5.4. Mga pagbabakuna para sa mga nasa hustong gulang Ang sinumang nasa hustong gulang, lalo na ang isang babaeng nasa edad na ng panganganak, ay dapat makatiyak na sila ay nabakunahan laban sa beke, rubella at tigdas. Kung noong panahon ng Sobyet ay nabawasan ang tigdas, ngayon ay inaani natin ang mga kahihinatnan

Ang impormasyong ito ay inilaan para sa pangangalagang pangkalusugan at mga propesyonal sa parmasyutiko. Hindi dapat gamitin ng mga pasyente ang impormasyong ito bilang payong medikal o rekomendasyon.

Mga immunodeficiencies ng T-cell

Ang mga kakulangan sa pangunahing T cell ay bihirang minanang mga karamdaman na nakakaapekto sa pag-unlad at paggana ng mga T cells. Ang mga karamdamang ito ay karaniwang lumilitaw sa pagkabata o maagang pagkabata; gayunpaman, ang edad ng pagsisimula ng mga sintomas ay maaaring mag-iba depende sa pinagbabatayan na depekto ng gene. Bagama't ang mga tugon sa immune ng T-cell ay maaaring piliing may kapansanan, ang mga abnormal na pag-andar ng B-cell ay kadalasang nauugnay dito, na bahagyang dahil sa magkakatulad na mga intrinsic na mga depekto sa B-cell, ngunit dahil din sa karamihan sa produksyon ng antibody ay nakasalalay sa tulong ng T-cell.

MATINDING KASAMA NA IMMUNODEFICIENCY SYNDROMES

Ang Severe Combined Immunodeficiency Syndrome (SCID) ay isang minanang sakit sa mga bata na nailalarawan sa pamamagitan ng malalim na depekto o kawalan ng T cell at B cell function. Ang SCID ay kadalasang nakamamatay sa unang taon ng buhay sa kabila ng therapeutic stem cell transplantation o, sa kaso ng kakulangan ng adenosine deaminase (ADA), pagpapalit ng enzyme. Ang maagang pagkilala sa mga apektadong pasyente bago sila magkaroon ng mga oportunistikong impeksyon ay kritikal sa pagkamit ng isang kanais-nais na resulta. Ang diagnosis ng SCID ay nakumpirma kapag ang apektadong bata ay may lymphopenia (Sa kabila ng pagkakaroon ng genetic heterogeneity, ang mga pasyente na may SCID ay may maraming pagkakatulad sa unang 6 na buwan ng buhay.

Karaniwan, ang mga apektadong bata ay maaaring magkaroon ng mga sumusunod na impeksyon:
Bakterya
Gram-negatibong sepsis
Pagpapalaganap ng Calmette-Guerin bacillus pagkatapos ng pagbabakuna
Sanhi ng fungi at protozoa
candidiasis
Aspergillosis
Pneumocystis carinii
Viral
Cytomegalovirus
Mga virus ng parainfluenza
Mga Adenovirus
respiratory syncytial virus
Nagkalat na varicella (chickenpox)
Paralytic poliomyelitis na nakuha ng bakuna
Molluscum contagiosum

Maaaring mayroon ding kakulangan sa pagtaas ng timbang na pangalawa sa pagtatae o malabsorption. Ang hitsura ng isang maagang pagsisimula ng erythematous maculopapular rash na hindi tumutugon sa medikal na paggamot ay maaaring magpahiwatig ng talamak na graft-versus-host disease (GVHD) sa maternal T cell transplantation. Karamihan sa mga pasyente na may SCID ay may thymic hypoplasia at wala o maliit, hindi pa nabuong mga lymph node at tonsil; Maaaring makita ang hepatosplenomegaly sa mga batang apektado ng maternal GVHD. Ang mga radiograph sa dibdib ay kadalasang nagpapakita ng walang thymus shading at isang banayad na pattern ng baga, sa kabila ng pagkakaroon ng mga makabuluhang sintomas sa paghinga.

Karamihan sa mga pasyente ng SCID ay may peripheral CD3+ T cell count na 500 cells/mm3 o mas mababa (normal range 3000-6500 cells/mm3) at iba't ibang dami ng B at natural killer (NK) lymphocytes depende sa pinagbabatayan na genetic defect. Maaaring uriin ang SCID ayon sa presensya o kawalan ng B at NK cells sa T-B+NK+ , T-B+ NK- , T-B-NK+ , T-B-NK- at atypical T+B+ syndromes (Talahanayan 1). Ang mga pasyente na may kakulangan sa ADA ay may pinakamababang bilang ng mga nagpapalipat-lipat na lymphocyte, habang ang mga pasyente na may hindi kilalang autosomal recessive (AR) T+B+ SCID, kakulangan sa ZAP-70 at maternal T-cell incorporation ay may pinakamataas na bilang ng mga lymphocytes, kadalasang nasa loob ng normal na mga limitasyon. Ang mga pasyente na may SCID ay anergic na may delayed-type na hypersensitivity skin test at ang mga in vitro na sukat ng T-cell function ay kapansin-pansing nabawasan sa 10% o mas kaunti sa mga normal na halaga.

Bilang karagdagan sa isang maliit na bilang ng mga nagpapalipat-lipat na T-lymphocytes, malubhang hypogammaglobulinemia, mayroon ding partikular na pagbaba sa IgG. Ang mga antas ng serum IgG sa normal na hanay ay karaniwang salamin ng maternal antibodies sa mga maliliit na bata na may SCID o intravenous gamma globulin (IVIG). Ang mga antas ng serum IgA at IgM ay mula sa wala hanggang sa normal para sa edad. Ang pagkakaroon ng nakikitang serum IgE at eosinophilia ay kadalasang nangyayari sa mga batang may maternal GVHD o Omenn syndrome (OS). Sa kabila ng pagkakaroon ng serum immunoglobulins, ang ilang mga pasyente ng SCID ay hindi gumagawa ng antigen-specific antibodies; samakatuwid, ang paggamit ng mga pamamaraan na umaasa sa antibody tulad ng enzyme-linked immunosorbent assay upang i-screen para sa pagkakalantad sa mga nakakahawang ahente sa mga pasyenteng may SCID ay false negative o false positive dahil sa IVIG administration. Sa halip, ang direktang pagtuklas ng antigen sa pamamagitan ng immunofluorescence o sa pamamagitan ng chain polymerization reaction ay dapat gamitin upang masuri ang impeksyon sa mga pasyenteng immunocompromised.

Ang tanging paggamot para sa SCID ay hematopoietic stem cell reconstitution. Ang pinakamainam na paggamot ay bone marrow transplantation (BMT) o peripheral stem cell transplantation mula sa isang tissue-compatible na kapatid. Sa kasamaang palad, para sa karamihan ng mga pasyente, walang HLA-magkaparehong donor ng pamilya. Ang T-cell-depleted haptoidentical BMT mula sa mga magulang ay madalas na ginagawa at matagumpay sa maraming pasyente na may SCID. Gayundin, ginamit ang katugmang hindi nauugnay na BMT o umbilical cord blood stem cell transplantation upang muling buuin ang immune system. Ang mga pangunahing komplikasyon ng paglipat ay ang pagtanggi sa transplant, GVHD, mga impeksyon, at pagkalason sa chemotherapy. Ang ilang mga pasyente ay nangangailangan ng pangmatagalang immunosuppression upang makontrol ang GVHD o panghabambuhay na IVIG kung ang pag-engraftment ng mga donor B cell ay nabigo at ang normal na B-cell function ay hindi naibalik.

X-linked malubhang pinagsamang immunodeficiency syndrome

Ang X-linked SCID (XSCID) ay bumubuo ng 30 hanggang 40% ng lahat ng kaso ng SCID at ipinapalagay na nangyayari sa 1-2 sa bawat 100,000 kapanganakan. Ang paraan ng pamana nito ay itinatag batay sa isang malaking bilang ng mga pedigree, kung saan ang mga lalaki mula sa mga susunod na henerasyon ay namatay sa maagang pagkabata bilang resulta ng hindi nakokontrol na mga impeksyon sa viral o fungal. Ang depekto sa XSCID ay nakilala noong 1993 bilang ang normal na g chain (gc) ng interleukin (IL) -2 receptor. Ipinakita ng mga kasunod na pag-aaral na ang gc ay bahagi rin ng mga receptor para sa apat na karagdagang cytokine: IL-4, IL-7, IL-9 at IL-15. Ang molekula ng gc ay tila kailangang-kailangan para sa intracellular transmission ng mga activation signal na nagmumula sa mga pakikipag-ugnayan ng cytokine-cytokine receptor, na kinakailangan para sa paglaganap at pagkahinog ng mga lymphocytes. Ang kawalan ng mga receptor complex na naglalaman ng gc ay ipinakita sa pamamagitan ng maagang pag-aresto sa pag-unlad ng T-cell at NK-cell at ang paggawa ng mga immature B-cells, na nagdudulot ng depektong isotype switching na kinakailangan para sa produksyon ng IgG, IgA, IgE. Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng IL-7 at ang receptor nito ay lalong kritikal para sa pagkita ng kaibahan ng mga lymphoid-committed progenitor cells mula sa pluripotent stem cells. Ang immunodeficiency na ito ay lumilitaw na ang prototypical T-B+NK form ng SCID.
Karamihan sa mga pasyenteng lalaki ng XSCID ay may absolute lymphocyte count na mas mababa sa 2000 cells/mm3 sa peripheral blood, na may mas mababa sa 200 cells/mm3 CD3+ T cells (range 0-800 cells/mm3), mas mababa sa 100 cells/mm3 NK cells at isang tumaas na porsyento (kadalasan> 75%) ng B lymphocytes (Talahanayan 2). Ang mga antas ng serum IgG at IgA ay napakababa at walang tiyak na paggawa ng antibody. Sa kabaligtaran, ang mga antas ng serum ng IgM at IgE ay maaaring normal bilang resulta ng pagpapakilala ng T-cell ng ina. Sa vitro T-cell at NK-cell function ay karaniwang mahina. Karamihan sa mga bata na apektado ng XSCID ay may HLA-detectable maternal T-lymphocytes sa kanilang dugo. Maaaring umunlad ang hayagang GVHD kung mayroong malaking bilang ng mga selulang T ng ina na may kakayahang tumugon sa mga antigen ng HLA ng magulang. Ang pagkakaroon ng lymphocytosis, normal na antas ng IgM at IgE, hepatomegaly, lymphadenopathy, at talamak na pantal dahil sa maternal GVHD ay kadalasang nakakaantala sa pagtuklas ng XSCID.
Maramihang iba't ibang mutasyon sa IL2RG gene ay nakilala sa XSCID progeny. Hindi tulad ng cystic fibrosis, walang karaniwang mutation ang nangyayari sa XSCID; gayunpaman, ang ilang mga "hot spot" ay natukoy sa gene, kung saan madalas na natukoy ang mga mutasyon. Ang ilang mutasyon ay ipinakita na may medyo maliit na epekto sa gc function; ang mga pasyenteng ito ay may posibilidad na magkaroon ng mas kaunting lymphopenia, mas napreserba ang T-cell function, at mas normal na serum Ig level. Ang mga batang ito ay madalas na nauuri bilang may hindi kilalang AR T+ B+ SCID, na nagpapaantala sa pagkilala sa kanilang pinagbabatayan na genetic defect. Dahil ang karamihan sa mga pamilya ng XSCID ay may mga solong mutasyon, ang mga sunud-sunod na pagsusuri ng mga rehiyon ng coding ng IL2RG gene ay dapat isagawa upang makilala ang mga hindi kanais-nais na mutasyon. Ang maternal DNA sequencing ay maaari ding gawin upang kumpirmahin ang mga mutasyon; gayunpaman, higit sa 50% ng mga lalaking XSCID na pasyente ay may kusang nagaganap na IL2RG mutation na walang ebidensya ng minanang mutant maternal X chromosome sa DNA sequencing o non-blind pattern ng X chromosome inactivation. Ang histocompatible o haploidentical IUD o peripheral o umbilical cord stem cell transplantation ay nagreresulta sa immune reconstitution sa karamihan ng mga batang lalaki na may XSCID. Sa utero TDC ay matagumpay na tinatrato ang mga apektadong fetus, at ang gene therapy ay tila isang tunay na posibilidad

Kakulangan ng enzyme ng JAK3

Ang mga batang babae at ilang lalaki na may tipikal na T-B+NK-SCID phenotype ay kulang sa mga mutasyon sa IL2RG gene. Ang mga pasyenteng ito, na marami sa kanila ay ipinanganak sa mga kamag-anak, sa halip ay may AR SCID na sanhi ng mga mutasyon sa parehong mga alleles ng JAK3 enzyme. Ang kakulangan ng JAK3 enzyme ay unang inilarawan noong 1995 at maaaring magkaroon ng 10 hanggang 20% ​​ng lahat ng kaso ng SCID. Ang JAK3 ay isang cytoplasmic tyrosine kinase na nauugnay sa gc at kinakailangan para sa transduction ng mga signal na nauugnay sa cytokine mula sa mga cytokine receptor na naglalaman ng gc. Pinipigilan ng mga mutasyon sa JAK3 ang signal na dumaan sa mga receptor na ito, kaya kinukumpirma ang obserbasyon na ang gc function ay ganap na nakasalalay sa pag-activate ng downstream na JAK3. Ang mga mutasyon ng JAK3 ay iba-iba at malamang na natatangi sa bawat indibidwal na pamilya. Marami ang nagbubukod ng JAK3 mRNA o expression ng protina, ngunit ang mga pagbubukod ay inilarawan na ipinakita ng isang mas banayad na SCID phenotype at ang paggawa ng ilang mga T at NK na mga cell.

Kakulangan ng receptor ng Interleukin-7

Ang IL-7 receptor a chain defects (IL-7Ra) ay bihirang sanhi ng AR SCID. Ang phenotype ng kakulangan sa IL-7Ra ay katulad ng kakulangan sa XSCID at JAK3 na may isang makabuluhang pagbubukod. Sa kaibahan sa mga immune defect na ito, ang kakulangan sa IL-7Ra ay hindi humihinto sa pag-unlad ng NK cell at itinuturing na isang T-B-NK+ form ng SCID.

Kakulangan ng Interleukin-2

Mayroong nai-publish na mga ulat ng mga indibidwal na pamilya na may mga depekto sa paggawa ng IL-2. Ang mga pasyente na may kakulangan sa IL-2 ay nagpapanatili ng medyo normal na bilang ng peripheral lymphocyte (T+ B+ SCID) at hypogammmamalbuminemia. Ang in vitro T-cell function ay nabawasan, ngunit maaaring itama sa pagdaragdag ng recombinant IL-2. Ang pinagbabatayan na mga genetic na depekto sa mga pasyenteng ito ay hindi alam, ngunit naisip na makakaapekto sa transcriptional regulation ng IL-2 gene. Ang parenteral therapy na may recombinant na IL-2 ay maaaring magbigay ng bahagyang immune reconstitution sa mga pasyenteng ito.

Kakulangan ng RAG 1 at 2

Ang mga bata na may mga depekto sa lymphocyte-specific recombinase-activating genes (RAG) 1 o 2 (RAG1 at RAG2) ay unang inilarawan noong 1996. Ang RAG 1 o RAG 2 ay nagpapakita bilang pangunahing anyo ng T-B-NK+ SCID at maaaring umabot sa 10 hanggang 20% ​​ng lahat ng kaso. Ang pag-andar ng RAG 1 at RAG 2 ay kailangang-kailangan para sa mga henerasyon ng T-cell at B-cell antigen receptors (TCR at BCR, ayon sa pagkakabanggit). Sa panahon ng T-cell at B-cell ontogenesis, ang chromosomal DNA na naglalaman ng iba't ibang variable (V), diversified (D), at accessory (J) na mga segment ng TCR immunoglobulin genes ay inaayos upang makabuo ng functional antigen receptors. Ang V(D)J recombination ay nagreresulta sa antigen receptor diversification at ang kakayahan ng immune system ng tao na tumugon sa higit sa 108 antigens. Ang kawalan ng kakayahang magsagawa ng V(D)J recombination ay makikita sa pag-aresto sa maturation ng T-cells at B-cells sa isang maagang yugto ng lymphocytic differentiation na may kumpletong kawalan ng lahat ng T at B cells at agammaglobulinemia. Ang mga NK cell ay hindi nagpapahayag ng mga antigen-specific na receptor at ang kanilang pag-unlad ay hindi apektado ng may sira na RAG-1 o RAG-2 function. Ang mga mutasyon sa parehong RAG1 at RAG2 ay nakilala sa mga supling ng mga indibidwal na may T-B-NK+ SCID. Ang mga malubhang mutasyon ng RAG1 ay nabubuo sa mga panloob na fragment ng protina at maaaring mas madalas kaysa sa mga abnormalidad ng RAG2.

Omenn's Syndrome (OS)

Ang OS ay isang bihirang AR disorder, na inilarawan noong 1965 ni Omenn bilang SCID, na nailalarawan ng mga sumusunod na sintomas:
Pisikal na Data
erythroderma
Lymphadenopathy
Hepatosplenomegaly
Ang pagkabigong tumaba ay pangalawa sa pagtatae
Pangkalahatang edema
Lagnat
Data ng laboratoryo
Hypoalbuminemia
Eosinophilia (>1000 cells/mm3)
Pagbabago ng bilang ng mga lymphocytes
Bumaba sa mataas na bilang ng CD3+ T cell
Kakulangan ng B cells
Normal na bilang ng mga NK cells
Malinaw na may sira na T-cell at B-cell function
Hypogammaglobulinemia
Makabuluhang nabawasan ang mga antas ng IgG, IgM at IgA
Hyper-IgE (>1000 IU/mL)

Noong 1998, ang mga mutasyon sa RAG1 o RAG2 ay nakilala sa mga pasyente na may OS, na ipinakita ng bahagyang aktibidad ng V(D)J recombinase at ang pagbuo ng bihirang aktibo, ngunit anergic, oligoclonal T cells.
Ang mga klinikal na pagpapakita na ito ay katangian ng OS at nakikilala ito mula sa iba pang mga anyo ng SCID. Ang OS ay naisip sa loob ng maraming taon na isang malubhang variant ng maternal GVHD, ngunit ang naka-embed na maternal T lymphocytes ay hindi matukoy. Sa mga apektadong bata, ang peripheral T-lymphocyte count ay mula sa kapansin-pansing nabawasan hanggang sa normal na antas. Sa maraming mga kaso, ang bilang ng mga CD3+ T lymphocytes ay normal, ngunit walang mga nagpapalipat-lipat na B cell. Ang mga serum immunoglobulin ay hindi nakita, maliban sa isang kapansin-pansing pagtaas ng antas ng IgE (kadalasan> 1000 IU/mL). Pati na rin ang kumpletong kakulangan sa RAG 1 o 2, nananatiling normal ang mga bilang ng NK cell sa mga pasyenteng may OS. Ang OS ay itinuturing na T-B-NK+ form ng SCID, ngunit ang pagkakaroon ng oligoclonal T cells, na nabubuo mula sa mga bihirang matagumpay na V(D)J recombination manifestations, ay nakakalito sa diagnosis. Ang Hyper IgE ay sanhi ng pagkakaroon sa mga non-lymphoid tissues ng mga bihirang B cell na pinasigla upang makagawa ng IgE ng mga helper cell na nakadirekta upang makagawa ng IL-4 IL-5 at karaniwang matatagpuan sa hypersensitivity o mga allergic na sakit. Ang pagkakaroon ng lymphadenopathy ay nakikilala ang OS mula sa iba pang mga anyo ng SCID na walang maternal GVHD. Ang pagsusuri sa histological ng mga lymph node sa OS ay nagpapakita ng isang paglabag sa arkitektura, ang kawalan ng pagbuo ng follicle at labis na paglusot ng mga eosinophils, histiocytes at activated T cells. Ang balat ay napakalaking nakapasok din sa mga nagpapaalab na selula.
Ang pagsusuri sa pagkakasunud-sunod ng DNA sa mga pasyente ng OS ay nagpapakita ng mga mutasyon sa RAG1 o RAG2 na hindi ganap na inaalis ang aktibidad ng V(D)J recombinase. Para sa hindi kilalang mga kadahilanan, lumilitaw ang bahagyang pag-andar ng RAG1 o RAG2 upang muling ayusin ang TCR nang mas produktibo kaysa sa BCR, dahil ang mga oligoclonal na T cells ay naroroon at ang mga nagpapalipat-lipat na B cells ay napakabihirang. Kapansin-pansin, ang karamihan sa mga apektadong bata ay ipinanganak sa mga walang kaugnayang magulang. Bago ang TDC, ang maternal GVHD ay dapat na maalis. Ang mga batang ito ay madalas ding may malubhang sakit na may lagnat, protein-losing enteropathy, at pangkalahatang edema dahil sa pamamaga ng bituka at balat. Ang ablative chemotherapy at immunosuppression ay kinakailangan upang maiwasan ang pagtanggi sa transplant ng mga activated autologous T lymphocytes. Mas gusto ang tissue-compatible na TDC, dahil ang mga pasyenteng may OS ay may mas mataas na panganib ng mabigong haploidentical transplantation.

Malubhang pinagsamang Navajo syndrome

Ang Navajo SCID ay isang AR mutation na nangyayari sa humigit-kumulang 1 sa 2000 live birth sa Ath-abascan Native Americans. Ang pinagbabatayan na genetic defect ay nananatiling hindi alam ngunit nakamapa sa chromosome 10p sa progeny analysis. Ang mga klinikal na pagpapakita ng Navajo SCID ay katulad ng sa iba pang mga anyo ng SCID, maliban sa isang hindi pangkaraniwang pangyayari na naobserbahan sa karamihan ng mga pasyente sa unang 4 na buwan ng buhay - mga non-herpes virus na nauugnay sa oral at genital ulcers. Ang mga apektadong bata ay may lymphopenia (300-1800 cells/mm3), na may bilang ng T at B cell na mas mababa sa 200 cells/mm3. Sa vitro, ang T cell function at serum immunoglobulin level ay kapansin-pansing nabawasan, habang ang NK cells ay sagana at normal, kaya ang Navajo SCID ay inuri bilang T-B- NK+ SCID ngunit hindi nauugnay sa may sira na RAG- 1 o RAG-2 function. Ang pagkakaroon ng aktibidad ng NK ay nagpapalubha sa TDC, na nagdaragdag ng panganib ng pagtanggi sa graft. Ang matinding pre-TDC ablative conditioning ay mahalaga para sa paglipat sa mga apektadong bata.

Kakulangan ng adenosine deaminase

Ang kakulangan sa ADA ay humigit-kumulang 15% ng lahat ng kaso ng SCID. Una itong inilarawan noong 1972. Hindi tulad ng iba pang mga anyo ng SCID, kung saan ang mga mutasyon ay partikular na nakakaapekto sa T-cell at madalas na B-cell function, ang kakulangan sa ADA ay nagpapakita bilang metabolic poisoning ng lahat ng mga cell, na may pinakamalakas na epekto sa mga lymphocytes at lymphoid progenitor. Ang kakulangan sa ADA ay ang pinakakaraniwang anyo ng T-B-NK-SCID.
Ang ADA ay isang malawak na ipinamamahagi na purine cleavage pathway enzyme na nagpapagana ng deamination ng adenosine at deoxyadenosine sa inosine at deoxyinosine. Ang kawalan ng ADA ay ipinakita sa pamamagitan ng akumulasyon ng mga substrate na ito sa intracellular at extracellular fluid. Ang makabuluhang mataas na antas ng deoxyadenosine triphosphate sa mga lymphocytes ay nauugnay sa intracellular uptake at phosphorylation ng deoxyadenosine, na maaaring ipaliwanag kung bakit napakasensitibo ng mga lymphocyte sa mga nakakalason na epekto ng mga metabolite na ito. Pinipigilan ng adenosine, deoxyadenosine, at deoxyadenosine triphosphate ang iba't ibang proseso ng cellular, kabilang ang aktibidad ng ribonucleoitide reductase, na humahantong sa pagkamatay ng cell at pagkasira ng tissue. Ang aktibidad ng RBC ADA ay karaniwang sinusukat sa oras ng diagnosis ng kakulangan sa ADA, ngunit kadalasang nakikitang mas mababa kaysa sa mga lymphocytes.
Ang klinikal at laboratoryo na spectrum ng kakulangan sa ADA ay medyo malawak at depende sa kalubhaan ng pinagbabatayan na mutation ng gene. Ang pag-screen sa isang malaking grupo ng mga malulusog na nasa hustong gulang ay nagpakita na ang 7% o higit pa sa normal na aktibidad ng erythrocyte ADA ay nauugnay sa intact immunity; samakatuwid, ang SCID at hindi gaanong malubhang mga depekto sa immune sa kakulangan ng ADA ay nauugnay sa mga mutasyon sa gene ng ADA na nag-aalis o halos ganap na pinapatay ang function ng enzyme. Humigit-kumulang 80% ng mga pasyente ay may maagang pagsisimula, klasikong kakulangan sa ADA at pag-unlad sa unang 3 buwan ng buhay. Ang nakikilalang klinikal na katangian sa humigit-kumulang 50% ng mga pasyenteng ito ay ang mga abnormalidad ng skeletal, paunang cupping, at unti-unting pagkupas o panlabas na paglalagablab ng mga koneksyon sa costochondral na nakikita sa x-ray ng dibdib. Ang mga pasyenteng ito ay nagpapanatili ng 0.01% o mas kaunti sa aktibidad ng ADA at may alymphocytosis. mas kaunting mga nakakapinsalang mutasyon sa gene ng ADA Ang mga apektadong bata ay nagpapanatili ng 0.1% hanggang 2% na aktibidad ng ADA, ang mga bilang ng peripheral blood lymphocyte ay mas mababa sa 500 mga cell/mm3, ngunit hindi gaanong malubhang hypoalbuminemia sa unang taon ng buhay, at ang kanilang paggana ay nangyayari sa halip mabilis at ang impeksiyon ay nabubuo sa lalong madaling panahon pagkatapos. Ang huling pagsisimula ng kakulangan sa ADA ay nangyayari sa 5% o mas kaunti ng mga pasyente at nailalarawan sa pamamagitan ng diagnosis ng pinagsamang immunodeficiency sa pagitan ng 3 at 15 taong gulang, na karaniwang na nauuna sa isang kasaysayan ng patuloy na impeksyon sa herpes at paulit-ulit na impeksyon sa itaas na respiratory tract, kadalasang Streptococcus pneumoniae.
Ang mga autoimmune na sakit, lalo na ang hemolytic anemia at thrombocytopenia, ay nauugnay sa late onset na kakulangan sa ADA. Ang mga natuklasan sa laboratoryo ay katangi-tangi at kinabibilangan ng 2% hanggang 5% na aktibidad ng ADA, circulating lymphocyte count na mas mababa sa 800 cells/mm3, CD3+ T cell count na mas mababa sa 500 cells/mm3, at eosinophilia. Maaaring bumuo ang hypogammaglobulinemia na may kakulangan ng IgG2 at isang mataas na antas ng serum ng IgE. Ang in vitro T-cell function at mga tiyak na tugon ng antibody, lalo na sa polysaccharide antigens, ay makabuluhang nabawasan. Inilarawan ang mga nakahiwalay na pamilya na may pagsisimula ng nasa hustong gulang at bahagyang kakulangan sa ADA.
Ang mga sukat ng aktibidad ng erythrocyte ADA ay hindi mapagkakatiwalaan sa mga transfused na pasyente; sa halip, ang paggana ng enzyme sa mga lymphocytes o fibroblast ay dapat masukat upang kumpirmahin ang diagnosis ng kakulangan sa ADA. Ang prenatal diagnosis ng ADA deficiency ay ginawa sa pamamagitan ng screening para sa aktibidad ng enzyme sa mga cell na nagmula sa pangsanggol, ngunit dapat na sundan ng DNA sequencing para sa kumpirmasyon. Mahigit sa 60 iba't ibang mutasyon ang natukoy sa mga pasyenteng immunodeficient. Karamihan sa kanila ay naka-cluster sa DNA sequence na nag-encode ng mga amino acid na kasangkot sa substrate binding o pagkakaroon ng catalytic functions. Mahigit sa 50% ng mga mutasyon sa mga pasyenteng kulang sa ADA ang ganap na nagsasara ng aktibidad ng enzyme at ipinakikita ng maagang pagsisimula ng SCID. Hindi tulad ng iba pang mga anyo ng AR SCID, kung saan ang mga pasyente ay may posibilidad na maging homozygous para sa parehong mutation, karamihan sa mga pasyente na kulang sa ADA ay pinaghalong heterozygous para sa dalawang magkaibang mutant ADA alleles.
Ang pinakamainam na therapy para sa ADA-deficient SCID ay tissue-compatible BMT. Ang engraftment ng haploidentical BMT, kahit na may pre-transplant ablation, ay lumilitaw na nababawasan sa ADA deficiency kumpara sa iba pang SCID diagnoses. Maaari ding tumaas ang rate ng pagkamatay. Para sa mga kadahilanang ito, ang haploidentical BMT ay hindi karaniwang ginagawa upang gamutin ang kakulangan sa ADA; sa halip, ang mga apektadong pasyente sa kawalan ng potensyal na tissue-compatible na donor ay kadalasang ginagamot ng ADA replacement therapy. Ang pagpapalit ng enzyme ay hindi nangangailangan ng ADA uptake sa lymphocytes upang magkaroon ng kapaki-pakinabang na epekto sa T at B cell function. Ang mga nakakalason na metabolite ay nasa extracellular fluid at nasa equilibrium sa mga intracellular na produkto; samakatuwid, ang pagbawas ng mga antas ng plasma ng mga metabolite sa pamamagitan ng kanilang pagkasira ng parenteral ADA ay humahantong sa isang pagbawas sa konsentrasyon ng mga intracellular metabolites. Ang polyethylene-glucol-linked (PEG)-bovine ADA ay ginamit mula noong 1986 at nagbibigay ng bahagyang immune reconstitution at pangmatagalang pagpapabuti sa kondisyon at kaligtasan ng mga apektadong pasyente. Ang mga pasyente na may maagang pagsisimula ng SCID ay karaniwang tumatanggap ng 30 hanggang 60 U/kg/linggo ng PEG-ADA; ang dosis ay maaaring mabawasan sa mga batang may edad. Ang mga kawalan ng PEG-ADA therapy ay ang mataas na gastos at ang pangangailangan para sa madalas na pangangasiwa at maingat na pagsubaybay sa mga antas ng metabolite.
Ang reconstitution ng immune sa mga batang ginagamot sa PEG-ADA ay hindi kumpleto, na may mas mahusay na B cell number at function kaysa sa T cells. Ang mga pasyente ay nananatiling lymphopenic (ang kakulangan sa ADA ang unang karamdamang ginagamot sa gene therapy para sa mga hematopoietic na selula. Ang ilang mga pasyenteng kulang sa ADA, kabilang ang tatlong bagong panganak, ay nakatanggap ng ADA gene-corrected autologous mature T lymphocytes o bone marrow o umbilical cord stem cell. Bagama't tila na Ang ADA corrected lymphocytes ay may selective growth advantage kumpara sa ADA-deficient cells, wala sa mga pasyente ang gumaling ng SCID o itinigil ang PEG-ADA therapy nang buo Ang mga bagong pagsubok ay pinlano, vector design at hindi sapat na transductive efficacy ng human hematopoietic stem cell ay nananatiling makabuluhang hadlang sa tagumpay gene therapy para sa kakulangan ng ADA.

ATYPICAL SEVERE COMBINED IMMUNODECITIS AT COMBINED IMMUNODEFICIENCY

Kakulangan sa ZAP -70

Ang kakulangan sa ZAP-70 ay isang bihirang AR SCID na unang inilarawan noong 1994 sa mga nakahiwalay na pamilya ng malapit na nauugnay na mga magulang. Lymphocytosis (4000-20,000 cells/mm3), sobra (55-75%) CD 3+ CD 4+ at mas mababa sa 5% CD 8 + ay katangian ng bagong form na ito ng T + B + SCID. Karamihan sa mga apektadong pasyente ay may nabawasan na antas ng serum IgG, may kapansanan sa mga tugon ng B-cell, at kakulangan ng T-cell function, kabilang ang kawalan ng kakayahan na tanggihan ang isang allogeneic skin graft sa bata.

Ang kawalan ng CD 8 + T cells ay nauugnay sa mga mutasyon sa protina tyrosine kinase, ZAP-70. Ang pag-andar ng ZAP-70 ay kritikal sa transduction ng signal mula sa TCR at ang kawalan nito ay ipinakikita ng abnormal na pagkita ng kaibahan ng thymocyte at may sira na T cell activation na kinakailangan para sa paglaganap at paggana ng T cell. Wala pang 15 ZAP-70 na mga pasyenteng may kakulangan ang inilarawan hanggang sa kasalukuyan, karamihan sa kanila ay may mga mutasyon sa maliit na bahagi. ZAP-70 mga gene na nakakaapekto sa katatagan ng protina at catalytic function. Kailangan ang DNA sequencing para kumpirmahin ang heritability ng dalawang mutant ZAP-70 alleles sa mga pasyenteng may SCID na nailalarawan sa kakulangan ng nagpapalipat-lipat na CD 8 + T cells.

Mga kakulangan sa CD 3

Ang mga TCR ay pinagsama-sama at ipinahayag sa ibabaw kaugnay ng CD 3, na isang complex ng anim na subunits (hal., ed at xx). Dalawang anyo ng kakulangan sa CD 3 ang inilarawan sa magkahiwalay na mga pamilya, kung saan ang mga ito ay sanhi ng mga mutasyon sa protina ng CD 3, na ipinakita ng may sira na expression ng TCR. Bagama't hindi kasinglubha ng mga depekto sa mga recombinations, ang mga mutasyon sa CD 3g at CD 3e ay may banayad hanggang katamtamang mga immunodeficiencies. Ang mga apektadong pasyente ay may pinababang bilang ng mga T cell at ang kanilang paggana; Ang mga selulang B ay apektado sa iba't ibang antas.

Purong lymphocytic syndromes

Ang mga purong lymphocytic syndromes (BLS) ay kahawig ng mga selective T-cell immunodeficiencies, ngunit sa ilang mga pasyente ay hindi sila makilala sa mga SCID. Ang dalawang uri ng BLS ay sumasalamin sa kulang na pagpapahayag ng pangunahing klase ng tissue compatibility complex (MHC) (HLA A , B C ) o class II (HLA DR , DQ, o DP ) na mga molekula sa mga hematopoietic na selula. Iminumungkahi ang diagnosis ng type 1BLS o MHC class I deficiency kapag ang mga molekula ng HLA A, B, at C sa mga lymphocytes ay hindi matukoy ng mga serological na pamamaraan. Ang karamdamang ito ay nakilala sa isang maliit na bilang ng malapit na magkakaugnay na pamilya at ang klinikal na presentasyon nito ay nag-iiba. Hindi tulad ng type 2 BLS, karamihan sa mga pasyente na may type 1 BLS ay asymptomatic sa pagkabata; bagaman ang patuloy na impeksyon sa paghinga at talamak na sakit sa baga ay nagkakaroon ng mga batang ito sa unang sampung taon ng buhay. Naantala ang diagnosis dahil ang mga pasyente ay nagpapanatili ng mga normal na bilang ng mga peripheral T at B cells at medyo napreserba ang mga immune function. Ang lymphocytic phenotype ay maaaring magpakita ng pagbaba sa CD 8+T cells.

Ang Type 1 BLS ay nauugnay sa mga mutasyon sa isa sa ilang partikular na gene. Ang ilang mga pasyente ay may mga depekto sa transkripsyon ng MHC class 1 genes, habang ang iba ay may mga mutasyon sa mga gene na nag-encode ng antigen processing associated transporter (TAP)-1 o TAP-2. Ang mga protina na ito ay kasangkot sa transportasyon ng mga naprosesong antigen mula sa cytoplasm patungo sa endoplasmic reticulum. Sa kawalan ng TAP-1 o TAP-2 MHC class I molecules sa endoplasmic reticulum ay hindi ma-load ng antigens, na kung saan ay ipinahayag sa kanilang marawal na kalagayan at isang pagbaba sa β-cell surface expression. Ang paggamot para sa uri 1 BLS ay sumusuporta at ang TDC ay hindi karaniwang ipinahiwatig.

Ang Type 2 BLS o MHC class II deficiency ay isang medyo pambihirang anyo ng AR T + B + SCID na pangunahing nakakaapekto sa mga batang ipinanganak sa malapit na magkakaugnay na pamilya ng North African o Mediterranean na pinagmulan. Ang mga pasyente na may MHC class II deficiency ay kadalasang nagkakaroon ng sakit sa atay na nauugnay sa talamak na impeksyon sa Cryptosporoium. Ang mga pasyente ay may normal na bilang ng mga circulating lymphocytes na may pagbaba sa bilang ng CD 4 + T cells, hypogammaglobulinemia, at makabuluhang may depekto sa vitro T-cell at B-cell na paglaganap para sa mga partikular na antigens.

Ang isang natatanging katangian ng type 2 BLS ay ang pinababang kakayahan ng mga lymphocytes na pasiglahin ang mga allogeneic lymphocytes sa mga in vitro culture. Ang pagmamasid na ito ay pinalakas ng paghahanap na ang MHC class II molecules ay ipinahayag sa mas mababa sa 5% ng normal na intensity sa hematopoietic cells ng mga apektadong pasyente; gayunpaman, ang pagsusuri sa pagkakasunud-sunod ng DNA ay hindi nagbubunyag ng mga mutasyon sa MHC class II genase; sa halip, ang mga pasyente ay nagmana ng mga mutasyon sa isa sa ilang mga gene na mahalaga sa kanilang transkripsyon, lalo na ang CIITA, RFX-5, RFX-B, o RFX-AP. Ang pangmatagalang pagbabala para sa mga pasyente na may uri 2 BLS ay sakuna. Karamihan sa mga pasyente ay namamatay mula sa progresibong organ failure. Karaniwan, ang mga tissue-compatible o haploidentical na TDC ay hindi nagbibigay ng immune reconstitution at nagpapahaba ng kaligtasan hanggang sa pagtanda.

Kakulangan ng purine nucleoside phosphorylase

Ang kakulangan sa purine nucleoside phosphorylase (PNP) ay isang bihirang AR na pinagsamang immunodeficiency na nauugnay sa mga immune defect at mga sintomas ng neurological, kabilang ang makabuluhang pagkaantala sa pag-unlad, mga problema sa pag-uugali, at mga abnormalidad sa motor. Ang SCID na may neurological deficits ay dapat ituring na PNP deficiency hanggang sa mapatunayang hindi. Ang clinical manifestations ng PNP deficiency ay karaniwang kapareho ng sa SCID; gayunpaman, ang PNP ay madalas na inuri bilang isang pinagsamang immunodeficiency dahil ang mga depekto ng B-cell ay medyo banayad sa maagang pagkabata. Kadalasan, ang mga pasyente ay may lymphopenia (in vitro T-cell function. Ang pagbaba sa B-cell number at function ay nangyayari sa paglipas ng panahon, na nagpapakita bilang mababang serum IgG at IgA level. Sa kabila ng makabuluhang pagbaba sa B-cell function, higit sa 30% ng mga pasyente nagkakaroon ng mga sakit na autoimmune, tulad ng hemolytic anemia, platelet purpura, at vasculitis. Ang ilang mga pasyente ay namamatay mula sa lymphoma at iba pang mga tumor.

Sinasamahan ng PNP ang ADA at nauuna ang hypoxanthine phosphoribosyltransferase sa purine breakdown pathway. Pinapagana nito ang phosphorylation ng inosine-deoxyinosine at guanosine-deoxyguanosine sa hypoxanthine at guanine, ayon sa pagkakabanggit. Ang guanosine at deoxyguanosine ay lumilitaw na nakakalason sa T lymphocytes, at ang mga pinababang antas ng intracellular guanosine triphosphate (GTP) ay maaaring pangunahing nakakapinsala sa CNS. Ang kakulangan sa paggana ng PNP ay karaniwang ipinapakita ng isang antas ng serum ng uric acid na mas mababa sa 1mg/dL, na maaaring magamit upang masuri ang karamdamang ito. Ang pagsukat ng aktibidad ng PNP erythrocyte ay nagsisilbing kumpirmahin ang diagnosis. Ang pagkakasunud-sunod ng DNA ay nagsiwalat ng pagmamana ng mga indibidwal na mutasyon sa karamihan ng mga pamilya. Maraming mga pasyente na may kakulangan sa PNP ang ipinanganak sa mga kamag-anak at may mga mutasyon na ganap na nag-aalis ng pagpapahayag ng protina at aktibidad ng enzymatic. Ang pagbabala para sa kakulangan sa PNP ay lubhang mahirap. Maliit na bilang lamang ng mga pasyente ang matagumpay na nakumpleto ang hematopoietic stem cell transplantation para sa BMT. Ang GVHD ay isang makabuluhang komplikasyon at walang pagpapabuti sa mga sintomas ng neurological pagkatapos ng TDC. Ang pagpapalit ng enzyme at gene therapy para sa kakulangan sa PNP ay kasalukuyang hindi magagamit.

Ataxia telangiectasia at mga variant

Ang Ataxia telangiectasia (AT) ay isang komplikadong AR disorder na nailalarawan ng cerebral ataxia, oculocutaneous telangiectasia, cellular radiosensitivity, malignant predisposition, at pinagsamang immunodeficiency. Ang pagkalat ng AT sa mundo ay itinuturing na 3 sa bawat 10 6 na buhay na panganganak. Ang AT mutated gene product (ATM) ay nakilala noong 1995 at ito ay isang signaling protein kinase na kasangkot sa cell cycle control, DNA recombination, apoptosis, at iba pang cellular responses sa DNA damage.

Ang pangunahing sintomas sa AT ay neurological impairment, kadalasang nagpapakita bilang isang ataxic gait sa ikalawang taon ng buhay, ngunit sinusunod sa higit sa 84% ng mga pasyente sa edad na 4 na taon. Ang ataxia ay unti-unting nakakaapekto sa trunk, limbs, at palatal muscles, na nagpapakita ng sarili sa dysarthric speech, salivation, ocular apraxia, choreoathetosis, at kawalan ng kakayahang kumilos nang malaya sa edad na 10 taon. Ang Telangiectasia ng sclera at balat ay kasunod na bubuo sa pagitan ng edad na 4 at 8 taon. Ang cellular at humoral immunity sa AT ay pabagu-bago ngunit kadalasan ay humahantong sa paulit-ulit na upper at lower respiratory tract infections at malalang sakit sa baga. Ang mas mataas na saklaw ng bacterial at viral infection ay nangyayari sa karamihan ng mga pasyente ng AT sa pagitan ng 3 at 6 na taong gulang at medyo bumababa sa IVIG therapy. Ang isang mahalagang tampok ng AT ay isang binibigkas na predisposition sa T-cell at B-cell neoplasms, sa partikular na leukemia at Hodgkin at non-Hodgkin lymphomas. Ang malignancy ay ang pangalawang pinakakaraniwang sanhi ng kamatayan sa mga pasyenteng may AT, na sinusundan lamang ng pulmonary disease at aspiration pneumonia.

Ang genetic instability, na ipinakita bilang mga chromosomal translocation at labis na DNA break, ay ang pangunahing tampok ng AT at maaaring maging sanhi ng cancer at immunodeficiency sa mga apektadong bata. Ang mga karagdagang clinical manifestations ng AT ay growth retardation, hypogonadism at late onset of puberty, at insulin-resistant non-ketonic diabetes mellitus. Ang mataas na antas ng serum ng a-fetoprotein (AFP) at carcinoembryotic antigen ay karaniwan at maaaring makatulong sa paggawa ng diagnosis.

Ang mga pasyente ng AT ay may progresibong lymphopenia na nakakaapekto sa parehong mga selulang T at B, kabilang ang pumipili na pagkawala ng mga selulang CD 4 + T na may pagbabaligtad ng normal na ratio ng CD 4 hanggang CD 8. Ang pagbaba sa parehong T at B na paggana ng cell ay nabubuo sa paglipas ng panahon, at iniisip na ay dahil sa labis na pagkasira ng DNA sa loob ng TCR gene at immunoglobulin sa chromosome 7 at 14, ayon sa pagkakabanggit. Ang mga pasyente ng AT ay nagpapakita ng nabawasan sa vitro T-cell proliferative na mga tugon, ngunit ang kalubhaan ng immune dysfunction ay nag-iiba. Kasama sa mga humoral na depekto ang mga kakulangan sa IgA at IgE sa karamihan ng mga pasyente ng AT at nabawasan ang antas ng isohemagglutinins at serum IgG 2 sa mas maliit na bilang ng mga indibidwal. Ang mga partikular na tugon ng antibody ay maaari ding may kapansanan.

Ang pagiging hypersensitive sa ionizing radiation at genetic instability ay karaniwan sa mga pasyenteng may AT. Maaaring kumilos ang ATM upang i-activate ang mga landmark ng cell cycle bilang tugon sa pagkasira ng DNA, kabilang ang mga normal na pagpapakita ng V-D-J recombination sa T at B cells. Ang mga abnormalidad sa kontrol ng cell cycle ng ATM-mediated ay hindi pumipigil sa patuloy na synthesis ng DNA sa kabila ng pagkasira ng DNA, na nagpapakita mismo sa akumulasyon ng mga chromosomal debris sa paglipas ng panahon at pagkamatay ng cell. Ang mga thymocytes, immature B lymphocytes, at mga cell ng CNS at vascular endothelium ay maaaring mas sensitibo sa mga phenomena na ito.

Karamihan sa mga pasyente ng AT ay heterozygous para sa dalawang magkaibang mutation ng ATM na nakakaapekto sa katatagan ng protina. Sa kasamaang palad, hindi pinapayagan ng cellular radiosensitivity ang paglipat bilang isang mabubuhay na opsyon sa paggamot para sa AT. Bukod dito, hindi maaaring gamitin ang karaniwang mga protocol ng chemotherapy upang gamutin ang mga malignancies na nauugnay sa AT. Ang ilang mga pasyente ng AT ay nabubuhay nang ilang taon na may mga lymphoid tumor, ngunit ang pangmatagalang pagbabala ay nakapipinsala. Karamihan sa mga pasyente na may AT ay hindi nakakaranas ng ikatlong dekada ng buhay. Ang AT heterozygous ay maaari ding maging predisposed sa mga tumor.

Kasama sa mga variant ng AT ang Nijmegen Bursting Syndrome (NBS), na nailalarawan din ng T-cell at B-cell immune defects, radiosensitivity, genetic instability, at cancer predisposition. Ang NBS ay naiiba sa AT sa pagkakaroon ng microcephaly sa higit sa 75% ng mga apektadong bata, banayad na mental retardation at facial dysmorphism, kawalan ng telangiectasia, progresibong ataxia, at mataas na antas ng AFP. Ang mutated gene sa mga pasyente ng NBS ay nag-encode ng Nibrin, isang tulad-ATM na protina na kasangkot sa pag-aayos ng DNA at kontrol ng cell cycle. Ang immunodeficiency sa mga pasyenteng may NBS ay medyo makabuluhan at kasama ang lymphopenia, pagbaba ng CD 4 + cell count at inversion ng CD 4-CD 8 ratio, pagtaas ng NK cell count, at pagbaba ng in vitro T-cell function. Ang mababa o wala na serum na IgG at IgA na may normal o mataas na antas ng IgM ay nangyayari sa higit sa 90% ng mga pasyente. Ang kakulangan sa IgG 2 at may depektong paggawa ng mga pneumococcal antibodies ay maaari ding bumuo.

Wiskott-Aldrich Syndrome

Ang Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) ay isang X-linked hereditary immunodeficiency na nailalarawan ng eczema, congenital thrombocytopenia na may maliliit na platelet, at paulit-ulit na impeksyon. Nakakaapekto ito sa humigit-kumulang 1 hanggang 2 sa 10 6 na bata. Ang produkto ng WAS gene ay nakilala bilang WAS protein (WASP) noong 1994. Ang namamana na X-linked thrombocytopenia (XLT) ay ipinakita rin bilang resulta ng mga mutasyon sa WASP. Ang WASP ay isang intracellular signaling molecule na, sa pamamagitan ng kaugnayan sa iba pang mga protina, ay kasangkot sa paghahatid ng TCR signal, na gumaganap ng isang mahalagang papel sa pag-regulate ng pagkilos ng cytoskeletal na organisasyon.

Ang isang malakas na ugnayan ay umiiral sa pagitan ng genotype at phenotype sa WAS. Bagama't ang lahat ng mga pasyente ay may mga abnormalidad sa platelet, ang mga lalaking may pinakamatinding mutasyon sa WAS gene (nagsasaalang-alang ng humigit-kumulang 30% ng lahat ng mga kaso) ay nasa pinakamalaking panganib na mamatay mula sa pagdurugo, impeksyon, autoimmunity, o malignancy. Ang mga pasyenteng may XLT o banayad na WAS ay maaaring magkaroon ng eczema at iba't ibang immunodeficiencies ngunit hindi nagkakaroon ng cancer o mga sakit na autoimmune. Ang mga pasyente na may malubha o klasikong WAS ay madalas na may thrombocytopenia sa neonatal o maagang pagkabata na petechiae at pagdurugo (karaniwan ay 10,000-50,000 cells/mm3). Ang madugong pagtatae, intracranial hemorrhage, at labis na pagdurugo mula sa labi ng umbilical cord o pagkatapos ng pagtutuli ay kung minsan ay makikita na ang mga unang pagpapakita ng klasikong WAS. Ang diagnosis ay maaaring kumpirmahin sa pamamagitan ng pagpapalaki ng platelet. Kabaligtaran sa idiopathic thrombocytopenic purpura, ang mga platelet sa WAS ay may average na dami na 3.8 hanggang 5.0 fL (normal na saklaw na 7.1 hanggang 10.5 fL). Bagama't hindi tumutugon ang WAS sa mga steroid o IVIG, gayunpaman, ang splenectomy ay maaaring gawin para sa matinding thrombocytopenia, ngunit pinatataas nito ang panganib ng pagkamatay na may kaugnayan sa sepsis; gayunpaman, ang mga krisis ay kasunod na nagaganap, katulad ng mga nasa talamak na idiopathic thrombocytopenic purpura, na maaaring magdulot ng pagdurugo na nagbabanta sa buhay. Humigit-kumulang 25% ng mga hindi BMT na pagkamatay sa WAS ay dahil sa mga komplikasyon sa pagdurugo.

Nagkakaroon ng eksema sa higit sa 80% ng mga pasyente at kadalasang nangyayari bago ang edad na 6 na buwan. Ang paulit-ulit na impeksyon sa sinopulmonary na may mga naka-encapsulated na organismo ay nabubuo sa mga batang lalaki na may klasikong WAS sa unang 2 taon ng buhay. Ang mga hindi gaanong malubhang impeksyon ay makikita sa mga pasyente na may XLT o banayad na WAS. Habang bumababa ang function ng T-cell, ang mga oportunistikong impeksyon gaya ng pneumonia na dulot ng Pneumocystis carinii at paulit-ulit na impeksiyon na dulot ng herpes virus. Tinatayang 40% hanggang 50% ng mga hindi BMT na pagkamatay sa WAS ay sanhi ng mga impeksyon.

Ang mga non-transplant na pasyente na may classic na WAS ay may makabuluhang pagtaas ng prevalence ng leukemia, abdominal at CNS lymphomas, at Ebstein-Barr virus (EBV) na nauugnay na mga tumor, na nagkakahalaga ng 25% ng lahat ng pagkamatay na hindi BMT. Ang mga autoimmune na sakit, kabilang ang hemolytic anemia, arthritis, vasculitis, inflammatory bowel disease, at glomerulonephritis, ay nangyayari sa humigit-kumulang 40% ng mga non-transplant na pasyente na may malubhang WASP mutations at maaaring tumaas ang panganib ng mga kasunod na malignancies. Hindi nangyayari ang malignancy at autoimmunity sa mga pasyenteng may XLT o mild WAS.

Ang mga apektadong pasyente ay may normal na peripheral blood lymphocyte count sa panahon ng pagkabata. Lymphopenia (CD3+ at CD8+ T cells ay karaniwang nangyayari sa edad na 6. Sa kabaligtaran, ang B cell at NK cell count ay nananatiling normal. Karamihan sa mga pasyente ay nagkakaroon ng kapansanan sa T cell function. Normal na serum IgG at pagbaba ng IgM na may kaugnayan sa depektong paggawa ng pneumococcal antibodies at ang Ang kawalan ng isohemagglutinin ay patuloy na nakikita sa mga pasyente ng WAS. Dahil ang mga pasyente ng WAS ay may kapansanan sa T- at B-cell function, karamihan sa kanila ay tumatanggap ng IVIG.

Ang hematopoietic stem cell transplantation ay ang tanging paggamot para sa klasikal na WAS. Ang pinakamalaking tagumpay ng immune at platelet reconstitution ay nakakamit sa mga bata na nakatanggap ng tissue-compatible BMT bago ang edad na 5 taon. Lumilitaw na matagumpay din sa maliliit na bata ang pag-transplant ng stem cell ng dugo ng umbilical cord at ang hindi nauugnay na BMT. Kinakailangan ang pre-transplant ablation upang matiyak ang pagpasok ng mga donor T cells at platelet. Ang pagtanggi sa graft sa haploidentical BMT ay nakakapanghina ng loob, ngunit ang matagumpay na transplant na mga pasyente na may WAS ay gumaling mula sa immunodeficiency at iba pang mga komplikasyon ng sakit. Mahigit sa 100 mutasyon sa WASP ang inilarawan at marami sa mga ito ay natatangi sa mga apektadong pamilya, gayunpaman, ang ilang mga hotspot sa WAS gene ay natukoy kung saan nangyayari ang mga mutasyon na may pinakamataas na dalas. Ang Classical WAS ay kadalasang sanhi ng mga mutasyon na pumipigil, nagbubukod ng pagpapahayag ng protina.

X-linked lymphoproliferative disease

Ang X-linked lymphoproliferative (XLP) disease o Dunkan's syndrome ay isang pinagsamang immunodeficiency na nangyayari pagkatapos ng exposure sa Ebstein-Barr virus (EBV). Ang dalas ng XLP ay humigit-kumulang 1-3 sa 10 6 na lalaki. Ang XLP (LYP) gene ay ipinakita noong 1998 upang i-encode ang T-cell-specific protein SAP (activation signaling lymphocyte molecule-associated protein). Ang SAP ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa signaling regulation sa mga activated T cells, at ang SAP-deficient T cells ay hindi makontrol ang EBV-induced B cell proliferation; samakatuwid, ang pinababang kakayahan ng immune system na i-clear ang EBV-infected B lymphocytes sa XLP ay nauugnay sa mga depekto sa mga tugon ng T cell na partikular sa EBV kaysa sa mga B cells.

Bago ang impeksyon sa EBV, karamihan sa mga batang lalaki na may XLP mutations ay klinikal na malusog. Ang pagkakalantad sa EBV ay ipinakikita ng fulminant at kadalasang nakamamatay na nakakahawang mononucleosis sa 60% ng mga kaso. Ang matinding hepatitis, virus-associated hematophagocytic syndrome, aplastic anemia at multisystem organ failure na sinamahan ng kamatayan ay bubuo sa loob ng 8 linggo pagkatapos ng simula ng infectious mononucleosis sa 95% ng mga kaso. Ang Hodgkin at non-Hodgkin abdominal at CNS lymphoma ay nabubuo sa humigit-kumulang 30% ng mga batang lalaki na may XLP. Napakakaunting mga pasyente na may EBV-associated lymphoproliferative disease ay nabubuhay nang higit sa 10 taon. Ang mga pasyente na may dysgammaglobulinemia, na nailalarawan sa hypogammaglobulinemia na may mataas na antas ng serum IgM, ay may paborableng pagbabala kung walang kaugnayan sa isang lymphoproliferative disease. Ang pagbabala para sa mga pasyente na may XLP ay sakuna, na karamihan sa mga bata ay namamatay sa pagkabata o pagbibinata. Ang mga antiviral o immunosuppressive na gamot ay hindi epektibo sa paggamot ng fulminant disease. Maliit na bilang lamang ng mga pasyente ang nakaranas ng immune reconstitution pagkatapos ng paglipat; gayunpaman, ang paglipat ay nauugnay sa edad ng pasyente: karamihan sa mga pasyente na higit sa 15 taong gulang ay hindi nakaligtas sa BMT.

Pagkatapos ng impeksyon sa EBV, ang mga pasyente ng XLP ay nagpapakita ng mga depekto sa T-cell at B-cell. Bagama't may normal na bilang ng mga T lymphocytes ang mga pasyente, nangingibabaw ang CD 8 + T cells na may inversion ng normal na ratio ng CD 4-CD 8. Sa vitro, ang T cell function ay variable ngunit kadalasang pinipigilan kumpara sa mga normal na tugon. Ang mga titer ng antibody sa nuclear antigen na nauugnay sa EBV ay wala o makabuluhang nabawasan sa maraming mga kaso, habang ang paggawa ng mga antibodies sa capsid antigen ay nag-iiba. Ang mga abnormalidad sa pag-andar ng NK ay naroroon sa 30% ng mga apektadong lalaki.

MGA PILING T-CELL NA DEPEKTO

DiGeorge Syndrome

Mahigit sa 90% ng mga bata na may kumplikadong congenital heart at craniofacial malformations na unang na-diagnose na naiiba sa iba't ibang genetic syndromes, kabilang ang DiGeorge syndromes (DGS), Shprintzen's, velocardial at conotruncal facial anomalies, ay ipinakita na may karaniwang microdeletion ng isa sa ang mga kopya ng chromosome 22. Hemizygous chromosomal 22q 11.2 microdeletion ay inaakalang nauugnay sa maraming problemang medikal na nakakaapekto sa mga apektadong bata, kabilang ang pagkaantala sa pag-unlad at immunodeficiency. Sa pagsusuri ng fluorescence in situ hybridization (FISH), ang chromosomal abnormality na ito ay maaaring masuri sa sinumang bata at sa kanyang hindi pa nakikilalang mga miyembro ng pamilya.

Karaniwang kinabibilangan ng DGS ang conotruncal heart disease na may kaugnayan sa patuloy na hypocalcemia at cellular immunodeficiency na pangalawa sa mas malawak na pangatlo at ikaapat na pouch field developmental defect na nakakaapekto sa mga glandula ng parathyroid at thymus. Ang mga partikular na anomalya sa puso na kadalasang nauugnay sa DGS ay ang aortic arch interruption, Fallot's tetrathalgia, at truncus arteriosus. Ang phenotypic expression sa DGS at iba pang 22q 11.2 deletion disorder ay nag-iiba-iba kahit sa loob ng mga pamilya at kadalasang kinabibilangan ng cleft palate at facies abnormalities.

Ang mga microdeletion ng chromosome 22q 11.2 na na-detect ng FISH ay nag-iiba-iba sa laki, ngunit kadalasan ay may kasamang sequence na nauugnay sa tinatawag na DiGeorge critical region o ang DGS-1 locus. Sa humigit-kumulang 25% ng mga kaso, ang pagtanggal ay minana, kadalasan mula sa isang phenotypically malusog na magulang. Ang natitirang mga pagtanggal ng chromosome 22q 11.2 ay nangyayari de novo sa mga apektadong bata. Ang prevalence ng chromosomal abnormality na ito ay hindi bababa sa 13 kaso sa bawat 100,000 live births, na ginagawa itong pinakakaraniwang genetic na sanhi ng congenital heart disease; gayunpaman, 20% ng mga batang may 22q 11.2 deletion syndrome ay walang mga abnormalidad sa puso. Tinukoy ng detalyadong pagsusuri sa pagmamapa ang isang minimal na rehiyong kritikal ng DiGeorge, ngunit hindi natagpuan ang partikular na (mga) gene na responsable para sa chromosome 22q 11.2 deletion syndrome. Sa kabila nito, ang mga karamdamang ito ay naisip na resulta ng hoploinsufficiency ng mga gene na kasangkot sa neural cross-migration. Tiyak na dahil ang mga phenotype na ipinakita ng mga bata na may 22q 11.2 deletion syndrome at ang kanilang mga apektadong miyembro ng pamilya ay may kasamang malawak na hanay ng mga pisikal na natuklasan, maraming mga gene at modifying factor ang tumutukoy sa kanilang sanhi. Bukod dito, ang mga bihirang pasyente na may mga phenotypic na pagpapakita ng DGS ay walang nakikitang microdeletion ng chromosome 22q 11.2, sa halip ang ilan sa mga pasyenteng ito ay homozygous para sa isang pagtanggal ng chromosome 10p na tumutukoy sa isang DGS-II loci o locus.

Ang spectrum ng mga immune defect sa DGS ay medyo malawak, ngunit kadalasan ay kinabibilangan ng nabawasan na bilang ng CD3+ T lymphocyte, CD4+ T cell count na mas mababa sa 1000 cells/mm3, at may katamtamang kapansanan sa cellular immunity. Karamihan sa mga pasyenteng may DGS ay may 50% o mas mababa sa normal. bilang ng mga T cell at 20% ay may in vitro T-cell proliferative na mga tugon na mas mababa sa 50% ng normal. Naniniwala ang ilang mga immunologist na ang diagnosis ng DGS ay dapat na limitado sa mga batang may chromosome 22q 11.2 deletion syndrome na may mas kaunti sa 500 na mga cell CD 3+ T cell per mm 3 Sa pangkalahatan ay naniniwala ang mga mananaliksik na ang T cell maturation ay normal sa mga pasyenteng may DGS at ang lymphopenia ay direktang nauugnay sa quantitative reduction sa functional thymus mass Walang mga pag-aaral sa laboratoryo o phenotypic marker na may sapat na kaugnayan sa immunological na resulta Karaniwan, ang immune defect ay bumubuti sa edad , at maraming bata ang gumagawa ng normal na bilang ng mga functional T lymphocytes sa pagtatapos ng ikalawang taon ng buhay; gayunpaman, ang rate at magnitude ng immune recovery ay hindi mahuhulaan at humigit-kumulang 5% ng mga pasyente na may DGS ay makabuluhang nabawasan ang T cell number at function bilang resulta ng thymic aplasia; ang mga pasyenteng ito ay maaaring mangailangan ng BMT. Limampung porsyento ng mga pasyente ay mayroon ding kapansanan sa humoral immunity. Ang mga kahihinatnan ng immunodeficiency sa mga batang may DGS ay kinabibilangan ng mas mataas na pagkamaramdamin sa mga impeksyon sa viral. Ang pagtuklas na ito ay ipinakikita sa pagsasanay sa pamamagitan ng pagpapaliban ng mga pagbabakuna na may mga live na virus hanggang sa makuha ang ebidensya ng immunocompetence. Kasama sa mga karaniwang pamantayan ang normal na bilang ng T cell, 75% o higit pa sa mga normal na in vitro T cell proliferative na tugon, at partikular na paggawa ng antibody kasunod ng pagbabakuna ng tetanus toxoid. Ang presensya at kalubhaan ng mga immune defect sa mga bata na may chromosome 22q 11.2 deletion syndrome ay variable at hindi nauugnay sa iba pang mga phenotypic manifestations. Bukod dito, ang T-cell immunodeficiency ay madalas na nabubuo sa mga bata na na-diagnose na may non-DGS chromosome 22q 11.2 deletion syndrome tulad ng sa mga batang may classical na DGS.

Hanggang kamakailan lamang, maraming mga bata na may chromosomal 22q 11.2 deletion syndrome ang namatay dahil sa kanilang mga depekto sa puso. Ang mga batang ito ay nabubuhay na ngayon hanggang sa pagtanda at ang mga bagong aspeto ng kanilang mga malalang sakit ay umuusbong. Ang mga kinikilalang pagpapakita ng chromosomal 22q 11.2 deletion syndrome ay kasalukuyang itinuturing na autoimmunity, makabuluhang mga problema sa pag-aaral, pag-uugali at emosyonal na dysfunctions, at psychiatric diagnoses. Mahalagang magsagawa ng konsultasyon sa pamilya na naglalarawan nang detalyado sa mga pagpapakitang ito ng chromosomal 22q 11.2 deletion syndrome.

Talamak na mucocutaneous candidiasis

Ang talamak na mucocutaneous candidiasis (CMC) ay isang heterozygous na grupo ng mga karamdaman na nailalarawan sa pamamagitan ng patuloy na impeksiyon ng fungal ng mga kuko, balat, at mga mucous membrane. Mahigit sa 50% ng mga pasyente ang may AR disease na nailalarawan sa pamamagitan ng polyendocrinopathy at may mga mutasyon sa AIRE gene na naka-encode ng isang transcriptional regulatory protein. Ang pinagbabatayan na genetic defect sa mga bata na may nakahiwalay na SMS ay hindi alam. Karamihan sa mga pasyente ay may normal na bilang at paggana ng lymphocyte; gayunpaman, ang tanda ng ilang mga pasyente na may nakahiwalay na SMS ay ang kawalan ng in vitro T-cell proliferation para sa candidal antigen.

BUOD

Kasama sa mga depekto sa immune ng T-cell ang karamihan sa mga minanang immunodeficiencies na nasuri sa pagkabata. Karamihan sa mga cellular immunodeficiencies ay nauugnay sa mga humoral na depekto sa iba't ibang clinical at laboratory manifestations. Ang pinagbabatayan na mga genetic na depekto ay kilala at kinilala para sa karamihan ng minanang T-cell immune defect, at ang pagsusuri ng mutation ay lalong nagiging mahalagang bahagi ng pagsusuri at pagsusuri. Ang isang detalyadong talakayan sa pamilya ng phenotype-genotype correlation ay kritikal para sa medikal na pamamahala at pangmatagalang pagbabala.

Pinagmulan : Melisa E. Elder, / T-CELL IMMUNODEFICIENCIES / PEDIATRIC CLINICS OF NORTH AMERICA VOL.47. N 6.