13.6. Romatoid artrit
Romatoid artrit (RA) naməlum etiologiyalı, əhəmiyyətli əlillik və əhəmiyyətli səhiyyə xərcləri ilə əlaqəli xroniki birgə xəstəlikdir. xarakterik xroniki iltihablı sinovit, adətən periferik oynaqların simmetrik iştirakı ilə, qığırdaqların məhv edilməsi, sümük eroziyaları və deformasiyaların inkişafı ilə irəliləyə bilər. Ən çox görülən simptomlar bunlardır: təsirlənmiş oynaqların ağrısı, şişməsi və həssaslığı; səhər və ya daimi sərtlik, zəiflik, yorğunluq, kilo itkisi kimi ümumi simptomlar. Ekstraartikulyar təzahürlərə romatoid düyünlər, vaskülit, oftalmik patologiya daxildir. RA-nın başlanğıcı tədricən və ya daha az tez-tez kəskin ola bilər.
Əhalidə RA təxminən 0,8% (0,2% -dən 2,1% -ə qədər) inkişaf edir. Ümumi xəstələnmə səviyyəsi yaşla artır, xəstəliyin başlanğıcı ən çox qırx əlli yaşda xarakterikdir. Qadınlar kişilərə nisbətən təxminən üç dəfə daha çox təsirlənir, lakin bu fərqlər yaşla azalır. Yəqin ki, RA-nın etiologiyasında həm irsiyyət, həm də ətraf mühit faktorları rol oynayır. Genetik meyl əsas ilə əlaqələndirilir II sinif histouyğunluq kompleksi və HLA-DR genləri tərəfindən kodlanır.
Funksional pozğunluq tez-tez RA-nın erkən mərhələlərində baş verir və əksər xəstələrdə irəliləyir. RA-nın başlanğıcından 2 il ərzində xəstələrin 70% -dən çoxunda birgə zədələnmənin rentgenoqrafik əlamətləri var. Xəstəliyin erkən mərhələlərində inkişaf sürəti ən yüksəkdir.
Patogenezromatoid artrit.
Normalda oynaq birləşdirici toxuma və qan damarlarını əhatə edən 2 qat hüceyrədən ibarət olan sinovial membranla örtülmüşdür. Sinovial membran sümük iliyi mənşəli olan və makrofaqlar nəslinə aid olan A tipli hüceyrələrdən və mezenximal mənşəli toxuma hüceyrələrindən B tipli hüceyrələrdən ibarətdir.
RA olan xəstələrdə sümük iliyi mənşəli qan hüceyrələrinin kütləvi infiltrasiyası təsirlənmiş oynaqlarda inkişaf edir - əsasən sinovial membranın özünə infiltrasiya edən monositlər və limfositlər və sinovial mayeyə miqrasiya edən polinüvəli leykositlər.
Bu immun hüceyrələr immun və digər hüceyrə növlərinin səthindəki reseptorlara bağlanan və xroniki iltihaba səbəb olan reaksiyalar kaskadını tənzimləyən sitokinlər istehsal edir. İltihablı sinovial membran pannus adlanır və zəngin şəkildə vaskulyarlaşır. Sinovial membranın iltihabına əlavə olaraq, pannus qığırdaq zədələnməsinə səbəb olan yerli dağıdıcı prosesləri başlatır.
Sitokinlər iltihabı gücləndirə və ya yatıra bilər. RA-da təsirlənmiş oynaqlarda iltihab əleyhinə sitokinlər antiinflamatuar sitokinlər üzərində üstünlük təşkil edir. Şiş nekrozu faktoru (TNFα) həm xroniki iltihabın, həm də qığırdaq məhvinin və sümük itkisinin inkişafına kömək edən əsas iltihab əleyhinə sitokindir. ). TNFα əsasən makrofaqlar və T-limfositlər tərəfindən istehsal olunur.
TNFα bir sıra nümayiş etdirir iltihab əleyhinə təsirlər:
iltihab reaksiyasını təşviq edir və IL-1, IL-6, IL-8 və GM-CSF daxil olmaqla, digər iltihabəleyhinə sitokinlərin ifadəsini induksiya edir, hüceyrələrarası yapışma molekulları (ICAM) və E-selektin kimi yapışma molekullarının ifadəsini induksiya edir, immun hüceyrələri tərəfindən daha da sinovial infiltrasiya membranlarını təşviq edən;
qığırdaq və digər toxumaların məhvini gücləndirən metalloproteinazalar kimi fermentlərin istehsalını artıra bilər.
TNFα və digər sitokinlərin təsiri, ehtimal ki, toxuma iltihabı, qığırdaq və sümük zədələnməsi və revmatoid artritin sistemli təzahürləri kimi romatoid sinovitin bir çox təzahürlərinin əsasını təşkil edir.
RA diaqnozu.
Diaqnozun qoyulması üçün 1987-ci ildə yenidən işlənmiş RA üçün Amerika Revmatoloji Assosiasiyasının təsnifat meyarlarından istifadə olunur.
Diferensial diaqnostika sistemik lupus eritematosus, qonokokk artrit, Lyme xəstəliyi, ankilozan spondilit və osteoartrit ilə aparılmalıdır.
Romatoid artrit üçün diaqnostik meyarlar
Diaqnoz qoymağa kömək edə bilər laboratoriya məlumatları .Romatoid faktor IgG 1-in Fc fraqmentinə otoantikor olan RA üçün spesifik deyil, lakin RA olan xəstələrin 67%-dən çoxunda mövcuddur. Romatoid faktorun yüksək titrləri olan xəstələrdə ağır xəstəlik və oynaqdankənar təzahürlər daha çox olur. Eritrositlərin çökmə dərəcəsi (ESR) aktiv RA olan demək olar ki, bütün xəstələrdə artmışdır. Digər kəskin mərhələ göstəriciləri, o cümlədən C-reaktiv protein (SRV), da yüksəlir və onların səviyyəsi xəstəliyin aktivliyi ilə əlaqələndirilir.
RA müalicəsi.
Müalicənin məqsədi ağrıları azaltmaq, birgə funksiyanı yaxşılaşdırmaq və ya saxlamaq, sinoviti azaltmaq, oynaq strukturlarının zədələnməsinin qarşısını almaq, funksiyanı qorumaq və sistemli təzahürlərə nəzarət etməkdir. Müalicə istirahət, fiziki müalicə və gimnastika, farmakoterapiya və cərrahi üsullar kimi qeyri-dərman üsullarını əhatə edir.
RA üçün farmakoterapiya həm simptomları azaldan dərmanlar, həm də xəstəliyin gedişatını dəyişdirən dərmanlar daxildir.
Revmatik terapiyanın təsnifatı(Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının Revmatizmə Qarşı Beynəlxalq Liqasının (MLBR / ÜST), 1993-cü il 5-ci iclasının materialları əsasında). Bu təsnifata Avropa mütəxəssisləri tərəfindən hazırlanmış kateqoriyalar daxildir, o, dərmanları alt hissələrə ayırır:
A növü (simptomları dəyişdirən),
B növü (xəstəliyi dəyişdirən)
C növü (struktur dəyişdirici).
Revmatik dərmanların təsnifatı
Semptomları dəyişdirən antirevmatik dərmanlar sinfinə qeyri-steroid iltihab əleyhinə dərmanlar (NSAİİ) və kortikosteroidlər daxildir. Sonuncular iltihabın simptomlarını etibarlı və tez dayandırır, lakin onların ciddi zəhərli təsirlərə səbəb olma qabiliyyəti narahatlıq doğurur. Çox güman ki, kortikosteroidlərin yan təsirlərinin tezliyi dozadan asılıdır. Kortikosteroidlərin aşağı dozalarının eroziv artritin radioloji gedişatını ləngidə biləcəyinə dair sübutlar var.
Xəstəliyi modifikasiya edən antirevmatik dərmanlar da yavaş təsir göstərən revmatik dərmanlar adlanırdı. Bu sinfə MT, siklofosfamid, malyariya əleyhinə dərmanlar, qızıl duzları daxil olmaqla bir sıra dərmanlar daxildir. RA-da bir çoxunun təsir mexanizmi məlum deyil. Onların bir çoxunun minimal, qeyri-spesifik antiinflamatuar və ya analjezik təsiri olduğu güman edilir.
Fol turşusu antaqonisti olan metotreksat (MT) RA xəstələri üçün standart qayğıya çevrilmişdir. MT-nin müəyyən fermentləri inhibə etdiyi məlum olsa da, onun RA-da antiinflamatuar və immunosupressiv təsir göstərən təsir mexanizmi bir qədər geniş ola bilər.
Klinik təzahürlərin şiddəti və RD-nin mütərəqqi təbiəti səbəbindən müalicəyə aqressiv yanaşma qəbul edilir. Bu yanaşma, iltihabın optimal idarə edilməsi və xəstəliyin gedişatında birgə məhvin azaldılması üçün erkən tətbiqi və onların birləşməsini nəzərdə tutur. Monoterapiya təsirsiz olduqda, müxtəlif dərmanların birləşmələri geniş istifadə olunur.
RA-nın altında yatan immunoloji proseslər haqqında anlayışımız yaxşılaşdıqca, immunitet sisteminin spesifik komponentlərini hədəf alan yeni bioloji müalicələr hazırlanır. Dəqiq təsir mexanizmi məlum olmayan bir çoxunun nisbətən qeyri-spesifik təsirlərindən fərqli olaraq, bioloji müalicələr müəyyən iltihab və immun proseslərdə iştirak edən xüsusi molekulları hədəf alır. Anti-TNF-α terapiyası əsas iltihab əleyhinə sitokini, şiş nekrozu faktoru alfa-nı bağlayan və inhibə edən yeni üsuldur.
anti- TNF α terapiya
anti- TNF α terapiya səmərəsiz olduğu və erkən aqressiv terapiyaya baxmayaraq RA irəlilədiyi hallarda müalicəyə son dərəcə vacib yeni yanaşmadır. Mövcud təlimatlar anti-enflamatuar dərmanların təyin edilməsinin mümkünlüyünü nəzərə almağı tövsiyə edir. TNF α bir və ya bir neçə dərmanla müalicənin uğursuzluğundan sonra aktiv RA olan xəstələrdə terapiya, -dən xəstəlikləri dəyişdirən qruplar . Aktiv RA bir neçə ölçü ilə müəyyən edilə bilər, o cümlədən Xəstəlik Fəaliyyət İndeksi (DAS) >3.2, ən azı 15 şiş və ya ağrılı oynaq, yüksək serum CRP və ya ESR.
"Əsas dərmanlar" kateqoriyasına iltihabı və / və ya toxunulmazlığın patoloji aktivləşməsini boğmaq, müxtəlif mexanizmlər səbəbindən artikulyar məhv sürətini yavaşlatan dərmanlar daxildir. Əvvəllər hesab olunurdu ki, RA müalicəsi NSAİİ "monoterapiya" ilə başlamalıdır və "əsas" antirevmatik dərmanların resepti bu dərmanlara "cavab verməyən" xəstələr üçün ayrılmalıdır. Bu mövqe, əsasən, PA-nın "yaxşı" xəstəlik olduğu və NSAİİ-lərlə müalicənin toksikliyi onların reseptinin "faydasını" üstələyən "əsas" antirevmatik dərmanlardan daha təhlükəsiz olduğu anlayışına əsaslanırdı. Son illərdə xüsusilə aydın oldu ki, oynaqlarda radioloji dəyişikliklərin ən yüksək artım tempi RA-nın erkən mərhələlərində (ilk dəfə 6-12 ay) və başlanğıcda əsas terapiyanın təyin edilməsi ilə müşahidə olunur. Xəstəlik tez-tez RA-nın remissiyasına səbəb olur. Buna görə də, RA müalicəsinin müasir standartı xəstəliyin ən erkən dövründən başlayaraq (tercihen ilk 3 ay ərzində) ən təsirli və dözümlü dozalarda əsas antiinflamatuar dərmanlarla mono (və ya kombinasiyalı) terapiyadır. Bu, RA-nın əlverişsiz proqnozu üçün risk faktorları olan xəstələrdə (RF-nin yüksək titrləri, ESR-nin nəzərəçarpacaq dərəcədə artması, 20-dən çox oynağın zədələnməsi, ekstraartikulyar təzahürlərin olması) xüsusilə vacibdir. Baxmayaraq ki, bu yanaşma bir çox xəstələrdə dərhal (simptomların aradan qaldırılması) və hətta uzunmüddətli (əlillik riskinin azaldılması) proqnozunu həqiqətən yaxşılaşdırsa da, real klinik praktikada RA müalicəsinin nəticələri o qədər də optimist deyil. Birincisi, bir çox hallarda əsas preparatlar oynaqlarda dağıdıcı prosesin gedişatını effektiv şəkildə ləngitmir, ikincisi, tez-tez bu dərmanların sabit klinik effekt əldə etmək üçün lazım olan dozalarda istifadə imkanlarını məhdudlaşdıran mənfi reaksiyalara səbəb olur.
RA terapiyasında əsas dərmanların istifadəsi üçün aşağıdakı əsas prinsipləri formalaşdıra bilərik:
bu dərmanlar etibarlı diaqnoz qoyulduqdan dərhal sonra təyin edilməlidir
müalicə ən təsirli əsas dərmanlarla başlamalıdır
RA müalicəsində tipik bir səhv, ən zəif (ən yaxşı tolere edilmiş olsa da) əsas dərmanlarla - əksər hallarda delagil və ya plaquenil ilə müalicənin başlanğıcı hesab edilə bilər. Əksər hallarda, xəstəliyin ən yüngül variantları istisna olmaqla, bu, vaxt itkisinə səbəb olur və oynaqlarda dağıdıcı dəyişikliklərin erkən inkişafını asanlaşdırır. RA-nın erkən mərhələlərində səmərəsiz əsas dərmanların istifadəsi çox vaxt həqiqətən təsirli dərmanların bir neçə il gec təyin edilməsinin səbəbidir.
əsas dərmanlarla müalicə müddəti məhdud deyil, hətta xəstəliyin aktivliyinin azalmasına və remissiyaya nail olunmasına baxmayaraq, onlardan qeyri-müəyyən müddətə klinik yaxşılaşmanın inkişafında istifadə etmək məqsədəuyğundur (dozanın azaldılması mümkündür).
Kurs müalicəsi prinsipi (məsələn, tövsiyələr 1 g "saf qızıl" və s. təyin edilməsi ilə məhdudlaşacaq) tamamilə əsassızdır, çünki əsas dərmanın çıxarılmasından sonra, hətta tam remissiya fonunda, müəyyən bir müddətdən sonra, demək olar ki, həmişə bir alevlenme inkişaf edir. Eyni zamanda, eyni əsas vasitələrin yenidən təyin edilməsi adətən əvvəlkilər kimi nəzərə çarpan nəticələr vermir.
müəyyən bir dərmanın terapevtik təsirinin olmaması (kifayət qədər uzun müddətə təyin olunmaq şərti ilə) onu başqa bir əsas vasitə ilə əvəz etməyə sövq edir.
əsas monoterapiyanın terapevtik təsirinin olmaması əsas dərmanların birləşmiş reseptini və ya müalicənin bioloji üsullarının istifadəsini nəzərdən keçirməyə imkan verir.
əsas dərmanlarla müalicənin effektivliyi və yan təsirlərinin dinamik monitorinqi revmatoloq tərəfindən həyata keçirilir
Əsas dərmanlarla müalicənin ayrı bir problemi onların ikincil səmərəsizliyidir, yəni. eyni əsas dərmanın davamlı reseptinə baxmayaraq, fərqli bir yaxşılaşma və hətta klinik remissiya dövründən sonra xəstəliyin kəskinləşməsinin inkişafı. Bu fenomenin səbəbi aydın deyil. Mümkündür ki, o, immunokompetent hüceyrələrin təsadüfi mutasiyalarına əsaslanır və nəticədə bu əsas agentə həssas olmayan, lakin öz toxumalarına qarşı otoimmün reaksiyalar inkişaf etdirmək qabiliyyətini saxlayan hüceyrələrin yığılmasına səbəb olur.
Əsas hazırlıqların xüsusi nümayəndələri aşağıda nəzərdən keçiriləcəkdir.
Metotreksat
Müasir antirevmatik dərmanlar arasında metotreksat xüsusi yer tutur, onun revmatoloji praktikada istifadəsi haqqında ilk hesabat təxminən 50 il əvvəl ortaya çıxdı. Bununla belə, yalnız son 10-15 ildə metotreksat RA-nın müalicəsi üçün ən güclü və təsirli antiinflamatuar dərmanlardan biri hesab olunur.
Metotreksat strukturuna görə fol (ptirolqlutamik) turşusuna bənzər antimetabolitlər qrupuna aiddir, ondan pteridin molekulunun 4-cü mövqeyində amin qrupunun karboksil qrupu ilə əvəzlənməsi və tərkibində metil qrupunun əlavə edilməsi ilə fərqlənir. 4-aminobenzoy turşusunun 10-cu mövqeyi. Aydındır ki, metotreksat ilə müalicə zamanı baş verən terapevtik effektivlik və toksik reaksiyalar əsasən preparatın antifolat xassələri ilə müəyyən edilir.
Metotreksatın təsir mexanizmi folatdan asılı mexanizmlər vasitəsilə həyata keçirilir və fol turşusunun metabolizmində iştirak edən fermentlərin blokadası ilə əlaqələndirilir. Üstəlik, əsl immunosupressiv təsirə səbəb olan dehidrofolat reduktaz fəaliyyətinin yatırılması, onkologiya və hematologiyada daha çox istifadə olunan metotreksatın yalnız yüksək dozalarından istifadə edərkən aşkar edilir. RA-nın müalicəsində istifadə edilən metotreksatın aşağı dozaları dərmanın birbaşa antiproliferativ təsiri ilə deyil, iltihab əleyhinə fəaliyyət göstərən adenozinin sərbəst buraxılması ilə əlaqəli klinik təsir göstərir. RA xəstələrində aşağı dozalı metotreksat terapiyasından istifadə edərkən, IgM və IgM-RF-nin kortəbii sintezinin yatırılması, əsas siniflərin serum Ig səviyyəsində azalma qeyd edildi ki, bu da müsbət klinik effektlə üst-üstə düşür. Metotreksatın qəbulundan 48 saat sonra, T-B-limfositlərin və T-subpopulyasiyalarının praktiki olaraq dəyişməz kəmiyyət göstəriciləri ilə limfoid hüceyrələrin funksional fəaliyyətinin boğulması aşkar edilmişdir. Metotreksat terapiyasının klinik təsiri ilə kəskin faza qan zülallarının konsentrasiyasının azalması arasında əlaqə də müəyyən edilmişdir.
Metotreksatın antiinflamatuar təsiri proinflamatuar sitokinlərin (IL-1) sintezinin tormozlanması və onların bioloji aktivliyinin azalması, superoksid radikallarının əmələ gəlməsinin qarşısının alınması, eləcə də iltihabın qarşısının alınması yolu ilə həyata keçirilə bilər. proteolitik fermentlərin istehsalı və fosfolipaz A2 aktivliyinin azalması. Metotreksatın farmakokinetik xüsusiyyətlərindən biri onun iltihablı sinovial membranda toplanma qabiliyyətidir ki, bu da onun RA-da effektivliyini izah etməyə kömək edir.
Metotreksatın tətbiqinin başqa bir məqamı RA-da birgə məhv edilməsində mühüm rol oynayan proteolitik fermentlərin (kollagenaz və stromelizin) istehsalının inhibə edilməsidir. Nəhayət, bu yaxınlarda, in vitro metotreksatın monositlərin diferensiasiyasını və Fas antigeninin ifadəsini stimullaşdırdığına dair məlumatlar əldə edilmişdir ki, bu da antiinflamatuar sitokinlərin (IL-1 və rTNF-75R-nin həll olunan antaqonisti) sərbəst buraxılmasının artması və IL-1b-nin inhibisyonu ilə əlaqələndirilir. sintez. Eyni zamanda, monositlərin artan diferensasiyası bu hüceyrələrin TNF-induksiya etdiyi apoptoza qarşı həssaslığının artması ilə əlaqələndirilir. Ümumiyyətlə, bu məlumatlar göstərir ki, metotreksatın antiinflamatuar təsirinin ehtimal olunan mexanizmlərindən biri sümük iliyindən iltihab sahəsinə yetişməmiş və "iltihablı" monositlərin yığılmasının yatırılması və iltihabın azalması ilə əlaqələndirilir. iltihablı toxumalarda bu hüceyrələrin ömrü.
Metotreksat həftədə bir dəfə (oral və ya parenteral olaraq) təyin edilir, çünki daha tez-tez istifadə kəskin və xroniki toksik reaksiyaların inkişafına səbəb olur. Metotreksatın ilkin dozası əksər hallarda həftədə 7,5 mq, yaşlılarda və böyrək funksiyası pozulmuşlarda (kreatinin klirensi 60 ml/dəqdən az) isə həftədə 5 mq təşkil edir. Böyrək funksiyası normal olan artıq çəki (90 kq-dan çox) xəstələrdə ilkin doza həftədə 10 mq ola bilər. Şifahi olaraq böyük dozalarda metotreksatın eyni vaxtda qəbulunun mümkün dözümsüzlüyü səbəbindən onu 2,5 mq fraksiya dozasında, 12 saatlıq fasilə ilə, səhər və axşam, 3 dozada, həftədə 2 gün təyin etmək tövsiyə olunur. . Təsir 6-8 həftədən sonra qiymətləndirilir və bu olmadıqda, yaxşı tolerantlıq şəraitində, metotreksatın klinik effektivliyi aydın dozadan asılı olduğundan, doza tədricən həftədə 2,5 mq artır. Bu halda, ümumi həftəlik oral doza 25 mq-dan çox olmamalıdır. Həftədə 25-30 mq-dan yuxarı dozaların istifadəsi ilə effektivliyin artması sübut edilməmişdir.
Metotreksatın parenteral tətbiqi ağızdan tətbiqin təsiri olmadıqda (metotreksatın oral tətbiqində təsirin olmaması mədə-bağırsaq traktında aşağı udulma ilə əlaqədar ola bilər) və ya mədə-bağırsaq traktından toksik reaksiyaların inkişafı zamanı istifadə olunur. Metotreksatın parenteral istifadəsi ilə (əzələdaxili, dərialtı, venadaxili damcı) dərmanın bütün həftəlik dozası bir dəfə verilir.
Oral metotreksat ilə klinik göstəricilərin yaxşılaşması müalicənin 4-8 həftəsində baş verir və maksimuma 3-6 aya çatır. Metotreksatın həftədə 10-25 mq dozada RA-da plasebo və digər antirevmatik dərmanlarla müqayisədə effektivliyi bir çox nəzarət edilən tədqiqatlarda təsdiqlənmiş və müxtəlif müəlliflərə görə 60-80% arasında dəyişir. Bununla belə, metotreksatın davamlı istifadəsi fonunda remissiya tezliyi 5-15% -dən çox deyil. Bundan əlavə, metotreksat müalicəsi ilə inkişaf edən klinik inkişaf aydın dozadan asılılığa malikdir və dərman dayandırıldıqdan sonra tez yox olur. RA xəstələrinin 50% -dən çoxunun metotreksatı 3 ildən çox müddətə qəbul edə biləcəyinə dair sübutlar var ki, bu da digər "əsas" dərmanların qəbulundan xeyli uzundur və müalicənin dayandırılması səmərəsizliyindən daha çox yan təsirlərin inkişafı ilə əlaqələndirilir. narkotik. Effektin olmaması xəstələrin 10-32,6% -də müalicənin dayandırılması üçün əsasdır.
Metotreksatın aşağı dozalarını qəbul edən xəstələrin 22-30% -ində yan təsirlərin müşahidə edilməsinə baxmayaraq, metotreksatın effektivliyi/toksiklik nisbəti digər əsas dərmanlarla müqayisədə xeyli yaxşıdır. Əslində, metotreksat ilə müalicə zamanı zəhərli reaksiyaların tezliyi buna yaxındır və bəzən bəzi NSAİİ-lərin qəbulu ilə müqayisədə daha aşağıdır.
Metotreksat ilə müalicə zamanı yaranan yan təsirləri 3 əsas kateqoriyaya bölmək olar:
fol turşusunun təyin edilməsi ilə düzəldilə bilən folat çatışmazlığı ilə əlaqəli təsirlər (stomatit, hematopoezin yatırılması);
müalicə kəsildikdə bəzən dayanan idiosinkratik və ya allergik reaksiyalar (pnevmonit);
poliglutaminləşdirilmiş metabolitlərin yığılması ilə əlaqəli reaksiyalar (qaraciyərin zədələnməsi).
Ən çox görülən yan təsirlər dispeptik pozğunluqlar (30,1\%), qaraciyər fermentlərinin artması (16,1\%), allergik təzahürlər (12,9\%) və periferik qan pozğunluqlarıdır (31,2\%). Nefropatiyalar (11,8\%), xroniki infeksiya ocaqlarının kəskinləşməsi (9,7\%), xoralı stomatit (6\%) daha az baş verir. Şiddətli hematoloji pozğunluqlar nadir hallarda, 1,4% -dən çox olmayan hallarda inkişaf edir, bu da sümük iliyi hüceyrələrində metotreksatın az yığılması ilə əlaqələndirilir. Nadir görülən ağırlaşmalardan biri, xəstələrin 1-8% -ində baş verən ağciyərin zədələnməsidir. Ümumiyyətlə, yan təsirlərə görə metotreksatın dayandırılması tezliyi 12-15% təşkil edir.
Metotreksatın yan təsirlərinin dinamik monitorinqi laboratoriya parametrlərinin müntəzəm monitorinqini əhatə edir: trombositlər, AST, ALT ilə tam qan sayı (sabit dozaya çatana qədər hər həftə, sonra hər ay), üre, kreatinin (hər 6-12 aydan bir), döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası (öskürək və nəfəs darlığı ilə təkrarlayın).
Metotreksatın yan təsirlərinin şiddətini azaltmaq üçün tövsiyə olunur:
asetilsalisil turşusundan (və mümkünsə, diklofenak natriumdan) qaçın və qısa təsirli NSAİİlərdən istifadə edin.
metotreksatın qəbul edildiyi gün NSAİİ-ləri aşağı dozada QC ilə əvəz edin
axşam metotreksat qəbul edin
metotreksat qəbul etməzdən əvvəl və/və ya sonra NSAİİ-lərin dozasını azaltmaq
parenteral metotreksata keçin
metotreksat qəbul etdikdən 24 saat sonra növbəti dozaya qədər gündə ən azı 1 mq fol turşusu (5-10 mq/həftə) qəbul edin
antiemetiklər təyin edin
spirt və tərkibində kofein olan maddələr və ya qidalardan çəkinin.
Metotreksatın təyin edilməsinə əks göstərişlər: qaraciyər xəstəliyi, infeksiyalar, ağır ağciyər zədələnməsi, böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi 50 ml/dəqdən az), pansitopeniya, bədxassəli yenitörəmələr, hamiləlik, laktasiya.
Metotreksatın RA-da radioloji irəliləmə sürətinə təsirinin qiymətləndirilməsi hələ nəhayət müəyyən edilməmişdir. Dərc edilmiş nəticələrin meta-analizi, rentgen müayinəsi ilə aşkar edilmiş eroziv prosesin gedişatına təsiri ilə bağlı metotreksatın digər əsas dərmanlar üzərində üstünlüklərini aydın şəkildə müəyyən etməmişdir. Bununla belə, bir neçə nəzarət edilən tədqiqatı əhatə edən nəticələr var ki, metotreksatın uzunmüddətli istifadəsi (90 aya qədər) klinik remissiyanın inkişafı fonunda RA olan xəstələrdə rentgenoqrafik irəliləmə sürətini yavaşlata bilər.
Bədxassəli yenitörəmələr üçün dərmanın yüksək dozaları ilə müalicə olunan xəstələrdə metotreksat müqavimətinin inkişafı ciddi problemdir. Metotreksatın aşağı dozalarına qarşı müqavimətin inkişaf ehtimalı, metotreksatın stabil, əvvəllər effektiv dozaları fonunda xəstəliyin kəskinləşməsi ehtimalı və uzun müddət ərzində dozanın tədricən artırılması ehtiyacı ilə bağlı klinik tədqiqatların məlumatları ilə sübut edilə bilər. müalicə. Metotreksatın müqavimətinin hüceyrəyə metotreksatın daşınmasının pozulması, poliqlutaminasiyanın zəifləməsi, dərmanın dehidrofolat reduktaza ilə bağlanmasının pozulması və ya poliglutaminləşdirilmiş metotreksatın metabolitlərinin məhv edilməsinin artması ilə əlaqəli ola biləcəyi güman edilir.
Sulfasalazin
Sulfasalazin ilk dəfə 1942-ci ildə RA müalicəsində müəyyən müvəffəqiyyətlə istifadə edildi, lakin 6 ildən sonra mənfi qiymətləndirildi və uzun müddət istifadədən çıxdı. Mümkündür ki, geri çəkilmə qismən sürətli təsir gözləməsi ilə əlaqədardır, halbuki bu dərmanlar xarakterik yavaş və tədricən inkişaf edən uzun müddət fəaliyyət göstərən antirevmatoid dərmanlardır. 1970-ci illərdə sulfasalazinə maraq yenidən yarandı və RA-nın müalicəsində onun əsas xassələri həm açıq, həm də son vaxtlar ikiqat kor tədqiqatlarda nümayiş etdirildi.
Sulfasalazin 5-aminosalisil turşusu və sulfapiridin, salazopiridazine - aminosalisil turşusu və sulfametoksipiridazin konjugatıdır. Sulfasalazinin immunitet sisteminə təsirinin təbiəti və bu təsirin terapevtik təsirin inkişafındakı əhəmiyyəti barədə konsensus yoxdur. Onun fol turşusunun metabolizminə inhibitor təsiri (xüsusilə onun udulmasının azalması) haqqında tamamilə mübahisəsiz məlumatlar yoxdur. In vitro tədqiqatlarda o, sinovial hüceyrələrin yayılmasını və stimullaşdırılmış fibroblastlar tərəfindən 1 və 6 interleykinlərin istehsalını maneə törədir. Həmçinin göstərilmişdir ki, sulfasalazin adenozin reseptorlarına bağlana bilir və bununla da iltihab əleyhinə təsir göstərir. RA-da sulfasalazinin terapevtik təsirinin əsl mexanizmi naməlum olaraq qalır.
Dərman uzunmüddətli istifadə üçün nəzərdə tutulmuşdur, əsas terapevtik doza gündə 2 g təşkil edir. Adətən terapiya tolerantlığı qiymətləndirmək üçün bir həftə ərzində gündə 0,5 q (yəni bir tablet) təyin edilməsi ilə başlayır; sonra gündəlik doza 2 q/günə çatana qədər həftədə 0,5 q artırılır. Bu doza bir neçə ay ərzində qəbul edilir. Müəyyən bir doza (adətən gündə 2 və ya 1,5 q) qəbul edərkən stabil klinik və laborator yaxşılaşma inkişaf edərsə, sonradan onun real təsirini qiymətləndirmək üçün bu doza azaldıla bilər.
Sulfasalazin artikulyar sindromun klinik təzahürlərini azaldır və bəzi xəstələrə NSAİİ-lərin, bəzi xəstələrdə isə prednizolonun dozasını azaltmağa imkan verir. Sulfasalazinin qəbulu fonunda RA remissiyasının inkişafı nadir hal idi. RA-nın iltihabi fəaliyyətinin müsbət dinamikası ilə radioloji gedişat arasında əlaqə yox idi.
Sulfasalazinin tolerantlığı kifayət qədər qənaətbəxşdir, bu da ambulator şəraitdə uzunmüddətli müalicəni asanlaşdırır. Yan təsirlərə ən çox ürəkbulanma, qarın ağrısı, baş ağrısı, başgicəllənmə, allergik dəri səpgiləri, leykositlərin və trombositlərin sayının azalması, daha az tez-tez ishal, transaminazların səviyyəsinin artması, stomatit, siyanotik-boz rəngin inkişafı daxildir. sulfohemoqlobinin əmələ gəlməsi ilə əlaqəli olan dəri (oksigen bağlanmasını pozmadan). Çox nadir hallarda aqranulositoz, meqaloblastik anemiya, Stevens-Johnson və Lyell sindromları kimi ağır dəri lezyonları, fibrozan alveolit müşahidə edildi. Əksər yan təsirlər müalicənin ilk 3 ayında inkişaf edir. Buna görə, sabit dozaya çatana qədər hər 2 həftədən bir, sonra hər 6 həftədən bir tam qan testi tövsiyə olunur. Qaraciyər fermentləri (AST, ALT) - hər 6 həftədən bir, karbamid, kreatinin - hər 3 aydan bir. ANF - narkotik səbəb olan lupusun şübhəli inkişafı üçün.
Sulfasalazinin təyin edilməsinə əks göstərişlər sulfa dərmanlarına qarşı dözümsüzlük və qaraciyər və böyrək funksiyasının pozulması əlamətləridir.
5315 0
Əsas formaları romatoid artrit (RA), diffuz birləşdirici toxuma xəstəlikləri (DCTD), sistemik vaskulit, seroneqativ və mikrokristal artropatiyalar olan iltihablı revmatik xəstəliklər xroniki insan patologiyasının ən ağır formalarındandır. Bu xəstəliklərin farmakoterapiyası müasir klinik təbabətin ən çətin problemlərindən biri olmaqda davam edir.
Bir çox xəstəliklərin etiologiyası məlum deyil, bu da effektiv etiotrop terapiyanın aparılmasını qeyri-mümkün edir. Bununla belə, son illərdə onların patogenezinin deşifrə edilməsində aşkar irəliləyişlər olmuşdur ki, bu da ilk növbədə immun sisteminin struktur və funksional xüsusiyyətləri, immun reaksiyanın və iltihabın inkişaf mexanizmləri haqqında biliklərin genişlənməsi ilə bağlıdır.
Hal-hazırda revmatik xəstəliklərin müalicəsi üçün müxtəlif kimyəvi quruluşa və farmakoloji təsir mexanizmlərinə malik çoxlu sayda dərmanlar istifadə olunur ki, onların ümumi xüsusiyyəti iltihabın inkişafını boğmaq qabiliyyətidir. Bunlara qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar, antiinflamatuar fəaliyyət göstərən qlükokortikoidlər və immunitet sisteminə daha dərin təsir göstərdiyi güman edilən usta revmatik dərmanlar (qızıl duzları, malyariya əleyhinə dərmanlar, sitotoksiklər və s.) daxildir. əsasda yatan iltihabi proseslər.revmatik xəstəliklər. İmmunoterapevtik üsulların tətbiqinə əsaslanan müalicəyə yeni yanaşmalar intensiv şəkildə inkişaf etdirilir.
Ölkəmizdə revmatik xəstəliklərin farmakoterapiyasına dair bir neçə monoqrafiya nəşr edilmişdir (V. A. Nasonova, Ya. A. Sigidin. Patogenetik terapiya revmatik xəstəliklərin, 1985; V. A. Nasonova, M. G. Astapenko. Clinical revmatology, 1989; I, A. Sigidin. N. G. Quseva, M. M. İvanova. Birləşdirici toxumanın diffuz xəstəlikləri, 1994). Bununla belə, son illərdə həm əvvəllər məlum olan antirevmatik dərmanların, həm də yeni dərman və müalicə vasitələrinin təsir mexanizmləri, istifadə taktikası və effektivliyi ilə bağlı çoxlu sayda yeni klinik və eksperimental məlumatlar ortaya çıxdı.
Kitabda ən vacib antiinflamatuar dərmanlar haqqında cari məlumatlar sistematik şəkildə təqdim olunur, lakin əsas vəzifə iltihablı revmatik xəstəliklərin farmakoterapiyasının inkişafındakı yeni tendensiyalarla tanış olmaq idi.
Ümid edirik ki, kitab revmatik xəstəlikləri olan xəstələrin müalicəsində praktikantlar üçün faydalı olacaq və tibbdə nəzəri problemlərin hazırlanması ilə məşğul olan mütəxəssislər, immunoloqlar, biokimyaçılar və farmakoloqlar arasında revmatologiyanın farmakoloji aspektlərinə marağı stimullaşdıracaq.
Ən çox yayılmış və ağır revmatik xəstəliklərdən biri RA-dır, onun müalicəsi üçün bütün antirevmatik dərmanlar və müalicə vasitələri istifadə olunur (V. A. Nasonova və M. G. Astapenko, 1989). Məhz buna görə də RA-nın müalicəsində yeri baxımından antirevmatik dərmanların təsnifatları hazırlanır.
Farmakoloji xüsusiyyətlərin fərqinə əsasən, antirevmatik dərmanlar antiinflamatuar analjeziklərə (NSAİİ) bölünür; antiinflamatuar qlükokortikoidlər (GC), immunomodulyator/immunosupressiv maddələr (qızıl duzları, malyariya əleyhinə preparatlar, sitotoksik preparatlar və s.). Başqa bir təsnifata görə, NSAİİlər xəstəliyin etiopatogenezinə təsir etdiyi güman edilən xəstəliyi dəyişdirən və ya yavaş hərəkət edən antirevmatik dərmanlardan fərqli olaraq xəstəliyin inkişaf mexanizmlərinə təsir göstərməyən simptomatik hesab olunur.
Antirevmatik dərmanları təsnif etmək üçün ilk növbədə onların toksikliyini nəzərə alan bir yanaşma da istifadə edilmişdir, buna görə onlar birinci, ikinci və üçüncü sıra dərmanlara bölünür. Antirevmatik dərmanların terapevtik təsirinin başlama sürəti və müalicəni dayandırdıqdan sonra müddəti əsasında təsnif etmək təklif edilmişdir. NSAİİ və QC, xəstəliyi dəyişdirən/yavaş təsir göstərən antirevmatik dərmanlardan fərqli olaraq, öz təsirini çox tez (saat və ya gün ərzində) göstərir. Bundan əlavə, güman edilirdi ki, NSAİİ və GC-lərin çıxarılmasından sonra alevlenme kifayət qədər tez inkişaf edərsə, yavaş hərəkət edən antirevmatik dərmanların təsiri daha uzun müddət davam edir.
Lakin indi məlum olmuşdur ki, ənənəvi təsnifat həm terminologiya, həm də farmakoloji kateqoriyalara bölünmə baxımından müasir tələblərə cavab vermir. Əslində, yalnız NSAİİlər və HA farmakoloji və terapevtik fəaliyyət baxımından nisbətən homojen dərman qruplarıdır.
1991-ci ildən ÜST və Revmatik Xəstəliklərə Qarşı Beynəlxalq Liqanın himayəsi altında revmatik dərmanların yeni təsnifatı yaradılmışdır (H. E. Paulus et al., 1992; J. P. Edmonds et al., 1993), ona görə bu dərmanlar bölünür. iki əsas kateqoriyaya bölünür:
I. İltihabi sinovitin simptomlarına və klinik təzahürlərinə müsbət təsir göstərən simptomları dəyişdirən revmatik dərmanlar:
1) qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanlar
2) qlükokortikoidlər
3) yavaş təsir göstərən dərmanlar: malyariya əleyhinə dərmanlar, qızıl duzları, antimetabolitlər, sitotoksiklər
II. Aşağıdakı tələblərə cavab verməli olan RA-nın gedişatına təsir edən xəstəliklərə nəzarət edən antirevmatik dərmanlar:
A. iltihablı sinovitin intensivliyinin azalması ilə birlikdə oynaqların funksional qabiliyyətini yaxşılaşdırmaq və saxlamaq;
b. oynaqlarda struktur dəyişikliklərinin inkişaf sürətinin qarşısını almaq və ya əhəmiyyətli dərəcədə azaltmaq.
Bu halda sadalanan təsirlər terapiyanın başlanmasından ən azı 1 il ərzində baş verməlidir; dərmanın təsnifatı prosesində onun terapevtik təsirinin sadalanan meyarlara cavab verdiyi dövr (ən azı 2 il) göstərilməlidir.
Bu təsnifat əvvəlkilərdən RA-da dərmanların terapevtik effektivliyinin qiymətləndirilməsinə daha real yanaşma ilə fərqlənir. Hal-hazırda, bütün mövcud antirevmatik dərmanların ümumi sübut edilmiş xüsusiyyətinin klinik yaxşılaşmaya səbəb olma qabiliyyəti olduğu, revmatoid prosesin gedişatına və nəticələrinə təsir göstərmə qabiliyyətinin ciddi şəkildə sübut edilmiş hesab edilə bilməyəcəyi aydın oldu. Buna görə də, heç bir revmatik dərman hazırda "xəstəliyə nəzarət" kimi təsnif edilə bilməz.
Bununla belə, bu, sonrakı tədqiqatlar zamanı müəyyən dərmanların birinci qrupdan ikinciyə köçürülməsi imkanını istisna etmir. Bu müddəa fundamental görünür, çünki o, müalicənin effektivliyi meyarlarının işlənib hazırlanması baxımından revmatologiyada farmakoloji və klinik tədqiqatların genişləndirilməsinə, həmçinin yeni, daha effektiv revmatik dərman vasitələrinin və ya onların rasional kombinasiyalarının yaradılmasına töhfə verməlidir.
E.L. Nasonov
Xəstəliyi modifikasiya edən antirevmatik dərmanlar (DMARDs) revmatik xəstəliklərin gedişatına birbaşa təsir edən, onların gedişatını dayandıran və ya ləngidən dərmanlar qrupudur.
Bu qrupdakı hər bir dərman iltihab prosesində müəyyən bir əlaqə üzərində hərəkət edir, qığırdaq, oynaqlar və daxili orqanların daha da məhv edilməsinin qarşısını alır.
Xəstəliyi dəyişdirən antirevmatik dərmanlar kimə təyin edilir?
Romatoloqlar daimi birgə zədələnmə riski olan iltihablı artritli xəstələrə DMARD təyin edirlər. DMARD-ların əksəriyyəti ilkin olaraq romatoid artriti müalicə etmək üçün istifadə edilmişdir. Bəzi dərmanlar ankilozan spondilit (Bechterew xəstəliyi), yetkinlik yaşına çatmayan romatoid artrit və lupus olan xəstələrdə yaxşı nəticələr göstərir. Bəzi DMARD-lar, məsələn, siklofosfamid və mikofenolat mofetil, daxili orqanlara ciddi ziyan vura bilən lupus və vaskulitli xəstələr üçün təyin edilir.
Bu qrupdakı dərmanlar haqqında nə bilmək vacibdir?
Xəstəliyi dəyişdirən antirevmatik dərmanlar, məsələn, tez-tez bu qrupdakı digər dərmanlarla və ya onlarla birlikdə təyin edilir. Buna kombinasiya terapiyası deyilir. DMARD-lar iltihabı yavaşlatmaqda və hətta dayandırmaqda yüksək təsirli olsalar da, tez hərəkət etmirlər. İlk müsbət nəticələr görünməzdən əvvəl xəstələr onları bir neçə həftə və ya hətta aylar ərzində qəbul etməlidirlər. Buna görə də, adətən revmatoloqlar əsas antirevmatik dərmanlarla sxemdə və / və ya qlükokortikosteroidləri də təyin edirlər. Müsbət təsir göründükdə, NSAİİlər və ya ləğv edilə bilər.
Həkiminiz sizə bir dərman təyin etməzdən əvvəl (yalnız DMARD deyil, hər hansı digər), o, sizin sağlamlıq durumunuz haqqında soruşacaq: indi və son üç ayda yoluxucu xəstəliklər, qan təzyiqi səviyyələri, qaraciyər və / və ya böyrək xəstəliklərinin tarixi, xroniki digər xəstəliklər üçün qəbul edilən dərmanlar. Alınan məlumatlara əsasən, həkim xəstəliyi dəyişdirən antirevmatik dərmanların qəbulunun nə qədər təhlükəsiz olduğuna qərar verəcək.
Xəstəliyi dəyişdirən antirevmatik dərmanların qəbulu üçün təlimatlar.
Baş vermə riskini minimuma endirmək üçün bu sadə məsləhətlərdən istifadə edin:
- Bütün tabletləri yemək zamanı və ya dərhal sonra qəbul etmək yaxşıdır. Onları ən azı bir stəkan su və ya südlə için. Qəhvə tabletləri və ya qazlı içkilər qəbul etməyin, çünki bu, mədə qıcıqlanmasını daha da gücləndirəcək.
- Dərman qəbul edərkən mədədə narahatlıq hiss edirsinizsə, dozanı bölməyə çalışın. Məsələn, səhər yarısını, axşam isə yarısını götürün.
- Əgər qarşılaşırsınızsa, həkiminizlə danışın və həkim sizin üçün xüsusi bir dərman təyin edəcək (məsələn, Cerucal).
- Epiqastrik bölgədə ağrı hiss edirsinizsə və hər şeydə əsas antirevmatik dərmanların günahkar olduğuna əminsinizsə, revmatoloqdan həbdən inyeksiyaya keçməsini xahiş edin. Əksər hallarda bu yaxşı bir həlldir.
Xəstəliyi dəyişdirən antirevmatik dərmanların ümumi yan təsirləri.
Bütün DMARD-ların yan təsirləri var. Bəziləri qeyri-spesifikdir və hər hansı dərman vasitəsi ilə baş verə bilər (məsələn, ürəkbulanma, qusma, baş ağrısı), bəziləri isə müəyyən dərmanlara xasdır:
- Dərinin və dırnaqların qaralması - siklofosfamid.
- Saçların böyüməsini gücləndirən - siklosporin.
- Boğaz ağrısı - leflunomid (Arava).
- İshal - mikofenolat mofetil.
- Birgə ağrı - sulfasalazin.
DMARD-ların böyük əksəriyyətinə səbəb olur:
- Günəş işığına qarşı həssaslıq artır, buna görə xəstələrin xüsusilə 12-16 saat günəşdə daha az qalması daha yaxşıdır və günəşdən qoruyucu spreylərdən istifadə etməyinizə əmin olun.
- Sitopeniya (qan hüceyrələrinin səviyyəsinin azalması). Buna görə də, iştirak edən həkim dəyişiklikləri vaxtında aşkar etmək üçün mütəmadi olaraq klinik qan testini təyin edəcək.
DMARD qəbul etməyə başlamazdan əvvəl həkiminizə planlaşdırılan hamiləliyiniz barədə məlumat verməyinizə əmin olun. Əksər hallarda əsas antirevmatik dərman qəbul edən hamilə qadınlar kontrendikedir.