Καταπιεστής)
1. Μικρή ιατρική εγκυκλοπαίδεια. - Μ.: Ιατρική Εγκυκλοπαίδεια. 1991-96 2. Πρώτες βοήθειες. - Μ.: Μεγάλη Ρωσική Εγκυκλοπαίδεια. 1994 3. Εγκυκλοπαιδικό λεξικό ιατρικών όρων. - Μ.: Σοβιετική Εγκυκλοπαίδεια. - 1982-1984.
Συνώνυμα:Δείτε τι είναι το "Suppressor Gene" σε άλλα λεξικά:
Υπάρχει., αριθμός συνωνύμων: 2 γονίδιο (14) κατασταλτικό (3) λεξικό συνωνύμων ASIS. V.N. Τρίσιν. 2013... Συνώνυμο λεξικό
κατασταλτικό γονίδιο- Ένα γονίδιο, σε περίπτωση μετάλλαξης, η έκφραση ενός άλλου γονιδίου καταστέλλεται Θέματα βιοτεχνολογίας Γονίδιο καταστολέα EN…
Κατασταλτικό γονίδιο, κατασταλτικό γονίδιο... Ορθογραφικό Λεξικό
Κατασταλτικό γονίδιο Ένα γονίδιο που προκαλεί την αποκατάσταση ενός φυσιολογικού φαινοτύπου (άγριου τύπου) που έχει αλλοιωθεί ως αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης σε άλλο γονίδιο. Γ. σ. μπορεί να θεωρηθεί ως μια μορφή γονιδίου αναστολέα
- (συν. κατασταλτικός) γονίδιο που καταστέλλει την εκδήλωση ενός μη αλληλόμορφου μεταλλαγμένου γονιδίου, με αποτέλεσμα να μην αλλάζει ο φαινότυπος του ατόμου ... Μεγάλο Ιατρικό Λεξικό
Κατασταλτικό γονίδιο- μια μετάλλαξη σε έναν τόπο χρωμοσώματος που καταστέλλει τη φαινοτυπική έκφραση μιας άλλης μετάλλαξης στο ίδιο γονίδιο (ενδογονιδιακός καταστολέας) ή σε άλλο γονίδιο (διαγονιδιακός καταστολέας) ... Φυσική Ανθρωπολογία. Εικονογραφημένο επεξηγηματικό λεξικό.
- (αντικογονίδιο) ένα γονίδιο που μπορεί να εμποδίσει την κυτταρική αναπαραγωγή. Εάν συμβεί μια μετάλλαξη σε αυτό το γονίδιο, τότε ένα άτομο μπορεί να γίνει πιο ευαίσθητο στην ανάπτυξη κακοήθους όγκου στον ιστό στον οποίο εμφανίστηκε αυτή η μετάλλαξη. Πηγή: Ιατρικό ... ... ιατρικούς όρους
ογκοκατασταλτικό γονίδιο- Ένα γονίδιο που ελέγχει την ανάπτυξη των κυττάρων, βλάβη στις λειτουργίες του οποίου μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καρκίνου Θέματα Βιοτεχνολογίας EN ογκοκατασταλτικό γονίδιο… Εγχειρίδιο Τεχνικού Μεταφραστή
Το "Suppressor" ανακατευθύνει εδώ. δείτε επίσης άλλες έννοιες. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο (αντικογονίδιο, ογκοκατασταλτικός) είναι ένα γονίδιο του οποίου το προϊόν διασφαλίζει την πρόληψη του μετασχηματισμού όγκου των κυττάρων. Πρωτεϊνικά προϊόντα γονιδίων ... ... Wikipedia
επιλέξιμο γονίδιο- * επιλεγμένο γονίδιο * επιλεγμένο γονίδιο γονιδίου που παρέχει στο κύτταρο την ικανότητα να επιβιώσει σε ένα συγκεκριμένο επιλεκτικό περιβάλλον, για παράδειγμα, παρουσία αντιβιοτικών. Επιλογικό γονίδιο * γονίδιο επιλογέα γονιδίου που ελέγχει την ανάπτυξη μεμονωμένων μπλοκ ... ... Γενεσιολογία. εγκυκλοπαιδικό λεξικό
Λεξικό αλληλόμορφων ρωσικών συνωνύμων. ουσιαστικό γονίδιο, αριθμός συνωνύμων: 14 αλληλόμορφα (3) υποψήφιο γονίδιο ... Συνώνυμο λεξικό
Βιβλία
- Ανοσολογικά προβλήματα απόπτωσης, Α. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Η τελευταία δεκαετία σημαδεύτηκε από μια ταχεία μελέτη της διαδικασίας του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Ανακαλύφθηκαν υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και οι συνδέτες τους, μεσολαβώντας…
Εισαγωγή.
Η καρκινογένεση είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων συσσώρευσης μεταλλάξεων και άλλων γενετικών αλλαγών που οδηγούν σε διαταραχή βασικών κυτταρικών λειτουργιών, όπως ρύθμιση πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης, φυσικός κυτταρικός θάνατος (απόπτωση), μορφογενετικές αντιδράσεις του κυττάρου και επίσης, πιθανώς, στην αναποτελεσματική λειτουργία παραγόντων ειδικής και μη ειδικής αντικαρκινικής ανοσίας. Μόνο το σύνολο τέτοιων αλλαγών, που αποκτώνται, κατά κανόνα, ως αποτέλεσμα μιας μάλλον μακράς εξέλιξης νεοπλασματικών κλώνων, κατά την οποία επιλέγονται κύτταρα με τα απαραίτητα χαρακτηριστικά, μπορεί να εξασφαλίσει την ανάπτυξη ενός κακοήθους νεοπλάσματος. Η πιθανότητα εμφάνισης πολλών γενετικών αλλαγών σε ένα κύτταρο αυξάνεται απότομα όταν διαταράσσονται τα συστήματα που ελέγχουν την ακεραιότητα του γονιδιώματος. Ως εκ τούτου, οι μεταλλάξεις που οδηγούν σε γενετική αστάθεια αποτελούν επίσης αναπόσπαστο στάδιο της εξέλιξης του όγκου. Επιπλέον, ορισμένες συγγενείς ανωμαλίες των συστημάτων γενετικού ελέγχου είναι ένας παράγοντας που προκαθορίζει την αναπόφευκτη εμφάνιση ενός νεοπλάσματος: αυξάνουν την πιθανότητα διαφόρων ογκογόνων μεταλλάξεων σε κάθε κύτταρο του σώματος τόσο πολύ που το άτομο, αργά ή γρήγορα, σε ορισμένα από τα κύτταρα του ο πολλαπλασιαζόμενος κλώνος, υπό την πίεση επιλογής, σίγουρα θα συσσωρεύσει τον απαραίτητο συνδυασμό αλλαγών και θα σχηματιστεί όγκος.
Σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των μηχανισμών καρκινογένεσης σχετίζεται πρώτα με την ανακάλυψη ογκογονιδίων και πρωτοκογονιδίων και στη συνέχεια - ογκοκατασταλτικάΚαι μεταλλαγμένα γονίδια. Τα ογκογονίδια είναι κυτταρικά ή ιικά (εισάγονται από έναν ιό σε ένα κύτταρο) γονίδια, η έκφραση των οποίων μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη νεοπλάσματος. Τα πρωτο-ογκογονίδια είναι φυσιολογικά κυτταρικά γονίδια, η ενίσχυση ή τροποποίηση της λειτουργίας των οποίων τα μετατρέπει σε ογκογονίδια. Οι καταστολείς όγκου (αντιογονίδια, υπολειπόμενα γονίδια όγκου) είναι κυτταρικά γονίδια, η αδρανοποίηση των οποίων αυξάνει δραματικά την πιθανότητα νεοπλασμάτων και η αποκατάσταση της λειτουργίας, αντίθετα, μπορεί να καταστείλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα λεγόμενα «μεταλλακτικά» γονίδια που θεωρούνται ογκοκατασταλτικά, δηλ. γονίδια των οποίων η δυσλειτουργία με τον ένα ή τον άλλο τρόπο αυξάνει τον ρυθμό εμφάνισης μεταλλάξεων ή/και άλλων γενετικών αλλαγών ενδέχεται να μην επηρεάζουν την ανάπτυξη των νεοπλασματικών κυττάρων. Ωστόσο, η αδρανοποίησή τους αυξάνει την πιθανότητα διάφορων ογκογόνων μεταλλάξεων τόσο έντονα που ο σχηματισμός όγκου γίνεται μόνο θέμα χρόνου.
Η αναγωγή σε ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτές καθορίζεται από διάφορα κριτήρια: α) την κανονική φύση των αλλαγών στη δομή ή/και την έκφραση ενός δεδομένου γονιδίου σε κύτταρα ορισμένων ή διαφόρων όγκων. β) η εμφάνιση σε νεαρή ή νεαρή ηλικία ορισμένων μορφών όγκων σε άτομα με κληρονομικές βλαστικές μεταλλάξεις (δηλαδή που εμφανίζονται στο γεννητικό κύτταρο) αυτού του γονιδίου. γ) απότομη αύξηση της συχνότητας εμφάνισης όγκων σε διαγονιδιακά ζώα, είτε που εκφράζουν την ενεργοποιημένη μορφή αυτού του γονιδίου - στην περίπτωση των ογκογονιδίων είτε φέρουν αδρανοποιητικές μεταλλάξεις ("knockout") αυτού του γονιδίου - στην περίπτωση ογκοκατασταλτών. δ) την ικανότητα πρόκλησης μορφολογικού μετασχηματισμού και/ή απεριόριστης ανάπτυξης (ογκογονίδια) ή καταστολής της κυτταρικής ανάπτυξης ή/και της σοβαρότητας των σημείων μετασχηματισμού (ογκοκατασταλτές) σε κύτταρα που καλλιεργήθηκαν in vitro.
Οι δύο τελευταίες δεκαετίες χαρακτηρίζονται από την ταχεία ανακάλυψη ολοένα και περισσότερων νέων ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτών. Μέχρι σήμερα, είναι γνωστά περίπου εκατό πιθανά ογκογονίδια (κυτταρικά και ιογενή) και περίπου δύο δωδεκάδες ογκοκατασταλτές. Έχουν περιγραφεί γενετικά συμβάντα που οδηγούν στην ενεργοποίηση πρωτο-ογκογονιδίων ή στην αδρανοποίηση ογκοκατασταλτών. Βρέθηκε ότι ο μηχανισμός δράσης των ιικών ογκογονιδίων σχετίζεται με την ενεργοποίηση κυτταρικών πρωτοογκογονιδίων (ρετροϊοί) ή την αδρανοποίηση ογκοκατασταλτών ( DNA που περιέχει ιούς) . Προσδιορίστηκαν αλλαγές στα ογκογονίδια και στα ογκοκατασταλτικά που είναι χαρακτηριστικά διαφόρων μορφών ανθρώπινων νεοπλασμάτων, συμπεριλαμβανομένων πολύ ειδικών ανωμαλιών που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση (Πίνακες 1, 2).
Τραπέζι 1.
Μερικές αλλαγές στα πρωτο-ογκογονίδια χαρακτηριστικά των ανθρώπινων νεοπλασμάτων
| Πρωτο-ογκογονίδιο | Λειτουργία πρωτεΐνης | Αλλαγές | νεοπλάσματα* |
| ERBB1 (EGF-R) | υποδοχέας κινάσης τυροσίνης | γονιδιακή ενίσχυση και υπερέκφραση | γλοιοβλαστώματα και άλλους νευρογενείς όγκους |
| ERBB2 (HER2) | υποδοχέας κινάσης τυροσίνης | καρκίνος του μαστού | |
| PDGF-Rb | υποδοχέας κινάσης τυροσίνης | χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που παράγουν χιμαιρικά γονίδια TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb που κωδικοποιούν μόνιμα ενεργοποιημένους υποδοχείς | χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, οξεία μυελοειδής λευχαιμία |
| SRC | κινάση τυροσίνης μη υποδοχέα | μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 531 που καταργούν την αρνητική ρύθμιση της δραστηριότητας της κινάσης | ορισμένοι όγκοι του παχέος εντέρου όψιμου σταδίου |
| K-RAS, N-RAS, H-RAS | συμμετέχει στη μετάδοση μιτογόνων σημάτων και στη ρύθμιση των μορφογενετικών αντιδράσεων | μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12,13,61 που προκαλούν μια μόνιμα ενεργοποιημένη συνδεδεμένη με GTP μορφή Ras | 60-80% των περιπτώσεων καρκίνου του παγκρέατος. 25-30% των διαφόρων συμπαγών όγκων και λευχαιμιών |
| PRAD1/cyclinD1 | ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο | ενίσχυση και/ή γονιδιακή υπερέκφραση | καρκίνο του μαστού και των σιελογόνων αδένων |
| C-MYC | παράγοντας μεταγραφής, ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο και τη δραστηριότητα της τελομεράσης | α) χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που μετακινούν το γονίδιο υπό τον έλεγχο των ρυθμιστικών στοιχείων των γονιδίων της ανοσοσφαιρίνης. β) ενίσχυση και/ή γονιδιακή υπερέκφραση. μεταλλάξεις που σταθεροποιούν τις πρωτεΐνες |
α) Λέμφωμα Burkitt β) πολλές μορφές νεοπλασμάτων |
| CTNNB1 (βήτα-κατενίνη) | α) ένας μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει το c-MYC και την κυκλίνη D1. β) δέσμευση με καντερίνη, συμμετέχει στο σχηματισμό συγκολλητικών επαφών |
μεταλλάξεις που αυξάνουν την ποσότητα της βήτα-κατενίνης που δεν συνδέεται με την Ε-καντερίνη, η οποία λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας | κληρονομική αδενωματώδης πολύποδα του παχέος εντέρου. |
| BCL2 | αναστέλλει την απόπτωση ρυθμίζοντας τη διαπερατότητα των μιτοχονδριακών και πυρηνικών μεμβρανών | χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που κινούν το γονίδιο υπό τον έλεγχο των ρυθμιστικών στοιχείων των γονιδίων της ανοσοσφαιρίνης | θυλακιώδες λέμφωμα |
| ABL | ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση | χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που οδηγούν στο σχηματισμό χιμαιρικών γονιδίων BCR/ABL, τα προϊόντα των οποίων διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και καταστέλλουν την απόπτωση | όλες οι χρόνιες μυελογενείς λευχαιμίες, ορισμένες οξείες λεμφοβλαστικές λευχαιμίες |
| MDM2 | απενεργοποιεί τα p53 και pRb | ενίσχυση και/ή γονιδιακή υπερέκφραση | μέρος των οστεοσαρκωμάτων και των σαρκωμάτων μαλακών μορίων |
* Οι κληρονομικές μορφές ασθενειών που προκύπτουν από μεταλλάξεις στα γεννητικά κύτταρα επισημαίνονται με πλάγια γράμματα. Σε άλλες περιπτώσεις, μεταλλάξεις συμβαίνουν σε σωματικά κύτταρα που σχηματίζουν όγκους.
Πίνακας 2.
Μορφές ανθρώπινων όγκων που προκύπτουν από την αδρανοποίηση ορισμένων ογκοκατασταλτών και γονιδίων μεταλλάξεων
| Γονίδιο | Λειτουργία πρωτεΐνης | νεοπλάσματα* |
| σελ53 | συντελεστής μεταγραφής; ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση, ελέγχει την ακεραιότητα του γονιδιώματος | Σύνδρομο Li-Fraumeni και τις περισσότερες μορφές σποραδικών όγκων |
| INK4a-ARF | αναστολή του Cdk4**, ενεργοποίηση του p53** | κληρονομικά μελανώματαΚαι |
| Rb | ελέγχει την είσοδο στη φάση S ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα του μεταγραφικού παράγοντα E2F | κληρονομικόςρετινοβλάστωμα |
| TbR-II | υποδοχέα τύπου 2 για την κυτοκίνη TGF-b | κληρονομικόςκαι σποραδικούς καρκίνους του παχέος εντέρου |
| SMAD2, SMAD3 | σήμα από ενεργοποιημένους υποδοχείς TGF-b στο Smad4 | καρκίνο του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του παγκρέατος |
| SMAD4/DPC4 | συντελεστής μεταγραφής; μεσολαβεί στη δράση της κυτοκίνης TGF-b, οδηγώντας στην ενεργοποίηση των αναστολέων Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | νεανική αιματωματώδης πολύποδα του στομάχου και των εντέρων.διάφορες μορφές σποραδικών όγκων |
| E-cadherin | συμμετέχει σε μεσοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις. εκκινεί τη σηματοδότηση που ενεργοποιεί τα p53, p27KIP1 | κληρονομικούς καρκίνους του στομάχουκαι πολλές μορφές σποραδικών όγκων |
| APC | δεσμεύει και καταστρέφει την κυτταροπλασματική βήτα-κατενίνη, αποτρέπει το σχηματισμό συμπλεγμάτων μεταγραφής βήτα-κατενίνη/Tcf | κληρονομική αδενωματώδης πολύποδακαι σποραδικοί όγκοι του παχέος εντέρου |
| VHL | καταστέλλει την έκφραση του γονιδίου VEGF (αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα) και άλλων γονιδίων που ενεργοποιούνται κατά την υποξία | σύνδρομο von Hippel-Lindau (πολλαπλά αιμαγγειώματα);διαυγές καρκίνωμα του νεφρού |
| WT1 | συντελεστής μεταγραφής; σύνδεση με το p53, ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων που ανταποκρίνονται στο p53 | κληρονομικά νεφροβλαστώματα (όγκος Wilms) |
| PTEN/MMAC1 | φωσφατάση; διεγείρει την απόπτωση καταστέλλοντας τη δραστηριότητα της οδού σηματοδότησης PI3K-PKB/Akt | Νόσος του Cowden (πολλαπλά αμαρτώματα);πολλούς σποραδικούς όγκους |
| NF1 (νευροϊβρωμίνη) | πρωτεΐνη της οικογένειας GAP· μετατρέπει το ογκογονίδιο ras από ενεργή σε ανενεργή μορφή | νευροϊνωμάτωση τύπου 1 |
| NF2 (merlin) | συμμετέχει στις αλληλεπιδράσεις της μεμβράνης με τον κυτταροσκελετό | νευροϊνωμάτωση τύπου II;σποραδικά μηνιγγιώματα, μεσοθηλιώματα και άλλους όγκους |
| BRCA1 | αυξάνει τη δραστηριότητα της ρ53 και άλλων μεταγραφικών παραγόντων μέσω δέσμευσης στο RAD51 που εμπλέκεται στην αναγνώριση και/ή επιδιόρθωση της βλάβης του DNA | διάφορες μορφές σποραδικών όγκων |
| BRCA2 | ένας παράγοντας μεταγραφής με δραστηριότητες ακετυλοτρανσφεράσης ιστόνης. Η σύνδεση με το RAD51 εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA | κληρονομικοί όγκοι του μαστού και των ωοθηκών.διάφορες μορφές σποραδικών όγκων |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | επιδιόρθωση μη ζευγαρωμένων τμημάτων DNA (επισκευή ασυμφωνίας) | μη-πολυποδικός καρκίνος του παχέος εντέρου και των ωοθηκών.πολλούς σποραδικούς όγκους |
*
Οι κληρονομικές μορφές ασθενειών που προκύπτουν από μεταλλάξεις στα γεννητικά κύτταρα επισημαίνονται με πλάγια γράμματα.
**
Ο τόπος INK4a/ARF κωδικοποιεί δύο πρωτεΐνες: p16 INK4a, έναν αναστολέα των εξαρτώμενων από κυκλίνη κινασών Cdk4/6, και p19 ARF (Εναλλακτικό πλαίσιο ανάγνωσης), ένα εναλλακτικό προϊόν πλαισίου ανάγνωσης που, δεσμεύοντας τα p53 και Mdm2, μπλοκάρει την αλληλεπίδρασή τους και αποτρέπει p53 υποβάθμιση. Διαγραφές και πολλές σημειακές μεταλλάξεις στον τόπο INK4a/ARF προκαλούν ταυτόχρονη αδρανοποίηση των κατασταλτικών δραστηριοτήτων και των δύο αυτών πρωτεϊνών.
Ωστόσο, για μεγάλο χρονικό διάστημα, η γνώση για καθένα από τα ογκογονίδια ή τους καταστολείς όγκου φαινόταν να είναι διακριτή, σε μεγάλο βαθμό άσχετη. Και μόνο τα τελευταία χρόνια άρχισε να εμφανίζεται μια γενική εικόνα, που δείχνει ότι η συντριπτική πλειοψηφία των γνωστών πρωτοογκογονιδίων και ογκοκατασταλτών είναι συστατικά πολλών κοινών μονοπατιών σηματοδότησης που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο, την απόπτωση, την ακεραιότητα του γονιδιώματος, τις μορφογενετικές αντιδράσεις και διαφοροποίηση των κυττάρων. Προφανώς, οι αλλαγές σε αυτές τις οδούς σηματοδότησης οδηγούν τελικά στην ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασμάτων. παρέχει πληροφορίες σχετικά με τους κύριους στόχους των ογκογονιδίων και των ογκοκατασταλτών.
Τα αντι-ογκογονίδια (ή γονίδια καταστολής της ανάπτυξης όγκου) είναι γονίδια που κωδικοποιούν βασικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες, η απώλεια των οποίων οδηγεί σε παραβίαση του ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Τα περισσότερα από τα ταυτοποιημένα αντι-ογκογονίδια σε φυσιολογικά κύτταρα είναι ρυθμιστές (παράγοντες) της διαδικασίας μεταγραφής των κυτταρικών γονιδίων, που πιθανώς ενεργούν υπέρ της ενίσχυσης των προγραμμάτων κυτταρικής διαφοροποίησης, σε αντίθεση με τα προγράμματα πολλαπλασιασμού.
Οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από μια ομάδα κατασταλτικών γονιδίων (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16, κ.λπ.) εμπλέκονται άμεσα στη διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης, ελέγχοντας την είσοδό τους στη μία ή την άλλη φάση του κυτταρικού κύκλου Η απώλεια της δραστηριότητας τέτοιων γονιδίων προκαλεί τελικά μη ρυθμισμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.
Έτσι, μαζί με την ενεργοποίηση των ογκογονιδίων, οι διαταραχές στη λειτουργία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι καθοριστικές για την έναρξη ογκογονικών διεργασιών, επηρεάζοντας τη διέλευση του κυτταρικού κύκλου, ρυθμίζοντας τη διαφοροποίηση και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, δηλ. η φυσική διαδικασία του θανάτου τους, η λεγόμενη απόπτωση. Εάν τα περισσότερα από τα τροποποιημένα πρωτο-ογκογονίδια δρουν ως κυρίαρχοι παράγοντες από γενετική άποψη, τότε τα γονίδια καταστολής της ανάπτυξης όγκου συνήθως δρουν υπολειπόμενα.
Οι δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα ογκοκατασταλτικά, καθώς και στα ογκογονίδια, μπορεί να είναι αποτέλεσμα σημειακών μεταλλάξεων στις κωδικοποιητικές και ρυθμιστικές περιοχές του γονιδίου, εισαγωγές ή διαγραφές που προκαλούν διαταραχές στη διαδικασία ανάγνωσης πρωτεϊνών, αλλαγές στη διάταξή τους ή τροποποίηση της έκφραση πρωτεΐνης (σχηματισμός προϊόντος κατά την κυτταρική σύνθεση). Απώλεια των λειτουργιών των αντι-Ncgenes στα καρκινικά κύτταρα συμβαίνει καθώς
κατά κανόνα, ως αποτέλεσμα αδρανοποίησης και των δύο αλληλόμορφων. Υποτίθεται ότι η απώλεια ενός αλληλόμορφου ως αποτέλεσμα μιας διαγραφής δημιουργεί την πιθανότητα θανατηφόρων υπολειπόμενων μεταλλάξεων στο υπόλοιπο (θεωρία Knadsen). Υπάρχουν όμως εξαιρέσεις σε αυτόν τον κανόνα: για παράδειγμα, η ύπαρξη μεταλλάξεων με κυρίαρχες ιδιότητες έχει αποδειχθεί για το p53. Οι βλαστικές (κληρονομικές) υπολειπόμενες μεταλλάξεις σε ένα από τα δύο αλληλόμορφα αντι-ογκογονίδια μπορεί να είναι η βάση της κληρονομικής προδιάθεσης για καρκίνο.
Έχει διαπιστωθεί σε πειραματικές μελέτες ότι η αδρανοποίηση του αντιογκογονιδίου ως αποτέλεσμα ταυτόχρονων διαταραχών στους αντίστοιχους τόπους των ζευγαρωμένων χρωμοσωμάτων (μεταλλάξεις στο ένα και διαγραφές στο άλλο) μπορεί να εξαλειφθεί με την εισαγωγή ενός αλληλόμορφου άγριου τύπου (δηλ., δομικά αμετάβλητο, άθικτο), το οποίο αποτελεί τη βάση για τις επιστημονικές εξελίξεις στον τομέα των γονιδιακών όγκων _terall_n_.
Εκτός από την απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου ως αποτέλεσμα μετάλλαξης ή διαγραφής, μπορεί να συμβεί αδρανοποίηση του α-κατασταλτικού γονιδίου λόγω υπερμεθυλίωσης της αλληλουχίας DNA που κωδικοποιεί αυτό το γονίδιο. Αυτός είναι ένας χαρακτηριστικός τρόπος αδρανοποίησης ορισμένων γονιδίων που ανήκουν στην ομάδα των αναστολέων κινάσης που ρυθμίζουν την αλληλουχία και την ταχύτητα των φάσεων του κυτταρικού κύκλου, για παράδειγμα, p/6 και p15.
Επί του παρόντος, η αναζήτηση γονιδίων καταστολής της ανάπτυξης όγκου διεξάγεται εξαιρετικά ευρέως.
Σε όγκους διαφόρων τύπων, έχουν εντοπιστεί ειδικές διαγραφές ορισμένων χρωμοσωμικών περιοχών. Η σχέση τέτοιων διαγραφών με την ανάπτυξη όγκου αναφέρεται συχνά ως "λειτουργική απώλεια ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου".
Για τον εντοπισμό χρωμοσωμικών περιοχών που ισχυρίζονται ότι είναι πιθανά αντι-ογκογονίδια, χρησιμοποιείται ευρέως ο έλεγχος για σχροδελεκία.
cHat geasTmtn) ή KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) φυσιολογικού και όγκου DNA κατά τον ηλεκτροφορητικό διαχωρισμό. Η απώλεια ετεροζυγωτίας (απώλεια ο! lego21205Yu - OH) θεωρείται ως η απώλεια ενός από τα δύο αλληλόμορφα στο DNA του όγκου σε σύγκριση με το DNA ενός φυσιολογικού σωματικού κυττάρου.
Λίγο περισσότερα από δέκα αντι-ογκοζένια είναι σήμερα γνωστά. Παραβιάσεις στα αντι-ογκογονίδια εντοπίζονται στο 90% περίπου των ανθρώπινων όγκων. Με κάθε συγκεκριμένο όγκο, το φάσμα των γενετικών αλλαγών είναι ατομικό, ωστόσο, παρατηρούνται ορισμένα πρότυπα στις παραβιάσεις μεμονωμένων γονιδίων ή των συστάδων τους, που δίνουν λόγο να τα συσχετίσουμε με την ανάπτυξη ή την εξέλιξη μιας συγκεκριμένης παθολογίας. Μία από τις προϋποθέσεις για την ανάπτυξη του όγκου είναι η παραβίαση της διαδικασίας ρύθμισης της κυτταρικής διαίρεσης. Πρέπει να τονιστεί ότι αλλαγές στη σύνθετη αλυσίδα ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, με τη μεσολάβηση της συμμετοχής ενός ή του άλλου ογκοκατασταλτικού, μπορεί να συμβούν σε διαφορετικά στάδια του κύκλου και σχετίζονται με την ανάπτυξη διαφόρων ιστολογικών τύπων όγκων.
Αυτό το κεφάλαιο συζητά τα πιο γνωστά σήμερα ογκοκατασταλτικά γονίδια, τους πιθανούς μηχανισμούς δράσης τους και τη συμμετοχή τους σε πολλαπλασιαστικές διαδικασίες.
Το γονίδιο p53 είναι ένας από τους πιο μελετημένους εκπροσώπους της ομάδας των κατασταλτικών γονιδίων, τα οποία επί του παρόντος διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση και την εξέλιξη της ανάπτυξης του όγκου. Το πολυδύναμο γονίδιο p53 εμπλέκεται σε μια σειρά από σημαντικές διαδικασίες της ζωτικής δραστηριότητας των κυττάρων. Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17 (17p13) και κωδικοποιεί έναν μεταγραφικό παράγοντα που διασφαλίζει την παραγωγή και τη λειτουργία πρωτεϊνών που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση. Τρεις περιοχές μπορούν να διακριθούν στην πρωτεΐνη p53: μια Ι-τερματική περιοχή που περιέχει μια περιοχή μεταγραφικής ενεργοποίησης, μια κεντρική περιοχή που περιέχει μια συγκεκριμένη περιοχή δέσμευσης DNA και μια C-τερματική περιοχή που περιέχει μια πολυλειτουργική περιοχή |19].
Κατά την ανάπτυξη και διαίρεση των φυσιολογικών κυττάρων, υπάρχει μια συνεχής συσσώρευση διαταραχών στην πρωτογενή δομή του DNA ως αποτέλεσμα φυσικής μεταλλαξιογένεσης ή σφαλμάτων στη διαδικασία του διπλασιασμού του (αναδιπλασιασμός DNA). Ένα ειδικό σύστημα για την εξάλειψή τους, συμπεριλαμβανομένης μιας αλυσίδας επανορθωτικών πρωτεϊνών, λειτουργεί σε ορισμένες φάσεις του κυτταρικού κύκλου. Η επαγωγή της ρ53 προκαλεί καθυστέρηση στον κυτταρικό κύκλο με επακόλουθη αποκατάσταση βλάβης ή φυσικό κυτταρικό θάνατο, αποτρέποντας έτσι τη διατάραξη της ακεραιότητας του γονιδιώματος και την απόκτηση ενός φαινοτύπου όγκου.
Η πρωτεΐνη p53 ελέγχει τη σωστή διέλευση του κυτταρικού κύκλου σε διάφορα σημεία ελέγχου (Εικ. 3.1). Περισσότερο μελετημένη είναι η οδός που οδηγεί στη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση 01, όπου ένας από τους κεντρικούς ρόλους ανήκει στο γονίδιο ILAP1 (p21). Το γονίδιο p53 ενεργοποιεί τη μεταγραφή της πρωτεΐνης p21, η οποία είναι ένας από τους αναστολείς των συμπλοκών κυκλίνης-καμπινάσης κινάσης (COK), ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου. Ταυτόχρονα, η ρ53 δεν εμπλέκεται μόνο στη ρύθμιση της φάσης 01, αλλά συμμετέχει επίσης στη ρύθμιση της φάσης 02 και της ίδιας της μίτωσης. Σε απόκριση σε διαταραχές στη διαδικασία του διπλασιασμού του DNA στο σημείο ελέγχου εισόδου στη φάση 02 ή σε απόκριση σε διαταραχές στο σχηματισμό της μιτωτικής ατράκτου, η επαγωγή της ρ53 λαμβάνει χώρα στο μιτωτικό σημείο ελέγχου.
Επιπλέον, η ίδια η ρ53 ρυθμίζει την επιδιόρθωση και την αντιγραφή του DNA δεσμεύοντας απευθείας με έναν αριθμό πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία. Η ακριβής οδός που συνδέει τη βλάβη του DNA και την ενεργοποίηση της ρ53 είναι άγνωστη. Υποτίθεται ότι περιλαμβάνει τα προϊόντα του γονιδίου καταστολής BCCA1 (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), καθώς και την πρωτεΐνη ATM (a(axla leang]ec:a5]a &epe), η οποία «αναγνωρίζει» τη βλάβη του DNA και ενεργοποιεί την p53 (ρύζι, 3.2).
Μια άλλη συνέπεια της ενεργοποίησης της ρ53 είναι ο φυσικός, προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος ή η απόπτωση. Το γονίδιο p53 μπορεί να προκαλέσει απόπτωση, που σχετίζεται ή όχι με την ενεργοποίηση της μεταγραφής των γονιδίων-στόχων. Στην πρώτη περίπτωση, η ρ53 ενεργοποιεί τη μεταγραφή του γονιδίου BAX και παρόμοιων γονιδίων που αναστέλλουν πρωτεΐνες που έχουν αντιαποπτωτική δράση (για παράδειγμα, το ογκογονίδιο ALL-2). Επιπλέον, η ρ53 ενεργοποιεί τη μεταγραφή του γονιδίου MVM2, το προϊόν του οποίου, δεσμεύοντας στην πρωτεΐνη ρ53, αναστέλλει την ικανότητά του να ενεργοποιεί τη μεταγραφή άλλων γονιδίων-στόχων, παρέχοντας έτσι αρνητική αυτορρύθμιση. Έχει αποδειχθεί ότι η επαγωγή της ρ53 προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου στο Ο1 ή απόπτωση ανάλογα με έναν αριθμό παραγόντων, οι σημαντικότεροι από τους οποίους είναι ο κυτταρικός τύπος, η συγκέντρωση των αυξητικών παραγόντων, το επίπεδο έκφρασης των γονιδίων καταστολής της CV, ο AIR και (ή) Παράγοντας μεταγραφής E2P, έκφραση ενός αριθμού ιικών πρωτεϊνών κ.λπ. .
Η απενεργοποίηση της ρ53 δίνει στα κύτταρα ένα μεγάλο εκλεκτικό πλεονέκτημα στον πολλαπλασιασμό. Η παραβίαση της λειτουργίας του p53 ως αποτέλεσμα σημειακών μεταλλάξεων, διαγραφών, σχηματισμού συμπλόκου με άλλο κυτταρικό ρυθμιστή ή αλλαγές στον ενδοκυτταρικό εντοπισμό οδηγεί σε απώλεια κατασταλτικών ιδιοτήτων και διεγείρει τη διαδικασία του όγκου. Στη μελέτη όγκων διαφόρων ιστογένεσης, διαπιστώθηκε ότι σε μεγάλο ποσοστό των περιπτώσεων αδρανοποιούνται και τα δύο αλληλόμορφα p53 - το ένα ως αποτέλεσμα σημειακών μεταλλάξεων και το άλλο λόγω διαγραφών.
Οι μεταλλάξεις στο p53 είναι η πιο κοινή γενετική διαταραχή που καταγράφεται σε διάφορους όγκους.
| VKSA1 |
| ΑΤΜ |
| r27K!R1 |
| Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S |
Το πρώτο σαφές παράδειγμα ενός γονιδίου που ελέγχει την καρκινογένεση ήταν το ανθρώπινο ρετινοβλάστωμα. Γονίδιο Rb- το πιο σαφές, γενετικά καθορισμένο γονίδιο κατασταλτικής δράσης. Ποια είναι η κατασταλτική του δράση; Η μελέτη του μοριακού μηχανισμού της δράσης του έδειξε ότι καταστέλλει, και η μετάλλαξή του (στην ομόζυγη κατάσταση) επιτρέπει στο κύτταρο να εισέλθει στη φάση G1/S, δηλ. διεγείρει τον πολλαπλασιασμό του. Η υπέρβαση του φραγμού G1/S γίνεται ανεξέλεγκτη και δεν απαιτεί συγκεκριμένο σήμα και η κυψέλη εισέρχεται σε αυτόνομη λειτουργία. Επιπλέον, ένα κανονικό κύτταρο «επιβραδύνει» τη διέλευση του κύκλου μέσα από το φράγμα G1/S και έτσι εκτελεί μια λειτουργία καταστολής. Μετάλλαξη Rbδημιουργεί έναν αυτόνομο πολλαπλασιασμό του επιθηλίου - το κύριο συστατικό της ανάπτυξης του όγκου. Όλα τα άλλα χαρακτηριστικά του όγκου που υποκρύπτουν την εξέλιξη μπορεί (ή μπορεί να μην) προκύψουν ως δευτερεύοντα, που δεν καθορίζονται άμεσα από το γονιδίωμα. Rb. Από αυτή την άποψη, τα χαρακτηριστικά Rbπεριορίζεται σαφώς. Η καταστολή του στον ομοζυγώτη είναι χαρακτηριστική των ανθρώπινων όγκων.
Ένα άλλο, παράλληλης λειτουργίας και πιο ευέλικτο κατασταλτικό γονίδιο είναι γονίδιο p53. κύρια λειτουργία γονίδιο p53– σφαγή κυττάρων με κατεστραμμένο σύστημα αντιγραφής DNA. Τα κύτταρα με κατεστραμμένο DNA σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα πρωτεΐνη p53με DNA που βάζει τα κύτταρα στο μονοπάτι της απόπτωσης. Δεύτερη λειτουργία σελ53- αναστολή του πολλαπλασιασμού κατά τη διέλευση του μπλοκ G0 / G 1 S. Σε αυτό το στάδιο σελ53δρα ως αντιογκογόνο. αδρανοποίηση σελ53οδηγεί στην επιβίωση των καρκινικών και των προνεοπλασματικών κυττάρων και συνεπώς στην επιβίωση του κλώνου όγκου.
Δυνατότητα συστήματος σελ53είναι η ειδική ευαισθησία του στις πιέσεις: οι πιέσεις οδηγούν στη σύνθεση μιας οικογένειας πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν με πεπτίδια τροποποιημένα από το στρες και στην πρωτεόλυση τους στα πρωτεασώματα (ουμπικουϊτινοποίηση).
Η αναστολή και η καταστολή της απόπτωσης οδηγεί σε μαζική είσοδο του κυτταρικού πληθυσμού σε κρίση και σε αύξηση των μη φυσιολογικών μιτώσεων, γεγονός που αυξάνει απότομα την κυτταρική ετερογένεια με επακόλουθη επιλογή αυτόνομων παραλλαγών. Έτσι, η αδρανοποίηση της κανονικής λειτουργίας σελ53οδηγεί σε αυξημένη εξέλιξη και άρα σε διέγερση της καρκινογένεσης.
Είναι σε αυτή τη λειτουργία σελ53δρα ως ανταγωνιστής του πυρηνικού μεταφορέα - ογκογονιδίου MYC. Στην οικογένεια σελ53γειτονικές πρωτεΐνες που ελέγχουν την είσοδο του κυττάρου στον κύκλο, παρόμοιες σε λειτουργία και γενετικό έλεγχο. Η αδρανοποίηση αυτής της οικογένειας είναι ένα κοινό υπολειπόμενο συστατικό των όγκων του ανθρώπινου επιθηλίου, περίπου 5 φορές τη συχνότητα εμπλοκής των πρωτο-ογκογονιδίων.
Η συνήθης αδρανοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι η απώλεια της γενετικής ετεροζυγωτίας ή LOH, δηλ. απώλεια ενός τμήματος του χρωμοσώματος που φέρει το αντίστοιχο γονίδιο που ελέγχει τις γενετικές ανωμαλίες σε παθολογικές μιτώσεις. Έτσι, αυτό το σύστημα, όπως το Rb, όταν απενεργοποιηθεί, οδηγεί σε αυτόνομο πολλαπλασιασμό ως κύριο συστατικό και σε αύξηση της γενετικής ετερογένειας ως απαραίτητη προϋπόθεση για την επακόλουθη εξέλιξη.
Θα θέλαμε να επαναλάβουμε τα χαρακτηριστικά των ογκοκατασταλτικών γονιδίων και τον ρόλο τους στην καρκινογένεση:
Πρώτον, για την εκδήλωση αυτών των γονιδίων, σε αντίθεση με την εκδήλωση των ογκογονιδίων, η ομοζυγωτία είναι απαραίτητη για την υλοποίηση της λειτουργίας τους. Η απώλεια γονιδίου που συμβαίνει με το LOH έχει το ίδιο αποτέλεσμα με την ομοζυγωτία.
δεύτερον, κατασταλτικά γονίδια καταστέλλωσε ορισμένες περιπτώσεις, η δράση των ογκογονιδίων και να στείλει το κύτταρο που φέρει το ογκογονίδιο σε απόπτωση ή να καταστείλει τον πολλαπλασιασμό που προκαλείται από το ογκογονίδιο.
Τρίτον, τα μεταλλαγμένα γονίδια καταστολής της καρκινογένεσης εμπλέκονται στην καρκινογένεση (επιθηλιακή) σε περισσότερες περιπτώσεις από τα ογκογονίδια.
Τέταρτον, η ανθρώπινη καρκινογένεση συνήθως περιλαμβάνει την καταστολή των κατασταλτικών γονιδίων.
πέμπτον, ο ρόλος των κατασταλτικών γονιδίων στην εμφάνιση αιμοβλαστών είναι σημαντικά μικρότερος από αυτόν στα καρκινώματα. Μπορεί να θεωρηθεί ότι προκύπτουν ορισμένες αιμοβλαστώσεις μόνοκατά την ενεργοποίηση ογκογονιδίων.
εξέλιξη του όγκου
Ο προκαρκινικός καρκίνος και ο μετασχηματισμός οδηγούν στην εμφάνιση του κύριου στοιχείου κακοήθους ανάπτυξης - αυτόνομου πολλαπλασιασμού και αθανασίας των κυττάρων. Αλλά δεν είναι ακόμη κακοήθης όγκος, έως ότου ο ιστός ξεπεράσει την επικράτειά του ή καταστέλλει την ανάπτυξη των φυσιολογικών γονιδίων του. Η ίδια η κακοήθεια - εισβολή και μετάσταση, καθώς και απώλεια διαφοροποίησης - εμφανίζεται στη διαδικασία εξέλιξης ενός όγκου ή του προόδους. Η εξέλιξη φαίνεται να προχωρά διαφορετικά για τις αιμοβλαστώσεις και τα καρκινώματα.
Αιμοβλάστωση.Η εξέλιξη στο σύστημα των αιμοβλαστών οδηγεί σε κρίση βλαστικής και στην καταστολή της φυσιολογικής αιμοποίησης, οι μηχανισμοί της οποίας συζητήθηκαν παραπάνω.
Μια κρίση έκρηξης είναι ισοδύναμη ή σχεδόν ισοδύναμη με μια μεταλλακτική μετάβαση από τη χρόνια φάση της νόσου στη φάση οξεία λευχαιμίαμε απώλεια διαφοροποίησης, συσσώρευση ανώριμων μορφών στο μυελό των οστών και στο υγρό μέρος του αίματος, μορφές που πολλαπλασιάζονται γρήγορα και βρίσκονται κοντά σε αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα που έχουν αντιγόνο μεμβράνης CD34. Η μετάβαση σε μια κρίση έκρηξης είναι ιδιαίτερα αποδεικτική στην εξέλιξη της ΧΜΛ και της ΧΛΛ.
Καρκινώματα.Επειδή τα ογκοκατασταλτικά γονίδια ανήκουν στην οικογένεια σελ53, είναι πιο χαρακτηριστικές για την καρκινογένεση των επιθηλιακών όγκων, και η κύρια λειτουργία σελ53– η αποστολή κυττάρων που εκφράζουν μεταλλαγμένα γονίδια σε απόπτωση, τότε η συσσώρευση γενετικής ετερογένειας είναι το πιο φυσικό χαρακτηριστικό των καρκινωμάτων. Η γενετική ετερογένεια είναι η βάση της φυσικής επιλογής για αυτονομία και αυξημένη αυτονομία που εμφανίζονται σε έναν πληθυσμό καρκινικών κυττάρων και δημιουργούν τη δυναμική των όγκων. αδρανοποίηση σελ53και οι σχετικοί καταστολείς της απόπτωσης, καθώς και η διέλευση ενός πληθυσμού όγκου μέσα από μια κρίση, είναι μια ισχυρή πηγή κυτταρογενετικής ετερογένειας - χρωμοσωμικής ανισορροπίας και διαφόρων χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Αυτοί οι παράγοντες είναι αρκετά έντονοι στους όγκους.
Προηγουμένως, θεωρούσαμε όγκους που προκαλούνται από ένα μόνο ογκογονίδιο ογκορναϊών ή αιμοβλαστώσεις μη ιικής προέλευσης, που επίσης προκαλούνται από ένα μεμονωμένο ογκογονίδιο, ενεργοποιημένο ή προκύπτον από χρωμοσωμική μετατόπιση.
Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των καρκινωμάτων είναι η πολυσυστατική καρκινογένεση, η οποία περιλαμβάνει πολλά διαφορετικά ογκογονίδια. Φαίνεται ότι περιλαμβάνονται σε διαφορετικές περιόδους ανάπτυξης όγκου και καθορίζουν είτε διαφορετικά στάδια εξέλιξης του όγκου (ξεκινώντας από προκαρκινικό), είτε διαφορετικά στάδια κακοήθειας - πολύποδες, καρκινώματα. επί τόπου, διηθητικός καρκίνος και μεταστατικός καρκίνος. Η πολλαπλότητα των ογκογόνων επιδράσεων, καθώς και η συμμετοχή πολλών ογκογονιδίων, καθορίζει διαφορετικές πορείες και διαφορετικά αποτελέσματα εξέλιξης του όγκου. Οι πολλαπλές μορφές καρκινώματος του παχέος εντέρου και του καρκινώματος του μαστού είναι χαρακτηριστικά γνωρίσματα μιας τέτοιας ποικιλίας οδών εξέλιξης.
Ένας πολύ σημαντικός, αν όχι κύριος, παράγοντας εξέλιξης είναι το στρώμα των όγκων, το οποίο αποτελείται από ινοβλάστες που σχετίζονται με τον όγκο, αγγειακό ενδοθήλιο, κυτταρικά στοιχεία φλεγμονής και την κύρια άδομη ουσία του συνδετικού ιστού. Οι ινοβλάστες παράγουν την κύρια ουσία στην οποία περικλείεται ο όγκος - το κολλαγόνο τύπου IV και η λαμινίνη της βασικής μεμβράνης, πάνω στην οποία «ακουμπούν» τα κύτταρα του επιθηλίου του όγκου και η οποία διαχωρίζει το επιθήλιο από άλλους ιστούς. Η βασική μεμβράνη είναι μέρος της ECM και καθορίζει κυρίως την πόλωση των επιθηλιακών κυττάρων, που είναι το σημαντικότερο σημάδι της διαφοροποίησής της. Ένα φυσιολογικό επιθηλιακό κύτταρο «αισθάνεται» τη βασική μεμβράνη με τη βοήθεια ειδικών διαμεμβρανικών υποδοχέων, των ιντεγκρινών. Οι ιντεγκρίνες, χρησιμοποιώντας την εξωκυτταρική τους περιοχή, αλληλεπιδρούν με τη βασική μεμβράνη και τη φιμπρονεκτίνη, η οποία είναι μέρος της ECM, και μεταδίδουν ένα συγκεκριμένο σήμα στο κύτταρο. Όσο οι ιντεγκρίνες «δουλεύουν», τα καρκινικά κύτταρα διατηρούν την επιθηλιακή συμπεριφορά και τη μορφολογία τους. Απώλεια ιντεγκρινών στη διαδικασία επιλογής για αυτονομία και καταστροφή που συμβαίνει σε πρώιμα στάδια εξέλιξης cadherina, το γενετικό μπλοκ της σύνθεσής του ή το επιγενετικό μπλοκ του προαγωγέα, που οδηγεί σε διακοπή της σύνθεσης της καντερίνης, ή στην καταστροφή των μεταλλοπρωτεϊνασών που σχετίζονται με τον όγκο και παράγονται από το στρώμα του, οδηγούν στη διάσπαση των μεσοκυτταρικών επαφών. Αυτές οι επαφές δημιουργούν το ύφασμα. Η καταστροφή τους οδηγεί σε αποδιοργάνωση των ιστών. Ο οργανωμένος ιστός αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό του αυτόνομου όγκου, επομένως η επιλογή για αυτονομία λειτουργεί ενάντια στην οργάνωση του επιθηλιακού ιστού. Η επιθηλιακή οργάνωση του ιστού διατηρείται από τις επαφές του κυττάρου με τη μήτρα - η καταστροφή αυτής της αλληλεπίδρασης είτε λόγω της αδρανοποίησης των ιντεγκρινών είτε λόγω της καταστροφής της αδόμητης ουσίας του ECM από τις μεταλλοπρωτεϊνάσες οδηγεί σε απώλεια πόλωσης του καρκινικού κυττάρου. Αυτό αναστέλλει HNF4- ένα κύριο γονίδιο που ελέγχει τους μεταφορείς διαφοροποίησης του ήπατος.
Έτσι, γεγονότα κατά την εξέλιξη του όγκου οδηγούν στην καταστροφή της δομής του επιθηλιακού ιστού και στην απώλεια της πολικής μορφολογίας των κυττάρων του επιθηλιακού όγκου.
Το κύριο γεγονός στην απώλεια του φαινοτύπου διαφοροποίησης από έναν όγκο είναι, κατά τη γνώμη μας, η παραβίαση της αλληλεπίδρασης του επιθηλιακού κυττάρου όγκου με την εξωκυτταρική μήτρα - τη βασική μεμβράνη και την άνευ δομής μεσοκυττάρια ουσία, την ίδια την ECM.
Η εξέλιξη του στρώματος του όγκου είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνη για τα περιγραφόμενα γεγονότα. Η παραγωγή στρωματικών μεταλλοπρωτεϊνασών οδηγεί στην καταστροφή της βασικής μεμβράνης και των συστατικών του κολλαγόνου του ECM. Η καταστροφή της βασικής μεμβράνης ενώ διατηρείται η αδόμητη ουσία του ECM είναι η κύρια προϋπόθεση για εισβολή, κατά την οποία τα καρκινικά κύτταρα που διατηρούν τη σύνδεση με τον κύριο πληθυσμό εξαπλώνονται πέρα από τη βασική μεμβράνη και εισβάλλουν σε άλλους ιστούς.
Η μετάσταση, αφενός, η συνέχιση της εισβολής πολύ πέρα από τον αρχικό ιστό, αφετέρου, βασιζόμενη στο σύστημα μικροκυκλοφορίας, εξαρτάται επίσης σε μεγάλο βαθμό από το στρώμα και όχι μόνο λόγω της διάσπασης της βασικής μεμβράνης. Ένας όγκος δεν μπορεί να αναπτυχθεί χωρίς παροχή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών. Η υποξία, που εμφανίζεται στην περιοχή (μικροπεριοχή!) ανάπτυξης και μετάστασης όγκου, διαταράσσει την παραγωγή του VEGF, ενός αγγειακού αυξητικού παράγοντα που διεγείρει το σχηματισμό του συστήματος μικροκυκλοφορίας, στον ίδιο τον ιστό του όγκου, καθώς και στο στρώμα (! ). Η επαγωγή του πολλαπλασιασμού των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων είναι απαραίτητο στοιχείο για το σχηματισμό τριχοειδών αγγείων του αίματος και το τριχοειδές δίκτυο είναι το αποτέλεσμα της δραστηριότητας του στρώματος του όγκου σε μεγαλύτερο βαθμό από τα ίδια τα κύτταρα του όγκου.
Έτσι, το στρώμα του όγκου διασφαλίζει την ύπαρξη του ίδιου του όγκου και καθορίζει τα όρια εξάπλωσής του στο σώμα, καθώς και την ανάπτυξη των μακρινών μικροεστιών του. Υπάρχουν στοιχεία, ή μέχρι στιγμής υποθέσεις, ότι η δυναμική της μακροπρόθεσμης διατήρησης και επανέναρξης της ανάπτυξης των μικρομεταστάσεων καθορίζεται από τη δυναμική του μικροκυκλοφορικού δικτύου που παρέχει οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά σε αυτές τις μικροεστίες όγκου. Και αυτό δεν περιορίζεται στον ρόλο του στρώματος στην ανάπτυξη του όγκου. Ο σχηματισμός νέκρωσης και η ανάπτυξη τοπικής φλεγμονής οδηγεί στη συσσώρευση λεμφοκυττάρων, ουδετερόφιλων και μακροφάγων, συνθέτοντας ενεργά φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Αυτοί οι μεσολαβητές περιλαμβάνουν μια ολόκληρη οικογένεια ουσιών που αυξάνουν την ίδια τη φλεγμονή (το σύστημα του συμπληρώματος), ενεργοποιούν τη λειτουργία των μακροφάγων (παράγοντας νέκρωσης όγκου) και παράγοντες διέγερσης της ανάπτυξης (κυτοκίνες), οι οποίοι επίσης διεγείρουν την ανάπτυξη του ίδιου του όγκου.
Η συσσώρευση στον όγκο φυσικών παραγόντων αντίστασης - μακροφάγων, φυσιολογικών φονέων και Τ-λεμφοκυττάρων, που πραγματοποιούν ειδικό έλεγχο της ανάπτυξης του όγκου, δημιουργεί το αντίθετο αποτέλεσμα και ενισχύει τη φυσική επιλογή κυττάρων που δεν είναι ευαίσθητα ή αντιτίθενται στον ανοσολογικό έλεγχο του όγκου ανάπτυξη, και ως εκ τούτου διασφαλίζει την περαιτέρω εξέλιξη (πρόοδο) του συστήματος.
Τέλος, το καρκίνωμα εξελίσσεται μακριά από τον έλεγχο της επιθηλιακής δομής, η οποία εξαρτάται από τέτοιες ιδιότητες του επιθηλίου όπως η παρουσία βασικής μεμβράνης. Η απώλεια χαρακτηριστικών χαρακτηριστικών του επιθηλίου (δομή του ιστού, κυτταρικές αλληλεπιδράσεις, έλεγχος από συγκεκριμένους αυξητικούς παράγοντες, απόκτηση κινητικότητας και μορφολογίας ινοβλαστών) είναι το λεγόμενο EMT, επιθηλιακό-μεσεγχυματικό μετασχηματισμό .
Το EMT είναι χαρακτηριστικό του φυσιολογικού επιθηλίου κατά την ανάπτυξη, ιδιαίτερα νωρίς, για παράδειγμα, κατά τη γαστρορραγία, όταν το επιθήλιο αποκτά κινητικότητα και διεισδύει ενεργά στα υποκείμενα στρώματα. Το EMT εμφανίζεται κατά την προσωρινή βλάβη των ιστών, ενώ τα επιθηλιακά κύτταρα χάνουν την πολικότητα τους, σταματούν τη σύνθεση των καντερινών, σχηματίζουν βιμεντίνη και φιμπρονεκτίνη και ταυτόχρονα αποκτούν κινητικότητα. Σταματούν τη σύνθεση κυτταρικών πυρηνικών μεταφορέων και το σχηματισμό αντιγόνων χαρακτηριστικών των επιθηλιακών ιστών. Τα επιθηλιακά κύτταρα γίνονται τυπικοί ινοβλάστες. Η ΕΜΤ φαίνεται να είναι η βάση της εισβολής και της μετάστασης: τα επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα γίνονται κινητά και αποκτούν την ικανότητα να εγκαθίστανται σε διαφορετικές περιοχές του σώματος. Ταυτόχρονα, είναι πολύ σημαντικό να υφίστανται τα κύτταρα φυσιολογικός, αλλά όχι γενετικήμεταμόρφωση από την εμτ αναστρεπτός. Οι μεταστάσεις που προκύπτουν από την ΕΜΤ μπορεί να αποκτήσουν τη μορφολογία του αρχικού όγκου και το επιθήλιο στις οριακές περιοχές του τραύματος μπορεί να αποκτήσει ινοβλαστικές ιδιότητες. Το EMT επάγεται από την αλληλεπίδραση όγκων που εκφράζουν το ογκογονίδιο Rasκαι TGfr. Αλλά με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, η EMT μοιάζει με το τελικό στάδιο της εξέλιξης ενός επιθηλιακού όγκου, όταν ο όγκος χάνει επιθηλιακά χαρακτηριστικά (πολικότητα κυττάρων, ειδικές κυτταρικές επαφές, χαρακτηριστική μορφολογία και ειδική για τον ιστό αντιγονική δομή) και ταυτόχρονα αποκτά τα χαρακτηριστικά των ινοβλαστών (έκφραση vimentin, κινητικότητα, ανεξαρτησία από την περιοχή ανάπτυξης).
Θα μπορούσε κανείς να σκεφτεί ότι η κατανόηση αυτής της διαδικασίας και των παραγόντων που εμπλέκονται σε αυτήν θα αποτελέσει τη βάση για την ορθολογική θεραπεία της εισβολής και της μετάστασης, τις κύριες ιδιότητες της κακοήθειας. Την ίδια στιγμή, δεν είναι ξεκάθαρο τι θα γίνει στη συνέχεια. Άλλωστε, η πρόοδος θα πρέπει να είναι άπειρη και το EMT, όπως ήταν, το ολοκληρώνει.
Τα χαρακτηριστικά των όγκων που εξετάζονται σε αυτό το άρθρο καθιστούν δυνατή την παρουσίαση των γενικών περιγραμμάτων των γεγονότων μέσω διαφόρων μορφών προκαρκινικού καρκίνου, του σχηματισμού ογκογονιδίων ογκογονιδίων και της ογκογονικής δραστηριότητας των ογκογονιδίων.
Ακολουθεί ενεργοποίηση ογκογονιδίων μέσω μετατόπισης πρωτο-ογκογονιδίων κάτω από ένα ενεργά ενεργό γονίδιο - ένας κοινός μηχανισμός για το σχηματισμό αιμοβλαστών, που τις συνδυάζει με όγκους που προκαλούνται από ογκοϊούς. Οι αιμοβλαστώσεις είναι μια μεταβατική μορφή από όγκους ποντικών και πτηνών σε όγκους ανθρώπου. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια εμπλέκονται απαραίτητα στην εμφάνιση καρκινωμάτων και, κατά κανόνα, υπάρχει καρκινογένεση πολλαπλών συστατικών που βασίζεται σε αρκετάενεργοποιημένα ογκογονίδια που περιλαμβάνονται διαδοχικά σε αυτή τη διαδικασία.
Και τέλος, είναι δυνατή μια νέα, ευρύτερη άποψη της εξέλιξης των όγκων, συμπεριλαμβανομένου του προκαρκινικού σταδίου ως αρχής και, τέλος, της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης, της βάσης της εισβολής και της μετάστασης. Αυτό θέτει μια σειρά από νέα ερευνητικά προβλήματα, όπως ο προσδιορισμός των μηχανισμών μετασχηματισμού των μεσεγχυματικών όγκων (σαρκώματα) και η θέση τους στη σειρά όγκων που προκαλούνται από ιογενή ογκογονίδια, αιμοβλαστώσεις και ανθρώπινα καρκινώματα. Ποιος είναι ο ρόλος των κατασταλτικών γονιδίων σε αυτούς τους όγκους;
Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια, καθώς και τα γονίδια που εμπλέκονται στην εμφάνιση προκαρκινικού καρκίνου, εμπλέκονται απαραίτητα στην εμφάνιση ανθρώπινων καρκινωμάτων. Η έναρξη των καρκινωμάτων είναι αδιαχώριστη από μια εξέλιξη που ξεκινά με την ενεργοποίηση προκαρκινικών παραγόντων, όπως ο πολλαπλασιασμός των προγονικών κυττάρων του όγκου ή οι ειδικές για τον όγκο γενετικές αλλαγές, οι οποίες αναγκαστικά περιλαμβάνουν αδρανοποίηση των κατασταλτικών γονιδίων, ιδίως από LOH, και ενεργοποίηση τουλάχιστον δύο πρωτο-ογκογονίδια. Η αδρανοποίηση των κατασταλτικών γονιδίων, πρώτον, αφαιρεί το μπλοκ από τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού και, δεύτερον, καταστέλλοντας την απόπτωση, προάγει τη συσσώρευση μεταλλαγμένων. αυξάνει τη γενετική ετερογένεια του όγκου - ένα υποχρεωτικό υλικό για την εξέλιξη προς κακοήθεια.
Φυσικά, υπάρχουν εκτεταμένες λευκές κηλίδες στη θεμελιώδη εικόνα της καρκινογένεσης. Αυτά περιλαμβάνουν: τον μηχανισμό ομαλοποίησης των καρκινικών κυττάρων από το φυσιολογικό μικροπεριβάλλον. Διαθεσιμότητα προσωρινόςτο διάστημα μεταξύ της εισαγωγής ενός ογκογονιδίου στα κύτταρα και της επίδρασής του.
Αυτά είναι μόνο μερικά ερωτήματα για τη μελλοντική μελέτη της καρκινογένεσης.
Ευχαριστούμε από καρδιάς τον Ο.Α. Salnikov για προσεκτική εργασία στο χειρόγραφο.
Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε οικονομικά από την επιχορήγηση Leading Scientific Schools (NSh-5177.2008.4) και το Russian Foundation for Basic Research (επιχορηγήσεις 05-04-49714a και 08-04-00400a).
Βιβλιογραφία
1. Weinberg, R. (2006) Ο Βιολόγος του Καρκίνου, Garland Science, pp. 1–796.
2. Shabad L.M. (1967) Ο προκαρκινικός καρκίνος στην πειραματική μορφολογική πλευρά, Ιατρική, Μόσχα, σελ. 1–384.
3. Μονογραφίες του IARC σχετικά με τις αξιολογήσεις των καρκινογόνων κινδύνων για τον άνθρωπο(1995), τόμ. 53, IARC Lion, Γαλλία.
4. Η Ομάδα Μελέτης EUROGAST (1993) Νυστέρι, 341 , 1359–1362.
5. Abelev G.I. (1979) Στο βιβλίο. Η ανάπτυξη του όγκου ως πρόβλημα στην αναπτυξιακή βιολογία(υπό την επιμέλεια του V.I. Gelshtein), Nauka, Moscow, σελ. 148–173.
6. Τένεν, Δ.Γ. (2003) Nat. Στροφή μηχανής. Καρκίνος, 3 , 89–101.
7. Huntly, B.J.P., and Gilliland, G. (2005) Nat. Στροφή μηχανής., 5 , 311–321.
8. Moore, Κ.Α., and Lemischka, I.R. (2006) Επιστήμη, 311 , 1880–1885.
9. Weinberg, R. (2006) Ο Βιολόγος του Καρκίνου, Χρ. 16. Η Ορθολογική Θεραπεία του Καρκίνου, Garland Science, pp. 725–795.
10. Dean, M., Fojo T. και Bates, S. (2005) Nat. Στροφή μηχανής. Καρκίνος, 5 , 275–284.
11. Abelev G.I. (2007) Στο βιβλίο. Κλινική ογκοαιματολογία(υπό την επιμέλεια του Volkova M.A.), 2η έκδ., σελ. 167–176.
12 Daser, A. and Rabbitts, T. (2004) Gene Dev., 18 , 965–974.
13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., and Zany, D.-E. (1997) Αίμα, 90 , 489–519.
14. Olovnikov A.M. (1971) ΝΤΑΝ ΕΣΣΔ, 201 , 1496–1499.
15. Weinberg, R. (2006) Ο Βιολόγος του Καρκίνου, Χρ. 10. Αιώνια ζωή: Αθανασία κυττάρων, Garland Science, pp. 357–398.
16. Duesberg, P., Fabarius, A., and Hehlmann, R. (2004) ΖΩΗ, 56 , 65–81.
17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P.P., Shafritz, D.A., Pani, P., and Laconi, E. (2001) Είμαι. J. Pathol., 158 , 771–777.
18. Laconi, S., Pani, P. , Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Ακαδ. sci. ΗΠΑ, 98 , 7807–7811.
19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., and Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Res., 48 , σελ. 37–111.
20. Greenberg, Α.Κ., Yee, Η., and Rom, W.N. (2002) Respir. Res., 3 , 20–30.
21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., and Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.
22. Weinberg, R. (2006) Ο Βιολόγος του Καρκίνου, Χρ. 8. Rb και Έλεγχος Ρολογιού Κυτταρικού Κύκλου, Garland Science, pp. 255–306.
23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Ακαδ. επιστήμη, 68 , 820–823.
24. Calderon-Margalit, R., and Paltiel, O. (2004) Int. J. Cancer, 112 , 357–364.
25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., and Bos, J.L.N. (1988) Αγγλικά J. Med., 319 , 525 – 532.
26. Daley, G.Q., van Etten, R.A., and Baltimore, D. (1990) επιστήμη, 247 , 824–830.
27. Weinberg, R. (2006) The Biology of Cancer, Ch. 9. P53 and Apoptosis: Master Guard and Executor, Garland Science, 307–356.
28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Ινστιτούτο Καρκίνου, 85 , 1020–1021.
29. Bhowmick, N.A., and Moses, H.L. (2005) Τρέχουσα γνώμη στη Γενετική & Ανάπτυξη, 15 , 97–101.
30. Hussain, S.P., and Harris, C.C. (2007) Int. J Καρκίνος, 121 , 2373–2380.
31. Mueller, M.M., and Fusenig, N.E. (2004) Nat. Στροφή μηχανής. Καρκίνος, 4 , 839–849.
32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., and Loguercio, C. (2007) Int. J. Cancer,121 , 2381–2386.
33. Nedospasov S.A., Kuprash D.V. (2004) Στο βιβλίο. Καρκινογένεση(υπό την επιμέλεια του Zaridze D.G.), Ιατρική, Μόσχα, σελ. 158–168.
34. Li, Q., Withoff, S., and Verma, Ι.Μ. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.
35. Ζαρίτζε Δ.Γ. (2004) Στο: Καρκινογένεση(υπό την επιμέλεια του Zaridze D.G.), Ιατρική, Μόσχα, σελ. 29–85.
36. Karamysheva A.F. (2004) Στο βιβλίο. Καρκινογένεση(υπό την επιμέλεια του Zaridze D.G.), Ιατρική, Μόσχα, σελ. 429–447.
37. Weinberg, R. (2006) Ο Βιολόγος του Καρκίνου, Χρ. 13. Ο διάλογος αντικαθιστά τον μονόλογο: ετεροτυπικές αλληλεπιδράσεις και η βιολογία της αγγειογένεσης, Garland Science, pp. 527–587.
38. Stetler-Stevenson, W., and Yu, Α.Ε. (2001) Σεμιν. Cancer Biol., 11 , 143–152.
39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Εξέλιξη της ιογενετικής θεωρίας της εμφάνισης όγκων. Ch. 8 Ενδογενείς ιοί και «φυσιολογική» θεραπεία, Nauka, Μόσχα, σελ. 242–310
40. Weinberg, R. (2006) Ο Βιολόγος του Καρκίνου, Χρ. 3. Ιοί όγκου, Garland Science, pp. 57–90.
41. Altstein A.D. (1973) Εφημερίδα. Πανενωσιακή. χημ. Για αυτούς. Μεντελέεφ, 18 , 631–636.
42. Weiss, R., Teich, Ν., Varmus, Η., and Coffin, J. (επιμ.) (1982) Ιοί όγκου RNA, Cold Spring Harbor, N.Y., pp. 1–396.
43. Bentvelzen, P. (1968) in Γενετικοί έλεγχοι της κάθετης μετάδοσης του ιού του μαστικού όγκου Muhlbock στο στέλεχος ποντικιού GR., Hollandia Publ. Co., Άμστερνταμ, σελ. 1.
44. Tatosyan A.G. (2004) Στο βιβλίο. Καρκινογένεση(υπό την επιμέλεια του Zaridze D.G.), Medicine, Moscow, σσ. 103–124.
45. Weinberg, R. (2006) The Biology of Cancer, Ch. 4. Κυτταρική Ογκογένεση, Garland Science, pp. 91–118.
46. Weinberg, R. (2006) Ο Βιολόγος του Καρκίνου, Χρ. 7. Ογκοκατασταλτικά γονίδια, Garland Science, pp. 209–254.
47. Altstein A.D. (2004) Στο: Καρκινογένεση(υπό την επιμέλεια του Zaridze D.G.), Ιατρική, Μόσχα, σελ. 251–274.
48. Fleishman E.V. (2007) Στο βιβλίο. Κλινική ογκοαιματολογία(υπό την επιμέλεια του Volkova M.A.), 2η έκδ., Μόσχα, Ιατρική, σελ. 370–408.
49. Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2000) Κύτταρο., 100 , 57–70.
50. Hallek, Μ., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) αίμα, 91 , 3–21.
51. Kuppers, R. (2005) Nat. Στροφή μηχανής. Καρκίνος, 5 , 251–262.
52. Kopnin B.P. (2004) Στο βιβλίο. Εγκυκλοπαίδεια Κλινικής Ογκολογίας(υπό την επιμέλεια του Davydov M.I.), RLS-Press, Μόσχα, σελ. 34–53.
53 Schwartz, M.A. (1997) J. Cell biol., 139 , 575–578.
54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.
55. Schmeichel, K.L., and Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci., 116 , 2377–2388.
56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, Α., Weaver, V.M., and Petersen, O.W. (2002) ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΤΗΤΑ-διάκριση, 70 , 537–546.
57 Radisky, D. and Bissel, M.J. (2004) επιστήμη, 303 , 775–777.
58. Abelev, G. I. and Lazarevich, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.
59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Στροφή μηχανής. Καρκίνος, 2 , 442–454.
60. Javaherian, Α., Vaccariello, Μ., Fusenig, N.F., and Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.
Παρόμοιες πληροφορίες.
Βιοχημική λειτουργία πρωτο-ογκογονιδίων και Συντομογραφία γονιδίων καταστολής ανάπτυξης όγκου
πρωτο-ογκογονίδια
και κατασταλτικά γονίδια
ανάπτυξη όγκου
Αυξητικοί παράγοντες int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
υποδοχείς αυξητικού παράγοντα
Πρωτεΐνες που δεσμεύουν GTP ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Κυτοπλασματική κινάση σερίνης mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Κυτοπλασματική κινάση τυροσίνης
μεμβράνες srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC-ουσία c-srk
Τροποποιητής κινάσης τυροσίνης crk
Κυτοπλασματικοί πομποί
σήματα R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Κατασταλτικά γονίδια rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Δεν έχει εγκατασταθεί dbl, put-1, gli, fit, mel
Όπως φαίνεται από τον Πίνακα 3-6, όλες οι ογκοπρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα αντίστοιχα ογκογονίδια και κατασταλτικά γονίδια μπορούν να χωριστούν σε 6 ομάδες:
Ογκοπρωτεΐνες ομόλογα αυξητικών παραγόντων.
υποδοχείς αυξητικού παράγοντα;
κυτταροπλασματικά μόρια σηματοδότησης που μεταδίδουν σήματα διέγερσης της ανάπτυξης.
πυρηνικές ρυθμιστικές ογκοπρωτεΐνες που συνδέονται με το DNA.
ογκοκατασταλτικά γονίδια?
6) μη αναγνωρισμένες ογκοπρωτεΐνες.
Γενικευμένη παθογένεια ανάπτυξης όγκου
Στην παθογένεση της ανάπτυξης του όγκου, εφιστάται η προσοχή στο γεγονός ότι καρκινογόνα της πιο ποικίλης φύσης (φυσικά, χημικά, βιολογικά) προκαλούν τελικά τη μετάβαση ενός φυσιολογικού κυττάρου σε ένα κύτταρο όγκου, υποδηλώνοντας έναν ενιαίο τελικό μηχανισμό μετασχηματισμού. Ένας τέτοιος μοναδικός μηχανισμός, ή ο τελικός κρίκος της καρκινογένεσης, είναι ο σχηματισμός ενός ενεργού c-ογκογονιδίου (ή ογκογονιδίων), υπό την επίδραση του οποίου ένα υγιές κύτταρο μετατρέπεται σε καρκινικό κύτταρο.
Πίνακας 3-7
Γενετικές διαταραχές που σχετίζονται με ορισμένες μορφές όγκου
Διαταραχές Τύπος όγκου Αλλαγές στο χρωμόσωμα Αρ.
Μετακινήσεις Καρκίνος νεφρού 3; 8
καρκίνος του μαστού 1
καρκίνος των ωοθηκών 6
Μελάνωμα 1; 6; 7
Διαγραφές Καρκίνος νεφρού 3
Καρκίνος του μαστού 1; 3; έντεκα; 13; 17; 18
Ρετινοβλάστωμα 13
Καρκίνος της ουροδόχου κύστης 1; μονοσωμία 9
Όγκος του Williams 11
Καρκίνος του παχέος εντέρου 17; 18
αδενωματώδης πολύποδα
έντερα 6
Μεταθέσεις
(Α) Λέμφωμα Burkitt 8; 14
(Β) Οξεία Τ-λεμφοκυτταρική λευχαιμία 8; 14
(Γ) Χρόνια Β-λεμφική λευχαιμία 8; 12
Χρόνια μυελογενή λευχαιμία 9; 22
Μερικά λεμφώματα 11
Πολλαπλασιασμός
Καρκίνος του μαστού 8; έντεκα; 17
Καρκίνος οισοφάγου 11; 17
Οξεία λευχαιμία 6
Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα 8
Η εμφάνιση ενός ενεργού c-ογκογονιδίου προηγείται από τη δράση του ενός ή του άλλου καρκινογόνου (συχνότερα πολλαπλού, λιγότερο συχνά απλού). Για παράδειγμα, όσον αφορά τη δράση εξωγενών χημικών καρκινογόνων, δύο σταδίωνσχέδιο καρκινογένεσης. Στο πρώτο στάδιο, ονομάστηκε την έναρξη, υπάρχει αλληλεπίδραση ενός γονιδιοτοξικού καρκινογόνου με το γονιδίωμα του κυττάρου, με αποτέλεσμα να επέρχεται μερικός μετασχηματισμός. Στο δεύτερο στάδιο - προαγωγές, συμβαίνει ο μετασχηματισμός ενός μερικώς μετασχηματισμένου κυττάρου σε κύτταρο όγκου ή ο πολλαπλασιασμός ενός πλήρως μετασχηματισμένου κυττάρου με το σχηματισμό ενός όγκου. Ορισμένες κανονικότητες έναρξης-προώθησης είναι γνωστές: ο συνδυασμός εκκινητή-προαγωγέα είναι αποτελεσματικός μόνο με την καθορισμένη και όχι με την αντίστροφη σειρά. η μύηση είναι μη αναστρέψιμη, αλλά η προώθηση είναι αναστρέψιμη (αν και σε ένα ορισμένο σημείο). ο εκκινητής μπορεί να δράσει μία φορά, ενώ ο υποκινητής πρέπει να δράσει για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Σύμφωνα με τη γενετική θεωρία, τα τελικά χημικά καρκινογόνα που σχηματίζονται κατά την αλληλεπίδραση με το ενζυμικό σύστημα μονοοξυγενάσης του κυττάρου είναι ικανά να δεσμεύονται μη αναστρέψιμα με τα νουκλεϊκά οξέα του κυττάρου. Η ιονίζουσα ακτινοβολία δρα με καταστροφικό τρόπο στα νουκλεϊκά οξέα άμεσα ή έμμεσα από ενεργές ρίζες, υπεροξείδια, δευτερογενείς ραδιοτοξίνες. Η καρκινογένεση του ιού βασίζεται σε παραβίαση του γονιδιώματος ενός σωματικού κυττάρου λόγω της ενσωμάτωσης των νουκλεϊκών οξέων του ιού και του κυττάρου με το σχηματισμό ενός συμπλόκου που αποτελείται από το γενετικό υλικό του κυττάρου και του ιού. Σε επαφή με το κύτταρο, ογκοϊοί που περιέχουν DNA και RNA εισάγονται στον πυρήνα του κυττάρου. Τα νουκλεοτίδια του ιού ενσωματώνονται στο γονιδίωμα του κυττάρου, αλλάζοντας το γενετικό του πρόγραμμα, μετά το οποίο ξεκινά η διαδικασία μετασχηματισμού του όγκου.
Ας συνοψίσουμε μερικά αποτελέσματα. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται παραπάνω μας επιτρέπουν να διακρίνουμε τα ακόλουθα πιο κοινά στάδια καρκινογένεσης:
Εγώ. Μεταμορφώσεις;II.Πολλαπλασιασμός; III. προόδους.
Στάδιο μεταμόρφωση. Κατά την αρχική περίοδο αυτού του σταδίου, ο μετασχηματισμός των πρωτο-ογκογονιδίων σε ενεργά κυτταρικά ογκογονίδια λαμβάνει χώρα υπό τη δράση ενός από τους παραπάνω μηχανισμούς (συμπερίληψη του προαγωγέα, ενίσχυση, μετατόπιση, εισαγωγή, μεταγωγή και σημειακή μετάλλαξη). Το επόμενο στάδιο μετασχηματισμού είναι η έκφραση ενεργών κυτταρικών ογκογονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση αληθινών ογκοπρωτεϊνών ή ογκοπρωτεϊνών σε ασυνήθιστα υψηλές συγκεντρώσεις. Δεδομένου ότι οι ογκοπρωτεΐνες είναι αυξητικοί παράγοντες, ή υποδοχείς για αυξητικούς παράγοντες, ή αγγελιοφόροι αυξητικών σημάτων, ή καταστέλλουν την ευαισθησία των κυτταρικών υποδοχέων σε προϊόντα γονιδίων καταστολής της ανάπτυξης, το αρχικά μετασχηματισμένο μεμονωμένο κύτταρο λαμβάνει ένα σήμα για μια συνεχή διαδικασία πολλαπλασιασμού και γίνεται όγκος πηγή. Έτσι, ο όγκος μεγαλώνει από μόνος του. Σε πρώιμο στάδιο εμφανίζεται η αθανασία ή κυτταρική αθανασία και στο τελικό στάδιο η ικανότητα των κυττάρων να μεταμοσχεύονται.
II. Στάδιο πολλαπλασιασμός, ή αναπαραγωγή. Η ουσία αυτού του σταδίου είναι η αύξηση του αριθμού των καρκινικών κυττάρων, τα οποία είναι θυγατρικά κύτταρα σε σχέση με το αρχικό μετασχηματισμένο κύτταρο. Δεδομένου ότι το γονιδίωμα του μετασχηματισμένου κυττάρου αλλάζει προς την κατεύθυνση της ανεξέλεγκτης υπερπλασίας, η μάζα των καρκινικών κυττάρων σχηματίζει αρχικά τον πρωτεύοντα κόμβο όγκου και στη συνέχεια μετατρέπεται σε όγκο και ασθένεια όγκου. Επιπλέον, λόγω της απώλειας των ιδιοτήτων της αναστολής επαφής από τα καρκινικά κύτταρα, ο περαιτέρω πολλαπλασιασμός τους είναι εκτός ελέγχου των ανασταλτικών σημάτων των φυσιολογικών αναλλοίωτων κυττάρων. Η εμφάνιση μιας τέτοιας κατάστασης διευκολύνεται όταν επιτυγχάνεται ένας ορισμένος κρίσιμος αριθμός κυττάρων όγκου, μετά τον οποίο η διαδικασία πολλαπλασιασμού γίνεται μη αναστρέψιμη. Μια τέτοια «κρίσιμη μάζα» θεωρείται ένας όγκος, ο οποίος περιλαμβάνει περίπου 10 δισεκατομμύρια καρκινικά κύτταρα.
III. Περαιτέρω ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου Εξέλιξη. - πρόκειται για αύξηση των διαφόρων σημείων κακοήθειας του όγκου, που εμφανίζονται καθώς μεγαλώνει ο όγκος. Σε ένα ορισμένο στάδιο ανάπτυξης, τα σημάδια κακοήθειας του όγκου αρχίζουν να αυξάνονται, τα οποία μπορεί να σχετίζονται με διαταραχές και αστάθεια του γονιδιώματος των καρκινικών κυττάρων στον ιστό του όγκου και την εμφάνιση νέων κλώνων με ιδιότητες που διαφέρουν από τα μητρικά κύτταρα. Ο σχηματισμός νέων πιο κακοήθων κλώνων συνδέεται όχι μόνο με την πιθανή συνεχιζόμενη έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες, αλλά και με την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού σε ειδικά για όγκο αντιγόνα, με αποτέλεσμα την παραγωγή ειδικών αντισωμάτων και Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων στον οργανισμό. (Δες παρακάτω). Κατά την αντίθεση του όγκου στο ανοσοποιητικό σύστημα, τα λιγότερο βιώσιμα καρκινικά κύτταρα καταστρέφονται ως αποτέλεσμα της φυσικής επιλογής και αυτά που κατάφεραν να «ξεφύγουν» από την επιρροή της άμυνας του οργανισμού αποκτούν ολοένα και πιο ανεξάρτητη αυτονομία και ταυτόχρονα επιθετικότητα. Έτσι, η εξέλιξη δεν είναι μόνο και όχι τόσο η ποσοτική ανάπτυξη ενός όγκου όσο η αύξηση της κακοήθειας του, η εξέλιξη από το κακό στο χειρότερο.