Ang mga glucocorticoids ay mga steroid hormone na na-synthesize ng adrenal cortex. Ang mga likas na glucocorticoids at ang kanilang mga sintetikong analogue ay ginagamit sa gamot para sa kakulangan ng adrenal. Bilang karagdagan, sa ilang mga sakit, ginagamit ang anti-inflammatory, immunosuppressive, anti-allergic, anti-shock at iba pang mga katangian ng mga gamot na ito.
Ang simula ng paggamit ng glucocorticoids bilang mga gamot (droga) ay tumutukoy sa 40s. XX siglo. Bumalik sa huling bahagi ng 30s. noong nakaraang siglo, ipinakita na ang mga hormonal compound ng isang likas na steroid ay nabuo sa adrenal cortex. Noong 1937, ang mineralocorticoid deoxycorticosterone ay nahiwalay sa adrenal cortex, noong 40s. - glucocorticoids cortisone at hydrocortisone. Ang isang malawak na hanay ng mga pharmacological effect ng hydrocortisone at cortisone ay paunang natukoy ang posibilidad ng kanilang paggamit bilang mga gamot. Ang kanilang synthesis ay natupad sa lalong madaling panahon.
Ang pangunahing at pinaka-aktibong glucocorticoid na nabuo sa katawan ng tao ay hydrocortisone (cortisol), ang iba, hindi gaanong aktibo, ay cortisone, corticosterone, 11-deoxycortisol, 11-dehydrocorticosterone.
Ang produksyon ng adrenal hormones ay nasa ilalim ng kontrol ng central nervous system at malapit na nauugnay sa function ng pituitary gland. Ang pituitary adrenocorticotropic hormone (ACTH, corticotropin) ay isang physiological stimulant ng adrenal cortex. Pinahuhusay ng Corticotropin ang pagbuo at pagpapalabas ng mga glucocorticoids. Ang huli, sa turn, ay nakakaapekto sa pituitary gland, na pumipigil sa paggawa ng corticotropin at sa gayon ay binabawasan ang karagdagang pagpapasigla ng mga adrenal glandula (sa pamamagitan ng prinsipyo ng negatibong feedback). Ang matagal na pangangasiwa ng glucocorticoids (cortisone at mga analog nito) sa katawan ay maaaring humantong sa pagsugpo at pagkasayang ng adrenal cortex, pati na rin sa pagsugpo sa pagbuo ng hindi lamang ACTH, kundi pati na rin ang gonadotropic at thyroid-stimulating hormones ng pituitary gland.
Ang cortisone at hydrocortisone ay nakahanap ng praktikal na paggamit bilang mga gamot mula sa natural na glucocorticoids. Cortisone, gayunpaman, ay mas malamang kaysa sa iba pang mga glucocorticoids na magdulot ng mga side effect at, dahil sa pagdating ng mas epektibo at mas ligtas na mga gamot, ay kasalukuyang limitado ang paggamit. Sa medikal na kasanayan, ang natural na hydrocortisone o mga ester nito (hydrocortisone acetate at hydrocortisone hemisuccinate) ay ginagamit.
Ang isang bilang ng mga sintetikong glucocorticoid ay na-synthesize, bukod sa kung saan ay hindi fluorinated (prednisone, prednisolone, methylprednisolone) at fluorinated (dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, flumethasone, atbp.) glucocorticoids. Ang mga compound na ito ay may posibilidad na maging mas aktibo kaysa sa natural na glucocorticoids at kumikilos sa mas mababang dosis. Ang pagkilos ng mga sintetikong steroid ay katulad ng pagkilos ng mga natural na corticosteroids, ngunit mayroon silang ibang ratio ng aktibidad ng glucocorticoid at mineralocorticoid. Ang mga fluorinated derivative ay may mas kanais-nais na ratio sa pagitan ng aktibidad ng glucocorticoid/anti-inflammatory at mineralocorticoid. Kaya, ang aktibidad na anti-namumula ng dexamethasone (kumpara sa hydrocortisone) ay 30 beses na mas mataas, betamethasone - 25-40 beses, triamcinolone - 5 beses, habang ang epekto sa metabolismo ng tubig-asin ay minimal. Ang mga fluorinated derivatives ay nakikilala hindi lamang sa pamamagitan ng mataas na kahusayan, kundi pati na rin sa mababang pagsipsip kapag inilapat nang topically, i.e. mas malamang na magkaroon ng systemic side effects.
Ang mekanismo ng pagkilos ng glucocorticoids sa antas ng molekular ay hindi lubos na nauunawaan. Ito ay pinaniniwalaan na ang epekto ng glucocorticoids sa mga target na cell ay isinasagawa pangunahin sa antas ng regulasyon ng transkripsyon ng gene. Ito ay pinamagitan ng pakikipag-ugnayan ng mga glucocorticoids na may partikular na intracellular glucocorticoid receptors (alpha isoform). Ang mga nuclear receptor na ito ay may kakayahang mag-binding sa DNA at kabilang sa pamilya ng ligand-sensitive transcriptional regulators. Ang mga receptor ng glucocorticoid ay matatagpuan sa halos lahat ng mga cell. Sa iba't ibang mga cell, gayunpaman, ang bilang ng mga receptor ay nag-iiba, maaari din silang mag-iba sa molekular na timbang, pagkakaugnay ng hormone, at iba pang mga katangian ng physicochemical. Sa kawalan ng hormone, ang mga intracellular receptor, na mga cytosolic protein, ay hindi aktibo at bahagi ng heterocomplexes, na kinabibilangan din ng mga heat shock protein (heat shock protein, Hsp90 at Hsp70), immunophilin na may molekular na timbang na 56,000, atbp. Heat nakakatulong ang mga shock protein na mapanatili ang pinakamainam na conform ng domain ng receptor na nagbubuklod ng hormone at nagbibigay ng mataas na affinity ng receptor para sa hormone.
Pagkatapos ng pagtagos sa pamamagitan ng lamad sa cell, ang mga glucocorticoids ay nagbubuklod sa mga receptor, na humahantong sa pag-activate ng complex. Sa kasong ito, ang oligomeric protein complex ay naghihiwalay - ang mga heat shock protein (Hsp90 at Hsp70) at immunophilin ay hiwalay. Bilang isang resulta, ang receptor na protina na kasama sa complex bilang isang monomer ay nakakakuha ng kakayahang mag-dimerize. Kasunod nito, ang nagreresultang "glucocorticoid + receptor" complex ay dinadala sa nucleus, kung saan nakikipag-ugnayan sila sa mga rehiyon ng DNA na matatagpuan sa fragment ng promoter ng gene na tumutugon sa steroid - ang tinatawag. glucocorticoid response elements (GRE) at kinokontrol (i-activate o sugpuin) ang proseso ng transkripsyon ng ilang mga gene (genomic effect). Ito ay humahantong sa pagpapasigla o pagsugpo sa pagbuo ng mRNA at mga pagbabago sa synthesis ng iba't ibang mga regulatory protein at enzyme na namamagitan sa mga cellular effect.
Ipinakikita ng mga kamakailang pag-aaral na ang mga GC receptor ay nakikipag-ugnayan, bilang karagdagan sa GRE, na may iba't ibang mga salik ng transkripsyon, tulad ng transcription activator protein (AP-1), nuclear factor kappa B (NF-kB), atbp. Naipakita na ang mga nuclear factor AP- 1 at NF-kB ay mga regulator ng ilang mga gene na kasangkot sa immune response at pamamaga, kabilang ang mga gene para sa mga cytokine, adhesion molecule, proteinases, at iba pa.
Bilang karagdagan, ang isa pang mekanismo ng pagkilos ng glucocorticoids ay natuklasan kamakailan, na nauugnay sa epekto sa transcriptional activation ng cytoplasmic inhibitor ng NF-kB, IkBa.
Gayunpaman, ang isang bilang ng mga epekto ng glucocorticoids (halimbawa, ang mabilis na pagsugpo sa pagtatago ng ACTH ng mga glucocorticoids) ay napakabilis na umuunlad at hindi maipaliwanag ng gene expression (ang tinatawag na extragenomic effect ng glucocorticoids). Ang ganitong mga katangian ay maaaring ipamagitan ng mga non-transcriptor na mekanismo, o sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga glucocorticoid receptor sa lamad ng plasma na matatagpuan sa ilang mga cell. Pinaniniwalaan din na ang mga epekto ng glucocorticoids ay maaaring maisakatuparan sa iba't ibang antas depende sa dosis. Halimbawa, sa mababang konsentrasyon ng glucocorticoids (>10 -12 mol/l), ang mga genomic effect ay ipinahayag (ang kanilang pag-unlad ay nangangailangan ng higit sa 30 minuto), at sa mataas na konsentrasyon, sila ay extragenomic.
Ang mga glucocorticoids ay nagdudulot ng maraming epekto, tk. nakakaapekto sa karamihan ng mga selula sa katawan.
Mayroon silang mga anti-inflammatory, desensitizing, anti-allergic at immunosuppressive effect, anti-shock at anti-toxic na mga katangian.
Ang anti-inflammatory effect ng glucocorticoids ay dahil sa maraming mga kadahilanan, ang nangungunang kung saan ay ang pagsugpo sa aktibidad ng phospholipase A 2 . Kasabay nito, ang mga glucocorticoid ay kumikilos nang hindi direkta: pinapataas nila ang pagpapahayag ng mga gene na nag-encode ng synthesis ng lipocortins (annexins), na nagbubunsod sa paggawa ng mga protina na ito, na ang isa, lipomodulin, ay pumipigil sa aktibidad ng phospholipase A 2 . Ang pagsugpo sa enzyme na ito ay humahantong sa pagsugpo sa pagpapalaya ng arachidonic acid at pagsugpo sa pagbuo ng isang bilang ng mga nagpapaalab na mediator - prostaglandin, leukotrienes, thromboxane, platelet activating factor, atbp. Bilang karagdagan, binabawasan ng glucocorticoids ang pagpapahayag ng gene encoding. ang synthesis ng COX-2, na higit pang humahadlang sa pagbuo ng mga pro-inflammatory prostaglandin.
Bilang karagdagan, ang mga glucocorticoid ay nagpapabuti sa microcirculation sa focus ng pamamaga, nagiging sanhi ng capillary vasoconstriction, at binabawasan ang fluid exudation. Ang mga glucocorticoids ay nagpapatatag ng mga lamad ng cell, kasama. lamad ng lysosomes, na pumipigil sa pagpapakawala ng lysosomal enzymes at sa gayon ay binabawasan ang kanilang konsentrasyon sa lugar ng pamamaga.
Kaya, ang mga glucocorticoid ay nakakaapekto sa alterative at exudative na mga yugto ng pamamaga at pinipigilan ang pagkalat ng proseso ng nagpapasiklab.
Ang paglilimita sa paglipat ng mga monocytes sa pokus ng pamamaga at pagsugpo sa paglaganap ng fibroblast ay tumutukoy sa antiproliferative effect. Ang mga glucocorticoids ay pumipigil sa pagbuo ng mucopolysaccharides, sa gayon ay nililimitahan ang pagbubuklod ng tubig at mga protina ng plasma sa pokus ng rheumatic na pamamaga. Pinipigilan nila ang aktibidad ng collagenase, na pumipigil sa pagkasira ng kartilago at mga buto sa rheumatoid arthritis.
Ang antiallergic effect ay bubuo bilang isang resulta ng pagbawas sa synthesis at pagtatago ng mga allergy mediator, pagsugpo sa pagpapakawala ng histamine at iba pang biologically active substances mula sa sensitized mast cells at basophils, isang pagbawas sa bilang ng circulating basophils, pagsugpo sa paglaganap. ng lymphoid at connective tissues, isang pagbawas sa bilang ng mga T- at B-lymphocytes, mast cells , pagbabawas ng sensitivity ng effector cells sa mga allergy mediator, pagsugpo sa pagbuo ng antibody, mga pagbabago sa immune response ng katawan.
Ang isang katangian ng glucocorticoids ay ang kanilang immunosuppressive na aktibidad. Hindi tulad ng mga cytostatics, ang mga immunosuppressive na katangian ng glucocorticoids ay hindi nauugnay sa isang mitostatic effect, ngunit ang resulta ng pagsugpo sa iba't ibang yugto ng immune response: pagsugpo sa paglipat ng bone marrow stem cell at B-lymphocytes, pagsugpo sa aktibidad ng T - at B-lymphocytes, pati na rin ang pagsugpo sa pagpapalabas ng mga cytokine (IL -1, IL-2, interferon-gamma) mula sa mga leukocytes at macrophage. Bilang karagdagan, binabawasan ng mga glucocorticoid ang pagbuo at pinatataas ang pagkasira ng mga bahagi ng sistema ng pandagdag, hinaharangan ang mga Fc receptor ng mga immunoglobulin, at pinipigilan ang mga pag-andar ng leukocytes at macrophage.
Ang anti-shock at antitoxic effect ng glucocorticoids ay nauugnay sa isang pagtaas sa presyon ng dugo (dahil sa isang pagtaas sa dami ng nagpapalipat-lipat na catecholamines, pagpapanumbalik ng sensitivity ng adrenoreceptors sa catecholamines at vasoconstriction), pag-activate ng mga enzyme ng atay na kasangkot sa metabolismo ng endo- at xenobiotics.
Ang mga glucocorticoids ay may malinaw na epekto sa lahat ng uri ng metabolismo: karbohidrat, protina, taba at mineral. Sa bahagi ng metabolismo ng karbohidrat, ito ay ipinahayag sa pamamagitan ng katotohanan na pinasisigla nila ang gluconeogenesis sa atay, pinatataas ang nilalaman ng glucose sa dugo (posible ang glucosuria), at nag-aambag sa akumulasyon ng glycogen sa atay. Ang epekto sa metabolismo ng protina ay ipinahayag sa pagsugpo ng synthesis ng protina at ang pagpabilis ng catabolism ng protina, lalo na sa balat, sa kalamnan at tissue ng buto. Ito ay ipinakikita ng kahinaan ng kalamnan, pagkasayang ng balat at kalamnan, at mas mabagal na paggaling ng sugat. Ang mga gamot na ito ay nagdudulot ng muling pamimigay ng taba: pinapataas nila ang lipolysis sa mga tisyu ng mga paa't kamay, nag-aambag sa akumulasyon ng taba pangunahin sa mukha (hugis-buwan na mukha), sinturon sa balikat, at tiyan.
Ang mga glucocorticoids ay may aktibidad na mineralocorticoid: pinapanatili nila ang sodium at tubig sa katawan sa pamamagitan ng pagtaas ng reabsorption sa renal tubules, at pinasisigla ang paglabas ng potassium. Ang mga epektong ito ay mas karaniwan para sa mga natural na glucocorticoids (cortisone, hydrocortisone), sa mas mababang lawak - para sa mga semi-synthetic (prednisone, prednisolone, methylprednisolone). Ang aktibidad ng mineralocorticoid ng fludrocortisone ay nangingibabaw. Ang mga fluorinated glucocorticoids (triamcinolone, dexamethasone, betamethasone) ay halos walang aktibidad na mineralocorticoid.
Binabawasan ng glucocorticoids ang pagsipsip ng calcium sa bituka, itaguyod ang pagpapakawala nito mula sa mga buto at pinatataas ang paglabas ng calcium ng mga bato, na nagreresulta sa pagbuo ng hypocalcemia, hypercalciuria, glucocorticoid osteoporosis.
Matapos ang pagkuha ng kahit isang dosis ng glucocorticoids, ang mga pagbabago sa dugo ay nabanggit: isang pagbawas sa bilang ng mga lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils sa peripheral na dugo na may sabay-sabay na pag-unlad ng neutrophilic leukocytosis, isang pagtaas sa nilalaman ng erythrocytes.
Sa matagal na paggamit, pinipigilan ng glucocorticoids ang pag-andar ng hypothalamus-pituitary-adrenal glands.
Ang mga glucocorticoids ay naiiba sa aktibidad, mga parameter ng pharmacokinetic (degree ng pagsipsip, T 1/2, atbp.), Mga pamamaraan ng aplikasyon.
Ang systemic glucocorticoids ay maaaring nahahati sa maraming grupo.
Ayon sa kanilang pinagmulan, nahahati sila sa:
Natural (hydrocortisone, cortisone);
Synthetic (prednisolone, methylprednisolone, prednisone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone).
Ayon sa tagal ng pagkilos, ang mga glucocorticoids para sa sistematikong paggamit ay maaaring nahahati sa tatlong grupo (sa mga bracket - biological (mula sa mga tisyu) kalahating buhay (T 1/2 biol.):
Short-acting glucocorticoids (T 1/2 biol. - 8-12 oras): hydrocortisone, cortisone;
Glucocorticoids ng katamtamang tagal ng pagkilos (T 1/2 biol. - 18-36 na oras): prednisolone, prednisone, methylprednisolone;
Long-acting glucocorticoids (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolone, dexamethasone, betamethasone.
Ang tagal ng pagkilos ng glucocorticoids ay nakasalalay sa ruta / lugar ng pangangasiwa, ang solubility ng form ng dosis (mazipredone ay isang nalulusaw sa tubig na anyo ng prednisolone), at ang dosis na pinangangasiwaan. Pagkatapos ng oral o intravenous administration, ang tagal ng pagkilos ay depende sa T 1/2 biol., Sa intramuscular injection - sa solubility ng dosage form at T 1/2 biol., Pagkatapos ng mga lokal na injection - sa solubility ng dosage form at ang partikular na ruta / pagpapakilala sa site.
Kapag kinuha nang pasalita, ang mga glucocorticoids ay mabilis at halos ganap na hinihigop mula sa gastrointestinal tract. Ang C max sa dugo ay napapansin pagkatapos ng 0.5-1.5 na oras. Ang mga glucocorticoid ay nagbubuklod sa dugo sa transcortin (corticosteroid-binding alpha 1-globulin) at albumin, at ang mga natural na glucocorticoid ay nagbubuklod sa mga protina ng 90-97%, ang mga sintetiko ng 40-60 % . Ang mga glucocorticoid ay mahusay na tumagos sa pamamagitan ng histohematic barrier, kasama. sa pamamagitan ng BBB, dumaan sa inunan. Ang mga fluorinated derivatives (kabilang ang dexamethasone, betamethasone, triamcinolone) ay dumaan sa mga histohematic barrier na mas malala. Ang mga glucocorticoids ay sumasailalim sa biotransformation sa atay na may pagbuo ng mga hindi aktibong metabolites (glucuronides o sulfates), na higit sa lahat ay excreted ng mga bato. Ang mga natural na gamot ay mas mabilis na na-metabolize kaysa sa mga sintetikong gamot at may mas maikling kalahating buhay.
Ang mga modernong glucocorticoids ay isang pangkat ng mga gamot na malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan, kasama. sa rheumatology, pulmonology, endocrinology, dermatology, ophthalmology, otorhinolaryngology.
Ang mga pangunahing indikasyon para sa paggamit ng glucocorticoids ay collagenosis, rayuma, rheumatoid arthritis, bronchial hika, talamak na lymphoblastic at myeloblastic leukemia, nakakahawang mononucleosis, eksema at iba pang mga sakit sa balat, iba't ibang mga allergic na sakit. Para sa paggamot ng atopic, autoimmune disease, ang mga glucocorticoids ay ang pangunahing pathogenetic agent. Ginagamit din ang mga glucocorticoids para sa hemolytic anemia, glomerulonephritis, acute pancreatitis, viral hepatitis at mga sakit sa paghinga (COPD sa acute phase, acute respiratory distress syndrome, atbp.). Kaugnay ng epekto ng anti-shock, ang mga glucocorticoid ay inireseta para sa pag-iwas at paggamot ng pagkabigla (post-traumatic, surgical, toxic, anaphylactic, burn, cardiogenic, atbp.).
Ang immunosuppressive effect ng glucocorticoids ay ginagawang posible na gamitin ang mga ito sa organ at tissue transplantation upang sugpuin ang reaksyon ng pagtanggi, pati na rin sa iba't ibang mga sakit na autoimmune.
Ang pangunahing prinsipyo ng glucocorticoid therapy ay upang makamit ang maximum na therapeutic effect na may kaunting dosis. Ang regimen ng dosis ay pinili nang paisa-isa, sa mas malaking lawak depende sa likas na katangian ng sakit, kondisyon ng pasyente at ang tugon sa paggamot, kaysa sa edad o timbang ng katawan.
Kapag nagrereseta ng glucocorticoids, kinakailangang isaalang-alang ang kanilang katumbas na dosis: ayon sa anti-inflammatory effect, 5 mg ng prednisolone ay tumutugma sa 25 mg ng cortisone, 20 mg ng hydrocortisone, 4 mg ng methylprednisolone, 4 mg ng triamcinolone, 0.75 mg ng dexamethasone, 0.75 mg ng betamethasone.
Mayroong 3 uri ng glucocorticoid therapy: pagpapalit, suppressive, pharmacodynamic.
Kapalit na therapy Ang glucocorticoids ay kinakailangan para sa adrenal insufficiency. Sa ganitong uri ng therapy, ang mga physiological na dosis ng glucocorticoids ay ginagamit, sa mga nakababahalang sitwasyon (halimbawa, operasyon, trauma, matinding sakit), ang mga dosis ay nadagdagan ng 2-5 beses. Kapag nagrereseta, ang pang-araw-araw na circadian ritmo ng endogenous na pagtatago ng glucocorticoids ay dapat isaalang-alang: sa 6-8 ng umaga, karamihan (o lahat) ng dosis ay inireseta. Sa talamak na adrenal insufficiency (Addison's disease), maaaring gamitin ang glucocorticoids sa buong buhay.
Suppressive therapy Ang glucocorticoids ay ginagamit para sa adrenogenital syndrome - congenital dysfunction ng adrenal cortex sa mga bata. Kasabay nito, ang mga glucocorticoid ay ginagamit sa mga pharmacological (supraphysiological) na dosis, na humahantong sa pagsugpo sa pagtatago ng ACTH ng pituitary gland at isang kasunod na pagbaba sa pagtaas ng pagtatago ng androgens ng adrenal glands. Karamihan (2/3) ng dosis ay ibinibigay sa gabi upang maiwasan ang pinakamataas na paglabas ng ACTH, ayon sa prinsipyo ng negatibong feedback.
Pharmacodynamic therapy madalas na ginagamit, kasama. sa paggamot ng mga nagpapaalab at allergic na sakit.
Mayroong ilang mga uri ng pharmacodynamic therapy: masinsinang, nililimitahan, pangmatagalan.
Intensive pharmacodynamic therapy: ginagamit sa talamak, nagbabanta sa buhay na mga kondisyon, ang mga glucocorticoids ay pinangangasiwaan ng intravenously, na nagsisimula sa malalaking dosis (5 mg / kg - araw); pagkatapos lumabas ang pasyente sa talamak na estado (1-2 araw), ang mga glucocorticoids ay kinansela kaagad, nang sabay-sabay.
Paglilimita sa pharmacodynamic therapy: inireseta para sa mga subacute at talamak na proseso, kasama. nagpapasiklab (systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, polymyalgia rheumatica, malubhang bronchial hika, hemolytic anemia, acute leukemia, atbp.). Ang tagal ng therapy ay karaniwang ilang buwan, ang mga glucocorticoids ay ginagamit sa mga dosis na lumampas sa physiological (2-5 mg / kg / araw), na isinasaalang-alang ang circadian ritmo.
Upang mabawasan ang pagbabawal na epekto ng glucocorticoids sa hypothalamic-pituitary-adrenal system, ang iba't ibang mga scheme para sa intermittent administration ng glucocorticoids ay iminungkahi:
- alternatibong therapy- gumamit ng glucocorticoids ng maikli / katamtamang tagal ng pagkilos (prednisolone, methylprednisolone), isang beses, sa umaga (mga 8 oras), tuwing 48 oras;
- pasulput-sulpot na circuit- Ang mga glucocorticoid ay inireseta sa mga maikling kurso (3-4 na araw) na may 4 na araw na pahinga sa pagitan ng mga kurso;
-therapy sa pulso- mabilis na intravenous administration ng isang malaking dosis ng gamot (hindi bababa sa 1 g) - para sa emergency therapy. Ang gamot na pinili para sa pulse therapy ay methylprednisolone (ito ay pumapasok sa mga inflamed tissue na mas mahusay kaysa sa iba at nagiging sanhi ng mas kaunting mga side effect).
Pangmatagalang pharmacodynamic therapy: ginagamit sa paggamot ng mga malalang sakit. Ang mga glucocorticoids ay inireseta nang pasalita, ang mga dosis ay lumampas sa mga physiological (2.5-10 mg / araw), ang therapy ay inireseta sa loob ng ilang taon, ang pag-aalis ng glucocorticoids na may ganitong uri ng therapy ay isinasagawa nang napakabagal.
Ang Dexamethasone at betamethasone ay hindi ginagamit para sa pangmatagalang therapy, dahil sa pinakamalakas at pinakamahabang, kumpara sa iba pang mga glucocorticoids, anti-inflammatory action, nagiging sanhi din sila ng pinaka binibigkas na mga side effect, kasama. nagbabawal na epekto sa lymphoid tissue at corticotropic function ng pituitary gland.
Sa panahon ng paggamot, posibleng lumipat mula sa isang uri ng therapy patungo sa isa pa.
Ang mga glucocorticoids ay ginagamit nang pasalita, parenterally, intra- at periarticularly, inhalation, intranasally, retro- at parabulbarno, sa anyo ng mga patak ng mata at tainga, panlabas sa anyo ng mga ointment, cream, lotion, atbp.
Halimbawa, sa mga sakit na rayuma, ang mga glucocorticoid ay ginagamit para sa systemic, lokal o lokal (intraarticular, periarticular, panlabas) na therapy. Sa bronchial obstructive disease, ang mga inhaled glucocorticoids ay partikular na kahalagahan.
Ang mga glucocorticoids ay mabisang mga therapeutic agent sa maraming kaso. Gayunpaman, dapat itong isaalang-alang na maaari silang maging sanhi ng isang bilang ng mga side effect, kabilang ang Symptom complex ng Itsenko-Cushing (pagpapanatili ng sodium at tubig sa katawan na may posibleng paglitaw ng edema, pagkawala ng potasa, pagtaas ng presyon ng dugo), pagtaas ng hyperglycemia. sa diabetes mellitus (steroid mellitus), pagbagal sa mga proseso ng pagbabagong-buhay ng tissue, paglala ng peptic ulcer ng tiyan at duodenum, ulceration ng digestive tract, pagbubutas ng isang hindi nakikilalang ulser, hemorrhagic pancreatitis, pagbaba ng resistensya ng katawan sa mga impeksyon, hypercoagulation na may panganib ng trombosis, paglitaw ng acne, hugis-buwan na mukha, labis na katabaan, iregularidad ng regla, atbp. kapag kumukuha ng glucocorticoids, mayroong isang pagtaas ng excretion ng calcium at osteoporosis (na may matagal na paggamit ng glucocorticoids sa mga dosis na higit sa 7.5 mg / araw - sa katumbas ng prednisolone - maaaring umunlad ang osteoporosis ng mahabang buto). Ang pag-iwas sa steroid osteoporosis ay isinasagawa gamit ang mga paghahanda ng calcium at bitamina D mula sa sandaling magsimula kang uminom ng glucocorticoids. Ang pinaka-binibigkas na mga pagbabago sa musculoskeletal system ay sinusunod sa unang 6 na buwan ng paggamot. Ang isa sa mga mapanganib na komplikasyon ay ang aseptic bone necrosis, kaya't kinakailangang bigyan ng babala ang mga pasyente tungkol sa posibilidad ng pag-unlad nito, at sa paglitaw ng "bagong" sakit, lalo na sa mga kasukasuan ng balikat, balakang at tuhod, kinakailangan na ibukod ang aseptiko. nekrosis ng buto. Ang mga glucocorticoids ay nagdudulot ng mga pagbabago sa dugo: lymphopenia, monocytopenia, eosinopenia, isang pagbawas sa bilang ng mga basophil sa peripheral na dugo, ang pagbuo ng neutrophilic leukocytosis, isang pagtaas sa nilalaman ng mga pulang selula ng dugo. Posible rin ang mga karamdaman sa nerbiyos at pag-iisip: hindi pagkakatulog, pagkabalisa (na may pag-unlad ng psychosis sa ilang mga kaso), epileptiform convulsions, euphoria.
Sa matagal na paggamit ng glucocorticoids, dapat isaalang-alang ng isa ang posibleng pagsugpo sa pag-andar ng adrenal cortex (ang pagkasayang ay hindi ibinukod) kasama ang pagsugpo sa biosynthesis ng hormone. Ang pagpapakilala ng corticotropin nang sabay-sabay sa glucocorticoids ay pumipigil sa pagkasayang ng adrenal glands.
Ang dalas at lakas ng mga side effect na dulot ng glucocorticoids ay maaaring ipahayag sa iba't ibang antas. Ang mga side effect, bilang panuntunan, ay isang pagpapakita ng aktwal na pagkilos ng glucocorticoid ng mga gamot na ito, ngunit sa isang antas na lumampas sa physiological norm. Sa tamang pagpili ng dosis, ang pagsunod sa mga kinakailangang pag-iingat, patuloy na pagsubaybay sa kurso ng paggamot, ang saklaw ng mga side effect ay maaaring makabuluhang bawasan.
Upang maiwasan ang mga hindi kanais-nais na epekto na nauugnay sa paggamit ng mga glucocorticoids, kinakailangan, lalo na sa pangmatagalang paggamot, upang maingat na subaybayan ang dinamika ng paglaki at pag-unlad sa mga bata, pana-panahong magsagawa ng ophthalmological na pagsusuri (upang makita ang glaucoma, katarata, atbp.), regular na subaybayan ang pag-andar ng hypothalamic-pituitary-adrenal system, glucose content sa dugo at ihi (lalo na sa mga pasyente na may diabetes mellitus), kontrolin ang presyon ng dugo, ECG, electrolyte na komposisyon ng dugo, kontrolin ang estado ng gastrointestinal tract, musculoskeletal sistema, kontrolin ang pagbuo ng mga nakakahawang komplikasyon, atbp.
Karamihan sa mga komplikasyon sa paggamot ng mga glucocorticoids ay magagamot at nawawala pagkatapos ng pag-alis ng gamot. Ang hindi maibabalik na mga side effect ng glucocorticoids ay kinabibilangan ng growth retardation sa mga bata (nagaganap kapag ginagamot sa glucocorticoids nang higit sa 1.5 taon), subcapsular cataract (nabubuo sa pagkakaroon ng predisposition ng pamilya), steroid diabetes.
Ang biglaang pag-withdraw ng glucocorticoids ay maaaring maging sanhi ng paglala ng proseso - isang withdrawal syndrome, lalo na kapag ang pangmatagalang therapy ay tumigil. Kaugnay nito, ang paggamot ay dapat magtapos sa unti-unting pagbaba sa dosis. Ang kalubhaan ng withdrawal syndrome ay depende sa antas ng pangangalaga ng pag-andar ng adrenal cortex. Sa banayad na mga kaso, ang withdrawal syndrome ay ipinapakita ng lagnat, myalgia, arthralgia, at malaise. Sa malalang kaso, lalo na sa matinding stress, maaaring magkaroon ng Addisonian crisis (sinamahan ng pagsusuka, pagbagsak, kombulsyon).
Kaugnay ng mga side effect, ang mga glucocorticoid ay ginagamit lamang kung may malinaw na mga indikasyon at sa ilalim ng malapit na pangangasiwa ng medikal. Ang mga kontraindikasyon para sa appointment ng glucocorticoids ay kamag-anak. Sa mga emergency na sitwasyon, ang tanging kontraindikasyon para sa panandaliang sistematikong paggamit ng glucocorticoids ay hypersensitivity. Sa ibang mga kaso, kapag nagpaplano ng pangmatagalang therapy, ang mga kontraindikasyon ay dapat isaalang-alang.
Ang mga therapeutic at nakakalason na epekto ng glucocorticoids ay binabawasan ng mga inducers ng microsomal liver enzymes, pinahusay ng estrogens at oral contraceptives. Ang mga digitalis glycosides, diuretics (nagdudulot ng potassium deficiency), amphotericin B, carbonic anhydrase inhibitors ay nagdaragdag ng posibilidad ng arrhythmias at hypokalemia. Ang alkohol at mga NSAID ay nagdaragdag ng panganib ng erosive at ulcerative lesion o pagdurugo sa gastrointestinal tract. Ang mga immunosuppressant ay nagdaragdag ng pagkakataong magkaroon ng mga impeksiyon. Ang mga glucocorticoids ay nagpapahina sa hypoglycemic na aktibidad ng mga antidiabetic na gamot at insulin, natriuretic at diuretic - diuretics, anticoagulant at fibrinolytic - derivatives ng coumarin at indandione, heparin, streptokinase at urokinase, ang aktibidad ng mga bakuna (dahil sa pagbaba ng produksyon ng antibody), bawasan ang konsentrasyon ng salicylates, mexiletine sa dugo. Kapag gumagamit ng prednisolone at paracetamol, ang panganib ng hepatotoxicity ay tumataas.
Mayroong limang kilalang gamot na pinipigilan ang pagtatago ng corticosteroids ng adrenal cortex. (mga inhibitor ng synthesis at pagkilos ng corticosteroids): mitotane, metyrapone, aminoglutethimide, ketoconazole, trilostane. Ang Aminoglutethimide, metyrapone at ketoconazole ay pumipigil sa synthesis ng mga steroid hormone dahil sa pagsugpo ng hydroxylases (cytochrome P450 isoenzymes) na kasangkot sa biosynthesis. Ang lahat ng tatlong gamot ay may pagtitiyak, tk. kumikilos sa iba't ibang hydroxylases. Ang mga gamot na ito ay maaaring maging sanhi ng matinding kakulangan sa adrenal, kaya dapat itong gamitin sa mahigpit na tinukoy na mga dosis at may maingat na pagsubaybay sa estado ng hypothalamic-pituitary-adrenal system ng pasyente.
Pinipigilan ng Aminoglutethimide ang 20,22-desmolase, na nag-catalyze sa paunang (paglilimita) na yugto ng steroidogenesis - ang conversion ng kolesterol sa pregnenolone. Bilang resulta, ang produksyon ng lahat ng steroid hormones ay nagambala. Bilang karagdagan, pinipigilan ng aminoglutethimide ang 11-beta-hydroxylase pati na rin ang aromatase. Ang Aminoglutethimide ay ginagamit upang gamutin ang Cushing's syndrome na dulot ng unregulated na labis na pagtatago ng cortisol ng adrenal cortical tumor o ectopic ACTH production. Ang kakayahan ng aminoglutethimide na pigilan ang aromatase ay ginagamit sa paggamot ng mga tumor na umaasa sa hormone tulad ng kanser sa prostate, kanser sa suso.
Ang ketoconazole ay pangunahing ginagamit bilang isang ahente ng antifungal. Gayunpaman, sa mas mataas na dosis, pinipigilan nito ang ilang mga cytochrome P450 enzyme na kasangkot sa steroidogenesis, kasama. 17-alpha-hydroxylase, pati na rin ang 20,22-desmolase, at sa gayon ay hinaharangan ang steroidogenesis sa lahat ng mga tisyu. Ayon sa ilang data, ang ketoconazole ay ang pinaka-epektibong inhibitor ng steroidogenesis sa Cushing's disease. Gayunpaman, ang pagiging posible ng paggamit ng ketoconazole sa kaso ng labis na produksyon ng mga steroid hormone ay nangangailangan ng karagdagang pag-aaral.
Aminoglutethimide, ketoconazole, at metyrapone ay ginagamit upang masuri at gamutin ang adrenal hyperplasia.
SA glucocorticoid receptor antagonists ay tumutukoy sa mifepristone. Ang Mifepristone ay isang progesterone receptor antagonist, sa malalaking dosis ay hinaharangan nito ang mga glucocorticoid receptor, pinipigilan ang pagsugpo sa hypothalamic-pituitary-adrenal system (sa pamamagitan ng negatibong mekanismo ng feedback) at humahantong sa isang pangalawang pagtaas sa pagtatago ng ACTH at cortisol.
Ang isa sa pinakamahalagang lugar ng klinikal na aplikasyon ng glucocorticoids ay ang patolohiya ng iba't ibang bahagi ng respiratory tract.
Mga indikasyon para sa appointment systemic glucocorticoids sa mga sakit sa paghinga ay bronchial hika, COPD sa talamak na yugto, malubhang pneumonia, interstitial lung disease, acute respiratory distress syndrome.
Matapos ma-synthesize ang systemic glucocorticoids (oral at injectable forms) noong huling bahagi ng 1940s, agad silang nagsimulang gamitin sa paggamot sa matinding bronchial asthma. Sa kabila ng isang mahusay na therapeutic effect, ang paggamit ng glucocorticoids sa bronchial hika ay limitado sa pamamagitan ng pag-unlad ng mga komplikasyon - steroid vasculitis, systemic osteoporosis, at diabetes mellitus (steroid mellitus). Ang mga lokal na anyo ng glucocorticoids ay nagsimulang gamitin sa klinikal na kasanayan pagkaraan lamang ng ilang oras - noong 70s. XX siglo. Ang paglalathala ng matagumpay na paggamit ng unang pangkasalukuyan glucocorticoid, beclomethasone (beclomethasone dipropionate), para sa paggamot ng allergic rhinitis ay nagsimula noong 1971. Noong 1972, lumitaw ang isang ulat sa paggamit ng isang pangkasalukuyan na anyo ng beclomethasone para sa paggamot ng bronchial hika. .
Inhaled glucocorticoids ay mga pangunahing gamot sa paggamot ng lahat ng pathogenetic na variant ng persistent bronchial asthma, ay ginagamit sa katamtaman at malubhang COPD (na may spirographically na nakumpirma na tugon sa paggamot).
Ang inhaled glucocorticoids ay kinabibilangan ng beclomethasone, budesonide, fluticasone, mometasone, triamcinolone. Ang inhaled glucocorticoids ay naiiba sa systemic glucocorticoids sa mga pharmacological properties: mataas na pagkakaugnay para sa GC receptors (kumilos sa minimal na dosis), malakas na lokal na anti-inflammatory effect, mababang systemic bioavailability (oral, pulmonary), mabilis na hindi aktibo, maikling T 1/2 mula sa dugo. Ang inhaled glucocorticoids ay pumipigil sa lahat ng mga yugto ng pamamaga sa bronchi at binabawasan ang kanilang pagtaas ng reaktibiti. Napakahalaga ng kanilang kakayahang bawasan ang pagtatago ng bronchial (bawasan ang dami ng pagtatago ng tracheobronchial) at potentiate ang pagkilos ng mga beta 2-adrenergic agonist. Ang paggamit ng mga inhaled form ng glucocorticoids ay maaaring mabawasan ang pangangailangan para sa tableted glucocorticoids. Ang isang mahalagang katangian ng inhaled glucocorticoids ay ang therapeutic index - ang ratio ng lokal na anti-inflammatory activity at systemic action. Sa mga inhaled glucocorticoids, ang budesonide ay may pinaka-kanais-nais na therapeutic index.
Ang isa sa mga kadahilanan na tumutukoy sa bisa at kaligtasan ng inhaled glucocorticoids ay mga sistema para sa kanilang paghahatid sa respiratory tract. Sa kasalukuyan, ang metered-dose at powder inhaler (turbuhaler, atbp.), Nebulizer ay ginagamit para sa layuning ito.
Sa tamang pagpili ng sistema at pamamaraan ng paglanghap, ang mga systemic na side effect ng inhaled glucocorticoids ay hindi gaanong mahalaga dahil sa mababang bioavailability at mabilis na metabolic activation ng mga gamot na ito sa atay. Dapat itong isipin na ang lahat ng umiiral na inhaled glucocorticoids ay nasisipsip sa ilang mga lawak sa mga baga. Ang mga lokal na epekto ng inhaled glucocorticoids, lalo na sa matagal na paggamit, ay ang paglitaw ng oropharyngeal candidiasis (sa 5-25% ng mga pasyente), mas madalas - esophageal candidiasis, dysphonia (sa 30-58% ng mga pasyente), ubo.
Ipinakita na ang inhaled glucocorticoids at long-acting beta-agonists (salmeterol, formoterol) ay may synergistic effect. Ito ay dahil sa pagpapasigla ng biosynthesis ng beta 2-adrenergic receptor at isang pagtaas sa kanilang pagiging sensitibo sa mga agonist sa ilalim ng impluwensya ng glucocorticoids. Kaugnay nito, ang mga kumbinasyong gamot na inilaan para sa pangmatagalang therapy, ngunit hindi para sa pag-alis ng mga pag-atake, ay epektibo sa paggamot ng bronchial hika, halimbawa, isang nakapirming kumbinasyon ng salmeterol / fluticasone o formoterol / budesonide.
Ang mga paglanghap na may glucocorticoids ay kontraindikado sa mga impeksyon sa fungal ng respiratory tract, tuberculosis, at pagbubuntis.
Sa kasalukuyan para sa intranasal Ang mga aplikasyon sa klinikal na kasanayan ay gumagamit ng beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone, mometasone furoate. Bilang karagdagan, ang mga form ng dosis sa anyo ng mga aerosol ng ilong ay umiiral para sa flunisolide at triamcinolone, ngunit hindi sila kasalukuyang ginagamit sa Russia.
Ang mga form ng ilong ng glucocorticoids ay epektibo sa paggamot ng mga hindi nakakahawang proseso ng pamamaga sa lukab ng ilong, rhinitis, kasama. medikal, propesyonal, pana-panahon (pasulput-sulpot) at buong taon (patuloy na) allergic rhinitis, upang maiwasan ang pag-ulit ng mga polyp sa lukab ng ilong pagkatapos ng kanilang pag-alis. Ang mga pangkasalukuyan na glucocorticoids ay nailalarawan sa pamamagitan ng medyo huli na pagsisimula ng pagkilos (12-24 na oras), isang mabagal na pag-unlad ng epekto - ito ay nagpapakita mismo sa ika-3 araw, umabot sa maximum sa ika-5-7 na araw, kung minsan pagkatapos ng ilang linggo. Ang Mometasone ay nagsisimulang kumilos nang pinakamabilis (12 oras).
Ang mga modernong intranasal glucocorticoids ay mahusay na disimulado; kapag ginamit sa inirekumendang sistematikong mga dosis (bahagi ng dosis ay hinihigop mula sa ilong mucosa at pumapasok sa systemic na sirkulasyon), ang mga epekto ay minimal. Kabilang sa mga lokal na epekto sa 2-10% ng mga pasyente sa simula ng paggamot, nosebleeds, pagkatuyo at pagkasunog sa ilong, pagbahing at pangangati ay nabanggit. Marahil ang mga side effect na ito ay dahil sa nakakainis na epekto ng propellant. Ang mga nakahiwalay na kaso ng pagbutas ng nasal septum ay inilarawan sa paggamit ng intranasal glucocorticoids.
Ang paggamit ng intranasal ng glucocorticoids ay kontraindikado sa hemorrhagic diathesis, pati na rin sa paulit-ulit na nosebleed sa kasaysayan.
Kaya, ang mga glucocorticoids (systemic, inhaled, nasal) ay malawakang ginagamit sa pulmonology at otorhinolaryngology. Ito ay dahil sa kakayahan ng glucocorticoids na itigil ang mga pangunahing sintomas ng mga sakit ng ENT at respiratory organs, at sa kaso ng isang patuloy na kurso ng proseso, upang makabuluhang pahabain ang interictal na panahon. Ang halatang bentahe ng paggamit ng mga pangkasalukuyan na mga form ng dosis ng glucocorticoids ay ang kakayahang mabawasan ang mga systemic side effect, kaya tumataas ang pagiging epektibo at kaligtasan ng therapy.
Noong 1952, unang iniulat ni Sulzberger at Witten ang matagumpay na paggamit ng 2.5% hydrocortisone ointment para sa pangkasalukuyan na paggamot ng dermatosis. Ang natural na hydrocortisone ay kasaysayan ang unang glucocorticoid na ginamit sa dermatological practice, pagkatapos ay naging pamantayan ito para sa paghahambing ng lakas ng iba't ibang glucocorticoids. Ang hydrocortisone, gayunpaman, ay hindi sapat na epektibo, lalo na sa mga malubhang dermatoses, dahil sa medyo mahinang pagbubuklod sa mga receptor ng steroid ng cell ng balat at mabagal na pagtagos sa epidermis.
Nang maglaon, ang mga glucocorticoid ay malawakang ginamit sa dermatolohiya para sa paggamot ng iba't ibang mga sakit sa balat na hindi nakakahawa: atopic dermatitis, psoriasis, eksema, lichen planus at iba pang mga dermatoses. Mayroon silang lokal na anti-namumula, anti-allergic na epekto, alisin ang pangangati (ang paggamit para sa pangangati ay makatwiran lamang kung ito ay sanhi ng isang nagpapasiklab na proseso).
Ang mga pangkasalukuyan na glucocorticoids ay naiiba sa bawat isa sa istraktura ng kemikal, pati na rin sa lakas ng lokal na anti-inflammatory action.
Ang paglikha ng mga halogenated compound (ang pagsasama ng mga halogens - fluorine o chlorine sa molekula) ay naging posible upang mapataas ang anti-inflammatory effect at mabawasan ang systemic side effect kapag inilapat nang topically dahil sa mas kaunting pagsipsip ng mga gamot. Ang mga compound na naglalaman ng dalawang fluorine atoms sa kanilang istraktura ay nailalarawan sa pinakamababang pagsipsip kapag inilapat sa balat - flumethasone, fluocinolone acetonide, atbp.
Ayon sa European classification (Niedner, Schopf, 1993), mayroong 4 na klase ayon sa potensyal na aktibidad ng mga lokal na steroid:
Mahina (class I) - hydrocortisone 0.1-1%, prednisolone 0.5%, fluocinolone acetonide 0.0025%;
Katamtamang lakas (class II) - alklomethasone 0.05%, betamethasone valerate 0.025%, triamcinolone acetonide 0.02%, 0.05%, fluocinolone acetonide 0.00625%, atbp.;
Malakas (klase III) - betamethasone valerate 0.1%, betamethasone dipropionate 0.025%, 0.05%, hydrocortisone butyrate 0.1%, methylprednisolone aceponate 0.1%, mometasone furoate 0.1%, triamcinolone acetonide% 0.025%, 0.02% fluasone, 0.02% fluamcinolone. inolone acetonide 0.025%, atbp.
Napakalakas (class III) - clobetasol propionate 0.05%, atbp.
Kasabay ng pagtaas ng therapeutic effect kapag gumagamit ng fluorinated glucocorticoids, tumataas din ang saklaw ng mga side effect. Ang pinakakaraniwang lokal na side effect kapag gumagamit ng malakas na glucocorticoids ay skin atrophy, telangiectasia, steroid acne, striae, at mga impeksyon sa balat. Ang posibilidad na magkaroon ng parehong lokal at systemic na epekto ay tumataas kapag inilapat sa malalaking ibabaw at pangmatagalang paggamit ng glucocorticoids. Dahil sa pagbuo ng mga side effect, ang paggamit ng fluorine-containing glucocorticoids ay limitado kung kinakailangan ang pangmatagalang paggamit, gayundin sa pediatric practice.
Sa mga nagdaang taon, sa pamamagitan ng pagbabago ng molekula ng steroid, nakuha ang mga lokal na glucocorticoids ng isang bagong henerasyon, na hindi naglalaman ng mga atomo ng fluorine, ngunit nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na kahusayan at isang mahusay na profile ng kaligtasan (halimbawa, mometasone sa anyo ng furoate, isang synthetic steroid na nagsimulang gawin noong 1987 sa USA, methylprednisolone aceponate, na ginagamit sa pagsasanay mula noong 1994).
Ang therapeutic effect ng topical glucocorticoids ay depende rin sa dosage form na ginamit. Ang mga glucocorticoids para sa pangkasalukuyan na paggamit sa dermatology ay magagamit sa anyo ng mga ointment, creams, gels, emulsions, lotions, atbp. Ang kakayahang tumagos sa balat (lalim ng pagtagos) ay bumababa sa sumusunod na pagkakasunud-sunod: fatty ointment> ointment> cream> lotion ( emulsyon). Sa talamak na tuyong balat, ang pagtagos ng glucocorticoids sa epidermis at dermis ay mahirap; moisturizing ang stratum corneum ng epidermis na may base ng pamahid ay nagdaragdag ng pagtagos ng mga gamot sa balat nang maraming beses. Sa mga talamak na proseso na may binibigkas na pag-iyak, mas kapaki-pakinabang na magreseta ng mga lotion, emulsion.
Dahil ang glucocorticoids para sa pangkasalukuyan na paggamit ay binabawasan ang paglaban ng balat at mauhog na lamad, na maaaring humantong sa pag-unlad ng superinfection, sa kaso ng pangalawang impeksyon, ipinapayong pagsamahin ang isang glucocorticoid na may isang antibiotic sa isang form ng dosis, halimbawa, Diprogent cream at pamahid (betamethasone + gentamicin), Oxycort aerosols (hydrocortisone + oxytetracycline) at Polcortolone TS (triamcinolone + tetracycline), atbp., o may antibacterial at antifungal agent, gaya ng Akriderm GK (betamethasone + clotrimazole + gentamicin).
Ang mga pangkasalukuyan na glucocorticoids ay ginagamit sa paggamot ng mga komplikasyon ng talamak na venous insufficiency (CVI), tulad ng mga trophic skin disorder, varicose eczema, hemosiderosis, contact dermatitis, atbp. Ang kanilang paggamit ay dahil sa pagsugpo ng mga nagpapasiklab at nakakalason-allergic na reaksyon sa malambot na mga tisyu na nangyayari sa mga malubhang anyo ng CVI. Sa ilang mga kaso, ang mga lokal na glucocorticoid ay ginagamit upang sugpuin ang mga reaksyon ng vascular na nangyayari sa panahon ng paggamot sa phlebosclerosing. Kadalasan, ginagamit ang mga ointment at gel na naglalaman ng hydrocortisone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone, fluocinolone acetonide, mometasone furoate, atbp.
Ang paggamit ng glucocorticoids sa ophthalmology batay sa kanilang lokal na anti-inflammatory, antiallergic, antipruritic action. Ang mga indikasyon para sa appointment ng glucocorticoids ay nagpapaalab na sakit ng mata ng hindi nakakahawang etiology, kasama. pagkatapos ng mga pinsala at operasyon - iritis, iridocyclitis, scleritis, keratitis, uveitis, atbp. Para sa layuning ito, ginagamit ang hydrocortisone, betamethasone, desonide, triamcinolone, atbp. Ang pinaka-kanais-nais ay ang paggamit ng mga lokal na anyo (mga patak sa mata o suspensyon, mga pamahid ), sa mga malalang kaso - subconjunctival injection. Sa systemic (parenteral, oral) na paggamit ng glucocorticoids sa ophthalmology, dapat malaman ng isa ang mataas na posibilidad (75%) ng pagbuo ng steroid cataracts na may pang-araw-araw na paggamit sa loob ng ilang buwan ng prednisolone sa isang dosis na higit sa 15 mg (pati na rin ang katumbas nito. dosis ng iba pang mga gamot), habang ang panganib ay tumataas sa pagtaas ng tagal ng paggamot.
Ang mga glucocorticoids ay kontraindikado sa mga talamak na nakakahawang sakit sa mata. Kung kinakailangan, halimbawa, sa kaso ng mga impeksyon sa bacterial, ang pinagsamang paghahanda na naglalaman ng mga antibiotics ay ginagamit, tulad ng Garazon eye / ear drops (betamethasone + gentamicin) o Sofradex (dexamethasone + framycetin + gramicidin), atbp. Pinagsamang mga paghahanda, na kinabibilangan ng HA at ang mga antibiotic ay malawakang ginagamit sa ophthalmic at otorhinolaryngological pagsasanay. Sa ophthalmology - para sa paggamot ng mga nagpapaalab at allergic na sakit sa mata sa pagkakaroon ng isang kasabay o pinaghihinalaang impeksyon sa bacterial, halimbawa, na may ilang mga uri ng conjunctivitis, sa postoperative period. Sa otorhinolaryngology - na may otitis externa; rhinitis na kumplikado ng pangalawang impeksiyon, atbp. Dapat tandaan na ang parehong bote ng gamot ay hindi inirerekomenda para sa paggamot ng otitis media, rhinitis at mga sakit sa mata upang maiwasan ang pagkalat ng impeksiyon.
Mga paghahanda
Mga paghahanda - 2564 ; Mga pangalan sa pangangalakal - 209 ; Mga aktibong sangkap - 27
| Aktibong sangkap | Mga pangalan sa pangangalakal |
| Wala ang impormasyon | |
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
Glucocorticosteroids bilang pangunahing gamot para sa paggamot ng AD. IGKS.
Tulad ng alam mo, sa gitna ng kurso ng bronchial hikatayo (BA) ay talamak na pamamaga, at ang pangunahing paggamot para sa sakit na ito ayang paggamit ng mga anti-inflammatory na gamot. Sa kasalukuyan, kinikilala ang mga glucocorticosteroidsang mga pangunahing gamot para sa paggamot ng hika.
Ang systemic corticosteroids ay nananatiling ngayon ang mga gamot na pinili sa paggamot ng mga exacerbations ng BA, ngunit sa pagtatapos ng 60s ng huling siglo isang bagong panahon sa paggamot ng BA ay nagsimula at ito ay nauugnay sa paglitaw at pagpapakilala sa klinikal na kasanayan ng inhaled. glucocorticosteroids (IGCS).
Ang mga inhaled corticosteroids sa paggamot ng mga pasyenteng may hika ay kasalukuyang itinuturing na mga first-line na gamot. Ang pangunahing bentahe ng ICS ay ang direktang paghahatid ng aktibong sangkap sa respiratory tract at ang paglikha ng mas mataas na konsentrasyon ng gamot doon, habang inaalis o pinapaliit ang systemic side effects. Ang mga aerosol ng water-soluble hydrocortisone at prednisolone ay ang unang inhaled corticosteroids para sa paggamot ng AD. Gayunpaman, dahil sa mataas na systemic at mababang anti-inflammatory effect, ang kanilang paggamit ay hindi epektibo. Noong unang bahagi ng 1970s Ang lipophilic glucocorticosteroids ay na-synthesize na may mataas na lokal na aktibidad na anti-namumula at mahinang sistematikong pagkilos. Kaya, sa kasalukuyan, ang ICS ay naging pinakaepektibong gamot para sa pangunahing therapy ng BA sa mga pasyente sa anumang edad (Evidence level A).
Ang inhaled corticosteroids ay maaaring mabawasan ang kalubhaan ng mga sintomas ng hika, sugpuin ang aktibidad ng allergic na pamamaga, bawasan ang bronchial hyperreactivity sa mga allergens at nonspecific irritants (ehersisyo, malamig na hangin, pollutants, atbp.), mapabuti ang bronchial patency, mapabuti ang kalidad ng buhay ng mga pasyente , bawasan ang bilang ng mga pagliban sa paaralan at trabaho. Ipinakita na ang paggamit ng ICS sa mga pasyenteng may hika ay humahantong sa isang makabuluhang pagbawas sa bilang ng mga exacerbations at mga ospital, binabawasan ang dami ng namamatay mula sa hika, at pinipigilan din ang pagbuo ng mga hindi maibabalik na pagbabago sa mga daanan ng hangin (Evidence level A). Matagumpay ding nagamit ang inhaled corticosteroids sa paggamot ng COPD at allergic rhinitis bilang ang pinakamabisang anti-inflammatory agent.
Hindi tulad ng systemic glucocorticosteroids, ang ICS ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na affinity para sa mga receptor, mas mababang therapeutic doses, at isang minimal na bilang ng mga side effect.
Ang higit na kahusayan ng inhaled corticosteroids sa paggamot ng hika sa iba pang mga grupo ng mga anti-inflammatory na gamot ay walang pag-aalinlangan, at ngayon, ayon sa karamihan ng mga domestic at dayuhang eksperto, ang inhaled corticosteroids ay ang pinaka-epektibong gamot para sa paggamot ng mga pasyente na may hika. Ngunit kahit na sa mahusay na pinag-aralan na mga lugar ng medisina, may mga hindi sapat na napatunayan, at kung minsan ay maling mga ideya. Hanggang sa araw na ito, nagpapatuloy ang mga talakayan tungkol sa kung gaano kaaga kinakailangan upang simulan ang ICS therapy, sa anong mga dosis, kung saan ang ICS at kung anong delivery device, gaano katagal isagawa ang therapy, at higit sa lahat, kung paano makasigurado na ang iniresetang ICS therapy. hindi nakakasama sa katawan, mga. walang systemic effect at iba pang side effect ng corticosteroids. Ang gamot na nakabatay sa ebidensya ay tiyak na naglalayong labanan ang gayong mga ugali, na umiiral sa opinyon ng parehong mga doktor at pasyente, na nagbabawas sa pagiging epektibo ng paggamot at pag-iwas sa AD.
Ang mga sumusunod na ICS ay kasalukuyang ginagamit sa klinikal na kasanayan: beclomethasone dipropionate (BDP), budesonide (BUD), fluticasone propionate (FP), triamcinolone acetonide (TAA), flunisolide (FLU), at mometasone furoate (MF). Ang pagiging epektibo ng ICS therapy ay direktang nakasalalay sa: aktibong sangkap, dosis, anyo at paraan ng paghahatid, pagsunod. ang timing ng pagsisimula ng paggamot, ang tagal ng therapy, ang kalubhaan ng kurso (exacerbation) ng hika, pati na rin ang COPD.
Aling IGCS ang mas epektibo?
Ang lahat ng ICS ay pantay na epektibo sa mga katumbas na dosis (Ebidensya A). Ang mga pharmacokinetics ng mga gamot, at samakatuwid ay ang therapeutic efficacy, ay tinutukoy ng mga katangian ng physicochemical ng mga molekula ng GCS. Dahil ang molekular na istraktura ng ICS ay iba, mayroon silang iba't ibang mga pharmacokinetics at pharmacodynamics. Upang ihambing ang clinical efficacy at posibleng epekto ng inhaled corticosteroids, iminungkahi na gamitin ang therapeutic index, ang ratio ng positibo (kanais-nais) na klinikal at side (hindi kanais-nais) na mga epekto, sa madaling salita, ang pagiging epektibo ng inhaled corticosteroids ay tinasa ng kanilang sistematikong pagkilos at lokal na aktibidad na anti-namumula. Sa isang mataas na therapeutic index, mayroong isang mas mahusay na ratio ng epekto/panganib. Maraming mga pharmacokinetic parameter ang mahalaga para sa pagtukoy ng therapeutic index. Kaya, ang aktibidad na anti-namumula (lokal) ng ICS ay tinutukoy ng mga sumusunod na katangian ng mga gamot: lipophilicity, na nagpapahintulot sa kanila na makuha nang mas mabilis at mas mahusay mula sa respiratory tract at manatili nang mas matagal sa mga tisyu ng mga organ ng paghinga; pagkakaugnay para sa mga receptor ng GCS; mataas na pangunahing hindi aktibo na epekto sa atay; ang tagal ng komunikasyon sa mga target na cell.
Ang isa sa pinakamahalagang tagapagpahiwatig ay ang lipophilicity, na nauugnay sa pagkakaugnay ng gamot para sa mga receptor ng steroid at ang kalahating buhay nito. Kung mas mataas ang lipophilicity, mas epektibo ang gamot, dahil madali itong tumagos sa mga lamad ng cell at pinatataas ang akumulasyon nito sa tissue ng baga. Pinatataas nito ang tagal ng pagkilos nito sa pangkalahatan at ang lokal na anti-inflammatory effect sa pamamagitan ng pagbuo ng reservoir ng gamot.
Sa pinakamalaking lawak, ang lipophilicity ay ipinakita sa AF, na sinusundan ng BDP at BUD sa tagapagpahiwatig na ito. . Ang FP at MF ay mataas na lipophilic compound, bilang resulta, mayroon silang mas malaking dami ng pamamahagi kumpara sa mga gamot na hindi gaanong lipophilic BUD, TAA. Ang BUD ay humigit-kumulang 6-8 beses na mas mababa ang lipophilic kaysa sa FP at, nang naaayon, 40 beses na mas mababa ang lipophilic kaysa sa BDP. Kasabay nito, ipinakita ng isang bilang ng mga pag-aaral na ang mas kaunting lipophilic BUD ay nananatili sa tissue ng baga nang mas mahaba kaysa sa AF at BDP. Ito ay dahil sa lipophilicity ng budesonide conjugates na may mga fatty acid, na sampung beses na mas mataas kaysa sa lipophilicity ng buo na BUD, na tinitiyak ang tagal ng pananatili nito sa mga tisyu ng respiratory tract. Ang intracellular esterification ng BUD sa pamamagitan ng mga fatty acid sa mga tisyu ng respiratory tract ay humahantong sa lokal na pagpapanatili at pagbuo ng isang "depot" ng hindi aktibo, ngunit dahan-dahang muling bumubuo ng libreng BUD. Bukod dito, ang isang malaking intracellular na supply ng conjugated BUD at ang unti-unting paglabas ng libreng BUD mula sa conjugated form ay maaaring pahabain ang saturation ng receptor at ang anti-inflammatory na aktibidad ng BUD, sa kabila ng mas mababang pagkakaugnay nito para sa GCS receptor kumpara sa FP at BDP.
Ang AF ay may pinakamataas na affinity para sa GCS receptors (humigit-kumulang 20 beses na mas mataas kaysa sa dexamethasone, 1.5 beses na mas mataas kaysa sa aktibong metabolite na BDP-17-BMP, at 2 beses na mas mataas kaysa sa BUD). Ang affinity index para sa BUD receptors ay 235, BDP ay 53, at FP ay 1800. Ngunit, sa kabila ng katotohanan na ang affinity index ng BDP ay ang pinakamababa, ito ay lubos na epektibo dahil sa pagbabago nito sa monopropionate, na mayroong affinity index ng 1400, kapag ito ay pumasok sa katawan. Iyon ay, ang pinaka-aktibo sa mga tuntunin ng affinity para sa mga receptor ng GCS, sila ay FP at BDP.
Tulad ng alam mo, ang pagiging epektibo ng gamot ay sinusuri ng bioavailability nito. Ang bioavailability ng ICS ay ang kabuuan ng bioavailability ng dosis na hinihigop mula sa gastrointestinal tract at ang bioavailability ng dosis na hinihigop mula sa mga baga.
Ang mataas na porsyento ng pag-deposito ng gamot sa intrapulmonary airways ay karaniwang nagbibigay ng pinakamahusay na therapeutic index para sa mga ICS na may mababang systemic bioavailability dahil sa oral at gastrointestinal mucosal absorption. Nalalapat ito, halimbawa, sa BDP, na mayroong systemic bioavailability sa pamamagitan ng intestinal absorption, kumpara sa BUD, na mayroong systemic bioavailability lalo na sa pamamagitan ng pulmonary absorption. Para sa ICS na may zero bioavailability (AF), ang pagiging epektibo ng paggamot ay tinutukoy lamang ng uri ng aparato sa paghahatid ng gamot at pamamaraan ng paglanghap, at ang mga parameter na ito ay hindi nakakaapekto sa therapeutic index.
Tulad ng para sa metabolismo ng ICS, ang BDP ay mabilis, sa loob ng 10 minuto, na-metabolize sa atay na may pagbuo ng isang aktibong metabolite - 17BMP at dalawang hindi aktibo - beclomethasone 21- monopropionate (21-BMN) at beclomethasone. FPmabilis at ganap na hindi aktibo sa atay na may pagbuo ng isang bahagyang aktibo (1% na aktibidad ng FP) metabolite - 17β-carboxylic acid. Ang Budesonide ay mabilis at ganap na na-metabolize sa atay na may partisipasyon ng cytochrome p450 3A (CYP3A) na may pagbuo ng 2 pangunahing metabolites:6β-hydroxybudesonide (bumubuo ng parehong isomer) at16β-hydroxyprednisolone (nabubuo lamang ng 22R). Ang parehong mga metabolite ay may mahinang pharmacologicalaktibidad sa kalangitan.
Ang paghahambing ng ginamit na ICS ay mahirap dahil sa mga pagkakaiba sa kanilang mga pharmacokinetics at pharmacodynamics. Ang FP ay higit na mataas sa iba pang ICS sa lahat ng pinag-aralan na mga parameter ng pharmacokinetics at pharmacodynamics. Ipinakikita ng mga kamakailang pag-aaral na ang AF ay hindi bababa sa 2 beses na mas epektibo kaysa sa BDP at BUD sa parehong mga dosis.
Ang isang kamakailang meta-analysis ng 14 na klinikal na pagsubok na naghahambing ng AF sa RBP (7 pag-aaral) o BUD (7 pag-aaral) ay nai-publish kamakailan. Sa lahat ng 14 na pag-aaral, ang AF ay ibinigay sa kalahati (o mas kaunti) ng dosis ng BDP o BUD. Kapag inihambing ang bisa ng BDP (400/1600 µg/araw) sa AF (200/800 µg/araw), ang mga may-akda ay walang nakitang makabuluhang pagkakaiba sa dinamika ng maximum expiratory flow rate (PEFR) sa umaga sa alinman sa 7 sinuri ang mga pag-aaral. Ang pagiging epektibo ng klinikal, pati na rin ang antas ng cortisol sa serum ng dugo sa umaga, ay hindi naiiba nang malaki. Kapag inihambing ang pagiging epektibo ng BUD (400/1600 µg/araw) sa AF (200/800 µg/araw), ipinakita na ang AF ay tumaas ng PEFR nang higit sa istatistika kaysa sa BUD. Kapag gumagamit ng mababang dosis ng mga gamot, walang pagkakaiba sa pagitan ng mga gamot na ito sa mga tuntunin ng pagbabawas ng mga antas ng serum cortisol sa umaga, gayunpaman, kapag gumagamit ng mas mataas na dosis ng mga gamot, nalaman na ang AF ay may mas mababang epekto sa indicator na ito. Kaya, ang mga resulta ng meta-analysis ay nagmumungkahi na ang bisa ng BDP at kalahating dosis na AF ay katumbas sa mga tuntunin ng epekto sa mga marka ng PEFR at klinikal na pagiging epektibo. Ang kalahating dosis na AF ay mas epektibo kaysa sa BUD sa mga tuntunin ng pag-impluwensya sa PEFR. Kinukumpirma ng mga datos na ito ang mga katangian ng pharmacokinetic, ang kamag-anak na pagkakaugnay ng tatlong pinag-aralan na gamot para sa mga receptor ng steroid.
Ang mga klinikal na pagsubok na naghahambing sa pagiging epektibo ng ICS sa pagpapabuti ng mga sintomas at mga sukat ng respiratory function ay nagpapakita na ang UD at BDP sa mga inhaler ng aerosol sa parehong mga dosis ay halos hindi naiiba sa pagiging epektibo, ang FP ay nagbibigay ng parehong epekto. ibig sabihin, dalawang beses ang dosis ng BDP o BUD sa isang metered dose aerosol.
Ang comparative clinical efficacy ng iba't ibang ICS ay kasalukuyang aktibong pinag-aaralan.
SAsdosis ng boron ng IGCS. Tinantyang inirerekomenda o pinakamainam? Ano ang mas mahusay? Ang malaking interes ng mga doktor ay ang pagpili ng pang-araw-araw na dosis ng inhaled corticosteroids at ang tagal ng therapy sa panahon ng basic therapy ng hika upang makontrol ang mga sintomas ng hika. Ang pinakamahusay na antas ng kontrol sa hika ay nakakamit nang mas mabilis na may mas mataas na dosis ng ICS (Ebidensya A, Talahanayan 1).
Ang paunang pang-araw-araw na dosis ng inhaled corticosteroids ay karaniwang dapat na 400-1000 mcg (sa mga tuntunin ng beclomethasone), sa mas matinding hika, ang mas mataas na dosis ng inhaled corticosteroids ay maaaring irekomenda o ang paggamot na may systemic corticosteroids ay dapat magsimula (C). Ang mga karaniwang dosis ng ICS (katumbas ng 800 micrograms ng beclomethasone) ay maaaring tumaas sa 2000 micrograms sa mga tuntunin ng beclomethasone kung hindi epektibo (A).
Ang data sa mga epekto na nakasalalay sa dosis, tulad ng AF, ay halo-halong. Kaya, napansin ng ilang mga may-akda ang pagtaas ng depende sa dosis sa mga pharmacodynamic na epekto ng gamot na ito, habang ang iba pang mga mananaliksik ay nagpapahiwatig na ang paggamit ng mababang (100 μg / araw) at mataas na dosis (1000 μg / araw) ng AF ay halos pantay na epektibo.
Talahanayan 1. Rkinakalkula ang katumbas na dosis ng inhaled corticosteroids (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 sa pagbabago
| Mababa | Katamtaman | Mataas | Mababa | Katamtaman | Mataas | |
| BDP (Beclozon Eco Easy breathing, Beklat, Beclofort) | 200–500 | 500–1000 | > 1000 | 100- 400 | 400- 800 | > 800 |
| BUD (Budesonide, Budecort) | 200-400 | 400-800 | > 800 | 100-200 | 200-400 | > 400 |
| FLU * | 500-1000 | 1000 2000 | > 2000 | 500 750 | 1000 1250 | > 1250 |
| FP (Flixotide, Flohal) | 100-250 | 250-500 | > 500 | 100-200 | 200-500 | > 500 |
| TA * | 400 -1000 | 1000 2000 | > 2000 | 400 800 | 800 1200 | > 1200 |
* mga aktibong sangkap, ang mga paghahanda na hindi nakarehistro sa Ukraine
Gayunpaman, habang tumataas ang dosis ng ICS,ang kalubhaan ng kanilang systemic adverse effect, habang sa mababa at katamtamang dosis, ang mga gamot na itoang mga daga ay bihirang nagdudulot ng mga klinikal na makabuluhang komplikasyonmasamang reaksyon sa gamot at nailalarawan sa pamamagitan ng magandang ratio ng panganib/pakinabang (Evidence level A).
Ang mataas na kahusayan ng IGCS kapag pinangangasiwaan ng 2 beses sa isang araw ay napatunayan; sa paggamit ng ICS 4 beses sa isang araw sa parehong pang-araw-araw na dosis, bahagyang tumataas ang bisa ng paggamot (A).
Pedersen S. et al. ay nagpakita na ang mababang dosis ng inhaled corticosteroids ay nagbabawas sa dalas ng mga exacerbations at ang pangangailangan para sa beta2-agonists, mapabuti ang respiratory function, ngunit ang mataas na dosis ng mga gamot na ito ay kinakailangan upang mas mahusay na makontrol ang nagpapasiklab na proseso sa mga daanan ng hangin at mabawasan ang bronchial hyperresponsiveness.
Hanggang kamakailan lamang, ang inhaled corticosteroids ay hindi ginagamit upang gamutin ang mga exacerbations ng hika, dahil itinuturing silang hindi gaanong epektibo sa mga exacerbations kaysa sa systemic corticosteroids. Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpapahiwatig ng mataas na kahusayan ng pagkuha ng systemic corticosteroids sa mga exacerbations ng hika (Evidence level A). Gayunpaman, mula noong 90s ng huling siglo, nang lumitaw ang mga bagong aktibong inhaled corticosteroids (BUD at AF), nagsimula itong gamitin upang gamutin ang mga exacerbations ng hika. Ang isang bilang ng mga klinikal na pag-aaral ay nagpakita na ang bisa ng ICS BUD at AF sa mataas na dosis sa isang maikling kurso (2-3 na linggo) ay hindi naiiba sa bisa ng dexamethasone sa paggamot ng banayad at malubhang mga exacerbations ng hika. Ang paggamit ng inhaled corticosteroids sa panahon ng exacerbation ng BA ay nagbibigay-daan upang makamit ang normalisasyon ng klinikal na kondisyon ng mga pasyente at mga tagapagpahiwatig ng respiratory function, nang hindi nagiging sanhi ng mga side systemic effect.
Karamihan sa mga pag-aaral ay natagpuan ang katamtamang bisa ng ICS sa paggamot ng mga exacerbations ng hika, na mula sa 50-70% kapag gumagamit ng dobleng dosis (mula sa dosis ng pangunahing therapy) ng AF, at isang pagtaas sa pagiging epektibo ng paggamot na may karagdagang paggamit ng matagal. beta 2 agonist salmeterol ng 10–15 %. Alinsunod sa mga rekomendasyon ng internasyonal na pinagkasunduan sa paggamot ng bronchial hika, isang alternatibo sa pagtaas ng dosis ng gamot kung imposibleng magbigay ng pinakamainam na kontrol ng hika sa paggamit ng inhaled corticosteroids sa mababa at katamtamang dosis ay ang appointment ng matagal. -kumikilos na mga b-agonist.
Ang pagpapalakas ng epekto ng glucocorticosteroids kapag pinagsama sa mga long-acting beta2adrenergic agonists sa mga pasyenteng may COPD ay napatunayan sa randomized, controlled, double-blind trial ng TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), na kinabibilangan ng 1465 na pasyente . Laban sa background ng kumbinasyon therapy (AF 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 beses sa isang araw), ang dalas ng COPD exacerbations nabawasan ng 25% kumpara sa placebo. Ang kumbinasyon ng therapy ay nagbigay ng mas malinaw na epekto sa mga pasyente na may malubhang COPD, kung kanino kung saan ang paunang FEV1 ay mas mababa sa 50% ng inaasahan pumunta ka.
Ang bisa ng mga gamot na ginagamit sa paggamot ng AD ay higit sa lahat ay nakasalalay sa paraan ng paghahatid. , na nakakaapekto sa pagtitiwalag ng gamot sa respiratory tract. Ang pulmonary deposition ng mga gamot kapag gumagamit ng iba't ibang sistema ng paghahatid ay mula 4 hanggang 60% ng ibinibigay na dosis. Mayroong malinaw na kaugnayan sa pagitan ng pulmonary deposition at ang klinikal na epekto ng gamot. Ang mga metered-dose aerosol inhaler (MAI), na ipinakilala sa klinikal na kasanayan noong 1956, ay ang pinakakaraniwang mga inhalation device. Kapag gumagamit ng PPI, humigit-kumulang 10-30% ng gamot (sa kaso ng paglanghap nang walang spacer) ay pumapasok sa mga baga, at pagkatapos ay sa systemic na sirkulasyon. Karamihan sa gamot, na humigit-kumulang 70-80%, ay naninirahan sa oral cavity at larynx, at nilulunok. Ang mga pagkakamali sa paggamit ng mga PDI ay umabot sa 60%, humantong sa hindi sapat na paghahatid ng gamot sa respiratory tract at, sa gayon, binabawasan ang bisa ng ICS therapy. Ang paggamit ng isang spacer ay ginagawang posible na bawasan ang pamamahagi ng gamot sa oral cavity ng hanggang 10% at i-optimize ang paggamit ng aktibong sangkap sa respiratory tract, dahil hindi nangangailangan ng ganap na koordinasyon ng mga aksyon ng mga pasyente.
Kung mas malubha ang hika ng pasyente, hindi gaanong epektibo ang therapy na may conventional dosing aerosol, dahil 20-40% lamang ng mga pasyente ang maaaring magparami ng tamang pamamaraan ng paglanghap kapag ginagamit ang mga ito. Kaugnay nito, ang mga bagong inhaler ay nilikha kamakailan na hindi nangangailangan ng pasyente na i-coordinate ang mga paggalaw sa panahon ng paglanghap. Sa mga delivery device na ito, ang paghahatid ng gamot ay isinaaktibo sa pamamagitan ng paglanghap ng pasyente, ito ang tinatawag na BOIs (Breathe Operated Inhaler) - isang breath-activated inhaler. Kabilang dito ang Easi-Breath inhaler ("madaling simoy" madaling paghinga). Sa kasalukuyan, ang Beklazone Eco Easy Breathing ay nakarehistro sa Ukraine. Ang mga dry powder inhaler (dipihaler (Flohal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizer ay mga delivery device na nagsisiguro ng pinakamainam na dosis ng ICS at binabawasan ang mga hindi gustong epekto ng therapy. Ang BUD na ginagamit sa pamamagitan ng Turbuhaler ay may parehong epekto, bilang dalawang beses ang dosis ng BUD sa isang metered dosis aerosol.
Ang maagang pagsisimula ng anti-inflammatory therapy na may ICS ay binabawasan ang panganib ng hindi maibabalik na mga pagbabago sa mga daanan ng hangin at nagpapabuti sa kurso ng hika. Ang huling pagsisimula ng paggamot sa ICS ay nagreresulta sa mas mababang mga resulta ng pagsubok sa pagganap (Antas ng ebidensya C).
Ang randomized, double-blind, placebo-controlled study na START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) ay nagpakita na ang mas maagang basic therapy para sa BA IGCS ay nasimulan, mas madali ang kurso ng sakit. Ang mga resulta ng START ay nai-publish noong 2003. Ang pagiging epektibo ng maagang therapy para sa BUD ay nakumpirma ng pagtaas ng function ng paghinga.
Ang pangmatagalang paggamot na may ICS ay nagpapabuti o nag-normalize ng paggana ng baga, binabawasan ang pang-araw-araw na pagbabagu-bago sa peak expiratory flow, ang pangangailangan para sa mga bronchodilator at corticosteroids para sa sistematikong paggamit, hanggang sa kanilang kumpletong pag-aalis. Bukod dito, sa pangmatagalang paggamit ng mga gamot, ang dalas ng mga exacerbations, ospital at pagkamatay ng mga pasyente ay bumababa.
Hmasamang epekto ng inhaled corticosteroids o kaligtasan ng paggamot
Sa kabila ng katotohanan na ang inhaled corticosteroids ay may lokal na epekto sa respiratory tract, may mga magkasalungat na ulat sa pagpapakita ng masamang systemic effect (NE) ng inhaled corticosteroids, mula sa kanilang kawalan hanggang sa binibigkas na mga manifestation na nagdudulot ng panganib sa mga pasyente, lalo na sa mga bata. Kabilang sa mga naturang NE ang pagsugpo sa paggana ng adrenal cortex, mga epekto sa metabolismo ng buto, pasa at pagnipis ng balat, oral candidiasis, at pagbuo ng katarata.
Ito ay nakakumbinsi na napatunayan na ang pangmatagalang therapy na may inhaled corticosteroids ay hindi humantong sa isang makabuluhang pagbabago sa istraktura ng tissue ng buto, hindi nakakaapekto sa metabolismo ng lipid, ang estado ng immune system, at hindi nagpapataas ng panganib na magkaroon ng subcapsular cataracts. . Gayunpaman, ang mga tanong tungkol sa potensyal na epekto ng ICS sa linear growth rate ng mga bata at ang estado ng hypothalamic-pituitary-adrenal system (HPA) ay patuloy na tinatalakay.
Ang mga pagpapakita ng systemic effect ay pangunahing tinutukoy ng mga pharmacokinetics ng gamot at nakasalalay sa kabuuang halaga ng papasok na GCS sa systemic na sirkulasyon (systemic bioavailability)at clearance ng GCS. Samakatuwid, ang pangunahing kadahilanan sa pagtukoy sa bisa at kaligtasan ng ICS ay ang pagpili ng gamot para sakaugnayan sa respiratory tract - ang pagkakaroon ng mataasilang lokal na aktibidad na anti-namumula at mababang aktibidad ng system (Talahanayan 2).
talahanayan 2 . Selectivity ng ICS at systemic na aktibidad ng ICS
| IGCS | lokal na aktibidad | Aktibidad ng system | Ratio ng lokal/systemic na aktibidad |
| BUD | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| BJP | 0,4 | 3,5 | 0,1 |
| FLU | 0,7 | 12,8 | 0,05 |
| TAA | 0,3 | 5,8 | 0,05 |
Ang kaligtasan ng ICS ay pangunahing tinutukoy ngbioavailability nito mula sa gastrointestinal tract at inversely proportional dito. Sinabi ni PeAng oral bioavailability ng iba't ibang ICS ay mula sa mas mababa sa 1% hanggang 23%. Primeang paggamit ng spacer at pagbabanlaw ng bibig pagkatapos ng paglanghap ay makabuluhang binabawasan ang oral bioavailability.kakayahang magamit (antas ng ebidensya B). Ang oral bioavailability ay halos zero sa AF at 6-13% sa BUD, at ang inhaled ICS bioavailability aymula 20 (FP) hanggang 39% (FLU).
Ang systemic bioavailability ng ICS ay ang kabuuan ng inhaled at oral bioavailability. Ang BDP ay may systemic bioavailability na humigit-kumulang 62%, na bahagyang mas mataas kaysa sa iba pang ICS.
Ang inhaled corticosteroids ay may mabilis na clearance, ang halaga nito ay humigit-kumulang na tumutugma sa halaga ng hepatic na daloy ng dugo, at ito ay isa sa mga dahilan para sa minimal na pagpapakita ng systemic NE. Ang ICS, pagkatapos na dumaan sa atay, ay pumasok sa sistematikong sirkulasyon pangunahin sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite, maliban sa aktibong metabolite ng BDP - beclomethasone 17-monopropionate (17-BMP) (humigit-kumulang 26%), at isang maliit na bahagi lamang. (mula sa 23% TAA hanggang sa mas mababa sa 1 % FP) - sa anyo ng hindi nabagong gamot. Sa unang pagpasa sa atay, humigit-kumulang 99% ng FP at MF, 90% ng BUD, 80-90% ng TAA at 60-70% ng BDP ay hindi aktibo. Ang mataas na aktibidad ng metabolismo ng mga bagong ICS (FP at MF, ang pangunahing bahagi na nagbibigay ng kanilang sistematikong aktibidad, ay hindi hihigit sa 20% ng dosis na kinuha (karaniwang hindi hihigit sa 750-1000 mcg / araw)) ay maaaring ipaliwanag ang kanilang mas mahusay na profile ng kaligtasan. kumpara sa iba pang mga ICS, at ang posibilidad na magkaroon ng mga klinikal na makabuluhang adverse na mga kaganapan sa gamot ay napakababa, at kung mayroon man, ang mga ito ay karaniwang banayad at hindi nangangailangan ng paghinto ng therapy.
Ang lahat ng nakalistang systemic effect ng ICS ay bunga ng kanilang kakayahan, bilang GCS receptor agonists, na maimpluwensyahan ang hormonal regulation sa HPA. Samakatuwid, ang mga alalahanin ng mga doktor at mga pasyente na nauugnay sa paggamit ng ICS ay maaaring ganap na makatwiran. Kasabay nito, ang ilang mga pag-aaral ay hindi nagpakita ng isang makabuluhang epekto ng IGCS sa HPA.
Malaking interes ang MF, isang bagong ICS na may napakataas na aktibidad na anti-namumula na walang bioavailability. Sa Ukraine, ito ay kinakatawan lamang ng Nasonex nasal spray.
Ang ilang mga epektong tipikal ng corticosteroids ay hindi kailanman naobserbahan sa ICS, tulad ng mga nauugnay sa mga immunosuppressive na katangian ng klase ng mga gamot na ito o sa pagbuo ng mga subcapsular cataract.
Talahanayan 3 SAcomparative studies ng ICS, na kasama ang pagpapasiya ng therapeutic effectUpangTaktibidad at sistematikong aktibidad na sinusukat ng baseline serum cortisol o isang ACTH analogue stimulation test.
| Bilang ng mga pasyente | ICS/araw-araw na dosis mcg ng dalawang gamot | Efficiency (umaga PSV*) | Aktibidad ng system |
| 672 matatanda | FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400 | FP 200 = BDP 400 | FP 400 = BDP 400 |
| 36 na matatanda | BDP/1500 at BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD - walang epekto |
| 398 mga bata | BDP/400 at FP/200 | FP > BDP | FP = BJP - walang epekto |
| 30 matatanda | BDP/400 at BUD/400 | BDP = BUD | BDP = BUD - walang epekto |
| 28 matanda | BDP/1500 at BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD |
| 154 matatanda | BDP/2000 at FP/1000 | FP = BDP | BDP > FP |
| 585 matatanda | BDP/1000 at FP/500 | FP = BDP | FP = BJP - walang epekto |
| 274 matatanda | BDP/1500 at FP/1500 | FP > BDP | BJP = FP - walang epekto |
| 261 matatanda | BDP/400 at FP/200 | FP = BDP | BDP > FP |
| 671 matatanda | BUD/1600 at FP/1000,2000 | FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD | FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD |
| 134 na matatanda | BDP/1600 at FP/2000 | FP = BDP | FP > BDP |
| 518 matatanda | BUD/1600 at FP/800 | FP > BUD | BUD > FP |
| 229 mga bata | BUD/400 at FP/400 | FP > BUD | BUD > FP |
| 291 matatanda | TAA/800 at FP/500 | FP > TAA | FP =TAA |
| 440 matatanda | FLU/1000 at FP/500 | FP > FLU | FP = FLU |
| 227 matatanda | BUD/1200 at FP/500 | BUD = FP | BUD > FP |
Tandaan: * PSV peak expiratory flow
Ang pag-asa sa dosis ng systemic na epekto ng ICSang gamot ay hindi halata, ang mga resulta ng mga pag-aaral ay kasalungat (talahanayan 3). Hindisa kabila ng mga umuusbong na isyu, ang mga ipinakitang klinikal na kaso ay nagpapaisip sa amin tungkol sa kaligtasanmga panganib ng pangmatagalang therapy na may mataas na dosis ng ICS. Marahil ay may mga pasyente na lubhang sensitibo sa steroid therapy. Layuninang mataas na dosis ng ICS sa mga naturang indibidwal ay maaaring magdulot ng mas mataas na saklaw ng systemicside effects. Sa ngayon, ang mga kadahilanan na tumutukoy sa mataas na sensitivity ng pasyente sa corticosteroids ay hindi alam. Mapapansin lamang na ang bilang ng mga ganyannapakaliit ng mga pasyente (4 na inilarawang kaso bawat16 milyong pasyente/taon ng paggamit lamangFP mula noong 1993).
Ang pinakamalaking pag-aalala ay ang potensyal na kakayahan ng ICS na makaapekto sa paglaki ng mga bata, dahil ang mga gamot na ito ay karaniwang ginagamit sa mahabang panahon. Ang paglaki ng mga batang may hika na hindi tumatanggap ng corticosteroids sa anumang anyo ay maaaring maimpluwensyahan ng ilang salik, tulad ng concomitant atopy, kalubhaan ng hika, kasarian, at iba pa. Ang asthma sa pagkabata ay lumilitaw na nauugnay sa ilang antas ng pagpapahinto ng paglaki, bagaman hindi ito nagreresulta sa pagbawas sa huling taas ng nasa hustong gulang. Dahil sa maraming salik na nakakaapekto sa paglaki ng mga batang may hika, pinagtutuunan ng pansin ng mga pag-aaral kinakalkula sa epekto ng ICS o systemic corticosteroids sa paglaki,may magkasalungat na resulta.
Kabilang sa mga ito, ang mga lokal na epekto ng ICS ay kinabibilangan ng: candidiasis ng oral cavity at oropharynx, dysphonia, minsan ubo na nagreresulta mula sa pangangati ng upper respiratory tract, paradoxical bronchospasm.
Kapag kumukuha ng mababang dosis ng ICS, mababa ang saklaw ng mga lokal na epekto. Kaya, ang oral candidiasis ay nangyayari sa 5% ng mga pasyente na gumagamit ng mababang dosis ng ICS, at hanggang sa 34% ng mga pasyente na gumagamit ng mataas na dosis ng mga gamot na ito. Ang dysphonia ay sinusunod sa 5-50% ng mga pasyente na gumagamit ng ICS; ang pag-unlad nito ay nauugnay din sa mas mataas na dosis ng mga gamot. Sa ilang mga kaso, kapag gumagamit ng ICS, ang pagbuo ng isang reflex na ubo ay posible. Ang paradoxical bronchospasm ay maaaring bumuo bilang tugon sa pagpapakilala ng ICS, na isinasagawa sa tulong ng ppm. Sa klinikal na kasanayan, ang paggamit ng mga bronchodilator na gamot ay kadalasang nagtatakip sa ganitong uri ng bronchoconstriction.
Kaya, ang ICS ay naging at nananatiling pundasyon ng therapy ng hika sa mga bata at matatanda. Ang kaligtasan ng pangmatagalang paggamit ng mababa at katamtamang dosis ng ICS ay walang pagdududa. Ang pangmatagalang pangangasiwa ng mataas na dosis ng ICS ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga sistematikong epekto, na ang pinakamahalaga ay ang pagpapabagal ng CPR sa mga bata at pagsugpo sa adrenal function.
Ang pinakabagong mga internasyonal na rekomendasyon para sa paggamot ng hika sa mga matatanda at bata ay nagmumungkahi ng appointment ng kumbinasyon ng therapy na may ICS at long-acting beta-2-agonists sa lahat ng mga kaso kung saan ang paggamit ng mababang dosis ng ICS ay hindi nakakamit ng isang epekto. Ang pagiging posible ng diskarte na ito ay nakumpirma hindi lamang sa pamamagitan ng mas mataas na kahusayan nito, kundi pati na rin ng mas mahusay na profile ng kaligtasan nito.
Ang appointment ng mataas na dosis ng ICS ay ipinapayong lamang kung ang kumbinasyon ng therapy ay hindi epektibo. Marahil, sa kasong ito, ang desisyon na gumamit ng mataas na dosis ng ICS ay dapat gawin ng isang pulmonologist o isang allergist. Matapos makamit ang isang klinikal na epekto, ipinapayong i-titrate ang dosis ng ICS sa pinakamababang epektibo. Sa kaso ng pangmatagalang paggamot ng hika na may mataas na dosis ng ICS, kinakailangan ang pagsubaybay sa kaligtasan, na maaaring kasama ang pagsukat ng CPR sa mga bata at pagtukoy sa antas ng cortisol sa umaga.
Ang susi sa matagumpay na therapy ay ang relasyon ng pasyente sa doktor at ang saloobin ng pasyente sa pagsunod sa paggamot.
Pakitandaan na ito ay isang pangkalahatang setting. Ang isang indibidwal na diskarte sa paggamot ng mga pasyente na may hika ay hindi ibinukod, kapag pinili ng doktor ang gamot, regimen at dosis ng appointment nito. Kung ang doktor, batay sa mga rekomendasyon ng mga kasunduan sa pamamahala ng hika, ay gagabayan ng kanyang kaalaman, umiiral na impormasyon at personal na karanasan, kung gayon ang tagumpay ng paggamot ay ginagarantiyahan.
LITEATURE
1. Pandaigdigang Diskarte para sa Pamamahala at Pag-iwas sa Asthma. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Binago noong 2005. NIH publication No. 02-3659 // www.ginasthma.com. Barnes PJ. Ang bisa ng inhaled corticosteroids sa hika. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1): 531-8.
2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinikal na karanasan sa fluticasone propionate sa hika: isang meta-analysis ng efficacy at systemic na aktibidad kumpara sa budesonide at beclomethasone dipropionate sa kalahati ng microgram dose o mas kaunti. Huminga. Med., 1998; 92:95.104.
3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Maagang interbensyon sa budesonide sa banayad na patuloy na hika: isang randomized, double-blind na pagsubok. Lancet 2003;361:1071-76.
4. Ang mga pangunahing probisyon ng ulat ng pangkat ng ekspertong EPR-2: mga nangungunang direksyon sa pagsusuri at paggamot ng bronchial hika. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication N 97-4051A. Mayo 1997 / Transl. ed. A.N. Choi. M., 1998.
5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Pinipigilan ng mga glucocorticoid ang paglaganap at pagtatago ng interleukin 4 at interleukin 5 sa pamamagitan ng aeroallergenspecific T-helper type 2 na mga linya ng cell. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.
6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Ang pagbabawal na epekto ng pangkasalukuyan na aktibong glucocorticoids sa IL4, IL5 at interferon gamma production sa pamamagitan ng kulturang pangunahing CD4+ T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.
7. Derendorf H. Pharmacokinetik at pharmakodynamic na katangian ng inhaled corticosteroids sa rela tion sa kahusayan at kaligtasan. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.
8. Johnson M. Pharmakodynamics at pharmacokinetiks ng inhaled glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.
9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Ang talamak na hika ay ginagamot sa aerosol hydrocortisone. Lancet 1956:807.
10. Ang Childhood Asthma Management Program Research Group. Pangmatagalang epekto ng budesonide o nedocromil sa mga batang may hika // N. Engl. J.Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.
11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.
12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Kaligtasan ng inhaled at intranasal corticosteroids: mga aralin para sa bagong milenyo // Kaligtasan sa Gamot. - 2000. - Vol. 23.–P. 11–33.
13. Smolenov I.V. Kaligtasan ng inhaled glucocorticosteroids: mga bagong sagot sa mga lumang tanong // Atmosfera. Pulmonology at Allergology. 2002. No. 3. – C. 10-14.
14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double bling, placebo na kinokontrol na pag-aaral ng Fluticasone propionate sa pasyente na may katamtaman hanggang malubhang malalang obstructive pulmonary disease: ang pagsubok sa ISOLDE. BMJ 2000;320:1297-303.
15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhaled glucocorticosteroids sa paggamot ng bronchial hika // Pulmonology. –1995. - Tomo 5. - S. 78 - 83.
16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Isang meta-analysis ng epekto ng oral at inhaled corticosteroids sa paglaki // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. – P. 967-976.
17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding at kinetiks ng receptor binding ng inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.
18. Tsoi A.N. Mga pharmacokinetic na parameter ng modernong inhaled glycocorticosteroids// Pulmonology. 1999. Blg. 2. S. 73-79.
19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation ng budesonide: mekanismo ng nobela para sa pinalawig na pagpapanatili ng pangkasalukuyan na inilapat na steroid sa tissue ng daanan ng hangin // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation ng fatty acid esters ng budesonide, isang anti-asthma glucocorticoid, sa mga microsome ng baga at atay ng tao // Gamot. Metabolic. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relasyon sa pagitan ng tissue ng baga at mga konsentrasyon ng plasma ng dugo ng inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological na kahalagahan ng reversible fatty acid conjugation ng budesonide stadied sa isang rat cell line in vitro // Am. J. Respir. cell. Mol. Biol. 1998;19:1-9.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Ang deposition ng baga ng budesonide mula sa Turbuhaler ay dalawang beses kaysa sa pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Huminga. J. 1994; 10: 1839-1844
23. Derendorf H. Pharmacokinetic at pharmacodynamic na katangian ng inhaled corticosteroids na may kaugnayan sa bisa at kaligtasan // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28
24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy sa asthma scientific at Practical Review. Oxford, 1995: 1-64
25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastrointestinal absorbtion ng inhaled budesonide at beclomethasone: mayroon ba itong anumang makabuluhang systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1995; 151 (Blg. 4 bahagi 2):A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Ang inhalation device ay nakakaimpluwensya sa lung deposition at bronchodilating effect ng terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1996; 153: 1636-1640.
26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Mataas na dosis ng fluticasone propionate, 1 mg araw-araw, kumpara sa fluticasone propionate, 2 mg araw-araw, o budesonide, 1.6 mg araw-araw, sa mga pasyenteng may talamak na matinding hika // Eur. Huminga. J. - 1995. - Vol.8(4). - P. 579-586.
27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled steroids sa asthmatics: Moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) axis // Eur. Huminga. J. -1994. – Vol. 7. - P. 2179-2184.
28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Isang doseranging na pag-aaral ng fluticasone propionate sa mga pasyenteng may sapat na gulang na may katamtamang hika // Chest. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352-1358.
29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics at metabolism kasunod ng intravenous, oral, intranasal at inhaled administration sa lalaki // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.
30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al. Pharmacokinetic at pharmacodynamic evolution ng fluticasone propionate pagkatapos ng inhaled na pangangasiwation // Eur. J.Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53.- P. 459–467.
31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, at paglaki // Arch. Dis. bata. -1992. – Vol. 67(6). – P. 703 705.
32. Pedersen S., Byrne P. O. Isang paghahambing ng bisa at kaligtasan ng inhaled corticosteroids sa hika // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). – P.1-34
33. Thompson P. I. Paghahatid ng gamot sa maliliit na daanan ng hangin // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.
34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Isang na-update na pagsusuri ng mga pharmacological na katangian nito, at therapeutic efficacy sa hika at rhinitis // Mga Gamot. –1992. – v. 44. - No. 3. - 375 - 407.
35. Calverley P, Pawels R, Vestibo J, et al. Pinagsamang salmeterol at Fluticasone sa paggamot ng talamak na obstructive pulmonary disease: isang randomized na kinokontrol na pagsubok. Lancet 2003;361:449-56.
36. Pagsusuri ng pamamaga ng daanan ng hangin sa hika / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.
37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Kahusayan at kaligtasan ng inhaled corticosteroids sa paggamot ng talamak na bronchial hika // Asthma at allergy. - 2002. Blg. 2. - S. 21 - 26.
38. Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng mga inhaled corticosteroids sa pagkontrol ng matinding pag-atake ng hika sa mga bata na ginagamot sa emergency department: kinokontrol na comparative study na may oral prednisolon / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.
39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Paraan para sa paghahatid ng gamot sa respiratory tract sa bronchial hika // Balitang medikal ng Russia. -2003. Bilang 1. S. 15-21.
40. Nicklas R.A. Paradoxical bronchospasm na nauugnay sa paggamit ng inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.
41. Pedersen S. Asthma: Mga Pangunahing Mekanismo at Klinikal na Pamamahala. Ed. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722
42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Paghahambing ng dalawang high dose corticosteroid aerosol na paggamot, beclomethasone dipropionate (1500 mcg/araw) at budesonide (1600 mcg/araw), para sa talamak na hika // Thorax. - 1986. - Vol. 41. – P.869-874.
43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. Systemic effect ng high dose inhaled steroids:paghahambing ng beclomethasone dipropionate at budesonide sa malusog na paksa // Thorax. - 1993. - Vol. 48. – P. 967-973.
44. Kaligtasan ng inhaled at intranasal corticosteroids: mga aralin para sa bagong milenyo // Kaligtasan sa Gamot. –2000. – Vol. 23.–P. 11–33.
45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Paglaki ng mga batang pre-pubertal na may banayad na hika na ginagamot sa inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. - 1995. - Vol. 151. - P.1715-1719.
46. Goldstein D.E., Konig P. Epekto ng inhaled beclomethasone dipropionate sa hypothalamicpituitary-adrenal axis function sa mga batang may hika // Pediatrics. - 1983. - Vol. 72. - P. 60-64.
47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids at paglaki sa asthmatic na mga bata // Pediatr. Allergy Immunol. - 1995. - Vol. 6. - P. 145-154.
48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenocortical function sa mga bata sa high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. - 1987. - Vol.42. - P. 541-544.
49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Adrenal function sa hika // Arch. Dis. bata. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.
50. Balfour-Lynn L. Paglago at hika sa pagkabata // Arch. Dis. bata. - 1986. - Vol. 61(11). - P. 1049-1055.
51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Sinuri ng Mababang Dosis ng Adrenocorticotropin Test, at Paglago sa Asthmatic na mga Bata na Ginagamot ng Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. – P. 652 – 657.
52. Prahl P. Adrenocortical suppression kasunod ng paggamot na may beclomethasone dipropionate at budesonide // Clin. Exp. Allergy. - 1991. - Vol. 21.– P. 145-146.
53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion sa panahon ng therapy na may inhaled beclomethasone dipropionate sa mga batang may hika // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. - P. 294-297.
54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Purple at dermal thinning na nauugnay sa high dose inhaled corticosteroids // BMJ. – 1990. Vol.300. - P. 1548-1551.
Ang inhaled glucocorticoids ay mga gamot na ginagamit upang gamutin ang bronchial hika. Ngunit bukod dito, ginagamit ang mga ito upang gamutin ang mga sakit sa paghinga na nauugnay sa pagbuo ng edema, pamamaga, at pag-atake ng hika. Gamit ang lokal na aplikasyon ng mga hormonal na sangkap sa pamamagitan ng isang inhaler, isang nebulizer, ang mga aktibong sangkap ay pinakamataas na naisalokal sa mga pathological na lugar. Dahil dito, tumataas ang therapeutic effect, bumababa ang posibilidad na magkaroon ng masamang epekto mula sa gastrointestinal tract, nervous, at circulatory system.
Mga tampok ng pagkilos ng inhaled corticosteroids
Ang mga gamot ay itinuturing na pinaka-epektibong paraan upang maiwasan ang mga pag-atake ng bronchial hika, pagsasagawa ng maintenance therapy. Ang mga gamot ay hindi ginagamit upang mapawi ang mga talamak na sintomas, dahil Ang therapeutic effect ay nakakamit nang dahan-dahan.
Ang inhaled glucocorticosteroids ay may binibigkas na anti-inflammatory, anti-edema property. Sa matagal na paggamit, ang hyperactivity ng respiratory tract ay bumababa, at ang paglaban ng katawan sa mga epekto ng nakakapukaw na mga kadahilanan ay tumataas. Ang mga glucocorticosteroids ay inireseta para sa katamtaman hanggang malubhang bronchial hika.
Ang mga aktibong sangkap ng mga gamot ay:
- budesonide;
- triamcinolone acetonide;
- beclomethasone;
- flunisolide;
- fluticasone.
Ang isang matatag na resulta ay bubuo sa isang linggo. Ang maximum na epekto ay sinusunod pagkatapos ng isang buwan ng regular na paggamit. Sa panahon ng paglanghap, hindi hihigit sa 20% ng mga glucocorticosteroids ang pumapasok sa mga baga. Ang natitirang dosis ng gamot ay naninirahan sa ibabaw ng mga upper respiratory organ, pumapasok sa tiyan, pagkatapos ay sumasailalim sa mga proseso ng metabolic.
Mga side effect
Ang inhaled corticosteroids ay mga gamot na nagdudulot ng mga side effect kapag ginamit nang hindi tama o sa mahabang panahon.
- Ang mga systemic na reaksyon ay nangyayari kapag ang dosis ay lumampas, ang isang mahabang kurso ng therapy ay mas mahaba kaysa sa 1 buwan. Ang pang-aapi sa mga adrenal glandula ay sinusunod, ang osteoporosis ay bubuo sa mga kababaihan, ang paglago ng paglago ay sinusunod sa mga bata.
- Ang mga lokal na reaksyon ay nangyayari nang mas madalas. Ang pinakamalubha sa kanila ay dysphonia, oral candidiasis. Pagkatapos ng paggamit ng inhaled glucocorticosteroids, maaaring may namamagang lalamunan, pamamaos. Ang kondisyon ay na-normalize sa loob ng isang araw. Ang mga gamot ay hindi nagdudulot ng atrophic na pagbabago kahit na may napakatagal na paggamit sa loob ng sampung taon.
Ang Candidiasis ng oral cavity ay madalas na bubuo sa mga matatanda, maliliit na bata, paglanghap ng higit sa 2 beses sa isang araw, na lumalampas sa dosis. Upang mabawasan ang pagbuo ng mga side effect, inirerekumenda na gumamit ng inhaled glucocorticosteroids sa pamamagitan ng isang spacer, banlawan ang iyong bibig, banlawan ang iyong ilong ng tubig o soda solution pagkatapos ng pamamaraan.
Inhaled glucocorticoids sa bronchial hika
Mayroong maraming mga gamot na may iba't ibang mga aktibong sangkap, ang parehong mekanismo ng pagkilos.
beclomethasone
Ito ay itinuturing na pinakamahusay na glucocorticosteroid. Ito ay may kaunting systemic effect. Ang paglanghap ay inireseta ng 2-3 dosis bawat araw. Ginawa sa anyo ng mga metered-dose inhaler, bekodiskov.
Budesonide
Ito ay itinuturing na pinakaligtas na sangkap. Ang Budesonide ay may mas kaunting epekto sa adrenal function kaysa sa iba pang corticosteroids. Bihirang nagiging sanhi ng mga side effect sa matagal na paggamit. Ang therapeutic effect ay dumarating nang mas mabilis. Bilang karagdagan sa bronchial hika, ginagamit ito upang gamutin ang mga malubhang anyo ng brongkitis, laryngotracheitis, false croup, COPD. Kapag ginamit sa pamamagitan ng isang compressor nebulizer, ang epekto ng gamot ay bubuo sa loob ng 1 oras. Magagamit sa anyo ng mga inhaler na may sukat na dosis, mga solusyon. Magtalaga ng mga paglanghap 1-2 beses sa isang araw.
Triamcinolone
Ang aktibidad ay 20% na mas mataas kaysa sa iba pang mga inhaled glucocorticosteroids, ngunit ang mga systemic side effect ay nagkakaroon ng mas madalas. Inirerekomenda na gamitin para sa isang maikling kurso ng paggamot. Ang mga bata ay hinirang mula 6 na taon. Gumawa ng hanggang 4 na paglanghap bawat araw. Magagamit sa anyo ng isang inhaler na may maginhawang spacer.
Fluticasone
Modern inhaled glucocorticosteroid. Ang therapeutic effect ay nangyayari nang mabilis, ginagamit sa mas maliit na dosis kaysa sa iba pang mga hormone, bihirang nagiging sanhi ng mga side effect. Ang mga bata ay hinirang mula 5 taon. Gumawa ng 2 inhalations bawat araw. Magagamit sa anyo ng mga metered dose inhaler.
Ang mga paghahanda na inhaled glucocorticosteroids ay pinili nang paisa-isa sa bawat kaso.. Ang pagpili ay depende sa edad, kalubhaan ng sakit, pangkalahatang kalusugan, mga indibidwal na katangian ng katawan.
Listahan ng mga gamot:
- Budesonide;
- Pulmicort;
- Tafen ilong;
- Novopulmon E;
- Dexamethasone.
Ang isyu ng pagpapalit ng isang glucocorticosteroid sa isa pa ay dapat talakayin sa isang espesyalista.
Glucocorticosteroids para sa nebulizer
Sa malubhang anyo ng laryngitis, tracheitis, brongkitis, kinakailangan na gumamit ng mga hormonal na gamot. Ang kanilang aksyon ay naglalayong ihinto ang nagpapasiklab na proseso, pag-alis ng edema, pagpapadali sa paghinga, pagtaas ng mga proteksiyon na function ng katawan.
Ang mga paglanghap ay ginagawa gamit ang isang compressor nebulizer. Ang dosis ay pinili nang paisa-isa, depende sa edad. Karaniwan 1-2 ml ng gamot. Kaagad bago ang paglanghap, idinagdag ang asin. Ang maximum na dosis ng tapos na gamot ay 5 ml. Higit pang hindi maaaring ibuhos sa nebulizer bowl. Ang pamamaraan ay ginagawa 5-10 minuto 1-2 beses sa isang araw. Ang tagal ng paggamot ay mula tatlo hanggang sampung araw. Ang pinakakaraniwang ginagamit ay Pulmicort, Budesonide. Pinapayagan na magsagawa ng mga pamamaraan sa paghinga para sa mga bata mula 6 na taong gulang.
Dosis para sa paggamot ng mga sakit sa paghinga
Ang dami ng asin ay depende sa dami ng iniresetang gamot. Kung ang therapeutic dosis ay 1 ml, magdagdag ng 3 ml ng asin, 2 ml - ihalo sa pantay na sukat. Ang isang dosis ng 4 ml ay karaniwang inireseta para sa mga matatanda, hindi nangangailangan ng pagbabanto na may asin.
Tinatalakay ng artikulo ang mga salik na nakakaapekto sa antas ng pagiging epektibo at kaligtasan, mga tampok ng pharmacodynamics at pharmacokinetics ng modernong inhaled glucocorticosteroids, kabilang ang ciclesonide, isang bagong inhaled glucocorticosteroid para sa Russian market.
Ang bronchial asthma (BA) ay isang talamak na nagpapaalab na sakit ng mga daanan ng hangin na nailalarawan sa pamamagitan ng nababaligtad na bronchial obstruction at bronchial hyperreactivity. Kasama ng pamamaga, at posibleng bilang resulta ng mga regenerative na proseso, ang mga pagbabago sa istruktura ay nabuo sa mga daanan ng hangin, na itinuturing bilang isang proseso ng bronchial remodeling (hindi maibabalik na pagbabago), na kinabibilangan ng hyperplasia ng mga cell ng goblet at mga glandula ng goblet ng submucosal layer, hyperplasia at hypertrophy ng makinis na kalamnan, nadagdagan ang vascularization ng submucosal layer, akumulasyon ng collagen sa mga lugar sa ibaba ng basement membrane, at subepithelial fibrosis.
Ayon sa internasyonal (Global Initiative for Asthma - "Global na diskarte para sa paggamot at pag-iwas sa bronchial hika", rebisyon 2011) at mga pambansang dokumento ng pinagkasunduan, inhaled glucocorticosteroids (IGCS), na may anti-inflammatory effect, ay mga first-line na gamot sa ang paggamot ng katamtaman at malubhang bronchial hika.
Ang pangmatagalang paggamit ng inhaled glucocorticosteroids ay nagpapabuti o nag-normalize ng function ng baga, binabawasan ang pang-araw-araw na pagbabagu-bago sa peak expiratory flow, at binabawasan din ang pangangailangan para sa systemic glucocorticosteroids (GCS), hanggang sa ganap na pag-aalis ng mga ito. Sa matagal na paggamit ng mga gamot, ang antigen-induced bronchospasm at ang pag-unlad ng hindi maibabalik na sagabal sa daanan ng hangin ay pinipigilan, ang dalas ng mga exacerbations ng sakit, ang bilang ng mga ospital at pagkamatay ng mga pasyente ay nabawasan.
Ang mekanismo ng pagkilos ng inhaled glucocorticosteroids ay naglalayong anti-allergic at anti-inflammatory effect; ang epektong ito ay batay sa mga molekular na mekanismo ng isang dalawang yugto na modelo ng pagkilos ng GCS (genomic at extra-genomic effect). Ang therapeutic effect ng glucocorticosteroids (GCS) ay nauugnay sa kanilang kakayahang pigilan ang pagbuo ng mga pro-inflammatory protein (cytokines, nitric oxide, phospholipase A2, leukocyte adhesion molecules, atbp.) Sa mga cell at i-activate ang pagbuo ng mga protina na may isang anti- nagpapasiklab na epekto (lipocortin-1, neutral endopeptidase, atbp.). ).
Ang lokal na epekto ng inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay ipinahayag sa pamamagitan ng pagtaas sa bilang ng mga beta-2-adrenergic receptor sa bronchial smooth muscle cells; isang pagbawas sa vascular permeability, isang pagbawas sa edema at pagtatago ng mucus sa bronchi, isang pagbawas sa bilang ng mga mast cell sa bronchial mucosa at isang pagtaas sa apoptosis ng eosinophils; isang pagbawas sa pagpapalabas ng mga nagpapaalab na cytokine ng T-lymphocytes, macrophage at epithelial cells; isang pagbawas sa hypertrophy ng subepithelial membrane at pagsugpo sa tissue-specific at non-specific hyperreactivity. Ang inhaled corticosteroids ay pumipigil sa paglaganap ng fibroblast at binabawasan ang synthesis ng collagen, na nagpapabagal sa rate ng pag-unlad ng sclerotic na proseso sa mga dingding ng bronchi.
Ang inhaled glucocorticosteroids (IGCS), hindi katulad ng mga systemic, ay may mataas na selectivity, binibigkas na anti-inflammatory at minimal na aktibidad ng mineralocorticoid. Sa ruta ng paglanghap ng pangangasiwa ng gamot, humigit-kumulang 10-50% ng nominal na dosis ay idineposito sa mga baga. Ang porsyento ng deposition ay nakasalalay sa mga katangian ng molekula ng IGCS, sa sistema para sa paghahatid ng gamot sa respiratory tract (uri ng inhaler) at sa pamamaraan ng paglanghap. Karamihan sa dosis ng ICS ay nilulunok, nasisipsip mula sa gastrointestinal tract (GIT) at mabilis na na-metabolize sa atay, na nagbibigay ng mataas na therapeutic index ng ICS.
Ang mga inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay naiiba sa aktibidad at bioavailability, na nagbibigay ng ilang pagkakaiba-iba sa klinikal na bisa at kalubhaan ng mga side effect sa iba't ibang mga gamot sa pangkat na ito. Ang mga modernong inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay may mataas na lipophilicity (upang mas mahusay na mapagtagumpayan ang cell membrane), isang mataas na antas ng affinity para sa glucocorticoid receptor (GCR), na nagbibigay ng pinakamainam na lokal na aktibidad na anti-namumula, at mababang systemic bioavailability, at samakatuwid, isang mababang posibilidad ng pagbuo ng mga sistematikong epekto.
Kapag gumagamit ng iba't ibang uri ng inhaler, nag-iiba ang bisa ng ilang gamot. Sa isang pagtaas sa dosis ng ICS, ang anti-inflammatory effect ay tumataas, gayunpaman, simula sa isang tiyak na dosis, ang dosis-effect curve ay tumatagal sa anyo ng isang talampas, i.e. ang epekto ng paggamot ay hindi tumataas, at ang posibilidad na magkaroon ng mga side effect na katangian ng systemic glucocorticosteroids (GCS) ay tumataas. Ang pangunahing hindi kanais-nais na metabolic effect ng corticosteroids ay:
- stimulating effect sa gluconeogenesis (na nagreresulta sa hyperglycemia at glucosuria);
- isang pagbawas sa synthesis ng protina at isang pagtaas sa pagkasira nito, na ipinakita ng isang negatibong balanse ng nitrogen (pagbaba ng timbang, kahinaan ng kalamnan, pagkasayang ng balat at kalamnan, mga marka ng pag-abot, pagdurugo, pag-retard ng paglago sa mga bata);
- muling pamamahagi ng taba, nadagdagan ang synthesis ng mga fatty acid at triglycerides (hypercholesterolemia);
- aktibidad ng mineralocorticoid (humahantong sa isang pagtaas sa dami ng sirkulasyon ng dugo at isang pagtaas sa presyon ng dugo);
- negatibong balanse ng calcium (osteoporosis);
- pagsugpo ng hypothalamic-pituitary system, na nagreresulta sa pagbawas sa produksyon ng adrenocorticotropic hormone at cortisol (adrenal insufficiency).
Dahil sa ang katunayan na ang paggamot na may inhaled glucocorticosteroids (IGCS), bilang isang panuntunan, ay pangmatagalan (at sa ilang mga kaso permanente) sa kalikasan, ang pag-aalala ng mga doktor at pasyente tungkol sa kakayahan ng inhaled glucocorticosteroids na maging sanhi ng systemic side effect ay natural na tumataas. .
Mga paghahanda na naglalaman ng inhaled glucocorticosteroids
Sa teritoryo ng Russian Federation, ang mga sumusunod na inhaled glucocorticosteroids ay nakarehistro at naaprubahan para sa paggamit: budesonide (isang suspensyon para sa isang nebulizer ay ginagamit mula sa 6 na buwan, sa anyo ng isang inhaler ng pulbos - mula sa 6 na taon), fluticasone propionate (ginamit mula sa 1 taon), beclomethasone dipropionate (ginamit mula 6 na taon ), mometasone furoate (sa teritoryo ng Russian Federation ay pinapayagan sa mga bata mula 12 taong gulang) at ciclesonide (pinapayagan sa mga bata mula 6 taong gulang). Ang lahat ng mga gamot ay napatunayang epektibo, gayunpaman, ang mga pagkakaiba sa istruktura ng kemikal ay makikita sa mga pharmacodynamic at pharmacokinetic na katangian ng ICS at, dahil dito, ang antas ng bisa at kaligtasan ng gamot.Ang pagiging epektibo ng inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay pangunahing nakasalalay sa lokal na aktibidad, na tinutukoy ng mataas na affinity (affinity para sa glucocorticoid receptor (GCR), mataas na selectivity at tagal ng pagtitiyaga sa mga tisyu. Lahat ng kilalang modernong IGCS ay may mataas na lokal na aktibidad ng glucocorticoid, na kung saan ay tinutukoy ng pagkakaugnay ng IGCS sa GKR (karaniwan ay kung ihahambing sa dexamethasone, ang aktibidad na kung saan ay kinuha bilang 100) at binagong mga katangian ng pharmacokinetic.
Ang cyclesonide (affinity 12) at beclomethasone dipropionate (affinity 53) ay walang paunang pharmacological na aktibidad, at pagkatapos lamang malanghap, makapasok sa mga target na organo at malantad sa mga esterases, sila ay nagiging aktibong metabolite - descyclesonide at beclomethasone 17-monopropionate - at nagiging aktibo sa pharmacologically. Ang affinity para sa glucocorticoid receptor (GCR) ay mas mataas para sa mga aktibong metabolites (1200 at 1345, ayon sa pagkakabanggit).
Ang mataas na lipophilicity at aktibong pagbubuklod sa respiratory epithelium, pati na rin ang tagal ng pagkakaugnay sa GCR, ay tumutukoy sa tagal ng pagkilos ng gamot. Ang lipophilicity ay nagdaragdag ng konsentrasyon ng inhaled glucocorticosteroids (IGCS) sa respiratory tract, nagpapabagal sa kanilang paglabas mula sa mga tisyu, pinatataas ang pagkakaugnay at pinapahaba ang relasyon sa GCR, kahit na ang linya ng pinakamainam na lipophilicity ng IGCS ay hindi pa natutukoy.
Sa pinakamalaking lawak, ang lipophilicity ay ipinahayag sa ciclesonide, mometasone furoate at fluticasone propionate. Ang cyclesonide at budesonide ay nailalarawan sa pamamagitan ng esterification na nagaganap sa intracellularly sa mga tisyu ng baga at ang pagbuo ng nababaligtad na fatty acid conjugates ng descyclesonide at budesonide. Ang lipophilicity ng conjugates ay maraming sampu-sampung beses na mas mataas kaysa sa lipophilicity ng buo na dezciclesonide at budesonide, na tumutukoy sa tagal ng pananatili ng huli sa mga tisyu ng respiratory tract.
Ang mga epekto ng inhaled glucocorticosteroids sa respiratory tract at ang kanilang mga systemic effect ay higit na nakadepende sa inhalation device na ginamit. Isinasaalang-alang na ang mga proseso ng pamamaga at remodeling ay nangyayari sa lahat ng bahagi ng respiratory tract, kabilang ang mga distal na bahagi at peripheral bronchioles, ang tanong ay lumitaw sa pinakamainam na paraan para sa paghahatid ng gamot sa baga, anuman ang estado ng bronchial patency at pagsunod sa ang pamamaraan ng paglanghap. Ang gustong laki ng butil ng paghahanda sa paglanghap, na nagsisiguro sa pare-parehong pamamahagi nito sa malaki at malayong bronchi, ay 1.0-5.0 µm para sa mga matatanda, at 1.1-3.0 µm para sa mga bata.
Upang mabawasan ang bilang ng mga error na nauugnay sa pamamaraan ng paglanghap, na nagreresulta sa pagbaba sa pagiging epektibo ng paggamot at pagtaas ng dalas at kalubhaan ng mga side effect, ang mga paraan ng paghahatid ng gamot ay patuloy na pinapabuti. Maaaring gumamit ng metered dose inhaler (MAI) kasama ng spacer. Ang paggamit ng nebulizer ay epektibong makakapigil sa paglala ng bronchial asthma (BA) sa isang outpatient na batayan, na binabawasan o inaalis ang pangangailangan para sa infusion therapy.
Ayon sa internasyonal na kasunduan sa pag-iingat ng ozone layer ng lupa (Montreal, 1987), lahat ng mga tagagawa ng mga gamot sa paglanghap ay lumipat sa CFC-free na mga anyo ng metered-dose aerosol inhaler (MAI). Ang bagong propellant norflurane (hydrofluoroalkane, HFA 134a) ay makabuluhang naapektuhan ang laki ng butil ng ilang inhaled glucocorticosteroids (IGCS), sa partikular na ciclesonide: isang malaking proporsyon ng mga particle ng gamot ay may sukat na 1.1 hanggang 2.1 microns (extrafine particle). Kaugnay nito, ang IGCS sa anyo ng mga PDI na may HFA 134a ay may pinakamataas na porsyento ng pulmonary deposition, halimbawa, 52% para sa ciclesonide, at ang deposition nito sa peripheral na bahagi ng baga ay 55%.
Ang kaligtasan ng inhaled glucocorticosteroids at ang posibilidad na magkaroon ng systemic effect ay tinutukoy ng kanilang systemic bioavailability (pagsipsip mula sa gastrointestinal mucosa at pulmonary absorption), ang antas ng libreng bahagi ng gamot sa plasma ng dugo (nagbubuklod sa mga protina ng plasma) at ang antas. ng hindi aktibo ng GCS sa panahon ng pangunahing pagpasa sa atay (pagkakaroon / kawalan ng mga aktibong metabolite ).
Ang inhaled glucocorticosteroids ay mabilis na hinihigop mula sa gastrointestinal tract at respiratory tract. Ang pagsipsip ng glucocorticosteroids (GCS) mula sa mga baga ay maaaring maapektuhan ng laki ng mga nilalanghap na particle, dahil ang mga particle na mas maliit sa 0.3 microns ay idineposito sa alveoli at hinihigop sa sirkulasyon ng baga.
Kapag gumagamit ng metered-dose aerosol inhaler (MAI), 10-20% lamang ng inilanghap na dosis ang inihahatid sa respiratory tract, habang hanggang 90% ng dosis ay idineposito sa rehiyon ng oropharyngeal at nilalamon. Dagdag pa, ang bahaging ito ng inhaled glucocorticosteroids (IGCS), na nasisipsip mula sa gastrointestinal tract, ay pumapasok sa hepatic circulation, kung saan ang karamihan sa gamot (hanggang 80% o higit pa) ay hindi aktibo. Ang inhaled corticosteroids ay pumapasok sa systemic na sirkulasyon pangunahin sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite. Samakatuwid, ang systemic oral bioavailability para sa karamihan ng mga inhaled glucocorticosteroids (ciclesonide, mometasone furoate, fluticasone propionate) ay napakababa, halos zero.
Dapat tandaan na ang bahagi ng dosis ng ICS (humigit-kumulang 20% ng nominally na tinatanggap, at sa kaso ng beclomethasone dipropionate (beclomethasone 17-monopropionate) - hanggang sa 36%), pumapasok sa respiratory tract at mabilis na hinihigop. , pumapasok sa sistematikong sirkulasyon. Bukod dito, ang bahaging ito ng dosis ay maaaring magdulot ng extrapulmonary systemic adverse effect, lalo na kapag nagrereseta ng mataas na dosis ng ICS. Ang hindi maliit na kahalagahan sa aspetong ito ay ang uri ng inhaler na ginagamit kasama ng ICS, dahil kapag ang tuyong pulbos ng budesonide ay nilalanghap sa pamamagitan ng Turbuhaler, ang pulmonary deposition ng gamot ay tumataas ng 2 beses o higit pa kumpara sa indicator kapag nilalanghap mula sa PDI.
Para sa inhaled glucocorticosteroids (IGCS) na may mataas na bahagi ng inhaled bioavailability (budesonide, fluticasone propionate, beclomethasone 17-monopropionate), maaaring tumaas ang systemic bioavailability sa pagkakaroon ng mga nagpapaalab na proseso sa bronchial mucosa. Ito ay itinatag sa isang paghahambing na pag-aaral ng mga sistematikong epekto sa mga tuntunin ng antas ng pagbaba sa plasma cortisol pagkatapos ng isang solong paggamit ng budesonide at beclomethasone propionate sa isang dosis ng 2 mg sa 22 oras ng mga malusog na naninigarilyo at hindi naninigarilyo. Dapat pansinin na pagkatapos ng paglanghap ng budesonide, ang antas ng cortisol sa mga naninigarilyo ay 28% na mas mababa kaysa sa mga hindi naninigarilyo.
Ang inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay may medyo mataas na kaugnayan sa mga protina ng plasma; sa ciclesonide at mometasone furoate, ang relasyon na ito ay bahagyang mas mataas (98-99%) kaysa sa fluticasone propionate, budesonide at beclomethasone dipropionate (90, 88 at 87%, ayon sa pagkakabanggit). Ang inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay may mabilis na clearance, ang halaga nito ay humigit-kumulang kapareho ng halaga ng hepatic na daloy ng dugo, at ito ay isa sa mga dahilan para sa minimal na pagpapakita ng systemic na hindi kanais-nais na mga epekto. Sa kabilang banda, ang mabilis na clearance ay nagbibigay ng ICS ng mataas na therapeutic index. Ang pinakamabilis na clearance, na lumalampas sa rate ng hepatic na daloy ng dugo, ay natagpuan sa dezciclesonide, na humahantong sa isang mataas na profile ng kaligtasan ng gamot.
Kaya, posible na iisa ang mga pangunahing katangian ng inhaled glucocorticosteroids (IGCS), kung saan ang kanilang pagiging epektibo at kaligtasan ay pangunahing nakasalalay, lalo na sa pangmatagalang therapy:
- isang malaking proporsyon ng mga pinong particle, na nagbibigay ng isang mataas na pagtitiwalag ng gamot sa malalayong bahagi ng mga baga;
- mataas na lokal na aktibidad;
- mataas na lipophilicity o ang kakayahang bumuo ng mataba conjugates;
- mababang antas ng pagsipsip sa sistematikong sirkulasyon, mataas na pagbubuklod sa mga protina ng plasma at mataas na hepatic clearance upang maiwasan ang pakikipag-ugnayan ng GCS sa GCR;
- mababang aktibidad ng mineralocorticoid;
- mataas na pagsunod at kadalian ng dosing.
Cyclesonide (Alvesco)
Ang Cyclesonide (Alvesco) - isang non-halogenated inhaled glucocorticosteroid (IGCS), ay isang prodrug at, sa ilalim ng pagkilos ng mga esterases sa tissue ng baga, ay na-convert sa isang pharmacologically active form - desciclesonide. Ang Dezciclesonide ay may 100 beses na mas mataas na pagkakaugnay para sa glucocorticoid receptor (GCR) kaysa sa ciclesonide.Ang nababaligtad na conjugation ng descyclesonide na may mataas na lipophilic fatty acid ay nagsisiguro sa pagbuo ng isang depot ng gamot sa tissue ng baga at ang pagpapanatili ng isang epektibong konsentrasyon sa loob ng 24 na oras, na nagpapahintulot sa Alvesco na magamit isang beses sa isang araw. Ang aktibong molekula ng metabolite ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na pagkakaugnay, mabilis na pagkakaugnay at mabagal na paghihiwalay sa glucocorticoid receptor (GCR). 
Ang pagkakaroon ng norflurane (HFA 134a) bilang propellant ay nagbibigay ng isang makabuluhang proporsyon ng mga extrafine particle ng gamot (laki mula 1.1 hanggang 2.1 microns) at isang mataas na deposition ng aktibong sangkap sa maliliit na daanan ng hangin. Isinasaalang-alang na ang mga proseso ng pamamaga at remodeling ay nangyayari sa lahat ng bahagi ng respiratory tract, kabilang ang mga distal na bahagi at peripheral bronchioles, ang tanong ay lumitaw sa pinakamainam na paraan para sa paghahatid ng gamot sa mga baga, anuman ang estado ng bronchial patency.
Sa isang pag-aaral ni T.W. de Vries et al. gamit ang laser diffraction analysis at ang paraan ng iba't ibang inspiratory flow, ginawa ang paghahambing sa naihatid na dosis at laki ng particle ng iba't ibang inhaled glucocorticosteroids glucocorticosteroids: fluticasone propionate 125 µg, budesonide 200 µg, beclomethasone (HFA) 100 µg160 µg at cicle.
Ang average na laki ng aerodynamic na butil ng budesonide ay 3.5 µm, fluticasone propionate - 2.8 µm, beclomethasone at ciclesonide - 1.9 µm. Ang ambient air humidity at inspiratory flow rate ay walang makabuluhang epekto sa laki ng butil. Ang cyclesonide at beclomethasone (HFA) ay may pinakamalaking bahagi ng mga pinong particle na may sukat mula 1.1 hanggang 3.1 µm.
Dahil sa ang katunayan na ang ciclesonide ay isang hindi aktibong metabolite, ang oral bioavailability nito ay may posibilidad na zero, at iniiwasan din nito ang mga lokal na hindi kanais-nais na epekto tulad ng oropharyngeal candidiasis at dysphonia, na ipinakita sa isang bilang ng mga pag-aaral.
Ang Ciclesonide at ang aktibong metabolite nitong dezciclesonide, kapag inilabas sa systemic na sirkulasyon, ay halos ganap na nakagapos sa mga protina ng plasma (98-99%). Sa atay, ang dezciclesonide ay inactivate ng CYP3A4 enzyme ng cytochrome P450 system sa hydroxylated inactive metabolites. Ang Ciclesonide at dezciclesonide ay may pinakamabilis na clearance sa mga inhaled glucocorticosteroids (IGCS) (152 at 228 l/h, ayon sa pagkakabanggit), ang halaga nito ay makabuluhang lumampas sa rate ng hepatic na daloy ng dugo at nagbibigay ng isang mataas na profile ng kaligtasan. 
Ang mga isyu sa kaligtasan ng inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay ang pinaka-nauugnay sa pediatric practice. Ang isang bilang ng mga internasyonal na pag-aaral ay nagtatag ng mataas na klinikal na efficacy at isang mahusay na profile ng kaligtasan ng ciclesonide. Sa dalawang magkatulad na multicenter, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral ng kaligtasan at bisa ng Alvesco (ciclesonide), 1031 batang may edad na 4-11 taon ang nakibahagi. Ang paggamit ng ciclesonide 40, 80 o 160 mcg isang beses sa isang araw sa loob ng 12 linggo ay hindi humantong sa pagsugpo sa pag-andar ng hypothalamic-pituitary-adrenal system at mga pagbabago sa antas ng cortisol sa pang-araw-araw na ihi (kumpara sa placebo). Sa isa pang pag-aaral, ang ciclesonide therapy sa loob ng 6 na buwan ay hindi nagresulta sa makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa linear na rate ng paglago sa pagitan ng mga bata sa aktibong grupo ng paggamot at sa pangkat ng placebo.
Extrafine particle size, mataas na pulmonary deposition ng ciclesonide at pagpapanatili ng epektibong konsentrasyon sa loob ng 24 na oras, sa isang banda, mababang oral bioavailability, mababang antas ng libreng fraction ng gamot sa plasma ng dugo at mabilis na clearance, sa kabilang banda, ay nagbibigay ng isang mataas na therapeutic index at isang magandang profile sa kaligtasan ng Alvesco. Ang tagal ng pagtitiyaga ng ciclesonide sa mga tisyu ay tumutukoy sa mataas na tagal ng pagkilos nito at ang posibilidad ng isang solong paggamit bawat araw, na makabuluhang pinatataas ang pagsunod ng pasyente sa gamot na ito.
© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova
Ang inhaled glucocorticosteroids (IGCS) ay mga first-line na gamot na ginagamit para sa pangmatagalang paggamot ng mga pasyenteng may bronchial asthma (BA). Epektibo nilang hinaharangan ang nagpapasiklab na proseso sa respiratory tract, at ang klinikal na pagpapakita ng positibong epekto ng ICS ay isang pagbawas sa kalubhaan ng mga sintomas ng sakit at, nang naaayon, isang pagbawas sa pangangailangan para sa oral glucocorticosteroids (GCS), short- kumikilos na β 2 agonists, isang pagbawas sa antas ng mga nagpapaalab na mediator sa bronchoalveolar lavage fluid, pagpapabuti ng mga tagapagpahiwatig ng function ng baga, pagbawas ng pagkakaiba-iba sa kanilang pagbabagu-bago. Hindi tulad ng systemic corticosteroids, ang inhaled corticosteroids ay may mataas na selectivity, binibigkas ang anti-inflammatory at minimal na aktibidad ng mineralocorticoid. Sa ruta ng paglanghap ng pangangasiwa ng gamot, humigit-kumulang 10-30% ng nominal na dosis ay idineposito sa mga baga. Ang porsyento ng deposition ay nakasalalay sa molekula ng IGCS, gayundin sa sistema ng paghahatid ng gamot sa respiratory tract (metered-dose aerosols o dry powder), at kapag gumagamit ng dry powder, ang proporsyon ng pulmonary deposition ay nadodoble kumpara sa paggamit ng metered-dose aerosol, kabilang ang paggamit ng mga spacer. Karamihan sa dosis ng ICS ay nilulunok, nasisipsip mula sa gastrointestinal tract at mabilis na na-metabolize sa atay, na nagbibigay ng mataas na therapeutic index ng ICS kumpara sa systemic glucocorticosteroids.
Kasama sa mga topical inhalation na gamot ang flunisolide (ingacort), triamcinolone acetonide (TAA) (azmacort), beclomethasone dipropionate (BDP) (becotide, beclomet) at mga modernong henerasyong gamot: budesonide (pulmicort, benacort), fluticasone propionate (FP) (flixsotide ), mo furoate (MF), at ciclesonide. Para sa paggamit ng paglanghap, ang mga paghahanda ay magagamit sa anyo ng mga aerosols, dry powder na may naaangkop na mga aparato para sa kanilang paggamit, pati na rin ang mga solusyon o suspensyon para sa paggamit sa mga nebulizer.
Dahil sa ang katunayan na mayroong maraming mga aparato para sa paglanghap ng ICS, at dahil din sa hindi sapat na kakayahan ng mga pasyente na gumamit ng mga inhaler, dapat itong isaalang-alang na ang halaga ng ICS na inihatid sa respiratory tract sa anyo ng mga aerosols o tuyo. Ang pulbos ay tinutukoy hindi lamang ng nominal na dosis ng glucocorticosteroids, kundi pati na rin ng mga katangian ng mga aparato para sa paghahatid ng gamot - ang uri ng inhaler, pati na rin ang pamamaraan ng paglanghap ng pasyente.
Sa kabila ng katotohanan na ang ICS ay may lokal na epekto sa respiratory tract, may mga magkasalungat na ulat sa pagpapakita ng adverse systemic effects (NE) ng ICS, mula sa kanilang kawalan hanggang sa binibigkas na mga pagpapakita na nagdudulot ng panganib sa mga pasyente, lalo na sa mga bata. Kabilang sa mga naturang NE ang pagsugpo sa paggana ng adrenal cortex, mga epekto sa metabolismo ng buto, pasa at pagnipis ng balat, at pagbuo ng katarata.
Ang mga manifestation ng systemic effect ay pangunahing tinutukoy ng mga pharmacokinetics ng gamot at depende sa kabuuang halaga ng corticosteroids na pumapasok sa systemic circulation (systemic bioavailability, F) at ang magnitude ng clearance ng corticosteroids. Batay dito, maaaring ipagpalagay na ang kalubhaan ng mga pagpapakita ng ilang mga NE ay nakasalalay hindi lamang sa dosis, kundi pati na rin, sa isang mas malaking lawak, sa mga pharmacokinetic na katangian ng mga gamot.
Samakatuwid, ang pangunahing kadahilanan na tumutukoy sa pagiging epektibo at kaligtasan ng ICS ay ang pagpili ng gamot na may kaugnayan sa respiratory tract - ang pagkakaroon ng mataas na lokal na aktibidad na anti-namumula at mababang sistematikong aktibidad (Talahanayan 1).
Sa klinikal na kasanayan, ang inhaled corticosteroids ay naiiba sa halaga ng therapeutic index, na kung saan ay ang ratio sa pagitan ng kalubhaan ng mga klinikal (kanais-nais) na mga epekto at systemic (hindi kanais-nais) na mga epekto, samakatuwid, na may mataas na therapeutic index, mayroong isang mas mahusay na epekto / panganib. ratio.
Bioavailability
Ang IGCS ay mabilis na nasisipsip sa gastrointestinal tract at respiratory tract. Ang pagsipsip ng corticosteroids mula sa mga baga ay maaaring maapektuhan ng laki ng mga nilalanghap na particle, dahil ang mga particle na mas maliit sa 0.3 microns ay idineposito sa alveoli at hinihigop sa sirkulasyon ng baga.
Ang paglanghap ng mga aerosol mula sa metered-dose inhaler sa pamamagitan ng spacer na may malaking volume (0.75 l - 0.8 l) ay nagpapataas ng porsyento ng paghahatid ng gamot sa peripheral respiratory tract (5.2%). Kapag gumagamit ng metered-dose inhaler na may aerosol o dry powder GCS sa pamamagitan ng diskhaler, turbuhaler at iba pang device, 10-20% lang ng inhaled dose ang idineposito sa respiratory tract, habang hanggang 90% ng dosis ay idineposito sa oropharyngeal rehiyon at nilamon. Dagdag pa, ang bahaging ito ng ICS, na nasisipsip mula sa gastrointestinal tract, ay pumapasok sa sirkulasyon ng hepatic, kung saan ang karamihan sa gamot (hanggang sa 80% o higit pa) ay hindi aktibo. Ang mga IHC ay pumapasok sa systemic na sirkulasyon pangunahin sa anyo ng mga hindi aktibong metabolite, maliban sa aktibong metabolite ng BDP - beclomethasone 17-monopropionate (17-BMP) (humigit-kumulang 26%), at isang maliit na bahagi lamang (mula sa 23% TAA hanggang mas mababa. kaysa sa 1% FP) - sa anyo ng hindi nabagong gamot. Samakatuwid, ang systemic oral bioavailability (Fora1) ng ICS ay napakababa, halos katumbas ito ng zero.
Gayunpaman, dapat itong isaalang-alang na bahagi ng dosis ng ICS [mga 20% ng nominally na kinuha, at sa kaso ng BDP (17-BMP) - hanggang 36%], pumapasok sa respiratory tract at mabilis na hinihigop. , pumapasok sa sistematikong sirkulasyon. Bukod dito, ang bahaging ito ng dosis ay maaaring maging sanhi ng extrapulmonary systemic NE, lalo na kapag nagrereseta ng mataas na dosis ng ICS, at ang uri ng ICS inhaler na ginamit ay hindi gaanong mahalaga dito, dahil kapag ang tuyong pulbos ng budesonide ay nilalanghap sa pamamagitan ng turbuhaler, ang pulmonary deposition ang gamot ay tumataas ng 2 beses o higit pa kumpara sa paglanghap mula sa metered-dose aerosol.
Kaya, ang isang mataas na porsyento ng pag-deposito ng gamot sa intrapulmonary airways ay karaniwang nagbibigay ng pinakamahusay na therapeutic index para sa mga ICS na may mababang systemic bioavailability kapag ibinibigay nang pasalita. Nalalapat ito, halimbawa, sa BDP, na mayroong systemic bioavailability sa pamamagitan ng intestinal absorption, sa kaibahan sa budesonide, na mayroong systemic bioavailability na nakararami sa pamamagitan ng pulmonary absorption.
Para sa ICS na walang bioavailability pagkatapos ng oral na dosis (fluticasone), ang likas na katangian ng aparato at ang pamamaraan ng paglanghap ay tumutukoy lamang sa pagiging epektibo ng paggamot, ngunit hindi nakakaapekto sa therapeutic index.
Samakatuwid, kapag tinatasa ang systemic bioavailability, kinakailangang isaalang-alang ang pangkalahatang bioavailability, iyon ay, hindi lamang mababang oral (halos zero para sa fluticasone at 6-13% para sa budesonide), kundi pati na rin ang inhalation bioavailability, ang average na halaga ng na mula sa 20 (AF) hanggang 39% ( flunisolide) () .
Para sa ICS na may mataas na bahagi ng inhaled bioavailability (budesonide, FP, BDP), maaaring tumaas ang systemic bioavailability sa pagkakaroon ng mga nagpapaalab na proseso sa bronchial mucosa. Ito ay itinatag sa isang paghahambing na pag-aaral ng mga sistematikong epekto sa antas ng pagbawas ng cortisol sa plasma ng dugo pagkatapos ng isang solong pangangasiwa ng budesonide at BDP sa isang dosis ng 2 mg sa 22 oras sa malusog na mga naninigarilyo at hindi naninigarilyo. Dapat pansinin na pagkatapos ng paglanghap ng budesonide, ang antas ng cortisol sa mga naninigarilyo ay 28% na mas mababa kaysa sa mga hindi naninigarilyo.
Ito ay humantong sa konklusyon na sa pagkakaroon ng mga nagpapaalab na proseso sa respiratory mucosa sa hika at talamak na nakahahadlang na brongkitis, ang systemic bioavailability ng mga ICS na may pulmonary absorption (sa pag-aaral na ito, ito ay budesonide, ngunit hindi BDP, na may bituka pagsipsip ) ay maaaring magbago.
Malaking interes ang mometasone furoate (MF), isang nobelang ICS na may napakataas na aktibidad na anti-namumula na walang bioavailability. Mayroong ilang mga bersyon na nagpapaliwanag ng hindi pangkaraniwang bagay na ito. Ayon sa una sa kanila, ang 1 MF mula sa mga baga ay hindi agad pumapasok sa systemic na sirkulasyon, tulad ng budesonide, na nananatili sa loob ng mahabang panahon sa respiratory tract dahil sa pagbuo ng lipophilic conjugates na may mga fatty acid. Ito ay dahil sa ang katunayan na ang MF ay may mataas na lipophilic furoate na grupo sa posisyon C17 ng molekula ng gamot, at samakatuwid ito ay pumapasok sa systemic na sirkulasyon nang dahan-dahan at sa mga dami na hindi sapat para sa pagpapasiya. Ayon sa pangalawang bersyon, ang MF ay mabilis na na-metabolize sa atay. Sinasabi ng ikatlong bersyon: Ang mga agglomerates ng lactose-MF ay nagdudulot ng mababang bioavailability dahil sa pagbaba sa antas ng solubility. Ayon sa ika-apat na bersyon, ang MF ay mabilis na na-metabolize sa mga baga at samakatuwid ay hindi umabot sa systemic na sirkulasyon kapag nilalanghap. Sa wakas, ang palagay na ang MF ay hindi umabot sa mga baga ay hindi suportado, dahil mayroong katibayan ng isang mataas na bisa ng MF sa isang dosis na 400 μg sa mga pasyente na may hika. Samakatuwid, ang unang tatlong bersyon ay maaaring ipaliwanag ang katotohanan na ang MF ay hindi bioavailable, ngunit ang isyung ito ay nangangailangan ng karagdagang pag-aaral.
Kaya, ang systemic bioavailability ng ICS ay ang kabuuan ng inhaled at oral bioavailability. Ang Flunisolide at beclomethasone dipropionate ay may systemic bioavailability na humigit-kumulang 60% at 62%, ayon sa pagkakabanggit, na bahagyang mas mataas kaysa sa kabuuan ng oral at inhaled bioavailability ng iba pang ICS.
Kamakailan, isang bagong gamot na IGCS, ciclesonide, ay iminungkahi, ang oral bioavailability na halos zero. Ito ay dahil sa ang katunayan na ang ciclesonide ay isang prodrug, ang pagkakaugnay nito para sa mga receptor ng GCS ay halos 8.5 beses na mas mababa kaysa sa dexamethasone. Gayunpaman, ang pagpasok sa mga baga, ang molekula ng gamot ay nakalantad sa pagkilos ng mga enzyme (esterases) at pumasa sa aktibong anyo nito (ang pagkakaugnay ng aktibong anyo ng gamot ay 12 beses na mas mataas kaysa sa dexamethasone). Sa pagsasaalang-alang na ito, ang ciclesonide ay wala ng isang bilang ng mga hindi kanais-nais na side reaction na nauugnay sa paglunok ng IGCS sa systemic circulation.
Komunikasyon sa mga protina ng plasma ng dugo
Ang IGCS ay may medyo mataas na koneksyon sa mga protina ng plasma (); sa budesonide at fluticasone, ang relasyon na ito ay bahagyang mas mataas (88 at 90%) kumpara sa flunisolide at triamcinolone - 80 at 71%, ayon sa pagkakabanggit. Karaniwan, ang antas ng libreng bahagi ng gamot sa plasma ng dugo ay napakahalaga para sa pagpapakita ng aktibidad ng pharmacological ng mga gamot. Sa modernong, mas aktibong ICS - budesonide at AF, ito ay 12 at 10%, ayon sa pagkakabanggit, na bahagyang mas mababa kaysa sa flunisolide at TAA - 20 at 29%. Ang mga datos na ito ay maaaring magpahiwatig na sa pagpapakita ng aktibidad ng budesonide at AF, bilang karagdagan sa antas ng libreng bahagi ng mga gamot, ang iba pang mga pharmacokinetic na katangian ng mga gamot ay may mahalagang papel din.
Dami ng pamamahagi
Ang dami ng pamamahagi (Vd) ng ICS ay nagpapahiwatig ng antas ng extrapulmonary tissue distribution ng gamot. Ang malaking Vd ay nagpapahiwatig na ang isang mas makabuluhang bahagi ng gamot ay ipinamamahagi sa mga peripheral na tisyu. Gayunpaman, ang isang malaking Vd ay hindi maaaring magsilbi bilang isang tagapagpahiwatig ng mataas na systemic na pharmacological na aktibidad ng ICS, dahil ang huli ay nakasalalay sa dami ng libreng bahagi ng gamot na maaaring makipag-ugnayan sa HCC. Sa antas ng konsentrasyon ng balanse, ang pinakamataas na Vd, na maraming beses na mas mataas kaysa sa tagapagpahiwatig na ito para sa iba pang ICS, ay natagpuan sa AF (12.1 l / kg) (); sa kasong ito, ito ay maaaring magpahiwatig ng mataas na lipofilicity ng EP.
Lipophilicity
Ang mga pharmacokinetic na katangian ng ICS sa antas ng tisyu ay pangunahing tinutukoy ng kanilang lipophilicity, na isang pangunahing sangkap para sa pagpapakita ng selectivity at oras ng pagpapanatili ng gamot sa mga tisyu. Ang lipophilicity ay nagdaragdag ng konsentrasyon ng ICS sa respiratory tract, nagpapabagal sa kanilang paglabas mula sa mga tisyu, nagpapataas ng affinity at nagpapahaba ng relasyon sa GCR, kahit na ang linya ng pinakamainam na lipophilicity ng ICS ay hindi pa natutukoy.
Sa pinakamalaking lawak, ang lipophilicity ay ipinapakita sa FP, pagkatapos ay sa BDP, budesonide, at TAA at flunisolide ay mga gamot na nalulusaw sa tubig. Ang mga highly lipophilic na gamot - FP, budesonide at BDP - ay mas mabilis na nasisipsip mula sa respiratory tract at nananatili nang mas matagal sa mga tisyu ng respiratory tract kumpara sa mga non-inhaled corticosteroids - hydrocortisone at dexamethasone, na pinangangasiwaan ng paglanghap. Ang katotohanang ito, marahil, ay nagpapaliwanag ng medyo hindi kasiya-siyang aktibidad na anti-asthmatic at selectivity ng huli. Ang mataas na selectivity ng budesonide ay napatunayan ng katotohanan na ang konsentrasyon nito sa respiratory tract 1.5 na oras pagkatapos ng paglanghap ng 1.6 mg ng gamot ay 8 beses na mas mataas kaysa sa plasma ng dugo, at ang ratio na ito ay pinananatili para sa 1.5-4 na oras pagkatapos ng paglanghap. Ang isa pang pag-aaral ay nagsiwalat ng malaking distribusyon ng AF sa mga baga, dahil 6.5 oras pagkatapos kumuha ng 1 mg ng gamot, isang mataas na konsentrasyon ng AF ang natagpuan sa tissue ng baga at mababa sa plasma, sa isang ratio na 70:1 hanggang 165:1. .
Samakatuwid, makatuwirang ipagpalagay na mas maraming lipophilic ICS ang maaaring ideposito sa respiratory mucosa sa anyo ng isang "microdepot" ng mga gamot, na nagpapahintulot sa pagpapahaba ng kanilang lokal na anti-inflammatory effect, dahil ito ay tumatagal ng higit sa 5-8 na oras upang matunaw. BDP at FP crystals sa bronchial mucus, habang ang budesonide at flunisolide, na may mabilis na solubility, ang figure na ito ay 6 minuto at mas mababa sa 2 minuto, ayon sa pagkakabanggit. Ipinakita na ang tubig solubility ng mga kristal, na nagsisiguro sa solubility ng corticosteroids sa bronchial mucus, ay isang mahalagang pag-aari sa pagpapakita ng lokal na aktibidad ng ICS.
Ang isa pang pangunahing sangkap para sa pagpapakita ng aktibidad na anti-namumula ng ICS ay ang kakayahan ng mga gamot na manatili sa mga tisyu ng respiratory tract. Ang mga pag-aaral sa vitro na isinagawa sa mga paghahanda ng tissue sa baga ay nagpakita na ang kakayahan ng IGCS na magtagal sa mga tisyu ay medyo malapit na nauugnay sa lipophilicity. Ito ay mas mataas para sa AF at beclomethasone kaysa sa budesonide, flunisolide, at hydrocortisone. Kasabay nito, ipinakita ng mga pag-aaral sa vivo na ang budesonide at FP ay nananatili sa tracheal mucosa ng mga daga na mas mahaba kaysa sa BDP, at ang budesonide ay nananatili nang mas mahaba kaysa sa AF. Sa unang 2 oras pagkatapos ng intubation na may budesonide, AF, BDP at hydrocortisone, ang paglabas ng radioactive label (Ra-label) mula sa trachea sa budesonide ay mabagal at umabot sa 40% laban sa 80% para sa AF at BDP at 100% para sa hydrocortisone. Sa susunod na 6 na oras, nagkaroon ng karagdagang pagtaas sa pagpapalabas ng budesonide ng 25% at BDP ng 15%, habang sa FP ay walang karagdagang pagtaas sa pagpapalabas ng Ra-label
Ang mga datos na ito ay sumasalungat sa pangkalahatang tinatanggap na pananaw na mayroong ugnayan sa pagitan ng lipophilicity ng ICS at ng kanilang kakayahang magbigkis sa tissue, dahil ang mas kaunting lipophilic budesonide ay mas matagal kaysa sa AF at BDP. Ang katotohanang ito ay dapat ipaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na sa ilalim ng pagkilos ng acetyl-coenzyme A at adenosine triphosphate, ang hydroxyl group ng budesonide sa carbon atom sa posisyon 21 (C-21) ay pinalitan ng isang fatty acid ester, iyon ay, esterification ng budesonide ay nangyayari sa pagbuo ng mga conjugates ng budesonide na may mga fatty acid. Ang prosesong ito ay nagpapatuloy sa intracellularly sa mga tisyu ng baga at respiratory tract at sa hepatic microsomes, kung saan natukoy ang fatty acid esters (oleates, palmitates, atbp.). Ang conjugation ng budesonide sa respiratory tract at baga ay nangyayari nang mabilis, dahil 20 minuto na pagkatapos ng paggamit ng gamot, 70-80% ng Ra-label ay natukoy sa anyo ng mga conjugates at 20-30% sa anyo ng buo na budesonide , samantalang pagkatapos ng 24 na oras 3 lamang ang natukoy, 2% conjugates ng paunang antas ng conjugation, at sa parehong proporsyon ay nakita sila sa trachea at sa baga, na nagpapahiwatig ng kawalan ng hindi natukoy na mga metabolite. Ang budesonide conjugates ay may napakababang pagkakaugnay para sa GCR at samakatuwid ay walang aktibidad sa parmasyutiko.
Ang intracellular fatty acid conjugation ng budesonide ay maaaring mangyari sa maraming uri ng cell, at ang budesonide ay maaaring maipon sa isang hindi aktibo ngunit nababaligtad na anyo. Ang lipophilic budesonide conjugates ay nabuo sa mga baga sa parehong proporsyon tulad ng sa trachea, na nagpapahiwatig ng kawalan ng hindi natukoy na mga metabolite. Ang budesonide conjugates ay hindi nakikita sa plasma at peripheral tissues.
Ang conjugated budesonide ay hydrolyzed ng intracellular lipases, unti-unting naglalabas ng pharmacologically active budesonide, na maaaring pahabain ang saturation ng receptor at pahabain ang aktibidad ng glucocorticoid ng gamot.
Kung ang budesonide ay humigit-kumulang 6-8 beses na mas mababa lipophilic kaysa sa FP, at, nang naaayon, 40 beses na mas mababa lipophilic kumpara sa BDP, kung gayon ang lipophilicity ng conjugates ng budesonide na may mga fatty acid ay sampu-sampung beses na mas mataas kaysa sa lipophilicity ng budesonide (Talahanayan 3) Ipinapaliwanag ang tagal ng pananatili nito sa mga tisyu ng respiratory tract.
Ipinakita ng mga pag-aaral na ang fatty acid esterification ng budesonide ay humahantong sa isang pagpapahaba ng aktibidad na anti-namumula nito. Sa pulsatile na pangangasiwa ng budesonide, ang isang pagpapahaba ng epekto ng GCS ay nabanggit, sa kaibahan sa AF. Kasabay nito, sa isang in vitro na pag-aaral na may patuloy na presensya ng EP, ito ay naging 6 na beses na mas epektibo kaysa sa budesonide. Marahil ito ay dahil sa ang katunayan na ang FP ay mas madali at mabilis na tinanggal mula sa mga cell kaysa sa mas conjugated budesonide, na nagreresulta sa pagbaba sa konsentrasyon ng FP at, nang naaayon, ang aktibidad nito ng halos 50 beses).
Kaya, pagkatapos ng paglanghap ng budesonide, ang isang "depot" ng isang hindi aktibong gamot sa anyo ng mga nababaligtad na conjugates na may mga fatty acid ay nabuo sa respiratory tract at baga, na maaaring pahabain ang aktibidad na anti-namumula nito. Ito, siyempre, ay may malaking kahalagahan para sa paggamot ng mga pasyente na may AD. Tulad ng para sa BDP, na mas lipophilic kaysa sa FP (Talahanayan 4), ang oras ng pagpapanatili nito sa mga tisyu ng respiratory tract ay mas maikli kaysa sa FP, at kasabay ng tagapagpahiwatig na ito para sa dexamethasone, na tila resulta ng BDP hydrolysis hanggang 17 - BMP at beclomethasone, ang lipophilicity ng huli at dexamethasone ay pareho. Bukod dito, sa isang in vitro na pag-aaral, ang tagal ng Ra-label sa trachea pagkatapos ng paglanghap ng BDP ay mas mahaba kaysa pagkatapos ng perfusion nito, na nauugnay sa isang napakabagal na paglusaw ng mga kristal ng BDP na idineposito sa respiratory lumen sa panahon ng paglanghap.
Ang pangmatagalang pharmacological at therapeutic effect ng ICS ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng koneksyon ng GCS sa receptor at ang pagbuo ng GCS + GCR complex. Sa una, ang budesonide ay nagbubuklod sa HCR nang mas mabagal kaysa sa AF, ngunit mas mabilis kaysa sa dexamethasone, gayunpaman, pagkatapos ng 4 na oras, ang pagkakaiba sa kabuuang halaga ng pagbubuklod sa HCR sa pagitan ng budesonide at AF ay hindi nakita, habang para sa dexamethasone ito ay 1/3 lamang ng ang nakatali na bahagi ng AF at budesonide.
Ang dissociation ng receptor mula sa GCS + GCR complex ay naiiba sa budesonide at AF, budesonide dissociates mas mabilis mula sa complex kumpara sa AF. Ang tagal ng budesonide + receptor complex sa vitro ay 5-6 na oras, ang tagapagpahiwatig na ito ay mas mababa kumpara sa AF (10 oras) at 17-BMP (8 oras), ngunit mas mataas kaysa sa dexamethasone. Mula dito, sumusunod na ang mga pagkakaiba sa lokal na koneksyon ng tissue ng budesonide, FP, BDP ay hindi natutukoy sa antas ng mga receptor, at ang mga pagkakaiba sa antas ng hindi tiyak na koneksyon ng GCS na may mga cellular at subcellular na lamad ay may pangunahing epekto sa pagkakaiba sa mga tagapagpahiwatig. .
Tulad ng ipinakita sa itaas (), ang AF ay may pinakamataas na affinity para sa GCR (humigit-kumulang 20 beses na mas mataas kaysa sa dexamethasone, 1.5 beses na mas mataas kaysa sa 17-BMP, at 2 beses na mas mataas kaysa sa budesonide). Ang affinity ng ICS para sa GCS receptor ay maaari ding maapektuhan ng configuration ng GCS molecule. Halimbawa, sa budesonide, ang dextrorotatory at levorotatory isomers nito (22R at 22S) ay hindi lamang magkakaibang pagkakaugnay para sa HCR, kundi pati na rin ang iba't ibang aktibidad na anti-namumula (Talahanayan 4).
Ang affinity ng 22R para sa HCR ay higit sa 2 beses na mas malaki kaysa sa affinity ng 22S, at ang budesonide (22R22S) ay sumasakop sa isang intermediate na posisyon sa gradation na ito, ang affinity nito para sa receptor ay 7.8, at ang edema suppression power ay 9.3 (dexamethasone parameters ay kinuha bilang 1.0 ) (Talahanayan 4).
Metabolismo
Ang BDP ay mabilis na na-metabolize sa atay sa loob ng 10 minuto upang bumuo ng isang aktibong metabolite, 17-BMP, at dalawang hindi aktibong metabolite, beclomethasone 21-monopropionate (21-BMN) at beclomethasone.
Sa baga, dahil sa mababang solubility ng BDP, na isang pagtukoy na kadahilanan sa antas ng pagbuo ng 17-BMP mula sa BDP, ang pagbuo ng aktibong metabolite ay maaaring mabagal. Ang metabolismo ng 17-BMP sa atay ay 2-3 beses na mas mabagal kaysa sa, halimbawa, ang metabolismo ng budesonide, na maaaring isang limitasyon na kadahilanan sa paglipat ng BDP sa 17-BMP.
Ang TAA ay na-metabolize upang bumuo ng 3 hindi aktibong metabolite: 6β-trioxytriamcinolone acetonide, 21-carboxytriamcinolone acetonide, at 21-carboxy-6β-hydroxytriamcinolone acetonide.
Ang Flunisolide ay bumubuo ng pangunahing metabolite - 6β-hydroxyflunisolide, ang aktibidad ng pharmacological na kung saan ay 3 beses na mas mataas kaysa sa aktibidad ng hydrocortisone at may T1 / 2 na katumbas ng 4 na oras.
Ang PP ay mabilis at ganap na hindi aktibo sa atay na may pagbuo ng isang bahagyang aktibo (1% ng aktibidad ng EP) na metabolite, 17β-carboxylic acid.
Ang Budesonide ay mabilis at ganap na na-metabolize sa atay na may partisipasyon ng cytochrome p450 3A (CYP3A) na may pagbuo ng 2 pangunahing metabolites: 6β-hydroxybudesonide (bumubuo ng parehong isomer) at 16β-hydroxyprednisolone (forms only 22R). Ang parehong mga metabolite ay may mahinang aktibidad sa parmasyutiko.
Mometasone furoate (mga pharmacokinetic na parameter ng gamot ay pinag-aralan sa 6 na boluntaryo pagkatapos ng paglanghap ng 1000 mcg - 5 paglanghap ng dry powder na may radiolabel): 11% ng radiolabel sa plasma ay natukoy pagkatapos ng 2.5 na oras, ang figure na ito ay tumaas sa 29% pagkatapos ng 48 oras.74% at sa ihi 8%, ang kabuuang halaga ay umabot sa 88% pagkatapos ng 168 oras.
Ang ketoconazole at cimetidine ay maaaring tumaas ang mga antas ng plasma ng budesonide kasunod ng isang oral na dosis bilang resulta ng pagbara ng CYP3A.
Clearance at kalahating buhay
Ang inhaled corticosteroids ay may mabilis na clearance (CL), ang halaga nito ay humigit-kumulang kasabay ng halaga ng hepatic na daloy ng dugo, at ito ay isa sa mga dahilan para sa minimal na pagpapakita ng systemic NE. Sa kabilang banda, ang mabilis na clearance ay nagbibigay ng ICS ng mataas na therapeutic index. Ang clearance ng IGCS ay mula sa 0.7 l/min (TAA) hanggang 0.9-1.4 l/min (AF at budesonide, sa huling kaso ay may pag-asa sa dosis na kinuha). Ang systemic clearance para sa 22R ay 1.4 L/min at para sa 22S ay 1.0 L/min. Ang pinakamabilis na clearance na lumampas sa rate ng daloy ng dugo ng hepatic ay natagpuan sa BDP (150 l / h, at ayon sa iba pang mga mapagkukunan - 3.8 l / min, o 230 l / h) (), na nagmumungkahi ng pagkakaroon ng extrahepatic metabolism ng BDP, sa kasong ito sa baga, na humahantong sa pagbuo ng aktibong metabolite 17-BMP. Ang clearance ng 17-BMP ay 120 l / h.
Ang kalahating buhay (T1 / 2) mula sa plasma ng dugo ay nakasalalay sa dami ng pamamahagi at ang laki ng systemic clearance at nagpapahiwatig ng pagbabago sa konsentrasyon ng gamot sa paglipas ng panahon. Sa IGCS, ang T1 / 2 mula sa plasma ng dugo ay malawak na nag-iiba - mula 10 minuto (BDP) hanggang 8-14 na oras (AF) (). Ang T1 / 2 ng iba pang IGCS ay medyo maikli - mula 1.5 hanggang 2.8 na oras (TAA, flunisolide at budesonide) at 2.7 na oras para sa 17-BMP. Sa fluticasone, ang T1 / 2 pagkatapos ng intravenous administration ay 7-8 na oras, habang pagkatapos ng paglanghap mula sa peripheral chamber, ang figure na ito ay 10 oras. Mayroong iba pang data, halimbawa, kung ang T1 / 2 mula sa plasma ng dugo pagkatapos ng intravenous administration ay katumbas ng 2.7 (1.4-5.4) na oras, pagkatapos ay ang T1 / 2 mula sa peripheral chamber, na kinakalkula ayon sa three-phase na modelo, na average na 14 . 4 h (12.5-16.7 h), na nauugnay sa medyo mabilis na pagsipsip ng gamot mula sa baga - T1 / 2 2 (1.6-2.5) h kumpara sa mabagal na systemic elimination nito. Ang huli ay maaaring humantong sa akumulasyon ng gamot sa pangmatagalang paggamit nito, na ipinakita pagkatapos ng pitong araw na pangangasiwa ng AF sa pamamagitan ng Diskakhaler sa isang dosis ng 1000 μg 2 beses sa isang araw sa 12 malusog na boluntaryo, kung saan ang konsentrasyon ng AF sa plasma ng dugo ay nadagdagan ng 1.7 beses kumpara sa konsentrasyon pagkatapos ng solong dosis ng 1000 mcg. Ang akumulasyon ay sinamahan ng pagtaas ng pagsugpo sa cortisol ng plasma (95% kumpara sa 47%).
Konklusyon
Ang bioavailability ng inhaled corticosteroids ay nakasalalay sa molekula ng gamot, sa sistema para sa paghahatid ng gamot sa respiratory tract, sa pamamaraan ng paglanghap, atbp. Sa lokal na pangangasiwa ng ICS, mayroong isang mas mahusay na pagsipsip ng mga gamot mula sa respiratory tract. tract, mas matagal silang nananatili sa mga tisyu ng respiratory tract, at tinitiyak ang mataas na selectivity ng mga gamot, lalo na ang fluticasone, propionate at budesonide, mas mahusay na ratio ng epekto/panganib at mataas na therapeutic index ng mga gamot. Ang intracellular esterification ng budesonide sa pamamagitan ng mga fatty acid sa mga tisyu ng respiratory tract ay humahantong sa lokal na pagpapanatili at pagbuo ng isang "depot" ng hindi aktibo, ngunit dahan-dahang muling bumubuo ng libreng budesonide. Bukod dito, ang isang malaking intracellular supply ng conjugated budesonide at ang unti-unting paglabas ng libreng budesonide mula sa conjugated form ay maaaring pahabain ang saturation ng receptor at ang anti-inflammatory na aktibidad ng budesonide, sa kabila ng mas mababang affinity nito para sa GCS receptor kumpara sa fluticasone propionate at beclomethasone. monopropionate. Sa ngayon, may mga nakahiwalay na data sa mga pag-aaral ng pharmacokinetic ng isang napaka-promising at lubos na epektibong gamot na mometasone furoate, na, sa kawalan ng bioavailability sa paglanghap, ay nagpapakita ng mataas na aktibidad na anti-namumula sa mga pasyente na may hika.
Ang pangmatagalang pagkakalantad at naantala na saturation ng receptor ay nagpapahaba sa aktibidad na anti-namumula ng budesonide at fluticasone sa respiratory tract, na maaaring magsilbing batayan para sa isang solong reseta ng mga gamot.
Para sa mga katanungan sa panitikan, mangyaring makipag-ugnayan sa editor
Panitikan
- Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioavailability at Metabolism ng Mometasone Furoate kasunod ng Pangangasiwa ng Metered-Dose at Dry-Powder Inhaler sa Healthy Human Volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
- Barnes P. J. Inhaled glucocorticoids: mga bagong pag-unlad na nauugnay sa pag-update ng mga alituntunin sa pamamahala ng hika // Respir. Med. 1996; 9:379-384
- Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy at kaligtasan ng inhaled corticosteroids //Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157:51-53
- Barry P. W., Callaghan C. O. Paghahatid ng gamot sa paglanghap mula sa pitong magkakaibang spacer device Thorax 1996; 51: 835-840.
- Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Ang inhalation device ay nakakaimpluwensya sa lung deposition at bronchodilating effect ng terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1996; 153: 1636-1640.
- Brattsand R. Anong mga kadahilanan ang tumutukoy sa aktibidad na anti-namumula at pagpili ng mga inhaled steroid // Eur. Huminga. Sinabi ni Rev. 1997; 7:356-361.
- Daley-Yates P. T., Presyo A. C., Sisson J. R. et al. Beclomethasone dipropionat: ganap na bioavailability, pharmacokinetics at metabolismo kasunod ng intravenous, oral, intranasal at inhaled na pangangasiwa sa mga lalaki // Br. J.Clin. Pharmacol. 2001; 51:400-409.
- Derendorf H. Pharmacokinetic at pharmacodynamic na mga katangian ng inhaled corticosteroids na may kaugnayan sa bisa at kaligtasan // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
- Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Pamamahagi ng inhaled fluticason propionate sa pagitan ng tissue ng baga ng tao at serum sa vivo // Eur. Huminga. J. 1997; 10:1496-1499.
- Mga Alituntunin para sa Diagnosis at Pamamahala ng hika. Ulat ng panel ng eksperto, No. 2. Mga pambansang institusyon ng kalusugan, Bethesda, MD. (N.I.P. Publication No. 97-4051).
- Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissolution, tissue binding at kinetics ng receptor binding ng inhaled glucocorticoids // Eur. Recipe. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
- Hogger P., Rohdewald P. Binding kinetics ng fluticason propionate sa human glucocorticoid receptor. Steroid 1994; 59:597-602.
- Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptor affinity, expression ng protina at clinical efficacy ng inhaled glucocorticoids // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1996; 153: A 336.
- Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy sa asthma scientific at Practical Review. Oxford, 1995: 1-64.
- Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay ng beclomethasone 17-, 21-dipropionate at metabolites. Sa: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis ng mga gamot at metabolite, New York, 1988: 77-86.
- Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Pagbawas sa lung deposition ng budesonide pressurized aerosol na nagreresulta mula sa static chanjge? Sa mga plastic spacer device // Paghahatid ng gamot sa baga. 1996; 7:17-18.
- Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Matagal na paglabas mula sa airway tissue ng glucocorticods budesonile at fluticasone propionate kumpara sa beclomethasone dipropionate at hydrocortisone (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1994; 149:A466.
- Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation ng budesonide: mekanismo ng nobela para sa pinalawig na pagpapanatili ng pangkasalukuyan na inilapat na steroid sa tissue ng daanan ng hangin // Gamot. metabolismo. Dispos. 1998; v. 26 no 7: 623-630.
- Pedersen S., Byrne P. O. Isang paghahambing ng bisa at kaligtasan ng inhaled corticosteroids sa hika // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
- Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Ang mataas na dosis ay mas epektibo kaysa sa mababang dosis na inhaled corticosteroids kapag nagsisimula ng gamot sa mga pasyente na may katamtamang matinding hika (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1997; 155: A 349.
- Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Pharmacokinetics at systemic effect ng inhaled fluticasone propionate sa malusog na paksa // Br. J.Clin. Pharmacol. 1997; 43:155-161.
- Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Ang deposition sa baga ng budesonide mula sa Turbuhaler ay dalawang beses kaysa sa isang pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Huminga. J. 1994; 10: 1839-1844.
- Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenal suppression sa mga batang asthmatic na ginagamot ng high-dose fluticason propionate (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1997; 155. No. 4 (bahagi 2 ng 2 bahagi): A 356l.
- Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastrointestinal absorbtion ng inhaled budesonide at beclomethasone: mayroon ba itong anumang makabuluhang systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Alaga Med. 1995; 151 (Blg. 4 bahagi 2): A 3753.
- Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation ng fatty acid esters ng budesonide, isang anti-asthma glucocorticoid, sa mga microsome ng baga at atay ng tao // Gamot. Metabolic. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
- Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relasyon sa pagitan ng tissue ng baga at mga konsentrasyon ng plasma ng dugo ng inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
- Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological kahalagahan ng reversible fatty acid conjugation ng budesonide stadied sa isang rat cell line sa vitro // Am. J. Respir. cell. Mol. Biol. 1998; 19:1-9.
- Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility at receptor affinity ng glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137:161-167.
- Dietzel K. et al. Ciclesonide: isang On-Site-Activate Steroid // Prog. Huminga. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.