Механизмы формирования лекарственной устойчивости.
~ ферментная инактивация антибиотика
~ изменение структуры мишени для антибиотика
~ гиперпродукция мишени (изменение соотношения агент-мишень)
~ активный выброс антибиотика из микробной клетки
~ изменение проницаемости клеточной стенки
~ включение «метаболического шунта» (обходного пути обмена)
Варианты лекарственной устойчивости МБТ.
Монорезистентность – устойчивость к одному противотуберкулезному препарату (ПТП).
Полирезистентность – это устойчивость МБТ к любым двум или более ПТП без одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ, MDR) – это устойчивость к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к другим ПТП. Этим штаммам микобактерий тубер-кулеза уделяется особое внимание, так как лечение пациентов, у которых процесс вызван такими штаммами, представляет большие трудности. Оно является длительным, дорогостоящим и требует использования препаратов резервного ряда, многие из которых дорогостоящие и могут вызывать тяжелые побочные реакции. Кроме того, штаммы с множественной лекарственной устойчивостью вызывают тяжелые прогрессирующие формы заболевания, нередко приводящие к неблагоприятным исходам.
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ, XDR, экстремальная ЛУ) - это одновременная устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, инъекционным аминогликозидам и фторхинолонам.
Тотальная лекарственная устойчивость – устойчивость ко всем ПТП.
Перекрестная лекарственная устойчивость – это ситуация, когда устойчивость к одному ПТП влечет за собой устойчивость к другим ПТП. Особенно часто перекрестную ЛУ отмечают внутри группы аминогликозидов.
Методы определения ЛУ МБТ.
Определение спектра и степени устойчивости микобактерий к противотубер-кулезным препаратам имеет важное значение для тактики химиотерапии боль-ных, контроля за эффективностью лечения, определения прогноза заболевания и проведения эпидемиологического мониторинга лекарственной устойчивости микобактерий в пределах отдельной территории, страны и мирового сообщест-ва. Степень лекарственной устойчивости микобактерий определяется в соот-ветствии с установленными критериями, которые зависят как от противотуберкулезной активности лекарственного препарата, так и его концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы, фармакокинетики препарата и многих других факторов.
Культуральный метод позволяет проводить определение чувствительности и устойчивости МБТ к противотуберкулезным антибиотикам. Наиболее распрост-раненный метод определения лекарственной устойчивости микобактерий необходимо проводить на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена.
Все методы определения лекарственной устойчивости делятся на две группы:В настоящее время для определения лекарственной чувствительности мико-бактерий к противотуберкулезным препаратам в международной практике используют следующие методы:
- метод пропорций на среде Левенштейна-Йенсена или на среде Миддлбрука 7Н10
- метод абсолютных концентраций на плотной яичной среде Левенштейна-Йенсена
- метод коэффициента резистентности
- радиометрический метод Bactec 460/960, а также другие автоматические и полуавтоматические системы
- молекулярно-генетические методы выявления мутаций (ТБ-биочипы, GeneXpert)
Метод абсолютных концентраций в большинстве случаев применяют для непрямого определения лекарственной устойчивости. Результаты определения лекарственной устойчивости указанным методом на среде Левенштейна-Йенсена обычно получают не ранее, чем через 2 - 2,5 месяца после посева материала. Использование питательной среды «Новая» позволяет значительно сократить эти сроки.
Для метода абсолютных концентраций появление более 20 КОЕ микобактерий на питательной среде, содержащей лекарственный препарат в критической концентрации, свидетельствует о том, что данный штамм микобактерий обла-дает лекарственной устойчивостью .
Культуру считают чувствительной к данной концентрации препарата, если в пробирке со средой, содержащей препарат, выросло менее 20 мелких колоний при обильном росте в контрольной пробирке.
Культура считается устойчивой к концентрации препарата, которая содер-жится в данной пробирке, если в пробирке со средой выросло более 20 колоний («сливной рост») при обильном росте в контроле.
Метод пропорций. Метод основан на сравнении числа микобактерий выделен-ной культуры, выросших в отсутствии препарата и в его присутствии в крити-ческих концентрациях. Для этого приготовленную, суспензию микобактерий разводят до концентрации 10 -4 и 10 -6 . Оба разведения суспензии засевают на питательную среду без препарата и на набор сред с разными препаратами. Если на среде с препаратом вырастают колонии, составляющие более 1% от числа выросших на среде без препарата, культура считается устойчивой к данному препарату. Если количество КОЕ, устойчивых к данному препарату, менее 1%, культура считается чувствительной.
Метод коэффициента резистентности . Этот метод основан на определении соотношения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определяемой для данного штамма конкретного больного к МИК лекарственно-чувствитель-ного стандартного штамма Н 37 Rv , испытываемых в одном и том же эксперименте. В данном случае штамм Н 37 Rv используется не для контроля опыта, а для определения возможных вариаций при постановке теста. С этой точки зрения данный метод является наиболее точным из трех выше перечисленных, однако в силу необходимости использовать большое количество пробирок с питательной средой, он является и наиболее дорогим. Последнее обстоятель-ство резко ограничивает его применение.
Система ВАСТЕС. Для этого метода используют абсолютные концентрации препаратов в готовой жидкой питательной среде. Учет результатов ведется автоматически.
В.Ю. Мишин
Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.
По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные - к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;
По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:
- больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
- больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.
Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.
В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 - к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 - к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.
С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах - 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.
При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.
Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.
К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:
Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.
Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.
Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.
Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.
Этионамид (протионамид ) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.
Пиразинамид , как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70-90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.
Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.
Канамицин (амикацин ) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.
Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.
Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).
Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.
Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.
Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5-15%.
Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3-6 мес.
Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20-40%.
Различают первичную и приобретенную лекарственную устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. При невозможности уточнения факта применения противотуберкулезных препаратов используют термин "начальная устойчивость".
Первичная лекарственная устойчивость имеет большое клиническое и эпидемиологическое значение, поэтому для правильной ее оценки необходимо не проводить впервые выявленному больному туберкулезом химиотерапию до микробиологического исследования диагностического материала. Частоту первичной лекарственной устойчивости рассчитывают как отношение количества впервые выявленных больных туберкулезом с первичной резистентностью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность в течение года. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулезной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как приобретенную. Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулеза.
Приобретенная лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных - результат неудачного лечения (неверный подбор препаратов, несоблюдение режима приема, снижение дозировок препаратов, непостоянное снабжение и плохое качество препаратов). Эти факторы приводят к снижению системной концентрации препаратов в крови и их эффективности, одновременно "запуская" в клетках микобактерий защитные механизмы.
Для эпидемиологических целей рассчитывают частоту ранее леченых случаев. Для этого в расчет берут больных, зарегистрированных на повторное лечение после неудачного курса химиотерапии или рецидивов. Рассчитывают отношение количества резистентных культур микобактерий туберкулеза к числу всех штаммов, исследованных на наличие лекарственной устойчивости в течение года среди больных данной группы на момент их регистрации.
В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза различают:
Перекрестная устойчивость - когда возникновение устойчивости к одному препарату влечет за собой устойчивость к другим препаратам. У М. tuberculosis , как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Развитие перекрестной устойчивости обусловлено сходством химической структуры некоторых противотуберкулезных препаратов. Особенно часто перекрестную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов ( табл. 5-3). Для прогнозирования перекрестной резистентности необходимы исследования культуры микобактерий на генетическом уровне в сочетании с микробиологическим изучением устойчивости.
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© ВОРОБЬЕВА О.А. - 2008
ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА - СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРОБЛЕМУ
О.А. Воробьева
(Иркутский институт усовершенствования врачей, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра туберкулеза, зав. -
к.м.н., доц. Е.Ю. Зоркальцева)
Резюме. Известно, что эпидемиология туберкулеза и лекарственно-резистентного туберкулеза остается проблемой многих стран мира. В России часто встречается резистентность микобактерий туберкулеза к стрептомицину и изониазиду. В статье описывается история развития лекарственно-резистентного туберкулеза и различие его встречаемости на разных территориях России. Анализируется влияние лекарственно-резистентного туберкулеза, на лечение и профилактические мероприятия.
Ключевые слова: микобактерии туберкулеза, лекарственная устойчивость, эпидемиологические показатели, группы риска, генетические мутации, эффективность лечения.
Российская Федерация относится к числу стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, хотя с 2003 года стала отмечаться некоторая тенденция к стабилизации эпидемической ситуации. Наиболее неблагополучной по туберкулезу была в 1999 году территория Западной Сибири, где показатели заболеваемости занимали первое место среди всех субъектов России . Неуклонный рост показателей заболеваемости туберкулезом представляет значительную угрозу для общества. Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза , поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность антибактериальной терапии.
Лекарственная устойчивость - природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов.
Согласно классификации ВОЗ (1998), микобактерии туберкулеза (МБТ) могут быть :
Монорезистентные - устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
Полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам (ПТП);
Множественно лекарственно резистентные - устойчивые как минимум к сочетанию изониазида и ри-фампицина, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим ПТП.
В международной практике выделяют понятия первичной и вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ). В первом случае, это устойчивость, обусловленная инфицированием штаммом микобактерий, выделенных больным с приобретенной устойчивостью. Во втором
Устойчивость, возникшая в результате нерациональной химиотерапии . Выделяют так же понятия «истинной», «ложной», «скрытой» и «полной» ЛУ. Истинная резистентность чаще выявляется у постоянных бактериовыделителей. При истинной ЛУ одна МБТ устойчива к нескольким антибактериальным препаратам (АБП). Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие
К другим. Вопрос скрытой ЛУ требует дальнейшего изучения. Достоверная идентификация этого вида ЛУ возможна лишь при микробиологическом исследова-
нии каверн, т.к. при бактериологическом исследовании мокроты у данных больных обнаруживают лекарственно-чувствительные МБТ . Последний вид лекарственной устойчивости, встречается довольно редко. В настоящее время, когда для лечения применяется много новых резервных препаратов, необходимо помнить о наличии перекрестной ЛУ.
Появление первых антибиотико-резистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) связывают с открытием в 1943 г. и широким применением стрептомицина как эффективного противотуберкулезного препарата.
Уже первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониа-зиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований . Были выделены страны с высоким до 9,4% (Япония и Индия) и низким - от 0,6 до 2,8% (США и Великобритания) уровнем ЛУ к этим двум препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.
В России подобные исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК стали проводиться с середины 50-х гг. Центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956-1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов МБТ, устойчивых к стрептомицину, и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно.
Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах - препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосерин, этионамид, канамицин и каприомицин; в 60-х - рифампицин и этамбутол; в 80-х - препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4-5 ПТП, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости . Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными .
Крупномасштабное изучение тенденции развития
ЛУ в России за 20-летний период (1979-1998 гг.) к ПТП показало, что самый высокий уровень ЛУ за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37%) и изони-азиду (34%). Несколько ниже были показатели устойчивости к рифампицину (21%), канамицину (19%), эти-онамиду и этамбутолу (16%). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8%) . Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изо-ниазид, имеющие самые высокие показатели ЛУ, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК
Не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее «надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне. Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991-2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России, показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами . Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) .
Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию МБТ, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии, применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности .
Обсуждаются тревожные данные о вспышках муль-тирезистентного туберкулеза в тесных коллективах . С увеличением МЛУ связывают рост смертности от туберкулеза в мире . Наряду с этим имеются сведения о том, что больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампицину, являются менее заразными, чем другие пациенты .
Рост общей частоты ЛУ, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм. Показатели ЛУ МБТ распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне . Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя первичной ЛУ от 18 до 61% по различным регионам России, показатели же вторичной ЛУ практически повсеместно превышают 50-70, достигая в отдельных областях до 80-86%. Резистентность МБТ к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса . Развитие резистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов - для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких.
Частота встречаемости МЛУ у вновь выявленных больных являются невысокой (2-10%), поэтому не может оказывать серьезного влияния на основные эпидемиологические показатели по туберкулезу . Большее эпидемиологическое значение имеет вторичная резистентность. Воздействие противотуберкулез-
ных средств рано или поздно приводит к созданию популяции высокоустойчивых к лекарственному воздействию бактерий. Существует достаточно большая вероятность того, что массивное лекарственное воздействие не приводит к полной элиминации патогена из организма человека, а является дополнительным фактором его направленной эволюции .
Причины формирования лекарственной устойчивости различны. В индустриально развитых странах это может быть связано с врачебными ошибками при разработке схем лечения; в слаборазвитых - с недостатком финансирования и применением менее эффективных, более дешевых лекарственных препаратов . Группами риска по формированию лекарственно-устойчивого туберкулеза являются больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс лечения самовольно, либо по причине аллергических или токсических осложнений; злоупотребляющие алкоголем, наркотическими средствами; лица, контактирующие с больным туберкулезом, выделяющим лекарственноустойчивые МБТ .
Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии . Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мультирезистентности .
Подобные мутации могут встречаться в микобакте-риальной популяции еще до контакта МБТ с противотуберкулезными препаратами. Частота возникновения спонтанных мутаций природных штаммов МБТ, влекущих за собой развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам, вариабельна. Для этамбутола и пиразинамида она составляет 10-4, изони-азида и стрептомицина - 10"6-10"7, для рифампицина - 10-8 . Для фторхинолонов - до 10-12, а вероятность одновременной мутации к двум препаратам - от 10-10 до 10-24 , т.е. практически за пределами числа бактерий, обычно обнаруживаемых в каверне. В литературе описывается феномен кросс-резистентнтности - состояния, при котором наблюдается лекарственная устойчивость, генетически обусловленная к нескольким препаратам одновременно. Кросс-резистентность характерна для изониазида и этионамида, рифампицина и его производных, а также стрептомицина, канамицина, амикацина .
Бурное развитие молекулярной генетики, наблюдаемое в последние годы, открыло возможности для изучения генов МБТ, контролирующих ЛУ и механизмов ее развития. Наиболее полно изучены гены и механизмы формирования ЛУ к препаратам первого ряда .
Устойчивость к изониазиду кодируется несколькими генами: ка! G - осуществляет контроль клеточной каталазно-пероксидазной активности; тЬ А - контроль синтеза миколитических кислот; ка8 А - контроль протеиновых взаимодействий. Устойчивость к рифампицину связывают с единственным геном гро В, контролирующим процесс транскрипции (синтеза РНК). Яр8 L и гге - гены, кодирующие процессы трансляции и свя-
занные с синтезом клеточного белка. Мутации в этих генах являются ключевыми при формировании устойчивости к стрептомицину и канамицину. Устойчивость к этамбутолу кодируется геном emb B, контролирующим процесс нормального построения клеточной стенки при конверсии глюкозы в моносахариды. Ген pcn A
Отвечает за работу фермента энзимпиразимидазы, который осуществляет трансформацию пиразинамида в активный комплекс (пиразинодоновую кислоту).
Попадая в организм, препарат или его метаболиты вмешиваются в цикл работы микобактериальной клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность. В результате приобретения клеткой генов лекарственной устойчивости метаболиты препарата становятся неактивными по отношению к своим мишеням, что и приводит к развитию картины лекарственно-устойчивого туберкулеза .
Влияние характера лекарственной резистентности на течение и исход заболевания является несомненным. Остро текущие формы туберкулеза легких в большинстве случаев развиваются на фоне множественной лекарственной устойчивости и сопровождаются большой распространенностью специфического и неспецифического воспаления в легочной ткани, отставанием темпов репарации очагов поражения и значительными нарушениями в иммунном статусе . Наличие резистентности к 1-2 препаратам практически не отра-
жается на результатах лечения . Устойчивость к 3 и более препаратам, а особенно МЛУ, затрудняет процесс лечения и снижает эго эффективность . Это выражается в замедлении темпов не-гативации мокроты, рассасывания инфильтративных и ликвидации деструктивных изменений, в связи с чем, наблюдается большая нуждаемость в хирургическом лечении.
Проблема повышения эффективности профилактических мероприятий, для предотвращения заражения лекарственно-устойчивым туберкулезом вызывает широкий интерес.
Заболеваемость туберкулезом контактных лиц в семьях больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, в 2 раза выше по сравнению с заболеваемостью контактов в семьях бактериовыделителей лекарственно-чувствительных МБТ .
Предпринимаются попытки совершенствования профилактических и лечебных мероприятий. Подтверждено совпадение спектра ЛУ МБТ заболевших из контакта детей и взрослых с источником инфекции . Предпринимаются попытки разработки модели больного с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Получен тренд линейности между возрастом и резистентностью . Дальнейшее изучение проблемы лекарственной устойчивости создает перспективные возможности для ограничения РТИ.
TUBERCULOUS MYCOBACTERIA DRUG RESISTANCE - THE PRESENT VIEW ON THE
O.A. Vorobjeva (State Institute for Medical Advanced Studies, Irkutsk)
It is noted, that epidemiology of tuberculosis and drug resistant tuberculosis still has remained the problem in many countries. Resistance in Russia is met to Streptomycin and Isoniazid. The article shows historical moments of drug resistant epidemiology and its variability on different territories of Russia. It has been analyzed that drug resistance influences on treatment and prophylactic measures.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксенова В.А., Лугинова Е. Ф. Лекарственно-резистентный туберкулез у детей и подростков // Пробл. туберкулеза. - 2003. - № 1. - С.25-28.
2. Аксенова К.И., Баронова О.Д., Семенова Е.А. Характеристика очагов туберкулеза у взрослых // Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С.5-6.
3. Буйнова Л.Н., Стрелис А.К., Янова Г.В. и др. Клиниколабораторная характеристика туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения. - Томск, 2004. - С.81-82.
4. Васильева И.А., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы M. Tuberculosis с различными генотипами // Пробл. туберкулеза. - 2004. - № 8. - С.25-27.
5. Вишневский Б.И., Вишневская Е.Б. Лекарственнаяустой-чивость микобактерий туберкулеза на Северо-Западе России // Пробл. туберкулеза. - 2003. - № 5. - С.42-45.
6. Дорожкова И.Р, Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. // Пробл. туберкулеза.
2000. - № 5. - С.19-22.
7. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Химиотерапия туберкулеза. О традиционных и новых подходах к созданию антибактериальных препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - № 6. - С.3-6.
8. Ерохин В.В., Гедымин Л.Е., Лепеха Л.Н. и др. Особенности морфологии лекарственно-устойчивого туберкулеза // Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С.66.
9. Жукова М.П., Пунга В.В., Волошина Е.П. Эпидемическая опасность больных туберкулезом бактериовыделителей лекарственно устойчивых и чувствительных штаммов микобактерий туберкулеза // IV (XIV) съезд
научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тез. докл. - М.-Йошкар-Ола, 1999. - С.18.
10. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза легких // Пробл. туберкуле-
за. - 2003. - № 8. - С.3-5.
11. Марьяндышев А.О., Тугнгусова О.С., Кауган Д., Сандвен П. Лекарственная устойчивость микобактерийтубер-кулеза в Баренц-регионе России и Норвегии // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 2. -С.41-43.
12. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. - М.. 2003. - 87 с.
13. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: современные аспекты патогенеза, клиники и лечения // IV (XIV) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тез. докл. - М.-Йошкар-Ола, 1999. - С.71.
14. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 12. - С.18-22.
15. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Свердловской области у больных туберкулезом легких, бывших ранее в местах лишения свободы // Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии: материалы междунар. конф. - М., 2002. - С.133-134.
16. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 9. - С.6-9.
17. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины формирования множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Свердловской области // Здравоохранение ТФ. - 2003. - № 3. - С.33-35.
18. Новожилова И.А. Значимость определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких // Пробл. тубер-
кулеза - 2004. - № 4. - С.29-31.
19. Норкина О.В., Филипенко М.Л., Никонова А.А. и др. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Новосибирске // Пробл. туберкулеза. - 2003. - № 12. - С.22-25.
20. Пальцев М.А. Значение биомедицинских фундаментальных исследований для фтизиатрии // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 2. - С.3-7.
21. Попов С.А., ДорожковаИ.Р, МедведеваИ.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению // Пробл. туберкулеза. - 2001. - № 2. - С.18-20.
22. Решетняк В.И., Соколова Г.Б. Роль фторхинолонов в лечении туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. -2003. - Т.48, № 3/1. - С.5-11.
23. Самойлова А.Г., Марьяндышев А. О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза - актуальная проблема фтизиатрии: обзор литературы // Пробл. туберкулеза. - 2005. - № 7. - С.3-8.
24. Севастьянова Э.В., Шульгина М.В., Пузанов В.А. и др. Анализ лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в экспериментальных регионах России, внедряющих программу по борьбе с туберкулезом // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 12. - С.Г1-14.
25. Томан К. Туберкулез: выявление и химиотерапия. Вопросы и ответы. - Женева, 1980. - С.114-132.
26. Тунгусова О. С., Марьяндышев А. О. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий: обзор литературы // Пробл. туберкулеза. - 2001. - № 6. - С.48-49.
27. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярная генетика микобактерий туберкулеза // Пробл. туберкулеза.
2003. - № 2. - С.43-45.
28. Факторы прогноза резистентности к антитуберкулезным средствам. Факторы предикции, предварительные
езультаты // Медицина: реф. журн. / ВИНИТИ. -
004. - № 10-12. - Реф. ст.: Predictors factors for resistance to anti-tuberculosis drugs: Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept.. 1999. III. Predictor factors, preliminary results/ Penna M.L.F.,Natal S./Toledo A., Valente J.// Int. J. Tuberc. and Lung Disease.- 1999.-
3, № 9, Suppl. 1.- С. 124-125.
29. Фирсова ff.A, Русакова Л.И., Григорьева З.П. и др. Подходы к комплексной терапии туберкулеза легких у подростков, выделяющих устойчивые к химиопрепаратам микобактерии туберкулеза // Пробл. туберкулеза. -2001. - № I. - С28-30.
30. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Полуэктова Ф.Г. и др. Течение туберкулеза легких у подростков в зависимости от разной степени лекарственной резистентности // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 12. - С.23-25.
31. Хейфец Л.Б.Жикробиологические аспекты выявления больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза - 2004. - № 5. - С.3-6.
32. Ходашова М.Л., Юдицкий М.В., Семенова О.В. Отдаленные результаты лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у социально адаптированных больных // Пробл. туберкулеза. - 2004. - № 3. - С.26-28.
33. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра // Пробл. туберкулеза. - 1997. - № 6. - С.9-11.
34. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями // Пробл. туберкулеза -1996. - № 6. - С.42-44.
35. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза // Пробл. туберкулеза. - 1996. - № 1. - С.17-19.
36. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Васильева И.А. Полирезис-тентный туберкулез - особенности выявления и лечения // Рс Туберкулез. - 2001. - № 6. - С.1-5.
37. ШиловаМ.В. Туберкулез в России в 2000 г. - СПб., 2001.
38. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2001 г. - М., 2002. -
39. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2003 г. - М., 2004. -104 с.
40. Clark-Curtiss JosephineE, HaydelShelley E. Molecular genetics of Mycobacterium tuberculosis pathogenesis // Annual Review of Microbiology. - 2003. - Р.5Г7-543.
41. Dolin P.J., Raviglione M.C., Kochi A. Global tuberculosis incidence and mortality during 1990-2000 // Bull WHO. -1994. - Vol. 72. - P.213-220.
42. Evans Jon. Structural differences bring hope of new tuberculosis drugs // Chem. World. - 2004. - Vol. 1, № 2. -С.10.
43. Enarson D.A. When bad news is good news. Tuberculosis in the Philippines // Int. J. Tuberc. Lung Disease. -2000. -Vol. 4, №1. - P2-3.
44. Fiorani C.M., Tiberi R. Tuberculosis today: Evolution of a disease // Eur. Rev. Med. and Pharmacol. Sci. - 1998. -Vol. 2, № 1. - P.3-9.
45. FortesAy DalcolmoM., SeiscentoM, etal. Outcomes oftreat-ment of 187 patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in Brazil // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl. 1. - P.84.
46. Garcia-Martos P., Mira J., Puerto J.L., et al. Nosocomial multidrug-resistant tuberculosis outbreak // Abstr. 30th IUATLD>World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl 1. - P.170.
47. Gninafon M. Formation du personnel dans le cadre du Programme National Contre la Tuberculosis // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl. 1. - P.11-12.
48. Jseman V.D., Starke J. Immigrants and tuberculosis control // Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P.1094-1095.
49. Kenyon T.A., Ridzon R., Luskin-Hawk R., et al. A nosocomial outbreak of multidrug-resistant tuberculosis // Abstr. APIC 25th Annual Educational Conference and International Meeting, San Diego, Calif., May 10-14, 1998 // Amer. J. Infec. Contr. - 1998. - Vol. 26, № 2. - P.190.
50. Kewley C. The prevalence of drug-resistant tuberculosis in the South Care // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. and LungDisease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl.1. - P.118.
51. Kim Jim Yong, Mukherjee Joia S., Rich MichaelL, et al. From multidrug-resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: Making the most of a paradigm shift // Tuberculosis. - 2003. - Vol. 83, № 1-3. - P.59-65.
52. Lourenco Maria Cristina da Silva, da Silva Marlei Gomes, Fonseca Leila de Souza. Multidrug-resistant tuberculosis among male inmates in Rio de Janeiro, Brazil // Braz. J. Microbiol. - 2000. - Vol. 31 № 1. - P.17-19.
53. Migliori G.B., Raviglione M.C., Schaberg T., et al. Tuberculosis management in Europe // Eur. Respir. J. - 1999. -Vol. 14. - P978-992.
54. Murray J.F. Tuberculosis multiresistans // Rev. Pneumol. Clin. - 1994. - Vol. 50. - P.260-267.
55. Minemura S., Aritake S., Shinohara T, et al. A case of outbreak of MDR-TB in a community // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1998 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl. 1. - P97.
56. Pritchard A.J., Hayward A.C., Monk P.N., Neal K.R. Risk factors for drug resistant tuberculosis in Leistershire - poor adherence to treatment remains an important cause of resistance // Epidemiol. and Infec. - 2003. - Vol. 130, № 3.
57. Schluger N. W. The impact of drug resistance on the global tuberculosis epidemic // Pap. 4th Annu. Meet. Int. Union Against Tubercle Lung Disease. N. Amer. Reg. «TB and HIV, Applying Adv.»,Chicago, III., 25-27 Febr., 1999 // Int. J. Tubercle Lung Disease. - 2000. - Vol. 4, № 2, Suppl. 1. -С.71-75.
58. WHO/IUATLD global working group on antituberculosis drug resistance surveillance // Int. J. Tuberc. Lung Disease.
1998. - Vol. 2, № 1. - P.72-89.
© НОВИЦКАЯ Н.Н., ЯКУБОВИЧ А.И. - 2008
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ПСОРИАЗ: ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Н.Н. Новицкая, А.И.Якубович
(Иркутский государственный медицинскийуниверситет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра дерматовенерологии, зав. - д.м.н., проф. А.И. Якубович, кафедра дерматовенерологии ФПК и ППС, зав. - д.м.н.,
проф. И.О. Малова)
Резюме. В обзоре литературы представлены современные данные о качестве жизни (определение понятия «качества жизни», концепция исследования качества жизни). Показано влияние псориаза на различные составляющие качества
Наряду с понятиями «чувствительность» и «устойчивость» МБТ к противотуберкулезным препаратам используют также термины, определяющие количественную и качественную стороны устойчивости к лекарствам. При устойчивости к двум или более препаратам штамм микобактерий называют полирезистентным. Особое место среди полирезистентных занимают микобактерии, у которых есть устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифампи-цину. Такой вид устойчивости независимо от ее наличия или отсутствия к другим препаратам называют множественной лекарственной устойчивостью («мультирезистентный туберкулез»). Туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью уделяют особое внимание из-за эпидемической опасности и трудностей лечения.Различают устойчивость микобактерий к лекарственным препаратам у впервые выявленных больных туберкулезом, которые ранее химиопрепаратами не лечились, и устойчивость у ранее лечившихся больных. Результат лечения больных туберкулезом во многом зависит от эффективности воздействия противотуберкулезных препаратов на МБТ.
В связи с этим при составлении схем химиотерапии особое внимание уделяют чувствительности МБТ к химиопрепаратам и возможности воздействия на устойчивые к лекарствам штаммы возбудителя туберкулеза. В клинических условиях выделение устойчивых к лекарствам штаммов МБТ нередко ассоциировано с поздним выявлением туберкулеза, массивным бактериовыделением, большой распространенностью туберкулезного поражения и формированием множественных полостей распада, наличием осложнений, досрочно прерванным или неадекватным лечением.
Деление микобактерий на чувствительные и устойчивые производится на основании критериев, установленных клинико-лабораторными исследованиями. Мерой или критерием чувствительности является минимальная концентрация препарата, задерживающая рост МБТ в стандартных условиях. Устойчивыми считают микобактерии, которые сохраняют способность к росту при определенных стандартных концентрациях противотуберкулезных препаратов в питательной среде. У МБТ может сформироваться устойчивость к любому противотуберкулезному препарату. Однако к одним из них она возникает быстро, к другим - относительно медленно. Темпы развития лекарственной устойчивости во многом зависят от режима химиотерапии. В последние годы установлено увеличение числа больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью микобактерий к двум основным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифампицину.
При выявлении МБТ, устойчивых к какому-либо противотуберкулезному препарату, их комбинацию обычно изменяют с учетом чувствительности микобактерий. Исключением является изониазид, так как не установлено четкой связи между устойчивостью МБТ к изониазиду в лабораторных условиях и его клинической эффективностью. В связи с этим нередко изониазид продолжают применять независимо от результатов лабораторного контроля за чувствительностью микобактерий. Химиотерапия лекарственно-устойчивого туберкулеза часто представляет значительные трудности. Ее проводят в стационарных условиях с учетом повышенной эпидемиологической опасности таких больных. Для их лечения необходимы должное медикаментозное обеспечение, клинико-лабораторный и рентгенологический контроль, частая индивидуализация лечебной тактики, консультации смежных специалистов. В основе комплексного лечения лежит применение в интенсивной фазе по меньшей мере 5 резервных противотуберкулезных препаратов на протяжении 6 мес. Фаза продолжения лечения составляет не менее 12 мес, в течение которых используют 3- 4 резервных препарата. Весьма эффективны препараты фторхинолонового ряда - офлоксацин, левофлоксацин, мокси-флоксацин. Во время лечения важно гибко индивидуализировать терапию, предупреждать и устранять побочные реакции, своевременно принимать решения о необходимости коллапсотерапии или, при наличии показаний, оперативного вмешательства.