Συχνά ο όρος Το "γενόσημο" αντικαθίσταται εσφαλμένα από τον όρο "ισοδύναμη φαρμακευτική ουσία". Στην πραγματικότητα, ένας τέτοιος όρος δεν έχει νόημα, αφού δεν υπάρχει η έννοια της «ισοδυναμίας των φαρμακευτικών ουσιών». Διακρίνονται τα ακόλουθα είδη ισοδυναμίας: φαρμακευτική, βιολογική και θεραπευτική. Στις χώρες της ΕΕ και στις ΗΠΑ χρησιμοποιούνται οι ορισμοί της φαρμακευτικής ισοδυναμίας των φαρμακευτικών ουσιών.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα εάν περιέχουν τις ίδιες δραστικές ουσίες στην ίδια ποσότητα και στην ίδια δοσολογική μορφή, πληρούν τις απαιτήσεις των ίδιων ή παρόμοιων προτύπων (EMEA, Οι κανόνες που διέπουν τα φαρμακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Ένωση Έρευνα βιοδιαθεσιμότητας και βιοϊσοδυναμίας, τ. 3C, 1998, σελ. 231-244).
Τα φαρμακευτικά ισοδύναμα φάρμακα περιέχουν τα ίδια δραστικά συστατικά στην ίδια δοσολογική μορφή, προορίζονται για την ίδια οδό χορήγησης και είναι πανομοιότυπα σε ισχύ ή συγκέντρωση δραστικών ουσιών (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition , 2000).
Η ομοιότητα των συστατικών καθορίζει τη φαρμακευτική ισοδυναμία των φαρμάκων· για να εκτιμηθεί η βιολογική τους ισοδυναμία, είναι απαραίτητο να συγκριθεί η απορρόφηση και η κατανομή των φαρμάκων στον ανθρώπινο οργανισμό. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας προτείνει την ακόλουθη διατύπωση: «Δύο φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα, έχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα και, όταν χορηγούνται στην ίδια δόση, παρέχουν επαρκή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια».
Τα σκευάσματα βιοϊσοδυναμίας τους είναι αποδεκτά στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ.
Δύο φαρμακευτικά προϊόντα είναι βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή εναλλακτικά και εάν η βιοδιαθεσιμότητά τους (ρυθμός και έκταση απορρόφησης) μετά τη χορήγηση στην ίδια μοριακή δόση είναι παρόμοια στο βαθμό που η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους είναι ουσιαστικά οι ίδιες (EMEA, Οι κανόνες που διέπουν medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, σελ. 231-244).
Τα βιοϊσοδύναμα φάρμακα είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά φάρμακα που έχουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα όταν δοκιμάζονται υπό παρόμοιες πειραματικές συνθήκες (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).
Έτσι, η αξιολόγηση της ισοδυναμίας των φαρμάκων περιορίζεται όχι μόνο στην αξιολόγηση της ταυτότητας των μορίων - των δραστικών αρχών των φαρμακευτικών ουσιών. Οι απαιτήσεις για τα φάρμακα κατά την επιβεβαίωση της ισοδυναμίας τους επηρεάζουν πτυχές όπως ο ποιοτικός έλεγχος παραγωγής (συμμόρφωση με τα πρότυπα GMP), οι οδηγίες φαρμάκων, η επισήμανση κ.λπ.
Η ισοδυναμία των φαρμάκων αξιολογείται επίσης από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών (βαθμός διασποράς, πολυμορφισμός κ.λπ.), τις ιδιότητες των εκδόχων, τα χαρακτηριστικά της τεχνολογικής διαδικασίας, τις συνθήκες αποθήκευσης, τη συσκευασία (γυαλί, πλαστικό, χαρτί κ.λπ.). ).
1. Η βιοϊσοδυναμία ενός γενόσημου πρέπει να προσδιορίζεται σε σχέση με το αρχικό φαρμακευτικό προϊόν. Εάν δεν εκπροσωπείται στην εθνική αγορά, τότε λαμβάνεται από αυτή που αναφέρεται στον κατάλογο (πρωτογενής αγορά), όπου, κατά τη γνώμη της κατασκευαστικής εταιρείας, πληροί πάνω από όλα τις απαιτήσεις για ποιότητα, ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και τιτλοφόρηση.
2. Εάν είναι αδύνατη η χρήση του αρχικού φαρμακευτικού προϊόντος, το κορυφαίο φαρμακευτικό προϊόν στην αγορά της χώρας μπορεί να λειτουργήσει ως πρότυπο εάν επιβεβαιωθεί η ποιότητα, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του.
3. Ελλείψει ενός φαρμάκου μολύβδου, το καταχωρισμένο γενόσημο παράγεται σύμφωνα με τοπικά, κρατικά ή περιφερειακά πρότυπα, συμπεριλαμβανομένης της Διεθνούς Φαρμακοποιίας και των Κατευθυντήριων Γραμμών του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για Απαιτήσεις Καταχώρισης για τον Καθορισμό της Εναλλασιμότητας Φαρμάκων από Πολλαπλούς Παρασκευαστές (WorldHealth Organization, 1996 , Επιτροπή εμπειρογνωμόνων της ΠΟΥ για τις Προδιαγραφές για Φαρμακευτικά Παρασκευάσματα: τριακοστή τέταρτη έκθεση ΠΟΥ Τεχνική Έκθεση Σειρά αρ. 863, Γενεύη, σελ. 114-154).
Φυσικά τίθεται το ερώτημα εάν οι περιγραφόμενοι τύποι ισοδυναμίας είναι επαρκείς για να θεωρηθεί ότι τα γενόσημα φάρμακα και τα πρωτότυπα φάρμακα είναι τα ίδια από θεραπευτικούς όρους, δηλαδή θεραπευτικά ισοδύναμα.
Σύμφωνα με τους ευρωπαϊκούς και αμερικανικούς ορισμούς, η θεραπευτική ισοδυναμία παρέχει, εκτός από ένα παρόμοιο φαρμακοκινητικό προφίλ, παρόμοια αξιολόγηση του φαρμακοδυναμικού (θεραπευτικού) αποτελέσματος.
Ένα φαρμακευτικό προϊόν είναι θεραπευτικά ισοδύναμο με άλλο φαρμακευτικό προϊόν εάν περιέχει την ίδια δραστική ουσία ή φαρμακευτική ουσία και, σύμφωνα με τα αποτελέσματα κλινικών μελετών, έχει την ίδια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με ένα συγκριτικό προϊόν του οποίου η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχει τεκμηριωθεί (Οι κανόνες που διέπουν τα φαρμακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Ένωση, Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, σελ. 231-244).
Θεραπευτικά ισοδύναμα φάρμακα μπορούν να ληφθούν υπόψη μόνο εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα και αναμένεται να έχουν το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα και το ίδιο προφίλ ασφάλειας όταν χρησιμοποιούνται από ασθενείς σύμφωνα με τις οδηγίες της ετικέτας (FDA, Electronic Orange Book. Εγκεκριμένα Φαρμακευτικά Προϊόντα με Αξιολογήσεις Θεραπευτικής Ισοδυναμίας , 20η Έκδοση, 2000).
Σε αντίθεση με τη βιοϊσοδυναμία, ο ορισμός της οποίας ρυθμίζεται από αυστηρά πρότυπα και, κατά κανόνα, δεν προκαλεί ασάφεια στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων, η έλλειψη σαφών ορισμών της θεραπευτικής ισοδυναμίας οδηγεί σε αβεβαιότητα τόσο για τους γιατρούς όσο και για τους ασθενείς για τη σωστή επιλογή ορισμένων γενόσημα φάρμακα.
Στο σχέδιο κανόνων του FDA του 1998 για την αξιολόγηση της θεραπευτικής ισοδυναμίας των γενόσημων, προτείνεται να αναγράφεται στην ετικέτα του φαρμάκου η παρουσία ή η απουσία θεραπευτικής ισοδυναμίας, καθώς και το φάρμακο με το οποίο έγινε η σύγκριση (συνήθως το αρχικό φάρμακο).
Επί του παρόντος, κατά την επιλογή ενός γενόσημου φαρμάκου, μπορεί κανείς να καθοδηγηθεί από το γεγονός ότι η βιοϊσοδυναμία των φαρμακευτικών ουσιών αποτελεί έμμεση επιβεβαίωση της θεραπευτικής τους αποτελεσματικότητας.
Η πλήρης εμπιστοσύνη στην παρόμοια αποτελεσματικότητα των φαρμάκων της ίδιας σειράς γενόσημων μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο μετά από συγκριτικές δοκιμές για θεραπευτική ισοδυναμία, τα δεδομένα θα επιτρέψουν να αξιοποιηθούν πλήρως τα οικονομικά οφέλη της ευρείας χρήσης των γενόσημων φαρμάκων. Επί του παρόντος, ο έλεγχος θεραπευτικής ισοδυναμίας καθίσταται υποχρεωτικός όταν εισάγονται στην αγορά νέα γενόσημα φάρμακα.
Το πρόβλημα της εναλλαξιμότητας φάρμακα(ΛΣ) αυτή τη στιγμή συζητείται αρκετά ενεργά σε διάφορα επίπεδα τόσο στη χώρα μας όσο και στο εξωτερικό. Έχει αμιγώς θεραπευτικό και μάλλον σχετικό οικονομικό υπόβαθρο. Να σημειωθεί ότι στη χώρα μας δεν υπάρχει ακόμη σαφής ορισμός των εναλλάξιμων φαρμάκων. Η ερμηνεία αυτής της έννοιας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις απόψεις διαφόρων ειδικών και την εμπειρία τους στη χρήση ναρκωτικών. Μια εντελώς διαφορετική στάση σε αυτόν τον όρο μπορεί να προκύψει κατά την επίλυση αμιγώς θεραπευτικών προβλημάτων και προβλημάτων που σχετίζονται με την αγορά φαρμάκων στο πλαίσιο κρατικών συμβάσεων.
Ωστόσο, θα επικεντρωθούμε σε ορισμένες συγκεκριμένες πτυχές του προβλήματος της εναλλαξιμότητας. Από θεραπευτική άποψη, είναι προφανές ότι δύο διαφορετικά φάρμακα (δηλαδή που περιέχουν δύο διαφορετικές δραστικές ουσίες) της ίδιας φαρμακολογικής ομάδας μπορούν να αντικαταστήσουν το ένα το άλλο, υπό την προϋπόθεση ότι έχουν, για παράδειγμα, τον ίδιο μηχανισμό δράσης (π. αποκλεισμός των ίδιων υποδοχέων) και ότι, εάν είναι απαραίτητο, θα γίνουν κατάλληλες προσαρμογές στις δόσεις και τη συχνότητα χορήγησης. Και υπό αυτή την έννοια, αυτά τα δύο φάρμακα για τον γιατρό θα είναι εναλλάξιμα: τώρα το ένα δεν πωλείται και θα συνταγογραφήσει ένα άλλο. Αυτή είναι η λεγόμενη θεραπευτική υποκατάσταση, αλλά δεν ταυτίζεται με την έννοια της εναλλαξιμότητας. Επί του παρόντος, αυτός ο όρος αναφέρεται στην αντικατάσταση του αρχικού φαρμάκου με ένα γενόσημο φάρμακο ή στην αντικατάσταση ενός γενόσημου φαρμάκου με ένα άλλο με την ίδια δραστική ουσία. Σε αυτό, τουλάχιστον, υπάρχει ήδη μια βέβαιη συμφωνία. Αλλά ποια πρωτότυπα φάρμακα και γενόσημα πρέπει να θεωρούνται εναλλάξιμα και ποια προβλήματα εμποδίζουν την επίλυση αυτού του ζητήματος, θα συζητήσουμε σε αυτό το άρθρο.
Το πρόβλημα της ισοδυναμίας των αναπαραγόμενων φαρμάκων (γενόσημα) είναι αρκετά οξύ λόγω του μεγάλου αριθμού φαρμάκων από διαφορετικούς κατασκευαστές στην αγορά. Το θέμα αυτό είναι επίκαιρο σε όλο τον κόσμο, αλλά στη χώρα μας τις τελευταίες δύο δεκαετίες έχει αποκτήσει ιδιαίτερη σημασία, αφού δεν ήμασταν έτοιμοι για μια τεράστια ροή ναρκωτικών. Το ρυθμιστικό μας σύστημα, η επιστημονική μας βάση και όλες οι έννοιες έχουν προσαρμοστεί για μια αγορά που υποφέρει από έλλειψη φαρμάκων. Τώρα η κατάσταση έχει αλλάξει δραματικά. Η ρωσική φαρμακευτική αγορά είναι κορεσμένη με μεγάλο αριθμό φαρμάκων. Για ορισμένες δραστικές ουσίες (παρακεταμόλη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, νατριούχο δικλοφενάκη, νατριούχος μεταμιζόλη, μηλεϊνική εναλαπρίλη, υδροχλωρική σιπροφλοξασίνη κ.λπ.), καταγράφηκαν αρκετές εκατοντάδες φάρμακα από διαφορετικούς κατασκευαστές πριν από 10 χρόνια (λαμβάνοντας υπόψη διαφορετικές μορφές δοσολογίας και δοσολογίες). Τώρα ο αριθμός των αντίστοιχων φαρμάκων έχει ελαφρώς μειωθεί, αλλά αυτό σε καμία περίπτωση δεν αίρει το πρόβλημα των γενοσήμων.
Ποιά είναι η ερώτηση? Εξάλλου, η περίσσεια αγαθών θα πρέπει να συμβάλλει στον ανταγωνισμό, στον αγώνα για τον πελάτη βελτιώνοντας την ποιότητα των προϊόντων και μειώνοντας το κόστος του. Και είναι από αυτό το μέρος που στο μέλλον σε αυτό το άρθρο θα προσπαθήσουμε να αποφύγουμε τη λέξη «προϊόν», αφού θα μιλήσουμε για φάρμακα, δηλ. σχετικά με προϊόντα με μοναδικές ιδιότητες, για τα οποία πρωταρχικά κριτήρια είναι η ποιότητα, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια. Όλα τα άλλα είναι συνέπεια - τόσο η τιμή των φαρμάκων όσο και η υγεία που κινδυνεύουμε να χάσουμε όταν χρησιμοποιούμε φάρμακα που δεν πληρούν τις σύγχρονες απαιτήσεις.
Απαιτήσεις για φάρμακα
Ξεκινώντας τη συζήτηση των προσεγγίσεων για την αξιολόγηση της εναλλαξιμότητας των φαρμάκων, αξίζει να αναφερθεί ένα απόσπασμα από την κοινή δήλωση της Διεθνούς Ομοσπονδίας Φαρμακευτικών Ομοσπονδιών (FIP, www.fip.org) και της Διεθνούς Ομοσπονδίας Φαρμακευτικών Κατασκευαστών και Ενώσεων (IFPMA, www.ifpma.org), που εγκρίθηκε το 1999, στο οποίο, ειδικότερα, αναφέρεται ότι η αντικατάσταση του αρχικού φαρμάκου με ένα γενόσημο «θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο εάν υπάρχει συμμόρφωση με τα αποδεκτά διεθνή πρότυπα, συμπεριλαμβανομένης της βιοϊσοδυναμίας, προκειμένου να εγγυώνται την ποιότητα όλων των φαρμάκων στην αγορά».
Το ίδιο έγγραφο αναφέρει: «Όλες οι κυβερνήσεις θα πρέπει να λάβουν μέτρα για να διασφαλίσουν την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα όλων των φαρμάκων που είναι διαθέσιμα στις αντίστοιχες χώρες τους, σύμφωνα με τα αποδεκτά διεθνή πρότυπα. Αυτό ισχύει τόσο για τα πρωτότυπα όσο και για τα γενόσημα φάρμακα, για τον ιδιωτικό και δημόσιο τομέα και για τα εισαγόμενα και τοπικά παραγόμενα προϊόντα».
Έτσι, υπάρχουν τρεις απαιτήσεις για κάθε φάρμακο: αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και ποιότητα. Αυτή η προσέγγιση για την αξιολόγηση των ναρκωτικών είναι επί του παρόντος αποδεκτή σε όλο τον κόσμο, συμπεριλαμβανομένου. και στη χώρα μας.
Οι κατηγορίες «αποτελεσματικότητα» και «ασφάλεια» αναφέρονται σε βιοϊατρικά ζητήματα, ενώ η «ποιότητα» είναι ένα καθαρά φαρμακευτικό πρόβλημα και αντικατοπτρίζει τη συμμόρφωση των φαρμάκων με τις απαιτήσεις της κανονιστικής τεκμηρίωσης όσον αφορά τη γνησιότητα (δηλ. την ταυτότητα του περιεχομένου της συσκευασίας ), την καθαρότητα (από την περιεκτικότητα σε προσμίξεις) και την ποσοτική περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας (ή ουσιών στην περίπτωση συνδυασμένου παρασκευάσματος). Οι κανόνες της ορθής παρασκευαστικής πρακτικής (GMP) είναι άρρηκτα συνδεδεμένοι με τη διασφάλιση ποιότητας και τον έλεγχο των φαρμάκων.
Πρωτότυπα και αναπαραγόμενα φάρμακα. Βασικοί όροι
Κατά τη συζήτηση των θεμάτων της εναλλαξιμότητας των φαρμάκων, είναι απαραίτητο να οριστούν οι κύριοι όροι. Ο ομοσπονδιακός νόμος αριθ. επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα προκλινικών μελετών φαρμάκων και κλινικών δοκιμών φαρμάκων. Στην ξένη βιβλιογραφία, μπορείτε να βρείτε τους αντίστοιχους όρους «προϊόν καινοτόμου», «επώνυμο προϊόν». Στα έγγραφα του ΠΟΥ, ένα "καινοτόμο φαρμακευτικό προϊόν" είναι ένα προϊόν που έχει εγκριθεί για χρήση για πρώτη φορά με βάση την τεκμηρίωση της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς του.
Ο οργανισμός που ανέπτυξε το αρχικό φάρμακο λαμβάνει προστασία με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για μεγάλο χρονικό διάστημα (έως 20 χρόνια ή περισσότερο), γεγονός που καθιστά δυνατή την αντιστάθμιση του υψηλού κόστους ανάπτυξης του φαρμάκου και της προώθησής του στην αγορά, καθώς και λαμβάνουν πρόσθετο εισόδημα. Τα πρωτότυπα φάρμακα έχουν υψηλό κόστος κατά την προστασία με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και υψηλότερο κόστος σε σύγκριση με τα γενόσημα μετά τη λήξη τους.
Αυτή η περίσταση προκαλεί συνεχή κριτική. Υποστηρίζεται ότι το κόστος που δηλώνεται από τους κορυφαίους κατασκευαστές για την ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου (δηλαδή ενός νέου μορίου) είναι σαφώς υπερεκτιμημένο, καθώς και το κόστος των αυθεντικών προϊόντων μετά τη λήξη του διπλώματος ευρεσιτεχνίας.
Αλλά μην ξεχνάτε ότι, πρώτον, τα σύγχρονα φάρμακα έχουν πιο λεπτούς, στοχευμένους, επιλεκτικούς μηχανισμούς δράσης από τα φάρμακα, για παράδειγμα, από τις ίδιες φαρμακολογικές ομάδες, αλλά αναπτύχθηκαν πριν από αρκετές δεκαετίες. Επομένως, ακόμη και με σύγχρονο έλεγχο δραστικών ουσιών, που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να μειώσει σημαντικά τον χρόνο αναζήτησης για ένα νέο δραστικό μόριο, η περίοδος αναζήτησης, πολλαπλασιαζόμενη με το κόστος των σύγχρονων υψηλών τεχνολογιών που χρησιμοποιούνται, μετατρέπεται σε σημαντικό οικονομικό κόστος.
Δεύτερον, δεν θα κουραστούμε να επαναλαμβάνουμε ότι η κύρια κινητήρια δύναμη πίσω από την ανάπτυξη της φαρμακοβιομηχανίας είναι οι κατασκευαστές καινοτόμων φαρμάκων. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι τα κέρδη που προέρχονται από την πώληση πρωτότυπων φαρμάκων κατευθύνονται τελικά στην ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων.
Γενόσημο φάρμακο - ένα φάρμακο που περιέχει την ίδια φαρμακευτική ουσία ή συνδυασμό των ίδιων φαρμακευτικών ουσιών στην ίδια δοσολογική μορφή με το αρχικό φάρμακο και τίθεται σε κυκλοφορία μετά την κυκλοφορία του αρχικού φαρμάκου. Σε σχέση με τα αναπαραγόμενα φάρμακα, χρησιμοποιείται επίσης ο όρος «γενόσημο» ή «γενόσημο» (γενόσημο προϊόν).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στα έγγραφα του ΠΟΥ (www.who.int) λόγω της διαφορετικής ερμηνείας του όρου «γενόσημα» σε διάφορες χώρες, συνιστάται η χρήση του όρου «φαρμακευτικά προϊόντα πολλαπλών πηγών». Ο ΠΟΥ τα ορίζει ως φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά φάρμακα που μπορεί να είναι ή να μην είναι θεραπευτικά ισοδύναμα. Ο όρος «πολυπηγή», αν και δεν είναι πολύ ευφωνικός και δεν συνυπάρχει στην εγχώρια ορολογία, αλλά συγκεκριμενοποιεί την κατανόηση ότι τα αναπαραγόμενα φάρμακα παράγονται από φαρμακευτικές ουσίες και έκδοχα πολύ διαφορετικής προέλευσης. Δηλαδή, συναρμολογούνται ως σχεδιαστής - από εξαρτήματα διαφορετικών κατασκευαστών. Δεδομένου ότι, θεωρητικά, οι προμηθευτές μπορούν εύκολα να αλλάξουν, αυτό είναι ήδη λόγος για κριτική από τους κατασκευαστές πρωτότυπων φαρμάκων. Πράγματι, μια τέτοια προσέγγιση καθιστά γενικά δύσκολη τη διασφάλιση ομοιόμορφης ποιότητας, καθώς και τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις απόδοσης και ασφάλειας.
Από αυτή την άποψη, ενδιαφέρει ο ορισμός του γενόσημου, ο οποίος δίνεται στην Οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου, η οποία ορίζει τις απαιτήσεις για τα φάρμακα: γενόσημο φάρμακο (γενόσημο φάρμακο) σημαίνει φάρμακο που έχει η ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε σχέση με τη δραστική ουσία και η ίδια δοσολογική μορφή με το φάρμακο σύγκρισης και η βιοϊσοδυναμία της οποίας έχει αποδειχθεί από μελέτες βιοδιαθεσιμότητας σε σχέση με το φάρμακο σύγκρισης. Δηλαδή, οι χώρες της ΕΕ θεωρητικά δεν επιτρέπουν την παρουσία στην αγορά γενόσημων με προβλήματα βιοϊσοδυναμίας, αν και φυσικά αυτό δεν αποκλείει καθόλου το αντίστοιχο πρόβλημα.
Σύμφωνα με τον ορισμό της ΠΟΥ, τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα εάν περιέχουν την ίδια ποσότητα της ίδιας δραστικής ουσίας (ουσίες) στην ίδια δοσολογική μορφή, πληρούν συγκρίσιμα πρότυπα ποιότητας και προορίζονται για την ίδια οδό χορήγησης. Ένας παρόμοιος, αλλά πιο συγκεκριμένος και πρακτικός ορισμός δίνεται από τον FDA των ΗΠΑ (www.fda.gov): τα φάρμακα θεωρούνται φαρμακευτικά ισοδύναμα εάν περιέχουν (1) τα ίδια δραστικά συστατικά (2) με την ίδια δόση ή συγκέντρωση (3) στην ίδια μορφή φαρμάκου, (4) προορίζονται για μία μόνο οδό χορήγησης και (5) πληρούν φαρμακοποιία ή άλλα ισχύοντα πρότυπα για ποσοτικό περιεχόμενο, καθαρότητα και ταυτότητα.
Ο ΠΟΥ υποδεικνύει ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι φαρμακευτικές εναλλακτικές λύσεις εάν περιέχουν την ίδια ποσότητα της ίδιας δραστικής ουσίας, αλλά διαφέρουν σε μορφή δοσολογίας (για παράδειγμα, δισκία και κάψουλες) ή/και σε χημική μορφή (διαφορετικά άλατα, εστέρες). Οι φαρμακευτικές εναλλακτικές έχουν σχεδιαστεί για μία μόνο οδό χορήγησης. Στον ορισμό των φαρμακευτικών εναλλακτικών φαρμάκων, ο FDA έχει περίπου την ίδια προσέγγιση.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία, στο Διαδίκτυο, στον προφορικό λόγο, μπορεί κανείς να βρει μάλλον χαλαρή χρήση των όρων «συνώνυμα φαρμάκων», «αναλόγων φαρμάκων», «υποκατάστατα φαρμάκων» κ.λπ. Θέλουμε να προειδοποιήσουμε τους ειδικούς να μην χρησιμοποιούν αυτήν την ορολογία χωρίς σαφή ένδειξη του πλαισίου που αντιστοιχεί στις παραπάνω προσεγγίσεις.
Για παράδειγμα, ο όρος «συνώνυμα φαρμάκων» συνεχίζει να χρησιμοποιείται λανθασμένα σε σχέση με τα γενόσημα. Αυτό θα ήταν τουλάχιστον κάπως δικαιολογημένο αν δεν υπήρχε πρόβλημα θεραπευτικής ισοδυναμίας, εναλλαξιμότητας. Επομένως, διαφορετικές εμπορικές ονομασίες φαρμάκων δεν μπορούν να είναι συνώνυμες. Αλλά για ουσίες, αυτό μπορεί να είναι, για παράδειγμα: νατριούχος μεταμιζόλη ως διεθνής μη αποκλειστική ονομασία (INN) και analgin ως εγχώρια φαρμακοποιία ονομασία, παρακεταμόλη ως INN και ακεταμινοφαίνη ως ονομασία που υιοθετήθηκε στις ΗΠΑ (USAN).
Βιοϊσοδυναμία γενόσημων
Το ίδιο δραστικό συστατικό, η δοσολογία, η δοσολογική μορφή και η οδός χορήγησης συγκεντρώνουν φάρμακα από διαφορετικούς κατασκευαστές, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι η αποτελεσματικότητα των γενόσημων θα είναι επίσης ισοδύναμη, επειδή Διαφορές στις ποιοτικές παραμέτρους της δραστικής ουσίας (για παράδειγμα, πολυμορφισμός), στη σύνθεση των εκδόχων ή/και στη διαδικασία παρασκευής μπορεί να οδηγήσουν σε διαφορές στην αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων. Το γεγονός αυτό είναι γνωστό από παλιά και συζητείται από τα μέσα του περασμένου αιώνα.
Ως μια μικρή παρέκβαση, σημειώνουμε ότι συζητείται συχνά το θέμα της επίδρασης των προσμίξεων στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των γενόσημων. Σε αυτήν την περίπτωση, μπορεί να ειπωθεί ότι εάν τηρηθούν τα πρότυπα καθαρότητας που ορίζονται στο ενοποιημένο κρατικό πρότυπο ποιότητας φαρμακοποιίας για τα φάρμακα, το ζήτημα της επίδρασης των ακαθαρσιών γενικά εξαλείφεται. Ένα άλλο πράγμα είναι όταν ένα τέτοιο πρότυπο ποιότητας (δηλαδή η Κρατική Φαρμακοποιία) δεν υπάρχει στην πραγματικότητα στην πλήρη μορφή του και η υπάρχουσα κανονιστική τεκμηρίωση των κατασκευαστών (FSP και ND) είναι πολύ διαφορετική. Σε αυτή την περίπτωση, το ζήτημα των προσμείξεων, καθώς και άλλων ποιοτικών παραμέτρων, παραμένει ανοιχτό, γεγονός που έχει έμμεση επίδραση στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων.
Έτσι, σε σχέση με την ετερογένεια των γενόσημων, προέκυψε η έννοια της βιολογικής ισοδυναμίας. Σύμφωνα με έγγραφα του ΠΟΥ, δύο φαρμακευτικά προϊόντα είναι βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά και η βιοδιαθεσιμότητά τους όσον αφορά τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (CMAX), το χρόνο για την επίτευξη αυτής της συγκέντρωσης (TMAX) και την περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη (AUC) μετά Οι εφαρμογές στην ίδια μοριακή δόση υπό τις ίδιες συνθήκες είναι παρόμοιες στο βαθμό που τα αποτελέσματά τους είναι ουσιαστικά τα ίδια. Περίπου την ίδια προσέγγιση ακολουθούν ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA, www.ema.europa.eu) και ο FDA.
Ο ΠΟΥ και η FDA συνιστούν να προσδιορίζεται η βιοϊσοδυναμία χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες δοκιμές in vivo και in vitro:
- συγκριτικές φαρμακοκινητικές δοκιμές σε ανθρώπους (μελέτη του προφίλ συγκέντρωσης του φαρμάκου ή των μεταβολιτών του σε βιολογικά υγρά).
- συγκριτικές φαρμακοδυναμικές δοκιμές σε ανθρώπους (μελέτη των επιδράσεων που προκαλούνται από φάρμακα).
— συγκριτικές κλινικές δοκιμές·
- Συγκριτικές μελέτες in vitro (για παράδειγμα, το τεστ «διάλυσης»).
Η λέξη "συγκριτική" σημαίνει ότι όλες οι παραπάνω μελέτες πραγματοποιούνται με σύγκριση των σχετικών παραμέτρων στο προϊόν δοκιμής και στο φάρμακο σύγκρισης.
Ο ΠΟΥ δημοσιεύει οδηγίες για την επιλογή συγκριτή για βασικά φάρμακα. Αυτές οι συστάσεις περιλαμβάνουν, ειδικότερα, για κάθε INN την εμπορική ονομασία του αρχικού φαρμάκου, η οποία συνιστάται να χρησιμοποιείται ως συγκριτικό στοιχείο κατά τον καθορισμό της εναλλαξιμότητας των γενόσημων φαρμάκων. Παρέχει επίσης τις κατάλληλες δοσολογικές μορφές και δοσολογίες.
Στις ΗΠΑ, η επιλογή ενός συγκριτικού φαρμάκου βασίζεται σε δεδομένα που παρουσιάζονται στο λεγόμενο Orange Book, το οποίο θα συζητήσουμε παρακάτω. Δίνει επίσης ένδειξη συγκεκριμένου φαρμάκου σε συγκεκριμένη δοσολογική μορφή, συγκεκριμένη δοσολογία και συγκεκριμένο κατασκευαστή. Τα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να συγκριθούν τα γενόσημα με αυτά επισημαίνονται στην κατάλληλη στήλη. Υπάρχει επίσης εγχώρια τεκμηρίωση, η οποία παρέχει οδηγίες για τη διεξαγωγή φαρμακοκινητικών μελετών και το τεστ «διάλυσης» για την αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων.
Θεραπευτική ισοδυναμία και εναλλαξιμότητα
Τέλος, η πιο σημαντική έννοια είναι η θεραπευτική ισοδυναμία. Σημαντικό, γιατί είναι πιο κοντά στην κατανόηση ποια φάρμακα μπορούν να εναλλάσσονται. Πράγματι, σύμφωνα με τον ορισμό του ΠΟΥ, ένα εναλλάξιμο φάρμακο είναι ένα φάρμακο που είναι θεραπευτικά ισοδύναμο σε σύγκριση με ένα συγκριτικό φάρμακο και για το οποίο το φάρμακο σύγκρισης μπορεί να αντικατασταθεί στην κλινική πράξη. Η ίδια θέση αντικατοπτρίζεται στα έγγραφα του FDA.
Θα υιοθετήσουμε επίσης μια προσέγγιση όπου τα θεραπευτικά ισοδύναμα φάρμακα είναι εναλλάξιμα. Απομένει μόνο να λυθεί το ερώτημα: ποια φάρμακα θεωρούνται θεραπευτικά ισοδύναμα;
Κριτήρια θεραπευτικής ισοδυναμίας
Ας ξεκινήσουμε με τον ορισμό του ΠΟΥ: «δύο φαρμακευτικά προϊόντα είναι θεραπευτικά ισοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά και, μετά τη χρήση τους στην ίδια μοριακή δόση, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους είναι ουσιαστικά τα ίδια όταν χρησιμοποιούνται με τον ίδιο τρόπο υπό τις συνθήκες που περιγράφονται στις οδηγίες».
Τώρα, εδώ είναι ο ορισμός της θεραπευτικής ισοδυναμίας που δίνεται από τον FDA: "τα φάρμακα θεωρούνται θεραπευτικά ισοδύναμα μόνο εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα και έχουν τα ίδια κλινικά αποτελέσματα και προφίλ ασφάλειας και όταν χρησιμοποιούνται υπό τις συνθήκες που περιγράφονται στις οδηγίες" . Δηλαδή, σε αντίθεση με τον ΠΟΥ, ο FDA θεωρεί μόνο φαρμακευτικά ισοδύναμα φάρμακα ως θεραπευτικά ισοδύναμα. Έτσι, από την άποψη του FDA, οι κάψουλες και τα δισκία, για παράδειγμα, ακόμη και στην ίδια δόση, δεν θα είναι θεραπευτικά ισοδύναμα. Επιπλέον, ο FDA, μετά από έναν γενικό ορισμό, περιγράφει πολύ συγκεκριμένα όλες τις προϋποθέσεις για τη θεραπευτική ισοδυναμία.
1. Τα φάρμακα πρέπει να εγκρίνονται για χρήση ως αποτελεσματικά και ασφαλή.
2. Τα σκευάσματα πρέπει να είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα.
3. Τα σκευάσματα πρέπει να είναι βιοϊσοδύναμα, δηλ. πρέπει να πληρούνται οι προϋποθέσεις:
— δεν έχουν γνωστά ή πιθανά προβλήματα βιοϊσοδυναμίας και πληρούν τις απαιτήσεις του σχετικού προτύπου όταν δοκιμάζονται in vitro, ή
— είναι γνωστό ότι έχουν ή μπορεί να έχουν πιθανά προβλήματα βιοϊσοδυναμίας, αλλά έχει αποδειχθεί ότι πληρούν τις απαιτήσεις ενός κατάλληλου προτύπου βιοϊσοδυναμίας.
4. Τα σκευάσματα πρέπει να έχουν κατάλληλες οδηγίες.
5. Τα προϊόντα πρέπει να κατασκευάζονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις της Ορθής Κατασκευαστικής Πρακτικής (δηλ. GMP).
Η FDA εκδίδει ένα σημαντικό έγγραφο με επίσημο τίτλο «Εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα με αξιολογήσεις θεραπευτικής ισοδυναμίας», το οποίο μπορεί να μεταφραστεί χονδρικά ως «Εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα με αξιολογήσεις θεραπευτικής ισοδυναμίας». Εν συντομία, αυτό το έγγραφο ονομάζεται Πορτοκαλί Βιβλίο.
Στην πραγματικότητα, οι παραπάνω προσεγγίσεις για την αξιολόγηση της θεραπευτικής ισοδυναμίας φαρμάκων από συγκεκριμένους κατασκευαστές αντικατοπτρίζονται από τον FDA σε αυτή τη δημοσίευση. Οι ειδικοί του FDA επισημαίνουν ότι η χρήση κατάλληλων κωδικών θεραπευτικής ισοδυναμίας μπορεί να χρησιμεύσει ως οδηγός κατά την αντικατάσταση ενός φαρμάκου με ένα άλλο και να βοηθήσει, ιδίως, στη μείωση του κόστους της θεραπείας. Πρέπει επίσης να θυμόμαστε ότι η κύρια αξία του Πορτοκαλί Βιβλίου του FDA είναι ότι έχει ηλεκτρονική έκδοση και ενημερώνεται καθημερινά.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι επί του παρόντος, στην εγχώρια ορολογία, έχει προκύψει μια κατάσταση όταν μια δοκιμή βιοϊσοδυναμίας σημαίνει μόνο τη μελέτη του προφίλ συγκέντρωσης μιας φαρμακευτικής ουσίας, δηλ. φαρμακοκινητικές μελέτες. Και οι εγχώριοι ειδικοί πιστεύουν ότι η βιοϊσοδυναμία και η θεραπευτική ισοδυναμία δεν μπορούν να εξισωθούν, καθώς η τελευταία μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο με τη διεξαγωγή πλήρους κλινικών δοκιμών σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Η ξένη τεκμηρίωση υποδηλώνει ή υποδεικνύει άμεσα την ταυτότητα αυτών των εννοιών. Επομένως, στο Πορτοκαλί Βιβλίο του FDA, μπορεί να τοποθετηθεί ένα σημάδι θεραπευτικής ισοδυναμίας με βάση ένα θετικό αποτέλεσμα κατά τη μελέτη της βιοϊσοδυναμίας χρησιμοποιώντας μια φαρμακοκινητική προσέγγιση. Η αυτάρκεια τέτοιων μελετών στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται στο γεγονός ότι το προφίλ συγκέντρωσης της φαρμακευτικής ουσίας στο πλάσμα του αίματος αντιστοιχεί σε αυτό στο σημείο δράσης.
Μερικά από τα κριτήρια θεραπευτικής ισοδυναμίας του FDA συζητούνται επίσης παρακάτω. Αλλά γενικά, πιστεύουμε ότι η προσέγγιση του FDA για την επίλυση του προβλήματος της εναλλαξιμότητας των φαρμάκων είναι αρκετά λογική και η πιο ανεπτυγμένη. Με την υποχρεωτική όμως εκπλήρωση όλων των παραπάνω προϋποθέσεων. Τονίζουμε ότι οι κώδικες θεραπευτικής ισοδυναμίας μπορούν να χρησιμεύσουν ως οδηγός στις κατευθύνσεις «αποτελεσματικότητας» και «ασφάλειας» εάν λυθεί το πρόβλημα προς την κατεύθυνση της «ποιότητας».
Θεραπευτική Ισοδυναμία και GMP
Καθορίζοντας κριτήρια για τη θεραπευτική ισοδυναμία (δηλαδή, την εναλλαξιμότητα) των φαρμάκων, ο FDA υποδεικνύει την ανάγκη συμμόρφωσης της παραγωγής τους με τις απαιτήσεις GMP. Αυτό είναι σίγουρα πολύ σημαντικό. Πράγματι, εάν τα φάρμακα δεν παράγονται σύμφωνα με τα πρότυπα GMP, δεν μπορούν να είναι ομοιογενή από παρτίδα σε παρτίδα. Και αυτό επηρεάζει όλες τις παραμέτρους του φαρμάκου: ποιότητα, αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Επομένως, η αποδεδειγμένη θεραπευτική ισοδυναμία για μια σειρά τέτοιων προϊόντων δεν σημαίνει καθόλου ότι όλα τα προϊόντα στο μέλλον θα πληρούν τα απαραίτητα πρότυπα βιοϊσοδυναμίας.
Ταυτόχρονα, θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι ο κρατικός ποιοτικός έλεγχος δεν λύνει το πρόβλημα συνολικά, ακόμα κι αν μπορούσε να γίνει για όλα τα παρασκευασμένα και εισαγόμενα φάρμακα. Επομένως, επί του παρόντος, σε όλο τον κόσμο και στη χώρα μας, μιλάμε για μετατόπιση της έμφασης από τον ποιοτικό έλεγχο των φαρμάκων στη διασφάλιση ποιότητας. Νωρίτερα, έχουμε επανειλημμένα επισημάνει ότι ο κατασκευαστής έχει φάρμακα υψηλής ποιότητας στην παραγωγή όταν αποδεικνύεται ότι είναι τέτοια στη διαδικασία παραγωγής και όχι επειδή τα χαμηλής ποιότητας απορρίπτονται καλά. Η τήρηση αυτής της αρχής συνεπάγεται την πλήρη συμμόρφωση της επιχείρησης με τις απαιτήσεις GMP (και ακόμη περισσότερες), την εισαγωγή του θεσμού των εξουσιοδοτημένων προσώπων, τη συμμετοχή αποκλειστικά εξειδικευμένου προσωπικού, τη μείωση της οξείας έλλειψης ειδικών (τεχνολόγων, αναλυτών κ.λπ.) , και πολλα ΑΚΟΜΑ.
Εδώ προσθέτουμε επίσης ότι οι πόροι έρευνας και ανάπτυξης του ίδιου του κατασκευαστή διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διασφάλιση της ποιότητας των φαρμάκων. Και όσο πιο ανεπτυγμένοι είναι αυτοί οι πόροι και όσο πιο στενά αλληλεπιδρούν με τα τμήματα παραγωγής, ελέγχου και διασφάλισης ποιότητας, τόσο περισσότερο μπορείτε να είστε σίγουροι για την ποιότητα των αντίστοιχων προϊόντων.
Καθιέρωση ισοδυναμίας χωρίς έρευνα
Η αρχική θέση είναι ότι εάν το φάρμακο προορίζεται για συστηματική χρήση (η φαρμακευτική ουσία προσδιορίζεται στη συστηματική κυκλοφορία), τότε είναι απαραίτητες μελέτες φαρμακοκινητικής βιοϊσοδυναμίας. Εάν η επίδραση του φαρμάκου δεν οφείλεται στην εμφάνιση της δραστικής ουσίας στη συστηματική κυκλοφορία ή είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εκεί χρησιμοποιώντας τις διαθέσιμες αναλυτικές μεθόδους, τότε χρειάζονται φαρμακοδυναμικές ή ακόμη και πλήρεις κλινικές μελέτες.
Αλλά τίθεται το ερώτημα της σύγκρισης, για παράδειγμα, των ενέσιμων. Εάν πρόκειται για έτοιμα διαλύματα που είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα φάρμακα και προορίζονται για ενδοφλέβια χορήγηση, τότε πώς να διαπιστωθεί η θεραπευτική τους ισοδυναμία και πρέπει να γίνει καθόλου;
Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, τα γενόσημα φάρμακα μπορούν να θεωρηθούν θεραπευτικά ισοδύναμα χωρίς πρόσθετες μελέτες στις ακόλουθες περιπτώσεις.
1. Τα φαρμακευτικά προϊόντα προορίζονται για παρεντερική (ενδοφλέβια, υποδόρια ή ενδομυϊκή) χορήγηση και είναι υδατικά διαλύματα της ίδιας δραστικής ουσίας στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και περιέχουν επίσης τα ίδια ή παρόμοια έκδοχα σε περίπου τις ίδιες συγκεντρώσεις. Ορισμένα έκδοχα (π.χ. ρυθμιστικοί παράγοντες, συντηρητικά και αντιοξειδωτικά) μπορεί να διαφέρουν υπό τις ακόλουθες συνθήκες: εάν μπορεί να αποδειχθεί ότι αυτό δεν επηρεάζει την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος.
2. Τα φαρμακευτικά σκευάσματα είναι πόσιμα διαλύματα (π.χ. σιρόπια, ελιξήρια, βάμματα) που περιέχουν την ίδια δραστική ουσία στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και ουσιαστικά τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στην εξέταση των εκδόχων που επηρεάζουν την απορρόφηση και τη σταθερότητα της δραστικής ουσίας στο γαστρεντερικό σωλήνα.
3. Τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι σκόνες για την παρασκευή διαλυμάτων και τα διαλύματα που προκύπτουν πρέπει να πληρούν τα κριτήρια που καθορίζονται στα σημεία 1 ή 2.
4. Τα φάρμακα είναι αέρια.
5. Ωτικά και οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υδατικά διαλύματα και περιέχουν τις ίδιες δραστικές ουσίες στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και ουσιαστικά τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις. Ορισμένα έκδοχα (π.χ. συντηρητικά, ρυθμιστικοί παράγοντες, διορθωτές ωσμωτικής και ιξώδους) μπορεί να διαφέρουν, υπό την προϋπόθεση ότι η χρήση τους δεν θα πρέπει να επηρεάζει την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος.
6. Φαρμακευτικά προϊόντα τοπικής χρήσης που είναι υδατικά διαλύματα και περιέχουν τις ίδιες δραστικές ουσίες στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και ουσιαστικά τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις.
7. Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υδατικά διαλύματα για χρήση ως εισπνοές σε νεφελοποιητή ή ως ρινικά σπρέι, που προορίζονται για χρήση με χρήση ουσιαστικά των ίδιων συσκευών και περιέχουν την ίδια δραστική ουσία (ουσίες) στην ίδια συγκέντρωση και, ουσιαστικά, τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις . Τα φαρμακευτικά σκευάσματα μπορεί να περιέχουν διάφορα έκδοχα, υπό την προϋπόθεση ότι η χρήση τους δεν πρέπει να επηρεάζει την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων.
Έτσι, οι παραπάνω καταστάσεις αφαιρούν την ανάγκη για κατάλληλη έρευνα. Και την απουσία της επίδρασης εκδόχων που διαφέρουν στη σύνθεση σε αυτές τις περιπτώσεις, ο αιτών, προφανώς, πρέπει να αποδείξει παρέχοντας πρόσθετες πληροφορίες. Γενικά, πρέπει να κατανοήσουμε ότι η εγγύηση της θεραπευτικής ισοδυναμίας του φαρμακευτικού προϊόντος στις περιγραφόμενες περιπτώσεις θα είναι η συμμόρφωση της ποιότητάς του με τις απαιτήσεις της κανονιστικής τεκμηρίωσης.
Ατομικά θέματα που απαιτούν προσοχή
Όταν χρησιμοποιείτε ναρκωτικά, όταν τα αγοράζετε στο πλαίσιο κρατικών συμβάσεων, θα ήθελα να έχω έναν σαφή οδηγό που θα διευκρινίζει ποια φάρμακα είναι εναλλάξιμα. Ένας τέτοιος οδηγός θα μπορούσε να είναι ανάλογος του Orange Book. Αλλά κατά τη διαμόρφωσή του και κατά τη θέσπιση των σχετικών κανόνων, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη πολλά συγκεκριμένα σημεία, εκτός από τους γενικούς κανόνες που περιγράφονται παραπάνω. Ας σταθούμε σε ορισμένα συγκεκριμένα προβλήματα.
ΠΑΝΔΟΧΕΙΟ. Είναι γνωστό ότι η παραγγελία για την προμήθεια φαρμάκων θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με το INN. Οι εξαιρέσεις είναι οι ινσουλίνες και η κυκλοσπορίνη, για τις οποίες αυτό μπορεί να γίνει με εμπορικές ονομασίες. Αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι το INN (ή άλλο όνομα εάν λείπει το INN) δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως η μόνη κατευθυντήρια γραμμή.
Πρώτον, τα φάρμακα με μία δραστική ουσία (INN) μπορεί να διαφέρουν σε άλλα χαρακτηριστικά (δοσολογία, μορφή δοσολογίας, τρόπος χορήγησης), γεγονός που γενικά αποκλείει την εναλλαξιμότητα τους.
Δεύτερον, με μια επίσημη προσέγγιση, υπάρχει πιθανότητα να γίνει λάθος, αφού ο ΠΟΥ εκχωρεί το INN (και αυτό λαμβάνεται υπόψη στο Κρατικό Μητρώο Φαρμάκων της Ρωσικής Ομοσπονδίας) συνήθως για οξέα και βάσεις (εάν υπάρχουν). Για άλατα, εστέρες και άλλα παράγωγα της βασικής δομής, τα INN μπορούν να εκχωρηθούν μόνο εάν τέτοια παράγωγα είναι η μόνη δυνατή επιλογή. Για παράδειγμα, εκχωρήθηκε το INN για αλάτι - νατριούχος μεταμιζόλη. Και αυτό έγινε για τον λόγο ότι η μεταμιζόλη δεν υπάρχει σε μορφή οξέος λόγω αστάθειας, αλλά αυτή είναι μια σπάνια περίπτωση. Κατά τη λήψη μιας απόφασης, το σφάλμα μπορεί να έγκειται στο γεγονός ότι για ένα INN μπορεί να υπάρχουν στην πραγματικότητα διαφορετικές δραστικές ουσίες, για παράδειγμα: σιπροφλοξασίνη (με τη μορφή βάσης) και υδροχλωρική σιπροφλοξασίνη (άλας), υδροκορτιζόνη (κύρια δομή) και υδροκορτιζόνη οξικό (εστέρας - που προέρχεται από τις δομές βάσης). Όπως αναφέραμε παραπάνω, τα σκευάσματα που περιέχουν διάφορα άλατα και εστέρες είναι φαρμακευτικές εναλλακτικές. Οι ειδικοί του FDA δεν θεωρούν τέτοια φάρμακα θεραπευτικά ισοδύναμα, και αυτό πρέπει να συμφωνηθεί, επειδή στη γενική περίπτωση, οι χημικές τροποποιήσεις των δραστικών ουσιών στοχεύουν στην αλλαγή της διαλυτότητας, της σταθερότητας, της κρυσταλλικότητας, του μεγέθους των σωματιδίων, της βιοδιαθεσιμότητας κ.λπ., γεγονός που επηρεάζει τελικά την ασφάλεια. και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
Αντικατάσταση της δοσολογικής μορφής. Μια ριζική αλλαγή στη μορφή δοσολογίας μπορεί να έχει αρνητικό αποτέλεσμα γενικά. Για παράδειγμα, τα φάρμακα για παρεντερική και από του στόματος χορήγηση δεν είναι ισοδύναμα και δεν είναι εναλλάξιμα. Επιπλέον, ο ασθενής μπορεί να είναι αναίσθητος και να χρειάζεται ενέσεις. Μπορεί να απαιτηθεί παρασκεύασμα από το ορθό λόγω της αδυναμίας του ασθενούς να καταπιεί. Τα σκευάσματα για τοπική και συστηματική χρήση, ακόμη και αν χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ίδιας παθολογίας, έχουν εντελώς διαφορετική αποτελεσματικότητα (τα συστηματικά είναι πιο αποτελεσματικά).
Είναι γνωστό ότι φάρμακα με διαφορετικές οδούς χορήγησης μπορούν γενικά να χρησιμοποιηθούν για διαφορετικές ενδείξεις. Ένα παράδειγμα σχολικού βιβλίου είναι η φενοτερόλη. Το φάρμακο Berotek, διάλυμα ή αεροζόλ για εισπνοή, είναι βρογχοδιασταλτικό (για παράδειγμα, για την ανακούφιση από κρίσεις βρογχικού άσθματος) και το Partusisten, δισκία ή πυκνό διάλυμα προς έγχυση, είναι τοκολυτικό (πρόληψη πρόωρου τοκετού).
Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί εδώ ότι ο αριθμός των μονάδων της δοσολογικής μορφής στη συσκευασία μπορεί επίσης να είναι σημαντικός. Για παράδειγμα, αντισυλληπτικά χάπια. Μία συσκευασία περιέχει 21 δισκία. Το άλλο περιέχει 28 δισκία, εκ των οποίων τα 7 είναι εικονικά φάρμακα. Ο FDA δεν θεωρεί αυτά τα φάρμακα ως θεραπευτικά ισοδύναμα.
Οι φαρμακευτικές εναλλακτικές είναι οι ενέσιμες σκόνες προς διάλυση, τα συμπυκνωμένα ενέσιμα διαλύματα προς αραίωση και τα έτοιμα προς χρήση ενέσιμα διαλύματα που δεν απαιτούν τέτοιους προκαταρκτικούς χειρισμούς. Τέτοια φάρμακα, σύμφωνα με τον FDA, δεν είναι επίσης θεραπευτικά ισοδύναμα.
Συνδυασμένα φάρμακα. Το πρόβλημα είναι η αντικατάσταση του συνδυασμένου φαρμάκου με μονοπαρασκευάσματα που περιέχουν τα ίδια δραστικά συστατικά και στις ίδιες δόσεις όπως στον συνδυασμό. Για παράδειγμα, στην «Επισκόπηση της πρακτικής εξέτασης παραπόνων σχετικά με τις ενέργειες (αδράνεια) ενός πελάτη, ενός εξουσιοδοτημένου φορέα, ενός εξειδικευμένου οργανισμού, μιας επιτροπής δημοπρασίας κατά τη διάρκεια υποβολής προσφορών στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης σύμφωνα με τις διατάξεις του ομοσπονδιακού νόμου αριθ. 94-FZ της 21ης Ιουλίου 2005» (που εκπονήθηκε από το Τμήμα Ελέγχου που δίνει την κρατική παραγγελία της Ομοσπονδιακής Αντιμονοπωλιακής Υπηρεσίας της Ρωσίας, Ιούλιος 2011) αναφέρει ότι «στη διαδικασία σχηματισμού από τον Πελάτη παρτίδων για την αγορά αντιιικών φαρμάκων : συνδυασμένα και μεμονωμένα φάρμακα που προορίζονται για τη θεραπεία ατόμων που έχουν προσβληθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι συνδυασμένα και μεμονωμένα φάρμακα στον ίδιο συνδυασμό με τη μορφή 2 ή 3 δισκίων είναι εναλλάξιμα. Εάν δεχτούμε ότι αυτό είναι αποδεκτό, τότε η λύση σε αυτό το πρόβλημα θα πρέπει να είναι συγκεκριμένη, δηλ. να γίνονται δεκτά για κάθε φάρμακο με βάση επιστημονικά στοιχεία, λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω κριτήρια θεραπευτικής ισοδυναμίας.
Dura lex…
Οι δραστηριότητες που σχετίζονται με τα ναρκωτικά ρυθμίζονται από το νόμο. Αυτό ισχύει συμπεριλαμβανομένου και προμήθεια φαρμάκων βάσει κρατικών συμβάσεων. Για παράδειγμα, σύμφωνα με τον Ομοσπονδιακό Νόμο Αρ. επίσης απαιτήσεις για αγαθά, πληροφορίες, έργα, υπηρεσίες, εάν οι απαιτήσεις αυτές συνεπάγονται περιορισμό του αριθμού των συμμετεχόντων στην παραγγελία.
Όμως, όπως σημειώνουν οι ειδικοί της εταιρείας Garant, «πρέπει να θυμόμαστε ότι ο σκοπός της παραγγελίας είναι η ικανοποίηση των αναγκών του πελάτη (άρθρο 3 του νόμου αριθ. 94-FZ). Όπως σημειώνεται σχετικά, τα δικαστήρια, ανάλογα με τις ανάγκες τους, ο πελάτης πρέπει να καθορίζουν συγκεκριμένες απαιτήσεις για την ποιότητα, τα λειτουργικά χαρακτηριστικά (ιδιότητες καταναλωτή) του προϊόντος, τις διαστάσεις, τη συσκευασία, π.χ. οι ανάγκες του πελάτη είναι ο καθοριστικός παράγοντας για τη θέσπιση των σχετικών απαιτήσεων (διάταγμα της Ομοσπονδιακής Αντιμονοπωλιακής Υπηρεσίας της Περιφέρειας Δυτικής Σιβηρίας της 07.09.2010 στην υπόθεση αριθ. A03-2442/2010)». Και το ζήτημα της νομιμότητας του καθορισμού συγκεκριμένων απαιτήσεων για ένα φαρμακευτικό προϊόν, κατά τη γνώμη μας, θα πρέπει να αποφασιστεί λαμβάνοντας υπόψη τις ιατρικές πτυχές που συζητήθηκαν παραπάνω.
Γνωστή, για παράδειγμα, είναι η κατάσταση που δημιουργήθηκε το 2010 κατά την αγορά ενός παρασκευάσματος ζολεδρονικού οξέος. Κατά την παραγγελία, το Υπουργείο Άμυνας της Ρωσικής Ομοσπονδίας προσδιόρισε τη μορφή δοσολογίας και τη συγκέντρωση του φαρμάκου με τέτοιο τρόπο ώστε να υποδεικνύει πραγματικά το φάρμακο ενός συγκεκριμένου κατασκευαστή - το διάλυμα έγχυσης 5 mg / 100 ml παράγεται μόνο με ονομάζεται Aklasta και κατασκευάζεται από τη Novartis. Σε αυτήν την περίπτωση, η Ομοσπονδιακή Αντιμονοπωλιακή Υπηρεσία έλαβε απόφαση σχετικά με την παραβίαση, η οποία περιορίζει τον αριθμό των συμμετεχόντων στην τοποθέτηση παραγγελιών και ο πελάτης έλαβε αντίστοιχη εντολή. Η απόφαση της ΦΑΣ άσκησε έφεση από το υπουργείο Άμυνας στο διαιτητικό δικαστήριο δύο βαθμών, αλλά επικυρώθηκε. Στην περίπτωση αυτή, δεν ελήφθησαν αντιρρήσεις από τον κατασκευαστή του φαρμάκου, δηλ. συμφώνησε ότι ένα λυοφιλοποιημένο προϊόν ή συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση, το οποίο είναι επίσης διαθέσιμο στην αγορά, θα ήταν στην περίπτωση αυτή ισοδύναμη αντικατάσταση του παρασκευασμένου διαλύματος, αν και, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του FDA, αυτό δεν ισχύει.
Και εδώ είναι μια άλλη, όπως φαίνεται, μια παρόμοια κατάσταση, για την οποία τελικά ελήφθη μια διαφορετική απόφαση. Το 2010, το Περιφερειακό Κλινικό Νοσοκομείο Kurgan έκανε παραγγελία για την αγορά ενός φαρμάκου που περιέχει docetaxel. Ταυτόχρονα, στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας συμπεριλήφθηκαν πρόσθετες απαιτήσεις: 1) πυκνό διάλυμα για έγχυση 20 mg, όγκος φιαλιδίου 24,4 mg/0,61 ml, πλήρης με διαλύτη 1,98 ml σε φιαλίδιο Νο. 1. 2) πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 80 mg, όγκος πλήρωσης φιάλης 94,4 mg / 2,36 ml, πλήρης με διαλύτη 7,33 ml στη φιάλη Νο. 1. Τέτοια λεπτομέρεια, μάλιστα, έδειξε και πάλι ένα συγκεκριμένο φάρμακο - το Taxotere. Επιπλέον, ο πελάτης δεν το έκρυψε αυτό: σύμφωνα με το νόμο αριθ. Ωστόσο, η FAS διαπίστωσε παράβαση, καθώς στην πραγματικότητα δεν υπάρχει αντίστοιχο με αυτήν τη μορφή απελευθέρωσης στην αγορά, αλλά υπάρχουν άλλα φάρμακα που θα μπορούσαν να είναι υποκατάστατα. Ωστόσο, κατά την εξέταση της υπόθεσης στο διαιτητικό δικαστήριο, η απόφαση της FAS κηρύχθηκε άκυρη.
Μια εντελώς απρόσμενη στροφή, που ακόμα και σε έναν ειδικό, εκ πρώτης όψεως, φαντάζει περίεργη. Όμως η επιστημονική αιτιολόγηση στην οποία προσανατολίστηκε το δικαστήριο ήταν η εξής. Παράθεση: «... η προσβαλλόμενη απόφαση της Ομοσπονδιακής Αντιμονοπωλιακής Υπηρεσίας για την περιοχή Kurgan είναι παράνομη λόγω των εξής: ο ενδιαφερόμενος δεν έλαβε υπόψη ότι η απαίτηση που καθορίζεται στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας για τον όγκο πλήρωσης του φιαλιδίου είναι 24,4 mg / 0,61 ml και 94,4 mg / 2,36 ml είναι η μόνη δυνατή γέμιση για τη διασφάλιση της αποτελεσματικής χρήσης του φαρμάκου που απαιτείται από τον Πελάτη, ο οποίος πιστεύει ότι αυτή η γέμιση είναι που εξασφαλίζει τη σωστή δοσολογία, λαμβάνοντας υπόψη την πρόσφυση (διευθέτηση στις τα τοιχώματα του δοχείου) του φαρμάκου και επιτρέπει την αντιστάθμιση των απωλειών υγρών κατά την παρασκευή ενός προαναμεμειγμένου διαλύματος, πιστεύει ότι η περίσσεια του φαρμάκου στο φιαλίδιο εγγυάται, μετά την αραίωση του περιεχομένου του, τη σωστή δόση των 20 mg που ενδείκνυται στην ετικέτα του φιαλιδίου. Η διαφορετική πλήρωση του φιαλιδίου ως αποτέλεσμα της πρόσφυσης θα έχει ως αποτέλεσμα μια πραγματική δόση που θα είναι χαμηλότερη από την απαραίτητη, ως αποτέλεσμα, δεν θα υπάρχει θεραπευτικό αποτέλεσμα κατά τη χρήση του φαρμάκου.
Το ίδιο ισχύει και για το συμπύκνωμα για την παρασκευή εγχύσεων των 80 mg. επιμένει ότι μόνο ο όγκος πλήρωσης του φιαλιδίου που παρέχεται από τον αιτούντα και αναφέρεται στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας (24,4 mg/0,61 ml και 94,4 mg/2,36 ml) επιτρέπει την ακριβή δόση χωρίς πρόσθετες μετρήσεις, ενώ μια φιάλη διαφορετικού μεγέθους δημιουργεί σημαντικό κίνδυνο λανθασμένης δοσολογίας. Έτσι, η ένδειξη στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας του όγκου πλήρωσης του φιαλιδίου είχε στην πραγματικότητα σκοπό να εξασφαλίσει την προμήθεια του φαρμάκου με τη μορφή με την οποία είναι δυνατόν να εξασφαλιστεί η αποτελεσματική χρήση του στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο, αυτή η περίσταση ήταν δεν ελήφθη υπόψη από την Ομοσπονδιακή Αντιμονοπωλιακή Υπηρεσία για την Περιφέρεια Κούργκαν κατά την έκδοση της προσβαλλόμενης απόφασης.
Τα παραδείγματα που δίνονται για άλλη μια φορά δείχνουν ότι ακόμη και αν υπάρχουν κάποιες γενικές κατευθυντήριες γραμμές, κάθε συγκεκριμένη περίπτωση απαιτεί ξεχωριστή εξέταση. Ένα συγκεκριμένο ανάλογο του Orange Book μπορεί να προσεγγίσει τη λύση αυτού του προβλήματος, στο οποίο μπορεί να υποδειχθεί ότι το ένα φάρμακο δεν έχει εναλλάξιμα φάρμακα, ενώ το άλλο έχει. Αλλά ταυτόχρονα, θα πρέπει να καταλάβετε ότι αυτή είναι μια τεράστια δουλειά. Στην πραγματικότητα, πρόκειται για μια επιστημονική εργασία που βασίζεται σε στοιχεία.
συμπέρασμα
Όταν εξετάζουμε τα ζητήματα της εναλλαξιμότητας των φαρμάκων, θα πρέπει να προχωρήσουμε από το γεγονός ότι τα αναπαραγόμενα φάρμακα που περιέχουν την ίδια δραστική φαρμακευτική ουσία δεν είναι θεραπευτικά ισοδύναμα και επομένως δεν είναι εναλλάξιμα. Η θεραπευτική τους ισοδυναμία πρέπει να αποδεικνύεται για κάθε φάρμακο από κάθε κατασκευαστή. Αυτά τα στοιχεία θα πρέπει να βασίζονται σε αποδεικτικά στοιχεία και η συγκεκριμένη απόφαση αλλαγής ενός φαρμάκου θα πρέπει να είναι ιατρικά συγκεκριμένη και μπορεί να βασίζεται στις πληροφορίες που παρέχονται στις κατάλληλες οδηγίες.
Για άλλη μια φορά εφιστούμε την προσοχή στο γεγονός ότι με ένα άλυτο ζήτημα σχετικά με την ποιότητα των παρασκευαζόμενων φαρμάκων, περιλαμβανομένων. σε σχέση με την Κρατική Φαρμακοποιία, η λήψη αποφάσεων σχετικά με την εναλλαξιμότητα των φαρμάκων παραμένει δύσκολη.
Βιβλιογραφία
1. Βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκων: αρχές και προβλήματα. Κανω ΑΝΑΦΟΡΑ Επιστημονικός Ομάδα ΠΟΥ Νο. 536. - Γενεύη: ΠΟΥ, 1975.
2. GARANT EXPERT: GARANT-Maximum (ηλεκτρονικός πόρος).
3. Εκτίμηση της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων. Μεθοδικές οδηγίες. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Επιστολή του Υπουργείου Οικονομικής Ανάπτυξης της Ρωσίας, του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσίας και της Ομοσπονδιακής Αντιμονοπωλιακής Υπηρεσίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας με ημερομηνία 31 Οκτωβρίου 2007 Αρ. 16811-AP/D04, 8035-VS και /IA/ 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Δοσολογική μορφή και θεραπευτική αποτελεσματικότητα φαρμάκων. - Μ.: Ιατρική, 1974. - 336 σελ.
6. Ομοσπονδιακός νόμος αριθ. 61-FZ της 12ης Απριλίου 2010 "Σχετικά με την κυκλοφορία των φαρμάκων".
7. Ομοσπονδιακός νόμος αριθ. 94-FZ της 21ης Ιουλίου 2005 "Σχετικά με την τοποθέτηση παραγγελιών για την προμήθεια αγαθών, την εκτέλεση εργασιών, την παροχή υπηρεσιών για κρατικές και δημοτικές ανάγκες."
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Κλινική φαρμακοκινητική. - Μ.: Ιατρική, 1985. - 464 σελ.
9. Εγκεκριμένα Φαρμακευτικά Προϊόντα με Αξιολογήσεις Θεραπευτικής Ισοδυναμίας, 31η έκδοση, FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Αναθ. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioiquivalence, EMA, 2010.
11. Οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, σχετικά με τον κοινοτικό κώδικα σχετικά με τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση.
12 Γενική Συνταγογράφηση στην Επιληψία. Είναι ασφαλές? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5:1-5.
13. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q(R1). – Γενεύη: ICH, 2002.
14. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S(R2). – Γενεύη: ICH, 2002.
15. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E(R1). – Γενεύη: ICH, 2002.
16. Κοινή δήλωση μεταξύ της Διεθνούς Φαρμακευτικής Ομοσπονδίας (FIP) και της Διεθνούς Ομοσπονδίας Ενώσεων Φαρμακευτικών Κατασκευαστών (IFPMA): Διασφάλιση της ποιότητας και της ασφάλειας των φαρμακευτικών προϊόντων για την προστασία του ασθενούς. – Βαρκελώνη: FIP, IFPMA, 1999.
17. Σειρά Τεχνικών Αναφορών ΠΟΥ, αρ. 902, 2002. Παράρτημα 11: Καθοδήγηση σχετικά με την επιλογή των συγκριτικών φαρμακευτικών προϊόντων για την αξιολόγηση ισοδυναμίας των εναλλάξιμων προϊόντων πολλαπλών πηγών (γενόσημων) προϊόντων.
18. Σειρά Τεχνικών Αναφορών ΠΟΥ, αρ. 937, 2006. Παράρτημα 7: Φαρμακευτικά προϊόντα πολλαπλών πηγών (γενόσημα): Κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τις απαιτήσεις εγγραφής για την καθιέρωση εναλλαξιμότητας.
3.5.1. ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ
Η έννοια της βιοϊσοδυναμίας συνδέεται στενά με την έννοια της βιοδιαθεσιμότητας. Δύο φάρμακα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν παρέχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα της φαρμακευτικής ουσίας μετά τη χορήγηση στην ίδια δόση και την ίδια δοσολογική μορφή.
Σύμφωνα με τους κανονισμούς της ΠΟΥ (1994, 1996) και της ΕΕ (1992), οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους για βιοϊσοδύναμα φάρμακα δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 20%.
Επί του παρόντος, η μελέτη της βιοϊσοδυναμίας είναι ο κύριος τύπος βιοϊατρικού ποιοτικού ελέγχου των γενόσημων φαρμάκων. Η εισαγωγή του προσδιορισμού της βιοϊσοδυναμίας ως μεθόδου επιτρέπει την εξαγωγή εύλογων συμπερασμάτων σχετικά με την ποιότητα, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των συγκριτικών φαρμάκων με βάση μικρότερο όγκο πρωτογενών πληροφοριών και σε συντομότερο χρόνο από ότι σε κλινικές δοκιμές.
Μέχρι σήμερα, υπάρχουν κανονισμοί για τη μελέτη της βιοϊσοδυναμίας της ΠΟΥ (1996), της ΕΕ (1992), της Ρωσικής Ομοσπονδίας (1995, 2000). Περιγράφουν τις κύριες αιτιολογίες για την ανάγκη διεξαγωγής μελετών βιοϊσοδυναμίας. Αυτές οι μελέτες πρέπει να διεξάγονται εάν υπάρχει κίνδυνος έλλειψης βιοϊσοδυναμίας ή κίνδυνος μείωσης του φαρμακοθεραπευτικού αποτελέσματος και της κλινικής ασφάλειας του φαρμάκου.
Για παράδειγμα, τα φάρμακα αξιολογούνται αναγκαστικά για τη θεραπεία καταστάσεων στις οποίες απαιτείται εγγυημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα. φάρμακα με μικρό θεραπευτικό εύρος. φάρμακα των οποίων η φαρμακοκινητική περιπλέκεται από μείωση της απορρόφησης λιγότερο από 70% ή με υψηλή αποβολή (πάνω από 79%). Παρασκευάσματα με μη ικανοποιητικές φυσικές και χημικές ιδιότητες (χαμηλή διαλυτότητα, αστάθεια, πολυμορφισμός). φάρμακα με τεκμηριωμένα στοιχεία για την ύπαρξη προβλήματος βιοδιαθεσιμότητας.
Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας (φαρμακοκινητικής ισοδυναμίας) δεν θα πρέπει σε καμία περίπτωση να θεωρούνται εναλλακτικές στις δοκιμές φαρμακευτικής ισοδυναμίας - η ισοδυναμία των γενόσημων φαρμάκων όσον αφορά την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση των φαρμάκων, που αξιολογούνται με φαρμακοποιητικές δοκιμές, καθώς η φαρμακευτική ισοδυναμία δεν εγγυάται τη φαρμακοκινητική ισοδυναμία. Ταυτόχρονα, μελέτες βιοϊσοδυναμίας υποδηλώνουν ότι τα γενόσημα φάρμακα που είναι βιοϊσοδύναμα με τα πρωτότυπα παρέχουν την ίδια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με τη φαρμακοθεραπεία, δηλαδή είναι θεραπευτικά ισοδύναμα.
Η αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας της φαρμακευτικής ουσίας στα συγκριτικά σκευάσματα. Από τη φύση τους, οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας είναι ένας ειδικός τύπος φαρμακοκινητικής μελέτης. Καταρχάς, πρέπει να τονιστεί ότι η μελέτη της βιοϊσοδυναμίας είναι μια κλινική δοκιμή, όπου το αντικείμενο της μελέτης είναι ένα άτομο. Επομένως, τέτοιες μελέτες υπόκεινται στις ίδιες επίσημες απαιτήσεις και κανονισμούς όπως και σε όλες τις άλλες κλινικές δοκιμές. Μια ομάδα ειδικών σε διάφορους τομείς θα πρέπει να σχεδιάσει και να διεξάγει μελέτες για τον προσδιορισμό της βιοϊσοδυναμίας: κλινικοί φαρμακολόγοι, κλινικοί γιατροί, βιοχημικοί και αναλυτικοί χημικοί. Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας θα πρέπει να διεξάγονται σε πλήρη συμμόρφωση με τις αρχές της Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GLP) προκειμένου να διασφαλίζεται η ποιότητα των δεδομένων που παρουσιάζονται και να προστατεύονται τα δικαιώματα, η υγεία και η ευημερία των συμμετεχόντων.
Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας σε ζώα δεν είναι ευρέως αποδεκτές και δεν χρησιμοποιούνται ευρέως. Καταφεύγουν μόνο στο στάδιο των προκλινικών μελετών ή στην περίπτωση της μελέτης φαρμάκων που προορίζονται για χρήση στην κτηνιατρική. Κατά κανόνα, ο όρος «βιοϊσοδυναμία» σε αυτή την περίπτωση αντικαθίσταται από τον όρο «φαρμακοκινητική ισοδυναμία».
Κατά τον προσδιορισμό της ισοδυναμίας των αντιμικροβιακών, είναι δυνατή η χρήση μεθόδων in vitro, ωστόσο, στην περίπτωση αυτή, ο όρος "βιοϊσοδυναμία" προτιμάται να μην χρησιμοποιείται.
Επί του παρόντος, η Ουκρανία διαθέτει επαρκή υλικοτεχνική βάση, χρησιμοποιεί εξαιρετικά αποτελεσματικές μεθόδους για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών παραμέτρων, εκπαιδεύει ειδικούς στον τομέα των μελετών βιοϊσοδυναμίας, γεγονός που επιτρέπει την επίλυση του επείγοντος έργου της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας εγχώριων και ξένων γενόσημων φαρμάκων.
3.5.2. ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΑ ΕΡΕΥΝΑΣ
ΒΙΟΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ
Τα αντικείμενα της μελέτης βιοϊσοδυναμίας είναι γενόσημα φάρμακα που προορίζονται για εξωαγγειακή χορήγηση (από του στόματος, υπογλώσσια κ.λπ.) υπό την προϋπόθεση ότι η επίδραση αυτών των φαρμάκων μεσολαβείται από την εμφάνιση του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία. Ως φάρμακο αναφοράς, θα πρέπει να χρησιμοποιείτε το αντίστοιχο πρωτότυπο φάρμακο ή το ανάλογό του που έχει βρει ευρεία ιατρική χρήση (κατά προτίμηση αυτό που παράγεται με την άδεια των δημιουργών του αρχικού φαρμάκου).
Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν απαιτείται επιβεβαίωση ισοδυναμίας. Για παράδειγμα, για φαρμακευτικά ανάλογα επιτρεπόμενων συστημικών παραγόντων με τη μορφή διαλυμάτων - ενέσιμα διαλύματα, διαλύματα για εξωτερική χρήση, οφθαλμικές σταγόνες.
Για φάρμακα στα οποία δεν ισχύει η έννοια της βιοδιαθεσιμότητας (φάρμακα μη συστημικής δράσης - εξωτερική, οφθαλμική, κολπική και άλλα), συνιστάται η διεξαγωγή συγκριτικών κλινικών ή φαρμακοδυναμικών μελετών.
3.5.3. ΜΕΛΕΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ
ΟΤΑΝ ΜΕΛΕΤΗΣΕΤΕ ΤΗ ΒΙΟΙΣΥΝΟΜΙΑ
Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι τα επιμέρους ανατομικά και φυσιολογικά χαρακτηριστικά μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τις παραμέτρους βιοδιαθεσιμότητας, το ενδεχόμενο των υπό μελέτη υποκειμένων στη μελέτη της βιοϊσοδυναμίας θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο ομοιογενές. Για να μειωθεί η διασπορά των δεδομένων που λαμβάνονται, διεξάγονται δοκιμές φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές. Μπορεί να συμμετέχουν άτομα και των δύο φύλων μεταξύ 18 και 55 ετών. Το σωματικό βάρος των ατόμων δεν πρέπει να υπερβαίνει τα όρια του 20% του φυσιολογικού κανόνα που σχετίζεται με την ηλικία για ένα δεδομένο φύλο. Τα άτομα είναι κατά προτίμηση μη καπνιστές. Πριν από την έναρξη της έρευνας, είναι απαραίτητο να διενεργηθεί ενδελεχής λήψη ιστορικού, καθώς και να εξεταστούν τα άτομα χρησιμοποιώντας τυπικές εργαστηριακές εξετάσεις για τον αποκλεισμό ατόμων με διαταραχή της λειτουργίας των οργάνων αποβολής (ήπαρ, νεφροί) και του καρδιαγγειακού συστήματος. Πριν και κατά τη διάρκεια της εξέτασης, μπορούν να πραγματοποιηθούν ειδικές ιατρικές εξετάσεις, η ανάγκη των οποίων οφείλεται στις ιδιαιτερότητες των φαρμακολογικών ιδιοτήτων του υπό μελέτη φαρμάκου.
Σε ορισμένες περιπτώσεις, αντί για υγιείς εθελοντές, στην ομάδα μελέτης περιλαμβάνονται ασθενείς με ορισμένες ασθένειες. Αυτή η κατάσταση μπορεί να προκύψει εάν το υπό έρευνα φάρμακο έχει γνωστές παρενέργειες και η υγεία των εθελοντών μπορεί να υποστεί σοβαρή βλάβη (για παράδειγμα, η μελέτη φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία, στη θεραπεία της λοίμωξης HIV κ.λπ.).
Ο ελάχιστος αριθμός ατόμων που απαιτούνται για μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας είναι 12. Η τράπεζα εθελοντών που πληρούν τα παραπάνω κριτήρια συγκροτείται λαμβάνοντας υπόψη τη συμμετοχή των υποψηφίων σε άλλες μελέτες και δωρεές. Το ελάχιστο διάστημα μεταξύ συμμετοχής σε άλλες μελέτες και δωρεάς είναι 3 μήνες. Όλοι οι εθελοντές πρέπει να ενημερωθούν για το σκοπό και τη διαδικασία της εξέτασης, η οποία τεκμηριώνεται σε ειδική «Ενημερωμένη συγκατάθεση».
Ο σχεδιασμός και η διεξαγωγή μιας μελέτης θα πρέπει να βασίζεται στη γνώση της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής του φαρμάκου της μελέτης.
Οι εθελοντές καλούνται να λάβουν ξανά το ιστορικό 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της δοκιμής. Σε περίπτωση που κατά την περίοδο που προηγείται της συνέντευξης, ο εθελοντής έπασχε από ασθένειες που μπορεί να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της μελέτης, δεν περιλαμβάνεται στην ομάδα των υποκειμένων.
Κατά την προετοιμασία για τη μελέτη, επιλέγονται επίσης αναπληρωτές σε περίπτωση απρόβλεπτης αντικατάστασης εθελοντών που εγκατέλειψαν τη μελέτη. Ο αριθμός των διπλών είναι το 25% του αριθμού των εθελοντών.
Για όλα τα μαθήματα, πρέπει να δημιουργηθούν τυπικές συνθήκες, και συγκεκριμένα:
> σχήμα τροφής και νερού (τυπική δίαιτα για 1 ημέρα πριν από τη μελέτη και σε όλη τη διάρκειά της).
> πλήρης αποκλεισμός λήψης άλλων φαρμάκων για 2 ημέρες πριν από τη λήψη της μελέτης
τα αναμενόμενα φάρμακα και κατά τη διάρκεια της φαρμακοκινητικής μελέτης·
> αποκλεισμός της χρήσης αλκοόλ, καφεΐνης, ναρκωτικών, συμπυκνωμένων χυμών.
> τυπική λειτουργία κινητήρα και καθημερινή ρουτίνα.
Η κατάσταση της υγείας των εθελοντών, η συμμόρφωσή τους με το καθεστώς,
η διατροφή, η σωστή αιμοληψία και η επεξεργασία παρακολουθούνται από κλινικούς ερευνητές.
Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας διεξάγονται με μία μόνο δόση (κατά προτίμηση την υψηλότερη) ενός δεδομένου γενόσημου φαρμάκου σε μια δεδομένη μορφή δοσολογίας, ακόμη και αν αξιώνεται για καταχώριση σε πολλές δόσεις. Στην περίπτωση δοσολογικών μορφών παρατεταμένου τύπου δράσης, η βιοϊσοδυναμία θα πρέπει να ελέγχεται για κάθε δόση ξεχωριστά. Η αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας μπορεί να βασίζεται τόσο σε δεδομένα που λαμβάνονται με μία μόνο χορήγηση φαρμάκων, όσο και με την πολλαπλή χρήση τους (στην πορεία). Στην τελευταία περίπτωση, είναι απαραίτητο τα υποκείμενα να λαμβάνουν φάρμακα στην ίδια εφάπαξ δόση με το ίδιο διάστημα δοσολογίας (σύμφωνα με τις οδηγίες για την ιατρική χρήση αυτού του φαρμάκου) έως ότου επιτευχθεί σταθερή κατάσταση.
Ένα χαρακτηριστικό του σχεδιασμού των μελετών βιοϊσοδυναμίας είναι ότι κάθε ένα από τα υποκείμενα λαμβάνει τόσο το φάρμακο της μελέτης όσο και το φάρμακο αναφοράς. Κατά την επιλογή εθελοντών σε ομάδες, προτιμάται η συγχρονική μέθοδος με τυχαιοποιημένη κατανομή εθελοντών.
Το χρονικό διάστημα μεταξύ της λήψης του φαρμάκου της μελέτης και του φαρμάκου αναφοράς εξαρτάται από τη διάρκεια της κυκλοφορίας του φαρμάκου στον οργανισμό και θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 6 περίοδοι ημιζωής (T 1/2) - Ο χρόνος μετά το τέλος της πρώτης περίοδο μελέτης μέχρι την έναρξη της δεύτερης περιόδου μελέτης, οι εθελοντές περνούν στο σπίτι, αλλά πρέπει να τηρούν αυτήν την καθορισμένη περίοδο.
3.5.4. ΑΙΜΑΤΟΛΗΨΙΑ ΚΑΤΑ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ
ΒΙΟΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ
Το βιοϋλικό στο οποίο θα πρέπει να προσδιορίζεται η συγκέντρωση του φαρμάκου σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας είναι το πλάσμα, ο ορός ή ολόκληρο
αίμα. Το σχήμα δειγματοληψίας, όπως σε κάθε φαρμακοκινητική μελέτη, καθορίζεται από το σχήμα της καμπύλης συγκέντρωσης φαρμάκου-χρόνου. Όσο πιο περίπλοκο είναι το σχήμα, τόσο πιο συχνά πρέπει να λαμβάνονται δείγματα. Ο χρόνος δειγματοληψίας πρέπει να διασφαλίζει ότι για κάθε τμήμα της φαρμακοκινητικής καμπύλης λαμβάνονται πολλά σημεία - τουλάχιστον δύο για τη φάση της αρχικής αύξησης της συγκέντρωσης και τουλάχιστον πέντε για τη φάση της μείωσής της. Η συνολική διάρκεια παρακολούθησης της συγκέντρωσης του φαρμάκου θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 φορές η ημιζωή.
Κατά τη λήψη δειγμάτων αίματος, πρέπει να τηρούνται αυστηρά οι ακόλουθες προϋποθέσεις:
> Λαμβάνεται αίμα από την κοιλιακή φλέβα μέσω ειδικού κυλινδρικού καθετήρα.
> η πρώτη δόση αίματος (αρχική, δηλαδή πριν από τη λήψη του φαρμάκου) λαμβάνεται το πρωί με άδειο στομάχι, 5-10 λεπτά μετά την τοποθέτηση του καθετήρα στην κοιλιακή φλέβα.
> ο χρόνος της δειγματοληψίας παρακολούθησης είναι συνεπής με το πρόγραμμα μελέτης και εξαρτάται από τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου της μελέτης.
> Τα δείγματα αίματος επισημαίνονται προσεκτικά (κωδικός θέματος, αριθμός δείγματος και όνομα φαρμάκου).
> το χρονικό διάστημα μεταξύ αιμοληψίας και επεξεργασίας αίματος δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 λεπτά.
> Τα δείγματα πλάσματος ή ορού πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους -20 °C.
> το πρώτο γεύμα επιτρέπεται όχι νωρίτερα από 4 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου.
> σε περίπτωση απρόβλεπτων καταστάσεων που αποκλείουν τη δυνατότητα "δειγματοληψίας αίματος σε καθορισμένο χρονικό διάστημα, η εργασία με αυτό το θέμα συνεχίζεται, αλλά το κρυπτογραφημένο σωληνάριο παραμένει κενό.
3.5.5. ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΕ ΔΕΙΓΜΑΤΑ ΑΙΜΑΤΟΣ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΒΙΟΙΣΥΝΑΜΙΑΣ
Για τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης των φαρμάκων στο πλάσμα, στον ορό ή στο ολικό αίμα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορες μέθοδοι (φυσικοχημικές, ανοσολογικές, μικροβιολογικές κ.λπ.), παρέχοντας τη δυνατότητα σίγουρης παρακολούθησης της συγκέντρωσης του φαρμάκου υπό τις επιλεγμένες συνθήκες της φαρμακοκινητικής μελέτη, ιδίως τη διάρκειά του, και να πληροί τις γενικές απαιτήσεις επιλεκτικότητας, ακρίβειας και αναπαραγωγιμότητας.
Εάν, λόγω προσυστημικής αποβολής του φαρμάκου, δεν ανιχνεύεται στο αίμα σε αμετάβλητη κατάσταση και (ή) δεν έχει βιολογική δραστηριότητα (προφάρμακο), είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η συγκέντρωση του βιολογικά ενεργού μεταβολίτη και όχι του προφάρμακο.
3.5.6. ΑΝΑΛΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ
ΔΕΔΟΜΕΝΑ. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΒΙΟΙΣΥΝΑΜΙΑΣ
Η αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας του φαρμάκου ή του κύριου βιολογικά ενεργού μεταβολίτη του (εάν τα μελετημένα φάρμακα είναι προφάρμακα) βασίζεται σε σύγκριση των τιμών των φαρμακοκινητικών παραμέτρων που λαμβάνονται ως αποτέλεσμα της ανάλυσης των καμπυλών "συγκέντρωση C - χρόνος t" για το φάρμακο της μελέτης και το φάρμακο αναφοράς.
Μεμονωμένες τιμές της περιοχής κάτω από τις καμπύλες "συγκέντρωση - χρόνος" - AUC (τόσο κατά τη διάρκεια παρατήρησης της συγκέντρωσης του φαρμάκου - AUQ, όσο και στην περιοχή από 0 έως ° ° - AUCL), η μέγιστη συγκέντρωση C max και ο χρόνος για την επίτευξη του f max θα πρέπει να υπολογίζεται σύμφωνα με τα δεδομένα «συγκέντρωση - χρόνος», που καθορίζονται για κάθε υποκείμενο για κάθε ένα από τα φάρμακα που μελετήθηκαν. Οι τιμές των παραμέτρων A11C g, C max και t max μπορούν να εκτιμηθούν τόσο με μεθόδους μοντέλου (περιγράφοντας τα δεδομένα "συγκέντρωση φαρμάκου - χρόνος" από ένα μαθηματικό μοντέλο), όσο και με μεθόδους μη μοντέλου (η μεγαλύτερη των μετρούμενων τιμών συγκέντρωσης - C max και του αντίστοιχου χρόνου του παρατηρούμενου μέγιστου - imax). Η τιμή AUC* υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των συνηθισμένων ή λογαριθμικών τραπεζοειδών. Οι τιμές AUCL προσδιορίζονται από τον τύπο: AUCL = AUC t + C t / K el όπου C t και K e1 είναι οι υπολογισμένες τιμές της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο τελευταίο δείγμα και η σταθερά αποβολής, αντίστοιχα. Για τον υπολογισμό των C t και K e i, το τελικό (μονοεκθετικό) τμήμα της φαρμακοκινητικής καμπύλης περιγράφεται χρησιμοποιώντας μια ανάλυση μη γραμμικής παλινδρόμησης ή μια εξίσωση ευθείας γραμμής στις συντεταγμένες In C - t χρησιμοποιώντας τη μέθοδο γραμμικής παλινδρόμησης.
Με επαρκή διάρκεια παρατήρησης, όταν AUC t > > 80% AUCoo, οι τιμές AUC* θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της πληρότητας της απορρόφησης του φαρμάκου της μελέτης και υπό την προϋπόθεση ότι AUCj Η επακόλουθη ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων περιλαμβάνει τον υπολογισμό των μεμονωμένων αναλογιών AUC t ή AUC, (αντίστοιχα f και f - εκτιμήσεις του σχετικού βαθμού απορρόφησης) και C max (/") για οποιεσδήποτε δοσολογικές μορφές, αναλογίες C max /AUC* ή C max /AUCoo ως χαρακτηριστικά του ρυθμού απορρόφησης - για τις συμβατικές μορφές και για τις μορφές παρατεταμένης δράσης - οι διαφορές μεταξύ των τιμών Cmax και της ελάχιστης συγκέντρωσης C min , αναφέρονται στην ολοκληρωμένη μέση συγκέντρωση C ss = AUC t /t, όπου t είναι η διάρκεια παρακολούθησης του συγκέντρωση της φαρμακευτικής ουσίας.
Η αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας πραγματοποιείται σύμφωνα με τις παραμέτρους AUCf ή AUC ^, καθώς και C max - για οποιεσδήποτε μορφές δοσολογίας, σύμφωνα με τις παραμέτρους C max / AUC f ή C raax / AUCoo - για συμβατικές μορφές και σύμφωνα με την παράμετρο (C max - C min) / C ss - για μορφές παρατεταμένης δράσης.
Τα φάρμακα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν το διάστημα εμπιστοσύνης 90% για τον γεωμετρικό μέσο όρο που υπολογίζεται για τις επιμέρους αναλογίες των λογαριθμικά μετασχηματισμένων τιμών καθεμιάς από τις αναφερόμενες φαρμακοκινητικές παραμέτρους (με εξαίρεση τη Cmax), για το φάρμακο της μελέτης προς αυτές για την αναφορά φάρμακο, είναι εντός 0,80 ..1,25. Για το C max, τα αντίστοιχα όρια είναι 0,70 ... 1,43. Τα όρια του προαναφερθέντος διαστήματος εμπιστοσύνης υπολογίζονται χρησιμοποιώντας δύο μονόπλευρες δοκιμές (κατά προτίμηση με τη μέθοδο Schuirmann) μετά από λογαριθμικό μετασχηματισμό των τιμών των φαρμακοκινητικών παραμέτρων.
Εάν το υποδεικνυόμενο διάστημα εμπιστοσύνης για τις παραμέτρους AUC* ή AUCoo είναι εκτός των καθορισμένων ορίων, τα προϊόντα θεωρούνται μη βιοϊσοδύναμα.
Τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον για τα γενόσημα έχει αυξηθεί σημαντικά στη ρωσική φαρμακευτική αγορά. Αυτό οφείλεται στη μείωση των κρατικών δαπανών για θεραπεία με αύξηση του τζίρου των γενόσημων. Τα γενόσημα φάρμακα είναι επίσης πιο προσιτά στους φτωχούς. Φυσικά, τα γενόσημα φάρμακα πρέπει να πληρούν τα ίδια πρότυπα ποιότητας, αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που ισχύουν για τα πρωτότυπα φάρμακα. Το Generic (από το αγγλικό "γενόσημο" - tracing paper) είναι ένα φάρμακο του οποίου η εναλλαξιμότητα με το αρχικό φάρμακο έχει αποδειχθεί ως προς την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια [ΠΟΥ] . Το γενόσημο θα πρέπει να είναι ισοδύναμο με το πρωτότυπο όσον αφορά τις φαρμακευτικές, φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες ως βάση αποδεικτικών στοιχείων για τη θεραπευτική του ισοδυναμία ( FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.) Έτσι, για την κρατική καταχώριση ενός γενόσημου φαρμάκου, απαιτείται απόδειξη της θεραπευτικής του ισοδυναμίας με το αρχικό κατοχυρωμένο με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας φάρμακο.Υπάρχουν οι ακόλουθοι τύποι ισοδυναμίας φαρμάκων:
- φαρμακευτικός,
- φαρμακοκινητική,
- θεραπευτικός.
Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στα έκδοχα ή/και στις διαδικασίες παρασκευής.
Θεραπευτική ισοδυναμία σημαίνει παρόμοια με την αποτελεσματικότητα του αρχικού φαρμάκου και την ασφάλεια του γενόσημου φαρμάκου στη φαρμακοθεραπεία.
Η θεραπευτική ισοδυναμία είναι η κύρια απαίτηση για την εναλλαξιμότητα των φαρμάκων. Για τα γενόσημα σε ταμπλέτες, είναι γενικά αναγνωρισμένο η αναγνώριση της θεραπευτικής ισοδυναμίας με βάση τη φαρμακοκινητική ισοδυναμία (βιοϊσοδυναμία). της Ρωσικής Ομοσπονδίας 10.08.2004): Δύο φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα εάν παρέχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου Έτσι: δύο φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα εάν η βιοδιαθεσιμότητά τους, η μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος επίτευξης τους (Cmax και Tmax, αντίστοιχα), επίσης καθώς η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά τη χορήγηση της ίδιας μοριακής δόσης με την ίδια οδό χορήγησης είναι παρόμοια Ποια είναι τα όρια διαφοράς για τους παραπάνω δείκτες;
Τα φάρμακα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν τα όρια του παραμετρικού αμφίπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 90% για την αναλογία των μέσων γεωμετρικών τιμών της AUC και της C max / AUC για το φάρμακο της μελέτης και το φάρμακο αναφοράς είναι στην περιοχή 80 - 125% και οι δείκτες C max είναι στην περιοχή από 70-143%.
Ο προσδιορισμός της βιοϊσοδυναμίας είναι η κύρια απαίτηση για την καταχώριση των γενόσημων, καθώς τα βιοϊσοδύναμα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να αντικατασταθούν μεταξύ τους χωρίς προσαρμογή της δόσης και πρόσθετη θεραπευτική παρατήρηση (εάν οι ενδείξεις και οι οδηγίες χρήσης είναι πανομοιότυπες.
ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΒΙΟΙΣΥΝΟΜΙΑΣ.
Η αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων θεωρείται σήμερα η κύρια μέθοδος βιοϊατρικού ποιοτικού ελέγχου των γενόσημων φαρμάκων. Για τη διενέργεια τέτοιων δοκιμών, εγκρίνονται τα ακόλουθα:
- Συστάσεις για τη μελέτη της βιοδιαθεσιμότητας και της βιοϊσοδυναμίας (Σημείωση για καθοδήγηση σχετικά με τη "Διερεύνηση της βιοδιαθεσιμότητας και της βιοϊσοδυναμίας", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001) Εγχειρίδιο για τις Ρυθμιστικές Αρχές Φαρμάκων Ειδική Άδεια Κυκλοφορίας Προϊόντων της Pharmaceutical Αναφορά σε Multisource (Generic) Products) WHO, 1999).
- Κανόνες διεξαγωγής μελετών βιοϊσοδυναμίας φαρμάκων (Φαρμακολογική Κρατική Επιτροπή του Υπουργείου Υγείας και Ιατρικής Βιομηχανίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας. Πρωτόκολλο αρ. 23 της 26ης Δεκεμβρίου 1995) Διεξαγωγή ποιοτικών μελετών για τη βιοϊσοδυναμία φαρμάκων. Οδηγίες (εγκρίθηκε από το Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας στις 10 Αυγούστου 2004)
- Συγκριτικές φαρμακοκινητικές μελέτες (μελέτες βιοϊσοδυναμίας) σε υγιείς εθελοντές, στις οποίες η συγκέντρωση του δραστικού φαρμακευτικού συστατικού ή/και των μεταβολιτών του προσδιορίζεται ως συνάρτηση του χρόνου σε διάφορα βιολογικά υγρά (πλάσμα, αίμα, ορός ή ούρα) με τον υπολογισμό της φαρμακοκινητικής δείκτες με τη μορφή AUC, C max, tmax.
- Συγκριτικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ορισμένα ζώα. Συγκριτικές φαρμακοδυναμικές και/ή κλινικές μελέτες που αφορούν ασθενείς (μελέτες θεραπευτικής ισοδυναμίας) Συγκριτικές μελέτες in vitro (ως απόδειξη φαρμακευτικής ισοδυναμίας παρουσία αποδεδειγμένης συσχέτισης μεταξύ in vitro και in vivo δεικτών).
- όταν το φάρμακο χορηγείται παρεντερικά με τη μορφή υδατικού διαλύματος που περιέχει την ίδια βιολογικά δραστική ουσία στην ίδια μοριακή δόση με το φάρμακο αναφοράς· όταν φαρμακευτικά ισοδύναμα φάρμακα είναι διαλύματα (ή σκόνες για την παρασκευή διαλύματος) για στοματική χρήση (για παράδειγμα: σιρόπια, ελιξήρια και βάμματα)· όταν φαρμακευτικώς ισοδύναμα παρασκευάσματα είναι αέρια· όταν φαρμακευτικώς ισοδύναμα παρασκευάσματα είναι υδατικά διαλύματα, δηλ. που περιέχει την ίδια βιολογικά δραστική ουσία στην ίδια μοριακή δόση (π.χ. οφθαλμικές σταγόνες, σταγόνες αυτιού, τοπικούς παράγοντες, εισπνοές για νεφελοποιητές ή σπρέι).
- για από του στόματος χορήγηση συστηματικής δράσης με άμεση απελευθέρωση σε περίπτωση:
- όχι με τη μορφή υδατικών διαλυμάτων, μη συστημικής δράσης (για παράδειγμα, για στοματική, ρινική, οφθαλμική, δερματολογική ή ορθική χρήση) χωρίς συστηματική απορρόφηση.
- φάρμακα για επείγουσα περίθαλψη
- στενό θεραπευτικό πλάτος (απότομη καμπύλη δόσης-απόκρισης)
- τεκμηριωμένα προβλήματα σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα ή τη βιοϊσοδυναμία που σχετίζεται με το API ή τις μορφές του για μη από του στόματος και μη παρεντερική χρήση συστηματικής δράσης (διαδερμικά επιθέματα, υπόθετα, τσίχλες νικοτίνης, τζελ τεστοστερόνης και ενδοκολπικά αντισυλληπτικά)· με τροποποιημένη απελευθέρωση συστημικής δράσης ;
Μεταξύ των φάσεων της μελέτης, θα πρέπει να υπάρχει μια περίοδος έκπλυσης επαρκής για την εξάλειψη ολόκληρου του φαρμάκου του 1ου σταδίου της μελέτης. Τα δείγματα αίματος θα πρέπει να λαμβάνονται σε συχνότητα επαρκή για την εκτίμηση της Cmax, της AUC και άλλων παραμέτρων. Η επιλογή πρέπει να γίνεται πριν από τη χορήγηση, τουλάχιστον 1–2 επιλογές πριν από τη Cmax, 2 επιλογές στη Cmax και 3–4 επιλογές κατά τη φάση αποβολής. Τις περισσότερες φορές, για την αξιολόγηση του ρυθμού και της έκτασης της απορρόφησης σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας, χρησιμοποιείται το σχήμα της καμπύλης και η περιοχή κάτω από αυτήν (Cmax, Tmax, AUC).
Η στατιστική μέθοδος για τον προσδιορισμό της φαρμακοκινητικής βιοϊσοδυναμίας βασίζεται στον καθορισμό ενός διαστήματος εμπιστοσύνης 90% που προσεγγίζει τον λογαριθμικό μετασχηματισμένο μέσο πληθυσμό (γενικό/συγκριτικό). Το διάστημα εμπιστοσύνης 90% για τον γεωμετρικό μέσο όρο του γενικού και του συγκριτή θα πρέπει να είναι εντός του εύρους βιοϊσοδυναμίας από 80 έως 125%. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που εξαρτώνται από τη συγκέντρωση λογαριθμικά μετασχηματισμένα θα πρέπει να αξιολογούνται χρησιμοποιώντας ανάλυση παραλλαγής (ANOVA). Ένα μοντέλο ANOVA συνήθως περιλαμβάνει σύνθεση, περίοδο, ακολουθία ή μεταφορά, λαμβάνοντας υπόψη υποκειμενικούς παράγοντες.
Κατά την καταχώριση γενόσημων φαρμάκων, συχνά προκύπτει μια κατάσταση όταν αξιώνονται για καταχώριση διαφορετικές δόσεις στην ίδια δοσολογική μορφή. Σε αυτή την περίπτωση, επιτρέπεται μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας με μία (οποιαδήποτε) δόση του γενόσημου φαρμάκου εάν:
- η ποιοτική σύνθεση της δοσολογικής μορφής που περιέχει διαφορετικές ποσότητες του φαρμάκου είναι η ίδια· η αναλογία μεταξύ του περιεχομένου του φαρμάκου και των εκδόχων στη μορφή δοσολογίας που περιέχει διαφορετικές ποσότητες του φαρμάκου είναι η ίδια· η τεχνολογία παραγωγής φαρμάκων που περιέχουν διαφορετικές ποσότητες το φάρμακο είναι το ίδιο· η φαρμακοκινητική του φαρμάκου είναι γραμμική στο θεραπευτικό εύρος· η κινητική διάλυσης του φαρμάκου για φάρμακα με διαφορετικές δόσεις είναι ισοδύναμη με
- εάν η ποσοτική ανάλυση των API ή/και μεταβολιτών σε βιολογικά υγρά δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί με επαρκή ακρίβεια και ευαισθησία εάν οι συγκεντρώσεις API δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως υποκατάστατο των τελικών αποτελεσμάτων για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ενός συγκεκριμένου φαρμάκου.
Συγκριτικές κλινικές μελέτες
Όταν δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή φαρμακοδυναμικών ή φαρμακοκινητικών μελετών, θα πρέπει να διεξάγονται κλινικές δοκιμές για να αποδειχθεί η ισοδυναμία φαρμάκων πολλαπλών πηγών (γενόσημα) και συγκριτών. Η μεθοδολογία για τον προσδιορισμό της βιοϊσοδυναμίας μεταξύ φαρμάκων σε κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν ασθενείς με θεραπευτικό τελικό αποτέλεσμα δεν έχει αναπτυχθεί τόσο καλά όσο για φαρμακοκινητικές μελέτες βιοϊσοδυναμίας. Ωστόσο, μπορούν να εντοπιστούν ορισμένα σημαντικά σημεία που πρέπει να συμπεριληφθούν στο πρωτόκολλο:
- παράμετροι στόχοι που συνήθως αντιπροσωπεύουν σημαντικά κλινικά αποτελέσματα (στοιχεία αναφοράς και ρυθμός μεταβολής)· το μέγεθος των αποδεκτών ορίων θα πρέπει να προσδιορίζεται κατά περίπτωση, λαμβάνοντας υπόψη ορισμένες κλινικές συνθήκες. Αυτά περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε, τη φυσική πορεία της νόσου, την αποτελεσματικότητα των υπαρχουσών θεραπειών και την επιλεγμένη παράμετρο στόχο. Σε αντίθεση με τις μελέτες φαρμακοκινητικής βιοϊσοδυναμίας (που χρησιμοποιούν τυπικά περιθώρια), το μέγεθος των περιθωρίων στις κλινικές δοκιμές θα πρέπει να ρυθμίζεται μεμονωμένα ανάλογα με τη θεραπευτική κατηγορία και την ένδειξη· συνιστάται η χρήση των ίδιων στατιστικών αρχών του διαστήματος εμπιστοσύνης όπως στις φαρμακοκινητικές μελέτες.
- Υψηλή διαλυτότητα, υψηλή διείσδυση, χαμηλή διαλυτότητα, υψηλή διείσδυση, υψηλή διαλυτότητα, χαμηλή διείσδυση, χαμηλή διαλυτότητα, χαμηλή διείσδυση.
Με βάση τη διαλυτότητα και τη διαπερατότητα του δραστικού φαρμακευτικού συστατικού, καθώς και τα χαρακτηριστικά διάλυσης των στερεών δοσολογικών μορφών, η χρήση ενός συστήματος βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης εξαλείφει την ανάγκη διεξαγωγής in vivo μελετών φαρμακοκινητικής βιοϊσοδυναμίας για ορισμένες κατηγορίες φαρμάκων άμεσης αποδέσμευσης. Η δοκιμή "in vitro" πραγματοποιείται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- Για ένα φαρμακευτικό προϊόν που έχει δηλωθεί για καταχώριση σε πολλές δόσεις (εκτός από τη δόση που μελετήθηκε για βιοϊσοδυναμία).
- Για ένα φαρμακευτικό προϊόν που παρασκευάζεται σε νέα μονάδα παραγωγής· Για ένα φαρμακευτικό προϊόν με τροποποιημένη σύνθεση εκδόχων.
- Για ένα φάρμακο μακράς δράσης. Για ένα φαρμακευτικό προϊόν που έχει καταχωριστεί βάσει μελέτης συγκριτικής φαρμακοκινητικής και βιοδιαθεσιμότητας σε μεγάλα ζώα.
Το άρθρο προετοιμάστηκε επίσης με βάση τα υλικά της ΠΟΥ για τη δοκιμή διάλυσης, τη βιοϊσοδυναμία των φαρμάκων και το σύστημα βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης.
Φαρμακευτική Ισοδυναμία
Τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα εάν περιέχουν τις ίδιες δραστικές ουσίες στην ίδια ποσότητα και στην ίδια δοσολογική μορφή, πληρούν τις απαιτήσεις των ίδιων ή παρόμοιων προτύπων και είναι πανομοιότυπα σε ισχύ ή συγκέντρωση δραστικών ουσιών. Συχνά, παρά την ίδια περιεκτικότητα στη δραστική ουσία, το γενόσημο φάρμακο διαφέρει από το αρχικό ως προς τη σύνθεση των εκδόχων.
Η σύνθεση του αρχικού φαρμάκου Vigamox και του γενόσημου Moxicin σε 5 ml διαλύματος
- Vigamox (28)
- Moxicin (29)
Δραστικό συστατικό υδροχλωρική οξυφλοξασίνη 0,02725 g υδροχλωρική μοξιφλοξασίνη 0,02725 g
συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκόνιο
Άλλα έκδοχα χλωριούχο νάτριο χλωριούχο νάτριο
βορικό οξύ
υδροχλωρικό οξύ και/ή υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)
νερό για ενέσεις
Το γενόσημο υδροχλωρική μοξιφλοξασίνη περιέχει συντηρητικό, το αρχικό φάρμακο Vigamox δεν περιέχει συντηρητικό.
Βιοϊσοδυναμία
Δύο φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα, έχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα και, όταν χορηγούνται στην ίδια δόση, είναι παρόμοια για να παρέχουν επαρκή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Η βιοδιαθεσιμότητα αναφέρεται στον ρυθμό και την αναλογία απορρόφησης του δραστικού συστατικού ή του δραστικού συστατικού του φαρμάκου, το οποίο αρχίζει να δρα στο σημείο εφαρμογής.
Ουσιαστικά, βιοϊσοδυναμία είναι η ισοδυναμία του ρυθμού και του βαθμού απορρόφησης του αρχικού και του γενικού στις ίδιες δόσεις ως προς τη συγκέντρωση σε σωματικά υγρά και ιστούς. Η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μιας συγκριτικής μελέτης βιοϊσοδυναμίας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη συμμόρφωση (GMP - καλή κλινική πρακτική) και θα πρέπει να είναι ανεξάρτητη, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, μακροπρόθεσμη.
Εάν ένα γενόσημο εγκριθεί για χρήση σε άλλες χώρες, καταχωρείται στη Ρωσική Ομοσπονδία σύμφωνα με ένα απλοποιημένο σύστημα (χωρίς να προσδιορίζεται η βιοϊσοδυναμία). Έτσι, κατά την καταχώριση ξένων γενόσημων στη Ρωσική Ομοσπονδία, εμπιστευόμαστε σε μεγάλο βαθμό τους φακέλους που υποβάλλονται από φαρμακευτικές εταιρείες. Τέτοια «ευπιστία» σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δαπανηρή για τους ασθενείς, γιατί. Τα γενόσημα φάρμακα μπορεί να μην ταιριάζουν με το αρχικό φάρμακο όσον αφορά τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες. Στο παράδειγμα ενός ελέγχου ελέγχου της βιοϊσοδυναμίας των γενόσημων με την αρχική κλαριθρομυκίνη, C.N. Οι Nightingale et al συνέκριναν το αρχικό προϊόν κλαριθρομυκίνης 40 αντιγράφων για βιοϊσοδυναμία χρησιμοποιώντας πρότυπα USP. Η μελέτη έδειξε ότι το 70% των γενόσημων διαλύονται πολύ πιο αργά από το αρχικό φάρμακο, το οποίο είναι κρίσιμο για την απορρόφησή τους. Το 80% των γενόσημων διαφέρει από το πρωτότυπο ως προς την ποσότητα του δραστικού συστατικού σε μία μονάδα του προϊόντος. Η ποσότητα των προσμίξεων που δεν σχετίζονται με τη δραστική ουσία στα περισσότερα δείγματα είναι μεγαλύτερη από ό,τι στο πρωτότυπο. Στο "καλύτερο" γενόσημο ήταν 2%, στο "χειρότερο" - 32%. Η παρουσία ακαθαρσιών καθόρισε τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Οι οφθαλμίατροι αντιμετωπίζουν παρόμοια κατάσταση. Congdon N.G. et al (2001), με βάση τα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης διπλής-τυφλής μελέτης, διαπίστωσαν την κυριαρχία περιπτώσεων ερεθισμού του επιπεφυκότα και του κερατοειδούς σε σχέση με την τοπική χρήση του γενικού ΜΣΑΦ - δικλοφενάκη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν το επώνυμο φάρμακο .