Роаккутан® в терапии угревой болезни: стандартные режимы терапии и новая схема низких доз. Лекарственный справочник гэотар Кумулятивная доза сотрет

МНН: Изотретиноин

Производитель: СМБ Технолоджи С.А.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Isotretinoin

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021046

Период регистрации: 24.12.2014 - 24.12.2019

Инструкция

Торговое название

Акнекутан

Международное непатентованное название

Изотретиноин

Лекарственная форма

Капсулы 8 мг и 16 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - изотретиноин 8.00 мг или 16.00 мг,

вспомогательные вещества : стеароила макроголглицериды, масло соевое очищенное, сорбита олеат,

состав желатиновых капсул №3 (крышка и корпус): желатин, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171),

состав желатиновых капсул №1:

крышка : желатин, железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), титана диоксид (Е 171),

корпус : желатин, титана диоксид (Е 171).

Описание

Желатиновые капсулы № 3, с крышкой и корпусом оранжевого цвета (для дозировки 8 мг).

Желатиновые капсулы № 1, с крышкой зеленого цвета и корпусом белого цвета (для дозировки 16 мг).

Содержимое капсул - воскообразная паста оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения угревой сыпи.

Ретиноиды для системного лечения угревой сыпи. Изотретиноин.

Код АТХ D10BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения абсорбция изменчивая, биодоступность изотретиноина низкая и вариабельная - обусловлена долей растворенного изотретиноина в препарате и также может увеличиваться при приеме препарата с пищей.

У больных с акне максимальные концентрации в плазме (Сmax) в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (диапазон 188 - 473 нг/мл) и достигались через 2-3 часа. Концентрация изотретиноина в плазме в 1,7 раз выше, чем в крови, вследствие плохого проникновения в эритроциты.

Распределение Изотретиноин почти полностью (99,9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами.

Равновесные концентрации изотретиноина в крови у больных с тяжелыми акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл. Концентрации 4-оксо-изотретиноина у этих больных в 2-5 раз превышали таковые изотретиноина. Концентрация изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке.

Метаболизм Изотретиноин метаболизируется с образованием в плазме трех основных метаболитов: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин, а также менее значимых метаболитов, включающих также глюкурониды. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, уровень его в плазме в равновесном состоянии в 2,5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. В превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов системы цитохрома: CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 и, вероятно, CYP3A4, а также CYP2A6 и CYP2E1. При этом ни одна из изоформ, по всей видимости, не играет доминирующей роли.

Метаболиты изотретиноина обладают высокой биологической активностью. Клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов. В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтеро-печеночная циркуляция.

Выведение

Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного изотретиноина у больных с акне составляет, в среднем, 19 часов. Период полувыведения терминальной фазы 4-оксо-изотретиноина больше, - в среднем, 29 часов.

Изотретиноин выводится почками и с желчью примерно в равных количествах

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Акнекутана.Фармакокинетика в особых случаях

Поскольку данные о фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени ограничены, изотретиноин противопоказан у этой группы больных.

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Фармакодинамика

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия изотретиноина еще не выявлен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кожное сало - основной субстрат для роста Propioniba с terium acnes , поэтому уменьшение образования кожного сала ингибирует колонизацию бактерий в протоке.

Доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Показания к применению

тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные или акне с риском образования рубцов), резистентные к соответствующим курсам стандартной системной антибактериальной и местной терапии

Способ применения и дозы

Акнекутан должен назначаться только врачом или использоваться под наблюдением врача, имеющего опыт применения системных ретиноидов для лечения тяжелых форм акне и понимающего риски терапии Акнекутаном и необходимом контроле за их использованием.

Терапевтическая эффективность Акнекутана и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Поэтому важно индивидуально подбирать дозы в ходе лечения.

Капсулы принимаются во время еды, один или два раза в сутки.

Начальная доза Акнекутана - 0,4 мг/кг в сутки, в некоторых случаях до 0,8 мг/кг массы тела в сутки.

Оптимальная курсовая кумулятивная доза - 100-120 мг/кг. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения.

При плохой переносимости рекомендованной дозы, лечение можно продолжить в меньшей суточной дозе, но более длительно. Увеличение продолжительности лечения может привести к увеличению риска рецидива. Для обеспечения максимальной возможной эффективности у таких пациентов лечение должно быть продолжено в максимально переносимой дозе в течение обычного времени.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения.

При явном рецидиве показан повторный курс лечения в той же суточной и кумулятивной дозе Акнекутана, как и первый. Поскольку улучшение может носить отсроченный характер, вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше, чем после окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение должно быть начато с низкой дозы (например, 8 мг/день). Затем доза должна быть увеличена до 0,8 мг/кг/день или до максимальной переносимой дозы.

Исследования с участием лиц младше 18 лет не проводились, поэтому режим дозирования для данной группы не установлен.

Побочные действия

О ч е нь час то (≥ 1/10)

- анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, тромбоцитопения, тромбоцитоз

Блефарит, конъюнктивит, сухость слизистой глаза, раздражение глаза

Повышение трансаминаз

Хейлит, дерматит, сухость кожи, шелушение кожи ладоней и подошв, зуд,

эритематозная сыпь, легкая травмируемость кожи (риск травматизации)

Артралгия, миалгия, боль в спине

Гипертриглицеридемия, снижение липопротеинов высокой плотности

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Нейтропения

Головная боль

Носовое кровотечение, сухость слизистой носа, ринофарингит

Алопеция

Гиперхолестеринемия, гипергликемия, гематурия, протеинурия

Р е дко (≥ 1 /10 000, < 1/1 000)

Аллергические кожные реакции, анафилактические реакции, гиперчувствительность

Депрессия, усугубление депрессии, тенденции к агрессии, тревога, лабильность настроения

Очень редко (≤ 1/10 000)

Инфекции, вызванные грамположительными возбудителями

Лимфаденопатия

Сахарный диабет, гиперурикемия

Расстройство поведения, психоз, суицидальные мысли, попытки к самоубийству, самоубийство

Сонливость, повышение внутричерепного давления, судороги

Нарушение остроты зрения, катаракта, нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), кератит, неврит зрительного нерва (как признак внутричерепной гипертензии), фотофобия

Нарушение остроты слуха

Васкулиты (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит)

Бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), хрипота

Колит, илеит, сухость в горле, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая диарея и воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, тошнота, панкреатит

Гепатит

Молниеносные угри, обострение угревой болезни, эритема (лица), экзантема, заболевания волос, гирсутизм, дистрофия ногтей, паронихия, фотосенсибилизация, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, потливость

Артрит, кальциноз (кальцификация связок и сухожилий), преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, экзостоз (гиперостоз), снижение плотности кости, тендинит

Гломерулонефрит

Увеличение гранулематозных тканей, недомогание

Увеличение креатинфосфокиназы крови

Частота неизвестна

Рабдомиолиз

Противопоказания

повышенная чувствительность к изотретиноину или вспомогательным компонентам препарата, включая масло соевое. Препарат противопоказан пациентам с аллергией на сою.

сопутствующая терапия тетрациклинами

печеночная недостаточность

гипервитаминоз А

гиперлипидемия

детский и подростковый возраст до 18 лет

беременность, период лактации

женщины детородного возраста, если не выполнены все условия Программы по предупреждению беременности

С осторожностью

сахарный диабет

депрессия в анамнезе

ожирение

нарушение липидного обмена

алкоголизм

Лекарственные взаимодействия

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения Акнекутана и препаратов, содержащих витамин А.

Одновременное применение с другими ретиноидами, в т.ч. ацитретином, третиноином, ретинолом, тазаротеном, адапаленом, также увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А.

Поскольку тетрациклины снижают эффективность, а также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Акнекутаном противопоказано.

Акнекутан может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Одновременное применение с препаратами, повышающими фоточувствительность (в т.ч. сульфонамидами, тиазидными диуретиками), повышает риск возникновения солнечных ожогов. Сочетанное применение с местными кератолитическими препаратами для лечения акне не рекомендуется из-за возможного усиления местного раздражения.

Особые указания

Акнекутан должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата.

Большинство побочных действий Акнекутана зависят от дозы. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Были отмечены случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии, некоторые из которых были связаны с одновременным назначением тетрациклиновых антибиотиков. Признаки и симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, расстройства зрения и отек соска зрительного нерва. При развитии у пациентов доброкачественной внутричерепной гипертензии терапия Акнекутаном должна быть немедленно отменена.

Психиатрические расстройства

В редких случаях у больных, получавших Акнекутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту.

Однако прекращение приема Акнекутана может быть недостаточным для смягчения симптомов и, следовательно, может возникнуть необходимость в дополнительной психиатрической консультации.

Заболевания кожи и подкожных тканей

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7 -10 дней без коррекции дозы препарата.

Следует ограничить воздействие солнечной инсоляции и УФ-терапии. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора (SPF 15 и выше).

Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером больным, получающим Акнекутан, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и реже, с риском поствоспалительной гипер- или гипопигментации в зонах, подвергшихся лечению. В ходе лечения Акнекутаном и в течение 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Во время лечения следует избегать применения местных кератолитических или эксфолиативных противоугревых веществ, вследствие возможности усиления местного раздражения.

Заболевания костно-мышечной системы

После применения Акнекутана в больших дозах в течение многих лет для лечения дискератозов развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, кальцификация сухожилий и связок, поэтому при назначении препарата следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

На фоне приема Акнекутана возможны боли в мышцах и суставах, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Нарушения зрения

Сухость глаз, помутнение роговицы, ухудшение ночной видимости и кератит обычно исчезают после окончания терапии. Симптомы «сухого глаза» могут быть облегчены с помощью применения смазывающей глаз мази или с помощью слезозаместительной терапии. Может возникнуть непереносимость контактных линз, что может привести к необходимости ношения очков в течение терапии.

Ухудшение ночного зрения начиналось у некоторых пациентов внезапно. Пациенты с нарушениями зрения должны быть направлены на консультацию к специалисту - офтальмологу. В некоторых случаях отмена Акнекутана может стать необходимой.

Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита.

Гастроинтестинальные нарушения

Лечение изотретиноином ассоциируется с обострениями воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, регионарным иелитом, у пациентов без предпосылок к подобным нарушениям. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Акнекутан.

Гепатобилиарные нарушения

Рекомендуется контролировать функцию печени за 1 месяц до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца, за исключением особых медицинских обстоятельств, которые являются основанием для более частого контроля. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак за 1 месяц до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца, если только нет показания для более частого контроля. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Акнекутан следует отменить.

Аллергические реакции

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали иногда после предшествующего наружного применения ретиноидов. Кожные аллергические реакции встречаются крайне редко. Сообщалось о случаях тяжелых аллергических васкулитов, часто сопровождающихся пурпурой (экхимозы или петехии). Острые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Пациенты группы высокого риска

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Акнекутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов. На фоне лечения изотретиноином наблюдалось повышение уровня глюкозы в крови натощак, а также случаи дебюта диабета.

В период лечения и в течение 30 дней после его окончания необходимо полностью исключить забор крови у потенциальных доноров для полного исключения возможности попадания этой крови беременным пациенткам (высокий риск развития тератогенного и эмбриотоксического действия).

Пациентам как женского, так и мужского пола необходимо выдавать информацию для пациента.

Дополнительные меры предосторожности:

Пациенты должны быть предупреждены о том, чтобы они никогда не передавали этот медицинский препарат другому человеку, а возвращали неиспользованные капсулы их фармацевту в конце терапии.

Беременность и период лактации

Препарат оказывает тератогенное действие!

Пороки развития плода, связанные с воздействием Акнекутана, включают аномалии центральной нервной системы (гидроцефалия, пороки развития/аномалии мозжечка, микроцефалия), лицевой дизморфизм, «волчья пасть», пороки наружного уха (отсутствие наружного уха, маленькие или отсутствующие наружные слуховые каналы), нарушения органа зрения (микроофтальмия), кардиоваскулярные нарушения (пороки развития, такие как тетрада Фалло, транспозиция главных сосудов, дефекты перегородки), аномалии вилочковой железы и аномалии паращитовидных желез. Также наблюдалась более высокая частота выкидышей.

Если беременность встречается у женщин, получавших Акнекутан, беременность должна быть прервана, и пациентка должна быть направлена к специализированному врачу, имеющему большой опыт в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Изотретиноин противопоказан женщинам в детородном возрасте кроме случаев, когда соблюдаются все требования, изложенные в «Программе предотвращения беременности»:

У пациента остро выраженная угревая сыпь (такая как: нодозные, шаровидные или другие угри, оставляющие значительные шрамы), устойчивая к классическому лечению, состоящему из системного принятия антибиотиков и локального лечения

Она понимает риск аномалий развития

Она понимает необходимость регулярного ежемесячного обследования

Она понимает необходимость эффективной непрерывной контрацепции, и принимает за месяц до начала курса лечения, на протяжении всего курса и месяц после окончания курса лечения. Необходимо использовать, по крайней, один, а предпочтительнее - два способа полной контрацепции, включая механическую.

Даже при аменорее пациент должен следовать всем соответствующим мерам для эффективной контрацепции

Нужно правильно использовать средства контрацепции, которые ей предписаны.

Она проинформирована и понимает все возможные последствия возможной беременности и необходимость незамедлительной консультации с врачом, если возникают риски забеременеть

Она понимает и принимает необходимость проведения тестов на беременность перед началом лечения, во время и пять недель после окончания лечения

Она подтверждает осознание всех рисков и предосторожностей, возникающих при приеме изотретиноина

Эти меры предосторожности также касаются женщин, не имеющих никакой сексуальной активности, кроме тех случаев, когда назначающий приводит убедительные доводы, что всякая возможность беременности действительно отсутствует.

Назначающий должен подтвердить, что:

Пациентка соответствует требованиям «Программы предотвращения беременности», перечисленными ранее и, если она подтвердила, что обладает адекватным уровнем понимания

Пациентка ознакомлена с изложенными требованиями

Пациентка пользовалась двумя средствами эффективной контрацепции, включая механический, один месяц до начала лечения, во время него и один месяц после

Тесты на беременность должны быть негативными до, во время и 5 недель после окончания лечения. Результаты тестов должны быть зарегистрированы в карте пациента.

Использование противозачаточных средств, как указано выше, во время лечения Акнекутаном следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию) или которые сообщают, что не ведут половую жизнь.

Информацию по предотвращению беременности необходимо давать пациентам как в устной, так и в письменной форме.

Контрацепция

Пациенткам должна быть предоставлена полная информация о предупреждении беременности и должна быть направлена на консультацию по контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию.

В качестве минимального требования пациентки с потенциальным риском беременности должны использовать как минимум один эффективный метод контрацепции. Желательно, чтобы пациентка использовала два дополнительных метода контрацепции, включая барьерный метод. Применение контрацепции должно продолжаться в течение как минимум 1 месяца после окончания лечения Акнекутаном, даже у пациенток с аменореей.

Обследование на беременность

Согласно установленному порядку медицинское обследование на беременность рекомендовано в течение первых трех дней менструального цикла следующим образом.

Перед началом терапии:

Для исключения возможности беременности до начала контрацепции рекомендовано проведение под медицинским наблюдением первоначального теста на беременность и запись его даты и результата. У пациенток без регулярного менструального цикла время проведения этого теста на беременность должно зависеть от сексуальной активности пациентки; тест должен быть проведен приблизительно через 3 недели после последнего незащищенного полового контакта. Врач должен предоставить пациентке полную информацию о контрацепции.

Тест на беременность под контролем специалиста также должен проводиться во время первого предписания изотретиноина, или три дня до этого предписания. Дата этого теста может быть отложена, пока пациентка не будет пользоваться контрацептивами минимум в течение 1 месяца. Цель этого теста подтвердить, что пациентка не была беременна в начале лечения изотретиноином.

Последующие визиты

Последующие визиты должны быть организованы с интервалами 28 дней. Необходимость повторных тестов на беременность под медицинским наблюдением каждый месяц должна быть определена согласно локальному установленному порядку, учитывая половую активность пациентки и менструальный цикл (анормальные менструации, периоды аменореи). Если показано, последующие тесты на беременность должны проводиться в день визита к врачу, во время которого назначается препарат, или за 3 дня до визита к врачу.

Окончание терапии

Через пять недель после прекращения терапии женщинам должен быть проведен окончательный тест на беременность для исключения беременности.

Ограничения при назначении и отпуске

Для женщин в детородном возрасте, курс лечения изотретиноином можно назначать не дольше, чем на 30 дней; продолжение лечения требует нового назначения. В идеальных условиях, тест на беременность, назначение и выдача изотретиноина должны осуществляться в один и тот же день. Выдача изотретиноина должна проходить максимум через 7 дней после его назначения.

Пациенты мужского пола

Нет оснований считать, что лечение изотретиноином может оказать воздействие на потенцию или другие проблемы у мужчин. Однако мужчинам необходимо напомнить, что они не должны делиться препаратом с кем-либо, особенно с женщинами.

Период лактации

Акнекутан является высоколипофильным, следовательно, попадание изотретиноина в молоко матери является очень вероятным. Вследствие вероятности развития неблагоприятных событий у матери и ребенка, использование Акнекутана противопоказано кормящим матерям.

Препарат содержит сорбит; пациентам с непереносимостью фруктозы не рекомендуется применять Акнекутан.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Передозировка

Изотретиноин представляет собой производное витамина А. Проявления кратковременного токсического эффекта гипервитаминоза А включают тяжелую головную боль, тошноту и рвоту, дремоту, раздражительность и зуд. Эти симптомы считаются обратимыми и уменьшаются без необходимости в лечении.

Форма выпуска и упаковка

Действующее вещество

Изотретиноин*(Isotretinoinum)

АТХ:

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы по 8 мг: твердые, желатиновые, №3, коричневого цвета.

Капсулы по 16 мг: твердые, желатиновые, №1, корпус белого цвета, крышечка — зеленого.

Содержимое капсул — воскообразная паста желто-оранжевого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - стимулирующее регенерацию, противосеборейное, противовоспалительное .

Фармакодинамика

Изотретиноин — стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия изотретиноина еще не выявлен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кожное сало — основной субстрат для роста Propionibacterium acnes , поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Акнекутан подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток, стимулирует регенерационные процессы.

Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Фармакокинетика

Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрацию в плазме в ходе терапии можно предсказать на основании данных, полученных после однократного приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС.

Высокая биодоступность Акнекутана обусловлена большой долей растворенного изотретиноина в препарате и может увеличиваться при условии приема препарата с пищей.

У больных с акне C max в плазме в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляла 310 нг/мл (диапазон 188-473 нг/дл) и достигались через 2-4 ч. Концентрация изотретиноина в плазме в 1,7 раза выше, чем в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) — 99,9%.

C ss изотретиноина в крови у больных с тяжелыми формами акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебалась от 120 до 200 нг/мл. Концентрация 4-оксо-изотретиноина (основного метаболита) у этих больных в 2,5 раза превышала таковую изотретиноина.

Концентрация изотретиноина в эпидермисе в 2 разе ниже, чем в сыворотке.

Метаболизируется с образованием 3 основных биологически активных метаболитов — 4-оксо-изотретиноина (главный), третиноина (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноина, а также менее значимых метаболитов, включающих также глюкурониды. Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации. В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть кишечно-печеночная рециркуляция.

Исследования in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько изоферментов цитохрома P450, при этом ни одна из изоформ, по всей видимости, не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность изоферментов цитохрома P450.

T 1/2 терминальной фазы для изотретиноина — в среднем 19 ч; для 4-оксо-изотретиноина — в среднем 29 ч.

Изотретиноин выводится почками и с желчью примерно в равных количествах. Относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 нед после окончания приема препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку данные о фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени ограничены, изотретиноин противопоказан к применению у этой группы больных. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Показания препарата

тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные, акне с риском образования рубцов);

акне, не поддающиеся другим видам терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату или его компонентам;

печеночная недостаточность;

гипервитаминоз А;

выраженная гиперлипидемия;

сопутствующая терапия тетрациклинами;

беременность, установленная и планируемая (возможно тератогенное и эмбриотоксическое действие);

период кормления грудью;

детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, депрессии в анамнезе, ожирения, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность — абсолютное противопоказание для терапии Акнекутаном.

Если беременность наступает (несмотря на меры предосторожности) во время лечения или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большая опасность рождения ребенка с тяжелыми пороками развития.

Изотретиноин — препарат с сильным тератогенным действием. Если беременность наступает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития. Акнекутан противопоказан женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям:

У нее должна быть тяжелая форма акне, устойчивая к обычным методам лечения;

Она должна точно понимать и выполнять указания врача;

Она должна быть информирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения Акнекутаном, в течение 1 мес после него и необходимости срочной консультации при подозрении на наступление беременности;

Она должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;

Она должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности;

Она должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение 1 мес до лечения Акнекутаном, во время лечения и в течение 1 мес после его окончания (см. «Взаимодействие»); желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный;

У нее должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приема препарата; тест на беременность следует проводить ежемесячно во время лечения и через 5 нед после окончания терапии;

Она должна начинать лечение Акнекутаном только на 2-3-й день следующего нормального менструального цикла;

Она должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;

При лечении по поводу рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение 1 мес до начала лечения Акнекутаном, во время терапии и в течение месяца после его завершения, а также проходить тот же достоверный тест на беременность;

Она должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить свое понимание и желание применять надежные средства контрацепции, которые рекомендовал ей врач.

Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или сообщают, что не ведут половую жизнь.

Врач должен быть уверен, что:

Пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные или акне с риском образования рубцов) или акне, не поддаются другим видам терапии;

Получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, в ходе терапии и через 5 нед после окончания терапии (даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать);

Пациентка использует предпочтительно два эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение 1 мес до начала лечения Акнекутаном, в ходе лечения и в течение месяца после его окончания;

Пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности;

Пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям.

Тест на беременность

В соответствии с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла.

До начала терапии:

Для исключения возможной беременности до начала контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 нед после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции;

Тест на беременность проводят в день назначения Акнекутана или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию в течение не менее 1 мес до начала терапии Акнекутаном.

Во время терапии:

Пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за 3 дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.

Окончание терапии:

Через 5 нед после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.

Рецепт на Акнекутан женщине, способной к деторождению, может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата рекомендуется проводить в один и тот же день.

Если несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения Акнекутаном или в течение месяца после его окончания, беременность все же наступила, существует очень высокий риск тяжелых пороков развития плода.

При возникновении беременности терапию Акнекутаном прекращают. Следует обсудить целесообразность сохранения беременности с врачом, специализирующимся в области тератологии.

Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадет в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Акнекутан нельзя назначать кормящим матерям.

Пациентам мужского пола. Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих Акнекутан, недостаточна для проявления тератогенных эффектов Акнекутана.

Мужчинам следует исключить возможность приема препарата другими лицами, особенно женщинами.

Побочные действия

Большинство побочных эффектов зависят от дозы. Обычно побочные эффекты носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Симптомы, связанные с гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортани и глотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Со стороны кожи и ее придатков: шелушение кожи ладоней и подошв, сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, тендиниты.

Со стороны ЦНС и психической сферы: чрезмерная утомляемость, головная боль, повышение ВЧД (псевдоопухоль головного мозга: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки, редко — депрессия, психоз, суицидальные мысли.

Со стороны органов чувств: ксерофтальмия, отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко — нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, неврит зрительного нерва, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах, затруднения при ношении контактных линз.

Со стороны органов ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, воспаление десен, тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии — выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с летальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Акнекутан.

Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).

Со стороны системы крови: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня ЛПВП, редко — гипергликемия. В ходе приема Акнекутана были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно имеющих интенсивную физическую нагрузку, описаны случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны иммунной системы: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями ( Staphylococcus aureus ).

Прочие: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

Тератогенный и эмбриотоксический эффекты: врожденные уродства — гидро- и микроцефалия, недоразвитие черепно-мозговых нервов, микрофтальмия, пороки развития ССС, паращитовидных желез, нарушение формирования скелета — недоразвитие пальцевых фаланг, черепа, шейных позвонков, бедренных костей, лодыжек, костей предплечья, лицевой части черепа, волчья пасть, низкое расположение ушных раковин, недоразвитие ушных раковин, недоразвитие или полное отсутствие наружного слухового прохода, грыжа головного и спинного мозга, костные сращения, сращение пальцев на руках и ногах, нарушения развития вилочковой железы; гибель плода в перинатальный период, преждевременные роды, выкидыши; преждевременное закрытие эпифизарных зон роста; в эксперименте на животных — феохромоцитома.

Взаимодействие

Антибиотики тетрациклинового ряда, ГКС снижают эффективность.

Одновременное применение с препаратами, повышающими фоточувствительность (в т.ч. сульфонамидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками), увеличивает риск возникновения солнечных ожогов.

Одновременное применение с другими ретиноидами (в т.ч. ацитретином, третионином, ретинолом, тазаротеном, адапаленом) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с кератолитическими препаратами для местного применения для лечения акне не рекомендуется из-за возможного усиления местного раздражения.

Поскольку тетрациклины увеличивают риск повышения ВЧД, одновременное применение с изотретиноином противопоказано.

Способ применения и дозы

Внутрь, желательно во время еды, 1-2 раза в сутки.

Терапевтическая эффективность Акнекутана и его побочные эффекты зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это делает необходимым индивидуальный подбор дозы в ходе лечения.

Начальная доза Акнекутана — 0,4 мг/кг/сут, в некоторых случаях — до 0,8 мг/кг/сут. При тяжелых формах заболевания или больным с акне туловища может потребоваться доза до 2 мг/кг/сут.

Оптимальная курсовая кумулятивная доза — 100-120 мг/кг. Полная ремиссия достигается обычно за 16-24 нед. При плохой переносимости рекомендованной дозы лечение можно продолжить меньшей дозой, но более длительно.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения.

При рецидиве возможно проведение повторного курса лечения в той же суточной и кумулятивной дозе. Повторный курс назначают не ранее 8 нед после первого, т.к. улучшение может носить отсроченный характер.

При тяжелой хронической почечной недостаточности начальная доза должна быть уменьшена до 8 мг/сут.

Передозировка

Симптомы: возможно развитие признаков гипервитаминоза А.

Лечение: в первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.

Особые указания

Рекомендуется контролировать функцию печени и уровень печеночных ферментов до лечения, через 1 мес после его начала, а затем каждые 3 мес или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его. Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 мес после начала, а затем каждые 3 мес или по показаниям.

Обычно концентрация липидов нормализуется после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом.

При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Акнекутан следует отменить.

В редких случаях у больных, получавших Акнекутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко — суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена Акнекутана может не приводить к исчезновению симптомов, и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.

При назначении препарата любому больному следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

На фоне приема Акнекутана возможны боли в мышцах и суставах, увеличение КФК сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером больных, получающих Акнекутан, а также в течение 5-6 мес после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения Акнекутаном и в течение 6 мес после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать. Сухость конъюнктивы глаз, помутнение роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. Необходимо наблюдать за больными с сухостью конъюнктивы, чтобы предотвратить возможное развитие кератита. Больных, предъявляющих жалобы на зрение, следует направить к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Акнекутана. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничить воздействие солнечной инсоляции и УФ-терапии. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора (не менее 15 SPF).

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии (псевдоопухоль головного мозга), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Акнекутан.

При терапии Акнекутаном возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Акнекутан.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Акнекутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов. При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение уровня глюкозы в крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (при приеме первой дозы).

Для цитирования: Львов А.Н., Кирилюк А.В. Роаккутан® в терапии угревой болезни: стандартные режимы терапии и новая схема низких доз // РМЖ. 2008. №23. С. 1541

Около 25 лет назад в мировой научной литературе появились первые сообщения о возможности перорального применения изотретиноина (13-цис-ретиноевая кислота - Роаккутан®, «Ф. Хоф-фманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) для лечения тяжелых форм угревой болезни. Терапевтический триумф данной методики при сложных воспалительных и склерозирующих формах акне, других дерматозах (например, розацеа) подтверждался многочисленным, постоянно увеличивающимся из года в год числом солидных публикаций, что с позиций доказательной медицины позволило не только достоверно оценить клиническую эффективность препарата, но и объективизировать его переносимость, а также составить четкий спектр показаний и противопоказаний.

Каковы же в настоящее время прочно сложившиеся принципы системной терапии акне Роаккутаном и каковы возможные пути модификации хорошо известных схем? Прежде чем ответить на этот вопрос, обратимся к уникальным циторегуляторным и фармакокинетическим свойствам препарата, позволяющим в соответствии с современными показаниями и индивидуальной ситуацией в большинстве случаев сразу рассматривать его в качестве препарата первой линии для инициального лечения акне.
К началу 70-х годов XX века в специальной литературе стали появляться сведения о наличии у одного из цис-производных ретиноевой кислоты ярко выраженных регуляторных свойств по отношению к сальным железам животных и человека. Спустя несколько лет этот препарат был введен в клиническую практику под международным названием изотретиноин (13-цис изомер ретиноевой кислоты), запатентованный как Роаккутан® (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Switzerland). Изучению уникальных свойств препарата было посвящено значительное число работ во всем мире. Установлено, что Роаккутан®, взаимодействуя с ядерными рецепторами, влияет на процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению размеров сальных желез, подавлению активности и резкому снижению показателей экскреции кожного сала . В зависимости от дозы и длительности применения препарата себостатическое действие достигает 90% от исходного уровня. Дополнительно Роаккутан® обладает умеренным иммуномодулирующим действием и оказывает мягкий противовоспалительный эффект. В этой связи Роаккутан® быстро стал средством номер один в мире для лечения тяжелых (конглобатной, флегмонозной и кистозной) форм угревой болезни . В настоящее время препарат назначается и при более легких формах акне (сопровождающихся, в частности, выраженными психоэмоциональными нарушениями, социальной дезадаптацией, а также при наличии склонности к образованию рубцов и др.), что обусловлено значительным повышением качества жизни больных на фоне эффективного лечения. Последнее является косвенным подтверждением того, что зачастую польза, получаемая от применения Роаккутана® у любых групп пациентов, значительно превышает возможный риск .
Можно констатировать, что благодаря изучению механизмов действия Роаккутана® во многом стал понятным патогенез угревой болезни. Как известно, пусковым моментом при акне является генетически обусловленная гиперандрогения или повышенная чувствительность себоцитов к производным тестостерона. В конечном итоге этот фон определяет ведущее значение четырех факторов: фолликулярного гиперкератоза, гипертрофии сальных желез с их гиперсекрецией, микробной гиперколонизации и воспалительной реакции. Патогенетическая обоснованность и эффективность применения Роаккутана® определяется тем, что этот препарат воздействует в той или иной степени на все звенья патогенеза угревой болезни .
Стандартные режимы терапии
Лечение обычно начинают с дозы 0,5 мг/кг в сутки. Как показывает наш более чем десятилетний опыт применения Роаккутана®, более чем у 200 больных среднетяжелыми (степень тяжести акне II-III) и преимущественно тяжелыми (степень тяжести акне IV) формами угревой болезни (n=213; 133 мужчины, 80 женщин), оптимальной первоначальной дозой является 0,75 мг/кг . Она обеспечивает более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии. У молодых пациентов лечение можно начинать с дозы препарата 1,0 мг/кг в сутки, что дает возможность быстрее достичь суммарной курсовой дозы. Коррекция дозы производится обычно через 3-5 недель после начала терапии в зависимости от эффекта и переносимости препарата. У большинства больных к концу 1-й - началу 2-й недели лечения отмечается обострение кожного процесса, заключающееся прежде всего в увеличении количества высыпаний. Последнее не является поводом для снижения суточной дозы, так как указанное обострение вскоре стихает. После достижения стойкого положительного терапевтического эффекта суточная доза может быть адаптирована до поддерживающей (0,1-0,3 мг/кг). Длительность лечения изотретиноином составляет, как правило, не менее 4 месяцев, а обычно - 6-8 месяцев (при суммарной курсовой дозе 120-150 мг/кг). От достижения указанной курсовой дозы в значительной степени зависят устойчивость результата лечения и отсутствие рецидивов. Так, по нашему опыту, общая клиническая эффективность лечения больных с конглобатной формой угрей (с локализацией высыпаний на коже лица и туловища) после 8 месяцев терапии достигала 92%, при этом в плане долгосрочного прогноза рецидив заболевания в последующем отмечался лишь у 5,6% пациентов этой подгруппы.
Нередко приходится сталкиваться с ситуацией, когда дерматологи избегают назначения Роаккутана®, опасаясь его якобы выраженных нежелательных действий. На наш взгляд, эти опасения преувеличены. Польза, получаемая от применения Роаккутана®, значительно превышает риск. Следует четко представлять возможные побочные эффекты системного изотретиноина и быть информированным о путях их коррекции. Наши наблюдения показывают, что неизбежными побочными эффектами являются фациальный дерматит и хейлит. Реже наблюдаются сухость в носу, «сухой» блефароконъюнктивит, легкие эпизодические миалгии при физической нагрузке. Отклонения в лабораторных показателях (в первую очередь в виде повышения АЛТ и АСТ) отмечаются не всегда, обычно бывают нестойкими и нормализуются даже без снижения суточной дозы препарата.
Изотретиноин обладает сильным тератогенным действием. Каждой женщине детородного возраста, получающей препарат, необходимо применять эффективные противозачаточные средства за месяц до лечения, в течение всего периода лечения, а также в течение месяца после его завершения. Мы не разделяем мнение о необоснованном, на наш взгляд, запрете на беременность в течение 2 лет после окончания приема Роаккутана®. Последнее, по-видимому, можно связать с неоправданным, чисто механическим переносом указанного срока (2 года) из инструкций по применению других ретиноидов - этретината и ныне используемого ацитретина. Дело в том, что расчет рекомендуемого после окончания лечения периода обязательной контрацепции основан на данных о периоде полувыведения ретиноида: для выведения 99% препарата из организма требуется время, равное 7 периодам полувыведения. Период полувыведения этретината составляет около 100 дней, что и обусловливает обязательную контрацепцию в течение 2 лет. Период полувыведения ацитретина составляет в среднем лишь 2 дня, однако необходимо учитывать, что в организме человека ацитретин может эстерифицироваться с образованием этретината. В связи с этим установлен период времени после окончания лечения ацитретином, в течение которого следует избегать беременности, также сроком 2 года . Период полувыведения изотретиноина (Роаккутана®) составляет в среднем 19 часов, период полувыведения его основного метаболита 4-оксо-изотретиноина - в среднем 29 часов. Длительно циркулирующих тератогенных субстанций в организме не образуется, эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана®. В этом случае срок облигатной контрацепции продолжительностью в 4 недели после окончания лечения представляется обоснованно достаточным. И все же мы рекомендуем пролонгацию запрета на беременность до 2 месяцев после окончания терапии, что совпадает с мнением авторитетных немецких дерматологов .
У женщин начинать терапию Роаккутаном® следует на 2-3-й день следующего нормального менструального цикла. Перед началом лечения пациентки должны быть осведомлены о надлежащих мерах предосторожности и возможных последствиях в письменной форме. Если беременность возникает на фоне приема изотретиноина или в течение месяца после его отмены - значителен риск развития тяжелых пороков органов и систем плода (в первую очередь ЦНС и сердечно-сосудистой системы). Изотретиноин нельзя назначать женщинам в период кормления.
Другие побочные эффекты Роаккутана®, как уже отмечалось, как правило, мало выражены и являются дозозависимыми, полностью регрессируя по окончании лечения. Тем не менее в процессе терапии, для профилактики ретиноидного хейлита, ретиноидного фациального дерматита, ретиноидного «сухого» конъюнктивита больным целесообразно рекомендовать нанесение различных увлажняющих и смягчающих лекарственных средств (гигиеническая губная помада, смягчающие кремы, увлажняющие глазные капли по типу «искусственной слезы» и др.).
Схемы низкодозированного приема
В последнее время в связи с расширением показаний к применению Роаккутана® в зарубежной науч-но-практической литературе активно дискутируется вопрос о так называемой методике «низкодозированного» и «ультранизкодозированного» применения препарата. Следует отметить, что при стандартном режиме дозирования низкие дозы препарата (0,1-0,3 мг/кг либо 10 мг в сутки) применялись на завершающих этапах лечения, при этом фармакокинетические свойства препарата (период полувыведения основного метаболита - в среднем 30 часов) позволяли применять его как ежедневно, так и по интермиттирующей схеме, т.е. через день. Как показывает и зарубежный, и наш собственный опыт, применение Роаккутана® сразу с низких доз возможно при целом ряде состояний, включающих выраженную себорею, ассоциированную с нетяжелыми акне, заболевания из группы декальвирующих фолликулитов, экскориированные угри, а также угревую болезнь различной степени тяжести при условии психологического настроя пациентов на лечение системными ретиноидами.
Нужно отметить, что эмпирически многие дерматологи и косметологи во всем мире применяют на практике низкие дозы Роаккутана®, однако достоверных клинических исследований, построенных на принципах доказательной медицины, практически не проводилось. Принципиально в назначении низких доз при так называемой «проблемной коже» за рубежом выделяются следующие четыре подхода : 1) назначение Роаккутана® в дозе 10 мг в сутки независимо от массы тела на протяжении приблизительно 4 недель; затем 10 мг каждые 5 дней в неделю; затем 10 мг каждые 3 дня в неделю; затем 10 мг каждые 2 дня в неделю; затем 10 мг один раз в неделю, при этом ступенчатая коррекция дозы осуществляется ежемесячно; 2) 5 мг в сутки независимо от массы тела длительно; 3) 2,5 мг в сутки независимо от массы тела длительно; 4) 2,5 мг в сутки дважды в неделю длительно. Из всех предложенных схем нам представляется наиболее обоснованной первая методика применения низкодозированного Роаккутана®, разрабатываемая и апробируемая на практике с 1991 по 2004 г. G. Plewig и сотрудниками . По их данным, в одно из исследований было включено 28 пациентов с угревой болезнью III и IV степени тяжести, которые получали изотретиноин в стандартной дозе 0,5 мг/кг ежедневно в течение 6 месяцев. Во втором исследовании пациенты получали ультранизкие дозы изотретиноина от 10 до 5 мг в сутки, а также 2,5 мг 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. В первой группе подтвердилась эффективность проводимой терапии: сократилось число элементов сыпи, как показатель терапевтической эффективности редуцировалось количество фолликулярных элементов, снизился уровень колонизации Р. acne, уменьшилась экскреция себума. Во втором исследовании эффективность также отмечалась по основным клиническим параметрам, уменьшился уровень себореи и количество Р. acne. Таким образом, полученные данные продемонстрировали эффективность низких доз изотретиноина для лечения себореи, персистирующих акне1, равно как и в качестве поддерживающей терапии для пациентов с тяжелыми формами акне, пролеченных более высокими дозами, а также для лечения пациентов с различными гиперплазиями сальных желез . На своем опыте мы также констатировали хороший эффект от ее применения у больных со среднетяжелыми акне (фото 1, 2). При этом курсовая доза при использовании низкодозированных схем Роаккутана® может составлять 15, 7,5 и даже 1 мг/кг массы тела, что полностью редуцирует бытующее представление о необходимости расчета ее, как значимого ориентира клинической эффективности терапии Роаккутаном®. Мы полностью разделяем выдвигаемый этим авторитетным автором постулат о факультативности расчета курсовой дозы в клинической практике.
Комбинированная терапия низкими дозами изотретиноина в сочетании с другими системными или наружными препаратами для лечения акне также представляется весьма заманчивым объектом внимания дерматологов. Группой исследователей была проведена оценка эффективности лечения пациентов с акне низкими дозами изотретиноина в сочетании с ципротерона ацетатом. 27 пациенток были пролечены в течение 12 недель 0,05 мг/кг/сут. изотретиноина (10 пациентов) или 50 мг/сут. ципротерон ацетата (8 пациентов), или двумя препаратами одновременно в тех же дозах (9 пациентов). Проведенное исследование показало, что клиническая эффективность во всех группах была примерно одинаковой, однако повышение уровня триглицеридов, вызываемое изотретиноином, встречалось существенно реже на фоне сопутствующей терапии антиандрогенным препаратом.
Перспективным направлением является применение низких доз Роаккутана® у пациентов с поздней персистирующей формой угревой болезни (acne adultorum). В исследовании, проведенном R. Marks, была подтверждена эффективность лечения пациентов с поздней формой акне в возрасте 30-60 лет низкими дозами изотретиноина в дозе 0,25 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев. На фоне проводимой терапии пациенты отметили регресс проявлений акне, стойкую ремиссию в течение 36 месяцев по окончании лечения и очень хорошую переносимость проводимой терапии. В ходе работы была также отмечена эффективность применения низких доз изотретиноина у группы пациентов с торпидными акне в сравнении с использованием наружных форм ретиноидов и бензилпероксида. Применение изотретиноина в стандартном режиме вызывало достоверно бoльшее число побочных эффектов (сухость кожи, хейлит, изменение биохимических параметров), что явилось одной из причин прерывания терапии изотретиноином у некоторых пациентов из данной группы .
Одним из ключевых при применении низких доз Роаккутана® остается вопрос, насколько долго в безо-пасном режиме можно проводить подобную терапию? Не секрет, что длительное использование системных ретиноидов в стандартных или высоких дозах может приводить к изменениям биохимических маркеров костной ткани и токсическим эффектам на костную ткань (раннее закрытие зон роста). В отношении низкодозированного режима эта точка зрения была опровергнута. Trifiro G. и Norbiato G. исследовали соотношение маркеров различных типов коллагена, а также экскреторные показатели резорбции костной ткани у 10 молодых людей 17-19 лет, получавших лечение низкими и средними дозами Роаккутана® . На фоне хорошего клинического эффекта отмечалось влияние изотретиноина на коллаген I типа кожи, при этом не было выявлено каких-либо изменений в биохимических показателях, отражающих состояние костей. Учитывая этот факт, в качестве гипотезы можно предположить, что лечение пациентов с угревой болезнью низкими дозами изотретиноина на протяжении длительного периода времени может способствовать не только редукции воспалительных элементов акне, но и значительной коррекции рубцовых изменений (постакне).
Несомненный интерес вызывает применение низких доз Роаккутана® при психосоматизированных формах акне, кожный процесс при которых не всегда коррелирует с выраженностью психических расстройств. Так, в исследовании Ng C.H., Schweitzer I. (2003) при подтвержденной ассоциации расстройств депрессивного спектра и различных по тяжести акне, была отмечена динамика на фоне лечения низкими дозами Роаккутана® не только со стороны кожного процесса, но и психопатологической симптоматики .
В этом контексте мы также можем сослаться на приоритетные собственные данные по включению в терапевтический комплекс при экскориированных акне низких доз системного изотретиноина . У всех больных экскориированными угрями, развивавшимися в рамках психопатологического симптомокомплекса сверхценной ипохондрии красоты (n=28, 25 женщин, 3 мужчин, средний возраст 25,1±2,3 лет) в кожном статусе явления самодеструкций превалировали над проявлениями вульгарных угрей. Первым этапом мы назначали лечение с применением психотропных препаратов - атипичных антипсихотиков (рисперидон 2-4 мг/сут., оланзапин 2,5-10 мг/сут. и др., на протяжении 6-8 недель) и антидепрессантов (СИОЗС - флуоксетин 40 мг/сут, сертралин до 100 мг/сут. и др., 6-8 недель). В последующем назначали Роаккутан® в инициальной дозе, достаточной для купирования минимальных проявлений акне, из расчета 0,3 мг/кг, в последующем снижали дозу до 0,15-0,1 мг/кг в сутки. После достижения стойкого клинического улучшения переходили на интермиттирующий прием 10 мг Роаккутана® через день. Продолжительность лечения составляла 4-6 месяцев. В процессе комбинированного лечения отмечалась положительная динамика в виде регресса комедонов, папул, пустул, явлений себореи. В силу отсутствия появления новых элементов акне, а также редукции психопатологической симптоматики снизилось и число самоэкстракций (рис. 1, фото 3,4). Общая клиническая эффективность составила 78,2%.
Переносимость низких доз Роаккутана® была хорошей. Явления ретиноидного дерматита носили значительно менее выраженный характер по сравнению с лечением по стандартным схемам применения Роаккутана®. У всех пациентов на 2-3-й день терапии развивались симптомы ретиноидного дерматита (особенно беспокоили явления хейлита, сухость и шелушение кожи лица), примерно у половины пациентов в течение 1-2 месяца терапии отмечалась умеренная сухость кожи кистей. Таким образом, изотретиноин при системном применении в низких дозах достаточен для купирования фоновых изменений кожи при экскориированных угрях и в комплексе с терапией нейролептиками значительно повышает качество терапии заболевания.
Другой моделью для применения низкодозированного режима может служить дерматоз, относящийся к группе инверсных акне: декальвирующий фолликулит волосистой кожи головы, рассматриваемый некоторыми авторами как стертый вариант абсцедирующего и подрывающего фолликулита и перифолликулита Гофмана (фото 5). Заболевание имеет сходный с акне патогенез, отличается крайне торпидным течением, устойчиво к системной антибиотикотерапии и наружным ретиноидам, в то же время процесс часто носит стертый, субклинический характер, в связи с чем назначение стандартных доз Роаккутана® неоправдано. Имеется лишь единичный опыт лечения этого состояния по рассматриваемой инновационной схеме.
В заключение следует отметить особо, что несмотря на уменьшение побочных эффектов при низкодозированном приеме изотретиноина, его тератогенность и, как следствие, облигатность контрацепции на весь период лечения и месяц после него остается неизменным фактом. При этом следует принимать во внимание, что удлинение периода приема препарата даже в низких дозах ведет к повышению риска возникновения беременности, даже в условиях адекватной контрацепции .
Таким образом, основываясь на данных литературы и многочисленных собственных наблюдениях, мы считаем, что Роаккутан® и сегодня является наиболее патогенетически обоснованно действующим средством для лечения среднетяжелых и особенно тяжелых форм угревой болезни, дающим стойкий высокий терапевтический эффект при минимальном и хорошо поддающемся контролю побочном действии. Использование низких и очень низких доз изотретиноина для лечения пациентов с различными формами угревой болезни является новым и перспективным методом. Такой подход позволяет не только минимизировать возможные эффекты стандартно проводимой терапии и расширить терапевтические возможности, но и существенно оптимизирует фармакоэкономические показатели в сторону удешевления лечения Роаккутаном®.

1 Plewig также считает перспективным лечение тяжелых, конглобат-
ных форм угревой болезни низкими дозами изотретиноина: первые
7-14 дней применяются пероральные кортикостероиды 1 мг/кг массы
тела, затем в течение 7-10 дней - антибиотики из группы макролидов,
в последующем, после уменьшения острого воспалительного процесса
назначается лечение изотретиноином в дозе от 0,2 до 0,4 мг/кг массы
тела. Эта схема позволяет добиться более быстрого клинического
эффекта, чем при монотерапия изотретиноином .

Литература
1. Самгин М.А., Громова С.А., Колесников Ю.Ю. // Вестн дерматол венерол, 1989; 56-60
2. Самгин М.А., Львов А.Н., Потекаев н.С. и др. // Росс журн кожн вен бол 2002, 3, 60-65
3. Львов А.Н., Самгин М.А. Экскориированные угри: первый опыт лечения низкодозированным роаккутаном // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 7-11 апр.2003 52
4. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Самсонов В.А. и др. // Вестн дерматол венерол, 1994; 2: 3-6
5. Шахтмейстер И.Я., Покрышкин В.И., Писаренко М.Ф. // Вестн дерматол 1984; 3: 26-31
6. Chu A; Cunliffe WJ // J Eur Acad Dermatol Venereol, 1999 May, 12:3, 263
7. Geiger JM; Saurat JH // Dermatol Clin, 1993 Jan, 11:1, 117-29
8. Kindmark A, et al // Acta Derm Venereol, 1998, Jul, 7: 24-9
9. Leyden JJ // J Am Acad Dermatol 1998 Aug, 39:2 Pt 3, S45-9
10. Orfanos CE // Dermatology, 1998, 196:1, 140-7
11. Plewig G., Jansen T. Isotretinoin. // In: Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie - Springer - Berlin, 1994; pp. 280-284
12. Wessels F. // S Afr Med J, 1999 Jul, 89:7 Pt 2, 780-4
13. Wiegand UW. // J Am Acad Dermatol, 1998 Aug, 39:2 Pt 3, 8-12
14. Amichai B, Shemer A, Grunwald MH. Low-dose isotretinoin in the treatment of acne vulgaris. //J Am Acad Dermatol. 2006 Apr;54(4):644-6.
15. Benifla JL, Ville Y, Imbert MC, Frydman R, Thomas A, Pons JC. Fetal tissue dosages of retinoids. Experimental study concerning a case of isotretinoin (Roaccutan) administration and pregnancy. // Fetal Diagn Ther. 1995 May-Jun;10(3):189-91
16. Dreno B, Daniel F, Allaert FA, Aube I. Acne: evolution of the clinical practice and therapeutic management of acne between 1996 and 2000. // Eur J Dermatol. 2003 Mar-Apr;13(2):166-70.
17. Lvov A.N., Samgin M.A. Low doses of systemic isotretinoin for acne excoriee: the first experience of treatment // JEADV, Abstr.of the 12th Congress of the EADV, 15-15 Oct. 2003, Barcelona. Spain - p.168
18. Marks R. Acne and its management beyond the age of 35 years. //Am J Clin Dermatol. 2004;5(6):459-62.
19. Marsden JR, Laker MF, Ford GP, Shuster S. Effect of low dose cyproterone acetate on the response of acne to isotretinoin. // Br J Dermatol. 1984 Jun;110(6):697-702
20. Ng CH, Schweitzer I The association between depression and isotretinoin use in acne. //Aust N Z J Psychiatry. 2003 Feb;37(1):78-84.
21. Plewig G, Hennes R, Maas B, Mack-Hennes A. Remission behavior following low-dose 13-cis-retinoic acid in papulopustular acne // Z Hautkr. 1986 Sep 1;61(17):1205-10.
22. Plewig G. Isotretinoin Therapie: Wann, was, wie? // In: Fortschritte der praktischen Dermatologie und venerologie 2004 (Hrsg. G. Plewig, P. Kaudewitz, C.A. Sander) - Springer Berlin Heidelberg - 2005, p. 245-258
23. Trifiro G, Norbiato G. Type I collagen N-telopeptide variation in adolescents receiving oral isotretinoin for severe acne. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Jan;15(1):35-9.
24. Zouboulis CC. Exploration of retinoid activity and the role of inflammation in acne: issues affecting future directions for acne therapy. // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15 Suppl 3:63-7.

Лекарственная форма

Капсулы 8 мг и 16 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - изотретиноин 8.00 мг или 16.00 мг,

вспомогательные вещества: стеароила макроголглицериды, масло соевое очищенное, сорбита олеат,

состав желатиновых капсул №3 (крышка и корпус): желатин, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171),

состав желатиновых капсул №1:

крышка: желатин, железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), титана диоксид (Е 171),

корпус: желатин, титана диоксид (Е 171).

Описание

Желатиновые капсулы № 3, с крышкой и корпусом оранжевого цвета (для дозировки 8 мг).

Желатиновые капсулы № 1, с крышкой зеленого цвета и корпусом белого цвета (для дозировки 16 мг).

Содержимое капсул – воскообразная паста оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения угревой сыпи.

Ретиноиды для системного лечения угревой сыпи. Изотретиноин.

Код АТХ D10BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения абсорбция изменчивая, биодоступность изотретиноина низкая и вариабельная – обусловлена долей растворенного изотретиноина в препарате и также может увеличиваться при приеме препарата с пищей.

У больных с акне максимальные концентрации в плазме (Сmax) в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (диапазон 188 – 473 нг/мл) и достигались через 2-3 часа. Концентрация изотретиноина в плазме в 1,7 раз выше, чем в крови, вследствие плохого проникновения в эритроциты.

Распределение
Изотретиноин почти полностью (99,9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами.

Метаболизм
Изотретиноин метаболизируется с образованием в плазме трех основных метаболитов: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин, а также менее значимых метаболитов, включающих также глюкурониды. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, уровень его в плазме в равновесном состоянии в 2,5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. В превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов системы цитохрома: CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 и, вероятно, CYP3A4, а также CYP2A6 и CYP2E1. При этом ни одна из изоформ, по всей видимости, не играет доминирующей роли.

Выведение

Изотретиноин выводится почками и с желчью примерно в равных количествах

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Акнекутана.
Фармакокинетика в особых случаях

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Фармакодинамика

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия изотретиноина еще не выявлен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кожное сало - основной субстрат для роста Propionibaсterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала ингибирует колонизацию бактерий в протоке.

Доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Способ применения и дозы

Капсулы принимаются во время еды, один или два раза в сутки.

Начальная доза Акнекутана - 0,4 мг/кг в сутки, в некоторых случаях до 0,8 мг/кг массы тела в сутки.

Оптимальная курсовая кумулятивная доза – 100-120 мг/кг. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения.

Дозирование в особых случаях

Побочные действия

Очень часто (≥ 1/10)

Анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, тромбоцитопения, тромбоцитоз

Блефарит, конъюнктивит, сухость слизистой глаза, раздражение глаза

Повышение трансаминаз

Хейлит, дерматит, сухость кожи, шелушение кожи ладоней и подошв, зуд,

эритематозная сыпь, легкая травмируемость кожи (риск травматизации)

Артралгия, миалгия, боль в спине

Гипертриглицеридемия, снижение липопротеинов высокой плотности

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Нейтропения

Головная боль

Носовое кровотечение, сухость слизистой носа, ринофарингит

Алопеция

Гиперхолестеринемия, гипергликемия, гематурия, протеинурия

Редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Аллергические кожные реакции, анафилактические реакции, гиперчувствительность

Депрессия, усугубление депрессии, тенденции к агрессии, тревога, лабильность настроения

Очень редко (≤ 1/10 000)

Инфекции, вызванные грамположительными возбудителями

Лимфаденопатия

Сахарный диабет, гиперурикемия

Расстройство поведения, психоз, суицидальные мысли, попытки к самоубийству, самоубийство

Сонливость, повышение внутричерепного давления, судороги

Нарушение остроты слуха

Васкулиты (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит)

Бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), хрипота

Гепатит

Гломерулонефрит

Увеличение гранулематозных тканей, недомогание

Увеличение креатинфосфокиназы крови

Частота неизвестна

Рабдомиолиз

Противопоказания

Повышенная чувствительность к изотретиноину или вспомогательным компонентам препарата, включая масло соевое. Препарат противопоказан пациентам с аллергией на сою.

Сопутствующая терапия тетрациклинами

Печеночная недостаточность

Гипервитаминоз А

Гиперлипидемия

Детский и подростковый возраст до 18 лет

Беременность, период лактации

Женщины детородного возраста, если не выполнены все условия Программы по предупреждению беременности

С осторожностью

Сахарный диабет

Депрессия в анамнезе

Ожирение

Нарушение липидного обмена

Алкоголизм

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Психиатрические расстройства

Заболевания кожи и подкожных тканей

Заболевания костно-мышечной системы

Нарушения зрения

Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита.

Гастроинтестинальные нарушения

Гепатобилиарные нарушения

Аллергические реакции

Пациенты группы высокого риска

Пациентам как женского, так и мужского пола необходимо выдавать информацию для пациента.

Дополнительные меры предосторожности:

Беременность и период лактации

Препарат оказывает тератогенное действие!

Она понимает риск аномалий развития

Она понимает необходимость регулярного ежемесячного обследования

Она понимает необходимость эффективной непрерывной контрацепции, и принимает за месяц до начала курса лечения, на протяжении всего курса и месяц после окончания курса лечения. Необходимо использовать, по крайней, один, а предпочтительнее – два способа полной контрацепции, включая механическую.

Даже при аменорее пациент должен следовать всем соответствующим мерам для эффективной контрацепции

Нужно правильно использовать средства контрацепции, которые ей предписаны.

Она подтверждает осознание всех рисков и предосторожностей, возникающих при приеме изотретиноина

Назначающий должен подтвердить, что:

Пациентка ознакомлена с изложенными требованиями

Контрацепция

Обследование на беременность

Перед началом терапии:

Последующие визиты

Окончание терапии

Ограничения при назначении и отпуске

Пациенты мужского пола

Период лактации

Препарат содержит сорбит; пациентам с непереносимостью фруктозы не рекомендуется применять Акнекутан.

Передозировка

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

СМБ Технолоджи С.А., Рю дю Парк Индустриэль 39-6900 Марш-эн-Фаменн, Бельгия

Роаккутан – лекарственный препарат противовоспалительного и противосеборейного действия для лечения угрей. Относится к ретиноидам (структурным аналогам витамина A).

Форма выпуска и состав

Роаккутан выпускается в форме капсул: овальных, непрозрачных, с корпусом и крышечкой коричнево-красного и белого цвета и черной надписью на поверхности «ROA 10» или «ROA 20»; содержимое – однородная суспензия желтого или темно-желтого цвета (по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 или 10 блистеров).

В 1 капсуле содержится:

Действующее вещество: изотретиноин – 10 или 20 мг;
Вспомогательные компоненты: воск пчелиный желтый, соевых бобов масло, соевых бобов масло частично гидрогенизированное, соевых бобов масло гидрогенизированное;
Корпус и крышечка капсулы: желатин, титана диоксид, 85% глицерол, краситель оксид железа красный, Карион 83 (маннитол, крахмал картофельный гидролизованный, сорбитол);
Состав чернил: краситель оксид железа черный, шеллак (допускается применение готовых чернил Opacode Black S-1-27794).

Показания к применению

Роаккутан применяют для лечения тяжелых форм акне (конглобатные акне, акне с риском образования рубцов или узелково-кистозные акне) и акне, не поддающихся другим видам терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

Выраженная гиперлипидемия;
Гипервитаминоз A;
Печеночная недостаточность;
Одновременное лечение тетрациклинами;
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский возраст до 12 лет;
Гиперчувствительность к основному или вспомогательным компонентам препарата.

Относительные (принимают с осторожностью, повышен риск побочных эффектов):

Сахарный диабет;
Нарушение липидного обмена;
Ожирение;
Алкоголизм;
Депрессия в анамнезе.

Способ применения и дозировка

Роаккутан принимают внутрь во время приема пищи один или два раза в сутки. Доза подбирается индивидуально в ходе лечения и зависит от терапевтической эффективности и побочных действий препарата.

Начальная доза составляет 0,5 мг/кг массы тела в сутки. У большинства пациентов доза колеблется в диапазоне 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки. При тяжелых формах заболевания или при наличии акне туловища суточная доза Роаккутана может составлять до 2 мг/кг массы тела. Установлено, что профилактика рецидивов и частота ремиссии оптимальны при курсовой дозе 120-150 мг/кг, поэтому длительность лечения различна и зависит от суточной дозы у конкретного пациента. Как правило, полной ремиссии удается добиться за 16-24 недели терапии. При плохой переносимости препарата лечение продолжают в меньших дозах и, соответственно, его длительность увеличивается.

В большинстве случаев для полного выздоровления достаточно одного курса терапии. При явных рецидивах назначают повторный курс в тех же суточных и курсовых дозах. После отмены препарата улучшения наблюдаются еще в течение 8 недель, поэтому повторный курс возможен только после окончания этого срока.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью Роаккутан назначают в меньших дозах, начиная с 10 мг в сутки, с последующим постепенным увеличением дозы до 1 мг/кг в сутки или максимально переносимой.

Побочные действия

Побочные эффекты препарата в большинстве случаев зависят от дозы. При применении Роаккутана в рекомендованных дозах соотношение польза-риск (с учетом тяжести заболевания) приемлемо для пациента. Как правило, побочные действия обратимы и исчезают после отмены препарата или коррекции дозы, но некоторые из них могут сохраняться даже после прекращения терапии.

При применении Роаккутана возможны побочные явления со стороны следующих систем и органов:

Пищеварительная система: диарея, панкреатит (описаны отдельные случаи с фатальным исходом), тошнота, кровотечения, илеит, колит, гепатит (в редких случаях), транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз;
Дыхательная система: редко – бронхоспазм (как правило, у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе);
Костно-мышечная система: артрит, тендиниты, боли в мышцах с повышением или без повышения уровня креатинфосфокиназы в сыворотке, гиперостоз, обызвествление сухожилий и связок, боли в суставах, другие изменения костей;
Система кроветворения: снижение гематокрита, нейтропения, ускорение скорости оседания эритроцитов, анемия, лейкопения, уменьшение или увеличение числа тромбоцитов;
Центральная нервная система и психическая сфера: головная боль, судорожные припадки, депрессия, нарушение поведения, повышение внутричерепного давления;
Органы чувств: светобоязнь, нарушение остроты зрения, нарушение темновой адаптации; редко – кератит, конъюнктивит, отек зрительного нерва, нарушение цветовосприятия, блефарит, раздражение глаз, лентикулярная катаракта, нарушение слуха на определенных звуковых частотах;
Иммунная система: системные или местные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями;
Эффекты, обусловленные гипервитаминозом A: сухость слизистых оболочек, в том числе носовой полости (кровотечения), губ (хейлит), глаз (обратимое помутнение роговицы, конъюнктивит, непереносимость контактных линз) и гортаноглотки (охриплость голоса);
Дерматологические реакции: зуд, потливость, паронихии, сыпь, эритема лица/дерматит, ониходистрофии, пиогенная гранулема, стойкое истончение волос, усиленное разрастание грануляционной ткани, фульминантные формы акне, обратимое выпадение волос, гиперпигментация, фотоаллергия, гирсутизм, фотосенсибилизация, обострение акне (в начале лечения), легкая травмируемость кожи;
Лабораторные показатели: гиперхолестеринемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, гипертриглицеридемия, гиперурикемия; редко – гипергликемия; в отдельных случаях – впервые выявленный сахарный диабет, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке (особенно у пациентов, получающих интенсивную физическую нагрузку);
Прочие реакции: гематурия, васкулит, гломерулонефрит, лимфаденопатия, протеинурия, системные реакции гиперчувствительности.

В ходе постмаркетингового наблюдения описаны случаи развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема).

Особые указания

Роаккутан должен назначать врач-дерматолог, знающий о риске тератогенности препарата и имеющий опыт применения системных ретиноидов.

У пациентов, получающих Роаккутан или применявших его в течение последнего месяца, нельзя брать донорскую кровь.

До лечения, через один месяц после его начала и каждые три месяца рекомендуется контролировать печеночные ферменты, уровень липидов в сыворотке натощак и функцию печени.

Обострение акне, отмечающееся в редких случаях в начале лечения, проходит в течение 7-10 дней и не требует коррекции дозы.

У больных, получающих Роаккутан, и в течение 5-6 месяцев после окончания курса необходимо избегать лечения лазером, проведения глубокой химической дермабразии и эпиляции с помощью аппликаций воска.

В случае непереносимости контактных линз на время лечения препаратом следует использовать очки.

Необходимо ограничивать воздействие ультрафиолетовых и солнечных лучей, и использовать солнцезащитные кремы со значением защитного фактора не менее 15 SPF.

При развитии доброкачественной внутричерепной гипертензии, воспалительных заболеваниях кишечника с выраженной геморрагической диарей и тяжелых аллергических реакциях Роаккутан следует немедленно отменить.

Из-за возможного снижения остроты ночного зрения пациенты должны соблюдать осторожность, управляя автомобилем в ночное время. Следует тщательно контролировать состояние остроты зрения.

Лекарственное взаимодействие

Из-за риска повышения внутричерепного давления одновременный прием Роаккутана и тетрациклинов противопоказан.

Препарат может ослаблять эффективность прогестеронсодержащих средств, поэтому не рекомендуется применять контрацептивы с малыми дозами прогестерона.

Из-за возможного усиления местного раздражения противопоказано одновременное применение изотретиноина и местных кератолитических или эксфолиативных препаратов для лечения акне.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не более 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.