1000) ng mga selula ng tumor. Kabilang dito ang mga natural killer - malalaking butil na lymphocytes, na bumubuo mula 1 hanggang 2.5% ng buong populasyon ng peripheral lymphocytes, at macrophage. Ang partikular na antitumor immunity ay kadalasang nabubuo nang huli at hindi masyadong aktibo. Ang mga kusang tumor sa mga hayop at tao ay mahinang antigenic at madaling madaig ang hadlang na ito. Gayunpaman, sa ilang mga kaso, ito ay tila gumaganap ng isang mahalagang papel.
Ang Paraneoplastic syndrome ay isang pagpapakita ng pangkalahatang epekto ng isang tumor sa katawan. Ang mga anyo nito ay iba-iba - isang estado ng immunosuppression (nadagdagang pagkamaramdamin sa mga nakakahawang sakit), isang ugali upang madagdagan ang pamumuo ng dugo, kakulangan sa cardiovascular, muscular dystrophy, ilang mga bihirang dermatoses, nabawasan ang glucose tolerance, talamak na hypoglycemia sa malalaking tumor, at iba pa. Ang isa sa mga manifestations ng paraneoplastic syndrome ay ang tinatawag na
cancer cachexia (pangkalahatang pag-ubos ng katawan), na nangyayari sa isang panahon na malapit sa terminal, at madalas na sinusunod sa kanser sa tiyan, pancreas at atay
Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagbaba ng timbang ng katawan, pangunahin dahil sa tumaas na pagkasira ng mga protina ng kalamnan ng kalansay (bahagyang myocardium, pati na rin ang pag-ubos ng mga fat depot, na sinamahan ng pag-ayaw sa pagkain (anorexia) at pagbabago sa panlasa. Isa sa mga ang mga sanhi ng cachexia ay nadagdagan (kung minsan ay 20-50 %) ang paggasta ng enerhiya, tila dahil sa hormonal imbalance.
Ang mga mekanismo ng paglaban sa antitumor ay maaaring nahahati sa kondisyon ayon sa yugto at kadahilanan ng carcinogenesis sa tatlong pangunahing pangkalahatang uri:
1. Anticarcinogenic, na tinutugunan sa yugto ng pakikipag-ugnayan ng isang carcinogenic (causal) factor sa mga cell, organelles, macromolecules.
2. Anti-transformation, na tinutugunan sa yugto ng pagbabago ng isang normal na cell sa isang tumor cell at inhibiting ito.
3. Anticellular, na tinutugunan sa yugto ng pagbabagong-anyo ng pagbuo ng mga indibidwal na selula ng tumor sa isang kolonya ng cell - isang tumor.
Ang mga mekanismo ng anticarcinogenic ay kinakatawan ng tatlong grupo. Kasama sa 1st group ang mga anti-carcinogenic na mekanismo na kumikilos laban sa mga kemikal na carcinogenic factor:
1. Mga reaksyon ng hindi aktibo ng mga carcinogens: a) oksihenasyon sa tulong ng mga di-tiyak na oxidases ng mga microsome, tulad ng polycyclic hydrocarbons; b) pagpapanumbalik sa tulong ng microsome reductases, halimbawa, aminoazo dyes - dimethylaminoazobenzene, o-aminoazotoluene; c) dimethylation - enzymatic o non-enzymatic; d) conjugation na may glucuronic o sulfuric acid gamit ang mga enzymes (glucuronidase sulfatase);
2. Pag-aalis ng eso- at endogenous carcinogenic agents mula sa katawan sa komposisyon ng apdo, feces, ihi;
3. Pinocytosis at phagocytosis ng mga ahente ng carcinogenic, na sinamahan ng kanilang neutralisasyon;
4. Pagbubuo ng mga antibodies laban sa mga carcinogens bilang haptens;
5. Pagbabawal ng mga libreng radikal ng mga antioxidant.
Kasama sa ika-2 pangkat ang mga anti-carcinogenic na mekanismo na kumikilos laban sa mga biological etiological na kadahilanan - mga oncogenic na virus:
1. Pagpigil sa mga oncogenic na virus ng interferon;
2. Neutralisasyon ng mga oncogenic na virus na may mga tiyak na antibodies. Ang ikatlong pangkat ng mga anti-carcinogenic na mekanismo ay kinakatawan ng mga mekanismo na kumikilos laban sa pisikal na carcinogenic na mga kadahilanan - ionizing radiation. Ang pangunahing kasama ng mga ito ay ang mga reaksyon ng pagsugpo sa pagbuo at hindi aktibo ng mga libreng radikal (mga reaksyon ng antiradical) at peroxide - lipid at hydrogen (mga reaksyon ng antiperoxide), na, tila, ay "mga tagapamagitan" kung saan ang ionizing radiation, hindi bababa sa bahagi, napagtanto ang impluwensyang tumorigenic nito. Ang mga reaksiyong antiradical at antiperoxide ay ibinibigay ng bitamina E, selenium, glutathione-disulfide system (binubuo ng nabawasan at na-oxidized na glutathione), glutathione peroxidase (na sumisira sa lipid at hydrogen peroxide), superoxide dismutase, na hindi aktibo ang superoxide anion radical, at catalase, na sumisira ng hydrogen peroxide.
Mga mekanismo ng anti-transformational
Dahil sa mga mekanismong ito, ang pagbabago ng isang normal na cell sa isang tumor cell ay napipigilan.
Kabilang dito ang:
1. Mga mekanismo ng anti-mutation, na isang function ng mga cellular enzyme system para sa pag-aayos ng DNA, pag-aalis ng pinsala, "mga error" ng DNA (mga gene) at sa gayon ay pinapanatili ang homeostasis ng gene; 2. Mga anti-oncogenic na mekanismo na isang function ng mga espesyal na cellular genes - mga oncogene antagonist at samakatuwid ay tinatawag na anti-oncogenes. Ang kanilang pagkilos ay nabawasan sa pagsugpo sa pagpaparami ng cell at pagpapasigla ng kanilang pagkita ng kaibhan. Ang pagkakaroon ng mga anti-oncogenes sa mga normal na selula ay napatunayan ng mga eksperimento ng pangkat ng E. Stanbridge at mga kasamahan. Ipinakilala nila ang isang normal na chromosome (pares 11 mula sa isang cell ng tao) sa isang Williams tumor cell. Bilang resulta, ang mga selula ng tumor ay nabago sa mga normal na selula. Ang isang hindi direktang argumento na pabor sa mga anti-oncogenes ay ang kawalan ng naturang gene (ang tinatawag na Rb-gene) sa ika-13 na pares ng mga chromosome sa retinoblastoma cells at sa kanilang mga normal na precursors - mga retinal cells.
Mga mekanismo ng anticellular
Ang mga mekanismong ito ay isinaaktibo mula sa sandali ng pagbuo ng mga unang selula ng blastoma. Ang mga ito ay naglalayon sa pagsugpo at pagkasira ng mga indibidwal na selula ng tumor at mga bukol sa pangkalahatan. Ang mga salik na kinabibilangan ng mga mekanismo ng anticellular antitumor ay antigenic at "cellular" na banyaga ng mga tumor. Mayroong dalawang grupo ng mga mekanismo ng anticellular: immunogenic at non-immunogenic.
1. Ang mga immunogenic anticellular na mekanismo ay ang mga function ng immune system, na nagsasagawa ng tinatawag na immune surveillance ng constancy ng antigenic na komposisyon ng mga tisyu at organo ng katawan. Nahahati sila sa tiyak at di-tiyak.
Ang mga partikular na immunogenic na mekanismo ay kinabibilangan ng cytotoxic action, pag-iwas sa paglaki at pagkasira ng mga selula ng tumor: a) ng immune killer T-lymphocytes; b) immune macrophage sa tulong ng mga kadahilanan na itinago ng mga ito: macrophage-lysin, lysosomal enzymes, complement factor, growth inhibitory component ng interferon, tumor necrosis factor; c) K-lymphocytes na mayroong Fc receptors para sa mga immunoglobulin at, dahil dito, nagpapakita ng affinity at cytotoxicity para sa mga tumor cells na sakop ng IgG. Nonspecific immunogenic na mekanismo. Kabilang dito ang isang hindi tiyak na cytotoxic effect, inhibition at lysis ng mga tumor cells: a) natural killer cells (NK cells), na, tulad ng K-lymphocytes, ay isang uri ng lymphocytes na kulang sa mga katangiang marker ng T- at B-lymocytes; b) hindi partikular na aktibo (halimbawa, sa ilalim ng impluwensya ng mitogens, PHA, atbp.); c) non-specifically activated macrophage (halimbawa, sa ilalim ng impluwensya ng BCG o bacteria, endotoxins, lalo na lipopolysaccharides mula sa gam-negative microorganisms) sa tulong ng tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1, interferon, atbp. na itinago ng sila; e) "cross" na mga antibodies.
2. Non-immunogenic anticellular na mga kadahilanan at mekanismo.
Kabilang dito ang: 1) tumor necrosis factor, 2) allogeneic inhibition, 3) interleukin-1, 4) keyon inhibition, 5) lipoprotein-induced carcinolysis, 6) contact inhibition, 7) labrocytosis, 8) regulatory effect ng hormones.
Tumor necrosis factor. Ginawa ng monocytes, tissue macrophage, T- at B-lymphocytes, granulocytes, mast cells. Nagdudulot ng pagkasira at pagkamatay ng mga selula ng tumor. Interlekin-1 (IL-1). Ang mekanismo ng pagkilos ng antiblastoma ng IL-1 ay nauugnay sa pagpapasigla ng K-lymphocytes, T-killer lymphocytes, ang synthesis ng IL-2, na kung saan ay pinasisigla ang pagpaparami at paglaki ng T-lymphocytes (kabilang ang mga T-killer) , activation ng macrophage, ang pagbuo ng y-interferon at , marahil sa bahagi sa pamamagitan ng pyrogenic action. allogeneic na pagsugpo. Kaugnay ng mga selulang tumor, ito ay ang pagsugpo sa mahahalagang aktibidad at ang pagkasira ng kanilang nakapaligid na normal na mga selula. Ipinapalagay na ang allogeneic inhibition ay dahil sa cytotoxic effect ng antigens ng histone-incompatible metabolites at ang pagkakaiba sa ibabaw ng lamad. Keylon inhibition. Ang mga keylon ay mga inhibitor na tukoy sa tisyu ng pagpaparami ng cell, kabilang ang mga selula ng tumor. Carcinolysis sapilitan ng lipoproteins. Ang carcinolysis ay ang pagkatunaw ng mga selula ng tumor. Ang fraction ng u-lipoproteins ay may partikular na oncolytic effect. Ang fraction na ito ay walang lytic effect sa auto-, homo- at heterologous na normal na mga cell.
contact braking. Ito ay pinaniniwalaan na ang cyclic nucleotides, cyclic adenosine-3,5-monophosphate (cAMP) at cyclic guanosine-3,5-monophosphate (cGMP), ay nakikibahagi sa pagsasakatuparan ng phenomenon ng contact inhibition.
Ang pagtaas sa konsentrasyon ng cAMP ay nagpapagana ng pagsugpo sa pakikipag-ugnay. laban,
Pinipigilan ng cGMP ang pagsugpo sa pakikipag-ugnay at pinasisigla ang paghahati ng cell. Labrocytosis. Ang carcinogenesis ay sinamahan ng pagtaas ng bilang ng mga mast cell (mast cells) na gumagawa ng heparin, na pumipigil sa pagbuo ng fibrin sa ibabaw ng mga selula ng tumor (naayos at nagpapalipat-lipat sa dugo). Pinipigilan nito ang pag-unlad ng metastases, dahil sa pagsugpo sa pagbabago ng isang cancerous cell embolus sa isang cellular - isang thromboembolus. Regulatoryong impluwensya ng mga hormone. Ang mga hormone ay may regulatory effect sa antiblastoma resistance ng katawan. Ang isang katangian ng epekto na ito ay ang pagkakaiba-iba nito, depende sa dosis ng hormone at ang uri ng tumor. Ang tanong ay lumitaw: bakit, sa kabila ng napakalakas na anticellular na mekanismo na nakadirekta laban sa isang tumor cell, ang huli ay madalas na nagpapatuloy at nagiging isang blastoma? Nangyayari ito dahil ang mga sanhi na nagdudulot ng mga tumor nang sabay-sabay (matagal bago ang pagbuo ng tumor) ay nagdudulot ng immunosuppression. Ang nagresultang tumor, sa turn, ay nagpapalakas ng immunosuppression. Dapat pansinin na ang immunosuppression na lumitaw dahil sa koneksyon sa pagkilos ng mga carcinogens, halimbawa, hereditary T-immune deficiency (na may Wiskott-Aldrich syndrome, atbp.), Pati na rin nakuha (ginagamit sa panahon ng paglipat ng organ o pagbuo sa panahon ng organ. paglipat o pagbuo sa panahon ng paggamot na may cytostatics) nang husto ay nagpapataas ng panganib na magkaroon ng tumor. Kaya, ang immunosuppression sa panahon ng paglipat ng organ ay nagdaragdag ng panganib na magkaroon ng tumor ng 50-100 beses. Pinipigilan ang pagkasira at, sa kabaligtaran, itinataguyod ang pangangalaga ng mga selula ng tumor at isang bilang ng iba pang mga phenomena: antigenic simplification; reversion ng antigens - ang hitsura ng embryonic antigen proteins, kung saan ang katawan ay may likas na pagpapaubaya; ang paglitaw ng mga espesyal na antibodies na nagpoprotekta sa mga selula ng tumor mula sa T-lymphocytes at tinatawag na "blocking" antibodies.
Kung ang mga protina na naka-encode ng mga oncogene ay nag-aambag sa pag-unlad, pagkatapos ay ang mga mutasyon ay nasa mga gene ng tumor suppressor mag-ambag sa malignancy sa pamamagitan ng ibang mekanismo at sa pagkawala ng function ng parehong alleles ng gene.
Mga gene ng tumor suppressor napaka heterogenous. Ang ilan sa kanila ay talagang pinipigilan ang mga tumor sa pamamagitan ng pag-regulate ng cell cycle o nagiging sanhi ng pagpigil sa paglaki dahil sa cell-to-cell contact; Ang tumor growth suppressor genes ng ganitong uri ay CCC, dahil direktang kinokontrol nila ang paglaki ng cell.
Iba pa mga gene ng tumor suppressor, "wiper" genes, ay kasangkot sa pag-aayos ng mga pagkasira ng DNA at pagpapanatili ng integridad ng genome. Ang pagkawala ng parehong mga alleles ng mga gene na kasangkot sa pag-aayos ng DNA o pagkasira ng chromosomal ay humahantong sa hindi direktang kanser, na nagpapahintulot sa akumulasyon ng mga kasunod na pangalawang mutasyon, kapwa sa proto-oncogenes at iba pang mga tumor suppressor genes.
Karamihan sa mga Produkto mga gene ng tumor suppressor nakilala at inilarawan. Dahil ang mga tumor suppressor genes at ang kanilang mga produkto ay nagpoprotekta laban sa cancer, inaasahan na ang kanilang pag-unawa ay hahantong sa mga pinahusay na therapy sa kanser.
Mga gene ng tumor suppressor:
1. Tumor suppressor gene RB1 Mga pangunahing salita: mga function ng gene: synthesis ng p110, regulasyon ng cell cycle. Mga tumor sa patolohiya ng gene: retinoblastoma, maliit na cell lung carcinoma, kanser sa suso.
2. : mga function ng gene: p53 synthesis, regulasyon ng cell cycle. Mga sakit dahil sa patolohiya ng gene: Li-Fraumeni syndrome, kanser sa baga, kanser sa suso, marami pang iba.
3. Tumor suppressor gene DCC: gene functions: Dcc receptor, binawasan ang cell survival sa kawalan ng survival signal mula sa neutrino ligand nito. Mga sakit na nauugnay sa patolohiya ng gene: colorectal cancer.
4. Tumor suppressor gene VHL: mga function ng gene: synthesis ng Vhl, bahagi ng mga anyo ng cytoplasmic destruction complex na may APC, na karaniwang pinipigilan ang induction ng paglaki ng daluyan ng dugo sa pagkakaroon ng oxygen. Mga sakit na nauugnay sa patolohiya ng gene: Hippel-Lindau syndrome, malinaw na cell renal carcinoma.
5. Tumor suppressor genes BRCA1, BRCA2: gene functions: synthesis ng Brcal, Brca2, chromosome repair bilang tugon sa double DNA breaks. Mga sakit sa patolohiya ng gene: kanser sa suso, kanser sa ovarian.
6. Tumor suppressor genes MLH1, MSH2: mga function ng gene: synthesis ng Mlhl, Msh2, pagkumpuni ng mga hindi pagkakatugma ng nucleotide sa pagitan ng mga hibla ng DNA. Mga sakit na nauugnay sa patolohiya ng gene: colorectal cancer.