Консенсус экспертов российской федерации остеоартроз. Клинические подходы к лечению остеоартроза

Для цитирования: Бадокин В.В. Европейские рекомендации (ESCEO) 2014 г. по лечению больных остеоартрозом // РМЖ. 2014. №30. С. 2149

Остеоартроз (ОА) - хроническое прогрессирующее заболевание синовиальных суставов с поражением прежде всего гиалинового хряща и субхондральной кости в результате сложного комплекса биомеханических, биохимических и/или генетических факторов. ОА вовлекает в орбиту патологического процесса в первую очередь нагрузочные (коленные и тазобедренные) суставы и этим значительно ухудшает качество жизни больных, приводя к инвалидизации. Согласно последним эпидемиологическим исследованиям распространенность в популяции симптоматического ОА (остеоартрита) коленного сустава составляет примерно 10%, тазобедренного - 5-7% . В ближайшее время распространенность этого заболевания будет неуклонно расти, что связано с увеличением продолжительности жизни населения и процентного соотношения лиц с ожирением в возрасте 60 лет и старше.

ОА представляет собой серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из ведущих причин стойкой потери трудоспособности. По данным EULAR (2003), риск нетрудоспособности вследствие ОА коленных суставов равен риску, связанному с заболеваниями сердца, ОА находится на 4-м месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на 8-м месте - у мужчин . Отдаленный прогноз этого заболевания у конкретных больных трудно определить в отношении выраженности отдельных клинических симптомов в динамике заболевания и прогрессирования рентгенологических (структурных) изменений с нарастающим нарушением качества жизни. Лечение этого заболевания приводит к значительным материальным затратам, что связано с самим характером болезни, постоянной терапией на протяжении многих месяцев и лет, стоимостью госпитализаций и хирургического лечения.
Диагноз ОА основывается на комбинации клинических симптомов и данных рентгенологического исследования суставов . Изменения на рентгенограммах выявляются у каждого второго индивидуума без клинических симптомов остеопороза. Для распознавания этого заболевания наиболее широко используются диагностические критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов (ACR) .
Индивидуализированная терапия ОА во многом обусловлена его фенотипом или гетерогенностью. Можно выделить следующие фенотипы этого заболевания - по:
. патогенезу (первичный (идиопатический), вторичный);
. локализации (гонартроз, коксартроз, ОА суставов кистей, полиостеоартроз);
. характеру прогрессирования;
. основной причине болевого синдрома;
. наличию, выраженности и локализации воспаления (синовит, периартериит);
. коморбидности;
. наличию и выраженности функциональной недостаточности и ее ведущей причины.
Одни и те же фармакологические агенты по-разному влияют на проявления и дальнейшее течение ОА в зависимости от его фенотипа. Так, глюкозамин сульфат активно подавляет симптоматику гонартроза и снижает темпы его прогрессирования, практически не влияя на такой же процесс в тазобедренных суставах, в то время как хондроитин сульфат проявляет свою терапевтическую активность в отношении всех основных локализаций первичного идиопатического ОА, а именно ОА коленного и тазобедренного суставов, а также ОА суставов кисти. В равной степени значение гетерогенности прослеживается при анализе естественного течения ОА . У многих больных одна и та же рентгенологическая картина остается на протяжении многих лет без склонности к прогрессированию, в то время как у других наблюдается отчетливая отрицательная динамика с развитием тяжелой функциональной недостаточности в течение 1 года.

Влияние гетерогенности ОА на естественное течение этого заболевания документируют результаты изучения когорты СHEСК . В этом 5-летнем наблюдении проведена комплексная оценка минимальной ширины суставной щели, угла варусной деформации, наличия и величины остеофитов, плотности костной ткани, выраженности боли и функции опорно-двигательного аппарата. На основании проведенного исследования были выявлены 5 вариантов прогрессирования ОА - от выраженного прогрессирования до его отсутствия в течение всего 5-летнего периода наблюдения. Эти данные свидетельствуют о том, что при выборе рациональной терапии ОА следует учитывать разнообразные факторы и что пока нет идеального препарата, который бы обладал значимым эффектом у всех больных с этим заболеванием.

В настоящее время предложено большое количество международных и национальных рекомендаций по лечению ОА. Наибольший интерес представляют рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (Тhe European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis - ESCEO), предложенные в 2014 г. . Эти рекомендации являются первым опытом создания подробного алгоритма, который позволяет врачам различных специальностей ориентироваться в многочисленных методах лечения ОА и выбирать адекватную терапию на различных стадиях развития этого заболевания. В предыдущих рекомендациях далеко не всегда, иногда преднамеренно, учитывались отдельные терапевтические опции. Например, после данных о целесообразности образовательных программ, снижения веса и аэроб-ных упражнений, а также применения парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) сразу переходили к рекомендациям по хирургическому лечению ОА и не рассматривали возможность терапии структурными аналогами хряща.

В некоторых рекомендациях та или иная опция оценивается как «определенная», или условная, что соответствует слабому терапевтическому эффекту, и «неопределенная», означающая, что эффективность применяемого метода не доказана . В последнюю входят все симптоматические препараты медленного действия. Авторы рекомендаций, представленных ACR, признают, что пока большинство рекомендаций остаются спорными. Интересно, что во многих работах критической оценке подвергается эффективность не только фармакологических препаратов, но и нефармакологических. Так, не рекомендуются к использованию акупунктура, ультразвуковая и лазерная терапия, применение магнитных браслетов, массаж, когнитивно-поведенческая терапия . Следует отметить, что врачу в реальной клинической практике крайне трудно ориентироваться в таких рекомендациях, рациональная терапия в каждом конкретном случае от этого может страдать.

В специальную исследовательскую группу ESCEO вошли 13 международных экспертов (ревматологов, клинических эпидемиологов и специалистов по клиническим исследованиям). На первом этапе был разработан алгоритм терапии ОА, который в дальнейшем доработали еще 3 консультанта. Предложенный алгоритм суммирует доказательства по всем видам лечения этого заболевания, при этом рабочая группа полагает, что многочисленные исследования создали серьезную доказательную базу.

Как известно, практические рекомендации этого заболевания, основанные на доказательной базе терапевтических опций, предлагались и ранее. В данной работе представлен терапевтический алгоритм, который поможет врачу ориентироваться в назначении адекватной терапии в каждом конкретном случае, причем он основан на результатах многочисленных международных и европейских исследований. В рекомендациях ESCEO коленный сустав фигурирует как модель ОА.

Помимо общих принципов ведения больных с ОА - обучающие программы, снижение веса при наличии ожирения, программы аэробных упражнений - разработанный алгоритм предусматривает 4 мультимодальных шага.
В шаге 1 обосновано использование парацетамола в качестве исходного фармакологического препарата, при этом подчеркивается возможность развития разнообразных нежелательных явлений (НЯ), начиная от аллергических реакций, подчас тяжелых, например, по типу некротического эпидермолиза, заканчивая токсическим поражением почек и печени с острой атрофией. И все же парацетамол рассматривается как необходимый анальгетик, который следует назначать на фоне основного лечения симптом-модифицирующими препаратами медленного действия (Symptomatic Slow-Acting Drugs for OA - SYSADOAs), такими как глюкозамин сульфат или хондроитин сульфат, которые должны быть фармацевтически качественными и отпускаться по рецепту врача. Эти две соли: глюкозамин сульфат (в России в основном применяется препарат компании «Rottapharm») и хондроитин сульфат (в России основным препаратом этой молекулы является СТРУКТУМ («Pierre Fabre», Франция)) получили одобрение медицинских сообществ многих стран. Они являются единственными SYSADOAs, которые рекомендует исследовательская группа на основании веских клинических доказательств, включающих безопасность и доказанную эффективность, особенно у пациентов на ранней стадии заболевания. Наружные НПВП могут применяться для дополнительного обезболивания с учетом их кратковременного симптоматического эффекта, схожего с эффектом их пероральных форм, и хорошей локальной и системной безопасности. Кроме того, целесообразны назначение немедикаментозной терапии вне основной программы и присоединение ее в любой период применения алгоритма.

Шаг 2 предусматривает назначение пероральных селективных или неселективных НПВП, ингибирующих циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), пациентам с выраженными клиническими проявлениями, а именно с болевым синдромом или симптоматикой персистирующего воспаления в тканях сустава. Выбор НПВП базируется на наличии коморбидных состояний. Пациентам с рефрактерностью к предыдущей терапии назначается внутрисуставное введение пролонгированных глюкокортикоидов и препаратов гиалуроновой кислоты. Следует отметить, что на этом этапе центральную роль играет использование пероральных НПВП. Хотя нет четко выраженных различий в эффективности пероральных и локальных НПВП, как и SYSADOAs, исследовательская группа считает, что первые могут быть предпочтительны у более тяжелых больных. С другой стороны, пероральные НПВП могут использоваться в течение короткого периода, прерывисто или длительно, но при этом важен мониторинг их переносимости. Такие меры предосторожности ведут к различным принципам выбора неселективных или ЦОГ-2 селективных НПВП в зависимости от сопутствующих заболеваний ЖКТ, сердечно-сосудистой системы или почек.

Внутрисуставное введение препаратов требует обоснованных показаний. Как гиалуроновая кислота, так и глюкокортикоиды в большинстве были изучены у пациентов, у которых применявшаяся обезболивающая или противовоспалительная терапия была неэффективной. Оба вида терапии различаются по быстроте развития эффекта, который более выражен у внутрисуставных глюкокортикоидов, но менее продолжителен по сравнению с гиалуроновой кислотой, чей эффект менее выражен, но длится до 6 мес. после 1-3-недельного курса терапии.

Шаг 3 заключается в медикаментозном лечении перед хирургическим вмешательством и включает использование слабых пероральных опиоидов или антидепрессантов, эффективность которых частично доказана у нечувствительных к предыдущей терапии пациентов. Следует иметь в виду, что эти препараты вызывают НЯ и их длительное применение может привести к серьезным осложнениям.
Наконец, шаг 4 - хирургическое лечение, в основном представленное тотальным эндопротезированием, а также использование классических опиоидов как единственная альтернатива для пациентов, которым противопоказано хирургическое вмешательство.
Рекомендации ESCEO
. Предлагаемый алгоритм суммирует доказательства по всем видам лечения, при этом учитываются большинство существующих международных и национальных рекомендаций по лечению.
. Алгоритм является первой попыткой представить рекомендации по комплексной комбинированной терапии ОА.
. В основе предлагаемого алгоритма лежит мультимодальный (пошаговый) подход к терапии.
ШАГ 1
. Первым препаратом должен быть парацетамол. С учетом ограниченной его эффективности и возможных НЯ парацетамол следует назначать на фоне основного лечения медленно действующими симптоматическими препаратами: глюкозамин сульфатом или хондроитин сульфатом, которые должны быть фармацевтически качественными.
. Глюкозамин сульфат и хондроитин сульфат являются единственными препаратами среди SYSADOAs, которые рекомендуются для длительной терапии ОА. Такое заключение экспертами ESCEO cделано на основании веских клинических доказательств эффективности предлагаемых препаратов, особенно на ранней стадии заболевания, их хорошей переносимости и высокого уровня безопасности.
. Наружные НПВП могут быть дополнительно назначены для более эффективной анальгезии с учетом их кратковременного симптоматического эффекта.
. Методы немедикаментозной терапии возможны на любом этапе шага 1 (обучение, снижение массы тела у пациентов с избыточным весом, создание соответствующей программы упражнений).
ШАГ 2
. Центральную роль играет назначение пероральных НПВП.
. Пероральные НПВП не должны использоваться длительно, но могут применяться повторными курсами.
. При выборе НПВП следует учитывать коморбидность (заболевания ЖКТ, сердечно-сосудистой системы или почек).
. Возможно введение кристаллических пролонгированных глюкокортикоидов и препаратов гиалуроновой кислоты.
ШАГ 3
. Больным с далеко зашедшим ОА и выраженным болевым синдромом рекомендуется использование слабых пероральных опиоидов или антидепрессантов. Эффективность данных препаратов доказана у лиц, рефрактерных к предыдущей терапии.
. Следует проводить постоянный мониторинг возможных НЯ этой группы препаратов, которые могут приводить к серьезным осложнениям, часто может возникать необходимость отмены препаратов.
ШАГ 4
. Хирургическое лечение (эндопротезирование).
. Использование классических опиоидов как альтернативы для больных, которым противопоказано хирургическое вмешательство.

Важно отметить, что разработанный алгоритм является первой попыткой представить рекомендации по комплексной комбинированной терапии ОА. Исследовательская группа ESCEO полагает, что представленная здесь мультимодальная программа должна применяться у всех больных. Когда пациент переходит к шагу 2 и, соответственно, терапии пероральными НПВП, основное лечение, предусмотренное в шаге 1, должно продолжаться, т. к. оно по-прежнему влияет на течение заболевания и способно снизить потребность в НПВП. Аналогичным образом решение о внутрисуставном введении гиалуроновой кислоты и глюкокортикоидов при сохраняющейся симптоматике не должно автоматически приводить к отмене предыдущего лечения. Все становится сложнее, когда пациент переходит к шагу 3 из-за недостаточного контроля имеющейся симптоматики, при этом основные мероприятия шагов 1 и 2 могут быть продлены, т. к. возможен отсроченный положительный эффект.
В данных рекомендациях ESCEO рассмотрены все основные современные методы лечения ОА и включены в алгоритм с соответствующими комментариями. В алгоритме не представлены некоторые группы лекарств, включая бисфосфонаты, т. к. пока не закончена 3-я фаза клинических испытаний с ризедроновой кислотой по контролю симптомов и прогрессированию структурных изменений суставов и пока невозможно сделать вывод об их терапевтической активности, несмотря на благоприятные предварительные результаты. Миорелаксанты также не были включены в алгоритм из-за отсутствия соответствующих исследований при ОА.
Среди научных сообществ в области ревматологии ESCEO - единственное сообщество, которое изучает проблемы, связанные с остеопорозом и остеоартритом, что обосновано множеством биологических взаимосвязей между костью и суставом. Исследовательская группа, представляющая данный алгоритм, имеет солидный практический опыт изучения проблем ОА и фармакоэкономики ревматических заболеваний. Предложенный терапевтический алгоритм является основой для будущих рекомендаций по лечению ОА.

В каждом конкретном случае выбор рациональной терапии ОА определяется различными показателями, в частности сравнительной эффективностью и безопасностью вмешательств, предикторами ответа на проводимую терапию, темпами рентгенологического прогрессирования, параметрами, влияющими на прогноз, психологическими факторами, механизмами боли, социализацией, балансом риска и пользы и доступностью препаратов.

Литература
1. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. Р. 1145-1155.
2. Arden N., Nevitt M.C. Osteoarthrosis: epidemiology // Best Pract Res Clin. 2006. Vol. 20 (1). Р. 3-25.
3. Bijlsma J.W., Berembaum F., Lafeber F.P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011. Vol. 377 (9783). Р. 2115-2126.
4. Wesseling J., Dekker J., van den Berg W.B. et al. CHECK (Cohort Hip and Cohort Knee): similarities and differences with the Osteoarthritis Inivaties // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68. Р. 1413-1419.
5. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Semin Arthritis Rheum. 2014. Vol. 44 (3). Р. 253-263.
6. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip and knee // Arthritis Care (Haboken). 2012. Vol. 64 (4). Р. 465-474.
7. Osteoarthritis Cartilage. 2014; doi:10.1016/j.joca.2014.01.003.

ОА – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний. Его распространенность достигает 20% населения земного шара, а рентгенологические признаки заболевания выявляются, по меньшей мере, у 50% популяции старше 65 лет. Частота ОА увеличивается с возрастом, в старшей возрастной группе (75–90 лет) ОА диагностируется приблизительно у 85% населения. При этом ОА является одной из самых частых причин инвалидизации больных.
ОА подразделяется на первичный, так называемый идиопатический, и вторичный, возникающий вследствие ряда причин (травма, метаболические заболевания и т.д.).
Заболевание развивается в определенных группах суставов. Наиболее частой и характерной локализацией первичного артроза являются коленные суставы, дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, позвоночник, мелкие суставы стоп и тазобедренные суставы.
Основным клиническим проявлением ОА является боль, в начале – механического характера, т.е. возникает при движении и проходит в покое, но по мере прогрессирования заболевания ритм боли может меняться (например, при возникновении вторичного синовита).
Утренняя скованность обычно возникает поздно. Сначала она дискретна и встречается главным образом после периодов неподвижности суставов – «феномен геля». Скованность продолжается короткий период (менее 30 минут) в отличие от воспалительных артритов.
Функциональная недостаточность суставов довольно вариабельна и зависит от выраженности боли и скованности, наличия или отсутствия выпота.
Появляются крепитация при активных движениях в суставе, поражение периартикулярных тканей (тендиниты, бурситы), атрофия околосуставных мышц. Постепенно развиваются деформации конечностей.
Диагностируется ОА на основании классификационных диагностических критериев, разработанных Altman R. с соавт (табл. 1).
При рентгенологическом исследовании выявляют сужение суставных щелей, остеосклероз, краевые остеофиты. Для определения рентгенологической стадии гонартроза используют классификацию I. Kellgren и I. Lawrens (1957).
0 стадия. Изменения отсутствуют.
I стадия. Сомнительные рентгенологические признаки.
II стадия. Минимальные изменения (небольшое сужение суставной щели, единичные остеофиты).
III стадия. Умеренные проявления (умеренное сужение суставной щели, множественные остеофиты).
IV стадия. Выраженные изменения (суставная щель почти не прослеживается, грубые остеофиты).
Основными целями лечения ОА являются:
– замедление прогрессирование заболевания;
– уменьшение боли;
– улучшение функционального состояния суставов;
– улучшение качества жизни, которые достигаются немедикаментозными, медикаментозными и хирургическими методами.
В настоящее время разработаны европейские и американские рекомендации по ведению больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, создаются аналогичные рекомендации для ОА суставов кистей.
При выборе терапии ОА следует учитывать наличие факторов риска заболевания (ожирение, уровень физической активности, дисплазии и гипермобильность суставов, слабость четырехглавой мышцы бедра), его локализацию, интенсивность боли, наличие воспаления в суставах и степень нарушения функции.
Первоначальным этапом в терапии ОА является немедикаментозное лечение (рис. 1).
Обучение включает применение образовательных программ для больных, обучение их самих и членов их семей навыкам ежедневных тренировок. Использование подобных программ способно улучшить эффект лекарственной терапии .
ЛФК. Физические упражнения при ОА способствуют снижению боли и сохранению функциональной активности суставов . Следует начинать с изометрических упражнений с постепенным переходом к упражнениям с противодействием. Рекомендуется ограничить статические нагрузки, бег и ходьбу по лестнице, а также избегать положений с упором на колени и приседаний.
Снижение веса рекомендуется больным с индексом массы тела более 25 кг/м2. При ОА коленных суставов коррекция веса способна уменьшить интенсивность боли и улучшить функцию сустава.
Ортопедическая коррекция позволяет уменьшить нагрузку на суставы и интенсивность болевого синдрома. Применение наколенников, ортопедических стелек с приподнятым на 5–10° латеральным краем стопы в области пятки уменьшает нагрузку на медиальные отделы коленного сустава . Для механической разгрузки т/бедренных и коленных суставов рекомендуется хождение с тростью (держать ее следует в руке, противоположной пораженному суставу) .
Физиотерапия. С целью уменьшения боли при ОА возможно использование тепловых процедур или локального тепла, переменного магнитного поля низкой частоты и чрескожной электронейростимуляции.
Медикаментозное лечение (рис. 2) подбирается индивидуально для каждого больного ОА. Используются препараты симптоматического действия, которые способны уменьшать боль, припухлость, скованность и улучшать функцию суставов (анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП) и лекарственные средства, модифицирующие структуру болезни.
Парацетамол показан при умеренных болях в суставах без признаков воспаления . Применение этого препарата в более высокой дозе может сопровождаться развитием осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ).
Многочисленные исследования различных НПВП отметили их большую эффективность по сравнению с плацебо и лучшую переносимость более новых препаратов. И поскольку четкого доказательства преимущества одного НПВП над другим нет, реально оцениваются различия в безопасности препаратов . Один из наиболее эффективных и безопасных НПВП, который обладает выраженным анальгетическим эффектом – ацеклофенак (Аэртал). Недавно проведенные исследования активности ацеклофенака в отношении подавления циклооксигеназы (ЦОГ) показали, что Аэртал ингибирует оба изофермента ЦОГ – ЦОГ–1 и ЦОГ–2, но в большей степени – ЦОГ–2, т.е. по своим свойствам приближается к селективным ингибиторам ЦОГ–2. Аэртал слабо угнетает простагландины желудка, что сопровождается меньшим числом побочных эффектов и лучшей переносимостью по сравнению с «традиционными» НПВП. Кроме того, Аэртал подавляет активность провоспалительных цитокинов (интерлейкин–1b), что дополнительно обеспечивает высокую эффективность препарата.
Основными осложнениями при применении НПВП являются патология ЖКТ (относительный риск ее возникновения является дозозависимым ) и сердечно–сосудистой системы. Некоторые из НПВП (индометацин) отрицательно влияют на метаболизм суставного хряща . Наименьшим риском развития желудочно–кишечного кровотечения обладают селективные ингибиторы ЦОГ–2. Их следует назначать при наличии факторов риска развития нежелательных явлений: возраст старше 65 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни или желудочно–кишечного кровотечения, одновременный прием ГКС или антикоагулянтов, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний. При наличии факторов риска развития осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы добавляются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Лекарственные средства опиоидного ряда применяют в течение короткого периода времени для купирования сильной боли при условии неэффективности парацетамола или НПВП, а также невозможности назначения оптимальных доз этих препаратов .
Применение ГКС для внутрисуставного введения показано только при синовите коленного сустава. Допустимо проведение не более 2–3 инъекций в год.
Хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат уменьшают боли в суставах и, возможно, обладают структурно–модифицирующим действием при ОА. Эти препараты обладают длительным (до нескольких месяцев) последействием (рис. 3). Вопрос о длительности и периодичности назначения этих препаратов продолжает обсуждаться.
Производные гиалуроната служат для замещения синовиальной жидкости, уменьшают боль и улучшают функцию сустава. Эффект сохраняется до 8 месяцев . Лечение хорошо переносится, очень редко при их введении боли в суставе могут усиливаться по типу псевдоподагрической атаки.
Эндопротезирование суставов показано больным ОА с выраженным болевым синдромом, не поддающимся консервативному лечению, при наличии серьезного нарушения функций сустава, тем не менее до развития значительных деформаций, нестабильности сустава, контрактур и мышечной атрофии. Продолжительность эффекта после эндопротезирования составляет около 10 лет , частота инфекционных осложнений и повторных операций – 0,2–2,0% ежегодно . Необходимость в повторном оперативном вмешательстве возрастает у лиц с избыточной массой тела (рис. 4).
Лаваж коленных суставов, выполняемый во время артроскопии, имеет обезболивающий эффект, длящийся в среднем около трех месяцев. Наилучшие результаты получены при наличии в синовиальной жидкости детрита или кристаллов пирофосфата кальция.
Остеотомия – новый вид хирургического лечения при ОА. Ее место в лечении ОА продолжает уточняться.

Литература
1. Altman R. et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthrptps Rheum 1991;34:505–14
2. Pendleton A. et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for ESCISIT. Ann Rheum Dis 2000;59:936–44
3. Superio–Cabuslay E. et al. Patient education interventions in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a meta–analytic comparison with nonsteroidal anti–inflammatory drug treatment. Arthritis Care Res 1996;9:292–301
4. Fransen M. et al. Therapeutic exercise for people with osteoarthritis of the hip or knee. A systematic review. J Rheumatol 2002;29(8):1737–45
5. Keating EM. et al. Use of lateral heel and sole wesges in the treatment of medial osteoarthritis of the knee. Orthop Rev 1993;22:921–4
6. Manninen P. et al. Physical workload and the risk of severe knee osteoarthritis. Scand J Work Environ Health 2002;28:25–32
7. Williams HL. et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two–year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Ibid 1993;36:1196–1206
8. Watson MC. et al. Non–aspirin, non–steroidal anti–inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. The Cochrane Library 2002; Is 3. Oxford:Update Software. Search date 1996
9. Langman MJ. Non–steroidal anti–inflammatory drugs and peptic ulcer. Hepatogastroenterology 1992;39(1):37–9
10. Huskisson EC. et al. Effects of anti–inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1995;22:1941–46
11. Schinitzer TJ. et al. Tramadol allows reduction of naproxen dose among patients with naproxen–responsive osteoarthritis pain. Arthritis Rheum 1999;42:1370–77
12. Towheed TE. et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. The Cochrane Library 2002; Is 4. Oxford:Update Software. Search date 1999
13. McAlindon TE. et al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta–analysis. JAMA 2000;283(11):1469–75
14. Kirwan JRR. Intraarticular therapy in osteoarthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1997;11:769–94
15. Brandt KD. et al. Intraarticular injection of hyaluronan as treatment of knee osteoarthritis: what is the evidence? Arthritis Rheum 2000;43:1192–1203
16. Soderman P. et al. Outcome after total hip arthroplasty. Part I. acta Orthop Scand 2000;71:354–59

Остеоартроз (ОА) представляет собой самую частую форму артрита и одну из главных причин нетрудоспособности . Наиболее распространенная локализация ОА — коленные суставы, при которой наблюдается высокая частота болевого синдрома , поэтому эта форма ОА представляет собой хорошую модель для развития рекомендаций по лечению заболевания. И действительно, в последние 10 лет предложено множество рекомендаций, в том числе международных, созданных обществами врачей различных специальностей в разных странах. ОА, или остеоартрит, рассматривается в настоящее время не как единая болезнь, скорее как синдром, объединяющий различные фенотипические субтипы болезни, например, метаболический, возрастной, генетический, травматический и др. И хотя причины таких состояний многообразны, развитие болезни во всех случаях обусловлено клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, которые возникают при макро- или микроповреждениях, и при этом активируются не нормальные адаптивные восстановительные ответы, включая провоспалительные пути иммунной системы, костное ремоделирование и образование остеофитов.

Несмотря на большое количество рекомендаций по лечению ОА, ведение больных до сих пор остается сложным вопросом, поскольку рекомендации часто содержат противоречивые данные. Возможное объяснение этому лежит в многообразии форм ОА, по-этому во всех метаанализах и обзорах, на основе которых создаются рекомендации по лечению ОА, констатируется высокая гетерогенность популяции больных, включенных в исследования, которая сама по себе может влиять на эффективность тех или иных средств для лечения ОА (1).

В последних рекомендациях Между-народного общества по изучению остеоартроза (The Osteoarthritis Research Society International, OARSI) 2014 г. сделана попытка выделить определенные формы ОА с учетом локализации поражения и наличия коморбидности (рис. 2) и на основании такого разделения предложен дифференцированный подход к лечению (рис. 3). Однако эти рекомендации оставляют нерешенными ряд вопросов, например, при генерализованном процессе и коморбидности рекомендуется внутрисуставное (в/с) введение гормонов: в какие суставы — не понятно, ведь процесс генерализованный, а если у больного имеется сопутствующий диабет 2-го типа? Или назначение селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы и т. д. Что касается лечебных средств из группы симтоматических препаратов замедленного действия, то рекомендации еще более неопределенны. Глюкозамин и хондроитина сульфат не рекомендуется назначать для замедления сужения суставной щели, хотя существуют двойные слепые плацебо-контролируемые длительные исследования, показавшие их возможный структурно-модифицирующий эффект. Симптоматическое действие этих препаратов оценено как неопределенное, хотя размер анальгетического эффекта для хондроитина сульфата составляет от 0,13 до 0,75, для глюкозамина — от 0,17 до 0,45 . По другим препаратам этой группы — рекомендации тоже неопределенные.

В июле 2014 г. был предложен алгоритм ведения больных ОА коленных суставов для практики, отражающий последовательно основные принципы лечения ОА, созданный комитетом, состоящим из клиницистов и ученых разных стран, Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO), и учитывающий не только эффективность, но и безопасность лечебных мероприятий.

Как и во всех существующих рекомендациях, подчеркивается необходимость комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения ОА. Немедикаментозные методы обязательно должны включать образовательные программы, обеспечивающие больного знаниями о природе заболевания и разных методах лечения. В этих программах должна содержаться информация по изменению образа жизни: снижение избыточного веса, способы защиты или разгрузки суставов. В действительности чрезвычайно трудно убедить больного выполнять такие рекомендации, но необходимо разъяснять, что такие меры, по крайней мере, не будут вызывать усиление болей или ухудшать прогрессирование заболевания. Известно, что небольшое (до 5%) снижение веса при избыточной массе тела в большей степени улучшает функцию суставов, но не снижает выраженность боли. Основываясь на последнем качественном исследовании , комитет сделал заключение, что только снижение веса на 10% от первоначального вызывает значимое уменьшение симптомов ОА, более того, такая потеря веса улучшает качество и увеличивает толщину хряща медиального отдела бедренной кости . Образовательные программы для больных должны содержать информацию по двигательной активности и лечебной физкультуре, поскольку эти методы (индивидуальные, групповые, занятия дома) благоприятно влияют на боль и функцию коленных суставов . Убедительные данные получены по занятиям лечебной физкультурой в воде, по силовым упражнениям для нижних конечностей, тренировке квадрицепса, аэробным упражнениям, например ходьбе. И хотя четких доказательств влияния этих методов на прогрессирование ОА нет, по мнению экспертов, такие программы, лучше смешанные, должны быть обязательными для всех больных .

Вместе с тем использование только немедикаментозных методов после установления диагноза обычно бывает недостаточно, прежде всего, для купирования боли и улучшения функционального статуса, поэтому возникает необходимость добавления фармакологических методов лечения ОА.

Если больной испытывает боли в суставах (рис. 4), одновременно с немедикаментозными методами назначаются лекарственные средства либо в виде монотерапии, либо при недостаточной эффективности — комбинации препаратов, для более быстрого достижения удовлетворительного клинического эффекта (шаг 1). Впервые в рекомендациях обосновывается участие в лечебном процессе физиотерапевта, который оценивает функциональный статус больного, обращая особое внимание на отклонения оси суставов, поскольку варусная и вальгусная деформации являются признанными факторами риска не только развития, но и прогрессирования ОА. Использование надколенников и стелек улучшает биомеханику сустава, и, как следствие, уменьшается боль в суставах, улучшается их функция, а длительное их применение даже замедляет прогрессирование процесса . Участие физиотерапевта в лечебном процессе не должно ограничиваться только первым этапом, поскольку параллельно с лекарственной терапией можно назначать и другие методы лечения для дополнительного уменьшения боли.

Одна из основных целей лечения заключается в уменьшении симптомов болезни. Практически в любых рекомендациях при небольших болях в суставах рекомендуется парацетамол в суточной дозе не больше 3,0 г из-за предположения о его большей безопасности по сравнению с другими анальгетическими средствами, несмотря на то, что он вызывает незначительное уменьшение боли. Но в последнее время безопасность такого лечения поставлена под сомнение, поскольку накопились данные о частых нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), увеличении уровней печеночных ферментов, в США самой частой причиной лекарственного поражения печени признан парацетамол. Более безопасным было бы использование симптоматических препаратов замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis — SYSADOA) в качестве базовой терапии с короткими курсами назначения парацетамола для быстрого обезболивающего эффекта. Последний Кохрановский обзор показал, что глюкозамин (суммарно оценивались все препараты) уменьшает боль при ОА, однако отмечена высокая гетерогенность исследований, которая могла повлиять на результаты, тем более что субанализ подгрупп не выявил преимущества глюкозамина над плацебо по влиянию на боль. Вместе с тем 3 исследования продолжительностью от 6 месяцев до 3 лет у больных ОА с небольшой или умеренной болью без гетерогенности, проведенные в Европе, с применением кристаллизованного глюкозамина сульфата продемонстрировали его преимущество над плацебо по влиянию на боль (размер эффекта — 0,27 (95% CI: 0,12-0,43) и функцию суставов (0,33 (95% CI: 0,17-0,48) , другими словами, размер эффекта оказался таким же, как при применении коротких курсов НПВП . Кроме того, длительное лечение глюкозамина сульфатом задерживает прогрессирование ОА .

Хондроитина сульфат тоже обладает способностью замедлять прогрессирование ОА , кроме того, этот препарат обладает довольно выраженным действием на боль, и хотя мнения различных исследователей не всегда единодушны, размер анальгетического эффекта по некоторым данным достигает 0,75. Недавно опубликованное исследование показало эффективность хондроитина сульфата в отношении уменьшения структурных изменений в суставах с параллельным симптоматическим клинически значимым действием , что нашло подтверждение и в другой работе . Помимо уже установленной эффективности, эти препараты обладают высокой безопасностью, частота НЛР при лечении этими средствами не отличалась от плацебо , что тоже усиливает их роль в качестве базовой терапии ОА. Из-за предположения об аддитивном действии глюкозамин и хондроитина сульфат часто используются в комбинации. Так, в исследовании, проведенном в Америке , было отмечено, что комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата по анальгетическому действию превосходила плацебо у больных с умеренной и выраженной болью. В настоящее время показано, что такая комбинация имела одинаковую эффективность с целекоксибом после 6 месяцев лечения больных ОА коленных суставов с умеренными или сильными болями в суставах . Представляет интерес недавно опубликованное 2-годичное исследование из Австралии, в котором продемонстрировано структурно-модифицирующее действие такой комбинации при ОА коленных суставов . Структурно-модифицирующий эффект комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида подтвержден и учеными из Канады , когда независимо от приема анальгетиков или НПВП через 24 месяца отмечалась меньшая потеря объема хряща по сравнению с больными, не принимавшими такую комбинацию. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии хондроитина сульфатом и глюкозамина гидрохлоридом (Терафлекс) подтверждена и результатами исследования, проведенного в НИИР РАМН, у 50 амбулаторных больных с ОА коленных суставов. Более того, на основании годичного наблюдения 100 больных гонартрозом продемонстрировано, что интермиттирующая терапия Терафлексом (лечение — 3 месяца, 3 месяца — перерыв, 3 месяца лечения) обладает равной эффективностью с постоянным приемом препарата в течение 9 месяцев по влиянию на боль и функцию суставов .

Как правило, исследования по изучению так называемых препаратов замедленного действия (SYSADOA) проводятся с сопутствующей анальгетической терапией: либо парацетамол, либо НПВП, по снижению дозы которых косвенно судят о противоболевой и противовоспалительной эффективности исследуемых средств. Препараты SYSADOA обычно развивают свое действие через 4-8-12 недель от начала лечения, поэтому для купирования боли необходима обезболивающая терапия.

Прием анальгетиков и НПВП при усилении болей совместно с другими лекарственными препаратами, которые больной принимает для лечения сопутствующих заболеваний, приводит, как это наблюдается при длительном лечении многих хронических заболеваний, к снижению приверженности лечению. Известно, что повысить комплаентность можно либо изменяя схему лечения, например, уменьшая частоту приема лекарства, либо сочетая различные препараты в одной таблетке. Открытое 3-месячное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Терафлекс Адванс, содержащего глюкозамин, хондроитина сульфат и ибупрофен, по сравнению с препаратами Терафлекс и ибупрофен у 60 пациентов с ОА коленных суставов показало, что Терафлекс Адванс, обладая хорошей переносимостью, быстрее, по сравнению с Терафлексом, уменьшает боль, скованность и улучшает функцию суставов и может быть рекомендован при ОА в первые три недели лечения с последующей заменой его на Терафлекс .

Доказательства по другим медленно действующим препаратам более скудны. Тем не менее, появляются препараты других групп, претендующие на роль структурно-модифицирующих средств. Например, стронций ранелат, который действует на субхондральную кость и хрящ, тем самым оказывая позитивное действие на прогрессирование ОА. Недавно проведенное высококачественное 3-годичное плацебо-контролируемое исследование установило, что стронций ранелат замедляет рентгенологическое прогрессирование ОА вместе с уменьшением симптомов заболевания . Переносимость препарата в этом исследовании была хорошей, но Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, ЕМА) недавно ограничило использование этого препарата, рекомендовав его применение только при тяжелом остеопорозе из-за возможного увеличения кардиоваскулярного риска, поэтому место этого препарата в лечении ОА в будущем будет нуждаться в переоценке.

Если после назначенного базового лечения больной все еще испытывает боль, можно добавлять локальные средства одновременно с немедикаментозными методами. Эффективность локальных средств установлена во многих исследованиях. Рандомизированные исследования подтвердили сходную эффективность локальных и пероральных НПВП. Локальные НПВП обладают лучшей ЖКТ-безопасностью, но чаще вызывают кожные НЛР, однако длительность исследований эффективности локальных средств, как правило, составляет в среднем только 12 недель, а длительных исследований нет для суждения о долгосрочном эффекте.

Члены комитета рекомендуют при неудовлетворительном симптоматическом эффекте переходить к следующему шагу 2. И здесь основная роль традиционно принадлежит НПВП. Известно, что и селективные, и неселективные НПВП обладают преимуществом по сравнению с парацетамолом по действию на симптомы болезни, размер эффекта на боль составляет до 0,29 (0,22-0,35) , т. е. в 2 раза превосходит эффект парацетамола. И действительно, больные отдают предпочтение НПВП. И хотя сравнение НПВП и глюкозамина сульфата не показало разницы в их эффективности по влиянию на боль и функцию суставов, члены комитета пришли к мнению, что НПВП нужно рекомендовать больным с выраженной болью, особенно когда SYSADOA не дают нужного эффекта. С другой стороны, при использовании SYSADOA в качестве базовой терапии они уменьшают потребность в НПВП. Недавние систематические обзоры не выявили различий по эффективности неселективных, селективных НПВП, поэтому выбор НПВП зависит от профиля безопасности препарата, сопутствующих заболеваний пациента и его состояния. ЦОГ-2 селективные НПВП ассоциируются с меньшей частотой ульцерогенного действия при коротких курсах применения, однако не ясно, как обстоят дела при длительном их применении, особенно целекоксиба и эторикоксиба. Действительно, недавно получены доказательства, что коксибы значимо увеличивают риск НЛР со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с плацебо, хотя риск ниже, чем при использовании неселективных НПВП . С одной стороны, при назначении неселективных НПВП требуется одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП), а с другой — принимая во внимание описанное выше и данные по затратной эффективности, члены комитета полагают, что даже у больных с нормальным риском ЖКТ-осложнений врачи должны рассматривать возможность назначения ИПП и при сочетании с селективными НПВП. У больных с высоким риском НЛР со стороны ЖКТ нужно избегать назначения неселективных НПВП, а селективные сочетать с ИПП. При сочетанном применении Аспирина со стандартными НПВП тоже увеличивается риск НЛР со стороны ЖКТ, в этом случае селективные НПВП частично улучшают толерантность со стороны ЖКТ, а сочетание их с ИПП еще больше снижает риск таких осложнений.

И стандартные, и селективные НПВП увеличивают риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, только Напроксен ассоциируется с меньшим риском тромботических кардиоваскулярных осложнений. Недавно проведенный метаанализ 638 рандомизированных исследований показал, что коксибы, диклофенак и ибупрофен (в высоких дозах) увеличивали сосудистые коронарные осложнения, но не Напроксен , поэтому комитет рекомендует избегать назначения коксибов, диклофенака и высоких доз ибупрофена у больных с увеличенным кардиоваскулярным риском . Данные более раннего метаанализа показали, что среди широко применяемых НПВП Напроксен и низкие дозы ибупрофена в наименьшей степени увеличивают риск развития сердечно-сосудистых событий. Кроме того, нужно помнить, что нельзя назначать ибупрофен вместе с Аспирином из-за их фармакодинамического взаимодействия. Необходимо учитывать, что НПВП могут повышать артериальное давление, ухудшать течение сердечной недостаточности, вызывать почечную дисфункцию. НПВП нельзя назначать больным с хроническим заболеванием почек при сниженном клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

При противопоказаниях для НПВП и продолжающемся болевом синдроме следует рассматривать вопрос о применении в/с лечения. Мнение о препаратах гиалуроновой кислоты противоречиво, однако есть данные и о позитивном эффекте этих средств при ОА коленных суставов. Данные последнего метаанализа говорят о небольшом размере эффекта, составляющем 0,34 (0,22-0,46), однако очень важно, что позитивный эффект сохраняется в течение 6 месяцев . Необходимо также учитывать, что в/с введение препаратов гиалуроновой кислоты в целом безопасно, хотя и сообщается о редком развитии псевдоартрита, особенно при использовании высокомолекулярных препаратов. Кроме того, введение гиалуроната дает длительное облегчение боли по сравнению с введением стероидов и может отодвинуть необходимость эндопротезирования сустава. В недавнем исследовании показано, что гиалуроновая кислота по обезболивающему действию сходна с НПВП , поэтому она может быть хорошей альтернативой у пожилых больных или у больных с высоким риском НПВП-осложнений.

При наличии выпота в суставе можно применять стероиды, хотя эта рекомендация скорее теоретическая. Стероиды обладают большей эффективностью по сравнению с гиалуронатами, но только в течение первой недели после введения, и длительность такого эффекта небольшая и составляет от 1 до 3 недель .

Последние фармакологические попытки (шаг 3) предпринимаются у больных-кандидатов на эндопротезирование. Комитет рекомендует назначать Трамадол, но размер эффекта небольшой и часто отмечаются НЛР. При длительной хронической боли возникает центральная сенситизация, в этом случае можно использовать антидепрессанты. Результаты 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали хороший эффект дулоксетина в течение 13 недель применения, но были отмечены частые НЛР, включая тошноту, сухость во рту и др. Для назначения этих препаратов необходимо обследование больного для выявления признаков центральной сенситизации, и в этих случаях нужно назначать дулоксетин больным с неадекватным ответом на НПВП .

Если болевой синдром не поддается терапевтическим воздействиям, если значительно ухудшается качество жизни, необходимо оперативное лечение.

Таким образом, предложенный алгоритм лечения больных ОА коленных суставов суммирует все используемые немедикаментозные и фармакологические методы, применяемые при лечении ОА, и основывается на имеющихся доказательствах эффективности различных методов. Алгоритм не только обосновывает мультимодальный подход к ведению больных, но предлагает последовательную схему включения различных методов, представляющую собой рекомендации для практикующих врачей разных специальностей, имеющих дело с больными ОА.

Литература

Bijlsma J. W., Berenbaum F., Lafeber F. P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011; 377: 2115-2126.
Pereira D., Peleteiro B., Araújo J., Branco J., Santos R. A., Ramos E. The effect of оsteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review // Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19: 1270-1285.
Hochberg M. C., Zhan M., Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate // Curr Med Res Opin. 2008; 24: 3029-3035.
Bruyère O., Cooper C., Pelletier J.-P., Branko J., Brandy M. L. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2014: 2-11.
Messier S. P., Mihalko S. L., Legault C., Miller G. D., Nicklas B. J., DeVita P. et al. Effects of intensive diet and exercise on knee joint loads, inflammation, and clinical outcomes among overweight and obese adults with knee osteoarthritis: the IDEA randomized clinical trial // J Am Med Assoc. 2013; 310: 1263-1273.
Anandacoomarasamy A., Leibman S., Smith G., Caterson I., Giuffre B., Fransen M. et al. Weight loss in obese people has structure-modifying effects on medial but not on lateral knee articular cartilage // Ann Rheum Dis. 2012; 71: 26-32.
McAlindon T. E., Bannuru R. R., Sullivan M. C., Arden N. K., Berenbaum F., Bierma-Zeinstra S. M. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22: 363-388.
Fernandes L., Hagen K. B., Bijlsma J. W., Andreassen O., Christensen P., Conaghan P. G. et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1125-1135.
Segal N. A. Bracing and orthoses: a review of efficacy and mechanical effects for tibiofemoral osteoarthritis // PM R. 2012; 4 (Suppl. 5): S89-96.
Towheed T. E., Maxwell L., Anastassiades T. P., Shea B., Houpt J., Robinson V. et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2009: CD002946.
Reginster J. Y. The efficacy of glucosamine sulfate in osteoarthritis: financial and nonfinancial conflict of interest // Arthritis Rheum. 2007; 56: 2105-2110.
Bjordal J. M., Klovning A., Ljunggren A. E., Slordal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: a metaanalysis of randomised placebo-controlled trials // Eur J Pain. 2007; 11: 125-138.
Pavelká K., Gatterová J., Olejarová M., Machacek S., Giacovelli G., Rovati L. C. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study // Arch Intern Med. 2002; 162: 2113-2123.
Wildi L. M., Raynauld J. P., Martel-Pelletier J., Beaulieu A., Bessette L., Morin F. et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI // Ann Rheum Dis. 2011; 70: 982-989.
Kahan A., Uebelhart D., De Vathaire F., Delmas P. D., Reginster J. Y. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2009; 60: 524-533.
Zegels B., Crozes P., Uebelhart D., Bruyère O., Reginster J. Y. Equivalence of a single dose (1200 mg) compared to a three-time a day dose (400 mg) of chondroitin 4&6 sulfate in patients with knee osteoarthritis. Results of a randomized double blind placebo controlled study // Osteoarthritis Cartilage. 2013; 21: 22-27.
Clegg D. O., Reda D. J., Harris C. L., Klein M. A., O’Dell J. R., Hooper M. M. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis // N Engl J Med. 2006; 354: 795-808.
Hochbergy M. C. et al. The Multicentric Osteoarthritis interVEntion Study with Sysadoa (MOVES). MOVES Steering Committee // Osteoarthritis and Cartilage. 2014; 22: S7-S56.
Fransen M., Agaliotis M., Nairn L. et al. Glucosamine and chondroitin for knee placebo- controlled clinical trial evaluating osteoarthritis: a double-blind randomised single and combination regimens // Ann Rheum Dis. 2014; 0: 1-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203954.
Martel-Pelletier J., Roubille C., Abram F., CHochberg M. et al. Data from the osteoarthritis initiative progression cohort Published Online First 13 December 2013.
Алексеева Л. И., Кашеварова Н. Г., Шарапова Е. П., Зайцева Е. М., Северинова М. В. Сравнение постоянного и интермиттирующего лечения больных остеоартрозом коленных суставов комбинированным препаратом «Терафлекс» // Научно-практическая ревматология. 2008; № 3, с. 68-72.
Шарапова Е. П., Алексеева Л. И. Комбинированные симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза // РМЖ. 2009. 17, № 3, с. 160-165.
Reginster J. Y., Badurski J., Bellamy N., Bensen W., Chapurlat R., Chevalier X. et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 179-186.
Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration: Bhala N., Emberson J., Merhi A., Abramson S., Arber N. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2013; 382: 769-779.
McGettigan P., Henry D. Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies // PLoS Med. 2011; Vol. 8, Is. 9: e1001098.
Bannuru R. R., Natov N. S., Dasi U. R., Schmid C. H., McAlindon T. E. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis — meta-analysis // Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19: 611-619.
Bannuru R. R., Vaysbrot E. E., Sullivan M. C., McAlindon T. E. Relative efficacy of hyaluronic acid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis // Semin Arthritis Rheum. 2013; 43: 593-599 .
Bannuru R. R., Natov N. S., Obadan I. E., Price L. L., Schmid C. H., McAlindon T. E. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis // Arthritis Rheum. 2009; 61: 1704-1711.
Risser R. C., Hochberg M. C., Gaynor P. J., D’Souza D. N., Frakes E. P. Responsiveness of the Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) scale in a trial of duloxetine for treatment of osteoarthritis knee pain // Osteoarthritis Cartilage. 2013; 21: 691-694.

Л. И. Алексеева, доктор медицинских наук, профессор