Υποτροπή οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας 2. Πώς να μην αναπτύξετε οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Αιμορραγική διαταραχή

ΟΞΕΙΑ ΠΡΟΜΥΕΛΟΚΥΤΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (APML): ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ VESANOID.

Η APML είναι ένας ξεχωριστός υποτύπος οξείας μυελογενούς λευχαιμίας με συγκεκριμένη κλινική εικόνα και βιολογικά χαρακτηριστικά. Σύμφωνα με τη Γαλλο-Αμερικανική-Βρετανική ονοματολογία (FAB), η APML ταξινομείται ως οξεία μυελογενής λευχαιμία MZ (18, 19). Από επιδημιολογική άποψη, η APML διαφέρει από άλλες μυελογενείς λευχαιμίες. Αντιπροσωπεύει το 5-10% όλων των οξειών μυελογενών λευχαιμιών, εμφανίζεται συχνότερα μεταξύ 15 και 60 ετών και είναι πιο συχνή στις γυναίκες παρά στους άνδρες.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ VESANOID® ΣΤΟ ARML

Η αποτελεσματικότητα του Vesanoid® στην APML μελετήθηκε σε έναν αριθμό ανοιχτών, μη ελεγχόμενων μελετών και σε μια τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη.

ΑΝΟΙΚΤΕΣ ΚΑΙ ΑΝΕΛΕΓΧΟΜΕΝΕΣ ΣΠΟΥΔΕΣ (6-12, 20-22)

Ερευνητικός σχεδιασμός

Ανοιχτές, μη ελεγχόμενες μελέτες διεξήχθησαν κυρίως στην Κίνα, τη Γαλλία, τις ΗΠΑ και την Ιαπωνία. Περιλάμβαναν τόσο νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς όσο και ασθενείς με υποτροπές ή ανθεκτικούς στην παραδοσιακή κυτταροτοξική θεραπεία.

Δοσολογικό σχήμα

Οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο σε δόση 45 mg/m2 την ημέρα, χωρισμένη σε δύο ίσες δόσεις. Σε μια μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν χαμηλότερη δόση (25 mg/m2 την ημέρα). Σε πρώιμες μελέτες, το Vesanoid® χορηγήθηκε μέχρι να εμφανιστεί υποτροπή (στη μελέτη της Νέας Υόρκης, η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 3,5 μήνες και το εύρος ήταν 1 έως 23 μήνες). Καθώς αποκτήθηκε η εμπειρία, ήταν δυνατό να βελτιωθούν τα αποτελέσματα της θεραπείας με τη συνταγογράφηση Vesanoid μόνο έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση και στη συνέχεια μετάβαση σε δύο ή τρεις κύκλους θεραπείας ενοποίησης με κυτταροτοξικά φάρμακα (δαουνορουβικίνη και κυτοσίνη αραβινοσίδη).

Επαγωγή ύφεσης

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τα δεδομένα σχετικά με την κλινική δραστηριότητα του Vesanoid® που ελήφθησαν από 559 ασθενείς. Η ανάλυση των συγκεντρωτικών δεδομένων από την Κίνα, τη Γαλλία, τη Νέα Υόρκη και την Ιαπωνία έδειξε ότι το μέσο ποσοστό πλήρους ύφεσης ήταν 84,6%.

Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα απαιτούν περαιτέρω ανάλυση. Πρώτον, περιλαμβάνουν τόσο πρόσφατα διαγνωσμένους ασθενείς όσο και ασθενείς με υποτροπές ή αντοχή στην παραδοσιακή κυτταροτοξική θεραπεία. Δεύτερον, σε ορισμένους ασθενείς η χρωμοσωμική μετατόπιση t(15; 17) δεν ανιχνεύθηκε με κυτταρογενετική ανάλυση ή μοριακό έλεγχο με PCR. Ωστόσο, το ποσοστό πλήρους ύφεσης ήταν πολύ υψηλό. Σε ασθενείς στους οποίους η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο σύντηξης PML/PPK-a ανιχνεύθηκε με PCR, το ποσοστό πλήρους ύφεσης έφτασε το 100%.

Ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη πλήρους ύφεσης κυμαινόταν από έναν έως τρεις μήνες στις περισσότερες μελέτες. Ο διάμεσος χρόνος για την ανάπτυξη ύφεσης στη μελέτη της Σαγκάης ήταν 44 ημέρες, στη Νέα Υόρκη - 39 ημέρες. Η άποψη ότι με τη θεραπεία με Vesanoid® η ύφεση επιτυγχάνεται αργότερα από ό,τι με τη χημειοθεραπεία είναι εσφαλμένη, καθώς πολλοί ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία απαιτούν όχι έναν, αλλά περισσότερους κύκλους θεραπείας εισαγωγής.

Συχνά - αλλά όχι πάντα - η αντίστροφη δυναμική της πήξης είναι το πρώτο σημάδι θετικής επίδρασης του Vesanoid®. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να παρατηρηθεί τις πρώτες 6 ημέρες της θεραπείας. Είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται τακτικά οι παράμετροι πήξης του αίματος (συμπεριλαμβανομένου του επιπέδου του ινωδογόνου, των προϊόντων αποδόμησης του ινώδους και των D-διμερών), μέχρι να ομαλοποιηθούν. Οι ασθενείς με συμπτώματα διάχυτης ενδαγγειακής πήξης θα πρέπει να μεταγγίζονται με μάζα αιμοπεταλίων και φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα για να διατηρηθεί ένας αριθμός αιμοπεταλίων τουλάχιστον 50.000 κυττάρων ανά 1 μl και συγκέντρωση ινωδογόνου τουλάχιστον 100 mg%. Η θεραπεία με ηπαρίνη προορίζεται για ασθενείς με έντονη ή επίμονη αύξηση της συγκέντρωσης των προϊόντων αποδόμησης του ινώδους ή με θρόμβωση. Οι αναστολείς της ινωδόλυσης (π.χ. ε-αμινοκαπροϊκό οξύ) θα πρέπει να χορηγούνται για αρχόμενη ή απειλητική για τη ζωή ενδοκρανιακή αιμορραγία ή αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς.

Ο Πίνακας 3 (20) δείχνει ποια ημέρα θεραπείας πληρούνταν τα κριτήρια ύφεσης σε ασθενείς που διαγνώστηκαν πρόσφατα και σε ασθενείς με υποτροπές. Και στις δύο ομάδες, το ποσοστό πλήρους ύφεσης ήταν 86%.

Δεν υπήρχε διαφορά στη θετική δυναμική μεταξύ των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών και των ασθενών με υποτροπιάζουσα APML.

Θέση	Αριθμός ασθενών	Αριθμός (%) ασθενών σε πλήρη ύφεση
			Huang et al., 1988 Sun el al 1992
Παρίσι, Γαλλία			Degos et al., 1990 Castaigne et al., 1990
Νέα Υόρκη, ΗΠΑ			Warrell et al., 1991
Σούζου, Κίνα			Chen et al., 1991
Ναγκόγια, Ιαπωνία			Ohno et al., 1993

Πίνακας 2. Κλινικές μελέτες μονοθεραπείας Vesanoid® για πρόκληση ύφεσης οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας

Πίνακας 3. Χρόνος μέχρι την κλινική ανταπόκριση σε ασθενείς με APML

Όλα τα παραπάνω δεδομένα ελήφθησαν χρησιμοποιώντας το δοσολογικό σχήμα Vesanoid® των 45 mg/m2 την ημέρα. Σε μια μικρή μελέτη με χαμηλότερη δόση -25 mg/m2 την ημέρα, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου ήταν η ίδια. 24 από τους 30 ασθενείς (80%) πέτυχαν πλήρη ύφεση, απαιτώντας 45 ημέρες (διάμεσος) (22).

Διάρκεια ύφεσης

Αν και η πρωτογενής αντίσταση στο all-trans ρετινοϊκό οξύ είναι σαφώς ασυνήθιστη σε ασθενείς με τυπικά μοριακά χαρακτηριστικά οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας, όλοι οι ερευνητές σημειώνουν τη σύντομη διάρκεια των υφέσεων που επιτυγχάνονται και διατηρούνται με το Vesanoid®. Ωστόσο, στην πραγματικότητα ο αριθμός των ασθενών με υφέσεις που διατηρούνται μόνο με all-trans ρετινοϊκό οξύ είναι αρκετά μικρός. Η διάμεση διάρκεια ύφεσης στη μελέτη της Νέας Υόρκης ήταν 3,5 μήνες (εύρος, 1 έως 23 μήνες). Σε άλλες μελέτες, οι υφέσεις είχαν παρόμοια διάρκεια. Οι υφέσεις που διαρκούν περισσότερο από ένα χρόνο παρατηρούνται μόνο σε μικρό αριθμό ασθενών που λαμβάνουν μονοθεραπεία με Vesanoid®.

Κινέζοι, Γάλλοι, Αμερικανοί και Ιάπωνες ερευνητές λαμβάνουν όλο και περισσότερες αποδείξεις ότι η χρήση συνδυαστικής επαγωγικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της Vesanoid®, ακολουθούμενης από καθιερωμένη χημειοθεραπεία, οδηγεί σε ύφεση, η οποία διαρκεί τόσο πολύ, και ίσως περισσότερο, από την ύφεση με την παραδοσιακή χημειοθεραπεία μόνος. Αφού επιτευχθεί πλήρης ύφεση, η χρήση του Vesanoid® δεν φαίνεται να έχει κανένα πλεονέκτημα. Κατά κανόνα, εάν ένας ασθενής υποτροπιάσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Vesanoid®, τότε δεν μπορεί να επιτευχθεί επαναλαμβανόμενη ύφεση με Vesanoid®. Ωστόσο, η αντίσταση στην παραδοσιακή χημειοθεραπεία σε τέτοιους ασθενείς δεν φαίνεται να αυξάνεται.

Επίκτητη αντίσταση

Δεδομένης της σχετικά μικρής διάρκειας της ύφεσης, η επίκτητη αντίσταση στο Vesanoid θα μπορούσε, από θεωρητική άποψη, να προκύψει από γενετικούς ή επιγενετικούς λόγους.

Η συνεχής καθημερινή θεραπεία με Vesanoid® οδηγεί σε σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα. Πιθανοί μηχανισμοί επιταχυνόμενης κάθαρσης περιλαμβάνουν την επαγωγή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 και την αυξημένη έκφραση των κυτταρικών πρωτεϊνών που δεσμεύουν το ρετινοϊκό οξύ. Αυτοί οι βιολογικοί μηχανισμοί λειτουργούν συντονισμένα για να ρυθμίσουν τις ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις ρετινοειδών. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις ρετινοειδών στο πλάσμα συσχετίζονται με την εμφάνιση υποτροπής και κλινικής αντίστασης. Αυτό υποδηλώνει ότι η κλινική αποτυχία της μακροχρόνιας θεραπείας μπορεί να οφείλεται στην αδυναμία διατήρησης αποτελεσματικών συγκεντρώσεων φαρμάκου. in vivo,διεγείροντας τη διαφοροποίηση των κυττάρων. Οι χαρακτηριστικές φαρμακολογικές ιδιότητες του φαρμάκου υποδηλώνουν επίσης ότι, σε σύγκριση με άλλα δυνητικά αποτελεσματικά ρετινοειδή, μπορεί να είναι αναποτελεσματικό για τη θεραπεία συντήρησης της APML.

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ (23, 24)

Ευρωπαϊκός όμιλος APL 91, με επικεφαλής τον καθ. Ο Degos και ο Dr. Fenaux, διεξήγαγαν μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένη APML. Ο στόχος της μελέτης ήταν να συγκριθεί η θεραπεία με Vesanoid® σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με χημειοθεραπεία μόνο.

Ασθενείς και μέθοδοι

Σχεδιασμός μελέτης

Αυτή η διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, παράλληλης ομάδας μελέτη περιελάμβανε συνολικά 101 ασθενείς με νεοεμφανιζόμενη APML ηλικίας <65 ετών.

Η διάγνωση της APML έγινε σύμφωνα με τα μορφολογικά κριτήρια της ομάδας FAB. Έπρεπε να επιβεβαιωθεί με την παρουσία χρωμοσωμικής μετατόπισης t(15; 17) ή του γονιδίου PML/PPK-a, το οποίο ανιχνεύθηκε με RT-PCR.

Θεραπευτικό σχήμα (Εικ. 9)

	Φάση επαγωγής	Φάση ενοποίησης

Στην ομάδα Vesanoid®, η χημειοθεραπεία (κύκλος Ι) ξεκίνησε την 1η ημέρα λήψης του Vesanoid®, εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων κατά τη στιγμή της διάγνωσης υπερέβαινε τα 5000 σε 1 μl. ή ξεκίνησε αμέσως εάν την 5η, 10η και 15η ημέρα λήψης του Vesanoid ο αριθμός των λευκοκυττάρων υπερέβαινε, αντίστοιχα, τα 6000, 10000 και 15000 κύτταρα ανά 1 μl. Εάν οι ασθενείς στην ομάδα χημειοθεραπείας είχαν ακόμα σημάδια λευχαιμίας μετά τον πρώτο κύκλο, υποβλήθηκαν σε δεύτερο κύκλο. Εάν η πλήρης ύφεση εμφανίστηκε μόνο μετά τον δεύτερο κύκλο χημειοθεραπείας, τότε μετά τον τρίτο κύκλο σε αυτούς τους ασθενείς χορηγήθηκε τέταρτος κύκλος - DNR 45 mg/m2/ημέρα (ημέρες 1-2) και Ara C 1 g/m2/ημέρα (ημέρες 1 -4). Σημείωση: DNR - daunorubicin, Ara C - cytosine arabinoside.
Εικόνα 9. Μοτίβο cookie στη μελέτη APL 91.

Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο τυχαιοποίησης, οι ασθενείς ανατέθηκαν είτε σε χημειοθεραπεία είτε σε θεραπεία με Vesanoid®.

Στην ομάδα χημειοθεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν δύο διαδοχικούς κύκλους δαουνορουβικίνης σε συνδυασμό με αραβινοσίδη κυτοσίνης. Στους ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση μετά τον πρώτο κύκλο δόθηκε ο τρίτος, τελευταίος, κύκλος ενοποίησης (μάθημα III).

Οι ασθενείς που εμφάνισαν αντίσταση στον πρώτο κύκλο χημειοθεραπείας έλαβαν ένα επιπλέον κύκλο θεραπείας ενοποίησης (κύκλος IV). Οι ασθενείς με ανθεκτικότητα στον πρώτο και τον δεύτερο κύκλο θεωρήθηκαν ότι δεν ανταποκρίνονται στη χημειοθεραπεία και μεταφέρθηκαν σε θεραπεία με Vesanoid® σύμφωνα με το ίδιο σχήμα όπως στην ομάδα Vesanoid®.

Στην ομάδα Vesanoid®, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο σε δόση 45 mg/m2/ημέρα μέχρι να επιτευχθεί πλήρης ύφεση, αλλά όχι περισσότερο από 90 ημέρες. Στη συνέχεια έλαβαν τους ίδιους κύκλους χημειοθεραπείας με εκείνους της ομάδας χημειοθεραπείας. Ωστόσο, για την πρόληψη του συνδρόμου ρετινοϊκού οξέος, η χημειοθεραπεία (κύκλος Ι) ξεκίνησε την 1η ημέρα λήψης του Vesanoid®, εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων κατά τη στιγμή της διάγνωσης υπερέβαινε τα 5000 σε 1 μl. ή ξεκίνησε αμέσως εάν την 5η, 10η και 15η ημέρα λήψης του Vesanoid® ο αριθμός των λευκοκυττάρων υπερέβαινε, αντίστοιχα, τα 6000, 10000 και 15000 κύτταρα ανά 1 μl.

Και στις δύο ομάδες θεραπείας, σε περιπτώσεις όπου το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας μειώθηκε σε επίπεδο μικρότερο από το κανονικό, η δαουνορουβικίνη αντικαταστάθηκε από την αμσακρίνη.

Αξιολόγηση επιπτώσεων

Το κύριο κριτήριο για την αποτελεσματικότητα της μελέτης ήταν η διάρκεια επιβίωσης χωρίς σημαντικά «γεγονότα». Τα «συμβάντα» ορίστηκαν ως η αποτυχία επίτευξης πλήρους ύφεσης, υποτροπής ή θανάτου του ασθενούς.

Η πλήρης ύφεση ορίστηκε ως η εξαφάνιση των βλαστικών κυττάρων χαρακτηριστικών της APML από τον μυελό των οστών, η ομαλοποίηση του αριθμού του περιφερικού αίματος και η απουσία σημαντικής πήξης. Η εξαφάνιση της t(15; 17) χρωμοσωμικής μετατόπισης δεν ήταν απαραίτητη για την καθιέρωση πλήρους ύφεσης.

Η αποτυχία επίτευξης πλήρους ύφεσης ορίστηκε ως ανθεκτική λευχαιμία(αντοχή μετά τους κύκλους I και II στην ομάδα χημειοθεραπείας ή έλλειψη πλήρους ύφεσης μετά από 90 ημέρες ή απόλυτη αντίσταση μετά από 30 ημέρες από τη λήψη του Vesanoid®) ή πρόωρο θάνατο(κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας ή θεραπείας με Vesanoid, ή κατά την περίοδο απλασίας μετά από χημειοθεραπεία, απουσία σημείων ανθεκτικής λευχαιμίας).

Στατιστική ανάλυση

Τα δεδομένα για όλους τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν αναλύθηκαν. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία (επιβίωση χωρίς συμβάντα, επιβίωση χωρίς νόσο και συνολική επιβίωση) αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας καμπύλες Kaplan-Meier, δοκιμές λογαριθμικής κατάταξης και μοντέλα παλινδρόμησης Cox.

Αποτελέσματα (Πίνακας 4)

Επαγωγή πλήρους ύφεσης

Τα ποσοστά πλήρους ύφεσης ήταν υψηλά και παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας (91% και 81%).

Στην ομάδα Vesanoid®, 49 ασθενείς (91%) πέτυχαν πλήρη ύφεση. οι πρόωροι θάνατοι ήταν 5 (9%). Δεν υπήρξαν περιπτώσεις ανθεκτικής λευχαιμίας. Σε 14 ασθενείς, επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση με μονοθεραπεία με Vesanoid® και σε 35 ασθενείς με συνδυασμένη θεραπεία με Vesanoid και χημειοθεραπεία.

Πίνακας 4. Αποτελέσματα Μελέτης Kaplan-Meier APL91

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Vesanoid® ήταν 38 ημέρες (εύρος: 21-90 ημέρες).

Σε ασθενείς σε μονοθεραπεία με Vesanoid®, η πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε μετά από 27-76 ημέρες (διάμεσος - 32 ημέρες). Σε ασθενείς που έλαβαν Vesanoid® και χημειοθεραπεία, η πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε μετά από 16-94 ημέρες (διάμεσος 33 ημέρες).

Σε ασθενείς στους οποίους η μετατόπιση t(15; 17) εντοπίστηκε τη στιγμή της διάγνωσης, πραγματοποιήθηκε κυτταρογενετική ανάλυση μετά την επίτευξη πλήρους αιματολογικής ύφεσης. Σε τρεις ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση με μονοθεραπεία Vesanoid®, ο καρυότυπος επέστρεψε στο φυσιολογικό. Επέστρεψε στο φυσιολογικό σε 16 από τους 17 ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας με Vesanoid®. Ένας ασθενής είχε μια επίμονη μετατόπιση t(15;17), αλλά μετά τον δεύτερο κύκλο χημειοθεραπείας ο καρυότυπος ομαλοποιήθηκε επίσης.

Στην ομάδα χημειοθεραπείας, πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε σε 38 από τους 47 ασθενείς (81%), πρόωρος θάνατος παρατηρήθηκε σε 4 ασθενείς (8%), ανθεκτική λευχαιμία - σε 5 (10%). Σε 32 ασθενείς, επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση μετά τον πρώτο κύκλο χημειοθεραπείας, σε 6 - μετά τον δεύτερο. Μέχρι να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ύφεση, πραγματοποιήθηκε κυτταρογενετική ανάλυση σε 15 ασθενείς στους οποίους η t(15; 17) χρωμοσωμική μετατόπιση ανιχνεύθηκε τη στιγμή της διάγνωσης. σε όλους αυτούς τους ασθενείς ο καρυότυπος ομαλοποιήθηκε.

Διάρκεια ύφεσης

Υποτροπή αναπτύχθηκε στο 6% των ασθενών στην ομάδα του Vesanoid® και στο 12% των ασθενών στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Οι δείκτες Kaplan-Meier, που αντικατοπτρίζουν τη δυναμική της υποτροπής στην ομάδα Vesanoid®, ήταν 0% μετά από 6 μήνες και 19% μετά από 12 μήνες, που διέφεραν πολύ ευνοϊκά από παρόμοιους δείκτες στην ομάδα χημειοθεραπείας - 10% μετά από 6 μήνες και 40% μετά 12 μήνες (Πίνακας 4, Εικ. 10).

Διάρκεια επιβίωσης χωρίς σημαντικά «γεγονότα» (Εικ. 11). Ένας από τους σημαντικότερους στόχους της μελέτης ήταν να επιβεβαιωθεί ότι το Vesanoid® σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρέχει μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς σημαντικά «συμβάντα» από την κλασική χημειοθεραπεία.

Αυτοί οι δείκτες, που υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier, ήταν 91±4% στην ομάδα Vesanoid® μετά από 6 μήνες και 79±7% μετά από 12 μήνες, και στην ομάδα χημειοθεραπείας - 76±6% και 50±9%, αντίστοιχα. (Εικ. έντεκα). Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,001 με διπλή όψη log-rank test). Για τη σωστή σύγκριση των αποτελεσμάτων της θεραπείας, εφαρμόστηκε το μοντέλο Cox. η τιμή p ήταν 0,002.

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται αποδεικνύουν πειστικά ότι η χρήση του Vesanoid® σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία αυξάνει τη διάρκεια επιβίωσης χωρίς μεγάλα «συμβάντα» σε σύγκριση με τη χρήση μόνο της χημειοθεραπείας.

Συνολική επιβίωση. Η τελευταία ανάλυση των προκαταρκτικών αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier μπόρεσε να δείξει μια σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (Εικ.

Σχήμα 12. Ποσοστά Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση σε δύο ομάδες θεραπείας

Στην ομάδα του Vesanoid®, το ποσοστό επιβίωσης μετά από 1 έτος ήταν 91+ 4%, και στην ομάδα χημειοθεραπείας - 74+ 6%.

Δυνατότητες σύγχρονης θεραπείας για την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

M.A. Volkova, A.D. Shirin, D.Sh. Osmanov, M.A. Frenkel

Ερευνητικό Ινστιτούτο Κλινικής Ογκολογίας Ρωσικό Ερευνητικό Κέντρο Καρκίνου που πήρε το όνομά του. N.N.Blokhina, Μόσχα

Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία - APL (M3 σύμφωνα με την ταξινόμηση FAB) είναι μια μάλλον σπάνια παραλλαγή της οξείας λευχαιμίας, που δεν αποτελεί περισσότερο από το 10% του συνόλου της οξείας μη λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Η εντυπωσιακή κλινική εικόνα και τα μορφολογικά χαρακτηριστικά της νόσου επέτρεψαν στο Hillestad το 1957, πολύ πριν από τη δημιουργία της ταξινόμησης FAB, να την αναγνωρίσει ως ξεχωριστή μορφή οξείας λευχαιμίας.
Υπάρχουν δύο κύριες μορφολογικές παραλλαγές του APL. Στο τυπικό Μ3, το οποίο αντιπροσωπεύει το 75-85% όλων των περιπτώσεων, τα λευχαιμικά κύτταρα έχουν χαρακτηριστική μορφολογία - λοβωτό μονοκυτταροειδές πυρήνα, άφθονη κοκκοποίηση κερασιού-μωβ στο κυτταρόπλασμα, συχνά επάλληλα στον πυρήνα, μεγάλος αριθμός ράβδων Auer που βρίσκονται σε τσαμπιά. Στο 15–25% των περιπτώσεων, η λεγόμενη παραλλαγή M3 (M3v – παραλλαγή) εμφανίζεται με μια άτυπη μορφολογία λευχαιμικών κυττάρων, στην οποία η κοκκοποίηση στο κυτταρόπλασμα αντιπροσωπεύεται από πολύ μικρούς κόκκους, που διακρίνονται μόνο με ηλεκτρονική μικροσκοπία, τον πυρήνα έχει σχήμα φασολιού ή δίλοβο, οι ράβδοι Auer είναι λίγες και δεν σχηματίζουν τσαμπιά. Αυτή η μορφολογία συχνά προκαλεί δυσκολίες και μερικές φορές λάθη στη διάγνωση.
Η τυπική APL χαρακτηρίζεται από χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων - λιγότερο από 510 9 /l, και συχνά λιγότερο από 110 9 /l, ενώ με την παραλλαγή Μ3, κατά κανόνα, παρατηρείται υψηλή λευκοκυττάρωση - 20 10 9 / l – 20010 9 /l.
Στο 80% των περιπτώσεων με την παραλλαγή Μ3, τα λευχαιμικά κύτταρα εκφράζουν ταυτόχρονα τα αντιγόνα CD34 και CD2· στην τυπική APL, τα παθολογικά κύτταρα είτε δεν εκφράζουν αυτά τα αντιγόνα είτε εκφράζουν μόνο ένα από αυτά.
Ο μυελός των οστών στο APL μπορεί να είναι υπερ-, νορμο- ή υποκυτταρικός. Το ποσοστό των παθολογικών κυττάρων στον μυελό των οστών είναι συνήθως υψηλό· μεγάλος αριθμός από αυτά εμφανίζεται στο αίμα μόνο με υψηλή λευκοκυττάρωση.
Οι εξωμυελικές βλάβες δεν είναι χαρακτηριστικές για το APL, αλλά πρόσφατα παρατηρείται αύξηση των περιπτώσεων βλάβης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Από αυτή την άποψη, τίθεται το ερώτημα σχετικά με τον πιθανό ρόλο όλου του τρανς ρετινοϊκού οξέος (ATRA) στην ανάπτυξη αυτής της επιπλοκής, καθώς κατά τη διαφοροποίηση και ωρίμανση των λευχαιμικών κυττάρων που προκαλούνται από το ATRA, αύξηση των μεταναστευτικών ιδιοτήτων τους και αυξημένη έκφραση παρατηρούνται μόρια προσκόλλησης στην επιφάνειά τους.
Το πιο εντυπωσιακό κλινικό σύμπτωμα της APL είναι η αιμορραγική διάθεση, η οποία παρατηρείται τη στιγμή της διάγνωσης στο 90% των ασθενών και, χωρίς κατάλληλη θεραπεία, πολύ συχνά επιπλέκεται από εγκεφαλικές αιμορραγίες, οι οποίες, σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, είναι η αιτία θανάτου. στο 8-47% των ασθενών.
Στην παθογένεση του αιμορραγικού συνδρόμου στην APL, η ενδαγγειακή πήξη, η αυξημένη ινωδόλυση και η θρομβοπενία παίζουν σημαντικό ρόλο. Όταν τα προμυελοκύτταρα καταστρέφονται, ένας μεγάλος αριθμός πρωτεολυτικών ενζύμων απελευθερώνεται στο αίμα - μια διαδικασία που μεταφορικά ονομάζεται «πρωτεολυτική έκρηξη». Η είσοδος στο αίμα ελαστάσης, ενεργοποιητών πλασμινογόνου, λυσοσωμικών ενζύμων και διεγερτών συσσώρευσης αιμοπεταλίων προκαλεί πήξη και προάγει την αύξηση του επιπέδου των κυτοκινών στο αίμα και του παράγοντα νέκρωσης όγκου, οι οποίοι έχουν καταστροφική επίδραση στο αγγειακό ενδοθήλιο, το οποίο με τη σειρά του συμβάλλει στην σχηματισμός μικροθρόμβων. Αναπτύσσεται η διαδικασία της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (σύνδρομο DIC), το πιο επικίνδυνο σύμπτωμα της ALI.
Η δευτερογενής ινωδόλυση, η οποία συμβαίνει ως αποτέλεσμα της εμφάνισης θρόμβων αίματος, προκαλεί την κατανάλωση ινωδογόνου και άλλων παραγόντων πήξης, που, ταυτόχρονα με τη θρομβοπενία, που προκαλείται τόσο από την ίδια τη λευχαιμική διαδικασία όσο και από την κατανάλωση αιμοπεταλίων κατά το σχηματισμό μικροθρόμβων, οδηγεί στην ανάπτυξη σοβαρής αιμορραγίας, συχνά με γαστρεντερική, άφθονη μητρική και ρινική αιμορραγία και ενδοκρανιακές αιμορραγίες. Συχνά, η αιμορραγική διάθεση αυξάνεται απότομα με την έναρξη της κυτταροστατικής θεραπείας, προκαλώντας τον θάνατο των λευχαιμικών κυττάρων, επομένως, πριν από την ανακάλυψη της θεραπευτικής επίδρασης του all-trans-retinoic acid, η θεραπεία της APL συνιστάται να ξεκινήσει με τη χορήγηση ηπαρίνης σε πρόληψη της ενδοαγγειακής πήξης, μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος και αιμοπεταλίων ακόμη και πριν από τη χορήγηση κυτταροστατικών φαρμάκων.
Πριν από την εμφάνιση των αντιβιοτικών ανθρακυκλίνης στο θεραπευτικό οπλοστάσιο, η ζωή ενός ασθενούς με APL μετρήθηκε σε ημέρες, στην καλύτερη περίπτωση 2-3 εβδομάδες. Η εμφάνιση της δαουνορουβικίνης στη θεραπεία της οξείας λευχαιμίας και αμέσως μετά αυτή της κυτοσίνης αραβινοσίδης, μετέφερε την APL από την κατηγορία των πιο δυσμενών στην ομάδα των προγνωστικά ευνοϊκών, τόσο στον αριθμό των υφέσεων όσο και στη διάρκειά τους: από 60 στο 80% των πλήρους υφέσεων με 5ετές ποσοστό επιβίωσης 35 – 45% των ασθενών.
Το τρέχον στάδιο θεραπείας για το APL σχετίζεται με την αποκρυπτογράφηση των μοριακών γενετικών αλλαγών στο γονίδιο του υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος στα αιμοποιητικά κύτταρα της μυελοειδούς σειράς, που εμφανίζονται στο APL και αποτελούν τη βάση της παθογένεσης της νόσου. Στη δεκαετία του '70, ως αποτέλεσμα της εργασίας του J. Rowley, αποδείχθηκε ότι στο APL υπάρχει πάντα απώλεια μέρους του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 17 και ότι στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων αυτό σχετίζεται με την παρουσία μια αμοιβαία μετατόπιση μεταξύ των μακριών βραχιόνων των χρωμοσωμάτων 15 και 17. Μέχρι σήμερα, έχει επιβεβαιωθεί ότι αλλαγές στο χρωμόσωμα 17 υπάρχουν σχεδόν σε όλους τους ασθενείς με APL. Η μετατόπιση (15; 17) εμφανίζεται στο 90% περίπου των ασθενών· σε άλλες περιπτώσεις, η μετατόπιση (11; 17) εντοπίζεται συχνότερα, λιγότερο συχνά - (5; 17). Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με APL έχουν πολύπλοκες χρωμοσωμικές ανωμαλίες που αφορούν τα χρωμοσώματα 15, 17 και ένα ή περισσότερα άλλα χρωμοσώματα. Μερικές φορές ένα αλλοιωμένο χρωμόσωμα 17 εμπλέκεται στη μετατόπιση (15; 17), πιο συχνά με τη μορφή ισοχρωμοσώματος. Σε αυτές τις μάλλον σπάνιες παρατηρήσεις, όταν οι συμβατικές κυτταρογενετικές μέθοδοι αποτυγχάνουν να ανιχνεύσουν χαρακτηριστικές χρωμοσωμικές αναδιατάξεις, ανιχνεύονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο FISH ή την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT-PCR), η οποία καθιστά δυνατό τον προσδιορισμό της παρουσίας του αντίστοιχου μεταγραφήματος, για παράδειγμα PML-RARa, που σχηματίστηκε στο t (15, 17).
Το 1987, διαπιστώθηκε ότι στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 17 (17q21) υπάρχει ένα γονίδιο που κωδικοποιεί έναν από τους υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος - RARa. Αυτός ο υποδοχέας είναι μέλος της οικογένειας των υποδοχέων που δεσμεύουν ρετινοειδή στο κυτταρικό DNA. Τα ρετινοειδή, παράγωγα της βιταμίνης Α, παίζουν κρίσιμο ρόλο στον ανθρώπινο και ζωικό οργανισμό: συμμετέχουν στη ρύθμιση της λειτουργίας της όρασης, είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου και ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των μυελοειδών κυττάρων. Η ανεπαρκής παροχή ρετινοειδών στο κύτταρο βλάπτει την ωρίμανση του, την ικανότητα να εκτελεί τη λειτουργία του και να υφίσταται φυσικό κυτταρικό θάνατο (απόπτωση), που οδηγεί στη συσσώρευση ανώριμων μυελοειδών κυττάρων στο μυελό των οστών. Τα ρετινοειδή καταστέλλουν επίσης την αγγειογένεση που προκαλείται από κύτταρα όγκου. Όταν η βιταμίνη Α εισέρχεται στο σώμα, μεταβολίζεται στο ήπαρ σε all-trans ρετινοϊκό οξύ, το οποίο μεταβολίζεται περαιτέρω σε ρητινοϊκά οξέα 9-cis, 11-cis και 13-cis. Αυτά τα οξέα συνδέονται με ρητινοϊκούς υποδοχείς και στη συνέχεια μεταφέρονται στον κυτταρικό πυρήνα, παρέχοντας ρύθμιση του σήματος διαφοροποίησης και ωρίμανσης. Στο πλάσμα ενός υγιούς ατόμου, το all-trans ρετινοϊκό οξύ βρίσκεται σε κατάσταση δέσμευσης πρωτεΐνης, η συγκέντρωσή του είναι 10-9 mol/l.
Με οποιαδήποτε από τις μετατοπίσεις χαρακτηριστικές του APL, σχηματίζεται ένα γονίδιο σύντηξης με τη συμμετοχή του γονιδίου του υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος RARa, που βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 17, και ενός γονιδίου που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα που εμπλέκεται στη μετατόπιση. Τα γονίδια στα οποία συνδέεται το γονίδιο RARa κατά τις κατάλληλες μετατοπίσεις είναι ρυθμιστές των πιο σημαντικών σταδίων της κυτταρικής ανάπτυξης, διαφοροποίησης και πολλαπλασιασμού.
Κατά τη μετατόπιση (15; 17), μέρος του γονιδίου RARa συγχωνεύεται με μέρος του γονιδίου PML που βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 15 και σχηματίζεται το γονίδιο σύντηξης PML-RARa. Το γονίδιο PML (γονίδιο προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας, που ονομάστηκε έτσι επειδή ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς με APL) εκφράζεται σε όλες τις κυτταρικές σειρές που μελετήθηκαν· είναι επαγωγέας της κυτταρικής διαφοροποίησης και καταστολέας της κυτταρικής ανάπτυξης. Το APL με μετατόπιση (15; 17) αναφέρεται είτε στο τυπικό M3 είτε στο M3v.
Σε περιπτώσεις APL με μετατόπιση (5; 17), σχηματίζεται το γονίδιο σύντηξης NPM-RARa. Το γονίδιο NPM, που βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 5 (γονίδιο νουκλεοφωσμίνης), είναι μια πυρηνική φωσφοπρωτεΐνη που αποτελεί μέρος του συστήματος μεταφοράς κυττάρων. Ρυθμίζει τη σύνδεση της πυρηνικής χρωματίνης με άλλες πυρηνικές ουσίες. Το APL με t(5;17) είναι μορφολογικά άτυπο - δεν υπάρχει αφθονία ράβδων Auer, υπάρχουν λιγότεροι κόκκοι, ο πυρήνας είναι συχνά στρογγυλός και όχι δίλοβος. Αυτή η παραλλαγή του OPL μοιάζει με το M2. Μέχρι στιγμής, έχουν περιγραφεί μεμονωμένες παρατηρήσεις του APL με αυτή τη μετατόπιση.
Η μετατόπιση (11; 17) διατίθεται σε δύο παραλλαγές - t (11; 17) (q13q21) και t (11; 17) (q23q21). Στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 11 στην περιοχή q13 υπάρχει το γονίδιο NUMA - πρωτεΐνη μιτωτικής συσκευής πυρηνικής μήτρας. Αυτό το γονίδιο εμπλέκεται στην τελική φάση της μίτωσης και στο σχηματισμό του πυρήνα των θυγατρικών κυττάρων. Στο t (11; 17) (q13q21), σχηματίζεται το γονίδιο σύντηξης NUMA-RARa. Το APL με αυτή τη μετατόπιση περιγράφηκε το 1996 σε ένα αγόρι 6 ετών. Μορφολογικά παρόμοιο με το συνηθισμένο APL.
Στο μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 11 στην περιοχή q23 υπάρχει το γονίδιο PLZF - γονίδιο ψευδαργύρου προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Αυτό το γονίδιο εκφράζεται σε πολλούς ιστούς, ειδικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στους αιμοποιητικούς προγονικούς, καταστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη, αναστέλλει τη διαφοροποίηση του μυελού και προάγει τη μακροχρόνια κυτταρική ζωή αυξάνοντας την έκφραση του BCL-2. Στο t (11; 17) (q23q21), σχηματίζεται το γονίδιο σύντηξης PLZF-RARa. Μορφολογικά, το APL με μια τέτοια μετατόπιση είναι άτυπο - οι κόκκοι είναι σπάνιοι, οι ράβδοι Auer δεν είναι διατεταγμένες σε δέσμες, ο πυρήνας έχει σχήμα φασολιού και όχι δίλοβο (μορφολογικά, είναι κάτι μεταξύ των παραλλαγών Μ2 και Μ3). Η διάγνωση βασίζεται σχεδόν αποκλειστικά σε κυτταρογενετικά ευρήματα. Αυτή η παραλλαγή χαρακτηρίζεται από την έκφραση του αντιγόνου CD56 σε παθολογικά κύτταρα.
Ένα άλλο γονίδιο, το STAT5b, που εντοπίζεται στην περιοχή q21 του χρωμοσώματος 17, έχει περιγραφεί πρόσφατα, το οποίο μπορεί επίσης να σχηματίσει ένα γονίδιο σύντηξης με το γονίδιο RARa σε περιπτώσεις που περιλαμβάνουν μια αλλαγμένη μετατόπιση του χρωμοσώματος 17.
Στη φυσική του κατάσταση, το RARa συνδέεται με τους καταστολείς του, που απελευθερώνονται κατά την επαφή με τα ρετινοειδή που λαμβάνονται κατάποση. Όταν σχηματίζεται ένα γονίδιο σύντηξης, η σύνδεσή του με τους καταστολείς αποδεικνύεται πολύ ισχυρότερη από τη σύνδεση του αμετάβλητου RARa και δεν διασπάται υπό την επίδραση φυσιολογικών δόσεων all-trans ρετινοϊκού οξέος. Ως αποτέλεσμα, εμποδίζεται η μετάδοση του μεταγραφικού σήματος από κυτταρικά στοιχεία ευαίσθητα στο ρετινοειδή στον πυρήνα του. Κατά τη λήψη παραγώγων ρετινόλης - cis-retinoic acids ή all-trans-retinoic acid - δημιουργείται υψηλότερη συγκέντρωση στο αίμα, ως αποτέλεσμα της οποίας εξαλείφεται αυτό το μπλοκ και αποκαθίσταται η κανονική μετάδοση σήματος. Επί του παρόντος, έχουν ήδη μελετηθεί 100 γονίδια που ενεργοποιούνται και 69 που καταστέλλονται υπό την επίδραση του ATRA.
Η χρήση του all-trans ρετινοϊκού οξέος, που σηματοδότησε μια νέα εποχή στη θεραπεία της APL, δεν ήταν μια τυχαία ανακάλυψη. Από τα τέλη της δεκαετίας του '70, έχουν διεξαχθεί εργασίες για τη μελέτη της επίδρασης των ρετινοειδών στα καρκινικά κύτταρα και της ικανότητας των 13-cis-ρετινοϊκών και all-trans-retinoic οξέων να καταστέλλουν την ανάπτυξη και να προκαλούν διαφοροποίηση κυττάρων σε καλλιέργειες κυτταρικής σειράς από ασθενείς με APL. αποδείχθηκε. Στη συνέχεια, δημοσιεύθηκαν αρκετές αναφορές σχετικά με τη χρήση του 13-cis-ρετινοϊκού οξέος για τη θεραπεία της APL με ασαφή αποτελέσματα, και τελικά, το 1986, το all-trans ρετινοϊκό οξύ χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για πρώτη φορά στην Κίνα για τη θεραπεία 6 ασθενών με APL. Το 1988, οι ίδιοι συγγραφείς δημοσίευσαν μια αναφορά για τη θεραπεία 24 ασθενών με APL με ATRA. Όλοι τους πέτυχαν πλήρεις υφέσεις. Μετά από αυτό το μήνυμα, η χρήση του ATRA άρχισε να εξαπλώνεται γρήγορα σε όλο τον κόσμο.
Μέχρι σήμερα, εκατοντάδες ασθενείς με APL έχουν λάβει θεραπεία με all-trans-retinoic acid, τη βέλτιστη ημερήσια δόση και την απαιτούμενη διάρκεια θεραπείας, την αποτελεσματικότητα σε διάφορους τύπους APL, τις παρενέργειες που εμφανίζονται με τη χρήση του ATRA και τα μέσα εξάλειψης έχουν καθοριστεί. Εργαστηριακές μελέτες έχουν δείξει ότι όταν λευχαιμικά κύτταρα από ασθενείς με APL καλλιεργούνται παρουσία all-trans-retinoic acid σε συγκέντρωση 10 -6 -10 -7 mol/l, διαφοροποίηση και ωρίμανση αυτών των κυττάρων συμβαίνει. Στο ανθρώπινο σώμα, αυτή η συγκέντρωση του ATRA επιτυγχάνεται με τη λήψη 45 mg/m2.
Κλινικές μελέτες που ξεκίνησαν μετά τις πρώτες αναφορές της αποτελεσματικότητας του all-trans ρετινοϊκού οξέος επιβεβαίωσαν ότι η χορήγηση 45 mg/m2 ATRA την ημέρα για 45–90 ημέρες επιτρέπει ύφεση στο 95% των ασθενών. Σύντομα διαπιστώθηκε ότι το ATRA είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό στη θεραπεία ασθενών με APL με t(15; 17) και στο σχηματισμό του χιμαιρικού γονιδίου PML-RARa, σε περιπτώσεις με t(5; 17), στις οποίες το NPM-RARAa σχηματίζεται γονίδιο και σε περιπτώσεις με t(11; 17 )(q13q21), το οποίο έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση του γονιδίου σύντηξης NUMA – RARa. Ταυτόχρονα, δεν είναι αποτελεσματικό στο ALI με t(11; 17) (q23q21), το οποίο έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό του γονιδίου PLZF–RARa. Κύτταρα από ασθενείς με αυτή την παραλλαγή του APL θα μπορούσαν να διαφοροποιηθούν σε καλλιέργεια μόνο σε συγκεντρώσεις ATRA που είναι εξαιρετικά τοξικές για τον άνθρωπο.
Ως αποτέλεσμα κλινικών μελετών, διαπιστώθηκε ότι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας επηρεάζεται από τον αριθμό των λευκοκυττάρων πριν από τη θεραπεία. Ένας αριθμός λευκοκυττάρων μεγαλύτερος από 510 9 /l κατά τη στιγμή της διάγνωσης θεωρείται κακό προγνωστικό σημάδι - το ποσοστό των υφέσεων σε αυτή τη μορφή είναι το ίδιο με το APL με χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων, αλλά η συχνότητα των σοβαρών επιπλοκών όταν χρησιμοποιείται all-trans ρετινοϊκό οξύ (ανάπτυξη του συνδρόμου ATRA) και το ποσοστό υποτροπής είναι υψηλότερο.
Η συσσωρευμένη εμπειρία στη χρήση του ATRA στη θεραπεία της APL έχει δείξει ότι η χρήση του δεν προκαλεί αύξηση της αιμορραγικής διάθεσης, η οποία τα προηγούμενα χρόνια πολύ συχνά περιέπλεξε την κυτταροστατική θεραπεία. Η θεραπεία με ATRA δεν συνοδεύεται από περίοδο κυτταροστατικής απλασίας του μυελού των οστών, αφού ο μηχανισμός ύφεσης που προκαλείται από το ATRA είναι η πρόκληση διαφοροποίησης και ωρίμανσης παθολογικών κυττάρων. Αυτός ο μηχανισμός δράσης υποστηρίζεται από την ταυτοποίηση κατά την περίοδο ύφεσης στο αίμα και το μυελό των οστών ασθενών με φαινοτυπικά ασυνήθιστα κύτταρα που εκφράζουν ταυτόχρονα αντιγόνα ώριμων και ανώριμων κοκκιοκυττάρων, καθώς και από την ανίχνευση ράβδων Auer και t(15; 17 ) σε μορφολογικά ώριμα κοκκιοκύτταρα. Η χρήση του ATRA, ωστόσο, συνοδεύεται από μια σειρά από παρενέργειες, μερικές από αυτές είναι σοβαρές και επικίνδυνες, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις μπορούν να εξαλειφθούν με αρκετά απλές μεθόδους. Ένας αριθμός ασθενών, ειδικά σε περιπτώσεις με αρχική λευκοκυττάρωση, αναπτύσσει ένα σύμπλεγμα συμπτωμάτων που ονομάζεται σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος ή σύνδρομο ATRA. Τα αρχικά συμπτώματα είναι η ταχεία αύξηση του αριθμού των λευκοκυττάρων και η αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος στους 37,5–38,5 °C. Ξηρό δέρμα, βλεννογόνοι και πονοκέφαλος εμφανίζονται συχνά ταυτόχρονα. Εάν δεν συνταγογραφηθεί άμεση θεραπεία, αναπτύσσεται αναπνευστική ανεπάρκεια (σύνδρομο πνευμονικής δυσφορίας), μπορεί να εμφανιστεί συλλογή στις υπεζωκοτικές κοιλότητες και στην περικαρδιακή κοιλότητα, σχηματίζονται διηθήσεις ωριμασμένων ουδετερόφιλων στον πνευμονικό ιστό, νεφρική ανεπάρκεια και υπόταση. Οι λόγοι για την ανάπτυξη αυτού του συνδρόμου, κατά πάσα πιθανότητα, είναι η απελευθέρωση αγγειοδραστικών κυτοκινών, οι αυξημένες μεταναστευτικές ιδιότητες των ωριμασμένων κοκκιοκυττάρων και η αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους. Χωρίς θεραπεία μπορεί να επέλθει θάνατος, ενώ η χορήγηση δεξαμεθαζόνης 10 mg ενδοφλεβίως 2 φορές την ημέρα με τα πρώτα σημάδια αυτού του συνδρόμου (πυρετός και ταχεία αύξηση του αριθμού των λευκοκυττάρων) ανακουφίζει από όλα τα συμπτώματα. Η κυτταροστατική θεραπεία καταστέλλει επίσης τις εκδηλώσεις του συνδρόμου ATRA, εάν συνταγογραφηθεί ταυτόχρονα ή 3-4 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με ATRA, η ανάπτυξη του συνδρόμου ρετινοϊκού οξέος συνήθως δεν παρατηρείται.
Αμέσως μετά τις πρώτες επιτυχίες στη θεραπεία της APL με all-trans ρετινοϊκό οξύ, ανακαλύφθηκε ότι η μέση διάρκεια ύφεσης χωρίς χημειοθεραπεία ήταν 3–3,5 μήνες, ακόμη και με συνεχή χρήση του ATRA. Αυτό οδήγησε στη σταδιακή ανάπτυξη σύγχρονων προγραμμάτων συνδυαστικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των ATRA και κυτταροστατικών φαρμάκων, κυρίως ανθρακυκλινών, για πρόκληση ύφεσης, ένα υποχρεωτικό στάδιο παγίωσης ύφεσης και θεραπεία συντήρησης με κυτταροστατικά φάρμακα και περιοδικών μαθημάτων ATRA.
Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη δοκιμή που πραγματοποιήθηκε από την Ευρωπαϊκή Ομάδα για τη Μελέτη και τη Θεραπεία της APL και περιελάμβανε 413 ασθενείς, αποδείχθηκε ότι το ποσοστό ύφεσης είναι το ίδιο όταν χρησιμοποιείται μόνο ATRA και ATRA σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για την πρόκληση ύφεσης (95 και 94% , αντίστοιχα), αλλά το ποσοστό υποτροπής είναι χαμηλότερο, σε διάστημα 2 ετών παρατήρησης ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα που έλαβε χημειοθεραπεία μετά από ATRA (16% με διαδοχική χρήση φαρμάκων, 6% με ταυτόχρονη χρήση). Επιπλέον, οι μισοί από τους ασθενείς που έλαβαν μόνο ATRA για την πρόκληση ύφεσης ανέπτυξαν ρετινοειδές σύνδρομο ποικίλης σοβαρότητας, το οποίο απαιτούσε χημειοθεραπεία και δεξαμεθαζόνη και προκάλεσε το θάνατο 5 ασθενών, ενώ στην ομάδα που λάμβανε χημειοθεραπεία από 3-4 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας ATRA , δεν υπήρχαν σοβαρές εκδηλώσεις ρετινοειδούς συνδρόμου. Η περαιτέρω τυχαιοποίηση στη θεραπεία συντήρησης έδειξε επίσης σαφή πλεονεκτήματα του συνδυασμού ATRA με χημειοθεραπεία: μέσα σε 2 χρόνια, εμφανίστηκαν υποτροπές στο 25% των ασθενών που λάμβαναν μόνο χημειοθεραπεία, στο 13,5% που έλαβαν μόνο ATRA και στο 7% που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώνονται από τα αποτελέσματα των συνεταιριστικών ομάδων της Ιταλίας και της Ισπανίας, οι οποίες, επιπλέον, έδειξαν ότι δεν υπήρχε θεμελιώδης διαφορά στα αποτελέσματα όταν η ενοποίηση γινόταν μόνο με ανθρακυκλίνες (στις μελέτες τους ήταν ιδαρουβικίνη και μιτοξαντρόνη) ή ανθρακυκλίνες σε συνδυασμό με κυτοσίνη αραβινοσίδη. Όταν προκλήθηκε ύφεση με συνδυασμό ATRA και ιδαρουβικίνης, πραγματοποιήθηκε ενοποίηση και στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε θεραπεία συντήρησης με μεθοτρεξάτη και 6-μερκαπτοπουρίνη με περιοδική προσθήκη ATRA για 2 χρόνια, το ποσοστό επιβίωσης 3 ετών χωρίς νόσο ήταν 90% στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν ενοποίηση με ανθρακυκλίνες σε συνδυασμό με κυτοσίνη αραβινοσίδη και 86% στην ομάδα όπου η ενοποίηση πραγματοποιήθηκε μόνο με ανθρακυκλίνες.
Πρόσφατα, μια λιποσωμική μορφή all-trans ρετινοϊκού οξέος, η οποία χορηγείται ενδοφλεβίως, έχει εισέλθει στην κλινική πράξη. Η θεραπεία μιας μεγάλης ομάδας ασθενών έδειξε καλά αποτελέσματα: πλήρεις υφέσεις σημειώθηκαν στο 91% των πρωτοπαθών και στο 69% των ασθενών με υποτροπιάζουσα APL.
Από το 1986, μαζί με το ATRA, για πρώτη φορά στην Κίνα, το τριοξείδιο του αρσενικού, As2O3, άρχισε να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της APL. Πρόσφατα δημοσιευμένα αποτελέσματα της θεραπείας μιας μεγάλης ομάδας ασθενών έδειξαν την υψηλή αποτελεσματικότητά της: 81% των πλήρους υφέσεων σε μια ομάδα άρρωστων παιδιών, τα 2/3 των οποίων είχαν υποτροπή APL. Το 65% των ασθενών έζησε χωρίς υποτροπή για 7 χρόνια, 5 από αυτούς γέννησαν υγιή παιδιά. Ο συνδυασμός ATRA και τριοξειδίου του αρσενικού σε ενήλικες ασθενείς με επαναλαμβανόμενες υποτροπές APL είχε ως αποτέλεσμα 65% πλήρεις υφέσεις και 7ετή επιβίωση χωρίς νόσο στο 53% των ασθενών. Στην Ευρώπη, υπάρχουν επί του παρόντος δεδομένα για τη θεραπεία του As2O3 μόνο για ένα μικρό αριθμό ασθενών. Πρόσφατα, υπήρξαν αναφορές για καρδιοτοξικότητα του φαρμάκου και ακόμη και αιφνίδια καρδιακή ανακοπή σε 3 ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με As2O3.
Οι προσπάθειες θεραπείας ασθενών με το γονίδιο t(11; 17) (q23q21) PLZF-RARa με τριοξείδιο του αρσενικού ήταν τόσο ανεπιτυχείς όσο η θεραπεία αυτής της παραλλαγής του APL με all-trans ρετινοϊκό οξύ. Ταυτόχρονα, ο συνδυασμός ATRA με χημειοθεραπεία και, όπως έχουν δείξει ορισμένες παρατηρήσεις, με παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων μπορεί να οδηγήσει σε ύφεση σε αυτή την παραλλαγή της ALI.
Οι επιτυχίες της σύγχρονης θεραπείας για το APL—η επίτευξη υφέσεων, συμπεριλαμβανομένων των μοριακών, και η μακροχρόνια επιβίωση στο 80-90% των ασθενών— υποδηλώνουν ότι αυτή η παραλλαγή της λευχαιμίας είναι θεμελιωδώς ιάσιμη. Επί του παρόντος, η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών ή περιφερικών βλαστοκυττάρων για αυτούς τους ασθενείς θεωρείται ότι ενδείκνυται μόνο στη δεύτερη ή στις επόμενες υφέσεις.
Η δυνατότητα επίτευξης ύφεσης χωρίς σοβαρή περίοδο κυτταροστατικής μυελοκαταστολής και ο σχετικός κίνδυνος μολυσματικών και αιμορραγικών επιπλοκών κατέστησαν δυνατή την παροχή πλήρους θεραπείας σε ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας. Δημοσιευμένες παρατηρήσεις αναφέρουν ασθενείς ηλικίας άνω των 70 και ακόμη και 80 ετών που μπόρεσαν να ολοκληρώσουν τη θεραπεία και να επιτύχουν μακροχρόνια ύφεση. Εδώ είναι η δική μας παρατήρηση.
Ο ασθενής Τ., 77 ετών, εισήχθη στο τμήμα χημειοθεραπείας αιμοβλάστωσης του Ρωσικού Κέντρου Ερευνών Καρκίνου της Ρωσικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών στις 10 Φεβρουαρίου 2000 με παράπονα για σοβαρή αδυναμία, αιμορραγία των ούλων και σχηματισμό «μώλωπες». στο δέρμα των άκρων. Τα παράπονα αυτά εμφανίστηκαν, σταδιακά εντείνοντας, 2 εβδομάδες πριν την εισαγωγή στην κλινική. Μια εξέταση αίματος που έγινε στην κλινική αποκάλυψε αναιμία και λευκοπενία. Την παραμονή της νοσηλείας ο ασθενής λιποθύμησε. Κατά τη διάρκεια της εξέτασης, παρατηρήθηκαν ωχρότητα του δέρματος, μέτρια δύσπνοια, ταχυκαρδία έως 100 παλμούς ανά λεπτό, καθώς και σαφείς και μεμονωμένες συρρέουσες αιμορραγίες στο δέρμα των ποδιών και των χεριών. Οι περιφερικοί λεμφαδένες, το ήπαρ και ο σπλήνας δεν ήταν ψηλαφητοί. Εξέταση αίματος στις 11 Φεβρουαρίου: αιμοσφαιρίνη - 71 g/l, ερυθροκύτταρα - 2,5,1012/l, λευκοκύτταρα - 0,4110 9 /l, αιμοπετάλια - 1010 9 /l. Μυελόγραμμα στις 11 Φεβρουαρίου: ο μυελός των οστών είναι μέτρια κυτταρικός, το 90,2% είναι βλαστικά κύτταρα, κυρίως μεσο- και μικρομορφές με ακανόνιστα περιγράμματα του κυτταροπλάσματος, στριμμένους λοβωτούς πυρήνες. Στο κυτταρόπλασμα, προσδιορίζεται η χονδροειδής αζουρόφιλη κοκκοποίηση, οι ράβδοι Auer βρίσκονται μεμονωμένα και σε δέσμες. Οι σειρές ερυθροειδών και κοκκιοκυττάρων καταστέλλονται έντονα, τα μεγακαρυοκύτταρα είναι σπάνια στο παρασκεύασμα. Σε μια κυτταροχημική μελέτη, οι αντιδράσεις στην υπεροξειδάση και το μαύρο του Σουδάν είναι έντονα θετικές στο 100% των κυττάρων, η ουσία PAS ανιχνεύεται σε διάχυτη μορφή στο 100% των κυττάρων, η αντίδραση στη μη ειδική εστεράση είναι αρνητική. Διαγνώστηκε οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία – Μ3.
Την ίδια ημέρα, ο ασθενής ξεκίνησε θεραπεία με ATRA (το φάρμακο «Vesanoid» της φαρμακευτικής εταιρείας F. Hoffmann-La Roche Ltd.) στα 45 mg/m2 (70 mg) την ημέρα, μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Την επόμενη κιόλας μέρα, η αιμορραγία των ούλων σταμάτησε και οι δερματικές αιμορραγίες άρχισαν γρήγορα να εξαφανίζονται. Την τρίτη ημέρα της θεραπείας, 14 Φεβρουαρίου, ο αριθμός των λευκοκυττάρων αυξήθηκε σε 2,1410 9 /l, αιμοπετάλια - σε 61 10 9 /l, 15 Φεβρουαρίου - λευκοκύτταρα 4,5510 9 /l, αιμοπετάλια 116 10 9 /l.
Μια τυπική κυτταρογενετική μελέτη (εργαστήριο κυτταρογενετικής του Ρωσικού Κέντρου Ερευνών για τον Καρκίνο) δεν αποκάλυψε χρωμοσωμικές ανωμαλίες, αλλά τη χαρακτηριστική εικόνα αίματος, τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των βλαστικών κυττάρων, τυπικά της παραλλαγής Μ3 της οξείας λευχαιμίας και την έντονη επίδραση του vesanoid με ταχεία αύξηση του αριθμού των λευκοκυττάρων δεν δημιούργησε αμφιβολίες για την ορθότητα της διάγνωσης. Πραγματοποιήθηκε μια κυτταρογενετική μελέτη χρησιμοποιώντας τη μέθοδο FISH (Εργαστήριο Κυτταρογενετικής του Κρατικού Κέντρου Ερευνών της Ρωσικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών), η οποία αποκάλυψε t(15; 17).
Την τρίτη ημέρα της θεραπείας με vesanoid, ο ασθενής εμφάνισε δύσπνοια και λεπτό συριγμό στους πνεύμονες χωρίς ακτινολογικές αλλαγές. Παρά την απουσία αντίδρασης θερμοκρασίας, δεδομένης της ταχείας αύξησης του αριθμού των λευκοκυττάρων, αυτά τα συμπτώματα θεωρήθηκαν ως έναρξη του συνδρόμου ρετινοειδών και συνταγογραφήθηκε θεραπεία με δεξαμεθαζόνη 10 mg 2 φορές την ημέρα ενδοφλεβίως. Κατά τη διάρκεια των 3 ημερών, η δύσπνοια σταδιακά υποχώρησε και η δεξαμεθαζόνη διακόπηκε. Από τις 16 έως τις 22 Φεβρουαρίου, ταυτόχρονα με τη λήψη vesanoid, ο ασθενής έλαβε θεραπεία με ρουμομυκίνη 50 mg/m2 (80 mg) την ημέρα τις ημέρες 1-3 και κυτοσίνη αραβινοσίδη 100 mg/m2 την ημέρα τις ημέρες 1-7. Ανέχτηκε τη θεραπεία ικανοποιητικά, αλλά στις 27 Φεβρουαρίου, εμφανίστηκε ένα παραγωγικό, κοκκινωπό εξάνθημα στα άκρα, αναγκάζοντάς την να διακόψει τη χρήση του vesanoid και να συνεχίσει τη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη, γεγονός που οδήγησε στην εξαφάνιση του εξανθήματος εντός 3 ημερών. Μετά από μια περίοδο κυτταροστατικής πανκυτταροπενίας, το μυελόγραμμα στις 6 Μαρτίου αποκάλυψε 2,4% βλαστικά κύτταρα στον μετρίως κυτταρικό μυελό των οστών.
Έτσι, ως αποτέλεσμα της θεραπείας με ATRA και ενός μόνο κύκλου χημειοθεραπείας «3 + 7», ο ασθενής πέτυχε πλήρη ύφεση.
Λαμβάνοντας υπόψη τη σύντομη διάρκεια της θεραπείας με vesanoid, το φάρμακο συνταγογραφήθηκε ξανά κατά τη διάρκεια της πορείας παγίωσης της ύφεσης.
Η ενοποίηση πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το σχήμα «2 + 5» με τα ίδια φάρμακα στις ίδιες ημερήσιες δόσεις με την επαγωγική πορεία της θεραπείας. Μετά την ολοκλήρωση του κύκλου εξυγίανσης σύμφωνα με το ευρωπαϊκό πρωτόκολλο, το οποίο προβλέπει μόνο έναν κύκλο ενοποίησης για ασθενείς άνω των 65 ετών, ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία συντήρησης: 6 μερκαπτοπουρίνες 90 mg/m2 την ημέρα, μεθοτρεξάτη 15 mg/m2 μία φορά την εβδομάδα και κάθε 3 μήνες vesanoid 45 mg/m2 την ημέρα για 2 εβδομάδες. Κατά την περίοδο λήψης του vesanoid, ο ασθενής λαμβάνει κυτταροστατικά φάρμακα σε πλήρεις δόσεις· τον υπόλοιπο χρόνο, λόγω της λευκο- και θρομβοπενίας που αναπτύσσεται σε διάφορους βαθμούς, οι δόσεις των φαρμάκων συχνά πρέπει να μειωθούν. Παρόλα αυτά, η ύφεση έχει πλέον διατηρηθεί για ένα χρόνο (στο μυελόγραμμα με βλαστικά κύτταρα 0,8–1,2% κυτταρικού μυελού των οστών), ο ασθενής είναι δραστήριος, κινείται πρόθυμα, κάνει δουλειές του σπιτιού, φεύγει από το σπίτι και ακόμη και χορεύει (στα 78 χρόνια!) .
Αυτό το παράδειγμα καταδεικνύει πειστικά τις δυνατότητες της σύγχρονης θεραπείας για το APL όταν διεξάγεται σωστά και έγκαιρα. Το all-trans ρετινοϊκό οξύ καθιστά δυνατή την ταχεία εξάλειψη των εκδηλώσεων και του κινδύνου ανάπτυξης DIC· στο υπόβαθρό του, η κυτταροστατική θεραπεία είναι ικανοποιητικά ανεκτή, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών· η χρήση της κατά την περίοδο της θεραπείας συντήρησης βοηθά στη διατήρηση της ύφεσης ακόμη και με αναγκαστική μείωση σε δόσεις κυτταροστατικών φαρμάκων.
Η APL είναι η πρώτη από τις οξείες λευχαιμίες στις οποίες η αποκρυπτογράφηση της παθογένειας της νόσου οδήγησε στη δημιουργία παθογενετικής διαφοροποιητικής θεραπείας, η οποία άλλαξε ριζικά τη μοίρα των ασθενών. Ίσως η δημιουργία μιας τέτοιας θεραπείας να είναι το επόμενο βήμα στη θεραπεία άλλων τύπων οξείας λευχαιμίας.

Βιβλιογραφία:

1. Hillestad I.K. Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Acta Med Scand 1957; 159:189–94.
2. Specchia G., Mestice Α., Carluccio Ρ. et αϊ. Βιολογικά χαρακτηριστικά της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας CD34+ CD2+. Blood 2000; 96: abstr 495.
3. Warrell R.P., De The Η., Wang Ζ.-Υ., Degos L. Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. N Engl J Med 1993; 329:177–89.
4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία: εμπειρία στο νοσοκομείο MD Anderson. Am J Med 1986; 80: 789–97.
5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et al. Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία: αποτελέσματα θεραπείας κατά τη διάρκεια μιας δεκαετίας στο Memorial Hospital. Blood 1989; 73:1116–22.
6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Πρώιμοι θάνατοι και αντι-αιμορραγική θεραπεία στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία: αναδρομική μελέτη GINEMA σε 268 διαδοχικούς ασθενείς. Blood 1990; 75:2112-27.
7. Gouault-Heilmann Μ., Chardon Ε., Sultan C. et al. Ο προπηκτικός παράγοντας των λευχαιμικών προμυελοκυττάρων. Br J Haemat 1975; 30: 151–8.
8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Επαναξιολόγηση της αιμοστατικής διαταραχής που σχετίζεται με την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Blood 1992; 79:543-53.
9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et al. Εντατική θεραπεία μετά την ύφεση σε ενήλικες με οξεία μη λεμφοκυτταρική λευχαιμία, μια αναφορά προόδου από το CALGB. Semin Oncol 1987;14(Suppl 1):25–31.
10. Head D.R., Kopesky Κ., Hewlett J. et al. Επιβίωση με κυτταροτοξική θεραπεία στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία: έκθεση SWOG. Blood 1991; 78 (Suppl): abstr 268a.
11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Μερική διαγραφή του μακριού βραχίονα του χρωμοσώματος 17: μια ειδική ανωμαλία στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία; Arch Intern Med 1976; 136:825–8.
12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translocation: μια συνεπής χρωμοσωμική αλλαγή στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Lancet 1977; 1:549–50.
13. Grimwade D., Biondi Α., Mozziconacci M.-J. et al. Χαρακτηρισμός περιπτώσεων οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας που δεν έχουν το κλασικό t (15; 17): αποτελέσματα της Ευρωπαϊκής Ομάδας Εργασίας. Blood 2000; 96:1297–308.
14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et al. Χαρτογράφηση του ανθρώπινου υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος στη ζώνη q21 του χρωμοσώματος 17. Hum Genet 1988; 80: 186–8.
15. Sainty D., Liso V., Head D. et al. Ένα νέο μορφολογικό σύστημα ταξινόμησης για την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία διακρίνει περιπτώσεις με υποκείμενες αναδιατάξεις γονιδίων PLZF/RARA. Blood 2000; 96:1287–96.
16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven Α. et al. Μια νέα παραλλαγή μετατόπισης στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Leukemia 1996; 10: 735–41.
17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. Ο μετατροπέας σήματος και ο ενεργοποιητής του μεταγραφικού γονιδίου STAT5b είναι ένας νέος συνεργάτης του υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος α στην οξεία λευχαιμία παρόμοια με την προμυελοκυτταρική. Hum Mol Genet 1999; 8:1741–9.
18. Liu Τ., Zhang J., Tao J. et αϊ. Δίκτυα γονιδιακής έκφρασης που υποκρύπτουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας που προκαλείται από το ρετινοϊκό οξύ. Blood 2000; 96:1496–504.
19. Breitman T.R., Selonick S.E., Collins S.J. Επαγωγή διαφοροποίησης της ανθρώπινης κυτταρικής σειράς προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας από ρετινοϊκό οξύ. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77:2936-40.
20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. All-trans-retinoic acid με ή χωρίς χαμηλή δόση κυτοσίνης αραβινοσίδη σε οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία: αναφορά 6 περιπτώσεων. Chin Med J 1987; 100:949-53.
21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Χρήση του all-trans-retinoic acid στη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Blood 1988; 72:567-72.
22. Elliott S., Taylor Κ., White S. et al. Απόδειξη διαφοροποιητικού τρόπου δράσης του all-trans ρετινοϊκού οξέος στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία χρησιμοποιώντας X-συνδεδεμένη κλωνική ανάλυση. Blood 1992; 79:1916–9.
23. Frankel S.R., Eardley Α., Lauwers G. et al. Το «σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος» στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Ann Intern Med 1992; 117:292–6.
24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et al. All-trans ρετινοϊκό οξύ για πρόκληση ύφεσης οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας: αποτελέσματα μελέτης της Νέας Υόρκης. Blood 1992; 80 (Suppl), abstr 360a.
25. Fenaux Ρ., Chastang C., Chevret S. et al. Μια τυχαιοποιημένη σύγκριση όλου του trans-retinoic acid που ακολουθείται από χημειοθεραπεία και ATRA συν χημειοθεραπεία και ο ρόλος της θεραπείας συντήρησης στη νεοδιαγνωσθείσα οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Blood 1999; 94:1192–200.
26. Sanz Μ., Lo Coco F., Martin G. et al. Ορισμός του κινδύνου υποτροπής και του κινδύνου των φαρμάκων μη-ανθρακυκλίνης για ενοποίηση σε ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Blood 2000; 96:1247–53.
27. Douer D., Santillana S., Adamson Ρ. et al. Αποτελεσματικότητα ενδοφλέβιας λιποσωμικής all-trans-retinoic acid στη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Blood 2000; 96:722a–3a.
28. Jun Μ., Guoqiang Χ., Guang Υ. et αϊ. Κλινική παρατήρηση της ασφάλειας του As2O3 στη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Blood 2000; 96 (11): abstr 3119.
29. Jun M., Jiwei L. Κλινική μελέτη για το ATRA συν As2O3 στη θεραπεία της ανθεκτικής οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Ibid. abstr 3120.
30. Ohnishi Κ., Yoshida Η., Takeshita Α. et αϊ. Η θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού προκαλεί παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακή ταχυκαρδία στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Ibid. abstr 3125.
31. Westervelt Ρ., Brown R., Adkins D. et αϊ. Ξαφνικός θάνατος μεταξύ ασθενών με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία που έλαβαν θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού. Ibid. abstr 3127.
32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et al. Πλήρης ύφεση της t(11;17) θετικής οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας που προκαλείται από το all-trans-retinoic acid και τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. Blood 1999; 94: 39–45.

Ένας από τους τύπους μυελογενούς οξείας λευχαιμίας είναι η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Η εν λόγω παθολογία είναι αρκετά σπάνια, ωστόσο, όπως δείχνει η πρακτική, διαγιγνώσκεται τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά. Η ασθένεια αναπτύσσεται σε φόντο μη φυσιολογικών συσσωρεύσεων προμυελοκτόνων. Δεδομένου ότι η παθολογική διαδικασία ανταποκρίνεται καλά σε σωστά επιλεγμένη θεραπεία, είναι πολύ πιθανό να απαλλαγούμε από την ασθένεια εάν ο ασθενής κλείσει ραντεβού με έμπειρο γιατρό στα πρώτα σημάδια της νόσου.

Χαρακτηριστικά σημάδια

Η κύρια αιτιολογία της εν λόγω παθολογίας είναι η εμφάνιση αιμορραγιών. Μπορεί να εμφανιστούν βαριές εκκρίσεις:

σε τραυματισμένες περιοχές του σώματος.
από τη ρινική δίοδο?
από την κοιλότητα της μήτρας.

Με αυτή τη διαδικασία, παρατηρείται μέτρια θρομβοπενία.

Καθώς αναπτύσσεται η παθολογία, τα δευτερεύοντα συμπτώματα προστίθενται στο κύριο σύμπτωμα:

δηλητηρίαση όγκου?
αύξηση του μεγέθους των εσωτερικών οργάνων, ιδίως του ήπατος και της σπλήνας·
μείωση του επιπέδου των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων στο αίμα.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω συμπτώματα, η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία στην ιατρική ονομάζεται συμβατικά λευχαιμία καθυστερημένης ανάπτυξης.

Διαγνωστικές μέθοδοι

Είναι δυνατό να προβλεφθεί η πλήρης ανάκαμψη ενός ασθενούς μόνο εάν η επίσκεψη σε μια ιατρική μονάδα είναι έγκαιρη. Είναι εξίσου σημαντικό στο μέλλον να τηρείτε αυστηρά τις οδηγίες του γιατρού.

Μετά την εξέταση του ασθενούς, ο θεράπων ιατρός χρησιμοποιεί ορισμένες διαγνωστικές μεθόδους, καθώς είναι σχεδόν αδύνατο να διαγνωστεί η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία με βάση χαρακτηριστικά συμπτώματα.

Διάφοροι τύποι μελετών και αναλύσεων βοηθούν στον ακριβή εντοπισμό της αναπτυσσόμενης παθολογίας:

εξέταση αίματος - τόσο βιοχημική όσο και γενική, έτσι ώστε ο γιατρός να βεβαιωθεί ότι ο αριθμός των λευκοκυττάρων, των αιμοπεταλίων και των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι φυσιολογικός.
Για να επιβεβαιωθεί αυτή η συγκεκριμένη ασθένεια, δηλαδή να γίνει διάκριση της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας από άλλες παθολογικές εκδηλώσεις που επηρεάζουν το αίμα, συνταγογραφείται μικροσκοπία και κυτταρομετρία ροής.
Η εξέταση με υπερήχους και η ακτινογραφία βοηθούν να διαπιστωθεί σε ποια κατάσταση βρίσκονται τα εσωτερικά όργανα του ασθενούς.

Εάν ένας ασθενής έχει συνταγογραφηθεί χημειοθεραπεία, τότε πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να υποβληθεί σε εξέταση Echo και EchoCG.

Ιατρική θεραπεία

Η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, όπως σημειώσαμε νωρίτερα, θεωρείται πολύ σοβαρή ασθένεια, επομένως η θεραπεία θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά όσο το δυνατόν γρηγορότερα και με τη συμμετοχή αρκετών ειδικών γιατρών διαφόρων προφίλ. Κατά τη συνταγογράφηση της θεραπείας, λάβετε υπόψη τόσο το στάδιο ανάπτυξης της νόσου όσο και τη γενική υγεία του ασθενούς. Η θεραπεία βασίζεται στα ακόλουθα:

Στο αρχικό στάδιο, ο ασθενής εγχέεται ενδοφλεβίως με φρέσκο κατεψυγμένο κρυοϊζήμα πλάσμα, καθώς και ένα συμπύκνωμα που αποτελείται από αιμοπετάλια, δηλαδή χρησιμοποιείται μια τεχνική που ονομάζεται πήξη.
Η μέθοδος θεραπείας ATRA είναι υποχρεωτική όταν εντοπιστούν τα πρώτα συμπτώματα της νόσου και πριν έρθει η κυτταρογενετική επιβεβαίωση της διάγνωσης.
Η χημειοθεραπεία ξεκινά 3-4 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με ATRA ή νωρίτερα εάν τα αποτελέσματα των κλινικών εξετάσεων το υποδεικνύουν.
Μετά την κύρια θεραπεία, ο γιατρός συνταγογραφεί φαρμακευτική θεραπεία συντήρησης για 2 χρόνια, με βάση το ATRA και τη χημειοθεραπεία.

Εάν ο ασθενής δεν ανέχεται καλά τη θεραπεία με ATRA, ένα ισχυρό φάρμακο που ονομάζεται τριοξείδιο του αρσενικού προστίθεται στη θεραπεία.

Ιατρική πρόγνωση

Σύμφωνα με έμπειρους γιατρούς, το προσδόκιμο ζωής των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με την αναλυόμενη μορφή λευχαιμίας είναι 68-70% από 10 έως 12 χρόνια, χωρίς υποτροπές, εάν μετά το τέλος της θεραπείας οι ασθενείς τηρούν αυστηρά τις οδηγίες του θεράποντος ιατρού. γιατρός.

Αξίζει να σημειωθεί ότι παλαιότερα η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία θεωρούνταν η πιο σοβαρή μορφή λευχαιμίας, η οποία, με ταχεία ανάπτυξη, θα μπορούσε να οδηγήσει στον θάνατο του ασθενούς σε μόλις μια μέρα. Αλλά χάρη στην ταχέως αναπτυσσόμενη επιστήμη, οι επιστήμονες κατάφεραν να εφεύρουν ισχυρές και αποτελεσματικές φαρμακευτικές ενώσεις που βοηθούν στη θεραπεία ακόμη και μιας τόσο σοβαρής κακοήθους παθολογίας του αίματος.

Δυστυχώς, χωρίς ιατρική θεραπεία δεν θα είναι δυνατό να νικηθεί η ασθένεια, επειδή, όπως δείχνουν οι στατιστικές, το προσδόκιμο ζωής του ασθενούς είναι μόνο λίγες ημέρες.

Οποιαδήποτε παθολογία, όπως αναμφίβολα πολλοί γνωρίζουν, αντιμετωπίζεται πιο αποτελεσματικά και γρήγορα στο πρώτο στάδιο ανάπτυξης. Ως εκ τούτου, με τα πρώτα συμπτώματα της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας, θα πρέπει να επισκεφτείτε μια ιατρική μονάδα όσο το δυνατόν γρηγορότερα, χωρίς να ξεχνάτε ότι η εν λόγω παθολογία αναπτύσσεται γρήγορα μέσα στο ανθρώπινο σώμα.

Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Η ουσία της ασθένειας

Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία(APL, AML M3, OPML) – μια παραλλαγή της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. που χαρακτηρίζεται από ανώμαλη συσσώρευση ενός από τους τύπους μυελοειδών κυττάρων - προμυελοκυττάρων. Με τη σειρά τους, τα προμυελοκύτταρα (βλ. άρθρο «Αιμοποίηση») είναι τα πρόδρομα κύτταρα των κοκκιοκυττάρων. που προκύπτουν σε ένα από τα στάδια της ωρίμανσης τους (μυελοβλάστες - προμυελοκύτταρα - μυελοκύτταρα - κοκκιοκύτταρα).

Συχνότητα εμφάνισης

Το APL αντιπροσωπεύει περίπου το 10% όλων των περιπτώσεων οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. Σε αντίθεση με πολλές άλλες παραλλαγές της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, η APL εμφανίζεται συχνά όχι σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, αλλά σε νεαρούς ενήλικες: η μέση ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση είναι περίπου 40 έτη. Ωστόσο, το APL μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της παιδικής ηλικίας.

Σημάδια και συμπτώματα

Όπως και άλλοι τύποι οξείας λευχαιμίας, η APL συνήθως χαρακτηρίζεται από συμπτώματα αναιμίας (κόπωση, αδυναμία, δύσπνοια) και θρομβοπενία. δηλαδή έλλειψη αιμοπεταλίων (αυξημένη αιμορραγία, μώλωπες και αιμορραγία). Η έλλειψη φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων οδηγεί σε λοιμώξεις. Επιπλέον, αιμορραγία που σχετίζεται με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) μπορεί επιπλέον να εμφανιστεί στην ALI. Αυτό είναι το πιο επικίνδυνο σύμπτωμα της APL.

Κατά κανόνα, η ALI χαρακτηρίζεται από πολύ γρήγορη έναρξη και εξέλιξη των συμπτωμάτων.

Διαγνωστικά

Το APL διαγιγνώσκεται με βάση τη μορφολογική και κυτταροχημική ανάλυση ενός δείγματος μυελού των οστών. Τα διαγνωστικά περιλαμβάνουν αναγκαστικά την ανίχνευση μιας χαρακτηριστικής χρωμοσωμικής μετατόπισης t(15;17) (μερικές φορές άλλες, πολύ πιο σπάνιες μετατοπίσεις) κατά τη διάρκεια τυπικής κυτταρογενετικής ή μοριακής γενετικής (αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης) ανάλυση.

Θεραπεία

Η θεραπεία της APL διαφέρει από τη θεραπεία άλλων μορφών οξείας μυελογενούς λευχαιμίας με τη χρήση ενός συγκεκριμένου φαρμάκου - ATRA (all-trans ρετινοϊκό οξύ, τρετινοΐνη, vesanoid), το οποίο, όπως ήταν, "επαναπρογραμματίζει" τα λευχαιμικά προμυελοκύτταρα για να μετατραπούν σε ώριμα κοκκιοκύτταρα. Το ATRA χρησιμοποιείται συνήθως σε συνδυασμό με φάρμακα χημειοθεραπείας ανθρακυκλίνης (daunorubicin, idarubicin) και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί cytarabine. Πραγματοποιούνται διάφορα προγράμματα θεραπείας: θεραπεία επαγωγής, ενοποίησης και συντήρησης για 1-2 χρόνια.

Δυστυχώς, στο 15% περίπου των ασθενών, η χρήση του ATRA προκαλεί σοβαρές επιπλοκές (σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος): δύσπνοια, πυρετός, πόνος στα οστά, οίδημα, αύξηση βάρους, ηπατική και/ή νεφρική ανεπάρκεια και άλλα συμπτώματα. Η δεξαμεθαζόνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία αυτών των επιπλοκών.

Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου, αναποτελεσματικότητας ή κακής ανεκτικότητας της θεραπείας ATRA, μπορεί να χρησιμοποιηθεί τριοξείδιο του αρσενικού (trisenox, asadine) για τη θεραπεία της APL, η οποία σε πολλές περιπτώσεις χαρακτηρίζεται από υψηλή αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με μέτρια τοξικότητα. Οι πιθανές παρενέργειες του τριοξειδίου του αρσενικού περιλαμβάνουν ένα σύνδρομο διαφοροποίησης παρόμοιο με το σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος που αναφέρθηκε παραπάνω. μερικές φορές – διαταραχή του καρδιακού ρυθμού.

Σε περίπτωση υποτροπής ή ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας της συμβατικής θεραπείας, μπορεί να χρησιμοποιηθεί αυτόλογη ή αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Πρόβλεψη

Χωρίς θεραπεία, οι ασθενείς με ALI πεθαίνουν μέσα σε λίγες εβδομάδες, μερικές φορές ακόμη και σε λίγες μέρες. Προηγουμένως, το APL θεωρούνταν ένας τύπος λευχαιμίας με πολύ κακή πρόγνωση. Ωστόσο, με τη χρήση σύγχρονων πρωτοκόλλων θεραπείας, το APL είναι καλύτερα ιάσιμο από άλλους τύπους οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. σταθερή ύφεση επιτυγχάνεται στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών (πάνω από 70%, σε νεαρούς ασθενείς - έως και 90%). Δεδομένου ότι μια τέτοια αξιοσημείωτη βελτίωση σχετίζεται με την ανακάλυψη φαρμάκων αποτελεσματικών έναντι αυτού του συγκεκριμένου τύπου λευχαιμίας, οι ειδικοί ελπίζουν ότι παρόμοια ειδικά φάρμακα θα βρεθούν εγκαίρως και για άλλες παραλλαγές οξείας μυελογενούς λευχαιμίας.

Η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία αναφέρεται σε παθήσεις όγκου του κυκλοφορικού συστήματος και είναι ένας τύπος μυελογενούς λευχαιμίας (AML). Περιγράφηκε το 1957 και έχει κερδίσει κακή φήμη. Αλλά η σύγχρονη ιατρική σας επιτρέπει να ζήσετε με αυτήν την ασθένεια: 12 χρόνια χωρίς υποτροπή. Με μια τυπική εκδήλωση, η επιτυχία της θεραπείας είναι μεγαλύτερη από 70%, που υπερβαίνει το μέσο ποσοστό ευνοϊκής έκβασης μεταξύ των παθολογιών αυτής της ομάδας.

Η σύνθεση λευκών αιμοσφαιρίων (κοκιοκυττάρων) είναι μια διαδικασία που περιλαμβάνει 4 στάδια ωρίμανσης. Η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) ξεκινά όταν τα ώριμα κύτταρα φτάσουν στο δεύτερο στάδιο, γίνονται προμυελοκύτταρα και σταματούν να αναπτύσσονται. Αυτό φαίνεται στη φωτογραφία.

Αυτό προκαλεί μια αποτυχία που έχει ως αποτέλεσμα τις ακόλουθες διαδικασίες:

Μειωμένα επίπεδα ερυθρών αιμοσφαιρίων, αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων στο αίμα.
Αντικατάσταση του μυελού των οστών από έναν ταχέως αναπτυσσόμενο όγκο.

Οι γιατροί πιστεύουν ότι ο μόνος λόγος για αυτή τη συμπεριφορά του σώματος είναι η χρωμοσωμική μετατόπιση. Οι εκπρόσωποι της Λατινικής Αμερικής και της Νότιας Ευρώπης κινδυνεύουν.

Σπάνιες περιπτώσεις ανάπτυξης APL κατά τη θεραπεία με φάρμακα έχουν καταγραφεί:

αλκυλιωτικοί παράγοντες.
αναστολείς τοποϊσομεράσης II;
ατρακυκλίνες.

Η ανεξέλεγκτη αναπαραγωγή των ανώριμων κυττάρων προκαλείται από την αναδιάταξη των χρωμοσωμάτων 15 και 17. Η μετάλλαξη συμβαίνει με τη συμμετοχή του υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος και του γονιδίου που είναι υπεύθυνο για τη διαίρεση των προμυελοκυττάρων. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζεται ένα νέο γονίδιο που δεν ανταποκρίνεται στο ρετινοϊκό οξύ.

Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από μια σειρά από άλλες γενετικές αλλαγές που συμβαίνουν ως αποτέλεσμα των περιγραφόμενων διαταραχών. Αυτές οι μεταλλάξεις δεν επηρεάζουν την πορεία της ανάρρωσης και τη θνησιμότητα.

Το APL ανιχνεύεται σε παιδιά και ενήλικες.

Η σύνδεση με την ηλικία εκδηλώνεται ως εξής:

0-17 ετών – 3-4% αρρωσταίνουν.
10-20 χρόνια - το ποσό αυξάνεται σταδιακά και σταματά στο 5%.
20-60 ετών - έως 10%
Πάνω από 60 ετών - η πιθανότητα ανάπτυξης όγκου μειώνεται απότομα.

Ένα παιδί κάτω των 10 ετών πρακτικά δεν είναι ευαίσθητο στην ανάπτυξη αυτού του τύπου όγκου. Πιο συχνά προσβάλλονται άτομα ηλικίας 38-40 ετών. Στην Ασία ο επιπολασμός της νόσου φτάνει το 69%. Μεταξύ των Λατινοαμερικανών - 73%. Υποτίθεται ότι αυτό οφείλεται στα γενετικά χαρακτηριστικά των φυλών.

Ο κίνδυνος εμφάνισης προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ως αποτέλεσμα της χημειοθεραπείας είναι 1,7-5,8%. Πιο συχνά, μια περίσσεια προμυελοκυττάρων καταγράφεται μετά τον καρκίνο του μαστού.

Συμπτώματα

Το ALI χαρακτηρίζεται από παροδικό. Τα συμπτώματα συνοψίζονται σε εκδηλώσεις έλλειψης φυσιολογικών αιμοσφαιρίων και αναιμίας.

Σχηματίζονται αιμορραγίες και μώλωπες από τη μύτη, τα ούλα και σε σημεία μικρής βλάβης στο δέρμα. Η εμμηνορροϊκή αιμορραγία αυξάνεται στις γυναίκες. Σχηματίζονται μώλωπες.
Αδυναμία, κόπωση, δύσπνοια, δυσκολία στην αναπνοή.
Μολυσματικές ασθένειες μπορεί να εμφανιστούν λόγω μειωμένου αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων.

Τα εσωτερικά όργανα διατηρούν το συνηθισμένο τους μέγεθος. Το πιο επικίνδυνο σύμπτωμα είναι η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC).

Το DIC χαρακτηρίζεται από εσωτερικές αιμορραγίες λόγω καταστροφής των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων (αιμορραγικό σύνδρομο). Αυτή η διαδικασία εμφανίζεται πιο γρήγορα στην APL από ότι στην AML. Είναι απαραίτητο να ξεκινήσει η θεραπεία πριν από την εμφάνισή της για να αποφευχθεί ο θάνατος του ασθενούς.

Ένα σύνολο μεθόδων χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της APL.

Γενική κλινική εξέταση αίματος. Ανιχνεύεται ο αριθμός των λευκοκυττάρων, των αιμοπεταλίων, των ερυθροκυττάρων και της αιμοσφαιρίνης. Ο τύπος καθορίζει την περιεκτικότητα σε ανώριμα κύτταρα.
Μυελόγραμμα – ανάλυση τουλάχιστον 10 επιχρισμάτων μυελού των οστών.
Ανάλυση ποτών - προσδιορισμός του χρώματος του υγρού του μυελού των οστών. Πραγματοποιείται μόνο απουσία αιμορραγιών.
Πριν ξεκινήσετε τα μαθήματα υγείας, είναι απαραίτητο να πραγματοποιήσετε υπερηχογράφημα της κοιλιακής κοιλότητας, ακτινογραφία, υπερηχοκαρδιογράφημα και ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Επιπρόσθετα, μπορεί να συνταγογραφηθεί τομογραφία εγκεφάλου με υπολογιστή ή μαγνητική τομογραφία (CT ή MRI). Με βάση όλες τις εξετάσεις, καθορίζεται η μορφή εκδήλωσης (με βάση το μέγεθος των κόκκων προμυελοκυττάρων) της APL και η ομάδα κινδύνου (με βάση τον αριθμό των λευκοκυττάρων πριν από την έναρξη της θεραπείας).

Για να γίνει μια διάγνωση, θα απαιτηθεί μοριακή γενετική ανάλυση. Με τη βοήθειά του, ανιχνεύεται ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο ή μετατόπιση. Χωρίς αυτή τη διαδικασία, η διάγνωση θεωρείται μη επιβεβαιωμένη.

Η βέλτιστη πορεία αποκατάστασης περιλαμβάνει το trans-retinoic acid (ATRA). Η ουσία συμμετέχει στη σύνθετη διαδικασία αλληλεπίδρασης μεταξύ χρωμοσωμάτων και πρωτεϊνών και πυροδοτεί ορισμένες γονιδιακές διεργασίες. Το αποτέλεσμα είναι η αυτοκαταστροφή των λευχαιμικών κυττάρων.

Αλλά η διάρκεια του αποτελέσματος όταν εκτίθεται μόνο σε οξύ είναι εξαιρετικά μικρή.

Ως εκ τούτου, χρησιμοποιείται σε συνδυασμό σύμφωνα με ένα από τα ακόλουθα σχήματα:

Το ATRA + τριοξείδιο του αρσενικού θεωρείται το πιο αποτελεσματικό σχήμα και έχει συμπεριληφθεί στο πρότυπο από το 2013. Με αυτό το μάθημα, οι ογκολόγοι προσπαθούν να μην χρησιμοποιούν χημειοθεραπεία. Εξαιρέσεις μπορεί να περιλαμβάνουν ειδικές περιπτώσεις και υποτροπές. Το τριοξείδιο του αρσενικού είναι λιγότερο τοξικό, γεγονός που παρέχει σαφές πλεονέκτημα έναντι των φαρμάκων χημειοθεραπείας.
Μονοθεραπεία ATRA + ατρακυκλίνη. Η τεχνική θεωρούνταν στάνταρ μέχρι το 2013. Τώρα χρησιμοποιείται αν η προηγούμενη είναι αδύνατη.

Η επίδραση του τρανς-ρετινοϊκού οξέος στον οργανισμό είναι μοναδική. Στην πραγματικότητα, απλώς εξομαλύνει τις διαταραγμένες διαδικασίες. Αλλά αυτή η ουσία δεν προστατεύει από παρενέργειες.

Ένας αριθμός δευτερευουσών παθολογιών αναπτύσσεται κατά τη λήψη του ATRA. Όλα αυτά είναι συνέπεια της υπερβιταμίνωσης της βιταμίνης Α. Επίσης, το οξύ προκαλεί συχνά προσβολές διάχυτης ενδαγγειακής πήξης. Αυτό απαιτεί άμεση δράση από την πλευρά του γιατρού.

Πρόγραμμα ενοποίησης

Παρέχεται υποστήριξη ύφεσης για 2 χρόνια.

Το ATRA χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυτταροστατικά:

μερκαπτοπουρίνη;
methotrescat.

Με βάση μελέτες που έγιναν σε ευρωπαϊκές χώρες και στις ΗΠΑ, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι μετά την εγκαθίδρυση της ύφεσης, οι ασθενείς χρειάζονται θεραπεία συντήρησης. Σύμφωνα με τον R.F. Δεν υπάρχουν ακριβή στατιστικά στοιχεία επίπτωσης. Ο συνολικός αριθμός των λευχαιμιών είναι περίπου 5 χιλιάδες περιπτώσεις ετησίως.

Τριοξείδιο του αρσενικού

Ιστορικές πληροφορίες υποδεικνύουν τη χρήση αυτής της ουσίας ως δηλητήριο και φάρμακο. Από τις αρχές του περασμένου αιώνα, έχουν πραγματοποιηθεί επιτυχείς έρευνες για τη θεραπεία της σύφιλης. Χρησιμοποιείται στην οδοντιατρική εδώ και δεκαετίες. Οι πρώτες αναφορές για τη θεραπεία του στην ογκολογία χρονολογούνται από τη δεκαετία του '70 του εικοστού αιώνα.

Οι πιο σημαντικές είναι αμερικανικές και κινεζικές μελέτες στη θεραπεία δεύτερης γραμμής της APL.

Έδειξαν τα ακόλουθα αποτελέσματα:

Κίνα. Το 90% των περιπτώσεων δευτερογενών εστιών εξαλείφθηκαν αποκλειστικά με αρσενικό. 14 από τους 15 ασθενείς παρουσίασαν πλήρη ανάρρωση μετά από αρκετές υποτροπές.
ΗΠΑ. Σε 6 από τους 7 ασθενείς, σημειώθηκε πλήρης ύφεση σε μοριακό επίπεδο. Ωστόσο, αρχικά εξετάστηκαν 10 άτομα, εκ των οποίων τα 3 πέθαναν ξαφνικά. Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι αυτό μπορεί να οφείλεται σε φυλετική γενετική ή αυξημένη δόση του φαρμάκου.

Γενικά, το τριοξείδιο αξιολογείται θετικά από τους γιατρούς. Οι παρενέργειες που μοιάζουν με το ATRA εντοπίζονται και εξαλείφονται επιτυχώς. Πρακτικά δεν υπάρχουν κριτικές από συμπατριώτες σχετικά με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της APL. Αυτό οφείλεται στη χαμηλή επίπτωση στη Ρωσία, καθώς και στη χρήση σε νοσοκομεία.

Η χαμηλή τοξικότητα του τριοξειδίου του αρσενικού και η φυσικότητα των διεργασιών κατά τη λήψη του ATRA δίνουν ελπίδες για χρήση σε άλλες μορφές καρκίνου. Γίνεται έρευνα για την επίδραση αυτών των ουσιών σε διάφορους όγκους.

Η προμυελοκυτταρική λευχαιμία είναι μια σπάνια ασθένεια που μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς και έχει καλή πρόγνωση. Ωστόσο, υπάρχουν μεγάλοι κίνδυνοι ταχείας ανάπτυξής του και αιφνίδιου θανάτου. Όταν εμφανιστούν τα πρώτα συμπτώματα, θα πρέπει να συμβουλευτείτε έναν γιατρό.