Пероральные антикоагулянты не антагонисты витамина к. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Физиологическая потребность в витамине K

Таблица 2.Антитромботическая терапия у больных с мерцательной аритмией (рекомендации ACC/AHA/ESC 2006).12

Таблица 3.Алгоритм насыщения варфарином на фоне гепаринотерапии.14

Таблица 5.Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО* (таблетки, содержащие 2,5 мг действующего вещества )19

Таблица 6. Медикаменты, пищевые продукты и состояния, оказывающие влияние На метаболизм антагонистов витамина к. 20

Таблица 7.Тактика врача в случае повышения МНО или развития кровотечения.23

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразованияоказали влияние на развитие антитромботической терапии и способствовали появлению новыхпрепаратов.Современные антитромботические препаратывоздействуют на процесс свёртывания крови, подавляя функцию тромбоцитов и угнетая каскад коагуляции, а также способны разрушать сформировавшиеся тромбы и восстанавливать проходимость артерий.

Данные рекомендации посвящены антитромботической терапии стабильных клинических ситуаций, связанныхс атеротромбозом, и адресованы практическим врачам,ежедневно контактирующим с пациентами, страдающими хроническими формами ишемической болезни сердца, мерцательной аритмией, а также постоянно увеличивающимся контингентом больных, подвергнутых инвазивному лечению ИБС.Воснове рекомендаций лежат принципы медицины доказательств, рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению больных мерцательной аритмией, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью и клинические рекомендации Американской коллегии торакальных врачей по антитромботическому лечению и тромболитической терапии ACCP (American Coll еdge of Chest Physicians ), опубликованные в июне 2008 года. Данные рекомендации находятся в соответствии с опубликованными рекомендациями ВНОК по лечению пациентов с острыми коронарными синдромами и стабильной стенокардией.

Что такое атеротромбоз, его клинические проявления. Антитромботическая терапия как компонент патогенетического лечения атеротромбоза.

Понятие атеротромбоза сформировалось в результате достаточного количествадоказательств тому, что атеросклероз, лежащий в основе развития атеросклеротической бляшки, и тромбообразование на её повреждённой поверхности тесно связаны друг с другом. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки, которые «прикрыты» тромбом различных размеров, от пристеночного до полностью окклюзирующего просвет артерии.

Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации атеромы и размеров тромба.При поражении брахиоцефальных артерий клинические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения различной степени выраженности, при коронарной локализации атеротромбоза -проявлениям ишемической болезни сердца – от стабильных форм до острых коронарных синдромов (ОКС), при локализации процессав артериях, кровоснабжающих нижние конечности, - симптомам перемежающейся хромоты.

Атеротромбоз – не только генерализованное, но и постоянно прогрессирующее заболевание. Стабильные формы его проявлений (например, стенокардия напряжения или перемежающаяся хромота) связаны с увеличением размеров атеросклеротической бляшки, постепенно суживающей просвет артерии. Пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, покрывающие атеросклеротическую бляшку, проявления атеротромбоза носят стабильный характер, однако, при появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки дефект "прикрывается" тромбом, состоящим из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности атеромы тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создаёт условия для нестабильности кровообращения органа. При драматическом нарастании тромба развивается окклюзия артерии, что может завершиться развитием инфаркта миокарда, ишемического инсульта, гангрены нижней конечности.

Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования заболевания. Об этом свидетельствует факт обнаружения фибрина и скопления тромбоцитов в самой атероме.Считается, чтопоявление микротрещин и других повреждений монослоя эндотелия сопровождается образованием первичной "тромбоцитарной пробки" и фибрина, предназначенных для прикрытия образовавшегося дефекта впредь до разрастания соединительной ткани.

Тромбообразование наповерхности повреждённой атеромы происходит за счётактивации тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада. По современным представлением активация тромбоцитов начинается с их адгезии (приклеивания) к повреждённому деэндотелизированному участку сосуда, затем происходитих агрегация (склеивание) с формированием т.н. первичных тромбоцитарных "пробок". Тромбоцитарные тромбы непрочные и легко "размываются" потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции.

Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности атеромы тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах атеросклеротической бляшки. Вследствие активации каскада коагуляции образуется тромбин - ключевой фермент свёртывания крови.

В связи с вышесказанным препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза.

Препараты, подавляющие функцию тромбоцитови каскад коагуляции

С позициймедицины доказательств у пациентов со стабильными проявлениями атеротромбоза доказана эффективность нижеперечисленных антитромбоцитарных препаратов: аспирина, клопидогреля, тиклопидина и комбинации медленно освобождающейся формы дипиридамола и аспирина, а также антагониста витамина К - варфарина.

Аспирин эффективный антитромботический препарат, который необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтезтромбоксана А 2 - индуктора аггрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Назначение аспирина позволяет на 15% снизить частоту сердечно-сосудистойсмерти и на 30%частоту нефатальных сердечно-сосудистых событий.

Тромбоциты - безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность её ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также лишь 10% ежедневное обновление пула тромбоцитов приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана на терапии аспирином сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов(в течение 7-10 дней).

Циклоокисгеназа имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), аспирин блокирует обе изоформы, однако его активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления.

Дляосуществления противовоспалительного (ЦОГ-2 зависимого) эффекта требуются значительно большие дозы аспирина, нежели для ингибирования функции тромбоцитов. Это связано с одной стороны с меньшей чувствительностью ЦОГ-2 к аспирину, а с другой с более коротким действием аспирина на ЦОГ-2 в лейкоцитах, вследствиевозможности ресинтеза ЦОГ-2 в период жизни лейкоцитов в кровотоке.

Угнетение ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперекисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин – важнейший антиагрегант и вазодилятатор. Угнетение образования простациклина увеличивает риск тромбоза. Блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия аспирина на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как эффекты аспирина на образование простациклина осуществляются за счёт ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Малые и даже средние дозы аспирина, при достаточном эффекте на образование тромбоксана, минимально угнетают синтез простациклина -как за счёт возможности ресинтезаЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к аспирину.

Имеются доказательства тому, что приём препаратов – ингибирующихЦОГ-2, в два- три раза увеличивает риск сосудистых эпизодов, а назначение традиционных НПВС также ассоциируется с увеличением риска сосудистых событий, что связано с уменьшением образования простациклина.

Аспирин быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, его Т 1/2 в кровотоке–составляет всего 15-20 минут. Концентрация аспирина в плазме достигает пика через 30-40 минут, а подавление функции тромбоцитов через час после приёма. У широко используемых в последние годы кишечно-растворимых форм аспирина всасывание замедленно и пиковая концентрация в плазме наступает лишь через 3-4 часа.

Аспирин снижает частоту инфаркта миокарда (ИМ) и /или смерти у больных стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией, ИМ с наличием и без зубца Q , после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), после аорто-коронарного шунтирования (АКШ), у больных с цереброваскулярной болезнью, а также у лиц с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Доказана эффективность комбинации аспирина с другими антиагрегантами:

1. Аспирин + дипиридамол у больных с ишемическим инсультом атеротромботической природы

2. Малые дозы аспирина + гепарин у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом

3. Аспирин + клопидогрель – профилактика тромбоза стента у пациентов, подвергнутых ЧКВ, а также у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда

4. Аспирин + варфаринпрофилактика ТЭ и сосудистой смерти у больных с механическими протезами клапанов сердца

Аспирин немного увеличивает риск внутричерепных геморрагий, однако его положительное влияние в отношении профилактики ишемического инсульта (ИИ)у больных высокого риска,несомненно, превалирует.

Эффективность аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеванийпоказана для широкого диапазона доз:от 30-50 мг до 1000-1500 мг и нет оснований полагать, что антитромботический эффект малых доз (50-100 мг в день) уступает эффекту больших (650-1500 мг/день). При использовании малых доз действие аспирина на тромбоциты оптимально: при достаточной блокаде синтеза тромбоксанав наименьшей степени угнетается синтез простациклина.Кроме этого, при использовании малых доз аспирина в меньшей степени ингибируетсяобразование простациклина ипростагландина Е 2 слизистой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект.

В последние годы был выявлен феномен, получивший название «аспиринорезистентность», подразумевающий отсутствие снижения синтеза тромбоксана на терапии аспирином. Клиническое значение данного феномена до конца не изучено, стандартизованного теста по выявлению «аспиринорезистентных» пациентов, который можно было бы рекомендоватьв широкую практику, в настоящее время нет. Аспирин должен назначаться с учётом клинических показаний и противопоказаний.

Назначить гепарин (нефракционированный или гепарин с низким молекулярным весом в лечебной дозе) + варфарин в дозе 5 мг в течение 2-х дней
Измерить МНО на третий день
МНО	Действие
< 1,8	Продолжить гепарин в лечебной дозе. Увеличить дозу варфаринана 1/2 таблетки. Определить МНО через 1 день.
1,8-2,0	Продолжить гепарин в половинной лечебной дозе. Дозу варфарина не менять. Определить МНО на следующий день.
2,0-3,0	Отменить гепарин. Дозу варфарина не менять.

Существует мнение экспертов, что при проведении малых хирургических вмешательств (стоматологические, дерматологические, удаление катаракты) можно не отменять АВК на период вмешательства, однако это возможно в случае использования местно гемостатической губки и уверенности в обеспечении адекватного гемостаза. Тем не менее, по нашему мнению, более безопасным является отмена варфарина на 2-3 дня с возобновлением терапии сразу же после процедуры.

В случае проведения экстренного хирургического или инвазивного вмешательства у больного, принимающего адекватную дозу АВК, рекомендуется назначить витамин К 1 (2,5-5мг) в/в или per os . Если существует необходимость в более быстром снижении МНО, показано введение свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса в сочетании с в/в введением небольших доз витамина К.

Литература

1. ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 2375-2414.

2. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008; 29: 2388-2442.

3. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute non- ST- segment elevation acute coronary syndrome 2008. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.

4. ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2008. Eur Heart J 2007; 28: 1462-1536.

5. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidenced-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) . Chest 2008; 133 (Suppl): 67S-887S.

Приложения .

План обязательного обследования больного до назначения варфарина

Для верификации противопоказаний и уточнения состояния потенциальных источников кровотечений до назначения антикоагулянтоврекомендуется проведениеобследования больного.

1. Общий анализ крови (признаки анемии).
2. Биохимический анализ крови (печеночные ферменты, общий белок, билирубин, креатинин).
3. Коагулограмма (МНО и протромбин).
4. Анализ кала на скрытую кровь.
5. Общий анализ мочи/ анализ мочи по Нечипоренко .
6. Ультразвуковое исследование почек.
7. Осмотр гинеколога.

План дополнительного обследования больного до назначения варфарина (при наличии показаний)

1. Эзофагогастродуоденоскопия для больных с анамнезом язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки/положительным результатом анализа кала на скрытую кровь/болевым синдромом в животе.

2. Осмотр окулистомдля больных свысокой артериальной гипертонией для исключения кровоизлияний на глазном дне.

3. Компьютерная и/или магнитно-резонансная томография у больных, перенесших инсульт для исключения геморрагического характера инсульта.

Противопоказания к назначению антагонистов витамина К.

Перед назначением варфарина необходимооценить наличие противопоказаний.

Абсолютными противопоказаниямик назначению варфарина являютсяаллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч в 1 мм 3).

Противопоказания к назначению варфарина

1. Непереносимость или аллергия на препарат

2. Наличие заболеваний и состояний, потенциально развитием кровотечений

внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации геморрагический инсульт в анамнезе активное кровотечение любой локализации недавняя травма или операция язвенная болезнь желудка или 12 п.к. в стадии обострения гиповитаминоз витамина К злоупотребление алкоголем портальная гипертензия с варикозным расширением венпищевода, нарушение функции почек (креатинина крови > 200 ммоль/л) нарушение функции печени с более чем 3-х кратным повышением уровня гепатоспецифичных ферментов высокаяАГ, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД ³ 160/100 мм рт. ст.) тромбоцитопения необходимость постоянного приема НПВС злокачественные новообразования тяжелые нарушения ЦНС ванамнезе деменция отсутствие возможности лабораторного контроля зауровнемантикоагуляции

Все остальные состояния являютсяотносительными противопоказаниями, ивыбор осуществляется на основаниииндивидуальной оценки отношения пользы и риска кровотечений.

Перед назначением варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, такие как кровотечение из желудочно-кишечного тракта,макрогематурия, метроррагии в менопаузе у женщин. Варфарин может быть назначен после проведения соответствующего обследования, подтверждающего отсутствие риска кровотечения в настоящее время.

Подбор дозы варфарина

Начало терапии варфарином предусматривает назначение насыщающей дозы5-7,5 мг втечение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы ориентируясь на достигнутый уровень МНО. Меньшие стартовые дозы варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную недостаточность или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.

В период побора индивидуальной дозы варфарина, контроль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. П ри получениидвух последовательных значений МНО в целевом диапазоне, следующее измерение следует провести через 1 неделю, а в дальнейшем уровень МНО измеряется 1 раз в месяц. При изменении дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм АВК, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней. Алгоритм подбора дозы варфарина представлен в таблице.До получения результатов проводимых в настоящее время специальных рандомизированных исследований рутинное использование фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.

Первые два дня - 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина
3 день	Утром определить МНО.
	МНО <1,5	Увеличить суточную дозу на ½ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 1,5-2,0	Увеличить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 2,0-3,0*	Оставить суточную дозу без изменений. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 3,0-4,0	Уменьшить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО >4,0
4-5 день	Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5-ти дней, дальнейшая кратность МНО 1 раз в два дня с использованиемалгоритма 3-годня.

Примечание: * терапевтический диапазон МНО при применении варфарина безантиагрегантовсоставляет для больных мерцательной аритмией неклапанной этиологии 2,0-3,0, при имплантации искусственных клапанов сердца 2,5-3,5, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0-3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0-2,5.

Доза варфарина на протяжении терапии может изменяться, в зависимости от показателя МНО (кратность измерения которого, в среднем, составляет 1 раз в месяц)и других факторов (сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия и др).

Существуютмедикаменты и вещества растительного происхождения, влияющие на метаболизм АВК. Предпочтение следует отдавать препаратам, действие эффект которых на антикоагулянтный эффект незначим.Использование препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, требует коррекции дозы последнего и контроля МНО через 3-5 дней.

	УвеличиваютэффектАВК	УменьшаютэффектАВК
Лекарства	Антибиотики пенициллины цефалоспорины2-3-го поколения монолактамы эритромицин тетрациклин метронидазол Кардиологические препараты амиодарон пропафенон хинидин дизопирамид Аспирин Нестероидные противовоспалительные средства Анаболические стероиды H2- блокаторы и ингибиторы протоновой помпы: циметидин омепразол изониазид Ловастатин Аллопуринол	Седативные и противосудорожные барбитураты карбамезепин Цитостатики азатиоприн циклоспорин Гастроэнтерологические препараты сукральфат антациды Противотуберкулезные препараты: Рифампицин
Пищевые продукты	Гинко Билоба, чеснок, дягиль, экстракт папаи, витамин Е, Дьяволов коготь (входит в состав БАД для лечения артрита),шалфейкраснокорневищный(входит в состав Болюсов Хуато)	Продукты, содержащие большое количество витамина К: зеленые бобы, шпинат, листья зеленого салата, авокадо. Женьшень, Коэнзим Q10
Состояния	Однократное употребление алкоголя Печеночная недостаточность Плохая усвояемость и усиленная потеря белка в кишечнике Гипертиреоз Лихорадочное состояние Почечная недостаточность *	Хроническое употребление алкоголя Почечная недостаточность **

Примечания: * - снижение уровня альбуминаплазмы приводит к тому, что бо¢ льшее число молекул кумарина находится в свободном состоянии, что повышает чувствительностькАВК; ** -за счет снижения скорости связывания кумаринов с альбумином из-за качественных изменений в последнем

Существуют пациенты, значения МНО у которыхзначительно различаются от измерения к измерению. Для больных, длительно принимающих варфарин, и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснитьстандартными причинами, эксперты рекомендуют использование ежедневнонебольших доз витамина К (100-200мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО.

Геморрагические осложнения при лечении антагонистами витамина К

Основной опасностью терапии АВК является возможность развития кровотечения любой локализации. Очень редко встречаются аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.

Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной или дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического леченияили переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больногодля поиска причины кровотечения и его остановки.Возобновление терапии АВК после большого кровотечения возможно лишь в случае обнаружения и устранения причины кровотечения. Целевой диапазон МНО у пациентов, перенесших кровотечение, должен быть снижен до 2,0-2,5.

Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения,не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения, требует временной отмены АВК впредь до остановки кровотечения, поиска его возможной причины икоррекции дозы варфарина. В случае рецидивирования малых геморрагийцелевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.

Наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время насыщения АВК необходимконтроль анализов мочи для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь.

У больных с анамнезом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно один раз в год проводитьэзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и дважды в год курсы противоязвенной терапии. При появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения язвенной болезни или гастрита, целесообразно проведение внеочереднойЭГДС.

Назначение варфаринабольным с артериальной гипертонией возможно только после достижения адекватного артериального давления. В период дестабилизации артериальной гипертонииварфарин необходимо отменить и возобновить лечение только после коррекции гипотензивной терапии и стабилизации артериального давления.

Наиболее частой проблемой у больных с артериальной гипертонией, принимающих АВК, являются носовые кровотечения, возникающие при повышении артериального давления. Необходимо разъяснить пациенту, что развившееся носовое кровотечение, в первую очередь может быть обусловлено повышением артериального давления. Быстрый дополнительный прием больным гипотензивных препаратов часто способствует прекращению кровотечения в домашних условиях.

Необходимо проинформировать пациента, что в случае развития большогокровотечения ему необходимосрочносвязаться с врачом. В случае развития незначительной кровоточивости (кровоточивость десен, носовое кровотечение, синяки, потемнение цвета мочи, появление незначительного количества крови в кале при дефекации) необходимо проинформировать врача и самостоятельно пропустить прием варфарина.

Тактика врача при бессимптомном повышении МНО определяется степенью его повышения, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначениефитоменадиона (витамина К 1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы. (смотри таблицу). К сожалению, в нашей странеиз предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену антагонистов витамина К и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная формавитамина К 1 (в дозе 1-2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.

Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К 1 . Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессыкарбоксилирования, поэтому эффект после его приёма наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К- зависимых факторов свёртывания. Имеющийсяв распоряжении врачей отечественныйпрепарат фитоменадионв капсулах по 0,1 г, содержащий 10% масляный раствор витамина К 1 , не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так какдоза витамина К, равная 10 мг, вызываетрезистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.

Риск кровотечений возрастает при проведении любых инвазивных вмешательств – стоматологические офтальмологические, урологические процедуры, фиброскопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.

Проведение любых инвазивных вмешательств на фоне продолжающейся терапии варфариномспособствуетповышению риска периоперационных кровотечений. Альтернативой варфарину в период подготовки и проведения хирургического вмешательства является гепарин, как нефракционированный, так и низкомолекулярный.

<5,0

Нет большого

¯ очередную дозу или пропустить

дополнительно МНО

при небольшом ­ МНО, особенно при наличии причины, ничего не менять, дополнительно МНО

>5,0но <9,0

Нет большого

пропустить 1-2 приёма

участить МНО

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если высокий риск кровотечения

пропустить очередной приём

витамин К (1-2,5 мг per os )

участить МНО

продолжить терапию при терапевтическом МНО в откорректированной дозе

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если нужно о. быстро ¯ МНО (экстр.хирург.вмеш.)

витамин К до 5 мг per os

МНО должно нормализовать в течение 24 часов

если МНО не снизилось то 1-2мг витамина К per os

>9,0

Нет большого

приостановить терапию варфарином

витамин К (2,5 -5,0 мг per os )

МНО должно снизиться в течение 24-48 часов (1В)

участить МНО, при необх. Вит.К, возобновить терапию в откорректированной дозе при достижении терапевтических значений МНО

>5,0

Да большое

Прервать лечение варфарином

витамин К 10 мгв/в медленно + в зависимости от экстренности ситуации:СЗП, концентрат ПК, рекомб.ф VIIa ,. Повторить вит.К каждые 12 часов для стабильности МНО

> терапевти-ческого уровня

Да жизнеугро-жающее

Прервать лечение варфарином

витамин К 10 мгв/в медленно+ СЗП, концентрат ПК, рекомб.ф VIIa , в зависимости от экстренности ситуации. Повторять при необходимости

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если принято решение дать витамин К, то лучше per os чем п/к

Антикоагулянты (антитромбиновые препараты) представляют собой класс препаратов, которые действуют с целью предотвращения коагуляции (свертывания) крови. Такие вещества естественно вырабатываются в пиявках и кровососущих насекомых. Группа фармацевтических препаратов под названием антикоагулянты может применяться в форме инъекции для человека в качестве лекарственного средства при тромботических заболеваниях. Некоторые антикоагулянты применяются в медицинском оборудовании, таком как пробирки, контейнеры для переливания крови и оборудование для гемодиализа.

Применение

Антикоагулянты снижают свертываемость крови, что может предотвратить тромбоз глубоких вен, эмболию легких, инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Терапевтическое применение антикоагулянтов включает фибрилляцию предсердий, эмболию легких, тромбоз глубоких вен, венозный тромбоэмболизм, застойную сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда и генетическую или приобретенную гиперкоагуляцию. Решение начать терапевтическую антикоагуляцию часто включает использование инструментов оценки ожидаемых рисков множественных кровотечений, врачи используют неинвазивную предварительную стратификацию в связи с возможностью кровотечений вместе с антикоагулянтами. Среди данных инструментов находятся шкала оценки рисков кровотечений, ATRIA и Шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

Побочные действия

Пациенты в возрасте 80 лет и старше могут быть особенно предрасположены к геморрагическим осложнениям с интенсивностью в 13 кровотечений на 100 человеко-лет. Данные пероральные антикоагулянты широко применяются в качестве ядов для сельскохозяйственных вредителей, особенно для грызунов. (Для подробной информации смотри родентициды и варфарин). Расщепление витамина K посредством терапии кумадином повышает риск обызвествления артерий и сердечного клапана, в особенности, если представлен слишком высокий уровень .

Взаимодействия

Продукты питания и пищевые добавки с антикоагулянтным действием включают , люмброкиназу, пиво, чернику, сельдерей, клюкву, зеленый чай, конский каштан, лакрицу, лук, папайю, красный клевер, соевые бобы, пырей и ивовую кору. Многие растительные добавки обладают антикоагулянтными свойствами, такие как шалфей краснокорневищный и . Мультивитамины, которые не взаимодействуют со свертываемостью крови, допускаются к применению пациентами на антикоагулянтах. Тем не менее, некоторые продукты питания и добавки способствуют коагуляции. Они включают люцерну, авокадо, кошачий коготь, кофермент Q10 и темнолистовую зелень, такую как шпинат. Их употребление должно избегаться во время приема антикоагулянтов или, если свертываемость крови контролируется, их употребление должно поддерживаться на приблизительно постоянном уровне таким образом, чтобы доза антикоагулянтов могла поддерживаться на достаточном уровне для противодействия данному эффекту без колебаний свертываемости крови. Грейпфрут взаимодействует с некоторыми антикоагулянтами, повышая продолжительность времени, требуемого им для выведения из организма, поэтому он должен употребляться с осторожностью при лечении антикоагулянтами. Антикоагулянты часто применяются для лечения острого тромбоза глубоких вен. Люди, принимающие антикоагулянты для лечения данного заболевания, должны избегать постельный режим в качестве дополнительного лечения, поскольку клиническая эффективность зависит от постоянной ходьбы и подвижности при использовании антикоагулянтов таким образом. Постельный режим во время приема антикоагулянтов может нанести вред пациенту в случаях, когда он не является медицински необходимым.

Физико-химические свойства

Новейшие оральные антикоагулянты (NOAC), включая дабигатран, ривароксабан и апиксабан, настолько же эффективны или лучше, чем кумарины (антагонисты витамина K), обладая менее серьезными побочными действиями. Новейшие антикоагулянты (NOAC) стоят дороже, чем традиционные антикоагулянты, и должны приниматься с осторожностью пациентами с проблемами почек. Кроме того, они не имеют противодействующего средства, таким образом, сложно остановить их действие на организм в случаях крайней необходимости (авария, экстренная операция). Точное соблюдение указаний относительно данной терапии имеет первостепенное значение для оптимального действия.

Кумарины (антагонисты витамина K)

Данные оральные антикоагулянты получены из кумарина, который обнаруживается во многих растениях. Главным представителем данного класса является (Кумадин). Он требует по меньшей мере от 48 до 72 часов для оказания антикоагулянтного действия. Если требуется немедленное действие, одновременно может быть принят гепарин. Данные антикоагулянты применяются для лечения пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ), эмболией легких (PE) и для предотвращения эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (AF), а также с механическими искусственными клапанами сердца. Другие примеры включают аценокумарол и фенпрокоумон, атроментин и фениндион. Кумарины бродифакум и дифенакум применяются в качестве родентицидов, но не используются в медицинских целях.

Гепарин и производные вещества

Гепарин представляет собой биологическое вещество, обычно получаемое из свиного кишечника. Он действует посредством активации антитромбина III, который предотвращает свертывание крови тромбином. Гепарин может применяться в естественных условиях (посредством инъекции), а также в лабораторных условиях для предотвращения свертывания крови или плазмы и в медицинском оборудовании. В венепункции, пробирки для забора крови бренда Вакутейнер, содержащие гепарин, обычно имеют зеленый колпачок.

Низкомолекулярный гепарин

Низкомолекулярный гепарин, наиболее широко используемый продукт, эффективен, поскольку не требует контроля показателя коагуляции АПТВ (обладает более предсказуемым уровнем в плазме) и обладает меньшими побочными действиями.

Синтетические пентасахаридные ингибиторы фактора Xa

Фондапаринукс представляет собой синтетический сахар, состоящий из пяти сахаров (пентасахарид) в гепарине, который связывается с антитромбином. Является более мелкой молекулой, чем низкомолекулярный гепарин.

Идрапаринукс

Прямые ингибиторы фактора Xa

Такие препараты как ривароксабан, апиксабан и эдоксабан действуют посредством ингибирования фактора Xa напрямую (в отличие от гепаринов и фондапаринукса, которые действуют посредством активации антитромбина). Также включают бетриксабан (LY517717) производства «Portola Pharmaceuticals», дарексабан (YM150) производства «Astellas»и более недавние TAK-442 летаксабан («Takeda») и эрибаксабан (PD0348292) («Pfizer»). Разработка дарексабана была прекращена в сентябре 2011 г.: в исследовании относительно предотвращения рецидива инфаркта миокарда в конце двойной антитромбоцитарной терапии препарат не проявил эффективности, а риск кровотечения был повышен примерно на 300%. Разработка летаксабана в отношении острого коронарного синдрома была прекращена в мае 2011 г. вследствие отрицательных результатов на фазе II исследования.

Прямые ингибиторы тромбина

Другой тип антикоагулянтов представлен прямыми ингибиторами тромбина. Текущие представители данного класса включают бивалентные препараты гирудин, лепирудин и бивалирудин; моновалентные препараты включают аргатробан и дабигатран. Прямой оральный ингибитор тромбина ксимелагатран («Exanta») не был утвержден Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (FDA) в сентябре 2004 г. и был полностью выведен с рынка в феврале 2006 г. после сообщений о тяжелом повреждении печени и сердечных приступах. В ноябре 2010 г. дабигатран был утвержден FDA для лечения фибрилляции предсердий.

Антитромбиновые белковые терапевтические средства

Антитромбиновый белок, использующийся в качестве белкового терапевтического средства, может быть выделен из человеческой плазмы или выработан искусственно (к примеру, атрин, вырабатываемый из молока генетически модифицированных коз ). Антитромбин утвержден FDA в качестве антикоагулянта для предотвращения образования тромбов до, во время или после хирургической операции или рождения у пациентов с врожденным дефицитом антитромбина.

Другие типы антикоагулянтов

Существует множество антикоагулянтов для использования в исследованиях и разработках, диагностике или в качестве кандидатов в препараты.

Батроксобин, токсин из змеиного яда, коагулирует обогащенную тромбоцитами плазму без влияния на функции тромбоцитов (растворяет фибриноген).

Гементин представляет собой антикоагулянтную протеазу из слюнных желез гигантской амазонской пиявки, Haementeria ghilianii.

Общество и культура

Варфарин (Кумадин) представляет собой основной агент, применяемый в США и Великобритании. Аценокумарол и фенпрокоумон чаще используются за пределами США и Великобритании.

Лабораторное применение

Лабораторные инструменты, контейнеры для переливания крови, а также медицинское и хирургическое оборудование будут закупориваться и становиться непригодными для использования, если кровь будет иметь возможность сворачиваться. Кроме того, в пробирки, применяемые в лабораторных анализах крови, добавляются химические вещества, препятствующие свертыванию крови. Если не считать гепарин, большинство данных химических веществ действует посредством связывания ионов кальция, предотвращая их использование коагулянтными белками.

Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) достаточно сильно и необратимо хелатирует (связывает) ионы кальция для предотвращения свертывания крови.

Adams J, Pepping J (1 Aug 2005). «Vitamin K in the treatment and prevention of osteoporosis and arterial calcification» (PDF). American Journal of Health-System Pharmacy 62 (15): 1574–81. doi:10.2146/ajhp040357. PMID 16030366. Retrieved 2012-10-03.

Wittkowsky AK (September 2001). «Drug interactions update: drugs, herbs, and oral anticoagulation». J. Thromb. Thrombolysis 12 (1): 67–71. doi:10.1023/A:1012742628628. PMID 11711691.

Steg, PG; Mehta, SR; Jukema, JW; Lip, GY; Gibson, CM; Kovar, F; Kala, P; Garcia-Hernandez, A; Renfurm, RW; Granger, CB; Ruby-1, Investigators (2011). «RUBY-1: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome». European heart journal 32 (20): 2541–54. doi:10.1093/eurheartj/ehr334. PMC 3295208. PMID 21878434.

антикоагулянты.txt · Последние изменения: 2019/08/06 11:56 - nataly

Практически все пациенты, страдающие от болезней сердца, должны принимать особые лекарства, разжижающие кровь. Все эти препараты можно разделить на 2 основных вида: антикоагулянты прямого действия и антагонисты витамина К (непрямое действие). Как же разобраться, в чем различие между этими подвидами и каков механизм их воздействия на организм?

Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.

Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты

Варфарин и другие производные кумарина - наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.

Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.

Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия

Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.

Недостатки антагонистов витамина К

Варфарин - настоящий «старожитель» фармацевтического рынка

До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.

К самым распространенным можно отнести:

• узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
• взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
• задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
• необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
• возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.

Что может повлиять на эффект от приема антагонистов витамина К?

На антикоагулянтный эффект АВК могут существенно повлиять такие факторы:

• возраст;
• масса тела;
• существующая диета;
• прием травяных добавок;
• прием других лекарств;
• генетические болезни.

Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия

За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.

Прямые антикоагулянты - единственная альтернатива антагонистам витамина К

Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:

• быстрое начало действия;
• относительно короткий период полураспада;
• наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
• фиксированную дозировку;
• отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
• отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.

Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.

Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия

Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») - это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.

Прадакса - наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия

Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.

Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.

Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.

Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.

В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина

Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.

Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?

Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.

Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.

Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков

Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:

• геморрагическом диатезе;
• заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
• во время беременности;
• нарушении функции печени и почек;
• злокачественных новообразований;
• язвенной болезни.

Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.

Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?

Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».

1. Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
2. Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
3. Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
4. При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.

Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами

Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.

Что делать при передозировке?

Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:

• снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
• ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.

В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.

Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам

Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).

Показатели смертности при приеме ППА и АВК

У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.

Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.

Антикоагулянты – это химические вещества, которые способны изменять вязкость крови , в частности угнетать процессы свертываемости.

В зависимости от группы антикоагулянта, он воздействует на синтез определенных веществ в организме, отвечающих за вязкость крови и её способность к тромбообразованию.

Существуют антикоагулянты прямого и непрямого действия . Антикоагулянты могут быть как в форме таблеток, так в инъекциях и мазях.

Некоторые антикоагулянты способны действовать не только in vivo, то есть непосредственно в организме, но и in vitro – проявлять свои способности в пробирке с кровью.

Антикоагулянты в медицине

Что же такое антикоагулянты в медицине и какое место они занимают?

Антикоагулянт, как лекарство появилось после 20-х годов ХХ века, когда был обнаружен дикумарол, антикоагулянт непрямого действия. С тех пор начались исследования этого вещества и других, имеющих сходный эффект.

Вследствие чего, после определенных клинических исследований, препараты, на основе таких веществ, стали применяться в медицине и носить название антикоагулянты.

Применение антикоагулянтов не предназначается исключительно для лечения пациентов.

Поскольку некоторые антикоагулянты имеют возможность проявлять свое действие in vitro, то их используют в лабораторной диагностики, с целью предотвращения свертывания образцов крови. Антикоагулянты иногда применяются в дератизации.

Действие препаратов группы на организм

В зависимости от группы антикоагулянта его эффект немного разнится.

Прямые антикоагулянты

Основное действие прямых антикоагулянтов заключается в торможении образовании тромбина . Происходит инактивация факторов IXa, Xa, XIa, XIIa, а также каллекреина.

Тормозится активность гиалуронидазы, вместе с тем проницаемость сосудов головного мозга и почек возрастает.

Также вместе с этим снижается уровень холестерина, бета-липопротеинов, повышается активность липопротеиновой липазы, подавляется взаимодействие Т- и Б- лимфоцитов. Многие антикоагулянты прямого действия требуют контроля МНО и других проверок свертываемой возможности крови, во избежание внутренних кровотечений.

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени.

Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Классификация антикоагулянтов

Препараты антикоагулянты делятся на две основные подгруппы:

• прямые:
• непрямые.

Их отличие в том, что непрямые антикоагулянты действуют на синтез побочных ферментов регулирующих свертываемость крови, такие препараты эффективны только in vivo. Прямые же антикоагулянты способны воздействовать непосредственно на тромбин и разжижать кровь в любом носителе.

В свою очередь прямые антикоагулянты разделяются на:

• гепарины;
• низкомолекулярные гепарины;
• гирудин;
• натрий гидроцитрат;
• лепирудин и данапароид.

Непрямые антикоагулянты включают в себя такие вещества, как:

• монокумарины;
• индандионы;
• дикумарины.

Они ведут к конкурентному антагонизму с витамином К1. Помимо того, что они нарушают цикл витамина К и подавляют активность эпоксидредуктазы, предполагается также, что они подавляют выработку хинонредуктазы.

Также существуют вещества подобные антикоагулянтам, которые другими механизмами понижают свертываемость крови. Например, цитрат натрия, ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия.

непрямые и прямые антикоагулянты классификация

Показания к применению

Антикоагулянты применяются практически во всех случаях, где существует риск образования тромба, при кардиологических заболеваниях и болезнях сосудов конечностей.

В кардиологии назначаются при:

• застойной сердечной недостаточности;
• наличие механических клапанов сердца;
• хронической аневризме;
• артериальная тромбоэмболия;
• пристеночный тромбоз полостей сердца;
• крупноочаговый инфаркт миокарда.

В остальных случаях антикоагулянты предназначены для профилактики тромбообразования:

• послеродовая тромбоэмболия;
• длительное пребывание в постели после операции;
• кровопотеря (свыше 500 мл);
• кахексия,
• предупреждение реокклюзии после ангиопластики.

Что подразумевает под собой и какие методы и способы используются вы можете узнать из нашей статьи.

Если вам прописан препарат Вазобрал, инструкция по применению обязательна к изучению. Все то, что о лекарстве — противопоказания, отзывы, аналоги.

Противопоказания к применению лекарств группы

Перед тем, как начать принимать антикоагулянты больному назначают ряд исследований.

Он должен сдать общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи Нечипоренко, анализ кала на скрытую кровь, биохимический анализ крови, а также провести коагулограмму и ультразвуковое исследование почек.

Антикоагулянты противопоказаны при следующих заболеваниях:

• внутримозговая аневризма;
• язвенная болезнь ЖКТ;
• гиповитаминоз витамина К;
• портальная гипертония;
• тромбоцитопения;
• лейкоз;
• злокачественные опухоли;
• почечная или печеночная недостаточность;
• высокий уровень артериального давления (выше 180/100);
• алкоголизм;
• болезнь Крона.

Антикоагулянты прямого действия

Главным представителем прямых антикоагулянтов является гепарин . В своем составе гепарин имеет цепи сульфатированных гликозаминогликанов различных размеров.

Биодоступность гепарина достаточно низкая, для адекватного дозирования препарата. Это в первую очередь зависит от того, что на гепарин взаимодействует с множеством других веществ в организме (макрофаги, белки плазмы, эндотелий).

Поэтому лечение гепарином не исключает возможности образования тромба. Следует также учитывать, что тромб на атеросклеротической бляшке не чувствителен к гепарину.

Существуют также низкомолекулярные гепарины: эноксапарин натрий, дельтапарин натрий, надропарин кальций.

Вместе с тем, что у них отмечается высокий противотромбический эффект из-за высокой биодоступности (99%), такие вещества несут меньшую вероятность возникновения геморроидальных осложнений. Это обусловлено тем, что молекулы низкомолекулярного гепарина не взаимодействуют с фактором Виллебранда.

Ученые пытались воссоздать синтетический гирудин – вещество, которое находится в слюне пиявок и имеет прямой антикоагулянтный эффект, который действует около двух часов.

Но попытки не увенчались успехом. Тем не менее, был создан лепирудин – рекомбинантная производная гирудина.

Данапароид – смесь гликозаминогликанов, которая также имеет антикоагулянтный эффект. Вещество синтезируется из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Препараты, представляющие пероральные антикоагулянты и мази прямого действия:

• Гепарин в инъекциях;
• Клеварин;
• Венолайф;
• Ксарелто;
• Клексан;
• Флуксум;
• Венитан Н;
• Тромблесс;
• Фрагмин;
• Долабене.

Непрямые антикоагулянты

Антикоагулянты непрямого действия делятся на три главных типа:

• монокумарины;
• дикумарины;
• индандионы.

Последняя группа на данный момент не применяется в медицине по всему миру, в связи с высокой токсичностью и возникновением серьезных побочных эффектов.

Непрямые препараты антикоагулянты такого типа применяются для уменьшения свертываемости крови в течение длительного времени.

Одна из подгрупп данных препаратов имеет свое действие за счет снижения в печени К-зависимых факторов (антагонисты витамина К). Сюда входят такие факторы как: протромбин II, VII, X и IX. Понижение уровня данных факторов приводит к уменьшению уровня тромбина.

Другая подгруппа непрямых антикоагулянтов обладает свойством снижать образование белков противосвертывающей системы (протеины S и C). Особенность данного метода заключается в том, что воздействие на белок происходит быстрее чем на К-зависимые факторы.

И поэтому данные препараты применяются при необходимости срочного антикоагулирующего эффекта.

Основные представители антикоагулянтов непрямого действия:

• Синкумар;
• Неодикумарин;
• Фениндион;
• Фепромарон;
• Пелентан;
• Аценкумарол;
• Тромбостоп;
• Этил бискумацетат.

Антиагреганты

Это вещества, которые способны уменьшать агрегацию тромбоцитов, участвующих в тромбообразовании. Зачастую применяются совместно с другими препаратами, усиливая и дополняя их эффект. Ярким представителем антиагреганта является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

В эту группу также входят противоподагрические и сосудорасширяющие препараты, спазмолитики, и заменитель крови реополиглюкин.

Основные препараты:

Особенности применения

В медицинской практике антиагреганты применяются параллельно с другими антикоагулянтами , например с гепарином.

Для получения желаемого эффекта, дозировку препарата, и сам препарат, выбирают такой, чтобы нивелировать или напротив, усиливать действие другого противосвертывающего препарата.

Начало действия антиагрегантов происходит позже, чем у простых антикоагулянтов, особенно прямого действия. После отмены таких препаратов, они ещё некоторое время не выводятся из организма и продолжают свое действие.

Выводы

Начиная с середины двадцатого века в практической медицине стали использоваться новые вещества, которые могут уменьшить способность крови образовывать тромб.

Все началось, когда в одном поселенье начали умирать коровы от неизвестной болезни, при которой любое ранение скота приводило к его смерти, из-за не останавливающегося кровотечения.

Ученые позже выяснили, что те употребляли вещество – дикумарол. С тех пор и началась эпоха антикоагулянтов. Во время которой были спасены миллионы людей.

В настоящее время продолжаются разработки более универсальных средств, имеющих минимальное количество побочных эффектов и обладающих максимальной результативностью.

Витамин К способствует присоединению карбоксильных групп к остатку глутаминовой кислоты в печени при образовании факторов II, VII, IX, X; карбоксильные группы необходимы для Са2+-зависимого связывания с фосфолипидами.

Существует несколько различных по происхождению производных витамина: витамин Кі (фитоменадион) образуется в клетках растений, витамин К2 продуцируется бактериями кишечника, витамин Кз (менадион) синтезирован химическим путем. Все виды витамина гидро- фобны, и для их всасывания необходимы желчные кислоты.

Пероральные антикоагулянты. 4-Гид- роксикумарины имеют структурное сходство с витамином К и вступают в реакции в качестве «ложного» витамина К. Витамин К по реакции карбоксилирования превращается в эпоксид. Гидроксикумарины вступают в реакцию восстановления витамина К из эпоксидов и вызывают дефицит активной формы витамина К.

Кумарины хорошо всасываются при пероральном приеме. Длительность действия кумаринов очень сильно различается. Синтез факторов свертывания зависит от концентрации витамина К и кумаринов в печени. Для каждого пациента подбирается индивидуальная доза кумаринов (контроль с помощью международного нормализованного отношения INR, ранее применялся показатель QUICK).

Показания: профилактика тромбоэмболии, например при трепетании предсердий или у пациентов с искусственными клапанами сердца.

Наиболее опасный побочный эффект от использования пероральных антикоагулянтов - кровотечение. В этом случае в качестве естественного антидота назначают витамин К. Однако свертываемость крови при этом нормализуется не сразу, а в течение часов или дней, на протяжении которых в печени вновь восстанавливается синтез соответствующих факторов свертывания. При неотложных состояниях проводят заместительную терапию факторами свертывания, например переливание свежей крови или факторов крови (концентрат протромбина).

Другие побочные действия: геморрагический некроз кожи, выпадение волос; при назначении беременным у ребенка может происходить нарушение скелетообразова- ния и повреждение ЦНС (вследствие кровоизлияний), а также существует опасность ретроплацентарного кровотечения.

Еще по теме Витамин К и его антагонисты (А):

1. Обеспечение витаминами процессов синтеза в клетке. Показания и противопоказания к назначению витамина С
2. Применение витаминов при регуляции энергетических процессов. Показания и противопоказания к назначению витамина В1