1. Eozinofili. Funkcije eozinofila. Funkcije eozinofilnih leukocita. Eozinofilija.
2. Monociti. Makrofagi. Funkcije monocita - makrofaga. Normalan broj monocita - makrofaga.
3. Regulacija granulocitopoeze i monocitopoeze. Faktori stimulacije kolonija granulocita. Keylons.
4. Trombociti. Struktura trombocita. Funkcije trombocita. Funkcije glikoproteina. Zona sol - gela hijaloplazme.
5. Trombocitopoeza. Regulacija trombocitopoeze. Trombopoetin (trombocitopoetin). Megakariociti. Trombocitopenija.
6. Hemostaza. Mehanizmi zgrušavanja krvi. Hemostaza trombocita. Reakcija trombocita. Primarna hemostaza.
8. Unutrašnji put za aktivaciju koagulacije krvi. Trombin.
9. Antikoagulantni krvni sistem. Antikoagulantni mehanizmi krvi. Antitrombin. Heparin. Proteini. Prostacyclin. Trombomodulin.
10. Tkivni aktivator plazminogena. Ektoenzimi. Uloga endotela u antikoagulansnom sistemu. Faktor tkiva. Inhibitor aktivatora plazminogena. von Willebrand faktor. Antikoagulansi.
Potpuno zaustavlja krvarenje formiranje iz oštećenih krvnih sudova fibrinski krvni ugrušci, zatvarajući njihov lumen. Krvna plazma sadrži faktore koagulacije u obliku neaktivnih oblika enzima, označenih rimskim brojevima: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (tabela 7.2). Oštećenje tkiva, vaskularnog endotela ili krvnih stanica izaziva kaskadnu reakciju aktivacije ovih enzima, što dovodi do stvaranja fibrinskih niti, formiranje mreže tromba.
Tabela 7.2. Faktori zgrušavanjaPočetak kaskadne reakcije povezan je s kontaktom neaktivnih oblika faktora koagulacije s oštećenim tkivima koja okružuju krvne žile ( ekstrinzični put aktivacije koagulacije), kao i kada krv dođe u kontakt sa oštećenim tkivom vaskularnog zida ili sa samim oštećenim krvnim ćelijama (unutrašnji put aktivacije zgrušavanja krvi).
Vanjski put. Membrane oštećenih ćelija tkiva oslobađaju tkivni faktor u krvnu plazmu - transmembranski protein. Faktor tkiva sa njim aktiviranim faktorom zgrušavanja krvi VII, aktivira se faktor X. Faktor Xa (a-aktiviran) u prisustvu jona kalcijuma odmah se kombinuje sa tkivnim fosfolipidima i faktorom V. Nastali kompleks, nekoliko sekundi nakon formiranja, pretvara deo protrombina u trombin. Trombin počinje djelovati kao proteolitički enzim na fibrinogen, a također aktivira faktor V, čime dodatno ubrzava konverziju protrombina u trombin.
Sažetak iz knjige “Osnove kliničke hirudoterapije” N.I. Sulim
Pojam "hemostaza" odnosi se na kompleks reakcija usmjerenih na zaustavljanje krvarenja u slučaju vaskularne ozljede. U stvarnosti, značaj hemostatskih sistema je mnogo složeniji i daleko prevazilazi kontrolu krvarenja. Osnovni zadaci sistema hemostaze su očuvanje tečnog stanja cirkulišuće i deponovane krvi, regulacija transkapilarne razmene, otpor vaskularnog zida i uticaj na intenzitet reparativnih procesa.
Uobičajeno je razlikovati vaskularno-trombocitnu hemostazu i proces koagulacije krvi. U prvom slučaju govorimo o zaustavljanju krvarenja iz malih krvnih žila s niskim krvnim tlakom, čiji promjer ne prelazi 100 mikrona, u drugom - o suzbijanju gubitka krvi kada su arterije i vene oštećene. Ova podjela je uvjetna, jer i kod oštećenja malih i velikih krvnih žila uvijek dolazi do zgrušavanja krvi uz stvaranje trombocitnog čepa.
Istovremeno, takva je podjela izuzetno zgodna za kliničare, jer u slučaju kršenja vaskularno-trombocitne hemostaze, ubod kože prsta ili ušne resice je praćen produljenim krvarenjem, dok vrijeme zgrušavanja krvi ostaje normalno. Kod patologija sistema koagulacije krvi, vrijeme krvarenja se ne mijenja značajno, iako se formiranje fibrinskog ugruška možda neće dogoditi satima, što se posebno opaža kod hemofilije A i B.
Vaskularna trombocitna hemostaza
Vaskularno-trombocitna hemostaza se svodi na stvaranje trombocitnog čepa ili trombocitnog tromba.
Tri faze vaskularno-trombocitne hemostaze
- privremeni (primarni i sekundarni) vazospazam;
- formiranje trombocitnog čepa zbog adhezije (pričvršćivanja za oštećenu površinu) i agregacije (sljepljivanja) krvnih pločica;
- retrakcija (kontrakcija i zbijanje) trombocitnog čepa.
Privremeni vazospazam
Uočava se bukvalno djelić sekunde nakon povrede primarni spazam glatke žile, zbog čega se krvarenje u početku možda neće pojaviti ili može biti ograničeno. Primarni vaskularni spazam uzrokovan je oslobađanjem adrenalina i norepinefrina u krv kao odgovor na bolnu stimulaciju i ne traje duže od 10-15 sekundi. Kasnije dolazi sekundarni spazam uzrokovano aktivacijom trombocita i oslobađanjem vazokonstriktornih agenasa u krv - serotonina, TxA 2, adrenalina itd.
Primarna (reverzibilna) agregacija trombocita
Oštećenje krvnih žila je praćeno trenutnom aktivacijom trombocita, što je povezano s pojavom visokih koncentracija ADP-a (iz kolapsa crvenih krvnih zrnaca i ozlijeđenih krvnih žila), kao i izlaganjem subendotela, kolagena i fibrilarnih struktura. Počinje adhezija trombocita na kolagen i druge adhezivne proteine subendotela.
Kada su velike arterije i vene oštećene, trombociti se prianjaju direktno na izložena kolagena vlakna preko kolagenih receptora - GP-Ib-IIa.
U slučaju ozljede malih arterija i arteriola, adhezija trombocita je posljedica prisustva u plazmi i krvnih pločica, kao i oslobađanja iz endotela posebnog proteina - von Willebrand faktora (vWF), koji ima 3 aktivna centra, dva od kojih se vezuju za receptore trombocita (GPIb), a jedan - sa subendotelijumom ili kolagenskim vlaknima. Tako, uz pomoć vWF-a, trombocit postaje "ovješen" za ozlijeđenu površinu krvnog suda.
Prianjajući trombociti, kao i oštećeni endotel, oslobađaju ADP, koji je najvažniji induktor agregacije. Pod utjecajem ADP-a, trombociti se lijepe za krvne pločice pričvršćene za endotel, a također se lijepe zajedno, formirajući agregate koji čine osnovu trombocitnog čepa. Povećanu agregaciju olakšavaju faktor aktivacije trombocita (PAF), kao i trombin, koji se uvijek javlja kao rezultat zgrušavanja krvi u području ozljede.
Pod uticajem slabih agonista (ADP, PAF, adrenalin, serotonin, vitronektin, fibronektin itd.) počinje ekspresija fibrinogenih receptora (GPIIb-IIIa) na membrani trombocita. Zahvaljujući njima, u prisustvu Ca 2+ jona, fibrinogen povezuje 2 obližnje krvne ploče.
U ovoj fazi agregacija je reverzibilna, jer agregacija može biti praćena djelimičnom ili potpunom dezintegracijom agregata – dezagregacijom. Štaviše, budući da je veza između trombocita krhka, neki od agregata se mogu odlomiti i odnijeti protok krvi. Ova agregacija se naziva primarnom ili reverzibilnom. Naravno, primarna agregacija nije u stanju zaustaviti krvarenje čak ni iz vrlo malih krvnih sudova (kapilara, venula, arteriola).
Povlačenje ugruška
Mehanizam sekundarne agregacije, praćen sekrecijom trombocita, je složeniji. Da bi se hemostaza završila, potrebno je dodati niz dodatnih mehanizama za aktivaciju uz uključivanje povratnih veza (reverzna aferentacija unutar trombocita). Slabi agonisti dovode do toga da signal ulazi u krvne ploče, zbog čega se u njima povećava sadržaj citoplazmatskog Ca 2+ i aktivira se fosfolipaza A2. Ovo poslednje dovodi do oslobađanja arahidonske kiseline iz membrane trombocita, koja se kao rezultat ciklusa uzastopnih reakcija pretvara u izuzetno aktivna jedinjenja PgG 2, PgH 2 i tromboksan A 2 (TxA 2), koji su oboje jak agonist agregacije i vazokonstriktor.
Oslobođeni iz trombocita, PgG 2 , PgH 2 i posebno TxA 2 provode takozvanu prvu pozitivnu vezu, koja se sastoji u pojačavanju ekspresije fibrinogenih receptora, ali i pojačavanju signala koji se prenosi unutar trombocita. U ovom slučaju TxA 2 izaziva oslobađanje Ca 2+ jona iz gustog tubularnog sistema u citoplazmu, što doprinosi razvoju konačnih enzimskih reakcija hemostaznih sistema u samom trombocitu. Takve reakcije prvenstveno uključuju aktivaciju aktomiozinskog sistema, kao i fosforilaciju proteina. Ovaj put, koji počinje aktivacijom fosfolipaze C, završava se aktivacijom protein kinaze C sa stvaranjem inozil trifosfata, koji, kao i TxA 2, može povećati nivoe Ca 2+.
Kompleks ovih reakcija u konačnici dovodi do smanjenja trombocitnog aktomiozina (trombostenina), što je praćeno povećanjem intracelularnog tlaka, što dovodi do sekretornih reakcija (reakcija oslobađanja) i smanjenja trombocitnog čepa. U ovom slučaju, krvni trombociti se povlače jedan prema drugom, čep trombocita ne samo da se skuplja, već i postaje gušći, tj. dolazi do njegovog povlačenja.
Iz trombocita koji su podvrgnuti adheziji i agregaciji intenzivno se luče granule i biološki aktivni produkti koje sadrže - ADP, PAF, adrenalin, norepinefrin, faktor P4, TxA 2, fibrinogen, vWF, trombospondin, fibronektin, vitronektin i mnogi drugi. Sve ovo značajno jača trombocitni tromb (slika 1).
Rice. 1. Sastav granula trombocita i njihovo oslobađanje pod utjecajem stimulansa agregacije.
Treba napomenuti da se tokom reakcije oslobađanja iz krvnih pločica oslobađa faktor rasta, ili inače mitogeni faktor, koji igra važnu ulogu u procesu popravke oštećenih zidova krvnih žila, a u patološkim stanjima doprinosi razvoju ateroskleroze. . Rekanalizaciju (obnavljanje prohodnosti) žile olakšavaju lizozomalni enzimi oslobođeni iz g-ranula (lizosoma) (slika 2).
Rice. 2. Proizvodi sekrecije trombocita u fiziološkim i patološkim reakcijama organizma (prema A.S. Shitikova)
Istovremeno sa oslobađanjem trombocitnih faktora nastaje trombin koji naglo povećava agregaciju i dovodi do pojave fibrinske mreže u kojoj se zaglavljuju pojedini eritrociti i leukociti.
Bitan!!! U normalnim uslovima, zaustavljanje krvarenja iz malih krvnih sudova traje od 2 do 4 minuta.
Opća shema vaskularno-trombocitne hemostaze
Rice. 3. Shema vaskularno-trombocitne hemostaze. Legenda: ADP - adenozin difosfat, GP - glikoproteini, CA - kateholamini vWF - von Willibrand faktor
Uloga prostaglandina u vaskularnoj hemostazi trombocita
Izuzetno važnu ulogu u regulaciji vaskularno-trombocitne hemostaze imaju derivati arahidonske kiseline - prostaglandin I 2 (PgI 2), odnosno prostaciklin i TxA 2.
PgI 2 formiraju endotelne ćelije pod uticajem enzima prostaciklin sintetaze. U fiziološkim uslovima, efekat PgI 2 prevladava nad TxA 2, moćnim agensom za agregaciju trombocita. Zbog toga je agregacija trombocita u cirkulaciji zdrave osobe ograničena.
Oštećenjem endotela na mjestu ozljede dolazi do poremećaja stvaranja PgI 2, uslijed čega počinje prevladavati djelovanje TxA 2 i stvaraju se povoljni uvjeti za agregaciju trombocita.
Slična se slika opaža kod bolesti praćenih oštećenjem vaskularnog zida (endotelioza). U tim slučajevima na mjestima vaskularnog oštećenja nastaju takozvani bijeli krvni ugrušci, koji se pretežno sastoje od trombocita. Prisutnost lokalnog oštećenja koronarnih žila jedan je od vodećih uzroka angine pektoris i infarkta miokarda kao posljedica reverzibilne (angina) i ireverzibilne (infarkt) agregacije trombocita s naknadnom cementacijom trombocitnog čepa fibrinskim nitima.
Rice. 4. Shema koja odražava učešće prostaglandina u regulaciji funkcije trombocita
Proces zgrušavanja krvi
Prilikom oštećenja velikih krvnih sudova (arterije, vene) formira se i trombocitni čep, ali on nije u stanju da zaustavi krvarenje, jer se lako ispire protokom krvi. Glavni značaj u ovom procesu je koagulacija krvi, koja je u konačnici praćena stvaranjem gustog fibrinskog ugruška.
Sada je utvrđeno da je zgrušavanje krvi enzimski proces. Treba, međutim, napomenuti da je osnivač enzimske teorije zgrušavanja krvi domaći naučnik, profesor na Univerzitetu u Dorptu A. A. Schmidt, koji je od 1861. do 1895. objavio niz radova o mehanizmima stvaranja fibrinskog ugruška. Ovu teoriju podržao je njemački naučnik R. Morawitz tek početkom 20. vijeka i dobila je opšte priznanje.
U koagulaciji krvi učestvuje kompleks proteina koji se nalazi u plazmi (plazma hemokoagulacijski faktori), od kojih su većina proenzimi. Za razliku od trombocitnih faktora, oni su označeni rimskim brojevima (faktor I, II, itd.).
Aktivacija faktora plazme nastaje uglavnom zbog proteolize i praćena je cijepanjem peptidnih inhibitora. Za označavanje ovog procesa, slovo “a” se dodaje broju faktora (faktor IIa, Va, VIIa, itd.).
Faktori plazme se dijele u dvije grupe: vitamin K zavisni, koji se formiraju uglavnom u jetri uz učešće vitamina K, i vitamin K nezavisan, za čiju sintezu vitamin K nije potreban. Ova podjela je izuzetno pogodna za kliniku, jer ukoliko postoji opasnost od intravaskularnog formiranja tromba, liječnik može lijekovima poremetiti sintezu faktora zavisnih o vitaminu K i značajno smanjiti rizik od tromboze (Tabela 1).
Tabela 1. Faktori koagulacije plazme
|
Faktor |
Naziv faktora |
Svojstva i funkcije |
| I | fibrinogen | Glikoproteinski protein. Nastaje u jetri. Pod uticajem trombina se pretvara u fibrin. Učestvuje u agregaciji trombocita. Neophodan za popravku tkiva. |
| II | Protrombin | Glikoproteinski protein. Neaktivan oblik enzima trombina. Pod uticajem protrombinaze prelazi u trombin (faktor IIa). Sintetizira se u jetri uz učešće vitamina K. |
| III | Tromboplastin | Sastoji se od proteina apoproteina III i fosfolipidnog kompleksa. Dio je membrana mnogih tkiva. To je matrica za razvijanje reakcija čiji je cilj stvaranje protrombinaze vanjskim mehanizmom. |
| IV | Kalcijum | Učestvuje u formiranju kompleksa koji čine tenazu i protrombinazu. Neophodan za agregaciju trombocita, reakciju oslobađanja, retrakciju. |
| V | proaccelerin, Ac-globulin |
Nastaje u jetri. Nezavisan od vitamina K. Aktivira trombin. Dio kompleksa protrombinaze. |
| VI | Akcelerin | Potencira konverziju protrombina u trombin. |
| VII | Proconvertin | Sintetizira se u jetri uz učešće vitamina K. Učestvuje u stvaranju protrombinaze putem vanjskog mehanizma. Aktivira se interakcijom sa tromboplastinom i faktorima XIIa, Xa, IXa, IIa. |
| VIII | Antihemofilni globulin A (AGG) | Kompleksni glikoprotein. Mjesto sinteze nije precizno utvrđeno. U plazmi stvara kompleks sa vWF i specifičnim antigenom. Aktivira trombin. Dio genaznog kompleksa. U njegovom nedostatku ili naglom smanjenju javlja se bolest hemofilija A. |
| IX | antihemofilni globulin B, Božićni faktor |
Beta globulin nastaje u jetri uz učešće vitamina K. Aktivira ga trombin i faktor VIIa. Pretvara faktor X u Xa. U njegovom nedostatku ili naglom smanjenju javlja se bolest hemofilija B. |
| X | trombotropin, Stewart-Prower faktor |
Glikoprotein koji se proizvodi u jetri uz učešće vitamina K. Faktor Xa je glavni dio kompleksa protrombinaze. Aktiviran faktorima VIIa i IXa. Pretvara faktor II u IIa. |
| XI | Prekursor tromboplastina u plazmi, Rosenthal faktor |
Glikoprotein. Aktivira faktor XIIa, kalikrein zajedno sa kininogenom visoke molekularne težine (HMK). |
| XII | Faktor aktivacije kontakta, Hageman faktor |
Protein. Aktivira se negativno nabijenim površinama, adrenalinom, kalikreinom. Pokreće vanjske i unutrašnje mehanizme za stvaranje protrombinaze i fibrinolize, aktivira faktor XI i prekalikrein. |
| XIII | Fibrin stabilizirajući faktor (FSF), fibrinaza |
Globulin. Sintetiziraju ga fibroblasti i megakariociti. Stabilizira fibrin. Neophodan za normalan tok reparativnih procesa. |
| Faktor Fletcher, plazma prekkalikrein |
Protein. Aktivira faktore XII, plazminogen i ICH. | |
| Fitzgerald faktor, kininogen visoke molekularne težine (HMK) |
Aktiviran kalikreinom, učestvuje u aktivaciji faktora XII, XI i fibrinolize. | |
| von Willebrand faktor | Komponenta faktora VIII, proizvedena u endotelu, u krvotoku, u kombinaciji sa koagulacionim dijelom, formira poliocenski faktor VIII (antihemofilni globulin A). |
Faktori koagulacije eritrocita
Brojni spojevi slični trombocitnim faktorima pronađeni su u eritrocitima. Najvažniji od njih je parcijalni tromboplastin, odnosno fosfolipidni faktor (koji podsjeća na faktor P 3), koji je dio membrane. Osim toga, crvena krvna zrnca sadrže antiheparinski faktor, velike količine ADP-a, fibrinaze i drugih spojeva povezanih s hemostazom. Kada je žila ozlijeđena, oko 1% najmanje otpornih crvenih krvnih zrnaca krvi koja curi je uništena, što doprinosi stvaranju trombocitnog čepa i fibrinskog ugruška.
Uloga crvenih krvnih zrnaca u koagulaciji krvi posebno je velika prilikom njihovog masovnog uništavanja, što se uočava pri transfuziji nekompatibilne krvi, Rh sukobu između majke i fetusa i hemolitičkoj anemiji.
Faktori koagulacije leukocita
Leukociti sadrže faktore zgrušavanja koji se nazivaju leukociti. Konkretno, monociti i makrofagi, kada su stimulirani Ag, sintetiziraju proteinski dio tromboplastina - apoprotein III (tkivni faktor), koji značajno ubrzava zgrušavanje krvi. Te iste ćelije su proizvođači faktora koagulacije zavisnih od vitamina K - IX, VII i X. Navedene činjenice su jedan od glavnih uzroka diseminirane (rasprostranjene) intravaskularne koagulacije (ili diseminirane intravaskularne koagulacije) kod mnogih upalnih i infektivnih bolesti, koje značajno otežava tok patološkog procesa, a ponekad uzrokuje smrt pacijenata.
Faktori koagulacije tkiva
Važnu ulogu u procesu koagulacije krvi imaju tkivni faktori, koji prvenstveno uključuju tromboplastin (faktor III, tkivni faktor - TF). TF se sastoji od proteinskog dijela - apoproteina III i fosfolipidnog kompleksa - i često je fragment ćelijskih membrana. Većina TF-a je izložena prema van i uključuje 2 strukturna domena. Kada je tkivo uništeno ili endotel stimuliran endotoksinom i proinflamatornim citokinima, TF može ući u krvotok i uzrokovati razvoj sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije.
Mehanizam zgrušavanja krvi
Proces zgrušavanja krvi je enzimska kaskada u kojoj proenzimi, prelazeći u aktivno stanje (serin proteinaze), mogu aktivirati druge faktore koagulacije krvi. Takva aktivacija može biti sekvencijalna i retrogradna. U ovom slučaju, aktivacija faktora koagulacije se provodi zbog proteolize, što dovodi do preuređivanja molekula i cijepanja peptida koji imaju slab antikoagulantni učinak.
Proces zgrušavanja krvi može se podijeliti u 3 faze
- kompleks uzastopnih reakcija koje dovode do stvaranja protrombinaze;
- tranzicija protrombina u trombin (faktor II u faktor IIa);
- fibrinogen stvara fibrinski ugrušak.
Formiranje protrombinaze
Formiranje protrombinaze može se izvršiti vanjskim ili unutrašnjim mehanizmom. Eksterni mehanizam zahteva prisustvo tromboplastina (TF, ili F-III), dok je unutrašnji mehanizam povezan sa učešćem trombocita (parcijalni tromboplastin, ili faktor P 3). Istovremeno, unutrašnji i vanjski putevi stvaranja protrombinaze imaju mnogo zajedničkog, jer ih aktiviraju isti faktori (faktor XIIa, kalikrein, VMC, itd.), a u konačnici dovode i do pojave istog aktivnog enzima. - faktor Xa, koji u kombinaciji sa faktorom Va obavlja funkcije protrombinaze. U ovom slučaju i potpuni i parcijalni tromboplastin služe kao matrice na kojima se odvija ciklus enzimskih reakcija.
Važnu ulogu u procesu zgrušavanja krvi imaju glicerofosfolipidi, a posebno fosfatidilserin i fosfatidiletanolamin u dvosloju membrane. Jedna od karakteristika dvosloja je njegova asimetrija. U vanjskom sloju dvoslojne membrane koja se kontrahira krvlju dominiraju uglavnom fosfatidilholin i sfingomijelin. Kao što je poznato, ovi fosfolipidi sadrže fosfoholin, koji osigurava atrombogenost membrana. Molekul ovih fosfolipida je električno neutralan - u njemu nema prevlasti jednog od naboja.
Fosfatidilserin i fosfatidiletanolamin nalaze se pretežno u unutrašnjem sloju membrane. Glava ovih fosfolipida nosi dva negativna naboja i jedno pozitivno, tj. na njemu prevladava negativan naboj. Pokretanje zgrušavanja krvi može se dogoditi samo kada se ovi fosfolipidi pojave na vanjskoj površini membrane.
Iz navedenog proizilazi da je za pokretanje koagulacije krvi potrebno poremetiti početnu asimetriju fosfolipida membrane, koja može nastati samo zbog razmjene fosfolipida između slojeva, odnosno, drugim riječima, flip-flopa. Kako se to događa kada je krvni sud oštećen?
Već smo primijetili da postoji jonska asimetrija na obje strane membrane. Za proces koagulacije krvi veoma je važna asimetrija sadržaja jona Ca 2+, čija je koncentracija u plazmi i intersticijskoj tečnosti deset hiljada puta veća nego u citoplazmi ćelije i trombocita. Čim je ozlijeđen zid žila, značajna količina Ca 2+ jona prelazi u citoplazmu iz ekstracelularne tekućine ili iz intracelularnog depoa. Ulazak Ca 2+ u trombocit ili ćelije (povrijeđeni endotel, itd.) labavi membranu i uključuje mehanizme za održavanje asimetrije fosfolipidnog dvosloja. U ovom slučaju, molekule fosfatidilserina i fosfatidiletanolamina, koji nose ukupne negativne naboje, kreću se na površinu membrane.
Zašto je narušena asimetrija sadržaja pojedinačnih fosfolipida u vanjskom i unutrašnjem sloju membrane? Nedavno se pojavio niz izvještaja da je energetski ovisan proces koncentracije aminofosfolipida pretežno u unutrašnjem otvoru membrane povezan s funkcioniranjem specifičnih sinergistički djelujućih transmembranskih transportnih proteina - translokaza.
Aminofosfolipidne translokaze vrše jednosmjerno kretanje fosfatidilserina i fosfatidnletanolamina u unutrašnji list membrane. Aktivacijom stanica, uključujući trombocite u krvi, s povećanjem nivoa citoplazmatskog Ca 2+, sa smanjenjem koncentracije ATP-a i uz niz drugih pomaka, dolazi do inhibicije translokaza. U ovom slučaju dolazi do dvosmjernog transmembranskog kretanja svih membranskih fosfolipida, što dovodi do značajnog izjednačavanja njihove koncentracije u oba sloja membrane.
Ali čim se koncentracija negativno nabijenih fosfolipida na površini stanične membrane poveća i oni dođu u kontakt s krvlju koja sadrži ogromnu koncentraciju Ca 2 iona, formiraju se klasteri - aktivne zone za koje su vezani faktori koagulacije. U ovom slučaju ioni Ca 2+ obavljaju sljedeće funkcije:
1. Neophodni su za konformaciju faktora koagulacije, nakon čega su oni sposobni da učestvuju u enzimskim reakcijama hemostaze.
2. Oni su povezujući mostovi između proteinskih komponenti i ćelijskih membrana. Ove reakcije se odvijaju na sljedeći način: Ca 2+ joni se s jedne strane vežu za glavice fosfatidilserina, as druge se spajaju s ostacima g-karboksiglutaminske kiseline, koja je dio niza zgrušavanja krvi. faktori (V, VIII, IX, itd.) . Zbog ovakvih kalcijevih mostova dolazi do početne orijentacije faktora koagulacije krvi na fosfolipidnoj površini, a kao rezultat konformacije proteinskih molekula otvaraju se aktivni centri.
Bez Ca 2+ jona ne može doći do stvaranja klastera i enzimi uključeni u koagulaciju krvi ne stupaju u interakciju jedni s drugima.
Formiranje protrombinaze duž spoljašnjeg puta počinje aktivacijom faktora VII tokom njegove interakcije sa tromboplastinom, kao i sa faktorima XIIa, IXa, Xa i kalikreinom. Zauzvrat, faktor VIIa aktivira ne samo faktor X, već i faktor IX. Faktori IXa i VIIIa, koji formiraju aktivni kompleks na fosfolipidnom matriksu, takođe mogu učestvovati u procesu stvaranja protrombinaze spoljnim mehanizmom. Međutim, ova reakcija je relativno spora.
Stvaranje protrombinaze duž vanjskog puta odvija se izuzetno brzo (traje nekoliko sekundi) i dovodi do pojave faktora Xa i malih dijelova trombina (IIa), koji potiče ireverzibilnu agregaciju trombocita, aktivaciju faktora VIII i V i značajno ubrzava stvaranje protrombinaze kroz unutrašnje i vanjske mehanizme.
Inicijator unutrašnjeg puta stvaranja protrombinaze je faktor XII koji se aktivira oštećenom površinom, kožom, kolagenom, adrenalinom, nakon čega pretvara faktor XI u XIa.
U ovoj reakciji učestvuju kalikrein (aktiviran faktorom XIIa) i BMC (aktiviran kalikreinom).
Faktor XIa ima direktan uticaj na faktor IX, pretvarajući ga u faktor IXa. Specifična aktivnost potonjeg je usmjerena na proteolizu faktora X (prevođenje u faktor Xa) i javlja se na površini fosfolipida trombocita uz obavezno učešće faktora VIII (ili VIIIa). Kompleks faktora IXa, VIIIa na fosfolipidnoj površini trombocita naziva se tenaza ili tenazni kompleks.
Kao što je već napomenuto, prekalikrein i ICH učestvuju u procesu zgrušavanja krvi, zahvaljujući čemu se (poput faktora XII) kombinuju spoljašnji i unutrašnji putevi zgrušavanja krvi. Sada je utvrđeno da kada je žila ozlijeđena, metaloproteini se uvijek oslobađaju, pretvarajući prekalikrein u kalikrein. Pod uticajem kalikreina, ICH se transformiše u ICH. Osim toga, kalikrein potiče aktivaciju faktora VII i XII, što je također praćeno pokretanjem kaskadnog mehanizma koagulacije krvi.
Konverzija protrombina u trombin
Druga faza procesa koagulacije krvi (tranzicija faktora II u faktor IIa) odvija se pod uticajem protrombinaze (kompleks Xa + Va + Ca 2+) i svodi se na proteolitičko cijepanje protrombina, zbog čega enzim pojavljuje se trombin koji ima koagulacionu aktivnost.
Tranzicija fibrinogena u fibrin
Treća faza procesa koagulacije krvi - prijelaz fibrinogena u fibrin - uključuje 3 faze. U prvom od njih, pod uticajem faktora IIa, 2 fibrinska peptida A i 2 fibrinska peptida B se odvajaju od fibrinogena, što rezultira stvaranjem fibrinskih monomera. U drugoj fazi, zahvaljujući procesu polimerizacije, prvo nastaju fibrinski dimeri i oligomeri, koji se potom transformišu u fibrinska vlakna - protofibrile lako rastvorljivog fibrina, odnosno fibrin s (topivi), koji se brzo lizira pod uticajem proteaza ( plazmin, tripsin). U proces formiranja fibrina interveniše faktor XIII (fibrinaza, fibrin-stabilizujući faktor), koji nakon aktivacije trombinom u prisustvu Ca 2+ umreži fibrinske polimere dodatnim poprečnim vezama, što rezultira pojavom teško rastvorljivih fibrin, ili fibrin i (nerastvorljiv). Kao rezultat ove reakcije, ugrušak postaje otporan na ureu i fibrinolitičke (proteolitičke) agense i teško ga je uništiti.
Rice. 5. Dijagram koagulacije krvi. Legenda: tanke strelice - aktivacija, debele strelice - prelazak faktora u aktivno stanje, HMK - kininogen velike molekulske mase, I - fibrinogen, Im - fibrin monomer, Is - lako rastvorljiv fibrin, Ii - slabo rastvorljiv fibrin.
Nastali fibrinski ugrušak, zahvaljujući trombocitima uključenim u njegovu strukturu, skuplja se i zgušnjava (dolazi do povlačenja) i čvrsto začepljuje oštećenu žilu.
Prirodni antikoagulansi
Uprkos činjenici da su u cirkulaciji prisutni svi faktori neophodni za stvaranje krvnog ugruška, u prirodnim uslovima, u prisustvu netaknutih sudova, krv ostaje tečna. To je zbog prisustva u krvotoku antikoagulansa, zvanih prirodni antikoagulansi, i fibrinolitičke komponente sistema hemostaze.
Prirodni antikoagulansi se dijele na primarne i sekundarne. Primarni antikoagulansi su uvijek prisutni u cirkulaciji, sekundarni antikoagulansi nastaju kao rezultat proteolitičkog cijepanja faktora koagulacije krvi tokom stvaranja i rastvaranja fibrinskog ugruška.
Primarni antikoagulansi se mogu podijeliti u 3 glavne grupe: 1) imaju antitromboplastično i antiprotrombinazno djelovanje (antitromboplastini); 2) vezivanje trombina (antitrombini); 3) sprečavanje prelaska fibrinogena u fibrin (inhibitori samosastavljanja fibrina).
Antitromboplastini prvenstveno uključuju inhibitor ekstrinzičnog puta koagulacije (TFPI). Utvrđeno je da je sposoban da blokira kompleks faktora III+VII+Xa, čime sprečava stvaranje protrombinaze spoljašnjim manizmom. Nedavno je otkriven još jedan inhibitor ekstrinzičnog puta stvaranja protrombinaze, nazvan TFPI-2 (aneksin V), ali ima manju aktivnost od TFPI.
Inhibitori koji blokiraju stvaranje protrombinaze uključuju vitamin K zavisne proteine C, S (PrC, PrS) i poseban protein koji sintetizira endotel, trombomodulin. Pod uticajem trombomodulina i povezanog trombina, PrC prelazi u aktivno stanje (Pra), što je omogućeno kofaktorom PrS; PrCa prepolovljuje faktore V i VIII i na taj način sprečava stvaranje protrombinaze u unutrašnjem putu i tranziciju od protrombina u trombin.
Nedavno je objavljeno da je PrS sposoban da veže faktor Xa. Ova reakcija je nezavisna od fosfolipidne površine i pojačana je u prisustvu PrC.
Jedan od vodećih antikoagulanata je protein antitrombin III (A-III), koji ima molekulsku težinu (MW) od 58 kDa. Sam po sebi, A-III ima slab antikoagulantni efekat. Istovremeno, sposoban je da formira kompleks sa sulfatiranim polisaharidom glikozaminoglikanom heparinom (G) - A-III + G. Ovaj kompleks vezuje faktore IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, kalikrein i plazmin. Postoji heparin visoke molekularne težine (nefrakcionisani) sa MW od 25 do 35 kDa i heparin male molekulske težine sa MW manjim od 5 kDa. Potonji zahtijeva manje interakcije sa A-III i prvenstveno neutralizira faktor Xa, jer je njegov lanac mali i „ne dopire“ do trombina. G niske molekularne mase, u većoj mjeri od visoke molekulske mase, potiče oslobađanje TFPI iz endotela, zbog čega se povećava njegova antikoagulantna aktivnost. Takođe treba napomenuti da heparini male molekulske mase inhibiraju prokoagulantnu aktivnost oštećenog endotela i nekih proteaza koje luče granulociti i makrofagi (slika 6).
Nedavno su se pojavili izvještaji o prisutnosti drugog antikoagulansa - proteina antitrombina II, ali je njegova aktivnost inferiorna u odnosu na A-III. Važan inhibitor koagulacije je kofaktor heparin II, koji veže trombin. Njegov učinak se višestruko pojačava u interakciji s heparinom.
Inhibitor trombina, faktora IXa, XIa, XIIa i plazmina je a1-antitripsin. A2-makroglobulin je slab inhibitor trombina, kalikreina i plazmina.
Primarni antikoagulansi bi također trebali uključivati autoantitijela na aktivne faktore zgrušavanja krvi (IIa, Xa, itd.), koji su uvijek prisutni u krvotoku, kao i receptore koji su napustili ćeliju (tzv. "plutajući" receptori) za aktiviranu krv. faktori koagulacije. Međutim, njihova uloga u normalnim i patološkim stanjima još je daleko od potpunog razjašnjenja.
Treba napomenuti da se smanjenjem koncentracije primarnih prirodnih antikoagulanata stvaraju povoljni uslovi za razvoj trombofilije i diseminirane intravaskularne koagulacije - DIC sindrom.
Tabela 2. Osnovni prirodni antikoagulansi (primarni)
| Antitrombin III | Alfa2-globulin. Sintetizira se u jetri. Progresivni inhibitor trombina, faktora IXa, Xa, XIa, XIIa, kalikreina i, u manjoj mjeri, plazmina i tripsina. Plazma kofaktor heparina. |
| Heparin | Sulfatirani polisaharid. Transformiše antitrombin III iz progresivnog antikoagulansa u neposredni antikoagulans, značajno povećavajući njegovu aktivnost. Formira komplekse s trombogenim proteinima i hormonima koji imaju antikoagulantno i fibrinolitičko djelovanje. |
| Heparin kofaktor II | Slab antikoagulant koji djeluje u prisustvu heparina. |
| Alfa2-antiplazmin | Protein. Inhibira djelovanje plazmina, tripsina, hemotripsina, kalikreina, faktora Xa, urokinaze. |
| Alfa2-makroglobulin | Slab progresivni inhibitor trombina, kalikreina, plazmina i tripsina. |
| Alfa1-antitripsin | Inhibitor trombina, faktora IXa, XIa, XIIa, tripsina i plazmina. |
| inhibitor C1-esteraze ili inhibitor komplementa I | Alfa1-neuroaminoglikoprotein. Inaktivira kalikrein, sprečavajući njegovo dejstvo na kininogen, faktore XIIa, IXa, XIa i plazmin. |
| TFPI | Inhibira TF+VII+Xa kompleks. |
| TFPI-2 ili aneksin V | Formira se u posteljici. Inhibira TF+VII+Xa kompleks. |
| Protein C | Protein ovisan o vitaminu K. Nastaje u jetri i endotelu. Ima svojstva serinske proteaze. Inaktivira faktore Va i VIIIa i stimuliše fibrinolizu. |
| Protein S | Protein ovisan o vitaminu K. Formira se od endotelnih ćelija. Pojačava efekat proteina C. |
| Trombomodulin | Glikoprotein fiksiran na citoplazmatskoj membrani endotela. Kofaktor proteina C se vezuje za faktor IIa i inaktivira ga. |
| Inhibitor samosastavljanja fibrina | Polipeptid koji se proizvodi u različitim tkivima. Djeluje na fibrin monomer i polimer. |
| Plutajući receptori | Glikoproteini koji vezuju faktore IIa i Xa, a moguće i druge serinske proteaze |
| Autoantitijela na aktivne faktore koagulacije | Nalaze se u plazmi, inhibiraju faktore itd. |
Sekundarni antikoagulansi uključuju faktore koagulacije "potrošene" krvi (one koji su uključeni u koagulaciju) i fibrinogen i produkte razgradnje fibrina (FDP), koji imaju antiagregacijske i antikoagulantne efekte, kao i stimuliraju fibrinolizu. Uloga sekundarnih antikoagulansa je da ograniče intravaskularnu koagulaciju i širenje tromba kroz krvne žile.
fibrinoliza
Fibrinoliza je sastavni dio sistema hemostaze, uvijek prati proces zgrušavanja krvi i čak je aktiviraju isti faktori (XIIa, kalikrein, VMC, itd.). Kao važna zaštitna reakcija, fibrinoliza sprečava začepljenje krvnih sudova fibrinskim ugrušcima, a takođe dovodi do rekanalizacije krvnih sudova nakon prestanka krvarenja. Komponente fibrinolize igraju važnu ulogu u uklanjanju ekstracelularnog matriksa i, osim toga, reguliraju rast i diobu stanica, zacjeljivanje rana, regeneraciju mišića, rast tumora i metastaze itd.
Enzim koji uništava fibrin je plazmin (ponekad nazvan fibrinolizin), koji je u neaktivnom stanju u cirkulaciji kao proenzim plazminogen. Pod uticajem njegovih aktivatora, Arg561-Val562 peptidna veza plazminogena se cepa, što rezultira formiranjem plazmina. Aktivni centar plazmina nalazi se u lakom lancu, koji je nisko-specifična proteaza sposobna da razbije gotovo sve proteine plazme.
U krvotoku se plazminogen javlja u dva glavna oblika: u obliku prirodnog proenzima s NH2-terminalnom glutaminskom kiselinom - glu-plasminogen, i u obliku djelomično proteoliziranog - lys-plasminogena. Potonji se približno 20 puta brže transformiše fiziološkim aktivatorima u plazmin, a ima i veći afinitet prema fibrinu.
Fibrinoliza, kao i proces zgrušavanja krvi, može se pojaviti duž vanjskih i unutarnjih puteva.
Ekstrinzični put aktivacije plazminogena
Vanjski put aktivacije plazminogena odvija se uz sudjelovanje tkivnih aktivatora, koji se sintetiziraju uglavnom u endotelu. To prvenstveno uključuje tkivni aktivator plazminogena (TPA).
Pored toga, aktivator plazminogena je urokinaza, koja se proizvodi u bubrezima (u jukstaglomerularnom aparatu), kao i fibroblastima, epitelnim ćelijama, pneumocitima, decedualnim ćelijama placente i endotelnim ćelijama. Mnoge ćelije sadrže receptore za urokinazu, što daje razlog da se smatra glavnim aktivatorom fibrinolize u međućelijskom prostoru, koji obezbeđuje proteolizu tokom rasta ćelije, deobe ćelije i migracije.
Prema Z.S. Barkagan, aktivatori krvnih stanica - leukociti, trombociti i eritrociti - također učestvuju u vanjskom putu aktivacije fibrinolize.
Intrinzični put aktivacije fibrinolize
Unutrašnji put aktivacije fibrinolize, koji provode aktivatori plazme, dijeli se na Hagemannov zavisan i Hagemannov nezavisan.
Hageman-ovisna fibrinoliza obavlja se najbrže i hitno je. Njegova glavna svrha je čišćenje vaskularnog korita od fibrinskih ugrušaka koji nastaju tokom procesa intravaskularne koagulacije. Fibrinoliza zavisna od Hagemana nastaje pod uticajem faktora XIIa, kalikreina i VMC, koji pretvaraju plazminogen u plazmin.
Hagemannova nezavisna fibrinoliza može se izvesti pod uticajem proteina C i S (slika 7).
Rice. 7. Shema fibrinolize.
Plazmin nastao kao rezultat aktivacije uzrokuje razgradnju fibrina. U ovom slučaju se pojavljuju rani (velikomolekularni) i kasni (niske molekularne težine) produkti razgradnje fibrina ili FDP.
Inhibitori fibrinolize
Do 90% sve antifibrinolitičke aktivnosti koncentrirano je u a-granulama trombocita, koje se aktiviraju u krvotok. Inhibitori fibrinolize se takođe nalaze u plazmi. Trenutno su identificirana 4 tipa aktivatora plazminogena i inhibitora urokinaze.
Najvažniji od njih je inhibitor prvog tipa (PAI-1), koji se često naziva endotelnim. Istovremeno, sintetizira ga ne samo endotel, već i hepatociti, monociti, makrofagi, fibroblasti i mišićne stanice. Akumulirajući se na mjestima oštećenja endotela, trombociti također oslobađaju PAI-1. PAI-1 je inhibitor serinske proteaze. Njegova posebnost je da se prijelaz iz neaktivnog u aktivni oblik odvija bez djelomične proteolize (zbog konformacije molekule) i reverzibilan je proces. Iako je koncentracija PAI-1 približno 1000 puta niža od koncentracije drugih inhibitora proteaze, on igra glavnu ulogu u regulaciji početnih faza fibrinolize.
Najvažniji inhibitor fibrinolize je a2-antiplazmin, koji ne vezuje samo plazmin, već i tripsin, kalikrein, urokinazu, TAP i stoga interferira i u ranoj i u kasnoj fazi fibrinolize.
Snažan inhibitor plazmina je inhibitor a1-proteaze (a1-antitripsin).
Osim toga, fibrinolizu inhibiraju α2-makroglobulin, inhibitor C1-esteraze, kao i niz inhibitora aktivatora plazminogena koje sintetizira endotel, makrofagi, monociti i fibroblasti.
Fibrinolitička aktivnost krvi je u velikoj mjeri određena omjerom aktivatora i inhibitora fibrinolize.
Ubrzavanjem zgrušavanja krvi i istovremenom inhibicijom fibrinolize stvaraju se povoljni uslovi za razvoj tromboze, embolije i sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije.
Uz enzimsku fibrinolizu, prema profesoru B.A. Kudrjašova i njegovih učenika, postoji takozvana neenzimska fibrinoliza, koju izazivaju kompleksna jedinjenja prirodnog antikoagulansa heparina sa enzimima i hormonima. Neenzimska fibrinoliza dovodi do razgradnje nestabiliziranog fibrina, pročišćavajući vaskularni sloj od fibrinskih monomera i fibrin s.
Četiri nivoa regulacije vaskularno-trombocitne hemostaze, koagulacije krvi i fibrinolize
Do zgrušavanja krvi u dodiru sa staklom, ozlijeđenom površinom ili kožom dolazi za 5-10 minuta. Glavno vrijeme u ovom procesu troši se na stvaranje protrombinaze, dok se prijelaz protrombina u trombin i fibrinogena u fibrin odvija prilično brzo. U prirodnim uslovima, vrijeme zgrušavanja krvi može se smanjiti (razvija se hiperkoagulacija) ili produžiti (nastaje hipokoagulacija).
U međuvremenu, formiranje trombocitnog čepa i zaustavljanje krvarenja iz malih krvnih žila događa se u roku od 2-4 minute.
Molekularni nivo regulacije
Molekularno - uključuje održavanje homeostatske ravnoteže pojedinačnih faktora koji utiču na vaskularno-trombocitnu hemostazu, koagulaciju krvi i fibrinolizu. U tom slučaju višak faktora koji nastaje iz ovih ili onih razloga u tijelu mora se što prije eliminirati. Ova ravnoteža se konstantno održava između prostaciklina (Pgl2) i TxA2, prokoagulansa i antikoagulansa, aktivatora i inhibitora plazminogena.
Prisustvo ćelijskih receptora za mnoge faktore koagulacije krvi i fibrinolize leži u osnovi homeostatske ravnoteže u hemostatskom sistemu na molekularnom nivou. Receptori faktora koagulacije i fibrinolize ("plutajući" receptori) koji se odvajaju od ćelije dobijaju nova svojstva, postajući prirodni antikoagulansi, inhibitori plazmina i aktivatori plazminogena.
Molekularni nivo regulacije može da sprovodi imuni sistem kroz formiranje ABS do aktiviranih faktora koagulacije krvi i fibrinolize - IIa, Xa, tPA i drugih.
Također se mora imati na umu da postoji genetska kontrola nad proizvodnjom faktora koji osiguravaju stvaranje i otapanje krvnog ugruška.
Ćelijski nivo regulacije
Postoji stalna potrošnja faktora koagulacije i fibrinolize u krvotoku, što bi neminovno trebalo dovesti do obnavljanja njihove koncentracije. Ovaj proces mora biti uzrokovan ili aktiviranim faktorima ili (vjerovatnije) proizvodima njihovog raspadanja. Ako je to tako, onda ćelije koje proizvode faktore koagulacije i fibrinolize moraju nositi receptore za ova jedinjenja ili njihove naslage. Takvi receptori se nalaze na mnogim ćelijama za trombin, kalikrein, aktivator plazminogena, plazmin, streptokinazu, PDF i mnoge druge. Ćelijska regulacija se mora provoditi putem povratnog mehanizma (reverzna aferentacija). Ćelijski nivo regulacije sistema hemostaze djelimično je osiguran „parietalnom“ fibrinolizom, koja nastaje kada se fibrin taloži na endotelu vaskularnog zida.
Organski nivo regulacije
Organski nivo regulacije - obezbeđuje optimalne uslove za funkcionisanje sistema hemostaze u različitim delovima vaskularnog korita. Zahvaljujući ovom nivou, manifestuje se mozaična priroda vaskularno-trombocitne hemostaze, koagulacije krvi i fibrinolize.
Neurohumoralna regulacija
Neurohumoralna regulacija kontroliše stanje hemostatskog sistema od molekularnog do organskog nivoa, obezbeđujući integritet reakcije na nivou tela, uglavnom preko simpatičkih i parasimpatičkih delova autonomnog nervnog sistema, kao i hormona i raznih biološki aktivnih jedinjenja. .
Utvrđeno je da se prilikom akutnog gubitka krvi, hipoksije, intenzivnog rada mišića, bolne iritacije i stresa značajno ubrzava zgrušavanje krvi, što može dovesti do pojave fibrinskih monomera, pa čak i fibrina u vaskularnom krevetu. Međutim, zbog istovremenog aktiviranja fibrinolize, koja je zaštitne prirode, fibrinski ugrušci koji se pojavljuju brzo se otapaju i ne štete zdravom tijelu.
Ubrzanje zgrušavanja krvi i pojačana fibrinoliza u svim ovim stanjima povezana je sa povećanjem tonusa simpatikusa autonomnog nervnog sistema i ulaskom adrenalina i norepinefrina u krvotok. U ovom slučaju se aktivira Hagemanov faktor, što dovodi do pokretanja vanjskog i unutrašnjeg mehanizma stvaranja protrombinaze, kao i stimulacije Hageman-ovisne fibrinolize. Osim toga, pod utjecajem adrenalina, pojačava se stvaranje apoproteina III, komponente tromboplastina, a stanične membrane sa svojstvima tromboplastina se odvajaju od endotela, što doprinosi naglom ubrzanju zgrušavanja krvi. TAR i urokinaza se također oslobađaju iz endotela, što dovodi do stimulacije fibrinolize.
Uz povećanje tonusa parasimpatičkog dijela autonomnog nervnog sistema (iritacija vagusnog živca, primjena acetilholina, pilokarpina), također se opaža ubrzanje zgrušavanja krvi i stimulacija fibrinolize. Koliko god to na prvi pogled izgledalo čudno, čak se i pod ovim uvjetima iz endotela srca i krvnih žila oslobađaju aktivatori tromboplastina i plazminogena.
Pokazalo se da i vazokonstriktorski i vazodilatatorni efekti uzrokuju isti tip efekta na koagulaciju krvi i fibrinolizu – oslobađanje tkivnog faktora i TAR. Posljedično, glavni eferentni regulator koagulacije krvi i fibrinolize je vaskularni zid. Podsjetimo i da se Pgl2 sintetizira u vaskularnom endotelu, što sprječava adheziju i agregaciju trombocita u krvotoku.
Istovremeno, razvoj hiperkoagulacije može se zamijeniti hipokoagulacijom, koja je u prirodnim uvjetima sekundarne prirode i uzrokovana je potrošnjom trombocita i faktora koagulacije plazme, stvaranjem sekundarnih antikoagulanata, kao i refleksnim oslobađanjem heparin i A-III u vaskularni krevet kao odgovor na pojavu trombina.
Bitan!!! Treba napomenuti da postoji kortikalna regulacija hemostatskog sistema, što su briljantno dokazale škole profesora E.S. Ivanitsky-Vasilenko i akademik A.A. Markosyan. U ovim laboratorijama razvijeni su uvjetni refleksi kako bi se ubrzalo i usporilo zgrušavanje krvi.
Hemostaza- skup fizioloških procesa koji imaju za cilj sprečavanje i zaustavljanje krvarenja, kao i održavanje tečnog stanja krvi.
Krv je veoma važna komponenta organizma, jer se uz učešće ovog tečnog medija odvijaju svi metabolički procesi njegovog života. Količina krvi kod odraslih je oko 5 litara kod muškaraca i 3,5 litara kod žena. Niko nije imun od raznih povreda i posjekotina, kod kojih je narušen integritet krvožilnog sistema i njegov sadržaj (krv) otiče van tijela. Pošto osoba nema toliko krvi, sa ovakvim „ubodom“ sva krv može da iscuri za prilično kratko vreme i osoba će umrijeti, jer njegovo tijelo će izgubiti glavnu transportnu arteriju koja hrani cijelo tijelo.
Ali, srećom, priroda je obezbijedila ovu nijansu i stvorila sistem zgrušavanja krvi. Ovo je nevjerovatan i vrlo složen sistem koji omogućava da krv ostane u tečnom stanju unutar vaskularnog kreveta, ali kada se poremeti, pokreće posebne mehanizme koji začepljuju nastalu “rupu” u žilama i sprječavaju istjecanje krvi.
Sistem koagulacije sastoji se od tri komponente:
- koagulacioni sistem- odgovoran za procese zgrušavanja (koagulacije) krvi;
- antikoagulantni sistem- odgovoran za procese koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulacija);
- fibrinolitički sistem- odgovoran za procese fibrinolize (otapanje nastalih krvnih ugrušaka).
U normalnom stanju, sva ova tri sistema su u stanju ravnoteže, omogućavajući krvi da slobodno cirkuliše kroz vaskularni krevet. Povreda takvog ravnotežnog sistema (hemostaza) daje "košenje" u jednom ili drugom smjeru - u tijelu počinje patološko stvaranje tromba ili pojačano krvarenje.
Poremećaj hemostaze uočava se kod mnogih bolesti unutrašnjih organa: koronarne bolesti srca, reumatizma, dijabetes melitusa, bolesti jetre, malignih novotvorina, akutnih i kroničnih plućnih bolesti itd.
Zgrušavanje krvi- vitalna fiziološka adaptacija. Stvaranje krvnog ugruška kada je narušen integritet žile zaštitna je reakcija tijela usmjerena na sprječavanje gubitka krvi. Mehanizmi nastanka hemostatskog tromba i patološkog tromba (začepljenja krvnog suda koji opskrbljuje unutrašnje organe) su vrlo slični. Cijeli proces zgrušavanja krvi može se predstaviti kao lanac međusobno povezanih reakcija, od kojih svaka uključuje aktivaciju supstanci neophodnih za sljedeću fazu.
Proces zgrušavanja krvi je pod kontrolom nervnog i humoralnog sistema, i direktno zavisi od koordinisane interakcije najmanje 12 posebnih faktora (proteina u krvi).
Mehanizam zgrušavanja krvi
U modernoj shemi koagulacije krvi postoje četiri faze:
- Formiranje protrombina(aktivacija kaskade kontakt-kallikrein-kini) - 5..7 minuta;
- Formiranje trombina- 2..5 sekundi;
- Formiranje fibrina- 2..5 sekundi;
- Faza postkoagulacije(formiranje hemostatski potpunog ugruška) - 55..85 minuta.
U djeliću sekunde nakon oštećenja stijenke žile, u području ozljede uočava se vaskularni spazam i razvija se lanac trombocitnih reakcija, zbog čega se formira trombocitni čep. Prije svega, trombociti se aktiviraju faktorima koji se oslobađaju iz oštećenog tkiva krvnih žila, kao i malim količinama trombina, enzima koji nastaje kao odgovor na oštećenje. Zatim se trombociti spajaju (agregiraju) međusobno i sa fibrinogenom koji se nalazi u krvnoj plazmi, te istovremeno dolazi do prianjanja trombocita na kolagena vlakna koja se nalaze u zidu krvnog suda i na površinske adhezivne proteine endotelnih stanica. Proces uključuje sve veći broj trombocita koji ulaze u oštećeno područje. Prva faza adhezije i agregacije je reverzibilna, ali kasnije ti procesi postaju ireverzibilni.
Agregati trombocita su kompaktni, tvoreći čep koji čvrsto zatvara defekt u malim i srednjim žilama. Faktori koji aktiviraju sva krvna zrnca i neki faktori koagulacije koji se nalaze u krvi oslobađaju se iz adheriranih trombocita, što rezultira stvaranjem fibrinskog ugruška na temelju trombocitnog čepa. Mreža fibrina zadržava formirane elemente krvi i kao rezultat nastaje krvni ugrušak. Kasnije se tečnost potiskuje iz ugruška i pretvara se u tromb, koji sprečava daljnji gubitak krvi, a djeluje i kao barijera za prodiranje patogenih agenasa.
Ovaj hemostatski čep s trombocitima i fibrinom može spriječiti povišeni krvni tlak nakon obnavljanja protoka krvi u oštećenim žilama srednje veličine. Mehanizam adhezije trombocita na vaskularni endotel u područjima s niskim i visokim protokom krvi razlikuje se u skupu takozvanih adhezivnih receptora - proteina koji se nalaze na stanicama krvnih žila. Genetski uvjetovani nedostatak ili smanjenje broja takvih receptora (na primjer, prilično česta von Willebrandova bolest) dovodi do razvoja hemoragijske dijateze (krvarenje).
Faktori zgrušavanja
| faktor: | Naziv faktora | Svojstva i funkcije |
|---|---|---|
| I | fibrinogen | Glikoproteinski protein, koji proizvode parejhimatozne ćelije jetre, pretvara se pod uticajem trombina u fibrin. |
| II | Protrombin | Glikoproteinski protein, neaktivni oblik enzima trombina, sintetizira se u jetri uz sudjelovanje vitamina K. |
| III | Tromboplastin | Lipoprotein (proteolitički enzim) uključen u lokalnu hemostazu, u kontaktu sa faktorima plazme (VII i Ca), sposoban je da aktivira faktor X (spoljni put stvaranja protrombinaze). Jednostavno rečeno: pretvara protrombin u trombin. |
| IV | Kalcijum | Potencira većinu faktora zgrušavanja krvi – učestvuje u aktivaciji protrombinaze i stvaranju trombina, a ne troši se tokom procesa zgrušavanja. |
| V | Proaccelerin | Ac-globulin, proizveden u jetri, neophodan je za stvaranje protrombinaze. |
| VI | Akcelerin | Potencira konverziju protrombina u trombin. |
| VII | Proconvertin | Sintetiše se u jetri uz učešće vitamina K; u svom aktivnom obliku, zajedno sa faktorima III i IV, aktivira faktor X. |
| VIII | Antihemofilni globulin A | Kompleksni glikoprotein, gdje mjesto sinteze nije precizno određeno, aktivira stvaranje tromboplastina. |
| IX | Antihemofilni globulin B (božićni faktor) | Beta globulin, proizveden u jetri, je uključen u formiranje trombina. |
| X | trombotropin (Stewart-Prowerov faktor) | Glikoprotein koji se proizvodi u jetri je uključen u stvaranje trombina. |
| XI | Prekursor tromboplastina u plazmi (Rosenthal faktor) | Glikoprotein, aktivira faktor X. |
| XII | Faktor aktivacije kontakta (Hageman Factor) | Aktivator pokretačke reakcije koagulacije krvi i kininskog sistema. Jednostavno rečeno, počinje i lokalizira stvaranje tromba. |
| XIII | Fibrin stabilizirajući faktor | Fibrinaza stabilizuje fibrin u prisustvu kalcijuma i katalizuje transaminaciju fibrina. Jednostavno rečeno, pretvara nestabilni fibrin u stabilan. |
| Fletcher faktor | Prekalikrein u plazmi aktivira faktore VII, IX, pretvara kinogen u kinin. | |
| Fitzgeraldov faktor | Kiinnogen, u svom aktivnom obliku (kinin), aktivira faktor XI. | |
| von Willebrand faktor | Komponenta faktora VIII, proizvedena u endotelu, u krvotoku, u kombinaciji sa koagulacionim dijelom, formira poliocenski faktor VIII (antihemofilni globulin A). |
U procesu zgrušavanja krvi učestvuju posebni proteini plazme - tzv faktori zgrušavanja krvi, označen rimskim brojevima. Ovi faktori normalno cirkulišu u krvi u neaktivnom obliku. Oštećenje vaskularnog zida pokreće kaskadni lanac reakcija u kojima faktori koagulacije postaju aktivni. Prvo se oslobađa aktivator protrombina, a zatim se pod njegovim uticajem protrombin pretvara u trombin. Trombin, zauzvrat, razgrađuje veliku molekulu rastvorljivog globularnog proteina fibrinogena na manje fragmente, koji se zatim rekombinuju u dugačke filamente fibrina, netopivog fibrilarnog proteina. Utvrđeno je da pri zgrušavanju 1 ml krvi nastaje trombin u količini dovoljnoj da koagulira sav fibrinogen u 3 litre krvi, međutim, u normalnim fiziološkim uvjetima trombin se stvara samo na mjestu oštećenja vaskularnog zida.
U zavisnosti od mehanizama okidanja, postoje vanjski I unutrašnji put zgrušavanja krvi. I na vanjskim i na unutrašnjim putevima dolazi do aktivacije faktora zgrušavanja krvi na membranama oštećenih stanica, ali u prvom slučaju je pokretački signal tzv. tkivni faktor. tromboplastin- ulazi u krv iz oštećenih žilnih tkiva. Budući da u krv ulazi izvana, ovaj put koagulacije krvi naziva se vanjski put. U drugom slučaju, signal dolazi od aktiviranih trombocita, a budući da su oni sastavni dio krvi, ovaj put koagulacije se naziva unutrašnjim. Ova podjela je prilično proizvoljna, jer su u tijelu oba procesa usko povezana. Međutim, takva podjela uvelike pojednostavljuje tumačenje testova koji se koriste za procjenu stanja koagulacionog sistema krvi.
Lanac transformacije neaktivnih faktora koagulacije krvi u aktivne odvija se uz obavezno učešće kalcijevih jona, posebno pretvaranje protrombina u trombin. Pored kalcijuma i faktora tkiva, u proces su uključeni faktori zgrušavanja VII i X (enzimi krvne plazme). Odsustvo ili smanjenje koncentracije bilo kojeg od potrebnih faktora zgrušavanja krvi može uzrokovati produženi i ozbiljan gubitak krvi. Poremećaji u sistemu koagulacije krvi mogu biti ili nasljedni (hemofilija, trombocitopatije) ili stečeni (trombocitopenija). Kod osoba nakon 50-60 godina povećava se sadržaj fibrinogena u krvi, povećava se broj aktiviranih trombocita, a javljaju se i brojne druge promjene koje dovode do povećanog zgrušavanja krvi i rizika od tromboze.
PAŽNJA! Informacije date na sajtu web stranica je samo za referencu. Administracija sajta nije odgovorna za moguće negativne posljedice ako uzimate bilo kakve lijekove ili postupke bez liječničkog recepta!
Suština i značaj koagulacije krvi.
Ako se krv oslobođena iz krvnog suda ostavi neko vrijeme, tada se iz tečnosti prvo pretvara u žele, a zatim se u krvi organizira manje ili više gusti ugrušak koji skupljanjem istiskuje tekućinu koja se zove krvni serum. . Ovo je plazma bez fibrina. Opisani proces naziva se zgrušavanje krvi (hemokoagulacijom). Njegova suština leži u činjenici da protein fibrinogen otopljen u plazmi pod određenim uvjetima postaje nerastvorljiv i taloži se u obliku dugih fibrinskih filamenata. U ćelijama ovih niti, kao u mreži, ćelije se zaglavljuju i koloidno stanje krvi u cjelini se mijenja. Značaj ovog procesa je u tome što zgrušana krv ne izlazi iz ranjene žile, čime se sprječava da tijelo umre od gubitka krvi.
Sistem koagulacije krvi. Enzimska teorija koagulacije.
Prvu teoriju koja objašnjava proces zgrušavanja krvi radom posebnih enzima razvio je 1902. godine ruski naučnik Schmidt. Vjerovao je da se koagulacija odvija u dvije faze. Prvo, jedan od proteina plazme protrombin pod uticajem enzima koji se oslobađaju iz krvnih ćelija uništenih tokom povrede, posebno trombocita ( trombokinaza) I Ca joni prelazi u enzim trombin. U drugoj fazi, pod uticajem enzima trombina, fibrinogen otopljen u krvi pretvara se u nerastvorljiv fibrin, što uzrokuje zgrušavanje krvi. U posljednjim godinama svog života, Schmidt je počeo razlikovati 3 faze u procesu hemokoagulacije: 1- formiranje trombokinaze, 2- formiranje trombina. 3- formiranje fibrina.
Dalje proučavanje mehanizama koagulacije pokazalo je da je ovaj prikaz vrlo shematski i ne odražava u potpunosti cijeli proces. Glavna stvar je da u tijelu nema aktivne trombokinaze, tj. enzim sposoban da pretvori protrombin u trombin (prema novoj nomenklaturi enzima, ovo bi trebalo nazvati protrombinaze). Pokazalo se da je proces stvaranja protrombinaze vrlo složen, u njega su uključeni brojni tzv. proteini. trombogeni enzimski proteini, ili trombogeni faktori, koji su u interakciji u kaskadnom procesu neophodni za normalno zgrušavanje krvi. Osim toga, otkriveno je da se proces koagulacije ne završava stvaranjem fibrina, jer istovremeno počinje i njegovo uništavanje. Dakle, moderna shema koagulacije krvi je mnogo složenija od Schmidtove.
Moderna shema koagulacije krvi uključuje 5 faza, koje se sukcesivno zamjenjuju. Ove faze su sljedeće:
1. Formiranje protrombinaze.
2. Formiranje trombina.
3. Formiranje fibrina.
4. Polimerizacija fibrina i organizacija ugruška.
5. Fibrinoliza.
U proteklih 50 godina otkrivene su mnoge supstance koje učestvuju u zgrušavanju krvi, proteini, čiji nedostatak u organizmu dovodi do hemofilije (nemogućnosti zgrušavanja krvi). Razmotrivši sve ove supstance, međunarodna konferencija hemokoagulologa odlučila je da sve faktore koagulacije plazme označi rimskim brojevima, a ćelijske faktore koagulacije arapskim brojevima. Ovo je učinjeno kako bi se eliminisala zabuna u imenima. I sada u bilo kojoj zemlji, nakon općeprihvaćenog naziva faktora (mogu biti različiti), mora se navesti broj ovog faktora prema međunarodnoj nomenklaturi. Da bismo dalje razmotrili obrazac savijanja, dajmo prvo kratak opis ovih faktora.
A. Faktori zgrušavanja plazme .
I. Fibrin i fibrinogen . Fibrin je krajnji proizvod reakcije zgrušavanja krvi. Koagulacija fibrinogena, koja je njegova biološka karakteristika, nastaje ne samo pod uticajem specifičnog enzima - trombina, već može biti uzrokovana i otrovima nekih zmija, papainom i drugim hemikalijama. Plazma sadrži 2-4 g/l. Mesto formiranja: retikuloendotelni sistem, jetra, koštana srž.
II. Trombin i protrombin . U cirkulirajućoj krvi obično se nalaze samo tragovi trombina. Njegova molekularna težina je polovina molekulske težine protrombina i jednaka je 30 hiljada. Neaktivni prekursor trombina - protrombin - uvijek je prisutan u krvi koja cirkulira. Ovo je glikoprotein koji se sastoji od 18 aminokiselina. Neki istraživači vjeruju da je protrombin složeno jedinjenje trombina i heparina. Puna krv sadrži 15-20 mg% protrombina. Ovaj višak je dovoljan da sav fibrinogen u krvi pretvori u fibrin.
Nivo protrombina u krvi je relativno konstantna vrijednost. Među faktorima koji uzrokuju fluktuacije ovog nivoa treba istaći menstruaciju (povećavanje) i acidozu (smanjenje). Uzimanje 40% alkohola povećava sadržaj protrombina za 65-175% nakon 0,5-1 sat, što objašnjava sklonost trombozi kod osoba koje redovno piju alkohol.
U tijelu se protrombin stalno koristi i sintetizira u isto vrijeme. Važnu ulogu u njegovom stvaranju u jetri ima antihemoragični vitamin K. On stimuliše aktivnost ćelija jetre koje sintetišu protrombin.
III. Tromboplastin . Ovaj faktor nije prisutan u aktivnom obliku u krvi. Nastaje kada su krvne ćelije i tkiva oštećeni i mogu biti krv, tkivo, eritrocit, trombocit. Njegova struktura je fosfolipid, sličan fosfolipidima ćelijskih membrana. Prema tromboplastičnoj aktivnosti, tkiva različitih organa raspoređena su u silaznom redu: pluća, mišići, srce, bubrezi, slezena, mozak, jetra. Izvori tromboplastina su i ljudsko mleko i amnionska tečnost. Tromboplastin je uključen kao bitna komponenta u prvoj fazi koagulacije krvi.
IV. Jonizovani kalcijum, Ca++. Schmidtu je bila poznata uloga kalcija u procesu zgrušavanja krvi. Tada im je kao konzervans krvi ponuđen natrijum citrat - rastvor koji vezuje ione Ca++ u krvi i sprečava njeno zgrušavanje. Kalcij je neophodan ne samo za pretvaranje protrombina u trombin, već i za druge međufaze hemostaze, u svim fazama koagulacije. Sadržaj jona kalcijuma u krvi je 9-12 mg%.
V i VI. Proakcelerin i akcelerin (AS-globulin ). Nastaje u jetri. Učestvuje u prvoj i drugoj fazi koagulacije, dok se količina proakcelerina smanjuje, a akcelerin povećava. U suštini V je prekursor faktora VI. Aktivira ga trombin i Ca++. On je akcelerator mnogih enzimskih reakcija koagulacije.
VII. Proconvertin i convertin . Ovaj faktor je protein koji se nalazi u frakciji beta globulina normalne plazme ili seruma. Aktivira tkivnu protrombinazu. Za sintezu prokonvertina u jetri neophodan je vitamin K. Sam enzim postaje aktivan u kontaktu sa oštećenim tkivom.
VIII. Antihemofilni globulin A (AGG-A). Učestvuje u stvaranju protrombinaze u krvi. Sposobna je za zgrušavanje krvi koja nije imala kontakt s tkivima. Nedostatak ovog proteina u krvi uzrokuje razvoj genetski uvjetovane hemofilije. Sada se dobija u suvom obliku i koristi se u klinici za lečenje.
IX. Antihemofilni globulin B (AGG-B, Božićni faktor , plazma komponenta tromboplastina). Učestvuje u procesu koagulacije kao katalizator, a također je dio tromboplastičnog kompleksa krvi. Promoviše aktivaciju X faktora.
X. Koller faktor, Steward-Prower faktor . Biološka uloga se svodi na učešće u stvaranju protrombinaze, budući da je ona njena glavna komponenta. Kada se umota, odlaže se. Nazvan (kao i svi drugi faktori) po imenima pacijenata kod kojih je prvi put otkriven neki oblik hemofilije, povezan sa odsustvom navedenog faktora u krvi.
XI. Rosenthal faktor, prekursor tromboplastina u plazmi (PPT) ). Učestvuje kao akcelerator u stvaranju aktivne protrombinaze. Odnosi se na beta globuline u krvi. Reaguje u prvim fazama faze 1. Nastaje u jetri uz učešće vitamina K.
XII. Faktor kontakta, faktor Hageman . Igra ulogu okidača u zgrušavanju krvi. Kontakt ovog globulina sa stranom površinom (hrapavost zida krvnih sudova, oštećene ćelije itd.) dovodi do aktivacije faktora i pokreće čitav lanac procesa koagulacije. Sam faktor se adsorbira na oštećenu površinu i ne ulazi u krvotok, čime se sprječava generalizacija procesa koagulacije. Pod utjecajem adrenalina (pod stresom) djelomično se može aktivirati direktno u krvotoku.
XIII. Fibrin stabilizator Lucky-Loranda . Neophodan za stvaranje terminalno netopivog fibrina. Ovo je transpeptidaza koja umrežava pojedinačne fibrinske niti peptidnim vezama, promovišući njegovu polimerizaciju. Aktivira ga trombin i Ca++. Osim u plazmi, nalazi se u formiranim elementima i tkivima.
Opisanih 13 faktora su opšte prihvaćene osnovne komponente neophodne za normalan proces zgrušavanja krvi. Različiti oblici krvarenja uzrokovani njihovim izostankom pripadaju različitim tipovima hemofilije.
B. Ćelijski faktori koagulacije.
Uz faktore plazme, ćelijski faktori koji se oslobađaju iz krvnih stanica također igraju primarnu ulogu u koagulaciji krvi. Većina ih se nalazi u trombocitima, ali se nalaze i u drugim ćelijama. Samo što se prilikom hemokoagulacije trombociti uništavaju u većoj količini nego recimo eritrociti ili leukociti, pa su trombocitni faktori od najveće važnosti u koagulaciji. To uključuje:
1f. AC trombocitni globulin . Slično faktorima krvi V-VI, obavlja iste funkcije, ubrzavajući stvaranje protrombinaze.
2f. Trombinski akcelerator . Ubrzava djelovanje trombina.
3f. Tromboplastični ili fosfolipidni faktor . Nalazi se u granulama u neaktivnom stanju i može se koristiti samo nakon što su trombociti uništeni. Aktivira se u kontaktu s krvlju, neophodan za stvaranje protrombinaze.
4f. Antiheparinski faktor . Veže heparin i odlaže njegov antikoagulantni efekat.
5f. Trombocitni fibrinogen . Neophodan za agregaciju krvnih pločica, njihovu viskoznu metamorfozu i konsolidaciju trombocitnog čepa. Nalazi se unutar i izvan trombocita. podstiče njihovo lepljenje.
6f. Retractozyme . Omogućava zbijanje krvnog ugruška. U njegovom sastavu je određeno nekoliko supstanci, na primjer trombostenin + ATP + glukoza.
7f. Antifibinosilin . Inhibira fibrinolizu.
8f. Serotonin . Vazokonstriktor. Egzogeni faktor, 90% se sintetiše u gastrointestinalnoj sluznici, preostalih 10% u trombocitima i centralnom nervnom sistemu. Oslobođen iz ćelija kada su uništene, potiče spazam malih krvnih sudova, čime pomaže u sprečavanju krvarenja.
Ukupno se u trombocitima nalazi do 14 faktora, kao što su antitromboplastin, fibrinaza, aktivator plazminogena, stabilizator AC globulina, faktor agregacije trombocita itd.
Ostala krvna zrnca sadrže uglavnom te iste faktore, ali obično ne igraju značajnu ulogu u hemokoagulaciji.
WITH. Faktori koagulacije tkiva
Učestvujte u svim fazama. To uključuje aktivne tromboplastične faktore kao što su faktori plazme III, VII, IX, XII, XIII. Tkiva sadrže aktivatore faktora V i VI. Heparina ima dosta, posebno u plućima, prostati i bubrezima. Postoje i antiheparinske supstance. Kod upalnih i kancerogenih bolesti njihova aktivnost se povećava. U tkivima postoji mnogo aktivatora (kinina) i inhibitora fibrinolize. Posebno su važne supstance sadržane u vaskularnom zidu. Svi ovi spojevi neprestano teku iz zidova krvnih žila u krv i regulišu koagulaciju. Tkiva također osiguravaju uklanjanje produkata koagulacije iz krvnih žila.
Moderna shema hemostaze.
Pokušajmo sada spojiti sve faktore koagulacije u jedan zajednički sistem i analizirati modernu shemu hemostaze.
Lančana reakcija zgrušavanja krvi počinje od trenutka kada krv dođe u kontakt sa hrapavom površinom ranjenog suda ili tkiva. To uzrokuje aktivaciju tromboplastičnih faktora u plazmi, a zatim dolazi do postepenog stvaranja dvije protrombinaze, jasno različite po svojim svojstvima - krvi i tkiva.
Međutim, prije nego što se završi lančana reakcija stvaranja protrombinaze, procesi povezani s učešćem trombocita (tzv. vaskularno-trombocitna hemostaza). Zbog svoje sposobnosti adhezije, trombociti se lijepe za oštećeno područje žile, lijepe se jedni za druge, držeći se trombocitnog fibrinogena. Sve to dovodi do formiranja tzv. lamelarni tromb („Gayemov trombocitni hemostatski nokat“). Adhezija trombocita nastaje zbog ADP-a koji se oslobađa iz endotela i eritrocita. Ovaj proces aktiviraju zidni kolagen, serotonin, faktor XIII i proizvodi kontaktne aktivacije. Najprije (unutar 1-2 minute) krv još uvijek prolazi kroz ovaj labavi čep, ali onda se javlja tzv. viskozna degeneracija krvnog ugruška, on se zgušnjava i krvarenje prestaje. Jasno je da je takav kraj događaja moguć samo kada su ozlijeđeni mali sudovi, gdje krvni pritisak nije u stanju da istisne ovaj „nokat“.
1. faza koagulacije . Tokom prve faze koagulacije, faza obrazovanja protrombinaze, postoje dva procesa koja se odvijaju različitim brzinama i imaju različita značenja. Ovo je proces stvaranja krvne protrombinaze i proces stvaranja tkivne protrombinaze. Trajanje faze 1 je 3-4 minuta. međutim, formiranje tkivne protrombinaze traje samo 3-6 sekundi. Količina proizvedene tkivne protrombinaze je vrlo mala, nije dovoljna da se protrombin pretvori u trombin, međutim, tkivna protrombinaza djeluje kao aktivator niza faktora neophodnih za brzo stvaranje protrombinaze u krvi. Konkretno, tkivna protrombinaza dovodi do stvaranja male količine trombina, koji pretvara unutrašnje faktore koagulacije V i VIII u aktivno stanje. Kaskada reakcija koje završavaju stvaranjem tkivne protrombinaze ( vanjski mehanizam hemokoagulacije), kao što slijedi:
1. Kontakt uništenih tkiva sa krvlju i aktivacija faktora III - tromboplastina.
2. III faktor prevodi VII do VIIa(proconvertin to convertin).
3. Formira se kompleks (Ca++ + III + VIIIa)
4. Ovaj kompleks aktivira malu količinu X faktora - X ide u Ha.
5. (Ha + III + Va + Ca) formiraju kompleks koji ima sva svojstva tkivne protrombinaze. Prisustvo Va (VI) je zbog činjenice da u krvi uvijek postoje tragovi trombina, koji aktivira V faktor.
6. Rezultirajuća mala količina tkivne protrombinaze pretvara malu količinu protrombina u trombin.
7. Trombin aktivira dovoljnu količinu faktora V i VIII neophodnih za stvaranje protrombinaze u krvi.
Ako se ova kaskada isključi (na primjer, ako, uz sve mjere opreza koristeći parafinske igle, uzmete krv iz vene, sprječavajući njen kontakt s tkivima i grubom površinom i stavite je u parafinsku epruvetu), krv se jako zgrušava. polako, u roku od 20-25 minuta ili duže.
Pa, normalno, istovremeno s već opisanim procesom, pokreće se još jedna kaskada reakcija povezanih s djelovanjem faktora plazme, završavajući stvaranjem krvne protrombinaze u količini dovoljnoj da pretvori veliku količinu protrombina iz trombina. Ove reakcije su sljedeće ( enterijer mehanizam hemokoagulacije):
1. Kontakt sa grubom ili stranom površinom dovodi do aktivacije faktora XII: XII - XIIa. U isto vrijeme počinje se formirati Gayem hemostatski nokat (vaskularno-trombocitna hemostaza).
2. Aktivni faktor XII pretvara faktor XI u aktivno stanje i formira se novi kompleks XIIa + Ca++ + XIa+ III(f3)
3. Pod uticajem navedenog kompleksa aktivira se faktor IX i formira se kompleks IXa + Va + Ca++ +III(f3).
4. Pod uticajem ovog kompleksa aktivira se značajna količina X faktora, nakon čega se formira poslednji kompleks faktora u velikim količinama: Xa + Va + Ca++ + III(ph3), koja se naziva krvna protrombinaza.
Cijeli ovaj proces obično traje oko 4-5 minuta, nakon čega koagulacija prelazi u sljedeću fazu.
2 faza koagulacije - faza stvaranja trombina leži u činjenici da pod uticajem enzima protrombinaze faktor II (protrombin) prelazi u aktivno stanje (IIa). Ovo je proteolitički proces, molekula protrombina se dijeli na dvije polovine. Nastali trombin ide u implementaciju sljedeće faze, a također se koristi u krvi za aktiviranje sve više i više akcelerina (V i VI faktori). Ovo je primjer sistema pozitivne povratne informacije. Faza stvaranja trombina traje nekoliko sekundi.
3. faza koagulacije - faza formiranja fibrina- također enzimski proces, uslijed kojeg se od fibrinogena zbog djelovanja proteolitičkog enzima trombina odvaja komadić nekoliko aminokiselina, a ostatak se naziva fibrin monomer, koji se po svojim svojstvima oštro razlikuje od fibrinogena. Posebno je sposoban za polimerizaciju. Ova veza je označena kao Ja sam.
4 faza koagulacije- polimerizacija fibrina i organizacija ugruška. Takođe ima nekoliko faza. U početku, za nekoliko sekundi, pod uticajem pH krvi, temperature i jonskog sastava plazme, formiraju se dugi fibrinski polimerni filamenti. Is koji, međutim, još nije vrlo stabilan, jer se može otopiti u otopinama uree. Stoga, u sledećoj fazi, pod uticajem stabilizatora fibrina Lucky-Loranda ( XIII faktor) fibrin se konačno stabilizuje i pretvara u fibrin Ij. Ispada iz otopine u obliku dugih niti koje formiraju mrežu u krvi, u čijim se stanicama ćelije zaglavljuju. Krv prelazi iz tekućeg u želeasto stanje (koagulira). Sljedeća faza ove faze je retrakcija (kompaktacija) ugruška, koja traje dosta dugo (nekoliko minuta), a nastaje zbog kontrakcije fibrinskih niti pod utjecajem retraktozima (trombostenina). Kao rezultat toga, ugrušak postaje gust, serum se istiskuje iz njega, a sam ugrušak se pretvara u gusti čep koji blokira žilu - tromb.
5 faza koagulacije- fibrinoliza. Iako zapravo nije povezan sa stvaranjem krvnog ugruška, smatra se posljednjom fazom hemokoagulacije, budući da je tokom ove faze tromb ograničen samo na područje gdje je stvarno potreban. Ako je tromb potpuno zatvorio lumen žile, tada se tokom ove faze ovaj lumen obnavlja (postoji rekanalizacija tromba). U praksi se fibrinoliza uvijek javlja paralelno sa stvaranjem fibrina, sprečavajući generalizaciju koagulacije i ograničavajući proces. Otapanje fibrina osigurava proteolitički enzim plazmin (fibrinolizin) koji se nalazi u plazmi u neaktivnom stanju u obliku plazminogen (profibrinolizin). Prijelaz plazminogena u aktivno stanje vrši se posebnim aktivator, koji zauzvrat nastaje od neaktivnih prekursora ( proaktivatori), koji se oslobađa iz tkiva, zidova krvnih žila, krvnih stanica, posebno trombocita. U procesima prelaska proaktivatora i aktivatora plazminogena u aktivno stanje, važnu ulogu imaju kisele i alkalne fosfataze krvi, ćelijski tripsin, tkivne lizokinaze, kinini, reakcija okoline i faktor XII. Plazmin razlaže fibrin na pojedinačne polipeptide, koje tijelo zatim koristi.
Normalno, krv neke osobe počinje da se zgrušava u roku od 3-4 minute nakon izlaska iz tijela. Nakon 5-6 minuta potpuno se pretvara u želeast ugrušak. Kako odrediti vrijeme krvarenja, brzinu zgrušavanja krvi i protrombinsko vrijeme naučit ćete na praktičnoj nastavi. Svi oni imaju važan klinički značaj.
Inhibitori koagulacije(antikoagulansi). Postojanost krvi kao tečnog medija u fiziološkim uslovima održava se nizom inhibitora, ili fizioloških antikoagulanata, koji blokiraju ili neutraliziraju djelovanje koagulanata (faktora zgrušavanja). Antikoagulansi su normalne komponente funkcionalnog hemokoagulacionog sistema.
Sada je dokazano da postoji niz inhibitora za svaki faktor koagulacije krvi, a, međutim, najviše proučavan i od praktične važnosti je heparin. Heparin- je snažna kočnica konverzije protrombina u trombin. Osim toga, utiče na stvaranje tromboplastina i fibrina.
U jetri, mišićima i plućima ima dosta heparina, što objašnjava nezgrušavanje krvi u krugu malog krvarenja i povezanu opasnost od plućnih krvarenja. Osim heparina, otkriveno je još nekoliko prirodnih antikoagulanata s antitrombinskim djelovanjem, koji se obično označavaju rednim rimskim brojevima:
I. Fibrin (jer apsorbuje trombin tokom procesa koagulacije).
II. Heparin.
III. Prirodni antitrombini (fosfolipoproteini).
IV. Antiprotrombin (sprečavanje konverzije protrombina u trombin).
V. Antitrombin u krvi bolesnika s reumatizmom.
VI. Antitrombin koji nastaje fibrinolizom.
Pored ovih fizioloških antikoagulansa, antikoagulantno djelovanje imaju i mnoge hemijske supstance različitog porijekla - dikumarin, hirudin (iz pljuvačke pijavice) itd. Ovi lijekovi se klinički koriste u liječenju tromboze.
Sprečava zgrušavanje krvi i fibrinolitički krvni sistem. Prema modernim idejama, sastoji se od profibrinolizin (plazminogen), proaktivator i sisteme plazme i tkiva aktivatori plazminogena. Pod uticajem aktivatora, plazminogen se pretvara u plazmin, koji rastvara fibrinski ugrušak.
U prirodnim uslovima, fibrinolitička aktivnost krvi zavisi od depoa plazminogena, aktivatora plazme, od uslova koji obezbeđuju procese aktivacije i od ulaska ovih supstanci u krv. Spontana aktivnost plazminogena u zdravom tijelu se opaža u stanju uzbuđenja, nakon injekcije adrenalina, tokom fizičkog stresa i u stanjima povezanim sa šokom. Među umjetnim blokatorima fibrinolitičke aktivnosti krvi posebno mjesto zauzima gama aminokaproična kiselina (GABA). Normalno, plazma sadrži količinu inhibitora plazmina koja je 10 puta veća od nivoa rezervi plazminogena u krvi.
Stanje procesa hemokoagulacije i relativna konstantnost ili dinamička ravnoteža faktora koagulacije i antikoagulacije povezana je sa funkcionalnim stanjem organa hemokoagulacionog sistema (koštana srž, jetra, slezina, pluća, vaskularni zid). Djelovanje potonjeg, a time i stanje procesa hemokoagulacije, regulirano je neurohumoralnim mehanizmima. Krvni sudovi imaju posebne receptore koji osjećaju koncentraciju trombina i plazmina. Ove dvije supstance programiraju aktivnost ovih sistema.
Regulacija procesa hemokoagulacije i antigoagulacije.
Refleksni uticaji. Bolna iritacija zauzima važno mjesto među brojnim iritansima koji djeluju na tijelo. Bol dovodi do promjena u aktivnosti gotovo svih organa i sistema, uključujući i koagulacijski sistem. Kratkotrajna ili dugotrajna bolna stimulacija dovodi do ubrzanja zgrušavanja krvi, praćenog trombocitozom. Dodavanje osjećaja straha boli dovodi do još dramatičnijeg ubrzanja koagulacije. Bolna stimulacija primijenjena na anestezirano područje kože ne ubrzava koagulaciju. Ovaj efekat se primećuje od prvog dana rođenja.
Trajanje bolne stimulacije je od velike važnosti. Kod kratkotrajne boli promjene su manje izražene i vraćanje u normalu se događa 2-3 puta brže nego kod dugotrajne iritacije. To daje razloga vjerovati da u prvom slučaju sudjeluje samo refleksni mehanizam, a uz produženu bolnu stimulaciju aktivira se i humoralna karika koja određuje trajanje nastanka promjena. Većina naučnika veruje da je adrenalin takva humoralna karika tokom bolne stimulacije.
Do značajnog ubrzanja zgrušavanja krvi dolazi refleksno i kada je tijelo izloženo toplini i hladnoći. Nakon prestanka termičke iritacije, period oporavka na početni nivo je 6-8 puta kraći nego nakon hladnoće.
Koagulacija krvi je komponenta indikativne reakcije. Promjena vanjskog okruženja, neočekivana pojava novog podražaja, izaziva indikativnu reakciju i istovremeno ubrzanje zgrušavanja krvi, što je biološki svrsishodna zaštitna reakcija.
Uticaj autonomnog nervnog sistema. Kada se stimulišu simpatički živci ili nakon injekcije adrenalina, koagulacija se ubrzava. Iritacija parasimpatičkog dijela NS-a dovodi do usporavanja koagulacije. Pokazalo se da autonomni nervni sistem utiče na biosintezu prokoagulanata i antikoagulanata u jetri. Postoje svi razlozi da se veruje da se uticaj simpatičko-nadbubrežnog sistema proteže uglavnom na faktore zgrušavanja krvi, a parasimpatičkog sistema - uglavnom na faktore koji sprečavaju zgrušavanje krvi. U periodu zaustavljanja krvarenja oba dijela ANS-a djeluju sinergijski. Njihova interakcija prvenstveno je usmjerena na zaustavljanje krvarenja, što je od vitalnog značaja. Nakon toga, nakon pouzdanog zaustavljanja krvarenja, povećava se tonus parasimpatičkog nervnog sistema, što dovodi do povećanja antikoagulantne aktivnosti, što je toliko važno za prevenciju intravaskularne tromboze.
Endokrini sistem i koagulacija. Endokrine žlijezde su važna aktivna karika u mehanizmu regulacije koagulacije krvi. Pod utjecajem hormona procesi zgrušavanja krvi prolaze kroz niz promjena, a hemokoagulacija se ubrzava ili usporava. Ako hormone grupišemo prema njihovom učinku na koagulaciju krvi, onda će ubrzana koagulacija uključivati ACTH, STH, adrenalin, kortizon, testosteron, progesteron, ekstrakte stražnjeg režnja hipofize, epifize i timusa; Hormon koji stimuliše štitnjaču, tiroksin i estrogeni usporavaju koagulaciju.
U svim adaptivnim reakcijama, posebno onima koje nastaju mobilizacijom obrambenih snaga organizma, u održavanju relativne postojanosti unutrašnje sredine uopšte i sistema zgrušavanja krvi posebno, hipofizno-anrenalni sistem je najvažnija karika neurohumoralnog regulacionog mehanizma. .
Postoji značajna količina dokaza koji ukazuju na utjecaj moždane kore na koagulaciju krvi. Dakle, koagulacija krvi se mijenja kada su moždane hemisfere oštećene, tokom šoka, anestezije ili epileptičnog napada. Posebno su zanimljive promjene u brzini zgrušavanja krvi u hipnozi, kada se osobi kaže da je povrijeđena, a u tom trenutku se zgrušavanje povećava kao da se to zaista događa.
Antikoagulantni krvni sistem.
Davne 1904. godine poznati njemački naučnik i koagulolog Morawitz prvi je sugerirao postojanje u tijelu antikoagulacijskog sistema koji održava krv u tečnom stanju, kao i da su koagulacijski i antikoagulacijski sistemi u stanju dinamičke ravnoteže.
Kasnije su ove pretpostavke potvrđene u laboratoriji koju je vodio profesor Kudrjašov. Tridesetih godina dobijen je trombin koji je davan štakorima kako bi se izazvalo zgrušavanje krvi u žilama. Ispostavilo se da je krv u ovom slučaju potpuno prestala da se zgrušava. To znači da je trombin aktivirao neku vrstu sistema koji sprečava zgrušavanje krvi u žilama. Na osnovu ovog zapažanja, Kudrjašov je takođe došao do zaključka o prisustvu antikoagulansnog sistema.
Antikoagulantni sistem treba shvatiti kao skup organa i tkiva koji sintetišu i koriste grupu faktora koji obezbeđuju tečno stanje krvi, odnosno sprečavaju zgrušavanje krvi u krvnim sudovima. Takvi organi i tkiva uključuju vaskularni sistem, jetru, neke krvne ćelije itd. Ovi organi i tkiva proizvode supstance koje se nazivaju inhibitori zgrušavanja krvi ili prirodni antikoagulansi. Proizvode se u organizmu konstantno, za razliku od veštačkih, koje se uvode u lečenje prettrombičnih stanja.
Inhibitori zgrušavanja krvi djeluju u fazama. Pretpostavlja se da je njihov mehanizam djelovanja ili uništavanje ili vezivanje faktora koagulacije krvi.
U fazi 1 kao antikoagulansi se koriste: heparin (univerzalni inhibitor) i antiprotrombinaze.
U fazi 2 pokreću se inhibitori trombina: fibrinogen, fibrin sa svojim produktima razgradnje - polipeptidi, produkti hidrolize trombina, prettrombin 1 i II, heparin i prirodni antitrombin 3, koji spada u grupu glikozaminoglikana.
U nekim patološkim stanjima, na primjer, bolesti kardiovaskularnog sistema, u tijelu se pojavljuju dodatni inhibitori.
Konačno, odvija se enzimska fibrinoliza (fibrinolitički sistem) koja se odvija u 3 faze. Dakle, ako se u tijelu stvori puno fibrina ili trombina, tada se fibrinolitički sistem odmah uključuje i dolazi do hidrolize fibrina. Neenzimska fibrinoliza, koja je ranije spomenuta, od velike je važnosti za održavanje tečnog stanja krvi.
Prema Kudrjašovu, razlikuju se dva antikoagulantna sistema:
Prvi je humoralne prirode. Djeluje konstantno, oslobađajući sve već navedene antikoagulanse, osim heparina. II - hitni antikoagulantni sistem, koji je uzrokovan nervnim mehanizmima povezanim sa funkcijama određenih nervnih centara. Kada se u krvi akumulira alarmantna količina fibrina ili trombina, dolazi do iritacije odgovarajućih receptora, što preko nervnih centara aktivira antikoagulantni sistem.
Regulisani su i koagulacijski i antikoagulacijski sistem. Odavno je uočeno da pod uticajem nervnog sistema, kao i određenih supstanci, dolazi do hiper- ili hipokoagulacije. Na primjer, kod jakih bolova koji se javljaju tijekom porođaja može se razviti tromboza u krvnim žilama. Pod uticajem stresa, krvni ugrušci se mogu formirati i u krvnim sudovima.
Koagulacijski i antikoagulacijski sistemi su međusobno povezani i pod kontrolom su nervnih i humoralnih mehanizama.
Može se pretpostaviti da postoji funkcionalni sistem koji osigurava koagulaciju krvi, koji se sastoji od perceptivne jedinice koju predstavljaju posebni hemoreceptori ugrađeni u vaskularne refleksogene zone (luk aorte i sinokarotidna zona), koji hvataju faktore koji osiguravaju zgrušavanje krvi. Druga karika funkcionalnog sistema su regulacioni mehanizmi. To uključuje nervni centar, koji prima informacije iz refleksogenih zona. Većina naučnika pretpostavlja da se ovaj nervni centar, koji reguliše koagulacioni sistem, nalazi u hipotalamusu. Eksperimenti na životinjama pokazuju da kod iritacije stražnjeg dijela hipotalamusa češće dolazi do hiperkoagulacije, a kod iritacije prednjeg dijela dolazi do hipokoagulacije. Ova zapažanja dokazuju utjecaj hipotalamusa na proces koagulacije krvi, te prisustvo odgovarajućih centara u njemu. Preko ovog nervnog centra kontrolira se sinteza faktora koji osiguravaju zgrušavanje krvi.
Humoralni mehanizmi uključuju tvari koje mijenjaju brzinu zgrušavanja krvi. To su prvenstveno hormoni: ACTH, hormon rasta, glukokortikoidi, koji ubrzavaju zgrušavanje krvi; Inzulin djeluje dvofazno – u prvih 30 minuta ubrzava zgrušavanje krvi, a zatim ga u toku nekoliko sati usporava.
Mineralokortikoidi (aldosteron) smanjuju brzinu zgrušavanja krvi. Spolni hormoni djeluju na različite načine: muški hormoni ubrzavaju zgrušavanje krvi, ženski hormoni djeluju na dva načina: neki od njih povećavaju brzinu zgrušavanja krvi - hormoni žutog tijela. drugi ga usporavaju (estrogeni)
Treća karika su izvršni organi, koji prvenstveno uključuju jetru, koja proizvodi faktore koagulacije, kao i ćelije retikularnog sistema.
Kako funkcioniše funkcionalni sistem? Ako se koncentracija bilo kojeg faktora koji osigurava proces zgrušavanja krvi povećava ili smanjuje, onda to percipiraju kemoreceptori. Informacije od njih odlaze u centar za regulaciju zgrušavanja krvi, a zatim u izvodne organe i po principu povratne sprege se njihova proizvodnja ili inhibira ili povećava.
Reguliše se i antikoagulacioni sistem, koji održava krvnu tečnost. Perceptivna karika ovog funkcionalnog sistema nalazi se u vaskularnim refleksogenim zonama i predstavljena je specifičnim hemoreceptorima koji detektuju koncentraciju antikoagulansa. Drugu kariku predstavlja nervni centar antikoagulansnog sistema. Prema Kudrjašovu, nalazi se u produženoj moždini, što je dokazano brojnim eksperimentima. Ako ga, na primjer, isključite supstancama poput aminozina, metiltiuracila i drugih, tada se krv počinje zgrušavati u žilama. Izvršne veze uključuju organe koji sintetiziraju antikoagulanse. To su vaskularni zid, jetra, krvna zrnca. Funkcionalni sistem koji sprječava zgrušavanje krvi aktivira se na sljedeći način: puno antikoagulanata - njihova sinteza je inhibirana, malo - povećava se (princip povratne sprege).
Sadržaj teme "Eozinofili. Monociti. Trombociti. Hemostaza. Sistem koagulacije krvi. Antikoagulacijski sistem.":1. Eozinofili. Funkcije eozinofila. Funkcije eozinofilnih leukocita. Eozinofilija.
2. Monociti. Makrofagi. Funkcije monocita - makrofaga. Normalan broj monocita - makrofaga.
3. Regulacija granulocitopoeze i monocitopoeze. Faktori stimulacije kolonija granulocita. Keylons.
4. Trombociti. Struktura trombocita. Funkcije trombocita. Funkcije glikoproteina. Zona sol - gela hijaloplazme.
5. Trombocitopoeza. Regulacija trombocitopoeze. Trombopoetin (trombocitopoetin). Megakariociti. Trombocitopenija.
6. Hemostaza. Mehanizmi zgrušavanja krvi. Hemostaza trombocita. Reakcija trombocita. Primarna hemostaza.
7. Sistem koagulacije krvi. Ekstrinzični put za aktivaciju zgrušavanja krvi. Faktori zgrušavanja krvi.
9. Antikoagulantni krvni sistem. Antikoagulantni mehanizmi krvi. Antitrombin. Heparin. Proteini. Prostacyclin. Trombomodulin.
10. Tkivni aktivator plazminogena. Ektoenzimi. Uloga endotela u antikoagulansnom sistemu. Faktor tkiva. Inhibitor aktivatora plazminogena. von Willebrand faktor. Antikoagulansi.
Uništavanje trombocita i crvenih krvnih zrnaca ili kontakt ovih ćelija sa subendotelom oštećene žile aktivira faktor XII. Faktor XIIa (a-aktiviran), u interakciji sa kininogenom plazme visoke molekularne težine, pretvara faktor XI u faktor XIa. Reakciju ubrzava prekalikrein u plazmi. XIa aktivira faktor IX (tromboplastin plazme), nastali faktor IXa formira kompleks: "faktor IXa + faktor VIII (antihemofilni faktor) + fosfolipid trombocita (trombocitni faktor 3) + joni kalcijuma."
Ovaj kompleks aktivira faktor X. Faktori Xa i Va, u interakciji sa fosfolipidnom površinom ćelije u prisustvu Ca 2+, formiraju novi kompleks koji se zove protrombinaza u krvi, koji pretvara protrombin u trombin. Posebnu ulogu u povećanju aktivnosti protrombinaze ima faktor trombocita 3. Njegov nedostatak smanjuje aktivnost protrombinaze za 1000 puta!
Krv sadrži neenzimske proteine- akceleratori ili faktori V i VII, koji u interakciji sa fosfolipidnim površinama trombocita i područjima membrana drugih oštećenih ćelija ubrzavaju reakciju zgrušavanja krvi više hiljada puta. Nedostatak faktora III trombocita dovodi do hemoragijske dijateze, nedostatak faktora IX uzrokuje hemofiliju B, a nedostatak faktora VIII uzrokuje hemofiliju A.
Rice. 7.9. Redoslijed stvaranja i fiksacije krvnog ugruška uz pomoć faktora koagulacije plazme tokom „unutrašnjeg“ puta aktivacije zgrušavanja krvi. Vrijeme označava trajanje procesa nakon što krv dođe u kontakt sa subendotelom.Faktor VIII cirkuliše u krvi vezan za svoj protein nosač - von Willebrand faktor. Potonji stabilizira molekul faktora VIII, produžava njegov životni vijek unutar žile i potiče prijenos faktora VIII na mjesto oštećenja krvnih sudova. Aktivirani faktor VIII može imati svoj učinak samo odvajanjem od proteina nosača. Ova „operacija“ sa faktorom VIII - von Willebrand faktor kompleksom se dešava pod uticajem trombina, čije se tragove konstantno stvaraju u krvi kao posledica uništavanja starenja krvnih zrnaca.
Ekstrinzički put aktivacije koagulacije krvi uzima oko 15 s, i enterijer- 2-10 min. Oba kulminiraju pretvaranjem protrombina u trombin. Protrombin se sintetiše u jetri, za njegovo stvaranje, kao i za stvaranje faktora IX, X, VII i II, potreban je vitamin K koji u organizam ulazi hranom, deponuje se u jetri i aktivira sintezu iznad faktora zgrušavanja krvi u njemu. Stoga je oštećenje jetre ili nedostatak vitamina K u tijelu praćeno krvarenjem. Količina trombina koji nastaje tokom aktivacije zgrušavanja krvi direktno je proporcionalna broju kompleksa koji ga aktiviraju.
Trombin- aktivni proteolitički enzim koji cijepa 4 monomerna peptida iz molekula fibrinogena. Svaki monomer ima 4 slobodne veze. Povezujući ih jedan s drugim: kraj na kraj, jedna na drugu, monomeri formiraju mrežu fibrinskih vlakana u roku od nekoliko sekundi. Pod uticajem faktora stabilizacije fibrina (faktor XIII), u fibrinu se stvaraju dodatne disulfidne veze i mreža fibrinskih vlakana postaje jača. Trombociti, leukociti, crvena krvna zrnca i proteini plazme se zadržavaju u ovoj mreži, formirajući fibrinski tromb.
Nakon formiranja ugruška, njegova kontrakcija počinje nakon 30-60 minuta, odnosno povlačenje. Povlačenje nastaje usled kontrakcije aktinskih i miozinskih filamenta trombocita, kao i fibrinskih filamenata pod uticajem trombina i jona Ca2+. Kao rezultat retrakcija fibrinskog ugruška sabija u gustu masu, tromb postaje gušći i postaje nepropustan za ćelije i krvnu plazmu. Nastavak koagulacije krvi u krvotoku nakon formiranja fibrinskog tromba sprječava antikoagulacijski sistem krvi.