Nefrotoksiskas zāles - vispārīgi algoritmi, detalizēti pa galvenajām zāļu grupām. Antibiotiku nefropātija, antibiotiku ietekme uz nierēm.Indes, kurām ir nefrotoksiska iedarbība, sauc.

Runājot par nefrotoksiskas zāles, ko tu domā?

Aristolohskābe? Antibiotikas? Ciklosporīns? Pretiekaisuma zāles?

Ja jūs domājat par diviem vai trim no tiem, apsveicam, jūs esat pacients, kurš ir atbildīgs par savu stāvokli, taču jums joprojām ir jāzina: tā kā lielākajai daļai zāļu ir jānokļūst caur nierēm, vairāk nekā šāda veida nefrotoksiskas zāles var esi vairāk.

Daudzas zāles un veselības produkti bieži teica, ka to var saglabāt, tas nav pareizi! Zāles, visam ir blakus efekts, un tāpēc, izvēloties zāles, noteikti izvēlieties zāles, kurām ir maz blakusparādību.

Tālāk ir norādītas dažas nefrotoksiskas zāles, kuras gan ārsts, gan pacients var pievērst uzmanību!

Nefrotiskā sindroma gadījumā Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: aspirīns, ibuprofēns, acetaminofēns, naproksēns, naftohinons, diklofenaks uc Šīs Rietumu zāles ir nefrotoksiskas. Tāpēc, ja jūs pašlaik lietojat šīs zāles, sazinieties ar savu ārstu, lai noteiktu, vai varat ēst.

Ja jums ir jautājumi, aizpildiet zemāk esošo veidlapu. Bez šaubām, 24 stundu laikā saņemsiet bezmaksas medicīnisko konsultāciju no speciālistiem.

Ja. F. Zverevs, V. M. Brjuhanovs

MŪSDIENU DIURĒTIKU NEFROTOKSISKA DARBĪBA

Jā. F. Zverevs, V. M. Brjuhanovs

MŪSDIENU DIURĒTIKU NEFROTOKSISKA DARBĪBA

Farmakoloģijas katedra, Altaja Valsts medicīnas universitāte, Barnaula, Krievija

Atslēgas vārdi: diurētiskie līdzekļi, nefrotoksicitāte, tubulointersticiāla nefropātija, nieru karcinoma.

Atslēgas vārdi: diurētiskie līdzekļi, nefrotoksicitāte, tubolo-intersticiāla nefropātija, nieru karcinoma.

Diurētiskā terapija tiek plaši izmantota dažādām nieru slimībām. Pietiek nosaukt nefrotisko sindromu, akūtu un hronisku nieru mazspēju. Tomēr kopš 80. gadiem ir kļuvis skaidrs, ka lielākā daļa mūsdienu diurētisko līdzekļu noteiktos apstākļos spēj izraisīt nefrotoksicitāti.

Šāda ietekme ietver zāļu izraisītas slimības izpausmi, ko morfoloģiski raksturo intersticiāla nefrīta attīstība. Slimība parasti ir pārejoša, drīz pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas atjaunojas nieru darbība, bet dažos gadījumos tā var izraisīt akūtu nieru mazspēju (ARF). Tādējādi furosemīda ievadīšana 2-3 nedēļas pacientiem ar glomerulonefrītu izraisīja akūtu nieru mazspēju 22 no 692 pacientiem. Līdzīgas furosemīda blakusparādības ir atkārtoti atzīmējuši citi autori. Nieru bojājumi ir novēroti arī, lietojot etakrinskābi, acetazolamīdu, tikrinafēnu, triamterēnu, hidrohlortiazīdu un muzolimīnu. Tajā pašā laikā izrādījās, ka diurētiskie līdzekļi var pastiprināt citu zāļu nefrotoksicitāti. Piemēram, tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, furosemīds un etakrīnskābe palielina ceporīna, gentamicīna, radiokontrastvielu, kortikosterona un kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu nefrotoksicitāti.

Pirms apspriest diurētisko līdzekļu nefrotoksicitātes mehānismus, ir lietderīgi vismaz īsi apsvērt nieru patoloģijas raksturu, kas rodas, lietojot tos. Jau sen zināms, ka dažādu grupu zāles (nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, vairākas antibiotikas, sulfonamīdi, citostatiķi u.c.) var izraisīt raksturīgus bojājumus.

nieru stromas bojājumi ar kanāliņu un intersticiālu audu iesaistīšanos, kas morfoloģiski atbilst tā sauktā tubulointersticiālā nefrīta (TIN) attēlam. Pētījumā par biopsijas paraugiem no 20 pacientiem ar zāļu izraisītiem nieru bojājumiem tika konstatētas membranoza glomerulonefrīta pazīmes, ko 6 pacientiem izraisīja zelta zāļu lietošana, 4 - penicilamīns, 3 - kaptoprils un 7 - diurētiskie līdzekļi. Tajā pašā laikā galvenās patomorfoloģiskās pazīmes, kas atšķir radušos nefrītu no primārā, bija pilnīga glomerulu bojājuma neesamība un subepiteliālu un mezangiālu nogulumu klātbūtne. Aprakstītais nieru bojājums var būt akūts vai hronisks, un to raksturo imūnsistēmas iekaisuma attīstība ar kanāliņu iznīcināšanu, reaģējot uz primāriem imūnkompleksu izraisītiem bazālās cauruļveida membrānas bojājumiem. Daži autori ievieš plašāku "tubulointersticiālu nefropātijas" jēdzienu, kas līdztekus imūniekaisuma izpausmēm ietver arī vielmaiņas un toksiskus nieru bojājumus bez skaidra iekaisuma komponenta. Akūta nefrīta iznākums, kā likums, ir atgriezeniska akūta nieru mazspēja. hroniska - sklerotisko procesu attīstība.

Tubulointersticiāla nefrīta patoģenēzē galvenā loma ir proksimālo nieru kanāliņu šūnu bojājumiem, kas rodas toksiska produkta reabsorbcijas procesā. Antigēnu substrātu fiksācija notiek uz bazālās membrānas ar sekojošu kanāliņu sienas imūnā iekaisuma attīstību. Glomeruli ir iesaistīti arī patoloģiskajā procesā, jo attīstās toksiska koagulopātija ar nešķīstošu fibrīnu saturošu nogulšņu veidošanos Shumlyansky-Bowman kapsulā.

Pārejot pie diurētisko līdzekļu nefrotoksiskās iedarbības apsvērumiem, der citēt prof. B. I. Šulutko: “... Vai nav pārsteidzoši, ka hroniski zāļu izraisīti nieru bojājumi aprobežojas ar pretsāpju līdzekļu, sulfonamīdu loku... Pat labi zināmajā hroniskā interferējošā nefrīta attīstības iemeslu sarakstā T.Murejs un M.Goldbergs (1975) zāļu ģenēze ietekmēja tikai pretsāpju līdzekļus un veidoja 20% no visiem šīs slimības gadījumiem...” Literatūras analīze liecina, ka atlikušajos “nepelnīti aizmirstajos” 80% gadījumu ir arī zāļu izraisīti diurētisko līdzekļu izraisīti nieru bojājumi.

Diurētisko līdzekļu nefrotoksicitāte tiek parādīta galvenokārt klīnikā, lai gan ir arī eksperimentāli novērojumi. Piemēram, žurkām ir pierādīts, ka lielas furosemīda, etakrīnskābes, piretanīda, muzolimīna, triamterēna un amilorīda devas ir nefrotoksiskas.

Atgriežoties pie klīnikas, uzsveram, ka nieru bojājumi visbiežāk rodas ilgstošas (no 2 nedēļām līdz 6 mēnešiem) diurētisko zāļu lietošanas rezultātā. Pacientiem attīstās akūtas nieru mazspējas pazīmes, kas izpaužas kā kreatinīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, nieru klīrensa samazināšanās, oligūrija un mioglobinūrija. Morfoloģiskais attēls atbilst intersticiāla nefrīta diagnozei, un to raksturo iekaisuma process intersticiumā ar granulomatozo audu veidošanos. Eksperiments parādīja, ka piesardzīgas furosemīda ievadīšanas apstākļos tiek aktivizēts saistaudu starpšūnu komponentu veidošanās process, kas var kalpot par vienu no iemesliem sklerozes attīstībai nieres papillā. Pēc diurētisko līdzekļu lietošanas pārtraukšanas nieru darbība agrāk vai vēlāk (nedēļas, mēneši) atgriežas sākotnējā stāvoklī, lai gan dažos gadījumos pilnīga atveseļošanās var nenotikt.

Jāatzīmē, ka tiešie mēģinājumi noteikt imūnkompleksu klātbūtni aprakstītajās situācijās, kā likums, bija neveiksmīgi, kas radīja dažādus skaidrojumus. Tātad, pēc dažu autoru domām, tas var būt saistīts ar vienlaicīgu diurētisko līdzekļu lietošanu ar imūnsupresīvām zālēm. Citi uzskata, ka šūnu imunitātes izmaiņām ir vadošā loma aprakstītās blakusparādības patoģenēzē. I.E.Tareeva un I.R.Lazovskis piekrīt apgalvojumam par šūnu mehānismu pārsvaru, norādot, ka var identificēt tikai 1/3 pacientu ar akūtu tubulointersticiālu nefropātiju.

munoglobulīni. Tātad, visticamāk, lietojot diurētiskos līdzekļus, tas attīstās saskaņā ar V. V. Serova et al klasifikāciju. , imūnšūnu izcelsmes tubulointersticiāls nefrīts.

Šķiet, ka viens no galvenajiem diurētisko līdzekļu nefrotoksicitātes iemesliem ir to vielmaiņas ietekme, tostarp hiperurikēmija ir pelnījusi īpašu uzmanību. Šādam apgalvojumam ir vairāki iemesli. No vienas puses, ir zināms, ka vielmaiņas traucējumi un urātu transportēšana nierēs ir viens no hroniska intersticiāla nefrīta un nefropātijas cēloņiem, un nieru bojājumi tiek atklāti 75% pacientu ar hiperurikēmiju. No otras puses, daudzu diurētisko līdzekļu hiperurikēmiskā iedarbība jau sen ir pierādīta. Hiperurikēmijas apstākļos nierēs notiek 2 veidu izmaiņas: intersticiālo audu apaļšūnu infiltrācija ar fibrozes attīstību, tubulārā atrofija un asinsvadu skleroze, kā arī urīnskābes sāļu kristālu uzkrāšanās intersticijā, lūmenā. distālās kanāliņu un savākšanas kanālu. Pavājināta urātu transportēšana caur nierēm var izraisīt urātu kristālu intratubulārus nogulsnes, urētera obstrukciju, kā arī pašas hiperurikēmijas nefrotoksisko efektu. Tādējādi tika konstatēts, ka no 54 pacientiem ar hiperurikozūriju 48 bija urātu nefropātijas izpausmes, un lielākā daļa nieru biopsiju atklāja tubulointersticiālas izmaiņas, kas raksturīgas dažādiem glomerulonefrīta veidiem. Ir acīmredzams, ka urikozūriskā diurētiskā tikrinafēna nefrotoksicitāte ir saistīta ar urīnskābes satura palielināšanos nierēs.

Citi vielmaiņas traucējumi, kas veicina zāļu izraisītu nieru bojājumu, ir metaboliskā acidoze. Tas var izskaidrot akūtas nieru mazspējas attīstību karboanhidrāzes inhibitoru lietošanas rezultātā. Tādējādi acetazolamīda ievadīšana pacientam ar glaukomu izraisīja ātru akūtas nieru mazspējas simptomu parādīšanos. Citā gadījumā, jau 2 stundas pēc 250 mg acetazolamīda lietošanas, masīva hematūrija attīstījās kā viens no akūtas nieru mazspējas priekštečiem. Metaboliskā acidoze bieži rodas, lietojot karboanhidrāzes inhibitorus. Acidoze ir viens no tubulointersticiālu nieru bojājumu cēloņiem. Tiek uzskatīts, ka nefrīta attīstības mehānisms acidozes apstākļos ir saistīts ar traucētu nieru mikrocirkulāciju, kas izraisa stāzi un hipoksiju, kā rezultātā

palielinās kapilāru caurlaidība un attīstās intersticiāla tūska.

Tomēr nevajadzētu pieņemt, ka acidoze ir vienīgais karboanhidrāzes inhibitoru nefrotoksicitātes cēlonis. Eksperimentos ar žurkām ilgstoša acetazolamīda lietošana izraisīja vairākas morfoloģiskas nieru darbības traucējumu pazīmes. Šīs pazīmes tika noteiktas nieres papillā, un tām bija raksturīga blīvu sekundāro lizosomu uzkrāšanās epitēlijā, endotēlijā un intersticiālajās šūnās, ko, pēc autoru domām, izraisīja kālija deficīts, kas izveidojās diurētiskā līdzekļa darbības rezultātā. . Patiešām, ja elektrolītu deficīts tika novērsts, pievienojot dzeramajam ūdenim kālija hlorīdu, aprakstītās morfoloģiskās izmaiņas izpaudās daudz mazākā mērā. Jāatzīmē, ka šajā gadījumā galveno lomu acīmredzot spēlēja jonu intracelulārais saturs, jo kālija zudumu aizstāšana neizraisīja būtisku tā satura palielināšanos plazmā.

Šeit ir jāatzīmē vēl viens svarīgs faktors, kas veicina zāļu izraisītu nieru bojājumu attīstību. Šis faktors ir elektrolītu līdzsvara traucējumi, kas tik raksturīgi diurētisko līdzekļu lietošanai. Tas galvenokārt attiecas uz izmaiņām kalcija, kālija un nātrija jonu saturā asins plazmā un nieru šūnās. Viens no tubulointersticiālu nefropātiju cēloņiem ir nefrokalcinoze, kas rodas kā hiperkalciūrijas sekas. Jāatzīmē, ka kalcija nogulsnēšanās kanāliņu lūmenā papildus nefropātijai veicina nierakmeņu veidošanos. Lietojot cilpas diurētiskos līdzekļus un karboanhidrāzes inhibitorus, ziņots par nefrokalcinozes un urolitiāzes gadījumiem. Lietojot furosemīdu, piemēram, nefrokalcinozi izraisa traucēta kalcija reabsorbcija nierēs un hiperkalciūrijas attīstība, kā rezultātā palielinās šī elektrolīta koncentrācija kanāliņu šūnās. 7 no 11 priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem hidrocefālijas ārstēšanas laikā ar furosemīdu attīstījās nefrokalcinoze ar nierakmeņu veidošanos. Līdzīgu ainu novēroja arī citi pētnieki, izrakstot furosemīdu bērniem. Šie klīniskie dati tika apstiprināti eksperimentos ar dzīvniekiem. Tādējādi ilgstoša diurētiskā līdzekļa ievadīšana jaundzimušajiem žurku mazuļiem ļāva konstatēt nefrokalcinozes pazīmes jau pirmajās 2 nedēļās, kas nākamo 12 nedēļu laikā pilnībā neizzuda, neskatoties uz zāļu lietošanas pārtraukšanu |14|. Ja līdzīgos apstākļos nātrija rezerves netika izsmeltas, izmantojot īpašu diētu, tad

nefrokalcinoze neattīstījās. Līdzīgus rezultātus iepriekš ieguva arī citi autori, kad elektrolītu zudumu aizstāšana vai novēršana ļāva izvairīties no diurētisko līdzekļu nefrotoksiskās iedarbības izmēģinājuma dzīvniekiem. Šie dati norāda uz kopējā elektrolītu līdzsvara saglabāšanas nozīmīgo lomu nieru bojājumu novēršanā.

Arī karboanhidrāzes inhibitoru acetazolamīda un metazolamīda lietošana dažkārt ir saistīta ar nefrokalcinozes attīstību. Starp citu, mēs atzīmējam, ka tas palielina nierakmeņu risku acidozes un urīna alkalinizācijas dēļ. Patiešām, vairāki pētījumi ir dokumentējuši urolitiāzes attīstību, ilgstoši lietojot karboanhidrāzes inhibitorus glaukomas un pēchemorāģiskās hidrocefālijas ārstēšanai priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem. Vienā novērojumā ilgstoša acetazolamīda lietošana pacientiem ar miotoniju un periodisku paralīzi izraisīja nierakmeņu veidošanos 3 no 20 pacientiem, kam bija nepieciešama ķirurģiska ārstēšana un litotripsija.

Hipokaliēmijai, kas rodas, lietojot daudzus diurētiskos līdzekļus, var būt noteikta loma TIN attīstībā. Pastāv uzskats, ka hipokaliēmijas apstākļos bojājums galvenokārt rodas proksimālo kanāliņu epitēlijā, nevis interstitijā, t.i., tas, visticamāk, ir tubulopātija nekā tubulointersticiāls nefrīts.

Jāatzīmē, ka faktori, kas veicina TIN attīstību, ir ne tikai vairāku elektrolītu deficīts organismā, bet arī to pārpalikums, piemēram, hiperkaliēmija. Pilnīgi iespējams, ka kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu amilorīda, triamterēna un spironolaktona nefrotoksicitāte ir saistīta ar hiperkaliēmijas attīstību.

Vairāki klīnicisti galveno lomu zāļu izraisīta nefrīta attīstībā piešķir hiponatriēmijai un hipovolēmijai, kas attīstās diurētisko līdzekļu lietošanas rezultātā. Pēc iepriekšminēto autoru domām, šajā gadījumā var rasties prerenāla akūta nieru mazspēja, bieži vien bez papildu nieru bojājumiem, īpaši slimības pirmajās stadijās. ARF izraisa glomerulārās filtrācijas samazināšanās ar sekojošu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā. Ja diurētisko līdzekļu lietošana tiek turpināta, nieru hemodinamikas traucējumi izraisa prerenālas akūtas nieru mazspējas pāreju uz akūtu nieru mazspēju, attīstoties išēmiskai tubulārai nekrozei. Šo pieņēmumu apstiprina viedoklis par samazinātas nieru asinsrites nozīmīgo lomu akūtas nieru mazspējas attīstības patoģenēzē. Pēc dažu domām

Saskaņā ar datiem, to veicina šādi faktori: vecums, liela fiziskā slodze, hipertensija, hroniska nieru mazspēja, kā arī diurētisko līdzekļu un prostaglandīnu (nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu) sintēzi traucējošu zāļu lietošana. Šie faktori vai to kombinācijas dažiem cilvēkiem izraisa efektīvā asinsrites apjoma samazināšanos, nieru asinsrites samazināšanos un nieru išēmijas attīstību. Sarkanās asins šūnas tiek konstatētas urīnā, un nieru biopsija parāda akūtas tubulārās nekrozes pazīmes.

Nobeigumā pieminēsim iespēju, kas norādīta V. G. Pišuļinas u.c. . Autori atzīmē tiola indes nefrotoksicitāti, ko izraisa mijiedarbība ar dažādu enzīmu sulfhidrilgrupām, kas izraisa nieru kanāliņu nekrozes attīstību. Ar šāda mehānisma palīdzību ir pilnīgi iespējams izskaidrot diurētiskās etakrīnskābes nefrotoksicitāti, kas, kā zināms, ir tiola enzīmu inhibitors, tostarp nierēs. Šeit jāatzīmē, ka ir vēl viens iespējamais etakrīnskābes nefrotoksiskās iedarbības mehānisms, kas labi iederas nesen izvirzītās E.A.Koesles hipotēzes ietvaros! un citi. . Saskaņā ar šo hipotēzi vairāku ksenobiotiku nefrotoksicitāte ir saistīta ar divu ķīmisko grupu klātbūtni zāļu struktūrā. Viens no tiem, karboksilgrupa, nodrošina produkta uzkrāšanos proksimālo kanāliņu šūnās zināmās organisko anjonu sekrēcijas transportēšanas sistēmas ietvaros. Otrā molekulas daļa, aakilēšana, nosaka kanāliņu šūnu komponentu alkilēšanas procesu, kas noved pie to iznīcināšanas. Etakrīnskābes ķīmiskā struktūra liecina, ka šī diurētiskā līdzekļa nefrotoksicitāte ir saistīta ar iepriekš minēto mehānismu.

Noslēdzot pārskatu, kas veltīts diurētisko līdzekļu nefrotoksicitātei, nevar nepieminēt virkni nesen publicētu publikāciju par iespējamo diurētisko līdzekļu kancerogenitāti. 90. gadu pirmajā pusē dažādās valstīs veiktie statistikas pētījumi, kuru pamatā bija nozīmīgs faktu materiāls, parādīja, ka cilvēkiem, kuri ilgstoši lietoja diurētiskos līdzekļus, ievērojami palielinās nieru šūnu karcinomas risks [16, 20, 23. 25. 27]. Tajā pašā laikā tika novēroti biežāki nieru parenhīmas bojājumi, kā arī biežāka vēža sastopamība sievietēm, kas riska līmenī ir salīdzināma ar smēķēšanu un aptaukošanos |28|. Saskaņā ar citām automašīnām

Tomēr identificētā saistība neaprobežojas tikai ar kādu konkrētu diurētisko līdzekļu grupu, nav atkarīga no dzimuma, smēķēšanas vai ķermeņa svara, un risks palielinās, palielinoties diurētisko līdzekļu lietošanas ilgumam [36].

Nacionālajā vēža institūtā (ASV) veiktie pētījumi ļāva zināmā mērā noskaidrot problēmu. Izrādījās, ka nieru vēža attīstības risks parādās tikai ilgstošas diurētisko līdzekļu (kā arī citu antihipertensīvo zāļu) lietošanas apstākļos hipertensijas ārstēšanai. Radās jautājums: vai pati hipertensija ir predisponējošs faktors karcinomas attīstībai? Darba kārtībā ir grūts uzdevums: diferencēt iespējamos riska faktorus, tostarp hipertensiju, diurētiskos līdzekļus un citus antihipertensīvos līdzekļus. Pagaidām nevar teikt, ka problēma ir veiksmīgi atrisināta un ir konstatēts viens (ja tāds ir) šāds faktors. Konstatēts, ka hipertensija pati par sevi palielina saslimšanas gadījumu skaitu par 40-50%, lai gan hipertensijas kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem vai citiem antihipertensīviem līdzekļiem audzēja attīstības risku paaugstina lielākā mērā. Paaugstinātas jutības reakcija var rasties, izmantojot šūnu mehānismus (visbiežāk), izraisot akūtu tubulointersticiālu nefrītu vai humorālus mehānismus (retāk), izraisot fokālu glomerulonefrītu. Šāda veida bojājumi ir raksturīgi penicilīniem un jaundzimušajiem ir ļoti reti. Cefalosporīni var pastiprināt bojājumus, ko izraisa gan tiešie, gan imunoloģiski mediēti ceļi.

Jāatzīmē, ka zāļu izraisītas nefropātijas attīstība pilnīgi atšķiras no idiopātiskās nefropātijas. Patiešām, nieru bojājumi parasti izzūd, pārtraucot zāļu lietošanu [I]. Tomēr nieru darbības traucējumi var traucēt antibiotiku farmakokinētiku, samazinot izdalīšanos caur nierēm un radot bīstamu apburto loku. Iespējamās sekas var būt citu orgānu, piemēram, dzirdes orgāna, iesaistīšanās un akūtas nieru mazspējas attīstība.

Trešdaļā gadījumu pieaugušajiem akūtu nieru mazspēju izraisa antibakteriālu zāļu lietošana. Tā kā nav sistemātisku epidemioloģisko datu par akūtas nieru mazspējas rašanos jaundzimušajiem, pēdējo 10 gadu laikā sastopamība ir palielinājusies 8 reizes gan jaundzimušajiem, gan visu vecumu bērniem. Antibiotiku loma nefrotoksicitātē joprojām nav skaidra, jo antibiotikas tiek parakstītas jaundzimušajiem, kuri bieži ir smagi slimi un kuriem ir hemodinamikas un/vai elektrolītu traucējumi, kas ir saistīti faktori nieru darbības traucējumu attīstībā.

Antibakteriālas zāles diezgan bieži lieto jaundzimušo periodā. Jaundzimušajiem ar ļoti mazu svaru antibiotiku lietošana ir ļoti izplatīta - līdz pat 98,8% jaundzimušo -, un šī pacientu grupa var būt unikāli uzņēmīga pret nieru bojājumu attīstību. Tādējādi jaundzimušo vecums var būt riska faktors antibakteriālo zāļu izraisītas nefrotoksicitātes attīstībai, un tas kļūst nozīmīgāks, jo lielāka ir priekšlaicīgas dzemdības pakāpe. Daudzi pētnieki apgalvo, ka nieru bojājumi, ko izraisa antibakteriālas zāles (īpaši aminoglikozīdi vai glikopeptīdi), jaundzimušajiem ir retāk sastopami un mazāk smagi nekā pieaugušajiem.

Pašlaik ir trīs vispārpieņemtas hipotēzes: (1) nieru tilpuma un ķermeņa tilpuma attiecības indekss ir augstāks jaundzimušajiem; (2) jaundzimušajiem tiek panākta mazāka antibiotiku uzņemšana proksimālajās kanāliņos nepilnīgas kanāliņu nobriešanas dēļ; (3) nenobrieduši pumpuri ir mazāk jutīgi pret toksisko aģentu. Ir svarīgi uzsvērt, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vienmēr jāveic devas pielāgošana, pirms antibakteriālo zāļu uzkrāšanās var izraisīt nieru un ārpusnieru blakusparādību pastiprināšanos.

Nefrotoksicitātes definīcija un novērtējums

Nefrotoksicitātes definīcija ir labi izveidota aminoglikozīdiem, un to var izmantot citām antibiotikām. Aminoglikozīdu izraisīta nefrotoksicitāte sākotnēji klīniski tika definēta kā kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, kas pārsniedz sākotnējo līmeni par vairāk nekā 20%. Nefrotoksicitāte vēlāk tika definēta sīkāk: seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dL) pacientiem ar sākotnējo kreatinīna līmeni<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l pacientiem ar sākotnējo kreatinīna līmeni >265 mikromol/l (3 mg/dL) tika uzskatīts par parakstīto zāļu nefrotoksicitātes rādītāju.

Tomēr tradicionālie nefrotoksicitātes laboratorijas parametri, piemēram, kreatinīna līmenis serumā, urīnvielas slāpeklis un urīna analīze, bija novirzes tikai tad, ja bija nozīmīgs nieru bojājums. Nesen no jaundzimušajiem tika izdalīts jauns parametrs cistatīns C, kas ir glomerulārās funkcijas marķieris, ja nepalielinās kreatinīna līmenis. Urīna nefrotoksicitātes biomarķieri (mikroglobulīni, olbaltumvielas un augšanas faktori) tiek izmantoti neonatoloģijā, lai agrīni neinvazīvai identificētu nieru kanāliņu bojājumus, kas radušies antibiotiku terapijas rezultātā. Turklāt tie palīdz noteikt bojājuma apmēru un uzraudzīt tranzīta laiku.

Funkcionālie kanāliņu bojājumi. Urīna mikroglobulīni (beta 2 mikroglobulīns, alfa 1 mikroglobulīns un retinolu saistošais proteīns ir zemas molekulmasas olbaltumvielas (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturālie bojājumi kanāliņos. Strukturālos bojājumus diagnosticē, mērot urīna enzīmu, proksimālo (piemēram, adenozīna deamināzi saistošo proteīnu) un distālo kanāliņu antigēnu un fosfolipīdu (kopējā un fosfatidilinozīta) līmeni.

Vissvarīgākie enzīmi ir N-acetil-beta-D-glikozaminidāze (EC: 3.2.1.30), kas atrodas lizosomās, un alanīna aminopeptidāze (EC: 3.4.11.2), kas atrodas kanāliņu šūnu otas malās. Lielās molekulmasas dēļ (attiecīgi 136 000 un 240 000 D) tos nefiltrē glomeruls. Neskartas glomerulārās funkcijas klātbūtnē augsts alanīna aminopeptidāzes un H-acetil-beta-D-glikozaminidāzes aktivitātes līmenis urīnā parādās tikai tad, ja ir bojāta nieru parenhīma.

Nieru mazspējas likvidēšana. Nieru mazspējas likvidēšanu veic augšanas faktori, kas ir polipeptīdi vai proteīni, kas regulē galvenos šūnu proliferācijas aspektus, izmantojot autokrīnus un/vai parakrīnus mehānismus. Īpaši svarīgs ir epidermas augšanas faktors (molekulārā masa - 6045 D), ko ražo Henles cilpas šūnas un distālās kanāliņu šūnas. Akūtas vai hroniskas nieru mazspējas gadījumā samazinās urīna epidermas augšanas faktora līmenis, un to pieaugums pēc nieru traumas liecina par nieru darbības atjaunošanās līmeni un apjomu. Citi svarīgi faktori ir insulīnam līdzīgais augšanas faktors (IGF)-1 un IGF-2, transformējošais augšanas faktors (TGF)-alfa un TGF-beta un Tam-Horsfall proteīns.

Aminoglikozīdi

Aminoglikozīdus joprojām lieto, neskatoties uz to zemo terapeitisko indeksu. Neonatoloģijā ampicilīna un aminoglikozīda kombinācija tagad tiek piedāvāta kā pirmās izvēles terapija empīriskai ārstēšanai bakteriālas infekcijas sākumā, un liels skaits jaundzimušo tiek ārstēti ar aminoglikozīdiem. Piemēram, aptuveni 85% no visiem jaundzimušajiem saņēma antibiotiku netilmicīnu.

Apmēram 50% akūtas nieru mazspējas gadījumu, kas rodas stacionārā, visu vecumu pacientiem, lietojot medikamentus, ir saistīti ar aminoglikozīdiem. 6-26% pacientu gentamicīna lietošanas laikā attīstījās akūta nieru mazspēja. Akūtas nieru mazspējas struktūrā, kas rodas, lietojot antibiotikas, 80% ir saistīta ar neveiksmi, kas rodas, lietojot aminoglikozīdus (60% ārstējot ar vienu medikamentu un 20% kombinējot ar cefalosporīniem).

Glomerulārais bojājums aminoglikozīdu terapijas laikā radās 3–10% pieaugušo pacientu (un līdz 70% augsta riska pacientiem) un 0–10% jaundzimušo [1]. Cauruļvadu bojājumi ir novēroti 50–100% gan pieaugušo, gan jaundzimušo, kuri saņēma aminoglikozīdus, neskatoties uz individuālu terapeitisko zāļu uzraudzību. Un M-acetil-beta-D-glikozaminidāzes līmenis urīnā pieauga līdz 20 reizēm virs sākotnējā līmeņa pieaugušajiem un līdz 10 reizēm jaundzimušajiem.

Aminoglikozīdi gandrīz pilnībā izdalās glomerulārās filtrācijas ceļā. Proksimālo kanāliņu šūnās aminoglikozīdi mijiedarbojas ar otas robežu, kas izraisa traucējumus normālā proteīnu reabsorbcijā kanāliņos. Konkrēti, aminoglikozīdi saistās ar glikoproteīnu 330, proksimālo kanāliņu šūnu receptoru, kas veicina aminoglikozīdu uzņemšanu šūnās un toksicitāti. Klīniski aminoglikozīdu izraisītu nefrotoksicitāti raksturo asimptomātisks kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, kas rodas pēc 5-10 ārstēšanas dienām un atgriežas normālā stāvoklī dažu dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Pacienti parasti nenovēro oligūriju, lai gan retāk var rasties smagākas novirzes, īpaši, ja ir saistīti nieru bojājumi. Zemas molekulmasas olbaltumvielu un enzīmu parādīšanās urīnā ir konstatējums, kas var paredzēt kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā. Jo īpaši proteīnu līmeņa paaugstināšanās urīnā, šķiet, ir pirmais nosakāmais indikators nieru mazspējas attīstībai, ko izraisa aminoglikozīdu darbība.

Proksimālajās kanāliņu šūnās aminoglikozīdi uzkrājas lizosomās, kur tie saistās ar fosfolipīdiem. Lizosomu fosfolipīdi izdalās, kad lizosoma plīst, tiek traucēta mitohondriju elpošana, tiek traucēta proteīnu sintēze ar endoplazmatiskā tīkla palīdzību un tiek kavēta nātrija-kālija sūkņa darbība. Sekojošie strukturālie bojājumi var izraisīt šūnu nekrozi, ko var redzēt ar gaismu (daudzslāņu membrānu struktūru agregācija: mieloīdie ķermeņi) vai elektronu mikroskopu.

Aminoglikozīdi arī kavē šūnu atjaunošanas procesus, ja tie ir bojāti. Jaundzimušajiem, kuri saņēma tobramicīnu, ja netiek veikta zāļu terapeitiskā kontrole, tika konstatēts epidermas augšanas faktora līmeņa pazemināšanās.

Ir izvirzīta hipotēze, ka jaundzimušo nierēm ir zema jutība pret aminoglikozīdu izraisītas nefrotoksicitātes attīstību. Tomēr gentamicīna transplacentālā ietekme uz nieru proksimālajām kanāliņu šūnām žurkām, kurām gentamicīns tika ievadīts intrauterīnā veidā (galīgā nefronu skaita samazināšanās par 20%, glomerulārās filtrācijas barjeras aizkavēta nobriešana un proteīnūrija), liecina, ka, lietojot aminoglikozīdi, kuriem pakļauti nenobrieduši nefroni.nieres, īpaši pirmajās dzīves dienās.

Riska faktori, kas saistīti ar aminoglikozīdiem.

Toksicitātes pakāpe. Aminoglikozīdus var klasificēt šādā secībā pēc to tendences izraisīt glomerulāro toksicitāti: gentamicīns > tobramicīns > amikacīns > netilmicīns. Augsta netilmicīna nieru kanāliņu tolerance pieaugušajiem tika novērota arī jaundzimušajiem, kad strukturālo nieru bojājumu apmēru noteica ar urīna proteīna līmeni, bet ne tad, kad urīna fosfolipīdi tika izmantoti kā indikators. Tomēr neviens no aminoglikozīdiem nav bijis mazāk nefrotoksisks kā citi.

Zāļu dozēšanas shēmas. Lai gan aminoglikozīdus parasti izraksta divās vai trīs devās dienā, virkne datu liecina, ka zāļu lietošana vienu reizi dienā lielākā devā nodrošina ieguvumus efektivitātes, visa ķermeņa un nieru drošības ziņā. Eksperimentāli aminoglikozīdu ievadīšanas shēmas (nepārtraukta vai periodiska infūzija) ietekmē aminoglikozīdu uzkrāšanās kinētiku, neskatoties uz to nefrotoksicitāti. Gentamicīns un netilmicīns var uzkrāties nierēs. Gentamicīna un netilmicīna uzkrāšanās nieru smadzenēs ir ievērojami mazāka, ja devu ievada ar lieliem intervāliem, vēlams vienu reizi dienā. Prins et al. populācijas pētījumā, kurā piedalījās 1250 pacienti, tika konstatēts, ka gentamicīna nefrotoksicitāte 5 reizes atšķiras starp devu režīmiem vienu reizi dienā un trīs reizes dienā (5% pacientu saņēma visu devu vienā devā dienā un 24 % pacientu vairākas reizes dienā). Citos 12 pētījumos ar 1250 pacientiem, kuri saņēma dažādus aminoglikozīdus, statistiski nozīmīga atšķirība netika novērota, lai gan, lietojot vienu reizi dienā, parādījās tendence uz samazinātu nefrotoksicitāti.

Tobramicīns, gluži pretēji, neuzkrājas nierēs. Amikacīna uzkrāšanās nierēs kinētika ir jaukta, uzkrājoties zemā seruma koncentrācijā, un neuzkrājas augstā koncentrācijā serumā, ko apstiprina klīniskie pētījumi. Turpretim 105 dzimušiem un priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem pirmajos 3 dzīves mēnešos, kuri saņēma gentamicīnu nepārtrauktas vai intermitējošas infūzijas veidā, būtiskas atšķirības fermentūrijā (alanīna aminopeptidāze un N-acetil-beta-D-glikozaminidāze) netika konstatētas, lietojot to pašu dienas devu. .. Turklāt netika konstatētas būtiskas atšķirības attiecībā uz alanīna aminopeptidāzes izdalīšanos ar urīnu 20 pilngadīgiem jaundzimušajiem (pirmajos 3 dzīves mēnešos), kuri saņēma tādu pašu aminoglikozīda devu divreiz dienā vai vienu reizi dienā.

Pieaugušajiem nesen veikta metaanalīžu sērija, kurā tika salīdzināta vienreiz dienā lietota un vairāku dienu deva, parādīja, ka arī pirmā shēma bija efektīva un potenciāli mazāk toksiska nekā otrā. Turpretim nesen veiktais pārskats par aminoglikozīdu devu vienreiz dienā pieaugušajiem atklāja, ka šis dozēšanas režīms nebija efektīvāks vai mazāk toksisks. Saskaņā ar šī pārskata autoru viedokli, cik svarīgi ir vienreiz dienā lietot aminoglikozīdus, lai samazinātu šo zāļu toksisko iedarbību jaundzimušo periodā, ir nepieciešami turpmāki pētījumi.

Augsta atlikuma un maksimālā koncentrācija. Pašlaik tiek apspriesta iespēja samazināt nefrotoksicitāti, izmantojot terapeitisko zāļu uzraudzību. Paaugstināta minimālā koncentrācija serumā ilgākā laika periodā (kas tiek sasniegta, lietojot vairākas dienas), visticamāk, izraisa nefrotoksicitāti (un ototoksicitāti), nekā pārejošas, augstas maksimālās koncentrācijas, kas tiek sasniegtas, lietojot vienu reizi dienā. Lai gan šķiet, ka augstā maksimālā un minimālā koncentrācija korelē ar toksicitāti, daudziem pacientiem tās joprojām var būt sliktas nefrotoksicitātes prognozes. Daudzi pētnieki nefrotoksicitāti saista ar augstu atlikušo koncentrāciju (mēra uzreiz pēc iepriekšējās aminoglikozīda devas).

Ilgstoša terapija. Pētījumos ar pieaugušajiem aminoglikozīdu izraisītas nefrotoksicitātes biežums var svārstīties no 2-4% līdz pat aptuveni 55% pacientu atkarībā no ārstēšanas ilguma. Palielinoties ārstēšanas ilgumam (vairāk nekā 10 dienas), tika novērots nefrotoksicitātes riska pieaugums.

Riska faktori, kas saistīti ar blakusslimībām

Klīniskie stāvokļi, kas visbiežāk novēroti jaundzimušajiem, var pastiprināt aminoglikozīdu izraisītu nefrotoksicitāti. Jaundzimušo hipoksija izraisa nieru darbības traucējumus 50% jaundzimušo. Jaundzimušajiem ar asfiksiju retinolu saistošā proteīna līmenis urīnā ir rādītājs, kas prognozē akūtas nieru mazspējas attīstību. Pētījumi ar beta 2-mikroglobulīnu liecina, ka jaundzimušo anoksijai un aminoglikozīdu lietošanai ir savstarpēji pastiprinoša iedarbība.

Elpošanas traucējumiem un mehāniskai ventilācijai ir labi zināma negatīva ietekme uz nierēm. Šo efektu pastiprina aminoglikozīdu lietošana. Jaundzimušajiem ar hiperbilirubinēmiju bilirubīns un tā fotoatvasinājumi, kā arī aminoglikozīdu lietošana palielina nieru bojājumus (koncentrējoties uz fermentūriju). Šīs kaitīgās sekas ir sagaidāmas katra faktora ietekmes rezultātā atsevišķi, iespējams, pateicoties tā ietekmei uz pašām mērķa šūnām (oksidatīvā fosforilācija).

Sepse, ko izraisa gramnegatīvas baktērijas, ir saistīta ar aminoglikozīdu izraisītu nieru bojājumu, īpaši nieru hipoperfūzijas, drudža un endotoksēmijas gadījumā.

Elektrolītu traucējumi (hiperkalciēmija vai kālija un magnija deficīts) jaundzimušajiem var radīt papildu risku aminoglikozīdu izraisītai nefrotoksicitātei. No otras puses, aminoglikozīdu terapija priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem var izraisīt apburto ciklu, izraisot nātrija un magnija izdalīšanos.

Joprojām nav skaidrs, vai pamatā esošie nieru darbības traucējumi faktiski predisponē aminoglikozīdu izraisītu nefrotoksicitāti vai tikai atvieglo tās noteikšanu. Iepriekš minētā hipotēze nav apstiprināta.

Farmakoloģiskie riska faktori

Literatūrā plaši ziņots par nefrotoksicitāti, ko izraisa aminoglikozīdu un cefalosporīnu kombinēta lietošana, taču galīgi secinājumi nav izdarīti.

Indometacīna lietošana var palielināt aminoglikozīdu izraisītu nefrotoksicitāti divos veidos: (1) palielinot gan maksimālo, gan minimālo aminoglikozīdu koncentrāciju, (2) bloķējot urīna prostaglandīna E2 sintēzi un (3) bloķējot vazodilatatoru, ko parasti ražo aminoglikozīdu izraisītas nefrotoksicitātes attīstība. Žurkām, kas tika ārstētas ar aminoglikozīdiem, M-acetil-beta-D-glikozes deamināzes līmenis urīnā bija apgriezti proporcionāls PGE2 līmenim urīnā.

Furosemīds, visbiežāk lietotais diurētiķis jaundzimušo periodā, pastiprina aminoglikozīdu izraisītu nefrotoksicitāti, īpaši samazināta asins tilpuma gadījumos. Citi nefrotoksīni ir amfotericīns un radiokontrastvielas. Ārstēšanas laikā ar aminoglikozīdiem jāizvairās no abām grupām.

Apspriežot šo jautājumu, vispirms ir jāapsver aminoglikozīdu lietošanas pamatojums. Piemēram, trešās paaudzes cefalosporīnu un aztreonāma zemais nefrotoksiskais potenciāls ir nozīmīgs arguments šo zāļu plašākai lietošanai nekā, piemēram, aminoglikozīdi lielākajai daļai bērnu ar nopietnām infekcijām. Jo īpaši no aminoglikozīdu lietošanas jāizvairās pacientiem ar iespējamu tādu faktoru attīstības risku kā hipovolēmija, pavājināta nieru perfūzija vai pavājināta nieru darbība. No praktiskā viedokļa liela N-acetil-beta-D-glikozes deamināzes izdalīšanās ar urīnu pirms ārstēšanas (vairāk nekā 99°: >2 U/dienā pirmajās 2 dzīves nedēļās) var liecināt par nepieciešamību alternatīva antibiotiku terapija infekcijas empīriskai ārstēšanai. Tāpat ievērojamais N-acetil-beta-D-glikozes deamināzes pieaugums ārstēšanas laikā liecina, ka aminoglikozīdu terapija jāturpina piesardzīgi.

Ja pieņemts lēmums ārstēt ar aminoglikozīdiem, tad mazāk jālieto nefrotoksiskas vielas (netilmicīns, amikacīns).

Katrā gadījumā empīriskajai sākuma devai jābūt šādai: 2,5 mg/kg ik pēc 12 stundām gentamicīnam, tobramicīnam un netilmicīnam 1 dzīves nedēļā, pēc tam ik pēc 8 stundām vai ik pēc 18 stundām zīdaiņiem ar ļoti mazu dzimšanas svaru visu pirmo mēnesi. mūža garumā un 7,5 mg/kg ik pēc 12 stundām, lietojot amikadīnu 1 dzīves nedēļā (vai ar ļoti mazu dzimšanas svaru), pēc tam 7,5 līdz 10 mg/kg ik pēc 8 līdz 12 stundām.

Nepieciešama zāļu terapeitiskā kontrole: maksimālā un minimālā koncentrācija jāmēra pēc 5. aminoglikozīda devas, ja zāles lieto divas reizes dienā.

Katru otro ārstēšanas dienu ir obligāti jānosaka kreatinīna un elektrolītu līmenis plazmā, kā arī jākoriģē elektrolītu traucējumi. Ja kreatinīna līmenis plazmā palielinās līdz >44,2 mmol/L (0,5 mg/dL), aminoglikozīdu terapija jāpārtrauc pat tad, ja koncentrācija ir subtoksiska un nav konstatēts cits nieru bojājuma avots. Ja ir sasniegta toksiska atlikuma koncentrācija, ir jāpielāgo deva un/vai dozēšanas intervāls.

Glikopeptīdi

Glikopeptīdu, īpaši vankomicīna, lietošana jaundzimušajiem tagad ir ļoti izplatīta. Faktiski vankomicīns pašlaik ir izvēlētais antibakteriālais līdzeklis smagu staph infekciju ārstēšanai. Turklāt vankomicīna un ceftazidīma kombināciju var ieteikt jaundzimušo vēlīnās sepses empīriskai ārstēšanai, īpaši jaundzimušo intensīvās terapijas nodaļās, kur ir nozīmīga koagulāzes negatīvo stafilokoku rezistence pret meticilīnu. Dažās jaundzimušo intensīvās terapijas nodaļās rezistence pret meticilīnu var sasniegt 70%. Tomēr vankomicīna lietošanu ļoti bieži pavada anafilaktoīdu reakciju parādīšanās un toksiska ietekme uz dzirdes orgāniem un nierēm. Teikoplanīna lietošana nozīmē priekšrocības zāļu shēmā un ir saistīta ar mazākām blakusparādībām.

Vankomicīns. Pašlaik nav pilnīgas izpratnes par vankomicīna nefrotoksicitātes mehānismu. Tomēr liels skaits eksperimentālo un klīnisko pētījumu ir atklājuši dažus šīs problēmas aspektus:

Vankomicīna uzkrāšanās proksimālo kanāliņu šūnu lizosomās nav līdzīga aminoglikozīdu uzkrāšanai;

Aminoglikozīdi ir saistīti ar lielāku nefrotoksicitātes biežumu nekā glikopeptīdi. Tika konstatēts, ka tobramicīns ir ievērojami toksiskāks nekā vankomicīns, un divu zāļu kombinācijas lietošana bija daudz toksiskāka nekā vienas zāles lietošana. Tādi paši rezultāti tika iegūti vankomicīnam un gentamicīnam;

Toksicitāti, kas rodas kādu laiku pēc vankomicīna ievadīšanas, novērtē pēc sukas apmales stāvokļa un lizosomu enzīmu. Turklāt zāļu rīta devas ir saistītas ar mazākām blakusparādībām nekā vakara devas;

No farmakodinamikas viedokļa vankomicīna nefrotoksicitāte ir saistīta ar lielas platības zem koncentrācijas-laika līknes un terapijas ilguma kombinēto iedarbību;

Vairumā gadījumu ar vankomicīnu saistītā nefrotoksicitāte ir atgriezeniska pat pēc lielu zāļu devu ievadīšanas;

Primārais vankomicīna nefrotoksicitātes mehānisms ietver divus atšķirīgus procesus: (1) no enerģijas atkarīgu glikopeptīdu cauruļveida transportēšanu no asinīm cauruļveida šūnām cauri bazolaterālajai membrānai, kā tas notiek, piesātinot dažus aminoglikozīdus ar šo transportu, kas notiek noteiktā koncentrācijā. ; (2) cauruļveida reabsorbcija, lai gan šis mehānisms, iespējams, ir iesaistīts. Tomēr šķiet, ka tas nav tik cieši saistīts ar nefrotoksicitātes rašanos.

Klīnisko pētījumu rezultāti, kas publicēti par vankomicīna nefrotoksicitāti, ir pretrunīgi. Faktiski šo pētījumu rezultāti ievērojami atšķiras atkarībā no šādiem faktoriem: novērošanas periods, ārstētā populācija, izmantotā dozēšanas shēma, terapijas ilgums, nefrotoksicitātes definīcija, nieru bojājuma noteikšanai izmantoto metožu jutīgums, ārstētās infekcijas veids, un vienlaicīgu slimību un/vai medikamentu klātbūtne.

Nefrotoksicitāte ārstēšanas ar vankomicīnu laikā ir novērtēta kā mērena un rodas mazāk nekā 5% pacientu visās vecuma grupās; tomēr daži pētījumi liecina par lielāku sastopamību, ja to lieto vienlaikus ar aminoglikozīdiem. Jo vairāk attīrītas zāles, jo retāk rodas blakusparādības. Glomerulārās toksicitātes biežums 460 pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma vankomicīnu kā viena līdzekļa terapiju, bija 8,2%. Turpretim urīna biomarķieru vērtības saglabājās stabilas veseliem brīvprātīgajiem, kuri 3 dienas tika ārstēti ar vankomicīnu.

Lai gan tēma ir pretrunīga, jaundzimušo nieres parasti ir mazāk jutīgas pret vankomicīna toksicitāti nekā pieaugušo nieres, ko apstiprina liels skaits eksperimentālu novērojumu. Proksimālo kanāliņu šūnu nenobriedums var noteikt zemāku vankomicīna uzņemšanu salīdzinājumā ar citu vecumu bērniem. Nefrotoksicitātes biežums bija 11% bērniem, kuri saņēma tikai vankomicīnu. Citā pētījumā atklājās, ka ar vankomicīnu ārstētiem jaundzimušajiem un maziem bērniem vankomicīns ir labi panesams bez novirzēm nieru darbības pārbaudēs. Tomēr jaundzimušajiem, kuri saņem vankomicīna terapiju, BUN un seruma kreatinīna līmenis jāmēra 2 vai 3 reizes nedēļā vai reizi nedēļā.

Riska faktori, kas saistīti ar vankomicīnu. Joprojām pastāv strīdi par nepieciešamību pēc vankomicīna terapeitiskās uzraudzības. Lai gan vankomicīna farmakokinētika jaundzimušajiem ir ļoti mainīga, ir ļoti ieteicama zāļu terapeitiskā kontrole, lai uzturētu adekvātu koncentrāciju un izvairītos no nevēlamām blakusparādībām. Situācija joprojām ir neskaidra, jo dažādos pētījumos paraugu ņemšanas laiks pēc infūzijas svārstās no 15 minūtēm līdz 3 stundām vai vairāk. Koncentrācija plazmā jāmēra 30 minūtes pirms un 30 minūtes pēc infūzijas, īpaši pēc trešās vankomicīna devas. Nav arī vienprātības par to, cik bieži šādas definīcijas jāatkārto: tas ir atkarīgs no dažādu riska faktoru klātbūtnes.

Augstas atlikušās vērtības. Vankomicīna atlikuma koncentrācija, kas lielāka par 10 mg/l, ir saistīta ar 7,9 reizes palielinātu nefrotoksicitātes risku. Turklāt augsta zāļu atlieku koncentrācija var liecināt par patoloģisku farmakodinamisko profilu ar paaugstinātu nefrotoksicitātes un ototoksicitātes risku. Ja zāļu terapeitiskā kontrole nav daļa no prakses, ieteicamā deva jāaprēķina pēc 1 dzīves nedēļas, pamatojoties uz gestācijas vecumu un nieru darbības stāvokli pēc 1 dzīves nedēļas. Tabulā sniegti norādījumi par vankomicīna dozēšanu.

78% pacientu, kuri tika ārstēti saskaņā ar šīm vadlīnijām, bija optimāla gan maksimālā, gan minimālā vankomicīna koncentrācija. Tiek novērtēts, ka nieres labi panes arī zāļu lietošanu nepārtrauktas infūzijas veidā.

Augsta atlikuma koncentrācija. Nav dokumentētu pierādījumu, ka pārejoša augsta atlieku koncentrācija (>40 mg/l) būtu saistīta ar toksicitāti. Tāpēc daži autori uzskata, ka nepārtraukta zāļu uzraudzība var nodrošināt visas nepieciešamās informācijas pieejamību.

Ilgstoša terapija. Pacientiem, kuri tika ārstēti vairāk nekā 3 nedēļas un tāpēc saņēma lielāku kopējo devu, bija lielāks nefrotoksicitātes attīstības risks. Jaundzimušā periodā terapija ārkārtīgi reti tiek pagarināta ilgāk par 2 nedēļām.

Tabula

Vankomicīna deva jaundzimušajiem

Riska faktori, kas saistīti ar blakusslimībām Augsts sākotnējais kreatinīna līmenis serumā un aknu slimība, neitropēnija un peritonīts tiek uzskatīti par nozīmīgiem riska faktoriem nefrotoksicitātes attīstībai.

Farmakoloģiskie riska faktori. Ja vankomicīnu kombinē ar citām nefrotoksiskām zālēm, piemēram, aminoglikozīdiem, amfotericīnu vai furosemīdu, nefrotoksicitātes risks var būt ļoti augsts, ar sastopamību līdz 43%. Tiek uzskatīts, ka aminoglikozīda kombinācija ar vankomicīnu palielina nefrotoksicitātes risku 7 reizes; bērniem nefrotoksicitātes biežums bija 22%. Turpretim rūpīga glikopeptīda un aminoglikozīda terapeitiskā uzraudzība samazināja nefrotoksicitāti 60 bērniem un 30 jaundzimušajiem. Turklāt netika konstatēts, ka vankomicīns potencē amikacīna izraisītu tubulāro nefrotoksicitāti bērniem ar leikēmiju, drudzi un neitropēniju. Tomēr aminoglikozīda un vankomicīna kombinācija jālieto piesardzīgi, salīdzinot ar alternatīvo kombināciju, ja nav iespējama abu zāļu terapeitiskā uzraudzība un jaundzimušajiem ar ļoti mazu dzimšanas svaru.

Indometacīna lietošana kombinācijā ar vankomicīnu bija saistīta ar glikopeptīda pusperioda divkāršu pagarināšanos. Līdzīgi rezultāti ir aprakstīti pacientiem, kuri tika ārstēti ar vankomicīnu un ekstrakorporālās membrānas oksigenāciju.

Teikoplanīns. 11 salīdzinošu pētījumu ar pieaugušajiem metaanalīzē kopējais blakusparādību biežums bija ievērojami mazāks tiem pacientiem, kuri saņēma teikoplanīnu, nevis vankomicīnu (14 pret 22%). Turklāt nefrotoksicitāte ar teikoplanīnu radās retāk (4,8%), ja zāles lietoja kombinācijā ar aminoglikozīdu, nekā tad, ja vankomicīns tika kombinēts ar aminoglikozīdu (10,7%).

Plašā populācijas pētījumā, kurā piedalījās 3377 hospitalizēti pieaugušie, kuri tika ārstēti ar teikoplanīnu, nefrotoksicitātes biežums (šajā gadījumā noteikts ar pārejošu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā) bija 0,6%. Pediatrijas pacientiem nefrotoksicitātes biežums bija līdzīgs vai mazāks.

Par šo jautājumu jaundzimušajiem ir publicēti 7 pētījumu rezultāti un pārskati, un nevienam no 187 pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma teikoplanīnu, nebija pārejoša seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās. Pētījuma dalībnieki saņēma 8-10 mg/kg devu pēc 15-20 mg/kg/dienā slodzes režīma. Tajā pašā pacientu grupā divos pētījumos nefrotoksicitātes biežums salīdzināja ar vankomicīnu un teikoplanīnu. Pirmajā pētījumā, kurā piedalījās 63 bērni ar neitropēniju, kreatinīna līmenis serumā nepalielinājās attiecīgi 11,4% ar vankomicīnu ārstēto pacientu un 3,6% ar teikoplanīnu ārstēto pacientu. Otrajā pētījumā, kurā piedalījās 36 zīdaiņi ar ļoti mazu dzimšanas svaru (21 tika ārstēti ar teikoplanīnu, 15 ar vankomicīnu), tika ziņots par būtisku atšķirību starp vidējo kreatinīna līmeni serumā teikoplanīna un vankomicīna grupā (attiecīgi 60,5 un 84,4 cmol/L). tomēr abas vērtības bija normas robežās.

Teikoplanīnam ir pierādīta laba vispārējā un nieru drošība priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem ar novēlotu stafilokoku sepsi, kā arī gadījumos, kad zāles tika lietotas profilaksei jaundzimušajiem ar ļoti mazu dzimšanas svaru. Ir pierādīts, ka nieres labi panes teikoplanīnu pat tad, ja jaundzimušajiem tiek pārsniegta deva; Seruma kreatinīna, cistatīna C, BUN un urīna biomarķieru vērtības konsekventi saglabājās normas robežās.

Cefalosporīni

Cefalosporīnus un citas trešās paaudzes antibiotikas ļoti bieži izmanto neonatoloģijas neatliekamajā aprūpē. Zema nefrotoksicitāte ir galvenais arguments to biežākai lietošanai aminoglikozīdu vietā bērniem ar smagām infekcijas slimībām. Ampicilīna + cefotaksīma kombināciju lieto kā ampicilīna + gentamicīna aizstājēju kā izvēles līdzekli jaundzimušo sepses un meningīta ārstēšanai, īpaši, ja nav iespējama zāļu terapeitiskā uzraudzība.

Cefalosporīnu nefrotoksicitāte, kas ir plaši pētīta, galvenokārt ir atkarīga no diviem faktoriem:

1) zāļu intrakortikālā koncentrācija un

2) zāļu iekšējā reaktivācija.

Intrakortikālā koncentrācija. Organisko skābju transportēšanas nozīme ir pilnībā apstiprināta. Faktiski cefalosporīnu (galvenokārt (3-laktāmu)) izraisītā nefrotoksicitāte attiecas tikai uz komponentiem, kas tiek transportēti ārpus šīs sistēmas. Turklāt nefrotoksicitātes novēršana ir iespējama, kavējot vai nomācot šo transportu. Galu galā, palielinot cefalosporīnu intracelulāro uzņemšanu, palielinās toksicitāte.

Iekšējā reaktivitāte. Cefalosporīnu iekšējā reaktivitāte ir sadalīta trīs līmeņos, pamatojoties uz to iespējamo negatīvo mijiedarbību ar šūnu mērķiem: lipīdu peroksidācija, šūnu proteīnu acetilēšana un inaktivācija, kā arī mitohondriju elpošanas konkurētspējīga inhibīcija. Lipīdu peroksidācijai ir liela nozīme cefaloridīna izraisīto bojājumu patoģenēzē. Kombinētās terapijas ar aminoglikozīdiem un cefalosporīniem gadījumā mitohondriju elpošanas konkurētspējīga kavēšana var būt izplatīts patoloģisks ceļš bojājumu paplašināšanai. Cefaloridīns un cefaloglicīns terapeitiskās devās ir vienīgie cefalosporīni, kas var radīt bojājumus bērna organismā mitohondriju iznīcināšanas līmenī.

Cefalosporīnu nefrotoksicitātes dilstošā secībā sadalījums ir šāds: cefaloglicīns > cefaloridīns > cefaklors > cefazolīns > cefalotīns > cefaleksīns > ceftazidīms. Cefaleksīns un ceftazidīms ir saistīti ar ļoti nelielu nefrotoksicitāti, salīdzinot ar citiem līdzekļiem. Tiek uzskatīts, ka ceftazidīms ir minimāli toksisks, izraisot nieru bojājumus, ja to lieto pareizi.

Trešās paaudzes cefalosporīni. Mērķtiecīga nefroloģiskā toksicitāte (atkarībā no ievērojama kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs), kas saistīta ar trešās paaudzes cefalosporīnu lietošanu, tika novērota mazāk nekā 2% novēroto pacientu, izņemot cepharazonu, kuram šis rādītājs bija 5 %.

Mērot kreatinīna līmeni asinīs, cefalosporīni var mainīt Jaffe reakcijas gaitu, ko parasti izmanto kreatinīna līmeņa asinīs un urīnā laboratorijas pārbaudēs.

Cefalotaksīms. Ir neparasti, ka cefalotaksīms izraisa ievērojamus nieru bojājumus. Tas neliecina par enzīmu alanīna aminopeptidāzes un N-acetil-beta-D-glikozaminidāzes līmeņa paaugstināšanos urīnā, ko parasti izraisa aminoglikozīdi un furosemīds.

Līdzīgi rezultāti tiek konstatēti ar urīna enzīmu līmeni pacientiem ar smagām infekcijām vai pacientiem, kam tiek veikta sarežģīta operācija. Cefalotaksimu aktīvi lieto pediatrijā, un jaundzimušie pacienti to labi panes pat tad, ja tas tiek parakstīts kopā ar netilmicīnu.

Vēl viena interesanta cefalotaksima īpašība ir tā zemais nātrija saturs (apmēram 20 un 25% nātrija attiecīgi cefazidīmā un ceftriaksonā), kas ir optimāls pacientiem ar hipernatriēmiju un/vai augstu šķidruma saturu.

Ceftriaksons. Nieru tolerance pret ceftriaksonu tika konstatēta gan visiem bērniem (kreatinīna līmeņa izmaiņas asinīs tika novērotas tikai 3 no 4743 pacientiem, kas saņēma ceftriaksonu), gan jaundzimušajiem, pat kombinācijā ar gentamicīnu. Ceftriaksons ir pievilcīgs, jo tas tiek nozīmēts vienu reizi dienā. Turklāt to var parakstīt jaundzimušajiem, īpaši pirmajā dzīves nedēļā un/vai jaundzimušajiem ar mazu dzimšanas svaru divu iemeslu dēļ:

ar bilirubīna un albumīna izdalīšanos ar caureju, novērota 24 - 40% ārstēto bērnu. Tāpat jāatceras, ka nātrija saturs medikamentā ir 3,2 mmol. Imipenēma deva jaundzimušajiem ir 20 mg/kg ik pēc 12 stundām.

Meropenēmam bija mazāks epileptogēnas aktivitātes un nefrotoksicitātes potenciāls visos vecumos. Tomēr šie dati ir jāapstiprina.

Monobaktāmi

Aztreonāms ir pirmais monobaktāmu klasē. Netika pierādīta šo zāļu nefrotoksicitāte pieaugušajiem (2388 pacienti) vai bērniem (665 pacienti). 5 starptautiskos pētījumos ar 283 ārstētiem jaundzimušajiem kreatinīna līmenis serumā palielinājās tikai divos gadījumos (0,7%), un fermentūrijas rādītāji saglabājās normas robežās pat zīdaiņiem ar mazu dzimšanas svaru. Tādējādi aztreonāms ir saprātīga alternatīva aminoglikozīdu terapijai jaundzimušajiem ar gramnegatīvām infekcijām, lai izvairītos no nefrotoksicitātes un ototoksicitātes vai ja nav iespējama aminoglikozīdu terapeitiskā kontrole. Pēc 1 dzīves nedēļas vispiemērotākā ir šāda dozēšanas shēma: 30 mg/kg ik pēc 12 stundām, pēc tam tādu pašu devu ievada ik pēc 8 stundām.

secinājumus

Antibakteriālie līdzekļi ir galvenais narkotiku izraisītas nieru slimības cēlonis visās vecuma grupās. Bojājumu rašanās notiek, izmantojot divus mehānismus, proti, toksisko un imunoloģisko bojājumu. Apspriežot nefrotoksicitāti jaundzimušajiem, galvenais apsvērums ir toksisks ievainojums. Nefrotoksicitāte parasti ir atgriezeniska, kad terapija tiek pārtraukta. Tomēr var rasties akūta nieru mazspēja, un palielinās zāļu loma nieru bojājumu izraisīšanā, īpaši jaundzimušajiem intensīvās terapijas nodaļā. Traumu rašanās novēršana samazinās mirstību un samazinās slimnīcas uzturēšanās ilgumu un izmaksas.
Jaundzimušajiem, īpaši jaundzimušajiem ar ļoti mazu svaru, uzņēmība pret antibiotikām var būt plaši izplatīta. Aminoglikozīdi (kombinācijā ar ampicilīnu) un vankomicīns (kombinācijā ar ceftazidīmu) tiek plaši piedāvāti kā empīriska ārstēšana agrīnu un vēlu infekciju ārstēšanai jaundzimušajiem.
Aminoglikozīdi ir nefrotoksiskākās antibiotikas, un vankomicīns var būt saistīts ar nozīmīgu nieru toksicitāti. Iepriekš minētais daļēji attiecas uz augsta riska pacientiem. Citas antibiotikas, piemēram, penicilīni, cefalosporīni un monobaktāmi, ir mazāk nefrotoksiskas.

Veidi, kā novērst nefrotoksicitātes rašanos, ir šādi.

Samaziniet pārbaudīto nefrotoksīnu lietošanu. Trešās paaudzes cefalosporīnus (piemēram, cefotaksīmu) vai monobaktāmus (piemēram, aztreonāmu) var lietot aminoglikozīdu vietā, lai empīriski ārstētu agrīnas infekcijas augsta riska pacientiem vai ja nav iespējama terapeitiskā zāļu uzraudzība ar aminoglikozīdiem. Šādos apstākļos teikoplanīns var būt alternatīva vankomicīnam novēlotu infekciju ārstēšanā.
Antibiotiku nefrotoksiskā potenciāla samazināšanu var panākt, pareizi izrakstot: proti, terapeitisko zāļu uzraudzību un saglabājot atlikuma koncentrāciju normas robežās, izvairoties no nevajadzīga ārstēšanas ilguma un, ja iespējams, vienlaicīgas nefrotoksīnu ievadīšanas.
Agrīna nefrotoksicitātes, īpaši akūtas nieru mazspējas, atklāšana, kam seko tūlītēja pārkāpuma izraisītāja izņemšana. Pirms kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā var palielināties zemas molekulmasas proteīnu un enzīmu izdalīšanās ar urīnu. Jo īpaši strauja un izteikta N-acetil-beta-D-glikozaminidāzes palielināšanās urīnā (>99° procentile) var liecināt par nepieciešamību pēc atkārtotas novērtēšanas vai pat terapijas pārtraukšanas.

Tādējādi, ņemot vērā ārkārtējo antibiotiku lietošanu neonatoloģijā un daudzos iespējamos nefrotoksiskos faktorus jaundzimušajiem, zināšanas par šajā rakstā aplūkotajiem punktiem ir īpaši svarīgas, lai novērstu jatrogēno ietekmi.

Abstrakts

Antibakteriālās zāles ir bieži sastopams zāļu izraisītas nefrotoksices cēlonis. Visbiežāk nefrotoksiskās antibiotikas ir aminoglikozīdi un vankomicīns. Pārējās antibakteriālās zāles, piemēram, b-laktāmi, ir mazāk toksiskas nierēm. Ir vairāki veidi, kā pārvarēt zāļu izraisītu nefrotoksicitāti:

1. Līdz minimumam samazināt tādu zāļu lietošanu, kurām ir noteikti pierādītas nafrotoksiskas īpašības.

2. Racionāla antibakteriālo zāļu lietošana var samazināt iespējamos nieru bojājumus.

3. Nefrotoksicitātes atklāšana agrīnās ārstēšanas stadijās, īpaši akūtas nieru mazspējas gadījumā, ļauj pārtraukt faktisko ārstēšanas shēmu.

LITERATŪRA

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Narkotiku izraisītas nefropātijas. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A. u.c. Aminoglikozīdi, riska faktori un jaundzimušo nieres. Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovičs M.A. Ar antibiotikām saistīta nefropātija. Pol J Pathol 1996; 47 (1):13-7.
4. Fanoss V., Benīni D., Vinco S. u.c. Glikopeptīdi un jaundzimušo nieres. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanoss V., Kataldi L. Aminoglikozīdu izraisīta nefrotoksicitāte jaundzimušajam. In: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, redaktori. Notiek jaundzimušo nefroloģija. Leče: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. u.c. Akūtas nieru mazspējas epidemioloģija jaundzimušā periodā. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matiss J., MesserJ. Nieru nenobrieduma klīniskās sekas maziem, priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem. In: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, redaktori. Notiek jaundzimušo nefroloģija. Leče: Agora, 1996: 129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I. u.c. Mirstība no nieru slimībām Itālijas iedzīvotājiem vecumā virs 20 gadiem laika posmā no 1979. līdz 1999. gadam. Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Narkotikas, nieres, attīstība. UP 1998; 14: 463-73.
10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. u.c. Cistatīna C līmeņa serumā novērtējums veselām grūtniecēm un attiecīgi viņu jaundzimušajiem Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. Mussaps M., Plebani M., Fanos V. u.c. Cistatīns C serumā veseliem pilna laika jaundzimušajiem: provizoriskās atsauces vērtības daudzsološam endogēnam glomerulārās filtrācijas ātruma marķierim. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
Fanoss V., Padovani E.M. Urīna enzīmu un mikroglobulīnu novērtēšanas nozīme jaundzimušo periodā UP 1995; 6: 775-83.
Vēbers M.H., Vervijs R. Alfa 1 mikroglobulīns (proteīns HC): daudzsološa proksimālās tubulārās disfunkcijas indikatora pazīmes. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
Jaundzimušo tubulārā proteīnūrija: urīna alfa-1 mikroglobulīna normālās vērtības. I J P 1992; 3 (18): 323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. u.c. Urīna alfa 1 mikroglobulīns kā proksimālās kanāliņu funkcijas indekss agrīnā bērnībā. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M. u.c. Retinolu saistošo proteīnu izdalīšanās novērtējums normāliem bērniem. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
Padovani E.M., Fanoss V., Mussaps M. u.c. Fermentu un cauruļveida olbaltumvielu saturs amnija šķidrumā. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
Mussaps M., Fanoss V., Pikoli A. u.c. Zemas molekulmasas olbaltumvielas un urīna enzīmi amnija šķidrumā veselai grūtniecei progresējošās grūtniecības stadijās. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
Donaldsons M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Alfa-1 mikroglobulīna, beta-2 mikroglobulīna un retinolu saistošā proteīna stabilitāte urīnā. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L. u.c. Adenozīna desamināzi saistošā proteīna izdalīšanās ar urīnu jaundzimušajiem, kas ārstēti ar tobramicīnu. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
Cena G. NAG (N-acetil-beta-D-glikozaminidāzes) loma nieru slimību diagnostikā, tostarp nefrotoksicitātes uzraudzībā. Clin Nephrol 1992; 36 (1 pielikums):14S-19S.
Mondorfs A. V., Folkenbergs F. V., Lindners A. Nieru tolerance pret vankomicīnu: atjauninājums par glikopeptīdu lietošanu grampozitīvu infekciju ārstēšanā. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu T., Jošimura A., Lizuka K. u.c. Urīna epidermas augšanas faktora līmenis pacientiem ar akūtu nieru mazspēju. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Antibakteriālo līdzekļu klīniskā farmakoloģija. In: Remington JS, Klein JO, redaktori. Augļa, jaundzimušo un zīdaiņu infekcijas slimība. Filadelfija: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussaps M., Fanoss V., Ruzante N.. u.c. N-acetil-b-D-glikozaminidāzes (NAG) un alfa 1 mikroglobulīna izdalīšanās urīnā kā nieru kanāliņu disfunkcijas rādītājs jaundzimušajam. Eur J Lab Med 1997; 5 (H): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N. u.c. Antibiotiku terapijas apsekojums bērnu intensīvās terapijas nodaļās. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Dževersons P. Aminoglikozīdu ievadīšana kā vienas dienas deva: pašreizējās prakses uzlabojums vai iepriekšējo kļūdu atkārtošana? Narkotikas 1996; 52(H): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C. u.c. Pierādījumi, ka epitēlija glikoproteīns 330/megalīns veicina daudzbāzisku zāļu uzņemšanu. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
Hoks R., Andersons R. Dž. Zāļu izraisītas nefrotoksicitātes profilakse intensīvās terapijas nodaļā. J Crit Care 1995; 10 (I): 33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P. u.c. Gentamicīna transplacentārā ietekme uz endocitozi žurku nieru proksimālajās kanāliņu šūnās. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
Ibrahims S., Langhendries J.P., Bernard A. Fosfolipīdu izdalīšanās ar urīnu jaundzimušajiem, kas ārstēti ar amikacīnu. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J. u.c. Vienreiz un trīsreiz dienā gentamicīns pacientiem ar nopietnu infekciju. Lancets 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L. u.c. Enzimūrija jaundzimušajiem, kas saņem nepārtrauktu intravenozu gentamicīna infūziju. APMIS 1992; 100: 119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies V. u.c. Ikdienas gentamicīna farmakokinētika un antibakteriālā aktivitāte. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
Sprintage J.E. Toksiskas nefropātijas. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
Dīmers R., ciparnīca L. Aminoglikozīdu terapijas attīstība: viena dienas deva. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Kuks D. Aminoglikozīdu deva vienreiz dienā imūnkompetentiem pieaugušajiem: metaanalīze. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
Lehly D. J., Braun B. I., Tholl D. A. u.c. Vai farmakokinētiskā deva var samazināt ar aminoglikozīdu terapiju saistīto nefrotoksicitāti? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (I): 81-90.
Roberts D. S., Haycock G. B., Da/ton R. N. u.c. Akūtas nieru mazspējas pēcdzemdību asfiksijas prognozēšana. Arch Dis Child 199; 65: 1021-8.
Zager R.A. Endotoksēmija, nieru hipoperfūzija un drudzis: interaktīvi riska faktori aminoglikozīdu un ar sepsi saistītai akūtai nieru mazspējai. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I. u.c. Nieru darbība priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem aminoglikozīdu terapijas laikā. Pediatr Nephrol 1995; 9 (2): 163-6.
Suzuki T., Togari H. Hipoksijas ietekme uz nieru prostaglandīnu E2 veidošanos cilvēku un žurku jaundzimušajiem. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Reinis un diurētiskie līdzekļi. Progress Neonat 1998; 8: 224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D. u.c. Antibiotiku nefropātija jaundzimušo vecumā. Doctor Pediatr 1997; 12(b): 5-14.
Ožārs J. Jaundzimušo infekcijas – īpašs gadījums? Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
Odio S. Sepse bērniem - terapeitiska pieeja. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvolds K.A., Gentrijs S.A., Planks G.S. u.c. Bajesa prognozēšana vankomicīna koncentrācijai serumā jaundzimušajiem un zīdaiņiem. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
Fanoss V., Verlato G., Dal Moro A. u.c. Staphylococcus epidermidis izolācija un rezistence pret antibiotikām jaundzimušo intensīvās terapijas nodaļā. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanoss V., Kacets N.. Moskoni G. Tikoplanīna pārskats nopietnu jaundzimušo infekciju ārstēšanā. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
Rodvolds K.A., Everets J.A., Pruka R.D. u.c. Vankomicīna farmakokinētika un ievadīšanas shēmas jaundzimušajiem, zīdaiņiem un bērniem. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
Boussmart T., Cardona J., Berthier M. u.c. Sirds apstāšanās, kas saistīta ar vankomicīnu jaundzimušajam. Arch Dis Child 1995; 73 (F pielikums): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M. u.c. Tobramicīna un vankomicīna subcelulāra lokalizācija, lietojot atsevišķi un kombinācijā proksimālās kanāliņu šūnās, noteikta ar imūnzelta marķējumu. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
Fauconneau V., de Lemos E., Pariat S. Vankomicīna un gentamicīna kombinācijas hrononefrotoksicitāte žurkām. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Čovs A. V., Azārs R. V. Glikopeptīdi un nefrotoksicitāte Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
Philips G., Golledge C. Vankomicīns un teikoplanīns: kaut kas vecs, kaut kas jauns. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
Cantu T. G., Yamanaka S., Yuen N. A. u.c. Vankomicīna koncentrācija serumā: atkārtota novērtēšana; no to klīniskās vērtības. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C. u.c. Vankomicīna nefrotoksicitāte atsevišķi un kopā ar aminoglikozīdu. Antimikrobu ķīmijterapija 1990; 25: 679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. u.c. Nepārtraukta vankomicīna infūzija jaundzimušajiem. Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
Saunders N.J. Kāpēc jāuzrauga vankomicīna maksimālā koncentrācija? Lancets 1995; 345: 645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B. u.c. Vankomicīna farmakokinētika jaundzimušajiem un zīdaiņiem: retrospektīvs novērtējums. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
Wood Mj. Tekoplanīna un vankomicīna efektivitāte un drošība. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
Kontra T. Teikoplanīns/vankomicīns: salīdzinošie pētījumi ar neitropēniskiem pacientiem Can J Infect 1995; 6: 309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I. u.c. Proteīnūrija zīdaiņiem ar ļoti mazu dzimšanas svaru teikoplanīna un vankomicīna infekcijas profilakses laikā. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P. L., Beuman G. H., van Triel F. H. u.c. Teikoplanīna lietošana priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem ar stafilokoku novēlotu jaundzimušo sepsi. Biol Neonate 1998; 75(H): 287-95.
Moller J.C., Nelskamp I., Jensen R. u.c. Teikoplanīna farmakoloģija koagulāzes negatīvas stafilokoku sepses profilaksē ļoti zema dzimšanas svara zīdaiņiem. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
Fanoss V., Mussaps M., Khoory B.J. u.c. Nieru; teikoplanīna tolerance jaundzimušo pārdozēšanas gadījumā. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
Fekety F.R. Vecāku trešās paaudzes cefalosporīnu drošība. Am J Med 1990; 14: 616-52.
Cunha B.A. Trešās paaudzes cepohalosporīni: pārskats. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
Tipe V.M. Beta-laktāma antibiotikas nieru kanāliņu transports un nefrotoksicitāte: struktūras un aktivitātes attiecība. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
Tipe V.M. Bet-laktāma antibiotiku nefrotoksicitāte: profilakses mehānisms un stratēģijas. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
Kalojanidess G.J. Ar antibiotikām saistīta nefrotoksicitāte. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 pielikums): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Nieru un elektrolītu komplikācijas, kas saistītas ar antibiotiku terapiju. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 pielikums): 227S-32S.
Puthicheary S.D., Goldsvortija P.J. Ceftazidīms un cefotaksīms: klīnicista izvēle. Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
Bredlijs J.S., Čings D.L.K., Vilsons T.A. u.c. Vienreiz dienā ceftriaksons, lai pabeigtu terapiju pēc nekomplicētas B grupas streptokoku infekcijas jaundzimušajiem / Clin Pediatr, 1992. gada maijs, 274-8.
Dajāni A.S. Cefotaksima drošība, spektrs un nākotnes izredzes. Res Clin forumi 1997; 19: 57-64.
Fanoss V., Fostini R., Panebianko A. Ceftazidīms parastu bērnu infekciju gadījumā: pieredze 262 gadījumos Clin Ther 1991; 13: 327-32.
Fanoss V. Cefalosporīni un jaundzimušo nieres. Proceedings of the 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, redaktori. 1998. gada 14. aprīlis; Roma. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edvards M.S. Antimikrobiālā terapija grūtniecēm un jaundzimušajiem. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
Cepts T. Akūts intersticiāls nefrīts: kāpēc nieres neizdodas? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
Kuigs M. Zāļu blakusparādības jaundzimušajiem. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
Arieta A. Meropenēma lietošana nopietnu infekciju ārstēšanā bērniem: pašreizējās literatūras apskats. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
Bredlijs J.S. Meropenēms: jauna ārkārtīgi plaša spektra beta-laktāma antibiotika nopietnām infekcijām pediatrijā. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
Lēbels M.H., Makkrekins G.H. Aztreonāms: pārskats par klīnisko pieredzi un potenciālajiem lietojumiem pediatrijā. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
Bosso J.A., Black P.G. Aztreonāma lietošana pediatriskiem pacientiem: pārskats. Farmakoterapija 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D. u.c. Aztreonāma farmakokinētika un nieru tolerance priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 1991; 35: 1726-8.

Vārds:
Vecums:
Valsts:
E-pasts:
Telefona numurs:
skype:
whatsapp:
Slimības apraksts:
laiks:
url: