Polunina T.E.
Oksana Mikhailovna Drapkina
Συνεχίζουμε το πρόγραμμά μας. Οι διαλέξεις και οι συζητήσεις μας για τη γυναικολογία ολοκληρώνονται, έχουμε μπει πλήρως στους κανονισμούς, οπότε θα προσπαθήσουμε να μην βγούμε έξω από αυτό. Η καθηγήτρια Polunina Tatyana Evgenievna ανοίγει το τμήμα της γαστρεντερολογίας. Διαλέξεις «Ο ρόλος της οικογένειας του κυτοχρώματος P450 στην παθογένεση και τη θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος».
Tatyana Evgenievna Polunina, καθηγητής, διδάκτορας ιατρικών επιστημών:
- Κυτοχρώματα P450 (CYP 450) - αυτό είναι το όνομα μιας μεγάλης οικογένειας καθολικών ενζύμων στο ανθρώπινο σώμα. Τα κυτοχρώματα P450 παίζουν σημαντικό ρόλο στην οξείδωση πολλών ενώσεων, όπως ενδογενών ενώσεων (στεροειδή, χολικά οξέα, λιπαρά οξέα, προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, βιογενείς αμίνες) καθώς και εξωγενών ενώσεων (φάρμακα, προϊόντα βιομηχανικής ρύπανσης, φυτοφάρμακα, καρκινογόνα και μεταλλαξιογόνα ), τα τελευταία ονομάζονται ξενοβιοτικά.
Σε αυτή τη διαφάνεια μπορείτε να δείτε πού βρίσκονται τα κυτοχρώματα P450. Εντοπίζονται στο ηπατοκύτταρο, στο κυτταρόπλασμα. Το ενδοπλασματικό δίκτυο είναι η βάση για τον εντοπισμό. Και, συγκεκριμένα, η λιπιδική μεμβράνη, η οποία περιέχει μια διπλή στοιβάδα φωσφολιπιδίων, έχει πολλές συνδεδεμένες δομές πάνω της. Πρόκειται για ένα κυτόχρωμα που περιλαμβάνει πρωτεΐνη σιδήρου, δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης και οξειδοαναγωγάση, τα οποία θα συμπεριληφθούν στο σύμπλεγμα μεταβολισμού φαρμάκων και των παραπάνω ξενοβιοτικών.
Οι πιο συνηθισμένοι εκπρόσωποι αυτής της ομάδας στους οποίους απευθύνονται οι κλινικοί γιατροί είναι τα κυτοχρώματα P452 AC, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4. Αυτά τα ένζυμα καταλύουν ένα ευρύ φάσμα μεταβολικών αντιδράσεων και ένα μόνο κυτόχρωμα μπορεί να μεταβολίσει αρκετά φάρμακα που έχουν διαφορετικές χημικές δομές. Το ίδιο φάρμακο έχει διαφορετικά αποτελέσματα στο κυτόχρωμα P450 και σε διαφορετικά όργανα. Και εδώ, συγκεκριμένα, το πιο σημαντικό κυτόχρωμα που προσέχουμε είναι το κυτόχρωμα P450 2E - το πιο σημαντικό ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450, διασπά τις λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας.
Επί του παρόντος, έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι όχι μόνο για τον προσδιορισμό του φαινοτύπου, οι οποίες βασίζονται στην εξειδίκευση του υποστρώματος ορισμένων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, αλλά επίσης η δραστηριότητα ενός συγκεκριμένου ενζύμου και ο μεταβολισμός καθορίζεται από τη φαρμακοκινητική του υποστρώματος δείκτη και τις αλλαγές στις συγκεντρώσεις του αμετάβλητη ουσία και ο μεταβολίτης της. Αλλά ο προσδιορισμός των ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 με ταυτοποίηση των γονιδίων των αντίστοιχων ισοενζύμων πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας μια αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Αυτό ονομάζεται γονότυπος του ισοενζύμου κυτοχρώματος P450.
Σε αυτή τη διαφάνεια, βλέπουμε ότι στο ηπατοκύτταρο, το μέρος όπου βρίσκεται το ενδοπλασματικό δίκτυο, τα κυτόχρωμα P450, από τα οποία υπάρχουν περισσότερα από 50, και τα φάρμακα που διασπώνται σε ένα συγκεκριμένο κυτόχρωμα, σε ορισμένες περιπτώσεις συνδυάζεται με το κυτοχρώματος και σχηματίζει ένα κυστίδιο που καταστρέφει το ηπατοκύτταρο, προκαλώντας ενώ στρες και κυτοκίνες? οδηγεί στην ενεργοποίηση του νεκρωτικού παράγοντα του όγκου και, ειδικότερα, αποτελεί παράγοντα ενεργοποίησης για την εκτόξευση κασπασών, που εκδηλώνεται με καταλυτικές διεργασίες.
Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος, η οποία στη συνέχεια αναγνωρίστηκε ως νοσολογική οντότητα, αναφέρεται ως μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) από το 1980, βρίσκοντας αλλαγές στο ήπαρ ασθενών που δεν κάνουν κατάχρηση αλκοόλ που είναι παρόμοιες με αυτές της ζημιάς από το αλκοόλ.
Η φυσική πορεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος περιλαμβάνει τη στεάτωση ως αρχικό στάδιο, η οποία, χωρίς να εξελιχθεί, μπορεί να είναι ασυμπτωματική, και η στεατοηπατίτιδα, η οποία συνοδεύεται από τρομερές αυτόνομες εκδηλώσεις, σύνδρομο κυτταρόλυσης και δυσπεπτικές εκδηλώσεις. Με την ανάπτυξη της ίνωσης, προκύπτει ένα μάλλον σοβαρό πρόβλημα - η κίρρωση του ήπατος και η πυλαία υπέρταση και το καρκίνωμα αναπτύσσονται στο μέλλον.
Θα ήθελα να επιστήσω την προσοχή σας στο γεγονός ότι το 1894, ο Kiernan πρότεινε μια συγκεκριμένη αρχιτεκτονική του ήπατος, η οποία αποτελείται από μια δομή δοκού. Στην περιφέρεια των δοκών, που αποτελούνται από πολυγωνικά ηπατοκύτταρα, υπάρχει μια τριάδα: ο χοληδόχος πόρος, η πυλαία φλέβα και η αρτηρία. Αυτή η διαφάνεια αντιπροσωπεύει μια φυσιολογική υγιή λιπώδη διήθηση ήπατος και ηπατοκυττάρων. Η ηπατική στεάτωση, η οποία είναι μία από τις πρώτες φάσεις της ανάπτυξης της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, παρουσιάζεται σε μορφολογική μορφή σε αυτό το διάγραμμα.
Η επόμενη επιλογή για την ανάπτυξη της φλεγμονώδους διαδικασίας, η οποία οδηγεί σε ινώδη ιστό, την εξάπλωσή του μέσω του ήπατος, βλέπουμε στεατοηπατίτιδα και αργότερα κίρρωση του ήπατος με ανάπτυξη πυλαίας υπέρτασης. Τις περισσότερες φορές, πρόκειται για μικροοζώδη κίρρωση του ήπατος, η οποία έχει ήδη καθιερωθεί σαφώς στα στάδια ανάπτυξης της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, συνοδεύεται από πυλαία υπέρταση, κιρσούς του οισοφάγου, στομάχου, επιπλοκές που είναι χαρακτηριστικές για κίρρωση του ήπατος και θάνατος.
Με τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, αναπτύσσονται οι πιο συχνές στιγμές που συνδέονται συχνότερα ως συνοδά νοσήματα: σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία. Σε ασθενείς, η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα αναπτύσσεται έως και 75%, και εάν συνδυαστούν ο σακχαρώδης διαβήτης και η παχυσαρκία, τότε αυτό είναι ήδη το 90% των ασθενών με μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο.
Το ήπαρ είναι αναμφίβολα το κύριο όργανο-στόχος που επηρεάζεται στο μεταβολικό σύνδρομο. Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό που αποτελεί τη βάση για τη συσσώρευση λιπιδίων στο εσωτερικό των ηπατοκυττάρων, το λιπώδες ήπαρ, τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα και την κίρρωση του ήπατος.
Θα ήθελα να επιστήσω την προσοχή στο γεγονός ότι το μεταβολικό σύνδρομο περιλαμβάνει όχι μόνο διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη, αλλά και δυσλιπιδαιμία, κοιλιακή-σπλαχνική παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, αρτηριακή υπέρταση, πρώιμη αθηροσκλήρωση, μειωμένη αιμόσταση, υπερουριχαιμία, υπερανδρογονισμό. Θα ήθελα να πω ότι η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος, η στεάτωση, είναι μέρος του μεταβολικού συνδρόμου και αυτή τη στιγμή είναι ένα κουιντέτο, που παλαιότερα ονομαζόταν «τετράδα του θανάτου».
Οι παράγοντες κινδύνου που παρουσιάζονται σε αυτή τη διαφάνεια μερικές φορές αλλάζουν σε διαφορετικές χώρες, ιδίως, οι θέσεις των ΗΠΑ και οι ευρωπαϊκές θέσεις διαφέρουν ελαφρώς. Ωστόσο, η περίμετρος της μέσης, το επίπεδο των τριγλυκεριδίων, των λιποπρωτεϊνών, της αρτηριακής πίεσης, ιδίως 130/85, τα επίπεδα γλυκόζης είναι εκείνοι οι δείκτες που πρέπει να παρακολουθούνται σε έναν ασθενή με μεταβολικό σύνδρομο.
Ασθένειες που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων είναι: η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η ισχαιμική ηπατική νόσος, η υπέρταση.
Στο σχήμα της παθογένεσης, η αντίσταση στην ινσουλίνη του λιπώδους ιστού έχει ιδιαίτερη σημασία. Η αύξηση της λιπογένεσης, δηλαδή η αύξηση του επιπέδου των λιπαρών οξέων, η αύξηση της σύνθεσης των τριγλυκεριδίων και η λιποτοξικότητα οδηγούν στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και αυτό οδηγεί σε μεταβολικές δυσλειτουργίες, στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, στο οποίο τα λιπαρά μεταβολίζονται επίσης οξέα και ιδιαίτερα λιποπρωτεΐνες, και για την ενεργοποίηση της φλεγμονής . Αυτά είναι κύτταρα Kupffer και αστρικά κύτταρα, τα οποία οδηγούν περαιτέρω όχι μόνο στο γεγονός ότι αυξάνεται το επίπεδο των λιπιδίων πολύ χαμηλής πυκνότητας, αναμφίβολα, αυτό οδηγεί στην ανάπτυξη στεατοηπατίτιδας με ίνωση και παίρνουμε τη δραστηριότητα της διαδικασίας που κινείται προς την κίρρωση του ήπατος.
Στο επίπεδο του ηπατοκυττάρου, τα λιπαρά οξέα που υφίστανται εστεροποίηση σε τριγλυκερίδια και εξάγονται ως λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας, αυτή είναι η κατάσταση στα φυσιολογικά ηπατοκύτταρα, τα οποία συνδέονται με την οξείδωση στα μιτοχόνδρια, τα υπεροξισώματα και τα μικροσώματα.
Αναμφίβολα, στον μηχανισμό της αντίστασης στην ινσουλίνη, που παρουσιάζεται εδώ, βασικό ρόλο έχουν ο νεκρωτικός παράγοντας όγκου, οι ελεύθερες ρίζες, η λεπτίνη, τα λιπαρά οξέα και η αυξημένη λιπόλυση, που οδηγεί στην απορρόφηση των λιπαρών οξέων, στη διαταραχή της β-οξείδωσης. των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια και επίσης στη συσσώρευση λιπαρών οξέων στα ηπατοκύτταρα.
Η επαγωγή των κυτοχρωμάτων P450 4A11 και P450 2E1 οδηγεί σε υπεροξείδωση των λιπιδίων, η οποία οδηγεί αναμφίβολα στην ενεργοποίηση των ροπών που σχετίζονται με τη συσσώρευση τριγλυκεριδίων. Η υπερινσουλιναιμία είναι ένας βασικός παράγοντας που οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη. Οδηγεί επίσης σε αύξηση της γλυκόλυσης, στη σύνθεση λιπαρών οξέων και στη συσσώρευση τριγλυκεριδίων στα ηπατοκύτταρα.
Η επόμενη διαφάνεια δείχνει τον μηχανισμό αλληλεπίδρασης μεταξύ της μικροσωμικής οξείδωσης και της μιτοχονδριακής β-οξείδωσης. Σημειώστε ότι η μιτοχονδριακή Ω-οξείδωση και η μιτοχονδριακή β-οξείδωση οδηγούν στην ενεργοποίηση των λεγόμενων υπεροξισωμικών υποδοχέων β-οξείδωσης και ειδικότερα των υποδοχέων που ενεργοποιούνται στον πολλαπλασιασμό υπεροξισωμάτων. Αυτό οδηγεί στην έκφραση της συσσώρευσης μιας ορισμένης πρωτεΐνης και, κατά συνέπεια, του ακετυλο-συνένζυμου Α, το οποίο συσσωρεύει και ενεργοποιεί τον μηχανισμό, οδηγεί σε υπερφόρτωση δικαρβοξυλικών λιπαρών οξέων.
Στην επόμενη διαφάνεια, βλέπετε ότι η στεατοηπατίτιδα και η ίνωση σχηματίζονται με φόντο τα μιτοχονδριακά αντιδραστικά είδη οξυγόνου. Το βασικό σημείο για την πυροδότηση της ίνωσης είναι αναμφίβολα η συσσώρευση μηλονδιαλδεΰδης, η οποία οδηγεί στον σχηματισμό φλεγμονωδών διηθημάτων, ίνωση και ενεργοποίηση αστερικών κυττάρων. Τα αστεροειδή κύτταρα πυροδοτούν την επαγωγή κυτοκινών όπως ο νεκρωτικός παράγοντας όγκου και οι αυξητικοί παράγοντες μετασχηματισμού. Η εξάντληση του αντιοξειδωτικού συστήματος οδηγεί στην εκτόξευση του Fas-legand, του μιτοχονδριακού αντιδραστικού είδους οξυγόνου, εμφανίζεται ηπατοκυτταρική νέκρωση και αναπτύσσεται περαιτέρω ινώδης ιστός, ο οποίος αποτελεί τη βάση για την ανάπτυξη κίρρωσης.
Αυτή η διαφάνεια δείχνει ένα διάγραμμα, βλέπετε μια περίσσεια λιπιδίων που συσσωρεύεται στο ηπατοκύτταρο. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και δυσλειτουργία του κυτοχρώματος P450 οδηγεί σε ενεργοποίηση υπεροξείδωσης λιπιδίων, πυροδότηση κυττάρων Kupffer, φλεγμονώδεις κυτοκίνες, ενεργοποίηση αστερικών κυττάρων και απόπτωση, η οποία οδηγεί περαιτέρω στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικής νέκρωσης.
Το μεταβολικό σύνδρομο είναι πολύ σημαντικό γιατί η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος είναι μέρος του μεταβολικού συνδρόμου. Και όχι μόνο στο ηπατοκύτταρο, στο οποίο υπάρχει αύξηση του επιπέδου των λιποπρωτεϊνών χαμηλής και πολύ χαμηλής πυκνότητας, των τριγλυκεριδίων (αυτό είναι πολύ σημαντικό), αλλά επηρεάζει και το ενδοθηλιακό κύτταρο. Εμφανίζεται ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και πυροδοτείται επίσης μια στιγμή, η οποία σχετίζεται με την υπεροξείδωση των λιπιδίων, τη συσσώρευση ουσιών που επηρεάζουν την αθηροσκλήρωση, τον ξαφνικό θάνατο, τα εμφράγματα.
Αναμφίβολα, η αύξηση του επιπέδου των ελεύθερων λιπαρών οξέων σχετίζεται με τα λιποκύτταρα. Και ειδικότερα, η μείωση της εστεροποιημένης χοληστερόλης οδηγεί επίσης σε διάφορες πιέσεις στον πυρηνικό υποδοχέα. Και ο λεγόμενος ενεργοποιημένος υποδοχέας πολλαπλασιασμού υπεροξισωμάτων είναι ιδιαίτερα σημαντικός επί του παρόντος, σε αυτόν στρέφονται όλα τα μάτια των επιστημόνων που ασχολούνται με την παχυσαρκία, τον διαβήτη και τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος.
Ένα μονοκύτταρο (μακροφάγο), σε ορισμένες περιπτώσεις, μια αύξηση στο επίπεδο των φλεγμονωδών ανταποκριτών (νεκρωτικός παράγοντας όγκου, ιντερλευκίνες-6, υποδοχείς που μοιάζουν με μεμβράνες, ελεύθερα λιπαρά οξέα) πυροδοτεί επίσης στιγμές που σχετίζονται ακριβώς με τις παθολογικές επιδράσεις των λιπαρών οξέα.
Τα κριτήρια για την αξιολόγηση της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι γνωστά σε όλους από το 1985. Καθορίζεται από τον δείκτη HOMA - Ομοιόσταση Μοντέλου Αξιολόγησης, και τον πιο σύγχρονο δείκτη QUICKI - Quantitative Insulin Sensitivity. Εδώ είναι η συγκέντρωση της ινσουλίνης, η γλυκόζη του ορού, καθώς και τα πρότυπα.
Θα θέλαμε να επισημάνουμε ότι δεν χρειάζεται όλοι οι ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος να υποβληθούν σε βιοψία ήπατος. Αυτήν τη στιγμή έχουμε στιγμές που μας επιτρέπουν να προσδιορίσουμε το επίπεδο λιπώδους διήθησης του ήπατος. Και συγκεκριμένα, αυτό είναι μια δοκιμασία ινών.
Στον αλγόριθμο για τη διάγνωση της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, δίνουμε προσοχή όχι μόνο σε συγκεκριμένα σημεία, αλλά και στη δραστηριότητα των ενζύμων της αλανίνης και της ασπαρτικής τρανσαμινάσης, της γ-γλουταμυλ τρανπεπτιδάσης, της αλκαλικής φωσφατάσης, δίνουμε προσοχή στην πρόσληψη αλκοόλ. που συζητήθηκε από προηγούμενους συναδέλφους. Και θα ήθελα να δώσω προσοχή, φυσικά, στους παράγοντες κινδύνου: μεταβολικό σύνδρομο, αντίσταση στην ινσουλίνη, σακχαρώδης διαβήτης. Η θεραπεία συνταγογραφείται για τη διόρθωση αυτής της κατάστασης, εάν είναι απαραίτητο, μια βιοψία ήπατος. Αναμφίβολα απαιτούνται απόλυτες ενδείξεις για βιοψία. Και αν ο δείκτης μάζας σώματος ξεπερνά το 35 και το 40, τότε ήδη λαμβάνονται μέτρα που σχετίζονται με χειρουργική θεραπεία.
Θα ήθελα να επιστήσω την προσοχή σας σε μια σειρά από φάρμακα (μη στεροειδή - αντιφλεγμονώδη γλυκοκορτίκωση, και στεροειδή φάρμακα, αντιβιοτικά τετρακυκλίνης), έναν αριθμό διατροφικών παραγόντων (πείνα, γρήγορη απώλεια βάρους, χειρουργικές επεμβάσεις, μεταβολικοί γενετικοί παράγοντες, σε συγκεκριμένα, κληρονομική αιμοχρωμάτωση, διάφορα δηλητήρια) και άλλες συννοσηρότητες. Αυτό είναι πολύ σημαντικό για τη διαφορική διάγνωση.
Στο στάδιο της στεάτωσης, η θεραπεία της παχυσαρκίας, της αντίστασης στην ινσουλίνη και της δυσλιπιδαιμίας είναι σημαντική. Στο στάδιο της στεατοηπατίτιδας, το πιο σημαντικό σημείο είναι η εξάλειψη του οξειδωτικού στρες, της φλεγμονής και της ίνωσης.
Η υπερβολική επαγωγή του κυτοχρώματος P450 2E έχει επιζήμια επίδραση στα ηπατοκύτταρα λόγω της απελευθέρωσης ελεύθερων ριζών. Τα βασικά φωσφολιπίδια δεν δρουν μόνο ως αντιοξειδωτικά, αλλά χρησιμεύουν επίσης ως πολύ σημαντικό σημείο για τη μείωση της δραστηριότητας του κυτοχρώματος 2E1, όπως φαίνεται στα έργα του M. Aleinik. Τα αποτελέσματα ορισμένων μελετών υποδηλώνουν ότι η εισαγωγή βασικών φωσφολιπιδίων μπορεί να μειώσει την επαγωγή του κυτοχρώματος P450 2E (έργα του Vladimir Trofimovich Ivashkin, τα οποία παρουσιάστηκαν με τη Marina Viktorovna Maevskaya σε ρωσικές πηγές το 2004).
Τα αστρικά κύτταρα εμπλέκονται στο σχηματισμό του τελικού σταδίου της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος. Και σε εργαστηριακά πειράματα, έχει αποδειχθεί ότι η πλήρης πρόληψη της ενεργοποίησης των αστερικών κυττάρων με τη χρήση αναστολέων του CYP2E1 αποτρέπει την ανάπτυξη κίρρωσης.
Θα ήθελα να επιστήσω την προσοχή σας στο γεγονός ότι όχι μόνο ο Ρώσος συγγραφέας M. Aleinik, αλλά και ο Ιάπωνας συγγραφέας Akiyama στο περιοδικό "Hepatology" το 2009, με βάση το μοντέλο της αλκοολικής ηπατικής βλάβης, δίνει επίσης προσοχή στο κυτόχρωμα P450 2Ε, οξειδάση ακετυλο-CoA και δινουκλεοτιδικές οξειδάσες νικοτιναμίδης αδενίνης, που τα βασικά φωσφολιπίδια εμφανίζουν αντιφλεγμονώδη, αντι-αποπτωτική και αντι-ινωτική δράση σε αυτή την παθολογία.
Αυτή είναι μια θεωρητική εκδοχή της υπόθεσης της χρήσης αναστολέων των κυτοχρωμάτων P450, και συγκεκριμένα του φαρμάκου "Essentiale", που αποτελεί αναφορά και είναι η πιο σημαντική στιγμή για την αναστολή των κυτοχρωμάτων P450 2E και, κατά συνέπεια, P450 4A11 . Αυτό αποτρέπει την οξείδωση των λιπιδίων, τη γλυκόλυση και μειώνει τη σύνθεση λιπαρών οξέων.
Στη θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, παρουσιάζονται φάρμακα: ευαισθητοποιητές ινσουλίνης, αντιοξειδωτικά, ηπατοπροστατευτικά, αντιμικροβιακά.
Θα ήθελα όμως να δώσω προσοχή στα φωσφολιπίδια της μεμβράνης. Είναι τα κύρια λιπιδικά συστατικά των κυτταρικών μεμβρανών. Η βλάβη στις φωσφολιπιδικές μεμβράνες οδηγεί σε σύνδρομο κυτταρόλυσης και η περίσσεια ενεργών ειδών οξυγόνου οδηγεί σε βλάβη στις μεμβράνες των φωσφολιπιδίων με βάση τη μικροσωμική γ-οξείδωση και την υπεροξική β-οξείδωση. Κατά συνέπεια, η βλάβη στις μεμβράνες των φωσφολιπιδίων είναι ο κυτταρικός θάνατος, ο οποίος οδηγεί στην εκτόξευση ίνωσης και ενεργοποίηση των αστερικών κυττάρων.
Η βλάβη στη δομή του ήπατος είναι βλάβη στις μεμβράνες. Στην παραλλαγή των απαραίτητων φωσφολιπιδίων, είναι ένα υλικό που αποκαθιστά τις κυτταρικές μεμβράνες αντί για τα λιπίδια. Η αποκατάσταση της δομής του ήπατος καθιστά δυνατή την αποκατάσταση της λειτουργίας του ήπατος.
Οι ασθενείς μας υποφέρουν όχι μόνο από αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο, αλκοολική ηπατίτιδα, αλλά και άλλες ηπατικές παθήσεις, αυτό είναι αναμφισβήτητο γεγονός. Θα ήθελα να επιστήσω την προσοχή σας στο γεγονός ότι σύμφωνα με τη μονογραφία E. Kunz (2008), τα απαραίτητα φωσφολιπίδια έχουν αντιινωτική δράση, μια δράση που σταθεροποιεί τη χολή και τη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων.
Πρόκειται για μια δημοσίευση που κυκλοφόρησε το 2008 με βάση φαρμακολογικά και κλινικά δεδομένα. Η βασική θεραπεία με φωσφολιπίδια φαίνεται να είναι η προτιμώμενη επιλογή για τη σημαντική μείωση της εκδήλωσης και εξάλειψης της λιπώδους ηπατικής νόσου διαφόρων αιτιολογιών, που αναπτύχθηκε λόγω κατανάλωσης αλκοόλ, παχυσαρκίας, ακόμη και αν η αιτία δεν μπορεί να εντοπιστεί.
Θα ήθελα να επισημάνω ότι υπάρχουν αρκετές μελέτες για το Essentiale. Αυτές οι μελέτες είναι γνωστές σε όλους. Αλλά θα ήθελα να πω ότι με τον διαβήτη το "Essentiale" δίνει τη δυνατότητα στους ασθενείς με μη αλκοολική ηπατική νόσο να ομαλοποιήσουν το επίπεδο γλυκόζης, γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, χοληστερόλης ορού.
Τέλος, θα ήθελα να πω ότι η ηπατική βλάβη που χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λίπους απουσία κατάχρησης αλκοόλ είναι γνωστή ως μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος. Παράγοντες κινδύνου είναι η παχυσαρκία, ο διαβήτης τύπου 2. Στην παθογένεση της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, η υπερβολική δραστηριότητα των κυτοχρωμάτων P450 2E1 έχει ιδιαίτερη σημασία. Κλινικές παραλλαγές της πορείας της νόσου: πόνος στο δεξιό υποχόνδριο, ασθένειες και δυσπεπτικές διαταραχές, ηπατομεγαλία. Και ο διαγνωστικός μας αλγόριθμος βασίζεται στον συνεπή αποκλεισμό αλκοολικών και ιατρογενών, καθώς και ιογενών ηπατικών βλαβών.
Κυτόχρωμα P450, οικογένεια 2, υποοικογένεια C, πολυπεπτίδιο 9 (CYP2C9). Ανίχνευση μετάλλαξης A1075C (Ile359Leu).
Το όνομα του γονιδίουCYP2C9
Εντοπισμός γονιδίου σε χρωμόσωμα– 10q23,33
- *1/*1
- *1/*3
- *3/*3
Εμφάνιση στον πληθυσμό
αλληλόμορφο CYP2C9*3βρίσκεται στους Ευρωπαίους με συχνότητα 6%.
Συσχέτιση του δείκτη με το μεταβολισμό του φαρμάκου
Μελετάται για τον προσδιορισμό της φυσιολογικής αποτελεσματικότητας της χρήσης φαρμάκων: από του στόματος αντιπηκτικά από την κατηγορία των κουμαρινών (βαρφαρίνη), παράγωγα σουλφονυλουρίας, μη ναρκωτικά αναλγητικά (τενοξικάμη, φλουρμπιπροφαίνη, λορνοξικάμη, πιροξικάμη), λοσαρτάνη και ιρβεσαρτάνη II (angionorten αναστολείς).
Γενικές πληροφορίες για τη μελέτη
Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία των θρομβοεμβολικών επιπλοκών είναι η βαρφαρίνη (Coumadin). Συνταγογραφείται για μακροχρόνια χρήση σε μια σειρά περιπτώσεων που σχετίζονται με αυξημένη πήξη του αίματος, καθώς και στην μετεγχειρητική περίοδο προκειμένου να αποφευχθεί ο σχηματισμός θρόμβων αίματος λόγω χειρουργικής επέμβασης. Συχνά ασκείται η συνταγογράφηση του φαρμάκου σε άτομα που έχουν υποστεί εγκεφαλικά επεισόδια, έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Για να επιτευχθεί η επίδραση των φαρμάκων, είναι απαραίτητη η βιοενεργοποίησή τους στον οργανισμό (μετατροπή σε ενεργή μορφή) στα ηπατικά κύτταρα (ηπατοκύτταρα) από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450 (CYP). Τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα είναι πολυμορφικά και συχνά ανευρίσκονται αλληλόμορφα που κωδικοποιούν τον σχηματισμό ενζύμων με μειωμένη ή απούσα λειτουργία.
Η δραστηριότητα των κυτοχρωμάτων, εκτός από τα δομικά χαρακτηριστικά των γονιδίων που τα κωδικοποιούν, επηρεάζεται από παράγοντες όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος, ο τρόπος ζωής, οι κακές συνήθειες, οι διατροφικές συνήθειες, οι συνυπάρχουσες ασθένειες και η φαρμακευτική αγωγή. Αυτοί οι παράγοντες είναι υπεύθυνοι για το σχηματισμό των επιμέρους χαρακτηριστικών της εργασίας των ενζύμων P450 και καθορίζουν τη φύση του μεταβολισμού των περισσότερων φαρμάκων. Το κύριο ένζυμο για τον βιομετασχηματισμό των έμμεσων αντιπηκτικών είναι το ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 CYP2C9.
Γονίδιο CYP2C9εντοπίζεται στο 10ο χρωμόσωμα στην περιοχή 10q23.33. Υπάρχουν παραλλαγές ενός γονιδίου (αλληλόμορφα) CYP2C9που κωδικοποιεί το σχηματισμό ενός ενζύμου με μειωμένη ή απουσία λειτουργίας. Η παραλλαγή γονιδίου που φέρει μια σημειακή υποκατάσταση της αδενίνης για την κυτοσίνη στη θέση 1075 (A1075C) οδηγεί σε μείωση της μεταβολικής δραστηριότητας του ενζύμου και ορίζεται ως CYP2C9*3. Μια απλή υποκατάσταση νουκλεοτιδίου συνεπάγεται την αντικατάσταση του αμινοξέος ισολευκίνη με λευκίνη (Ile359Leu) στο ένζυμο CYP2C9. Έτσι, συντίθεται ένα ένζυμο με αλλοιωμένη λειτουργία, η δραστηριότητα του οποίου είναι μικρότερη από το 5% της δραστηριότητας του ενζύμου *1. Η κύρια (αμετάβλητη) παραλλαγή ενός γονιδίου ορίζεται ως CYP2C9*1.
Ο πιο κοινός γονότυπος, ο οποίος καθορίζει τον φυσιολογικό μεταβολισμό της βαρφαρίνης και ορίζεται ως CYP2C9 *1/*1.
γενετικός δείκτης CYP2C9*3(γονότυποι *3/*3 και *3/*1) σχετίζεται με μια αλλαγή στη λειτουργική δραστηριότητα του ενζύμου του κυτοχρώματος P450, το οποίο μειώνει τον ρυθμό απέκκρισης της βαρφαρίνης από τον οργανισμό. Η παρουσία του αλληλόμορφου *3 σε έναν ασθενή οδηγεί σε σημαντική μείωση της δραστηριότητας του ισοενζύμου του κυτοχρώματος, το οποίο αυξάνει την αντιπηκτική δράση των φαρμάκων έως και 7 φορές και μπορεί να προκαλέσει επιπλοκές όπως εκτεταμένη εσωτερική αιμορραγία και επεισόδια υπερβολικής υποπηξίας.
Η μικροσωμική οξείδωση είναι μια αλληλουχία αντιδράσεων που περιλαμβάνει οξυγενάσεςΚαι NADPH, που οδηγεί στην εισαγωγή ενός ατόμου οξυγόνου στη σύνθεση ενός μη πολικού μορίου και στην εμφάνιση υδροφιλικότητας σε αυτό και αυξάνει την αντιδραστικότητά του.
Αντιδράσεις μικροσωμική οξείδωσηπραγματοποιείται από διάφορα ένζυμα που βρίσκονται στις μεμβράνες του ενδοπλασματικού δικτύου (στην περίπτωση in vitroονομάζονται μικροσωμικές μεμβράνες). Τα ένζυμα οργανώνουν μικρές αλυσίδες που καταλήγουν στο κυτόχρωμα P 450 .
Οι μικροσωμικές αντιδράσεις οξείδωσης περιλαμβάνουν στις αντιδράσεις φάσης 1και έχουν σχεδιαστεί για να προσδίδουν πολικές ιδιότητες σε ένα υδρόφοβο μόριο ή/και να αυξάνουν την υδροφιλία του, να ενισχύουν την αντιδραστικότητα των μορίων για να συμμετέχουν σε αντιδράσεις φάσης 2. Στις αντιδράσεις οξείδωσης, εμφανίζεται ο σχηματισμός ή η απελευθέρωση υδροξυλικών, καρβοξυλικών, θειολικών και αμινο ομάδων, οι οποίες είναι υδρόφιλες.
Τα μικροσωμικά ένζυμα οξείδωσης βρίσκονται στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο και είναι οξειδάσες μικτής λειτουργίας(μονοοξυγενάσες).
Κυτόχρωμα P450
Η κύρια πρωτεΐνη της μικροσωμικής οξείδωσης είναι η αιμοπρωτεΐνη - κυτόχρωμα P 450.Στη φύση, υπάρχουν έως και 150 ισομορφές αυτής της πρωτεΐνης, που οξειδώνουν περίπου 3000 διαφορετικά υποστρώματα. Η αναλογία των διαφορετικών ισομορφών του κυτοχρώματος P450 διαφέρει λόγω γενετικών χαρακτηριστικών. Πιστεύεται ότι ορισμένες ισομορφές εμπλέκονται στον βιομετασχηματισμό των ξενοβιοτικών, ενώ άλλες μεταβολίζουν ενδογενείς ενώσεις (στεροειδή ορμόνες, προσταγλανδίνες, λιπαρά οξέα κ.λπ.).
Κυτόχρωμα P450αλληλεπιδρά με το μοριακό οξυγόνο και περιλαμβάνει ένα άτομο οξυγόνου στο μόριο του υποστρώματος, συμβάλλοντας στην εμφάνιση (εντατικοποίηση) της υδροφιλικότητας του και το άλλο στο μόριο του νερού. Οι κύριες αντιδράσεις του είναι:
- οξειδωτική αποαλκυλίωση, συνοδευόμενη από την οξείδωση μιας αλκυλομάδας (σε άτομα N, O ή S) σε μια ομάδα αλδεΰδης και την εξάλειψή της,
- οξείδωση (υδροξυλίωση) μη πολικών ενώσεων με αλειφατικούς ή αρωματικούς δακτυλίους,
- οξείδωση αλκοολών στις αντίστοιχες αλδεΰδες.
Το έργο του κυτοχρώματος P 450 παρέχεται από δύο ένζυμα:
- NADH-κυτόχρωμα b 5 οξειδοαναγωγάση, περιέχει ΦΑΝΤΑΣΙΟΠΛΗΞΙΑ,
- Οξειδοαναγωγάση NADPH-κυτοχρώματος P 450, περιέχει FMNΚαι ΦΑΝΤΑΣΙΟΠΛΗΞΙΑ.
Σχέδιο αμοιβαίας διάταξης ενζύμων μικροσωμικής οξείδωσης και οι λειτουργίες τους
Και οι δύο οξειδορεδουκτάσες λαμβάνουν ηλεκτρόνια από τα αντίστοιχα ανηγμένα ισοδύναμά τους και τα δωρίζουν στο κυτόχρωμα P 450. Αυτή η πρωτεΐνη, έχοντας προηγουμένως προσκολλήσει ένα ανηγμένο μόριο υποστρώματος, συνδέεται με ένα μόριο οξυγόνου. Έχοντας λάβει ένα ακόμη ηλεκτρόνιο, το κυτόχρωμα P 450 ενσωματώνει το πρώτο άτομο οξυγόνου στη σύνθεση του υδρόφοβου υποστρώματος (οξείδωση του υποστρώματος). Ταυτόχρονα, το δεύτερο άτομο οξυγόνου ανάγεται σε νερό.
Η αλληλουχία των αντιδράσεων υδροξυλίωσης του υποστρώματος που περιλαμβάνουν το κυτόχρωμα P450
Ένα ουσιαστικό χαρακτηριστικό της μικροσωμικής οξείδωσης είναι η ικανότητα να προκαλεί ή να αναστέλλει, δηλ. να αλλάξει τη δύναμη της διαδικασίας.
Οι επαγωγείς είναι ουσίες που ενεργοποιούν τη σύνθεση του κυτοχρώματος P 450 και τη μεταγραφή του αντίστοιχου mRNA. Αυτοί είναι
1. Ευρύ φάσμαδράσεις που έχουν την ικανότητα να διεγείρουν τη σύνθεση του κυτοχρώματος P 450, της οξειδορεδουκτάσης του NADPH-κυτοχρώματος P 450 και της γλυκουρονυλ τρανσφεράσης. Τα παράγωγα βαρβιτουρικού οξέος είναι ένας κλασικός εκπρόσωπος - βαρβιτουρικά,περιλαμβάνονται επίσης σε αυτή την ομάδα διαζεπάμη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνηκαι τα λοιπά.
2. στενό φάσμακαι ενέργειες, δηλ. διεγείρουν μία από τις μορφές του κυτοχρώματος P 450 - αρωματικούς πολυκυκλικούς υδρογονάνθρακες ( μεθυλοχολανθρένιο, σπιρονολακτόνη), αιθανόλη.
Για παράδειγμα, αιθανόληδιεγείρει τη σύνθεση της ισομορφής P 450 2E1 (οξειδάση αλκοόλης), η οποία εμπλέκεται στο μεταβολισμό της αιθανόλης, των νιτροζαμινών, της παρακεταμόλης κ.λπ.
Γλυκοκορτικοειδήεπάγουν την ισομορφή P 450 3A.
Οι αναστολείς της μικροσωμικής οξείδωσης συνδέονται με το πρωτεϊνικό τμήμα του κυτοχρώματος ή με τον σίδηρο αίμης. Χωρίζονται σε:
1. αναστρεπτός
- απευθείαςΕνέργειες- μονοξείδιο του άνθρακα ( ΕΤΣΙ), αντιοξειδωτικά,
- έμμεσοςΕνέργειες, δηλ. επιρροή μέσω των ενδιάμεσων προϊόντων του μεταβολισμού τους, τα οποία σχηματίζουν σύμπλοκα με το κυτόχρωμα P 450 - ερυθρομυκίνη.
2. μη αναστρεψιμοαναστολείς - αλλοπουρινόλη, χλωροπρομαζίνη, προγεστερόνη, από το στόμα αντισυλληπτικά, teturam, φθοριοουρακίλη,
Εκτίμηση αντιδράσεων 1ης φάσης
Η μικροσωμική οξείδωση μπορεί να εκτιμηθεί με τους ακόλουθους τρόπους:
- προσδιορισμός της δραστηριότητας των μικροσωμικών ενζύμων μετά από βιοψία,
- σχετικά με τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων,
- χρησιμοποιώντας μεταβολικούς δείκτες ( τεστ αντιπυρίνης).
Δοκιμή αντιπυρίνης
Το θέμα λαμβάνεται το πρωί με άδειο στομάχι αμιδοπυρίνημε ρυθμό 6 mg/kg βάρους. Συλλέγονται 4 μερίδες ούρων στο μεσοδιάστημα, αντίστοιχα, από 1 έως 6 ώρες, 6-12, 12-24 και 45-48 ώρες. Μετράται ο όγκος των ούρων. Το αργότερο 24 ώρες αργότερα, τα ούρα φυγοκεντρούνται ή φιλτράρονται. Στη συνέχεια, εξετάζεται η συγκέντρωση της 4-αμινοαντιπυρίνης και του μεταβολίτη της Ν-ακετυλ-4-αμινοαντιπυρίνης στα ούρα.
Κυτόχρωμα P450. Οι συγγραφείς της ανακάλυψης, M. Klingerberg και D. Garfinkel, διαπίστωσαν ότι αυτό το ένζυμο, λόγω της χημικής φύσης της προσθετικής ομάδας, μπορεί να αποδοθεί σε κυτοχρώματα του τύπου i. Οι T. Omura και R. Sato το 1964 διαπίστωσαν ότι το σύμπλεγμα ανηγμένης αιμοπρωτεΐνης με μονοξείδιο του άνθρακα έχει χαρακτηριστικό μέγιστο στα 450 nm, το οποίο καθόρισε το όνομα του ενζύμου. Ωστόσο, η χρήση της λέξης «κυτόχρωμα» σε σχέση με αιμοπρωτεΐνες της κατηγορίας P450 δεν μπορεί να θεωρηθεί επιτυχής, καθώς η λειτουργία των κυτοχρωμάτων είναι η μεταφορά ηλεκτρονίων και όχι η κατάλυση αντιδράσεων μονοοξυγενάσης. Στις συστάσεις για την ονοματολογία της οικογένειας P450 που προτείνει ο D. Nebertomb, η λέξη "κυτόχρωμα" αναφέρεται μόνο κατά την αποκρυπτογράφηση της ονομασίας CYP (δηλαδή κυτόχρωμα Z450), η οποία χρησιμοποιείται κατά τον προσδιορισμό των γονιδίων P450.
Επί του παρόντος, είναι γνωστά περισσότερα από 150 διαφορετικά P450, τα οποία βρίσκονται σε ζώα, φυτά, μύκητες και βακτήρια. Μόνο τα αυστηρά αναερόβια βακτήρια στερούνται αιμοπρωτεΐνης. Τα προκαρυωτικά περιέχουν διαλυτό P450. Η μετάβαση στα ευκαρυωτικά συστήματα συνοδεύεται από την ενσωμάτωση του P450 στη μεμβράνη, όπως στην περίπτωση των ζυμομυκήτων και των μυκήτων. Όλα τα κυτοχρώματα P450 των ανώτερων οργανισμών είναι ένζυμα μεμβράνης. Σε εξελικτικούς όρους, η πιο αρχαία είναι η βακτηριακή μονοοξυγενάση
Σε ένα ενδιάμεσο στάδιο της εξελικτικής κλίμακας βρίσκεται το σύστημα μιτοχονδριακής υδροξυλάσης των επινεφριδίων. Έχει όλα τα χαρακτηριστικά ενός βακτηριακά διαλυτού συστήματος και επίσης αποτελείται από τρία συστατικά. Δύο από τα συστατικά του - φλαβοπρωτεΐνη που περιέχει FAD (NADPH- ή NADH-εξαρτώμενη αναγωγάση) και μη αιμική πρωτεΐνη που περιέχει θείο (αδρενοδοξίνη) - είναι υδατοδιαλυτά και εντοπίζονται στη μιτοχονδριακή μήτρα, το τρίτο - το P450 είναι ενσωματωμένο στη μεμβράνη . Εφιστάται η προσοχή στην υψηλή εξειδίκευση του υποστρώματος των μιτοχονδριακών αιμοπρωτεϊνών, γεγονός που καθιστά αυτό το σύστημα ακόμα πιο παρόμοιο με το βακτηριακό. Τα μιτοχονδριακά κυτοχρώματα P450 εμπλέκονται κυρίως στην οξείδωση ενδογενών υποστρωμάτων.
Στο υψηλότερο σκαλί της εξελικτικής κλίμακας βρίσκεται το σύστημα μονοοξυγενάσης των ηπατικών μικροσωμάτων.
Τα P450 παίζουν σημαντικό ρόλο στην οξείδωση πολλών ενώσεων, τόσο ενδογενών (στεροειδή, χολικά οξέα, λιπαρά οξέα, προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, βιογενείς αμίνες) όσο και εξωγενών (φάρμακα, δηλητήρια, προϊόντα βιομηχανικής ρύπανσης, φυτοφάρμακα, καρκινογόνα, μεταλλαξιογόνα κ. Τα τελευταία ονομάζονται ξενοβιοτικά.
Σύμφωνα με τον τύπο των καταλυόμενων αντιδράσεων, το P450 μπορεί να αποδοθεί σε μονοοξυγενάσες εξωτερικού τύπου. Παρουσία δοτών ηλεκτρονίων (NAD(P)H), το P450 είναι σε θέση να ενεργοποιήσει μοριακό οξυγόνο, ένα άτομο του οποίου στη συνέχεια εισάγεται στο μόριο του οξειδωμένου υποστρώματος και το άλλο ανάγεται σε νερό».
R + AH + O L ROH + A + HO όπου R είναι το υπόστρωμα, ROH είναι το προϊόν, AH είναι ο δότης ηλεκτρονίων.
Οι αντιδράσεις οξυγενάσης που καταλύονται από το κυτόχρωμα P450 είναι πολύ διαφορετικές. Μία από τις πιο διαδεδομένες αντιδράσεις οξείδωσης των ξενοβιοτικών είναι η αντίδραση οξειδωτικής αποαλκυλίωσης, η οποία συνοδεύεται από την οξείδωση μιας αλκυλομάδας συνδεδεμένης με τα άτομα Ν-, Ο- ή S. Η δεύτερη θέση ως προς τον επιπολασμό ανήκει στις αντιδράσεις υδροξυλίωσης κυκλικών ενώσεων, που περιλαμβάνουν την υδροξυλίωση αρωματικών, κορεσμένων και ετεροκυκλικών υδρογονανθράκων. Το P450 μπορεί επίσης να καταλύσει αντιδράσεις υδροξυλίωσης αλειφατικών ενώσεων, Ν-οξείδωση, οξειδωτική απαμίνωση, αντιδράσεις αναγωγής αζω και νίτρο ενώσεων. Οι αντιδράσεις οξείδωσης φυσικών ενώσεων περιλαμβάνουν w-οξείδωση κορεσμένων λιπαρών οξέων, υδροξυλίωση στεροειδών ορμονών, χολικών οξέων και χοληστερόλης, βιοσύνθεση προσταγλανδινών και υπεροξείδωση ακόρεστων λιπαρών οξέων.
Σε αντίθεση με άλλες αιμοπρωτεΐνες, οι οποίες συνήθως έχουν μόνο μία δραστηριότητα στο κύτταρο και μια αυστηρά καθορισμένη λειτουργία, η P450, μαζί με τη δράση μονοοξυγενάσης, μπορεί επίσης να εμφανίσει δράση οξειδάσης, δημιουργώντας δραστικά είδη οξυγόνου με τη μορφή υπεροξειδίου και ριζών υδροξυλίου, υπεροξείδιο του υδρογόνου. Από αυτή την άποψη, το P450 αναφέρεται μερικές φορές στη βιβλιογραφία ως οξειδάση μικτής λειτουργίας. ΟΛΑ ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ. Οι Archakov et al. διαπίστωσε ότι το P450 μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως πραγματική οξειδάση τεσσάρων ηλεκτρονίων, δημιουργώντας μόνο νερό από ένα μόριο οξυγόνου. Το P450 ανιχνεύει επίσης δραστηριότητα υπεροξειδάσης, χρησιμοποιώντας οργανικά υπεροξείδια ή υπεροξείδιο του υδρογόνου αντί για NAD(P)H ως συνυποστρώματα στην αντίδραση οξείδωσης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι το P450 μπορεί να καταλύσει αντιδράσεις διοξυγενάσης. Έτσι, ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του P450 είναι η πολλαπλότητα των λειτουργιών, αλλά η κύρια είναι η μονοοξυγενάση. Στο σχ. Το 1.32 δείχνει το γενικό σχήμα των αντιδράσεων οξυγενάσης και οξειδάσης. Στο 1ο στάδιο του κύκλου της οξυγενάσης (κύκλος α), τα υποστρώματα συνδέονται με την οξειδωμένη μορφή του P450 με το σχηματισμό συμπλοκών ενζύμου-υποστρώματος. Σε αυτή την περίπτωση, ανάλογα με τα υποστρώματα, μπορούν να εμφανιστούν τρεις τύποι φασματικών αλλαγών: I, II και τροποποιημένος II, οι οποίοι χαρακτηρίζονται στο διαφορικό φάσμα απορρόφησης από ένα μέγιστο και ένα ελάχιστο σε ορισμένα μήκη κύματος. Τα υποστρώματα τύπου Ι αλληλεπιδρούν κυρίως με τη μορφή χαμηλής περιστροφής P450 και το άτομο σιδήρου περνά από την κατάσταση χαμηλής περιστροφής έξι συντεταγμένων στην κατάσταση υψηλής περιστροφής πέντε συντεταγμένων. Τον πρωταγωνιστικό ρόλο στον σχηματισμό συμπλεγμάτων τύπου Ι παίζουν οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις μη πολικών υποστρωμάτων με το ενεργό κέντρο του ενζύμου. Τα σύμπλοκα τύπου ΙΙ προκύπτουν ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης της αμινομάδας του υποστρώματος με το άτομο σιδήρου αίμης, το οποίο βρίσκεται είτε σε κατάσταση υψηλής περιστροφής είτε χαμηλής περιστροφής. Σε αυτή την περίπτωση, η μορφή σιδήρου υψηλής περιστροφής περνά στη μορφή χαμηλής περιστροφής. Ο σίδηρος αίμης σε τέτοια σύμπλοκα βρίσκεται σε κατάσταση έξι συντεταγμένων και η θέση σύνδεσης του οξυγόνου καταλαμβάνεται από το άζωτο του υποστρώματος. Οι τροποποιημένες φασματικές αλλαγές τύπου II είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης της υδροξυλικής ομάδας του υποστρώματος με τη μορφή σιδήρου υψηλής περιστροφής. Ο ρυθμός αλληλεπίδρασης των υποστρωμάτων τύπου Ι με το P450 είναι, κατά κανόνα, μια τάξη μεγέθους υψηλότερος από αυτόν του τύπου II. Στο 2ο στάδιο του κύκλου της μονοοξυγενάσης, το σύμπλοκο υποστρώματος P450 μειώνεται. Το ηλεκτρόνιο για την αποκατάσταση του κυτοχρώματος P450 προέρχεται από μια ειδική για NADPH φλαβοπρωτεΐνη. Το επόμενο βήμα είναι η ενεργοποίηση του οξυγόνου. Αυτά τα στάδια χαρακτηρίζονται από διαδοχικό σχηματισμό συμπλόκων οξυ- και υπεροξυ P450. Το οξυσύμπλεγμα P450 είναι ικανό να διασπαστεί με την απελευθέρωση ριζών υπεροξειδίου, από τις οποίες παράγεται υπεροξείδιο του υδρογόνου στην αντίδραση διάσπασης (κύκλος β). Η αναγωγή του συμπλόκου οξυ από το δεύτερο ηλεκτρόνιο οδηγεί στο σχηματισμό ενός ανηγμένου υπεροξυ συμπλόκου δύο ηλεκτρονίων. Πιστεύεται ότι αυτό το στάδιο είναι το περιοριστικό στον κύκλο της μονοοξυγενάσης. Η αποσύνθεση του συμπλόκου υπεροξυ παράγει υπεροξείδιο του υδρογόνου (κύκλος γ) και σχηματίζει ένα αντιδραστικό σωματίδιο οξενοειδούς (FeO) που περιέχει ένα άτομο οξυγόνου έξι ηλεκτρονίων συνδεδεμένο με σίδηρο σιδήρου. Το άτομο οξυγόνου από αυτό το σωματίδιο μπορεί να μεταφερθεί στον δεσμό C-H του υποστρώματος και να εισαχθεί σε αυτό. Ένας άλλος μηχανισμός που προτείνεται είναι η δυνατότητα ακυλίωσης του περιφερικού ατόμου οξυγόνου που συνδέεται με τον σίδηρο αίμης. Η διάσπαση αυτού του συμπλέγματος οδηγεί στο σχηματισμό ενός υπεροξέος στην ενεργό θέση P450. Η χαμηλή αντιδραστικότητα του υπεροξέος απαιτεί επιπλέον ενεργοποίηση του μορίου του υποστρώματος. Η αναγωγή με δύο ηλεκτρόνια του οξενοειδούς οδηγεί στο σχηματισμό νερού από ένα μόριο οξυγόνου (κύκλος δ). Πιθανότατα, δεν υπάρχει ενιαίος μηχανισμός για αντιδράσεις που καταλύονται από το κυτόχρωμα P450.
Μέχρι σήμερα, έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερα από 160 διαφορετικά γονίδια που κωδικοποιούν το P450. Πληροφορίες σχετικά με την πρωτογενή δομή, την ειδικότητα του υποστρώματος, την επαγωγιμότητα, τον εντοπισμό στο κύτταρο, τη γονιδιακή δομή και πολλές άλλες ιδιότητες παρέχονται στη βάση δεδομένων υπολογιστή Cytochrome P450, Database (CPD) που δημιουργήθηκε στο Ινστιτούτο Βιοϊατρικής Χημείας της Ρωσικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών .
Μολέκ. η μάζα των διαφόρων P450 κυμαίνεται από 44 έως 60 kDa. Τα μονομερή αιμοπρωτεΐνης αποτελούνται από μια μοναδική πολυπεπτιδική αλυσίδα που περιέχει 45 έως 55% μη πολικά υπολείμματα αμινοξέων. Ελλείψει απορρυπαντικού, το κυτόχρωμα υπάρχει με τη μορφή συσσωματωμάτων με μόρια. με βάρος από 300 έως 700 kDa. Η πλήρης αλληλουχία αμινοξέων έχει καθιερωθεί για περισσότερα από 150 κυτοχρώματα P450. Τα καλύτερα μελετημένα είναι τα CYP2B4 και CYP1A2 που απομονώθηκαν από μικροσώματα ήπατος κουνελιού μετά από επαγωγή με φαινοβαρβιτάλη και 3-μεθυλχολανθρίνη, αντίστοιχα. Το μόριο CYP2B4 αποτελείται από 491 υπολείμματα αμινοξέωνb και το CYP1A2 αποτελείται από 516 υπολείμματα αμινοξέων. Οι D. Ozols et al. το 1981 και O. Goto et al. το 1983, όταν συνέκριναν την πρωτογενή δομή των αιμοπρωτεϊνών των οικογενειών CYP2 και CYP1, βρήκαν 2 συντηρητικές περιοχές
Κυτόχρωμα P450(CYP450) είναι μια μεγάλη ομάδα ενζύμων που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό ξένων οργανικών ενώσεων και φαρμάκων. Ένζυμα της οικογένειας του κυτοχρώματος P450 πραγματοποιούν οξειδωτική βιομετατροπή φαρμάκων και ορισμένων άλλων ενδογενών βιοοργανικών ουσιών και, ως εκ τούτου, εκτελούν μια λειτουργία αποτοξίνωσης. Τα κυτοχρώματα εμπλέκονται στο μεταβολισμό πολλών κατηγοριών φαρμάκων, όπως αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αντιισταμινικά, αναστολείς ρετροϊικής πρωτεάσης, βενζοδιαζεπίνες, αναστολείς διαύλων ασβεστίου και άλλα.
Το κυτόχρωμα P450 είναι ένα σύμπλεγμα πρωτεΐνης με ομοιοπολικά συνδεδεμένη αίμη (πρωτεΐνη μετάλλου) που παρέχει προσθήκη οξυγόνου. Η αίμη, με τη σειρά της, είναι ένα σύμπλεγμα πρωτοπορφυρίνης IX και δισθενούς ατόμου σιδήρου. Ο αριθμός 450 δείχνει ότι η μειωμένη δεσμευμένη σε CO αίμη έχει μέγιστη απορρόφηση φωτός σε μήκος κύματος 450 nm.
Τα κυτοχρώματα P-450 εμπλέκονται όχι μόνο στο μεταβολισμό των φαρμάκων, αλλά και στη μετατροπή της αιμοσφαιρίνης σε χολερυθρίνη, στη σύνθεση στεροειδών κ.λπ. Όλες οι ισομορφές του κυτοχρώματος P-450 ομαδοποιούνται στις οικογένειες CYP1, CYP2, CYP3. Εντός των οικογενειών διακρίνονται οι υποοικογένειες A, B, C, D, E. Εντός των υποοικογενειών, οι ισομορφές υποδεικνύονται με αύξοντα αριθμό. Για παράδειγμα, CYP2C19 είναι το όνομα του 19ου κυτοχρώματος της υποοικογένειας "C", της οικογένειας "2". Συνολικά, υπάρχουν περίπου 250 διαφορετικοί τύποι κυτοχρώματος P-450, εκ των οποίων περίπου 50 βρίσκονται στο ανθρώπινο σώμα και μόνο έξι από αυτούς (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) σχετίζονται με το μεταβολισμό των φαρμάκων.
Η δραστηριότητα των κυτοχρωμάτων P-450 επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες - κάπνισμα, αλκοόλ, ηλικία, γενετική, διατροφή, ασθένειες. Αυτοί οι παράγοντες είναι υπεύθυνοι για το σχηματισμό των επιμέρους χαρακτηριστικών της εργασίας των ενζύμων P-450 και καθορίζουν τα αποτελέσματα των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων σε έναν συγκεκριμένο ασθενή.
Σημασία των κυτοχρωμάτων P450 για τη γαστρεντερολογία
Το πρόσφατα σημαντικά αυξημένο ενδιαφέρον των γαστρεντερολόγων για τις ισομορφές του κυτοχρώματος P450 CYP2C19 και CYP3A4 οφείλεται στο ρόλο τους στο μεταβολισμό των παραγώγων βενζιμιδαζόλης, τα οποία περιλαμβάνουν όλα τα φάρμακα από την ομάδα ATC A02BC "Αναστολείς αντλίας πρωτονίων" (ομεπραζόλη, παντοροζοπραζόλη, ) . Είναι κλινικά σημαντικό ότι το γονίδιο CYP2C19 είναι πολυμορφικό και το μέγεθος της θεραπευτικής επίδρασης διαφόρων PPI εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την κατάσταση αυτού του γονιδίου σε έναν ασθενή.Μεταξύ των ΑΑΠ, η λανσοπραζόλη εμφανίζει τη μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στο CYP2C19 και σε μικρότερο βαθμό η ομεπραζόλη και η εσομεπραζόλη. Η επίδραση της ραβεπραζόλης είναι ακόμη χαμηλότερη, ωστόσο, ο θειοεστέρας της, ο οποίος σχηματίζεται κατά τον μη ενζυματικό μεταβολισμό, έχει σημαντική ανασταλτική δράση στη δραστηριότητα του CYP2C19. Η παντοπραζόλη έχει τη μικρότερη επίδραση στο CYP2C19. Η μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στο CYP3A4 in vitro είναι η παντοπραζόλη, ακολουθούμενη από (καθώς το αποτέλεσμα μειώνεται) η ομεπραζόλη, η εσομεπραζόλη και η ραβεπραζόλη και η λανσοπραζόλη. Για ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα, η παντοπραζόλη είναι ο προτιμώμενος PPI (Bordin D.S.). 
Μεταβολισμός πέντε αναστολέων αντλίας πρωτονίων.
Τα πιο σκούρα βέλη δείχνουν πιο σημαντικές μεταβολικές οδούς.
Φιγούρα από Marelli S., Pace F.
Με την ενεργό συμμετοχή του CYP3A4, μεταβολίζεται η δομπεριδόνη, η σισαπρίδη και ένας μεγάλος αριθμός άλλων φαρμάκων.
Ένας αριθμός γαστρεντερολογικών φαρμάκων αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP3A4, επηρεάζοντας έτσι τη φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων φαρμάκων.
Το πρόβλημα της αλληλεπίδρασης φαρμάκων
Στη σύγχρονη κλινική πρακτική, η συνδυασμένη χρήση φαρμάκων είναι ευρέως διαδεδομένη, η οποία σχετίζεται με την παρουσία αρκετών ασθενειών σε έναν ασθενή ή την ανεπαρκή αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας. Με τη συνδυαστική θεραπεία, είναι δυνατές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Περισσότερα από ένα φάρμακα λαμβάνονται από περίπου το 56% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών και το 73% των ασθενών άνω των 65 ετών. Η λήψη δύο φαρμάκων οδηγεί στην αλληλεπίδρασή τους στο 6% των ασθενών. Η συνταγογράφηση 5 (ή 10) φαρμάκων αυξάνει τη συχνότητα των αλληλεπιδράσεων στο 50 (ή 100)%.Οι δυνητικά επικίνδυνοι συνδυασμοί φαρμάκων είναι ένα σοβαρό κλινικό πρόβλημα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μεταξύ 17 και 23% των συνδυασμών φαρμάκων που συνταγογραφούνται από γιατρούς είναι δυνητικά επικίνδυνοι. Μόνο στις ΗΠΑ, 48.000 ασθενείς πεθαίνουν κάθε χρόνο λόγω ακούσιων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Ο FDA έχει αφαιρέσει αρκετά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της προκινητικής σισαπρίδης) από την καταχώριση λόγω των δυνητικά επικίνδυνων αλληλεπιδράσεων τους με άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων.
Οι κύριοι μηχανισμοί αλληλεπιδράσεων φαρμάκων σχετίζονται με αλλαγές στη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική τους. Οι πιο σημαντικές, σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, είναι οι αλλαγές στη φαρμακοκινητική κατά τον μεταβολισμό του φαρμάκου με τη συμμετοχή των κυτοχρωμάτων P-450.
Παράδειγμα επικίνδυνης αλληλεπίδρασης είναι η πρόσφατα ανακαλυφθείσα αλληλεπίδραση μεταξύ PPI και κλοπιδογρέλης, η οποία χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία ασθενών με στεφανιαία νόσο. Για τη μείωση του κινδύνου γαστρεντερικών επιπλοκών, οι ασθενείς που λαμβάνουν ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε συνδυασμό με κλοπιδογρέλη συνταγογραφούνται PPI. Δεδομένου ότι η βιοενεργοποίηση της κλοπιδογρέλης συμβαίνει με τη συμμετοχή του CYP2C19, η χρήση PPI που μεταβολίζονται από αυτό το κυτόχρωμα μπορεί να μειώσει την ενεργοποίηση και την αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης. Τον Μάιο του 2009, σε συνέδριο της Εταιρείας Καρδιαγγειακής Αγγειογραφίας και Παρεμβάσεων (SCAI), παρουσιάστηκαν δεδομένα που υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χρήση κλοπιδογρέλης και PPI αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, ασταθούς στηθάγχης, την ανάγκη για επαναλαμβανόμενες στεφανιαίες παρεμβάσεις. και στεφανιαία θάνατος (Bordin D .WITH.).
Κυτόχρωμα CYP2C19
Η ισομορφή του κυτοχρώματος P450 CYP2C19 (S-μεφαινυτοΐνη υδροξυλάση) καταλύει τις αντιδράσεις 5-υδροξυλίωσης του δακτυλίου πυριδίνης και 5"-απομεθυλίωσης στον δακτύλιο βενζιμιδαζόλης. Στο ανθρώπινο σώμα, το CYP2C19 βρίσκεται στην ηπατοκύτταση.Όλοι οι τύποι μεταλλάξεων στο γονίδιο CYP2C19 μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες:
- Χωρίς μεταλλάξεις (ομοζυγώτες), είναι επίσης γρήγοροι μεταβολιστές PPI.
- Έχοντας μια μετάλλαξη σε ένα αλληλόμορφο (ετεροζυγώτες), έναν ενδιάμεσο τύπο μεταβολισμού.
- Έχοντας μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα, είναι επίσης αργοί μεταβολιστές PPI.
| Γονότυπος CYP2C19 |
Επικράτηση (Tkach S. M. et al., 2006) |
τύπος μεταβολισμού |
Χρόνος ημιζωής PPI, T½, ώρα (Lapina T.L.) |
Οξινο-ανασταλτική δράση των PPIs | ||
| καυκάσια φυλή | Μογγολοειδής φυλή | |||||
|
Χωρίς μεταλλάξεις (ομοζυγώτες) |
90% Καυκάσιος πληθυσμός | 50,6 % |
34,0 % |
Γρήγορα | 1 | Μικρός |
|
Μετάλλαξη στο 1ο στενό (ετεροζυγώτες) |
10% Καυκάσιος πληθυσμός | 40,5 % | 47,6 % | Ενδιάμεσος | - | Μέση τιμή |
| Μετάλλαξη και στα δύο στενά | 20-30% Ασιατικός πληθυσμός | 3,3 % | 18,4 % | Αργός |
2–10 |
Υψηλός |
Οι αργοί μεταβολιστές διαφέρουν από τους γρήγορους και ενδιάμεσους μεταβολιστές με διπλάσια συγκέντρωση PPI στο πλάσμα του αίματος και τον χρόνο ημιζωής. Ο πολυμορφισμός του γονιδίου που κωδικοποιεί την ισομορφή 2C19 καθορίζει τον διαφορετικό ρυθμό μεταβολισμού του PPI στους ασθενείς. Σε σχέση με τα παραπάνω, η επιλογή της IPP συνιστάται να γίνεται υπό έλεγχο καθημερινή μέτρηση pH(Havkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).
- Το CYP2C19 μεταβολίζει ενεργά τα ακόλουθα φάρμακα: τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (αμιτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη), αντικαταθλιπτικό - εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης σιταλοπράμη, αντικαταθλιπτικό - αναστολέας ΜΑΟ μοκλοβεμίδη, αντισπασμωδικό και αντιεπιλιπιδονικό, παμπιτενικό φάρμακο, αντιεπιλιπιδικό, παμπιτοφαινικό φάρμακο, νορδαζεπάμη), αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, παντοραζόλη, λανσοπραζόλη, ραμπεπραζόλη και εσομεπραζόλη), το ανθελονοσιακό προγουανίλη, τα ΜΣΑΦ δικλοφενάκη και ινδομεθακίνη, καθώς και: βαρφαρίνη, γλικλαζίδη, κλοπιδογρέλη, προπρανολόλη, κυκλοφωσφαμίδη, τελφινιδολοσιδολοστερονολ, τελφινιδολοσιδολοστερονόλη, τελφοφωσφαμίδη. , βορικοναζόλη και οι υπολοιποι
- ισχυροί αναστολείς του CYP2C19: μοκλοβεμίδη, φλουβοξαμίνη, χλωραμφενικόλη (λεβομυκετίνη)
- μη ειδικοί αναστολείς του CYP2C19: PPI ομεπραζόλη και λανσοπραζόλη, H2 αναστολέας σιμετιδίνη, ΜΣΑΦ ινδομεθακίνη, καθώς και φλουοξετίνη, φελμπαμάτη, κετοκοναζόλη, μοδαφινίλη, οξκαρβαζεπίνη, προβενεσίδη, τικλοπιδίνη, τοπιραμάτη
- Επαγωγείς του CYP2C19: ριφαμπικίνη, αρτεμισινίνη, καρβαμαζεπίνη, νορεθιστερόνη, πρεδνιζόνη, υπερικό.
Επίδραση διαφορετικών γονότυπων CYP2C19 στην αποτελεσματικότητα της εκρίζωσης του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού
Σε ασθενείς με τον γονότυπο των "ταχέων" μεταβολιστών, παρατηρείται γρήγορος μεταβολισμός των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, επομένως, η αντιεκκριτική δράση της λήψης των τελευταίων είναι λιγότερο έντονη σε αυτούς από ό,τι σε άτομα με φαινότυπους "ενδιάμεσων" και "αργών" μεταβολιστών. . Η διαφορά στην αντιεκκριτική δράση μπορεί να καθορίσει χαμηλότερο ρυθμό εκρίζωσης Ελικοβακτήριο του πυλωρούσε «γρήγορους» μεταβολιστές. Έτσι, υπάρχει υψηλότερη αποτελεσματικότητα της θεραπείας εκρίζωσης σε ασθενείς με γονότυπους «αργών» (88,9%) και «ενδιάμεσων» (82,7%) μεταβολιστών σε σύγκριση με τους «ταχείς» μεταβολιστές (βλ. σχήμα). 
Επίδραση διαφορετικών γονότυπων CYP2C19 στην αποτελεσματικότητα της εκρίζωσης του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού.
BM - "ταχείς" μεταβολιστές, PM - "ενδιάμεσοι" μεταβολιστές, MM - "αργοί" μεταβολιστές (Maev I.V. et al.)
Λόγω του γεγονότος ότι οι μελέτες μοριακής γενετικής είναι απρόσιτες σε έναν ιατρό, είναι δυνατόν να υποψιαστείτε «ταχείς» μεταβολιστές με βάση την επιμονή του κοιλιακού πόνου την 3η-4η ημέρα από την έναρξη της χορήγησης PPI, και επίσης λαμβάνοντας υπόψη αργή ενδοσκοπική δυναμική κατά την επιθηλιοποίηση διαβρώσεων και ουλών.έλκη σε ασθενή. Με τη σειρά της, η ανεπάρκεια της αντιεκκριτικής δράσης της θεραπείας με PPI μπορεί να επαληθευτεί με καθημερινή ενδογαστρική pH-μετρία (Maev I.V. et al.).
Κυτόχρωμα CYP3A4
Το ένζυμο CYP3A4 καταλύει την αντίδραση σουλφοξείδωσης που οδηγεί στο σχηματισμό μιας σουλφο ομάδας. Το CYP3A4 είναι ένα από τα πιο σημαντικά κυτοχρώματα για τα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς βιομετατρέπει, τουλάχιστον εν μέρει, περίπου το 60% των οξειδωμένων φαρμάκων. Αν και η δραστηριότητα του CYP3A4 ποικίλλει ευρέως, δεν υπόκειται σε γενετικό πολυμορφισμό. Η θέση του CYP3A4 στις κορυφαίες μεμβράνες των εντεροκυττάρων του λεπτού εντέρου και των ηπατοκυττάρων διευκολύνει τον μεταβολισμό των φαρμάκων του πριν από την είσοδο στη συστηματική κυκλοφορία, το οποίο είναι γνωστό ως «φαινόμενο της πρώτης διέλευσης».Ένα γενετικό ελάττωμα στο CYP3A4 μπορεί να είναι η αιτία της ανάπτυξης ενός δευτερογενούς συνδρόμου μακρού QT κατά τη λήψη σιζαπρίδης και, ως αποτέλεσμα, της ανάπτυξης καρδιακής αρρυθμίας (Khavkin A.I. et al.).
- Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό των ακόλουθων φαρμάκων: ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους), χημειοθεραπευτικοί παράγοντες (αναστροζόλη, κυκλοφωσφαμίδη, ντοσεταξέλη, ερλοτινίμπη, τυρφοστίνη, ετοποσίδη, ιφοσφαμίδη, πακλιταξίνη, τεφενιμπλαΐμπλα ), αντιμυκητιασικούς παράγοντες (κλοτριμαζόλη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη),