Mga protina ng cytochrome P450 Ang tao ay isang malaking pamilya ng 56 iba't ibang mga enzyme na naka-encode ng iba't ibang CYP genes. Lahat ng P450 enzymes ay heme-containing liver proteins; Ang Fe+2 sa heme ay nagbibigay-daan sa kanila na tumanggap ng mga electron mula sa mga electron donor tulad ng nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP) at gamitin ang mga ito upang ma-catalyze ang maraming iba't ibang reaksyon, kadalasan ang kumbinasyon ng isa sa mga molekular na oxygen atoms (O2) na may carbon, nitrogen, o sulfur atoms.
Para sa maraming gamot sa ilalim ang pagkilos ng cytochromes P450 isang pangkat ng hydroxyl ay idinagdag sa molekula. Ang prosesong ito ay karaniwang tinutukoy bilang phase I na metabolismo ng gamot - ang pagpapakilala ng isang mas polar na grupo, na nagbibigay-daan sa madaling pag-access sa side group. Ang hydroxyl group na naka-attach sa phase I ay lumilikha ng isang punto ng attachment sa gamot ng isang carbohydrate o acetyl group, na humahantong sa detoxification ng gamot at lubos na pinapadali ang paglabas nito (phase II ng metabolismo ng gamot).
Cytochromes P450 nakapangkat sa 20 pamilya ayon sa homology ng sequence ng amino acid. Tatlong pamilya - CYP1, CYP2 at CYP3 ay naglalaman ng mga enzyme na hindi partikular sa mga substrate at kasangkot sa metabolismo ng isang malaking bilang ng mga dayuhang sangkap (xenobiotics), kabilang ang mga gamot. Para sa mga pharmacogenetics, partikular na mahalaga ang anim na gene (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 at CYP3A4), dahil ang anim na enzyme na kanilang na-encode ay responsable para sa phase I metabolismo sa higit sa 90% ng lahat ng karaniwang ginagamit na gamot.
Tanging CYP3A4 kasama sa metabolismo ng higit sa 40% ng lahat ng mga gamot na ginagamit sa klinikal na gamot. Bilang karagdagan, maraming mga gene ng CYP ay lubos na polymorphic, na may mga alleles na may tunay na functional na implikasyon para sa pagtugon sa drug therapy. Ang mga alleles ng CYP ay maaaring magresulta sa kakulangan, pagbaba, o pagtaas ng aktibidad ng enzyme, na nakakaapekto sa rate ng metabolismo ng maraming gamot. Halimbawa, ang CYP2D6, ang pangunahing cytochrome sa phase I ng metabolismo, ay aktibo para sa higit sa 70 iba't ibang gamot. Ang 26 na alleles sa CYP2D6 gene ay inilarawan na nakakaapekto sa aktibidad nito sa pamamagitan ng pagbaba, pag-aalis, o pagtaas nito (block).
Missense mutations bawasan ang aktibidad ng mga cytochrome na ito; alleles kung saan walang aktibidad ay sanhi ng splicing o frameshift mutations. Sa kaibahan, ang CYP2D6*1XN allele ay kumakatawan sa isang serye ng mga kopya ng numerical allele polymorphism kapag ang CYP2D gene ay nasa tatlo, apat o higit pang mga kopya sa isang chromosome. Gaya ng inaasahan, ang mga kopya ay humahantong sa mataas na aktibidad ng enzyme. Mayroong higit sa isang dosenang alleles na hindi nakakaapekto sa pag-andar ng protina at itinuturing na ligaw na uri. Ang iba't ibang mga kumbinasyon ng apat na klase ng mga alleles ay humahantong sa dami ng mga pagkakaiba sa metabolic na aktibidad, bagaman ang ilang mga kumbinasyon ay napakabihirang at hindi lubos na nauunawaan. Tatlong pangunahing phenotype ang karaniwang nakikilala: na may normal, nabawasan at mabilis na metabolismo.
Mga indibidwal na may nabawasan metabolismo may malinaw na panganib na makaipon ng mga antas ng nakakalason na gamot. Sa mabilis na metabolismo, may panganib ng hindi sapat na epekto kapag gumagamit ng mga maginoo na dosis na hindi sapat upang mapanatili ang therapeutic blood level ng gamot.
Mga pagbabago mga enzyme ng cytochrome P450 mahalaga hindi lamang para sa detoxification ng mga gamot, sila ay kasangkot din sa pag-activate ng ilang mga gamot. Halimbawa, ang codeine ay isang mahinang gamot na may analgesic na epekto sa pamamagitan ng pag-convert sa morphine, isang aktibong metabolite na may 10-tiklop na pagtaas ng epekto.
Nagpeperform si Transform CYP2D6 enzyme. Ang mga indibidwal na may mababang metabolismo na sanhi ng pagkawala ng mga aktibong alleles sa CYP2D6 gene ay hindi nagagawang i-convert ang codeine sa morphine at samakatuwid ay makakatanggap ng kaunting therapeutic benefit. Sa kabaligtaran, para sa mga pasyente na may mataas na metabolic rate, ang mababang dosis ng codeine ay maaaring nakakalason.
Mga kaso ng mabagal at mabilis metabolismo magkaroon ng isa pang komplikasyon na mahalaga para sa paggamit ng mga pharmacogenetics sa personalized na genetic na gamot. Ang dalas ng maraming cytochrome P450 alleles ay nag-iiba sa iba't ibang populasyon. Halimbawa, ang mabagal na pag-metabolize ng CYP2D6 phenotype ay naroroon sa 1 sa 14 na Caucasians, ay bihira sa Mongoloid, at halos wala sa American Indians at Oceanians. Katulad nito, ang mga alleles na may mabagal na metabolismo ng CYP2C19 gene ay may binibigkas na pagkakaiba-iba ng etniko, na nagkakahalaga ng 3% sa mga Caucasians at halos 16% sa lahat ng Mongoloid na may mabagal na metabolismo.
Polunina T.E.
Oksana Mikhailovna Drapkina
Ipinagpatuloy namin ang aming programa. Ang aming mga lektura at talakayan tungkol sa ginekolohiya ay matatapos na, kami ay ganap na pumasok sa mga regulasyon, kaya't susubukan naming huwag lumabas dito. Binuksan ni Propesor Polunina Tatyana Evgenievna ang seksyon ng gastroenterology. Mga Lektura "Ang papel ng pamilya ng cytochrome P450 sa pathogenesis at paggamot ng non-alcoholic fatty liver disease."
Tatyana Evgenievna Polunina, propesor, doktor ng agham medikal:
- Cytochromes P450 (CYP 450) - ito ang pangalan ng isang malaking pamilya ng mga unibersal na enzyme sa katawan ng tao. Ang Cytochromes P450 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa oksihenasyon ng maraming mga compound tulad ng mga endogenous compound (steroids, bile acid, fatty acid, prostaglandin, leukotrienes, biogenic amines) pati na rin ang mga exogenous compound (mga gamot, mga produktong pang-industriya na polusyon, pestisidyo, carcinogens at mutagens) , ang huli ay tinatawag na xenobiotics.
Sa slide na ito makikita mo kung saan matatagpuan ang cytochromes P450. Ang mga ito ay matatagpuan sa hepatocyte, sa cytosol. Ang endoplasmic reticulum ay ang batayan para sa lokasyon. At, sa partikular, ang lipid membrane, na naglalaman ng isang bilayer ng phospholipids, ay may ilang mga konektadong istruktura dito. Ito ay isang cytochrome na may kasamang iron protein, nicotinamide adenine dinucleotide at oxidoreductase, na isasama sa complex ng metabolismo ng droga at ang mga xenobiotic sa itaas.
Ang pinakakaraniwang kinatawan ng pangkat na ito na pinupuntahan ng mga clinician ay ang mga cytochrome P452 AC, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4. Ang mga enzyme na ito ay nagpapagana ng isang malawak na hanay ng mga metabolic reaction at ang isang cytochrome ay maaaring mag-metabolize ng ilang mga gamot na may iba't ibang mga kemikal na istruktura. Ang parehong gamot ay may iba't ibang epekto sa cytochrome P450 at sa iba't ibang organo. At dito, sa partikular, ang pinakamahalagang cytochrome na binibigyang pansin natin ay ang cytochrome P450 2E - ang pinakamahalagang isoenzyme ng cytochrome P450, sinisira nito ang mga low-density na lipoprotein.
Sa kasalukuyan, ang mga pamamaraan ay binuo hindi lamang para sa phenotyping, na batay sa pagtitiyak ng substrate ng ilang mga cytochrome P450 isoenzymes, kundi pati na rin ang aktibidad ng isang partikular na enzyme at metabolismo ay tinutukoy ng mga pharmacokinetics ng marker substrate at mga pagbabago sa mga konsentrasyon ng hindi nagbabagong sangkap at ang metabolite nito. Ngunit ang pagpapasiya ng cytochrome P450 isoenzymes sa pamamagitan ng pagkilala sa mga gene ng kaukulang isoenzymes ay isinasagawa gamit ang isang polymerase chain reaction. Ito ay tinatawag na cytochrome P450 isoenzyme genotyping.
Sa slide na ito, nakita natin na sa hepatocyte, ang lugar kung saan matatagpuan ang endoplasmic reticulum, P450 cytochromes, kung saan mayroong higit sa 50, at mga gamot na pinaghiwa-hiwalay sa isang tiyak na cytochrome, sa ilang mga kaso ay pinagsama ito sa cytochrome at bumubuo ng isang vesicle na pumipinsala sa hepatocyte, na nagdudulot habang stress at mga cytokine; humahantong sa pag-activate ng tumor necrotic factor at, sa partikular, ay isang trigger factor para sa paglulunsad ng mga caspases, na nagpapakita ng sarili sa mga proseso ng catalytic.
Ang non-alcoholic fatty liver disease, na kasunod na kinilala bilang isang nosological entity, ay tinukoy bilang non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mula noong 1980, na nakahanap ng mga pagbabago sa atay ng mga pasyenteng hindi umaabuso sa alkohol na katulad ng mga ng pinsala sa alkohol.
Ang natural na kurso ng non-alcoholic fatty liver disease ay kinabibilangan ng steatosis bilang isang paunang yugto, na, nang walang pag-unlad, ay maaaring asymptomatic, at steatohepatitis, na sinamahan ng kakila-kilabot na autonomic manifestations, cytolysis syndrome at dyspeptic manifestations. Sa pag-unlad ng fibrosis, lumitaw ang isang medyo malubhang problema - cirrhosis ng atay, at ang portal hypertension at carcinoma ay bubuo sa hinaharap.
Nais kong iguhit ang iyong pansin sa katotohanan na noong 1894, iminungkahi ni Kiernan ang isang tiyak na arkitekto ng atay, na binubuo ng isang istraktura ng sinag. Sa paligid ng mga beam, na binubuo ng polygonal hepatocytes, mayroong isang triad: ang bile duct, portal vein at artery. Ang slide na ito ay kumakatawan sa isang normal na malusog na atay at hepatocyte fatty infiltration. Ang steatosis ng atay, na isa sa mga unang yugto ng pag-unlad ng non-alcoholic fatty liver disease, ay ipinakita sa morphological form sa diagram na ito.
Ang susunod na opsyon para sa pagpapaunlad ng proseso ng nagpapasiklab, na humahantong sa fibrous tissue, ang pagkalat nito sa pamamagitan ng atay, nakikita natin ang steatohepatitis at mamaya cirrhosis ng atay na may pag-unlad ng portal hypertension. Kadalasan, ito ay micronodular cirrhosis ng atay, na malinaw na naitatag sa mga yugto ng pag-unlad ng non-alcoholic fatty liver disease, sinamahan ito ng portal hypertension, varicose veins ng esophagus, tiyan, mga komplikasyon na karaniwan para sa cirrhosis sa atay, at kamatayan.
Sa non-alcoholic steatohepatitis, ang pinakakaraniwang mga sandali na kadalasang nauugnay sa mga magkakatulad na sakit ay nabubuo: diabetes mellitus, labis na katabaan. Sa mga pasyente, ang non-alcoholic steatohepatitis ay bubuo ng hanggang 75%, at kung pinagsama ang diabetes mellitus at labis na katabaan, ito ay 90% na ng mga pasyente na may non-alcoholic fatty liver disease.
Ang atay ay walang alinlangan ang pangunahing target na organ na apektado sa metabolic syndrome. Ang resistensya ng insulin ay isang pangunahing tampok na siyang batayan para sa akumulasyon ng mga lipid sa loob ng mga hepatocytes, fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis at liver cirrhosis.
Nais kong bigyang-pansin ang katotohanan na ang metabolic syndrome ay kinabibilangan ng hindi lamang kapansanan sa glucose tolerance, kundi pati na rin ang dyslipidemia, abdominal-visceral obesity, insulin resistance at hyperinsulinemia, arterial hypertension, maagang atherosclerosis, may kapansanan sa hemostasis, hyperuricemia, hyperandrogenism. Gusto kong sabihin na ang non-alcoholic fatty liver disease, steatosis, ay bahagi ng metabolic syndrome at kasalukuyang quintet, na dating tinatawag na "death quartet".
Ang mga kadahilanan ng panganib na ipinakita sa slide na ito kung minsan ay nagbabago sa iba't ibang mga bansa, lalo na, ang mga posisyon sa Amerika at mga posisyon sa Europa ay bahagyang naiiba. Ngunit, gayunpaman, ang circumference ng baywang, ang antas ng triglycerides, lipoproteins, presyon ng dugo, sa partikular na 130/85, ang mga antas ng glucose ay ang mga tagapagpahiwatig na dapat subaybayan sa isang pasyente na may metabolic syndrome.
Ang mga sakit na nauugnay sa metabolismo ng lipid ay: non-alcoholic fatty liver disease, type 2 diabetes mellitus, ischemic liver disease, hypertension.
Sa pamamaraan ng pathogenesis, ang insulin resistance ng adipose tissue ay partikular na kahalagahan. Ang isang pagtaas sa lipogenesis, iyon ay, isang pagtaas sa antas ng mga fatty acid, isang pagtaas sa synthesis ng triglycerides at lipotoxicity ay humantong sa pagbuo ng insulin resistance, at ito ay humahantong sa metabolic dysfunctions, stress ng endoplasmic reticulum, kung saan mataba. acids at sa partikular na lipoproteins ay din metabolized, at sa pag-activate ng pamamaga . Ito ang mga cell ng Kupffer at stellate cells, na higit na humahantong hindi lamang sa katotohanan na ang antas ng napakababang density ng mga lipid ay tumataas, walang alinlangan, ito ay humahantong sa pagbuo ng steatohepatitis na may fibrosis, at nakuha natin ang aktibidad ng proseso na gumagalaw patungo sa cirrhosis ng atay.
Sa antas ng hepatocyte, ang mga fatty acid na sumasailalim sa esterification sa triglycerides at na-export bilang low-density lipoproteins, ito ang sitwasyon sa normal na hepatocyte, na nauugnay sa oksihenasyon sa mitochondria, peroxisomes at microsomes.
Walang alinlangan, sa mekanismo ng insulin resistance, na ipinakita dito, ang pangunahing papel ay kabilang sa tumor necrotic factor, free radicals, leptin, fatty acid at nadagdagan na lipolysis, na humahantong sa pagsipsip ng mga fatty acid, sa pagkagambala ng β-oxidation. ng mga fatty acid sa mitochondria at gayundin sa akumulasyon ng mga fatty acid sa hepatocyte.
Ang induction ng cytochromes P450 4A11 at P450 2E1 ay humahantong sa lipid peroxidation, na walang alinlangan na humahantong sa pag-activate ng mga sandali na nauugnay sa akumulasyon ng triglycerides. Ang hyperinsulinemia ay isang pangunahing salik na humahantong sa insulin resistance. Ito rin ay humahantong sa pagtaas ng glycolysis, ang synthesis ng fatty acids at ang akumulasyon ng triglycerides sa hepatocytes.
Ang susunod na slide ay nagpapakita ng mekanismo ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng microsomal oxidation at mitochondrial β-oxidation. Tandaan na ang mitochondrial Ω-oxidation at mitochondrial β-oxidation ay humahantong sa pag-activate ng tinatawag na peroxisomal β-oxidation receptor at sa partikular na mga receptor na na-activate sa peroxisome proliferation. Ito ay humahantong sa pagpapahayag ng akumulasyon ng isang tiyak na protina at, nang naaayon, ang acetyl-coenzyme A, na nag-iipon at nag-trigger ng mekanismo, ay humahantong sa isang labis na karga ng mga dicarboxylic fatty acid.
Sa susunod na slide, makikita mo na ang steatohepatitis at fibrosis ay nabuo laban sa backdrop ng mitochondrial reactive oxygen species. Ang pangunahing punto para sa pag-trigger ng fibrosis ay walang alinlangan ang akumulasyon ng malondialdehyde, na humahantong sa pagbuo ng mga nagpapaalab na infiltrates, fibrosis at pag-activate ng mga stellate cells. Ang mga stellate cell ay nag-trigger ng induction ng mga cytokine tulad ng tumor necrotic factor at transforming growth factor. Ang pag-ubos ng antioxidant system ay humahantong sa paglulunsad ng Fas-legand, ang mitochondrial reactive oxygen species, ang hepatocyte necrosis ay nangyayari, at ang karagdagang fibrous tissue ay bubuo, na siyang batayan para sa pagbuo ng cirrhosis.
Ang slide na ito ay nagpapakita ng isang diagram, nakikita mo ang labis na mga lipid na naipon sa hepatocyte. Ang mitochondrial dysfunction at dysfunction ng cytochrome P450 ay humahantong sa pag-activate ng lipid peroxidation, pag-trigger ng Kupffer cells, inflammatory cytokines, activation ng stellate cells at apoptosis, na higit na humahantong sa pagbuo ng hepatocyte necrosis.
Napakahalaga ng metabolic syndrome dahil ang non-alcoholic fatty liver disease ay bahagi ng metabolic syndrome. At hindi lamang sa hepatocyte, kung saan mayroong pagtaas sa antas ng low-density at very low-density lipoproteins, triglycerides (napakahalaga nito), ngunit nakakaapekto rin ito sa endothelial cell. Ang endothelial dysfunction ay nangyayari at ang isang sandali ay na-trigger din, na nauugnay sa lipid peroxidation, ang akumulasyon ng mga sangkap na nakakaapekto sa atherosclerosis, biglaang pagkamatay, mga atake sa puso.
Walang alinlangan, ang pagtaas sa antas ng mga libreng fatty acid ay nauugnay sa adipocytes. At ang pagbaba sa esterified cholesterol sa partikular ay humahantong din sa iba't ibang mga stress sa nuclear receptor. At ang tinatawag na activated peroxisome proliferation receptor ay lalong mahalaga sa kasalukuyan, ito ay ang lahat ng mga mata ng mga siyentipiko na nagtatrabaho sa labis na katabaan, diabetes, at non-alcoholic fatty liver disease ay nakadirekta.
Ang isang monocyte (macrophage), sa ilang mga kaso, ang pagtaas sa antas ng mga nagpapasiklab na tumutugon (tumor necrotic factor, interleukins-6, membrane toll-like receptors, free fatty acids) ay nagpapalitaw din ng mga sandali na tiyak na nauugnay sa mga pathological na epekto ng mataba. mga acid.
Ang pamantayan para sa pagtatasa ng insulin resistance ay alam na ng lahat mula noong 1985. Ito ay tinutukoy ng HOMA index - Homeostasis Model Assessment, at ang mas modernong QUICKI index - Quantitative Insulin Sensitivity. Narito ang konsentrasyon ng insulin, serum glucose, pati na rin ang mga pamantayan.
Nais naming ituro na hindi lahat ng mga pasyente na may non-alcoholic fatty liver disease ay kailangang sumailalim sa biopsy sa atay. Kasalukuyan kaming may mga sandali na nagbibigay-daan sa amin upang matukoy ang antas ng fatty infiltration ng atay. At sa partikular, ito ay isang fibrotest.
Sa algorithm para sa pag-diagnose ng non-alcoholic fatty liver disease, binibigyang pansin namin hindi lamang ang mga tiyak na palatandaan, kundi pati na rin ang aktibidad ng mga enzyme ng alanine at aspartic transaminase, gamma-glutamyl transpeptidase, alkaline phosphatase, binibigyang pansin namin ang paggamit ng alkohol, na tinalakay ng mga naunang kasamahan. At nais kong bigyang-pansin, siyempre, ang mga kadahilanan ng panganib: metabolic syndrome, insulin resistance, diabetes mellitus. Ang paggamot ay inireseta upang itama ang sitwasyong ito, kung kinakailangan, isang biopsy sa atay. Walang alinlangan, ang mga ganap na indikasyon para sa biopsy ay kinakailangan. At kung ang body mass index ay lumampas sa 35 at 40, kung gayon ang mga hakbang ay isinasagawa na na nauugnay sa paggamot sa kirurhiko.
Nais kong ituon ang iyong pansin sa isang bilang ng mga gamot (non-steroidal - anti-inflammatory glucocorticosis, at steroid na gamot, tetracycline antibiotics), isang bilang ng mga nutritional factor (gutom, mabilis na pagbaba ng timbang, surgical interventions, metabolic genetic factor, sa partikular, namamana na hemochromatosis, iba't ibang lason) at iba pang mga kasama. Ito ay napakahalaga para sa differential diagnosis.
Sa yugto ng steatosis, ang paggamot ng labis na katabaan, insulin resistance, at dyslipidemia ay mahalaga. Sa yugto ng steatohepatitis, ang pinakamahalagang punto ay ang pag-aalis ng oxidative stress, pamamaga at fibrosis.
Ang sobrang induction ng cytochrome P450 2E ay may masamang epekto sa mga hepatocytes dahil sa pagpapalabas ng mga libreng radical. Ang mga mahahalagang phospholipid ay kumikilos hindi lamang bilang mga antioxidant, ngunit nagsisilbi rin bilang isang napakahalagang punto para sa pagbawas ng aktibidad ng cytochrome 2E1, tulad ng ipinapakita sa mga gawa ng M. Aleinik. Ang mga resulta ng ilang mga pag-aaral ay nagmumungkahi na ang pagpapakilala ng mga mahahalagang phospholipid ay maaaring mabawasan ang induction ng cytochrome P450 2E (mga gawa ni Vladimir Trofimovich Ivashkin, na ipinakita sa Marina Viktorovna Maevskaya sa mga mapagkukunang Ruso noong 2004).
Ang mga stellate cell ay kasangkot sa pagbuo ng huling yugto ng non-alcoholic fatty liver disease. At sa mga eksperimento sa laboratoryo, ipinakita na ang kumpletong pag-iwas sa stellate cell activation sa paggamit ng CYP2E1 inhibitors ay pumipigil sa pagbuo ng cirrhosis.
Nais kong iguhit ang iyong pansin sa katotohanan na hindi lamang ang may-akda ng Russia na si M. Aleinik, kundi pati na rin ang may-akda ng Hapon na si Akiyama sa journal na "Hepatology" noong 2009, batay sa modelo ng pinsala sa atay ng alkohol, ay binibigyang pansin din ang cytochrome P450 2E, acetyl-CoA oxidase at nicotinamide adenine dinucleotide oxidases, na ang mahahalagang phospholipid ay nagpapakita ng anti-inflammatory, anti-apoptotic at anti-fibrotic na aktibidad sa patolohiya na ito.
Ito ay isang teoretikal na bersyon ng pagpapalagay ng paggamit ng mga inhibitor ng cytochromes P450, at lalo na ang gamot na "Essentiale", na isang sanggunian, at ito ang pinakamahalagang sandali para sa pagsugpo ng cytochromes P450 2E at, nang naaayon, P450 4A11 . Pinipigilan nito ang lipid oxidation, glycolysis at binabawasan ang fatty acid synthesis.
Sa paggamot ng non-alcoholic fatty liver disease, ang mga gamot ay ipinakita: insulin sensitizers, antioxidants, hepatoprotectors, antimicrobials.
Ngunit nais kong bigyang pansin ang mga phospholipid ng lamad. Ang mga ito ang pangunahing bahagi ng lipid ng mga lamad ng cell. Ang pinsala sa mga lamad ng phospholipid ay humahantong sa isang sindrom ng cytolysis, at ang labis na mga species ng reaktibong oxygen ay humahantong sa pinsala sa mga lamad ng phospholipid batay sa microsomal γ-oxidation at peroximal β-oxidation. Alinsunod dito, ang pinsala sa mga lamad ng phospholipid ay pagkamatay ng cell, na humahantong sa paglulunsad ng fibrosis at pag-activate ng mga stellate cells.
Ang pinsala sa istraktura ng atay ay pinsala sa mga lamad. Sa variant ng mahahalagang phospholipid, ito ay isang materyal na nagpapanumbalik ng mga lamad ng cell sa halip na mga lipid. Ang pagpapanumbalik ng istraktura ng atay ay ginagawang posible upang maibalik ang paggana ng atay.
Ang aming mga pasyente ay nagdurusa hindi lamang mula sa alcoholic fatty liver disease, alcoholic hepatitis, kundi pati na rin sa iba pang mga sakit sa atay, ito ay isang hindi maikakaila na katotohanan. Nais kong iguhit ang iyong pansin sa katotohanan na ayon kay E. Kunz (2008 monograph), ang mga mahahalagang phospholipid ay may antifibrotic na epekto, isang epekto na nagpapatatag ng apdo at ang hepatocyte membrane.
Ito ay isang publikasyon na inilabas noong 2008 batay sa pharmacological at clinical data. Ang mahahalagang phospholipid therapy ay tila ang ginustong pagpipilian para sa makabuluhang pagbabawas ng pagpapakita at pag-aalis ng mataba na sakit sa atay ng iba't ibang etiologies, na binuo dahil sa pag-inom ng alkohol, labis na katabaan, at kahit na ang sanhi ay hindi matukoy.
Gusto kong ituro na mayroong ilang mga pag-aaral sa Essentiale. Ang mga pag-aaral na ito ay kilala ng lahat. Ngunit nais kong sabihin na sa diabetes "Essentiale" ginagawang posible para sa mga pasyente na may di-alkohol na sakit sa atay na gawing normal ang antas ng glucose, glycated hemoglobin, serum cholesterol.
Sa wakas, gusto kong sabihin na ang pinsala sa atay na nailalarawan sa akumulasyon ng taba sa kawalan ng pag-abuso sa alkohol ay kilala bilang non-alcoholic fatty liver disease. Ang mga kadahilanan ng peligro ay labis na katabaan, type 2 diabetes. Sa pathogenesis ng non-alcoholic fatty liver disease, ang labis na aktibidad ng cytochromes P450 2E1 ay partikular na kahalagahan. Mga klinikal na variant ng kurso ng sakit: sakit sa kanang hypochondrium, asthenovegetative at dyspeptic disorder, hepatomegaly. At ang aming diagnostic algorithm ay batay sa pare-parehong pagbubukod ng alcoholic at iatrogenic, pati na rin ang mga viral liver lesyon.
Cytochrome P450, pamilya 2, subfamily C, polypeptide 9 (CYP2C9). Pag-detect ng mutation ng A1075C (Ile359Leu).
Ang pangalan ng geneCYP2C9
Lokalisasyon ng isang gene sa isang chromosome– 10q23.33
- *1/*1
- *1/*3
- *3/*3
Pangyayari sa populasyon
allele CYP2C9*3 matatagpuan sa mga Europeo na may dalas na 6%.
Samahan ng marker sa metabolismo ng gamot
Ito ay pinag-aaralan upang matukoy ang pisyolohikal na bisa ng paggamit ng mga gamot: oral anticoagulants mula sa klase ng coumarins (warfarin), sulfonylurea derivatives, non-narcotic analgesics (tenoxicam, flurbiprofen, lornoxicam, piroxicam), losartan at irbesartan (angiotensin II receptor). mga blocker).
Pangkalahatang impormasyon tungkol sa pag-aaral
Ang pinakakaraniwang ginagamit na gamot para sa pag-iwas at paggamot ng mga komplikasyon ng thromboembolic ay warfarin (Coumadin). Ito ay inireseta para sa pangmatagalang paggamit sa isang serye ng mga kaso na nauugnay sa pagtaas ng pamumuo ng dugo, pati na rin sa postoperative period upang maiwasan ang pagbuo ng mga clots ng dugo dahil sa interbensyon sa kirurhiko. Kadalasang ginagawa ang pagrereseta ng gamot sa mga taong nagkaroon ng stroke, myocardial infarction.
Upang makamit ang epekto ng mga gamot, ang kanilang bioactivation sa katawan (pagbabago sa isang aktibong anyo) sa mga selula ng atay (hepatocytes) ng cytochrome P450 (CYP) enzyme system ay kinakailangan. Ang mga gene na naka-encode sa mga enzyme na ito ay polymorphic, at ang mga alleles na naka-encode sa pagbuo ng mga enzyme na may nabawasan o walang function ay madalas na matatagpuan.
Ang aktibidad ng mga cytochromes, bilang karagdagan sa mga istrukturang tampok ng mga gene na naka-encode sa kanila, ay naiimpluwensyahan ng mga salik tulad ng edad, timbang ng katawan, pamumuhay, masamang gawi, mga gawi sa pagkain, magkakasamang sakit, at gamot. Ang mga salik na ito ay responsable para sa pagbuo ng mga indibidwal na katangian ng gawain ng P450 enzymes at matukoy ang likas na katangian ng metabolismo ng karamihan sa mga gamot. Ang pangunahing enzyme para sa biotransformation ng hindi direktang anticoagulants ay ang cytochrome P450 isoenzyme CYP2C9.
Gene CYP2C9 naisalokal sa ika-10 kromosoma sa rehiyon 10q23.33. May mga variant ng isang gene (alleles) CYP2C9 pag-encode ng pagbuo ng isang enzyme na nabawasan o wala ang pag-andar. Ang variant ng gene na nagdadala ng point substitution ng adenine para sa cytosine sa posisyon 1075 (A1075C) ay humahantong sa pagbaba sa metabolic activity ng enzyme at itinalaga bilang CYP2C9*3. Ang isang solong pagpapalit ng nucleotide ay nangangailangan ng pagpapalit ng amino acid isoleucine ng leucine (Ile359Leu) sa CYP2C9 enzyme. Kaya, ang isang enzyme na may binagong function ay synthesize, ang aktibidad na kung saan ay mas mababa sa 5% ng aktibidad ng enzyme *1. Ang pangunahing (hindi nagbabago) na variant ng isang gene ay itinalaga bilang CYP2C9*1.
Ang pinakakaraniwang genotype, na tumutukoy sa normal na metabolismo ng warfarin at itinalaga bilang CYP2C9 *1/*1.
genetic marker CYP2C9*3(genotypes *3/*3 at *3/*1) ay nauugnay sa isang pagbabago sa functional na aktibidad ng cytochrome P450 enzyme, na binabawasan ang rate ng paglabas ng warfarin mula sa katawan. Ang pagkakaroon ng *3 allele sa isang pasyente ay humahantong sa isang makabuluhang pagbaba sa aktibidad ng cytochrome isoenzyme, na nagpapataas ng anticoagulant na epekto ng mga gamot hanggang 7 beses at maaaring magdulot ng mga komplikasyon tulad ng malawak na panloob na pagdurugo at mga yugto ng labis na hypocoagulation.
Cytochromes P450
Ang cytochrome P-450 superfamily (CYP-450) ay responsable para sa microsomal oxidation at isang grupo ng mga enzyme na may maraming isoforms (higit sa 1000) na hindi lamang nag-metabolize ng mga gamot, ngunit nakikilahok din sa synthesis ng mga steroid hormone, kolesterol, at iba pa. mga sangkap.
Ang pinakamalaking bilang ng mga cytochrome ay natagpuan sa mga hepatocytes, gayundin sa mga organo tulad ng bituka, bato, baga, utak, at puso. Batay sa homology ng mga pagkakasunud-sunod ng nucleotide at amino acid, ang mga cytochrome isoenzymes ay nahahati sa mga pamilya, na, naman, ay nahahati sa mga subfamily. Ang mga kinatawan ng iba't ibang pamilya ay naiiba sa pagtitiyak ng substrate at mga regulator ng aktibidad (inductors at inhibitors). Kahit na ang mga indibidwal na miyembro ng pamilya ay maaaring may "cross" specificity at "cross" inducers at inhibitors. Kaya, ipinakita na ang ritonavir na antiviral na gamot ay na-metabolize ng pitong enzymes (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), at ang cimetidine ay pumipigil sa apat na enzymes (CYP1A2, CYP2C394, CYP1A2, CYP2C3A4). Ang pinakamahalaga para sa biotransformation ng gamot ay ang mga cytochromes CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Ang kamag-anak na kontribusyon ng iba't ibang cytochromes at iba pang detoxification phase I enzymes sa metabolismo ng gamot ay ipinapakita sa Figure 7.2.2.
Ang bawat cytochrome P-450 isoenzyme ay naka-encode ng sarili nitong gene, na naka-localize sa iba't ibang chromosome. Ang ilan sa mga gene na ito ay may malapit na pagitan ng mga pseudogenes (hindi ipinahayag na mga kopya), na makabuluhang nagpapalubha ng genetic testing.
Dahil sa polymorphism ng metabolismo genes, ang aktibidad ng kaukulang enzymes sa iba't ibang indibidwal ay maaaring mag-iba nang malaki. Depende sa mga interindividual na katangian na ito, tatlong grupo ng mga indibidwal ay nakikilala, naiiba sa aktibidad ng isang partikular na metabolic enzyme. Ito ang mga tinatawag na "malawak" na metabolizer - mga indibidwal na may normal na rate ng metabolismo ng mga gamot (ang pangunahing bahagi ng populasyon), "mabagal" na metabolizer (mga indibidwal na may pinababang rate ng metabolismo ng ilang mga gamot) at "mabilis" ( "overactive") metabolizer - mga indibidwal na may mas mataas na rate ng biotransformation ng ilang mga gamot. Ang proporsyon ng "mabagal" at "mabilis" na mga metabolizer para sa mga indibidwal na metabolic enzyme ay nagpapakita ng mga makabuluhang pagkakaiba sa interpopulasyon. Kasabay nito, ang isang kumpletong ugnayan ng genotype at phenotype sa rate ng metabolismo ng gamot ay hindi palaging sinusunod, na nagpapahiwatig ng pangangailangan na gumamit ng biochemical control sa genotyping ng metabolic enzymes.
Isaalang-alang natin ang mga functional na tampok ng polymorphism ng mga pangunahing gene ng CYP-450 cytochrome superfamilies na kasangkot sa metabolismo ng droga. Ang detalyadong impormasyon tungkol sa mga katangian ng metabolic enzymes, ang kanilang mga katangian ng substrate at genetic polymorphism ay matatagpuan sa isang serye ng mga domestic monograph at mga aklat-aralin sa clinical pharmacogenetics.
Ang pamilyang P-450 CYP1 ay nag-metabolize ng medyo maliit na proporsyon ng xenobiotics, ang pinakamahalaga sa mga ito ay polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), ang mga pangunahing bahagi ng usok ng tabako.
Ang isang partikular na mahalagang papel dito ay nabibilang sa CYP1A1 at CYP1A2 genes na matatagpuan sa chromosome 15. Ang pagpapahayag ng parehong mga gene ay kinokontrol ng complex na nabuo ng Ah receptor na may inducing PAH molecule, na tumagos sa nucleus at partikular na nagpapasigla sa pagpapahayag ng mga ito. mga gene.
Ang CYP1A1 ay nag-encode ng isang protina na may aktibidad na aryl hydrocarbonate hydroxylase na kumokontrol sa paunang metabolismo ng mga PAH, na humahantong sa pagbuo ng mga carcinogens (halimbawa, benzopyrene, na nabuo sa panahon ng paninigarilyo). Ang CYP1A1 gene polymorphism ay sanhi ng tatlong puntong mutasyon: C4887A at A4889G sa exon 7 at T6235C sa 3'-flanking na rehiyon. Ang pagpapalit ng G4889(Val)+C6235 ay nailalarawan sa pamamagitan ng paglitaw ng "mabilis" na allele *2B. Ito ay 3 beses na mas aktibo kaysa sa wild-type na allele. *2B ay nangyayari sa hanggang 7% ng mga Caucasians at itinuturing na isang panganib na kadahilanan para sa kanser sa baga. Ipinakita na sa pagkakaroon ng *2B allele sa mga naninigarilyo, ang panganib na magkaroon ng kanser sa baga ay tumataas ng higit sa pitong beses kumpara sa mga hindi naninigarilyo. Ang panganib ay nagiging mas malaki kung, bilang karagdagan sa *2B allele ng CYP1A1 gene, ang naninigarilyo ay mayroon ding "inferior" allele ng GSTM1 gene. Ang mga alleles *2A (C6235) at *4 (A4887(Asp) ay nangyayari sa populasyon na may dalas lamang na 1-3%. Kasabay nito, ang *2A allele ay nauugnay sa isang namamana na predisposisyon sa leukemia at paglaban sa therapy sa droga para sa sakit na ito.
Ang produkto ng gene ng CYP1A2 ay nag-metabolize lamang ng mga PAH, ngunit pati na rin ang mga compound tulad ng caffeine, theophylline, atbp. Ipinakita na ang pagkakaroon ng *1A allele ng CYP1A2 gene ay pumipigil sa metabolismo ng mga gamot tulad ng caffeine, deazepam, verapamil, methadone, theophylline, estradiol.
Ang pamilyang P-450 CYP2 ay kinakatawan ng isang pangkat ng mga functionally pinaka makabuluhang enzymes na nag-metabolize ng malaking bilang ng iba't ibang mga gamot. Ang kanilang aktibidad ay nagpapakita ng isang binibigkas na pag-asa sa genetic polymorphism.
Ang CYP2A subfamily ay ang pinakamahalagang isoenzyme ng subfamily na ito. Ito ay kasangkot sa conversion ng nikotina sa cotinine, sa hydroxylation ng coumarin at cyclophosamide, at nag-aambag sa metabolismo ng ritonavir, paracetamol, at valproic acid. Ang CYP2A6 ay kasangkot sa bioactivation ng mga bahagi ng usok ng tabako - nitrosamines, na nagdudulot ng kanser sa baga. Ang CYP1A6 gene ay matatagpuan sa chromosome 19 sa locus 19q13.2. Ang gene ay pangunahing ipinahayag sa atay. Ipinakita na ang *4 allele ng CYP1A6 gene ay proteksiyon, ibig sabihin, ito ay nauugnay sa isang mas mababang panganib ng kanser sa baga. Ang pagkakaroon ng *2 at *3 alleles ay nauugnay sa pinababang metabolismo ng coumarin, na mahalaga kapag iniinom ang gamot na ito dahil sa posibleng hepatotoxic effect.
Subfamily CYP2B. Ang lahat ng mga enzyme ng subfamily na ito ay sapilitan ng phenobarbital. Ang pinakamahalagang enzyme ay ang CYP2B6, na nag-metabolize ng maraming cytostatic na gamot (cyclophosamide), antivirals (efavirenz at nevirapine), antidepressants (bupropion), anesthetics (propofol) at synthetic opioids (methadone), at kasangkot din sa metabolismo ng endogenous steroids. Ang CYP2B6 gene ay matatagpuan sa parehong locus bilang CYP2A6 gene at nakararami ay ipinahayag sa atay. Ang pagkakaroon ng mabagal na alleles ng CYP2B6 gene (*2, *4, *5, *6) ay binabawasan ang rate ng metabolismo ng mga antiviral na gamot, na humahantong sa pagbaba ng clearance at pinatataas ang panganib ng mga komplikasyon ng CNS.
Ang CYP2C subfamily ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa metabolismo ng maraming gamot. Ang isang karaniwang pag-aari ng mga isoenzyme na ito ay ang pagkakaroon ng aktibidad ng 4-hydrolase laban sa anticonvulsant na gamot na mephenytoin.
Lalo na mahalaga para sa clinical pharmacogenetics ang pagsubok ng polymorphism ng CYP2C9 gene, na naisalokal sa locus 10q24. Ang gene ay pangunahing ipinahayag sa atay at ang pangunahing metabolizer ng angiotensin receptor inhibitors (losartan at irbersartan). Ang mga substrate nito ay anticoagulants (warfarin), mga gamot na nagpapababa ng asukal (glipizide), anticonvulsant (phenytoin, diazepam), antidepressants (amitriptyline, clomipramine, imipramine), proton pump inhibitors (omeprazole), non-steroidal anti-inflammatory drugs (diclofenac, ibuprofen, piroxicam), tolbutamine . Gaya ng nabanggit na, ang CYP2C9 gene polymorphism analysis ay ang unang opisyal na inaprubahang genetic test (tingnan sa itaas). Ang bilang ng mga indibidwal na may pinababang aktibidad ng enzyme na ito sa domestic populasyon ay hanggang sa 20%. Kasabay nito, upang maiwasan ang mga hindi gustong epekto, ang therapeutic dosis ng mga gamot sa itaas sa mga carrier ng *2 at *3 alleles ng CYP2C9 gene ay dapat na bawasan ng 2-4 na beses.
Ang CYP2C19 gene ay matatagpuan sa 10q24.1-q24.3 locus at ipinahayag sa atay. Ang produktong protina nito ay ang pangunahing enzyme sa metabolismo ng mga inhibitor ng proton pump (omeprazole) at anticonvulsants (proguanil, valproic acid, diazepam, barbiturates). Ang dalas ng "mabagal" na allele nito (*2) sa populasyon ng Europa ay mula 5 hanggang 200%.
Subfamily CYP2D. Ang Cytochrome CYP2D6 ay nag-metabolize ng halos 20% ng lahat ng kilalang gamot. Ang CYP2D6 gene ay matatagpuan sa chromosome 22 sa locus 22q13.1. Ang pangunahing lugar ng pagpapahayag nito ay ang atay. Sa kasalukuyan, higit sa 36 na mga alleles ang nakilala sa CYP2D6 gene, ang ilan sa mga ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng kawalan ng isang produkto ng protina, habang ang iba ay humantong sa hitsura ng isang enzyme na may binagong mga katangian. Ang mga substrate ng CYP2D6 enzyme ay mga gamot na malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan, tulad ng beta-blockers, antidepressants, antipsychotropic substance, antiarrhythmics, antipsychotics, antihypertensive na gamot, monooxide reductase inhibitors, morphine derivatives, neurotransmitters (dopamines), analgesics, opiates. Isinasaalang-alang na ang tungkol sa 6-10% ng mga Caucasians ay mabagal na metabolizer ng enzyme na ito, ang pangangailangan para sa genetic na pagsubok ng CYP2D6 upang ayusin ang mga dosis ng mga gamot na ito ay halata. Bilang karagdagan, ang "functionally weakened" alleles ng gene na ito ay nauugnay sa isang namamana na predisposisyon sa mga malubhang sakit tulad ng kanser sa baga, kanser sa bituka, atbp.
Subfamily CYP2E. Ang Cytochrome CYP2E1 ay kabilang sa ethanol-inducible enzymes. Ang mga substrate nito ay carbontetrachloride, dimethylnitrosamine. May katibayan na ang CYP2E1, kasama ang CYP1A2, ay kasangkot sa conversion ng paracetamol sa N-acetylbenzoquinoneimine, na may malakas na hepatotoxic effect. Bilang karagdagan, ito ang pinakamahalagang isoenzyme ng isang pangkat ng mga cytochrome na nag-oxidize ng low-density lipoprotein cholesterol, na humahantong naman sa pagbuo ng mga atherosclerotic plaque. Ang CYP2E1 gene ay matatagpuan sa 10q24.3-qter locus at ipinahayag sa atay ng mga nasa hustong gulang. Ang polymorphism ng Taq1 sa CYP2E1 gene ay humahantong sa pagbawas sa aktibidad ng enzyme na ito. Ang M/M homozygotes para sa attenuated allele ng CYP2E1 gene ay nagpapakita ng pagtaas ng sensitivity sa mga gamot sa itaas dahil sa kanilang naantalang detoxification.
Pamilya ng Cytochrome P-450 CYP3
Ang CYP3A subfamily ang pinakamarami. Ito ay bumubuo ng halos 30% ng lahat ng cytochrome P-450 isoenzymes sa atay at 70% ng lahat ng isoenzymes ng gastrointestinal tract wall. Ang pinakamahalaga ay ang CYP3A4 at CYP3A5 enzymes, na ang mga gene ay matatagpuan sa 7q22.1 locus. Ang CYP3A4 gene ay pangunahing ipinahayag sa atay, habang ang CYP3A5 ay ipinahayag sa gastrointestinal tract.
Ang CYP3A4 enzyme ay nag-metabolize ng higit sa 60% ng lahat ng mga gamot at gumaganap ng mahalagang papel sa metabolismo ng testosterone at estrogen. Ang mga allelic variant ng CYP3A4 gene ay napakarami, ngunit ang data sa kanilang epekto sa mga pharmacokinetics ng kani-kanilang mga gamot ay magkasalungat.
Kino-metabolize ng CYP3A5 enzyme ang ilan sa mga gamot kung saan nakikipag-ugnayan ang CYP3A4. Ipinakita na ang pagkakaroon ng *3 allele ng CYP3A5 gene ay humahantong sa isang pagbawas sa clearance ng mga naturang gamot tulad ng alprazolam, midazolam, saquinavir.
Ang Paraoxonase ay isang enzyme na responsable para sa synthesis ng paraoxonase, isang protina ng plasma ng dugo. Bilang karagdagan, hindi aktibo ng enzyme ang mga organophosphate, organophosphate, carbamates, at acetic acid esters. Ang ilan sa mga sangkap na ito ay mga ahente ng pakikipagdigma sa kemikal - sarin, soman, tabun. Sa tatlong kilalang isoform, ang PON1 ang pinakamahalaga. Ang gene nito ay matatagpuan sa 7q21.3 locus. Ang pinakamahalaga at pinag-aralan na polymorphism ay ang pagpapalit ng glutamine para sa arginine sa posisyon 192 (L/M polymorphism). Ipinakita na ang M allele ay nauugnay sa isang pinababang metabolismo ng mga organophosphorus compound.
Ang M allele at M/M genotype ay nagpapataas ng panganib na magkaroon ng Parkinson's disease, lalo na sa kumbinasyon ng 5 allele ng GSTP1 gene, at nauugnay sa pagbuo ng mga atherosclerotic plaque.
Alcohol- at aldehyde dehydrogenases
Ang alkohol dehydrogenase ay isang pangunahing enzyme sa catabolism ng ethanol at iba pang mga alkohol, na nag-oxidize ng mga alkohol sa aldehydes. Sa mga matatanda, ang ADH1B gene ay ipinahayag sa atay. Mayroong tiyak na dinamika ng antas ng pagpapahayag nito depende sa edad. Ang ADH1B (ADH2) gene ay matatagpuan sa 4q22 locus. Ang pinaka-pinag-aralan na polymorphism ay G141A. Ipinakita na ang A allele ay nauugnay sa isang pagtaas ng aktibidad ng enzyme, na humahantong sa isang labis na akumulasyon ng mga intermediate metabolic na produkto - aldehydes, na may binibigkas na nakakalason na epekto. Ang mga indibidwal na may A allele ng ADH1B gene ay may mas mataas na sensitivity sa ethanol at mas madaling kapitan ng alkoholismo.
Dalawang aldehyde dehydrogenases ay naroroon din sa mga selula ng atay: ALDH1 (cytosolic) at ALDH2 (mitochondrial). Ang ALDH2 gene ay matatagpuan sa 12q24.2 locus; ang produkto nito ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa conversion ng nakakalason na aldehydes sa kaukulang mga carboxylic acid, na madaling maalis sa katawan. Ang ALDH2 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa catabolism ng alkohol. Ito ay kilala na sa mga kinatawan ng dilaw na lahi, ang pagkalasing sa alkohol ay dahil sa kawalan ng ALDH2 sa halos 50% ng populasyon. Ang polymorphism sa ALDH2 gene ay humahantong sa pagpapalit ng Glu sa posisyon 487 ng protina (ALDH2 * 1 allele) na may Lys (ALDH2 * 2 allele). Ang ALDH2*2 allele ay nag-encode ng isang enzyme na may pinababang aktibidad. Sa heterozygotes, ang aktibidad ng enzyme ay nabawasan ng 10 beses. Ang ALDH2 enzyme ay nasangkot sa pathogenesis ng iba't ibang mga kanser na nauugnay sa alkohol - hepatocellular carcinoma, kanser sa esophagus, pharynx, at oral cavity.
Ang masinsinang pag-inom ng alak sa mga indibidwal na may hindi kanais-nais na mga allelic na variant ng ADH1B at ALDH2 genes ay maaaring humantong sa mabilis na pag-unlad ng mga komplikasyon sa hepatic: alcoholic disease at liver cirrhosis.
Cytochrome P450(CYP450) ay isang malaking grupo ng mga enzyme na responsable para sa metabolismo ng mga dayuhang organic compound at gamot. Ang mga enzyme ng pamilyang cytochrome P450 ay nagsasagawa ng oxidative biotransformation ng mga gamot at isang bilang ng iba pang endogenous bioorganic substance at, sa gayon, gumaganap ng isang detoxification function. Ang mga cytochrome ay kasangkot sa metabolismo ng maraming klase ng mga gamot, tulad ng mga proton pump inhibitors, antihistamines, retroviral protease inhibitors, benzodiazepines, calcium channel blockers, at iba pa.
Ang Cytochrome P450 ay isang protein complex na may covalently bound heme (metal protein) na nagbibigay ng oxygen na karagdagan. Ang Heme naman ay isang complex ng protoporphyrin IX at isang divalent iron atom. Ang bilang na 450 ay nagpapahiwatig na ang pinababang CO-bound heme ay may pinakamataas na pagsipsip ng liwanag sa wavelength na 450 nm.
Ang Cytochromes P-450 ay kasangkot hindi lamang sa metabolismo ng mga gamot, kundi pati na rin sa conversion ng hemoglobin sa bilirubin, ang synthesis ng mga steroid, atbp. Ang lahat ng cytochrome P-450 isoforms ay naka-grupo sa CYP1, CYP2, CYP3 na pamilya. Sa loob ng mga pamilya, ang mga subfamilies na A, B, C, D, E ay nakikilala. Sa loob ng mga subfamilies, ang mga isoform ay ipinapahiwatig ng isang serial number. Halimbawa, ang CYP2C19 ay ang pangalan ng ika-19 na cytochrome ng subfamily na "C", pamilya "2". Sa kabuuan, mayroong humigit-kumulang 250 iba't ibang uri ng cytochrome P-450, kung saan humigit-kumulang 50 ang nasa katawan ng tao, at anim lamang sa kanila (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ang nauugnay sa metabolismo ng droga.
Ang aktibidad ng cytochromes P-450 ay naiimpluwensyahan ng maraming mga kadahilanan - paninigarilyo, alkohol, edad, genetika, nutrisyon, sakit. Ang mga salik na ito ay responsable para sa pagbuo ng mga indibidwal na katangian ng gawain ng P-450 enzymes at matukoy ang mga epekto ng mga pakikipag-ugnayan ng gamot sa isang partikular na pasyente.
Kahalagahan ng cytochromes P450 para sa gastroenterology
Ang kamakailang makabuluhang pagtaas ng interes ng mga gastroenterologist sa cytochrome P450 isoforms CYP2C19 at CYP3A4 ay dahil sa kanilang papel sa metabolismo ng benzimidazole derivatives, na kinabibilangan ng lahat ng mga gamot mula sa ATC group A02BC "Proton pump inhibitors" (omeprazole, pantorazole, lansoprazole, rabeprazole at esomeprazole ). Ito ay klinikal na makabuluhan na ang CYP2C19 gene ay polymorphic, at ang magnitude ng therapeutic effect ng iba't ibang PPI ay higit sa lahat ay nakasalalay sa estado ng gene na ito sa isang pasyente.Sa mga PPI, ang lansoprazole ay nagpapakita ng pinakadakilang epekto ng pagbawalan sa CYP2C19, at sa mas mababang lawak ng omeprazole at esomeprazole. Ang epekto ng rabeprazole ay mas mababa pa, gayunpaman, ang thioester nito, na nabuo sa panahon ng non-enzymatic na metabolismo, ay may makabuluhang epekto sa pagbawalan sa aktibidad ng CYP2C19. Ang Pantoprazole ay may pinakamababang epekto sa CYP2C19. Ang pinakamalaking pagbawalan na epekto sa CYP3A4 sa vitro ay pantoprazole, na sinusundan ng (habang bumababa ang epekto) omeprazole, esomeprazole at rabeprazole at lansoprazole. Para sa mga pasyenteng tumatanggap ng maraming gamot, ang pantoprazole ay ang gustong PPI (Bordin D.S.). 
Metabolismo ng limang proton pump inhibitors.
Ang mga madilim na arrow ay nagpapahiwatig ng mas makabuluhang metabolic pathway.
Ang figure na kinuha mula sa Marelli S., Pace F .
Sa aktibong pakikilahok ng CYP3A4, domperidone, cisapride at isang malaking bilang ng iba pang mga gamot ay na-metabolize.
Ang isang bilang ng mga gastroenterological na gamot ay pumipigil sa cytochrome CYP3A4, sa gayon ay nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng mga co-administered na gamot.
Ang problema sa pakikipag-ugnayan ng droga
Sa modernong klinikal na kasanayan, ang pinagsamang paggamit ng mga gamot ay laganap, na nauugnay sa pagkakaroon ng ilang mga sakit sa isang pasyente o hindi sapat na bisa ng monotherapy. Sa kumbinasyon ng therapy, posible ang mga pakikipag-ugnayan sa droga. Higit sa isang gamot ang iniinom ng humigit-kumulang 56% ng mga pasyenteng wala pang 65 taong gulang at 73% ng mga pasyenteng higit sa 65 taong gulang. Ang pag-inom ng dalawang gamot ay humahantong sa kanilang pakikipag-ugnayan sa 6% ng mga pasyente. Ang pagrereseta ng 5 (o 10) na gamot ay nagpapataas ng dalas ng mga pakikipag-ugnayan sa 50 (o 100)%.Ang mga potensyal na mapanganib na kumbinasyon ng gamot ay isang seryosong klinikal na problema. May katibayan na sa pagitan ng 17 at 23% ng mga kumbinasyon ng gamot na inireseta ng mga doktor ay potensyal na mapanganib. Sa US lamang, 48,000 pasyente ang namamatay bawat taon dahil sa hindi sinasadyang pakikipag-ugnayan sa droga. Inalis ng FDA ang ilang gamot (kabilang ang prokinetic cisapride) mula sa pagpaparehistro dahil sa potensyal na mapanganib na pakikipag-ugnayan ng mga ito sa ibang mga gamot, kabilang ang mga nakamamatay.
Ang mga pangunahing mekanismo ng pakikipag-ugnayan ng gamot ay nauugnay sa mga pagbabago sa kanilang mga pharmacokinetics o pharmacodynamics. Ang pinakamahalaga, ayon sa mga modernong konsepto, ay ang mga pagbabago sa mga pharmacokinetics sa panahon ng metabolismo ng gamot na may pakikilahok ng cytochromes P-450.
Ang isang halimbawa ng isang mapanganib na pakikipag-ugnayan ay ang kamakailang natuklasang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga PPI at clopidogrel, na malawakang ginagamit sa paggamot ng mga pasyenteng may coronary heart disease. Upang mabawasan ang panganib ng mga komplikasyon sa gastrointestinal, ang mga pasyente na tumatanggap ng acetylsalicylic acid kasama ng clopidogrel ay inireseta ng mga PPI. Dahil ang bioactivation ng clopidogrel ay nangyayari sa pakikilahok ng CYP2C19, ang paggamit ng mga PPI na na-metabolize ng cytochrome na ito ay maaaring mabawasan ang activation at antiplatelet na epekto ng clopidogrel. Noong Mayo 2009, sa isang kumperensya ng Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), ipinakita ang data na nagpapahiwatig na ang sabay-sabay na paggamit ng clopidogrel at PPI ay makabuluhang pinatataas ang panganib ng myocardial infarction, stroke, hindi matatag na angina, ang pangangailangan para sa paulit-ulit na coronary intervention. at coronary death (Bordin D .WITH.).
Cytochrome CYP2C19
Ang cytochrome P450 isoform CYP2C19 (S-mephenytoin hydroxylase) ay nag-catalyze sa mga reaksyon ng 5-hydroxylation ng pyridine ring at 5 "-demethylation sa benzimidazole ring. Sa katawan ng tao, ang CYP2C19 ay matatagpuan sa mga hepatocytes.Ang lahat ng uri ng mutasyon sa CYP2C19 gene ay maaaring nahahati sa tatlong grupo:
- Kung walang mutasyon (homozygotes), mabilis din silang mga metabolizer ng PPI.
- Ang pagkakaroon ng mutation sa isang allele (heterozygotes), isang intermediate na uri ng metabolismo.
- Ang pagkakaroon ng mga mutasyon sa parehong mga alleles, ang mga ito ay mabagal din na mga metabolizer ng PPI.
| Genotype CYP2C19 |
Prevalence (Tkach S. M. et al., 2006) |
uri ng metabolismo |
Half-life ng PPI, T½, oras (Lapina T.L.) |
Acid-inhibiting effect ng PPIs | ||
| lahi ng caucasian | lahi ng Mongoloid | |||||
|
Walang mutasyon (homozygotes) |
90% populasyon ng Caucasian | 50,6 % |
34,0 % |
Mabilis | 1 | Maikli |
|
Mutation sa 1st alley (heterozygotes) |
10% populasyon ng Caucasian | 40,5 % | 47,6 % | Nasa pagitan | - | Katamtaman |
| Mutation sa magkabilang eskinita | 20-30% populasyong Asyano | 3,3 % | 18,4 % | Mabagal |
2–10 |
Mataas |
Ang mga mabagal na metabolizer ay naiiba sa mabilis at intermediate na mga metabolizer sa pamamagitan ng dalawang beses na mas mataas na konsentrasyon ng mga PPI sa plasma ng dugo at kalahating buhay. Ang polymorphism ng gene na naka-encode sa 2C19 isoform ay tumutukoy sa iba't ibang rate ng metabolismo ng PPI sa mga pasyente. Kaugnay ng nasa itaas, ang pagpili ng IPP ay inirerekomenda na isagawa sa ilalim ng kontrol araw-araw na pH-metry(Havkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).
- Ang CYP2C19 ay aktibong nag-metabolize ng mga sumusunod na gamot: tricyclic antidepressants (amitriptyline, clomipramine, imipramine), antidepressant - selective serotonin reuptake inhibitor citalopram, antidepressant - MAO inhibitor moclobemide, anticonvulsant at antiepeliptic na gamot (diazepam, primidone, phenobarzepam, nordobarzepam), protonobarbital (omeprazole, pantorazole, lansoprazole, rabeprazole, at esomeprazole), ang antimalarial proguanil, ang NSAIDs diclofenac, at indomethacin, pati na rin ang: warfarin, gliclazide, clopidogrel, propranolol, cyclophosphamide, nelfinavir, progesterone, teniposide, voriconazole, tetraconnabinol iba pa
- malakas na CYP2C19 inhibitors: moclobemide, fluvoxamine, chloramphenicol (levomycetin)
- non-specific inhibitors ng CYP2C19: PPI omeprazole at lansoprazole, H2 blocker cimetidine, NSAIDs indomethacin, pati na rin ang fluoxetine, felbamate, ketoconazole, modafinil, oxcarbazepine, probenecid, ticlopidine, topiramate
- CYP2C19 inducers: rifampicin, artemisinin, carbamazepine, norethisterone, prednisone, St. John's wort.
Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori
Sa mga pasyente na may genotype ng "mabilis" na mga metabolizer, ang isang mabilis na metabolismo ng mga proton pump inhibitors ay nabanggit, samakatuwid, ang antisecretory effect ng pagkuha ng huli ay hindi gaanong binibigkas sa kanila kaysa sa mga indibidwal na may mga phenotypes ng "intermediate" at "slow" metabolizers. . Ang pagkakaiba sa epekto ng antisecretory ay maaaring matukoy ang mas mababang rate ng pagpuksa Helicobacter pylori sa "mabilis" na mga metabolizer. Kaya, mayroong isang mas mataas na kahusayan ng eradication therapy sa mga pasyente na may genotypes ng "mabagal" (88.9%) at "intermediate" (82.7%) metabolizer kumpara sa "mabilis" na mga metabolizer (tingnan ang figure). 
Epekto ng iba't ibang CYP2C19 genotypes sa kahusayan ng pagpuksa ng Helicobacter pylori.
BM - "mabilis" na mga metabolizer, PM - "intermediate" na mga metabolizer, MM - "mabagal" na mga metabolizer (Maev I.V. et al.)
Dahil sa ang katunayan na ang mga molecular genetic na pag-aaral ay hindi naa-access sa isang nagsasanay na manggagamot, posibleng maghinala ng "mabilis" na mga metabolizer batay sa pagpapatuloy ng pananakit ng tiyan sa ika-3-4 na araw mula sa simula ng pangangasiwa ng PPI, at isinasaalang-alang din ang mabagal na endoscopic dynamics sa panahon ng epithelialization ng erosions at scarring. ulcers sa isang pasyente. Sa turn, ang kakulangan ng antisecretory effect ng PPI therapy ay maaaring ma-verify sa pamamagitan ng pang-araw-araw na intragastric pH-metry (Maev I.V. et al.).
Cytochrome CYP3A4
Ang CYP3A4 enzyme ay nagpapagana sa reaksyon ng sulfoxidation na humahantong sa pagbuo ng isang pangkat ng sulfo. Ang CYP3A4 ay isa sa pinakamahalagang cytochrome para sa mga parmasyutiko, dahil ito ay biotransforms, hindi bababa sa bahagyang, tungkol sa 60% ng mga oxidized na gamot. Kahit na ang aktibidad ng CYP3A4 ay malawak na nag-iiba, hindi ito napapailalim sa genetic polymorphism. Ang lokasyon ng CYP3A4 sa apical membranes ng enterocytes ng maliit na bituka at hepatocytes ay nagpapadali sa metabolismo ng mga gamot bago pumasok sa systemic circulation, na kilala bilang "first pass effect".Ang isang genetic defect sa CYP3A4 ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng isang pangalawang mahabang QT syndrome kapag kumukuha ng cisapride at, bilang isang resulta, ang pagbuo ng cardiac arrhythmia (Khavkin A.I. et al.).
- Ang CYP3A4 ay ang pangunahing enzyme sa metabolismo ng mga sumusunod na gamot: immunosuppressants (cyclosporine, sirolimus, tacrolimus), mga ahente ng chemotherapy (anastrozole, cyclophosphamide, docetaxel, erlotinib, tyrphostin, etoposide, ifosfamide, paclitaxel, tamoxifen, teniposide, vinylblastine, gefitinides, gefiti ), mga ahente ng antifungal (clotrimazole, ketoconazole, itraconazole),