19. gadsimta beigās kļuva zināms, ka nieres aktīvi piedalās asinsspiediena regulēšanā. Tie ražo enzīmu renīnu, kas kopā ar angiotenzīnu un aldosteronu veido RAAS (renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu). Tie ietekmē ūdens-sāļu vielmaiņu, asinsspiedienu (tādēļ pavada dažādas nieru patoloģijas) un veic citas funkcijas.

Kas ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma

RAAS darbības princips

Šķiet, ka renīns ir enzīms, ko ražo nieres, angiotensinogēns ir glikoproteīns, ko sintezē aknas, un aldosterons parasti ir virsnieru hormons - kas tiem ir kopīgs? Tomēr tie veido vienotu sistēmu, ko izraisa renīna ražošana nieru jukstaglomerulārajās šūnās.

Ir vairāki mehānismi fermentu sintēzes stimulēšanai:

1. Makula. Tas tiek aktivizēts, ja samazinās nātrija jonu padeve distālajā vītņotajā kanāliņā.
2. Intrarenālais baroreceptors. Juxtaglomerulārās šūnas ir baroreceptori, tās uztver arteriolu sieniņu stiepšanos un attiecīgi reaģē uz spiediena samazināšanos, ražojot renīnu.
3. Simpātisks. Juxtaglomerulārās šūnas inervē simpātiskā nervu sistēma, un, tiklīdz tās saņem signālu, tās nekavējoties sāk sintezēt enzīmu, kas paaugstina asinsspiedienu. Tāpēc arteriālā hipertensija rodas stresa un psihoemocionālā stresa laikā.

Pēc tam renīns nonāk asinīs. Tur tas iedarbojas uz glikoproteīnu angiotenzinogēnu, ko ražo aknas. Tādējādi angiotenzinogēns tiek pārveidots par angiotenzīnu I. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) ietekmē angiotenzīna I dipeptīds tiek atšķelts, un tas kļūst par spēcīgāko vazokonstriktoru - angiotenzīnu II. Papildus tam, ka tas izraisa gludo muskuļu spazmu, kavē bradikinīna veidošanos, tas stimulē aldosterona sintēzi. Šis hormons, ko ražo virsnieru dziedzeri:

• saglabā nātrija jonus un ūdeni;
• noņem kāliju;
• uzlabo ATPāzes sintēzi, ietekmējot DNS.

Tiklīdz nātrija koncentrācija asinīs normalizējas, renīna ražošana apstājas. Visi reakcijas produkti sadalās, spiediens normalizējas un tiek sintezēti vazodilatatori:

• bradikinīns;
• kallidin.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas darbs var tikt stimulēts dažādu patoloģiju dēļ. Piemēram, ar nieru artērijas stenozi tiek aktivizēts RAAS. Pateicoties visefektīvākā vazokonstriktora angiotenzīna II ražošanai, rodas asinsvadu spazmas. Un tas noved pie nevajadzīgas hipertensijas. Spiediens ievērojami palielinās, un attiecīgi tiek traucēta asins mikrocirkulācija. Uz orgāniem tiek nogādāts mazāks daudzums barības vielu, vitāli svarīgu mikroelementu un skābekļa (bez tā smadzeņu šūnas sāk atmirt pēc 5 minūtēm).

RAAS funkcijas

Tiklīdz nātrija jonu koncentrācija nieru distālajās kanāliņos samazinās, simpātiskās nervu sistēmas signāls tiek nosūtīts uz jukstaglomerulārajām šūnām, baroreceptori reaģē uz arteriolas sienas paplašināšanos, bet renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma nekavējoties. ieslēdzas. Visas reakcijas notiek gandrīz acumirklī, taču pat tik īsā laikā RAAS tiek galā ar savām funkcijām:

• uztur skābju-bāzes līdzsvaru;
• regulē ūdens-sāļu metabolismu;
• ietekmē asins tilpuma atjaunošanos;
• palielina glomerulārās filtrācijas ātrumu.

Ķīmisko reakciju gaitu ietekmē skābju-bāzes līdzsvars. Tas tiek uzturēts organismā, pateicoties nieru, bufersistēmu un plaušu darbam. Ja nātrija koncentrācija asinīs samazinās, tiek aktivizēts RAAS. Aldosterona ietekmē joni atgriežas asinīs un savienojas ar anjoniem, tādējādi radot sārmainu vidi. Skābes no organisma izdalās amonija sāļu (urīnvielas) veidā. Šis process palīdz saglabāt organismā nepieciešamās minerālvielas (nātriju, kāliju, magniju) un izvadīt toksīnus.

Tiklīdz RAAS ietekmē asinīs, palielinoties sāļu daudzumam, paaugstinās osmotiskais spiediens, tiek stimulēta vazopresīna ražošana, tiek ietekmēta aldosterona sintēze.

1. Kad hormonu ietekmē samazinās nātrija hlorīda koncentrācija, nātrijs tiek saglabāts organismā un ūdens tiek izvadīts. Tādā veidā organisms saglabā nepieciešamo sāļu daudzumu.
2. Tiklīdz nātrija hlorīda koncentrācija palielinās, RAAS pārstāj darboties. Nieru glomerulos liekie sāļi tiek izvadīti no organisma.

Tādā veidā tiek regulēta un atbalstīta ūdens-sāls metabolisms:

• nepieciešamais asins daudzums;
• normāla nātrija koncentrācija.

Papildus vazopresīnam un aldosteronam angiotenzīns regulē arī ūdens un sāls līdzsvaru. Samazinoties ūdens daudzumam asinīs, tas sašaurina asinsvadu sieniņas, lai īslaicīgi uzturētu normālu asinsspiedienu (ja asins tilpums ir nepietiekams, rodas hipotensija) un nodrošinātu visus orgānus ar nepieciešamajām vielām. Tas ietekmē arī slāpju centru, kas atrodas smadzeņu 3. kambara, un tas rada vēlmi dzert. Tiklīdz nepieciešamais šķidrums un sāļi nonāk organismā, renīna ražošana tiek pārtraukta. Šajā brīdī RAAS darbs uz laiku apstājas.

Ja organismā ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas darbības traucējumi, piemēram, šādu iemeslu dēļ:

• nieru artērijas stenoze;
• un citas patoloģijas.

Tas novedīs pie pastāvīgi paaugstināta asinsspiediena.

Turklāt angiotenzīnam II ir tieša ietekme uz centrālo nervu sistēmu, rodas impulss, kas burtiski liek gludajiem muskuļiem sarauties. Asinsvadu sienas saraujas, paaugstinās sirdsdarbība, paaugstinās asinsspiediens.

RAAS darbības mehānisma izpēte noveda pie efektīvas:

• angiotenzīna receptoru blokatori;
• AKE inhibitori.

Visas šīs zāles ietekmē atsevišķus renīna ražošanas ķēdes elementus, angiotenzīna konversiju un aldosterona sintēzi. Protams, tie negatīvi ietekmē sistēmas darbību un palīdz pazemināt asinsspiedienu.

Secinājums

RAAS darbības mehānisms

RAAS aktīvi piedalās ūdens-sāls metabolismā, uzturot normālu spiedienu un skābju-bāzes līdzsvaru asinīs. Dažu sekunžu laikā tiek ražots renīns, angiotenzīns un aldosterons, kas regulē nemainīgu asins tilpumu un nepieciešamo ūdens un sāļu koncentrāciju. Tomēr šī sistēma var darboties nepareizi arī nieru un virsnieru dziedzeru slimību dēļ, un tas izraisa patoloģisku spiediena palielināšanos. Tieši tāpēc hipertensijas gadījumā nepieciešama urologa vai nefrologa konsultācija.

Vispārīgs video pārskats par renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu:

Un tas pārvēršas par prorenīnu, likvidējot 23 aminoskābes. Endoplazmatiskajā retikulā prorenīns tiek glikozilēts un iegūst 3-D struktūru, kas raksturīga aspartāta proteāzēm. Gatavā prorenīna forma sastāv no secības, ieskaitot 43 atlikums, kas pievienots renīnu saturoša N-galam 339-341 atlikums. Tiek pieņemts, ka papildu prorenīna secība (prosegments) ir saistīta ar renīnu, lai novērstu mijiedarbību ar angiotenzinogēnu. Lielākā daļa prorenīna brīvi izdalās sistēmiskajā cirkulācijā eksocitozes ceļā, bet daļa tiek pārveidota par renīnu, iedarbojoties endopeptidāzēm jukstaglomerulāro šūnu sekrēcijas granulās. Renīns, kas veidojas sekrēcijas granulās, pēc tam tiek izdalīts asinsritē, bet šo procesu stingri kontrolē spiediens, angiotenzīns 2, NaCl, izmantojot kalcija jonu intracelulāro koncentrāciju. Tāpēc veseliem cilvēkiem cirkulējošā prorenīna tilpums ir desmit reizes lielāks par aktīvā renīna koncentrāciju plazmā. Tomēr joprojām nav skaidrs, kāpēc neaktīvā prekursora koncentrācija ir tik augsta.

Renīna sekrēcijas kontrole

Aktīvo renīna sekrēciju regulē četri neatkarīgi faktori:

1. Nieru baroreceptoru mehānisms aferentajā arteriolā, kas uztver nieru perfūzijas spiediena izmaiņas.
2. NaCl līmeņa izmaiņas distālajā nefronā. Šo plūsmu mēra kā Cl koncentrācijas izmaiņas nefrona distālās vītņotās kanāliņu makulas densa šūnās apgabalā, kas atrodas blakus nieres korpusam.
3. Stimulācija ar simpātiskajiem nerviem caur beta-1 adrenerģiskajiem receptoriem.
4. Negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms, kas realizēts, angiotenzīna 2 tiešā veidā iedarbojoties uz juxtaglomerulārām šūnām.

Renīna sekrēciju aktivizē perfūzijas spiediena vai NaCl līmeņa pazemināšanās un simpātiskās aktivitātes palielināšanās. Renīns tiek sintezēts arī citos audos, tostarp smadzenēs, virsnieru dziedzeros, olnīcās, taukaudos, sirdī un asinsvados.

Renīna sekrēcijas kontrole ir noteicošais faktors RAAS darbībā.

Renīna-angiotenzīna sistēmas darbības mehānisms

Renīns regulē RAAS sākotnējo ātruma ierobežošanas soli, noņemot N-termināla segmentu angiotenzinogēns bioloģiski inerta dekapeptīda veidošanai angiotenzīns 1 vai Ang-(1-10). Galvenais angiotenzinogēna avots ir aknas. Ilgstoša angiotensinogēna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kas rodas grūtniecības laikā, Kušinga sindroma gadījumā vai ārstēšanas ar glikokortikoīdiem laikā, var izraisīt hipertensiju, lai gan ir pierādījumi, ka hronisku angiotenzīna koncentrācijas palielināšanos plazmā daļēji kompensē renīna sekrēcijas samazināšanās. Neaktīvais dekapeptīds Ang 1 tiek hidrolizēts plaušu kapilāru endotēlija šūnās angiotenzīnu konvertējošais enzīms (AKE), kas atdala C-gala dipeptīdu un tādējādi veidojas Ang 2 oktapeptīds, bioloģiski aktīvs, spēcīgs vazokonstriktors. AKE ir eksopeptidāze, un to galvenokārt izdala plaušu un nieru endotēlija un neiroepitēlija šūnas. AKE enzīmu aktivitāte ir palielināt vazokonstrikciju un samazināt vazodilatāciju.

Jauni dati par renīna-angiotenzīna sistēmas sastāvdaļām

Lai gan Ang2 ir bioloģiski aktīvākais RAAS produkts, ir pierādījumi, ka arī citiem agiotenzīna 1 un 2 metabolītiem var būt nozīmīga aktivitāte. Angiotenzīns 3 un 4 (Ang 3 un Ang 4) veidojas aminoskābju šķelšanās rezultātā no angiotenzīna 2 N-gala aminopeptidāžu A un N darbības rezultātā. Ang 3 un 4 visbiežāk veidojas audos ar augstu šo enzīmu saturu, piemēram, smadzenēs. un nierēm. Ang 3, heptapeptīds, kas veidojas, atdalot aminoskābi no N-gala, visbiežāk atrodams centrālajā nervu sistēmā, kur Ang III ir svarīga loma asinsspiediena uzturēšanā. Ang IV heksapeptīds ir AngIII tālākas fermentatīvās šķelšanās rezultāts. Tiek pieņemts, ka ang. 2 un 4 darbojas sadarbojoties. Piemērs ir asinsspiediena paaugstināšanās smadzenēs, ko izraisa šo angiotenzīnu iedarbība uz AT1 receptoriem. Turklāt šim Ang 4 hemodinamiskajam efektam ir nepieciešama gan Ang2, gan paša AT1 receptora klātbūtne. Peptīdiem, kas iegūti, šķeļot aminoskābes no C-gala, var būt arī bioloģiskā aktivitāte. Piemēram, Ang-(1-7), angiotenzīna 2 heptapeptīda fragmentu, var izveidot gan no Ang2, gan no Ang1, iedarbojoties vairākām endopeptidāzēm vai iedarbojoties karboksipeptidāzēm (piemēram, ACE homologam, ko sauc par ACE2). uz Ang2. Atšķirībā no AKE, ACE2 nevar piedalīties Ang1 pārvēršanā par Ang2, un tā darbību neinhibē AKE inhibitori (ACEI). Ang-(1-7), kas darbojas caur specifiskiem receptoriem, vispirms tika aprakstīts kā vazodilatators un kā dabisks AKE inhibitors. Tam tiek piedēvētas arī kardioprotektīvas īpašības. ACE2 var arī atdalīt vienu aminoskābi no C-gala, kā rezultātā veidojas Ang-(1-9), peptīds ar nezināmu funkciju.

Angiotenzīna II receptori

Ir aprakstīti vismaz 4 angiotenzīna receptoru apakštipi.

1. Pirmais AT1-R veids ir iesaistīts lielākā skaita noteikto angiotenzīna 2 fizioloģisko un patofizioloģisko funkciju īstenošanā. Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu (vazokonstrikcija, paaugstināts asinsspiediens, paaugstināta sirds kontraktilitāte, asinsvadu un sirds hipertensija), ietekme uz nieres (Na + reabsorbcija, renīna izdalīšanās kavēšana), simpātiskā nervu sistēma, virsnieru dziedzeris (aldosterona sintēzes stimulēšana). AT1-R receptors arī mediē angiotenzīna ietekmi uz šūnu augšanu, proliferāciju, iekaisuma reakcijām un oksidatīvo stresu. Šis receptors ir savienots ar G proteīnu un satur septiņas membrānā iestrādātas sekvences. AT1-R ir plaši pārstāvēts daudzos šūnu tipos, uz kuriem attiecas Ang 2.
2. Otrs AT2-R veids ir plaši pārstāvēts smadzeņu un nieru embrionālās attīstības laikā, pēc tam pēcdzemdību attīstības laikā šī receptora daudzums samazinās. Ir pierādījumi, ka, neskatoties uz zemo ekspresijas līmeni pieauguša cilvēka organismā, AT2 receptors var darboties kā mediators vazodilatācijas procesā, kā arī tam ir antiproliferatīva un antiapopotiska iedarbība asinsvadu gludajos muskuļos un kavē kardiomiocītu augšanu. Tiek uzskatīts, ka nierēs AT2 aktivācija ietekmē reabsorbciju proksimālajā vītņotajā kanāliņā un stimulē reakcijas, kas pārvērš prostaglandīnu E2 par prostaglandīnu F2α.2,7. Tomēr dažu šo ar At2 saistīto darbību nozīme joprojām nav izpētīta.
3. Trešā tipa (AT3) receptoru funkcijas nav pilnībā izprotamas.
4. Ceturtais receptoru veids (AT4) ir iesaistīts plazminogēna aktivatora inhibitora izdalīšanā (angiotenzīna 2, kā arī 3 un 4 ietekmē). Tiek uzskatīts, ka Ang 1–7 raksturīgās sekas, tostarp vazodilatācija, natriurēze, samazināta proliferācija un sirds aizsardzība, ir saistītas ar unikāliem receptoriem, kas nesaistās ar Ang 2, piemēram, MAS receptoru.

Jāņem vērā arī tas, ka jaunākie dati liecina par augstas afinitātes virsmas receptoru esamību, kas saistās gan ar renīnu, gan prorenīnu. Tie atrodas smadzeņu, sirds, placentas un nieru audos (poendotēlija gludajos muskuļos un mezangijā). Šādu receptoru iedarbības mērķis ir lokāli palielināt Ang2 veidošanos un izraisīt ārpusšūnu kināzes, piemēram, MAP kināzes, kas ietver ERK1 un ERK2. Šie dati atklāj no Ang2 neatkarīgajiem šūnu augšanas mehānismiem, ko aktivizē renīns un prorenīns.

Ietekme uz citiem izdalījumiem

Kā minēts iepriekš, Ang2, izmantojot AT1 receptorus, stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzera glomerulosā. Aldosterons ir vissvarīgākais K+-Na+ līdzsvara regulators, un tādējādi tam ir svarīga loma šķidruma tilpuma kontrolē. Tas palielina nātrija un ūdens reabsorbciju distālās vītņotajās kanāliņos un savākšanas kanālos (kā arī resnajā zarnā un siekalu un sviedru dziedzeros) un tādējādi izraisa kālija un ūdeņraža jonu izdalīšanos. Angiotenzīns 2 kopā ar kālija jonu ekstracelulāro līmeni ir nozīmīgākie aldosterona regulatori, bet Ang2 sintēzi var izraisīt arī AKTH, norepinefrīns, endotelīns, serotonīns, bet inhibēt ANP un NO. Ir arī svarīgi atzīmēt, ka Ang 2 ir svarīgs virsnieru dziedzeru zonas glomerulozes trofikas faktors, kas bez tā klātbūtnes var atrofēties.

Renins

– enzīms, ko sintezē nieru aferento arteriolu jukstaglomerulārās šūnas un kura MW ir aptuveni 40 kDa. Īpaši intensīvi renīna veidošanās notiek nieru išēmijas laikā. Juxtaglomerulāro šūnu atrašanās vieta padara tās īpaši jutīgas pret asinsspiediena izmaiņām, kā arī Na + un K + jonu koncentrāciju šķidrumā, kas plūst caur nieru kanāliņiem. Pateicoties šīm īpašībām, jebkura faktoru kombinācija, kas izraisa šķidruma tilpuma samazināšanos (dehidratācija, asinsspiediena pazemināšanās, asins zudums utt.) vai NaCl koncentrācijas samazināšanos, stimulē renīna izdalīšanos.

Tajā pašā laikā lielākā daļa renīna sintēzes regulatoru darbojas caur nieru baroreceptori. Renīna izdalīšanos ietekmē centrālās nervu sistēmas stāvoklis, kā arī ķermeņa stāvokļa izmaiņas kosmosā. Jo īpaši, pārejot no guļus stāvokļa uz sēdu vai stāvu (klinostatiskais tests), palielinās renīna sekrēcija. Šo reflekso reakciju izraisa veģetatīvās nervu sistēmas simpātiskās daļas tonusa paaugstināšanās, kas pārraida impulsus uz juxtaglomerulāro šūnu b-adrenerģiskajiem receptoriem.

Galvenais substrāts, ko ietekmē renīns, ir angiotensinogēns– proteīns, kas iekļauts 2-globulīnu frakcijā un ko ražo aknas. Glikokortikoīdu un estrogēnu ietekmē ievērojami palielinās angiotenzinogēna sintēze. Renīna darbības rezultātā angiotenzinogēns tiek pārveidots par dekapeptīdu angiotenzīnsesŠim savienojumam ir ārkārtīgi vāja iedarbība un tas būtiski neietekmē asinsspiediena līmeni.

Tikmēr angiotenzīnses ietekmē t.s angiotenzīnu konvertējošais enzīms (AKE) pārvēršas par spēcīgu vazokonstriktora faktoru - angiotenzīnsII. APF(dipeptīda karboksipeptidāze) ir neatņemama olbaltumviela, kas galvenokārt atrodas uz endotēlija šūnu membrānas, epitēlija, mononukleāro šūnu, nervu galiem, reproduktīvo orgānu šūnām utt. AKE šķīstošā forma ir gandrīz visos ķermeņa šķidrumos.

Ir ierasts atšķirt divas AKE izoformas. Pirmais no tiem saņēma parasto nosaukumu "somatisks". Šīs izoformas MW ir 170 kDa, un tajā ir homologi C un N domēni. Otrā ACE forma (“reproduktīvā”) ir atrodama sēklas šķidrumā, tās MW ir aptuveni 100 kDa, un tā atbilst ACE pirmās izoformas C domēnam. Katrs no 2 norādītajiem domēniem satur aminoskābju atlikumus, kas var piedalīties saites veidošanā ar cinka atomu. Šādas Zn 2+ struktūras ir raksturīgas daudzām metaloproteināzēm un ir galvenās enzīma mijiedarbības vietas gan ar substrātu, gan AKE inhibitoriem.

Jāatzīmē, ka ACE ne tikai noved pie veidošanās angiotenzīns II, bet arī iznīcina bradikinīns - savienojums, kas paplašina asinsvadus. Tāpēc asinsspiediena paaugstināšanās, saskaroties ar AKE, ir saistīta gan ar angiotenzīna II veidošanos, gan ar bradikinīna sadalīšanos (32. att.).

Svarīgu lomu AKE darbībā spēlē jonu sastāvs un jo īpaši hlora jonu saturs. Tādējādi augstās Cl koncentrācijās AKE C domēns gan bradikinīnu, gan angiotenzīnu I hidrolizē ātrāk nekā N domēns. Ekstracelulārajos reģionos, kur ir augsta hlorīda anjonu koncentrācija, N-domēns galvenokārt ir atbildīgs par angiotenzīna-I pārveidi. Tomēr intracelulāri, kur Cl koncentrācija ir zema, N-domēns var piedalīties citu peptīdu vielu hidrolīzē.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka AKE ir nozīmīga loma hematopoēzē, jo tās ietekmē veidojas hematopoētiskais peptīds, kavējot hematopoētisko šūnu veidošanos kaulu smadzenēs.

AKE loma organismā tika atklāta pelēm, kurām trūka ACE gēna. Šādiem dzīvniekiem bija zems asinsspiediens, dažādas asinsvadu disfunkcijas, nieru struktūras un funkcijas traucējumi, kā arī tēviņu neauglība.

AngiotenzīnsII

paaugstina asinsspiedienu, izraisot arteriolu sašaurināšanos, un ir visspēcīgākais zināmais vazoaktīvais līdzeklis. Turklāt, izmantojot atgriezeniskās saites mehānismu, tas kavē renīna veidošanos un izdalīšanos no nieru jukstaglomerulārajām šūnām, kam galu galā vajadzētu atjaunot normālu asinsspiediena līmeni. Ietekmē angiotenzīnsII krasi palielinās galvenā mineralokortikoīda ražošana, aldosterons. Lai gan šī darbība ir tieša, angiotenzīns II neietekmē kortizola veidošanos. Aldosterona galvenais mērķis ir Na + aizture (pastiprinot tā reabsorbciju nieru kanāliņos) un K + un H + izdalīšanās (galvenokārt caur nierēm). Šīs reakcijas tiek veiktas šādi.

Aldosterons

no ekstracelulārā šķidruma iekļūst šūnas citoplazmā un tur savienojas ar specifisku receptoru, pēc kura iegūtais komplekss (aldosterons + receptors) iekļūst kodolā. Aldosterons arī stimulē Na + kanālu atvēršanu, ļaujot Na + joniem iekļūt šūnā caur apikālo membrānu no kanāliņu lūmena.

K + sekrēcijas palielināšanās aldosterona ietekmē ir saistīta ar apikālās membrānas caurlaidības palielināšanos attiecībā pret šiem joniem, kā rezultātā K + no šūnas nonāk kanāliņu lūmenā.

Na+ aizture organismā, tāpat kā angiotenzīns II, veicina paaugstinātu asinsspiedienu.

AngiotenzīnsII spēj saistīties ar specifiskiem virsnieru dziedzera glomerulāro šūnu receptoriem. Šo receptoru saturs lielā mērā ir atkarīgs no K + jonu koncentrācijas. Tādējādi, ja K + līmenis palielinās, palielinās angiotenzīna II receptoru skaits glomerulārās šūnās. Samazinoties K + jonu koncentrācijai, tiek novērots pretējs efekts. Tāpēc K + joniem ir liela nozīme angiotenzīna II iedarbībā uz virsnieru dziedzeriem.

Nesen tika konstatēts, ka angiotenzīnsII spēj aktivizēt makrofāgus, tādējādi palielinot trombocītu agregāciju un paātrinot asins recēšanu. Tajā pašā laikā tas tiek atbrīvots aktivatora inhibitors plazminogēns-es (IAP-1), ko var pavadīt fibrinolīzes nomākums. A giotenzīnsII ir viens no faktoriem, kas veicina ateroģenēzes attīstību, apoptozes inhibīciju un paaugstinātu oksidatīvo stresu audos, tādējādi provocējot trombocītu agregāciju un trombu veidošanos.

AngiotenzīnsII spēj uzlabot miokarda darbību, piedalās norepinefrīna un citu fizioloģiski aktīvo vielu biosintēzē. Tajā pašā laikā tas var darboties kā augšanas faktors, izraisot asinsvadu un sirds hipertrofiju.

Dažiem dzīvniekiem un cilvēkiem angiotenzīnsII fermenta ietekmē aminopeptidāzes pārvēršas par heptapeptīdu angiotenzīnsIII. Cilvēkiem angiotenzīna II līmenis ir aptuveni 4 reizes augstāks nekā angiotenzīna III līmenis. Abi šie savienojumi ietekmē asinsspiedienu un aldosterona veidošanos, un tos diezgan ātri sadala fermenti angiotenzināze.

Smagas nieru slimības, ko pavada išēmija, palielinātas renīna veidošanās un sekrēcijas dēļ tiek novērots pastāvīgs asinsspiediena paaugstināšanās (nieru hipertensija). AKE inhibitoru lietošana šajos apstākļos izraisa ātru asinsspiediena normalizēšanos.

Noslēgumā vēlreiz jāuzsver, ka angiotenzīna-renīna-aldosterona sistēma ir cieši saistīta ar kallikreīna-kinīna sistēmas darbību, jo angiotenzīna II veidošanās un bradikinīna iznīcināšana notiek tās pašas sistēmas ietekmē. enzīms - AKE.

Aldosterons cilvēkiem ir galvenais mineralokortikoīdu hormonu, holesterīna atvasinājumu, pārstāvis.

Sintēze

To veic virsnieru garozas glomerulos zonā. Progesterons, kas veidojas no holesterīna, tiek pakļauts secīgai oksidācijai ceļā uz aldosteronu. 21-hidroksilāze, 11-hidroksilāze un 18-hidroksilāze. Galu galā veidojas aldosterons.

Steroīdu hormonu sintēzes shēma (pilna shēma)

Sintēzes un sekrēcijas regulēšana

Aktivizēt:

• angiotenzīns II, kas izdalās, aktivizējoties renīna-angiotenzīna sistēmai,
• paaugstināta koncentrācija kālija joni asinīs (saistīts ar membrānas depolarizāciju, kalcija kanālu atvēršanu un adenilāta ciklāzes aktivāciju).

Renīna-angiotenzīna sistēmas aktivizēšana

1. Lai aktivizētu šo sistēmu, ir divi sākumpunkti:

• spiediena samazināšanās nieru aferentajos arteriolos, kas tiek noteikts baroreceptori juxtaglomerulārā aparāta šūnas. Iemesls tam var būt jebkurš nieru asinsrites pārkāpums - nieru artēriju ateroskleroze, paaugstināta asins viskozitāte, dehidratācija, asins zudums utt.
• Na + jonu koncentrācijas samazināšanās primārajā urīnā nieru distālajās kanāliņos, ko nosaka juxtaglomerulārā aparāta šūnu osmoreceptori. Rodas bezsāls diētas rezultātā, ilgstoši lietojot diurētiskos līdzekļus.

Pastāvīgi un neatkarīgi no nieru asinsrites, renīna sekrēciju (bazālo) uztur simpātiskā nervu sistēma.

1. Veicot vienu vai abus šūnas punktus juxtaglomerulārs aparāts tiek aktivizēti un no tiem ferments tiek izdalīts asins plazmā renīns.
2. Renīnam plazmā ir substrāts - α2-globulīna frakcijas proteīns angiotensinogēns. Proteolīzes rezultātā dekapeptīds sauc angiotenzīns I. Tālāk angiotenzīns I ar piedalīšanos angiotenzīnu konvertējošais enzīms(APF) pārvēršas par angiotenzīns II.
3. Galvenie angiotenzīna II mērķi ir gludi miocīti asinsvadi Un glomerulozes garozas zona virsnieru dziedzeri:

• asinsvadu stimulēšana izraisa to spazmu un atjaunošanos asinsspiediens.
• pēc stimulācijas izdalās no virsnieru dziedzeriem aldosterons, iedarbojoties uz nieru distālajiem kanāliņiem.

Kad aldosterons iedarbojas uz nieru kanāliņiem, palielinās reabsorbcija Na+ joni, seko nātrijs ūdens. Rezultātā tiek atjaunots spiediens asinsrites sistēmā un palielinās nātrija jonu koncentrācija asins plazmā un līdz ar to arī primārajā urīnā, kas samazina RAAS aktivitāti.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivizēšana

Darbības mehānisms

Citozolisks.

Mērķi un efekti

Ietekmē siekalu dziedzerus, distālās kanāliņus un nieru savākšanas kanālus. Stiprina nierēs nātrija jonu reabsorbcija un kālija jonu zudums šādu efektu dēļ:

• palielina Na +,K + -ATPāzes daudzumu uz epitēlija šūnu bazālās membrānas,
• stimulē mitohondriju proteīnu sintēzi un šūnā ģenerētās enerģijas daudzuma palielināšanos Na +,K + -ATPāzes darbam,
• stimulē Na kanālu veidošanos uz nieru epitēlija šūnu apikālās membrānas.

Patoloģija

Hiperfunkcija

Conn sindroms(primārais aldosteronisms) - rodas ar glomerulozes zonas adenomām. To raksturo simptomu triāde: hipertensija, hipernatriēmija, alkaloze.

Sekundārais hiperaldosteronisms - jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzija un hiperfunkcija un pārmērīga renīna un angiotenzīna II sekrēcija. Ir paaugstināts asinsspiediens un parādās tūska.

Kas veidojas īpašās nieru jukstaglomerulārā aparāta (JGA) šūnās. Renīna sekrēciju stimulē cirkulējošā asins tilpuma samazināšanās, asinsspiediena pazemināšanās, b2-agonisti, prostaglandīni E2, I2 un kālija joni. Renīna aktivitātes palielināšanās asinīs izraisa angiotenzīna I veidošanos, 10 aminoskābju peptīdu, kas tiek atdalīts no angiotenzinogēna. Angiotenzīns I angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) iedarbībā plaušās un asins plazmā pārvēršas par angiotenzīnu II.

Tas izraisa hormona aldosterona sintēzi virsnieru garozas glomerulos. Aldosterons nonāk asinīs, tiek transportēts uz nierēm un caur tā receptoriem iedarbojas uz nieru medulla distālajām kanāliņām. Aldosterona kopējā bioloģiskā iedarbība ir NaCl un ūdens aizture. Rezultātā tiek atjaunots asinsrites sistēmā cirkulējošā šķidruma tilpums, tostarp palielinās nieru asins plūsma. Tas pabeidz negatīvās atgriezeniskās saites cilpu un apstājas renīna sintēze. Turklāt aldosterons izraisa Mg 2+, K +, H + zudumu urīnā. Parasti šī sistēma uztur asinsspiedienu (25. att.).

Rīsi. 25. Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma

Pārmērīgs aldosterons - aldosteronisms , var būt primāra vai sekundāra. Primāro aldosteronismu var izraisīt virsnieru dziedzeru glomerulārās zonas hipertrofija, endokrīnās sistēmas patoloģija vai audzējs (aldosteronoma). Sekundāru aldosteronismu novēro aknu slimībās (aldosterons netiek neitralizēts un neizdalās), vai sirds un asinsvadu sistēmas slimībās, kā rezultātā pasliktinās asins piegāde nierēm.

Rezultāts ir tāds pats – hipertensija, un hroniskā procesā aldosterons izraisa asinsvadu un miokarda proliferāciju, hipertrofiju un fibrozi (remodelāciju), kas noved pie hroniskas sirds mazspējas. Ja tas ir saistīts ar aldosterona pārpalikumu, tiek noteikti aldosterona receptoru blokatori. Piemēram, spironolaktons un eplerenons ir kāliju aizturoši diurētiski līdzekļi, tie veicina nātrija un ūdens izdalīšanos.

Hipoaldosteronisms ir aldosterona deficīts, kas rodas noteiktu slimību gadījumā. Primārā hipoaldosteronisma cēloņi var būt tuberkuloze, autoimūns virsnieru dziedzeru iekaisums, audzēju metastāzes un pēkšņa steroīdu lietošanas pārtraukšana. Parasti tā ir visas virsnieru garozas nepietiekamība. Akūtu neveiksmi var izraisīt zonas glomerulārā nekroze, asiņošana vai akūta infekcija. Bērniem pie daudzām infekcijas slimībām (gripa, meningīts) var novērot fulminantu formu, kad bērns var nomirt vienas dienas laikā.

Ar glomerulozes zonas nepietiekamību samazinās nātrija un ūdens reabsorbcija, samazinās cirkulējošās plazmas tilpums; palielinās K +, H + reabsorbcija. Tā rezultātā strauji pazeminās asinsspiediens, tiek traucēts elektrolītu līdzsvars un skābju-bāzes līdzsvars, kas ir dzīvībai bīstams stāvoklis. Ārstēšana: intravenozi sāls šķīdumi un aldosterona agonisti (fludrokortizons).

Galvenā saite RAAS ir angiotenzīns II, kas:

Iedarbojas uz glomerulozes zonu un palielina aldosterona sekrēciju;

Iedarbojas uz nierēm un izraisa Na +, Cl - un ūdens aizturi;

Iedarbojas uz simpātiskajiem neironiem un izraisa norepinefrīna, spēcīga vazokonstriktora, izdalīšanos;

Izraisa vazokonstrikciju – sašaurina asinsvadus (desmitiem reižu aktīvāk nekā norepinefrīns);

Stimulē sāls apetīti un slāpes.

Tādējādi šī sistēma normalizē asinsspiedienu, kad tas pazeminās. Pārmērīgs angiotenzīna II daudzums ietekmē sirdi, tāpat kā CA un tromboksānu pārpalikums, izraisot miokarda hipertrofiju un fibrozi, veicinot hipertensiju un hronisku sirds mazspēju.

Kad asinsspiediens paaugstinās, galvenokārt sāk darboties trīs hormoni: NUP (natriurētiskie peptīdi), dopamīns un adrenomedulīns. To iedarbība ir pretēja aldosterona un AT II iedarbībai. NUP izraisa Na + , Cl - , H 2 O izdalīšanos, vazodilatāciju, palielina asinsvadu caurlaidību un samazina renīna veidošanos.

Adrenomedulīns darbojas tāpat kā NUP: tā ir Na +, Cl -, H 2 O izvadīšana, vazodilatācija. Dopamīnu sintezē proksimālie nieru kanāliņi, un tas darbojas kā parakrīnais hormons. Tā iedarbība: Na + un H 2 O izdalīšanās. Dopamīns samazina aldosterona sintēzi, angiotenzīna II un aldosterona darbību, izraisa vazodilatāciju un nieru asinsrites palielināšanos. Kopā šie efekti izraisa asinsspiediena pazemināšanos.

Asinsspiediena līmenis ir atkarīgs no daudziem faktoriem: sirds darba, perifēro asinsvadu tonusa un to elastības, kā arī no elektrolītu sastāva tilpuma un cirkulējošo asiņu viskozitātes. To visu kontrolē nervu un humorālā sistēma. Hipertensija hroniskuma un stabilizācijas procesā ir saistīta ar hormonu novēlotu (nukleāro) iedarbību. Šajā gadījumā notiek asinsvadu remodelācija, hipertrofija un proliferācija, asinsvadu un miokarda fibroze.

Pašlaik efektīvi antihipertensīvie līdzekļi ir vazopeptidāzes inhibitori, AKE un neitrālā endopeptidāze. Neitrālā endopeptidāze ir iesaistīta bradikinīna, NUP un adrenomedulīna iznīcināšanā. Visi trīs peptīdi ir vazodilatatori un pazemina asinsspiedienu. Piemēram, AKE inhibitori (perindo-, enaloprils) samazina asinsspiedienu, samazinot AT II veidošanos un aizkavējot bradikinīna sadalīšanos.

Ir atklāti neitrālie endopeptidāzes inhibitori (omapatrilāts), kas ir gan AKE, gan neitrālie endopeptidāzes inhibitori. Tie ne tikai samazina AT II veidošanos, bet arī novērš asinsspiedienu pazeminošo hormonu - adrenomedulīna, NUP, bradikinīna - sadalīšanos. AKE inhibitori pilnībā neizslēdz RAAS. Pilnīgāku šīs sistēmas izslēgšanu var panākt ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem (losartānu, eprosartānu).