Зачастую термин "дженерик" неверно заменяется термином "эквивалентное лекарственное вещество". Собственно, подобный термин является бессмыссленным, так как не существует понятия "эквивалентность лекарственных веществ". Выделяются следующие виды эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая. В странах Евросоюза и в США используют дефиниции фармацевтической эквивалентности лекарственных веществ.

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов (ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Одинаковость ингредиентов определяет фармацевтическую эквивалентность лекарственных средств, для оценки их биологической эквивалентности необходимо сопоставлять особенности всасывания и распределения лекарств в организме человека. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку: "Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность".

Свои формулировки биоэквивалентности приняты в Европе и в США.

Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы (ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, pp. 231-244).

Биоэквивалентные лекарственные препараты -- это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Таким образом, оценка эквивалентности лекарственных препаратов сводится не только к оценке идентичности молекул -- действующих начал лекарственных веществ. Требования, предъявляемые к лекарствам при подтверждении их эквивалентности, затрагивают такие аспекты, как контроль качества производства (соответствие стандартам GMP), за инструкциями к лекарствам, за этикетированием и т.д.

Эквивалентность лекарств оценивается также по физико-химическим свойствам действующих веществ (степень дисперсности, полиморфизм и др.), свойствам вспомогательных веществ, особенностям технологического процесса, условиям хранения, упаковке (стекло, пластмасса, бумага и т.п.).

1. Биоэквивалентность дженерика следует определять по отношению к оригинальному лекарственному препарату. Если он не представлен на национальном рынке, то его берут из указанного в перечне (первичный рынок), где, по мнению компании-производителя, он более всего отвечает требованиям, предъявляемым к качеству, безопасности, эффективности и маркировке.

2. При невозможности использования оригинального лекарственного препарата стандартом может служить лекарственный препарат, лидирующий на рынке страны, если подтверждены его качество, безопасность и эффективность.

3. При отсутствии препарата-лидера регистрируемый дженерик производят в соответствии с местными, государственными или региональными стандартами, в том числе Международной фармакопеей и Руководством ВОЗ по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, выпускаемых несколькими производителями (WorldHealth Organization, 1996, WHO Expert Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 863, Geneva, pp. 114-154).

Закономерно возникает вопрос, достаточно ли описанных видов эквивалентности для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны.

Согласно европейскому и американскому определениям, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку фармакодинамического (лечебного) эффекта.

Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

В отличие от биоэквивалентности, определение которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, неоднозначностей в трактовке результатов, отсутствие четких определений терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности выбора тех или иных препаратов генерического ряда.

В опубликованном в 1998 году FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке препарата наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат).

В настоящий момент при выборе дженерического препарата можно руководствоваться тем, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности.

Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной генерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность, данные позволят в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения генериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится обязательным при выводе на рынок новых дженерических препаратов.

Проблема взаимозаменяемости лекарственных средств (ЛС) в настоящее время обсуждается довольно активно на самых разных уровнях и в нашей стране, и за рубежом. Она имеет как чисто терапевтическую, так и довольно актуальную экономическую подоплеку. Следует отметить, что в нашей стране пока нет четкого определения взаимозаменяемых ЛС. Трактовка этого понятия очень сильно зависит от мнения разных специалистов и опыта применения ими ЛС. Совершенно разное отношение к этому термину может возникнуть при решении чисто терапевтических задач и задач, связанных с закупкой ЛС по государственным контрактам.

Тем не менее мы сконцентрируемся на некоторых конкретных аспектах проблемы взаимозаменяемости. С терапевтической точки зрения очевидно, что два разных ЛС (т.е. содержащих два разных действующих вещества) одной фармакологической группы могут заменять друг друга при условии, что они имеют, например, одинаковый механизм действия (скажем, блокада одних и тех же рецепторов) и что при необходимости будет проведена соответствующая корректировка доз и кратности приема. И в этом смысле эти два ЛС для врача будут взаимозаменяемы: сейчас нет в продаже одного, и он назначит другое. Это так называемая терапевтическая замена, но понятию взаимозаменяемости она не тождественна. В настоящее время этот термин касается замены оригинального ЛС на дженерик или замены одного дженерика на другой с тем же действующим веществом. В этом, по крайней мере, уже имеется определенная договоренность . А вот какие оригинальные препараты и дженерики следует считать взаимозаменяемыми и какие проблемы стоят на пути решения этого вопроса, мы и обсудим в данной статье.

Проблема эквивалентности воспроизведенных ЛС (дженериков) стоит достаточно остро ввиду большого количества препаратов различных производителей на рынке. Этот вопрос является актуальным во всем мире, но в нашей стране в последние два десятилетия он приобрел особую значимость, поскольку мы оказались не готовы к огромному потоку ЛС. Наша регуляторная система, научная база и все понятия были адаптированы для рынка, страдающего от дефицита ЛС. Теперь же ситуация изменилась кардинально. Российский фармацевтический рынок насыщен большим количеством препаратов. По некоторым действующим веществам (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, диклофенак натрия, метамизол натрий, эналаприла малеат, ципрофлоксацина гидрохлорид и др.) еще 10 лет назад было зарегистрировано несколько сотен препаратов разных производителей (с учетом разных лекарственных форм и дозировок). Сейчас число соответствующих препаратов немного снизилось, но это проблему дженериков ни в коей мере не снимает.

В чем же заключается вопрос? Ведь избыток товара должен способствовать конкуренции, борьбе за клиента путем повышения качества продукции и снижения ее стоимости. И именно с этого места в дальнейшем в данной статье мы будем стараться избегать слова «товар», поскольку говорить будем о ЛС, т.е. о продукции, обладающей уникальными свойствами, для которой первоочередными критериями являются качество, эффективность и безопасность. Все же остальное является следствием – и цена препаратов, и здоровье, которое мы рискуем потерять, применяя ЛС, не удовлетворяющие современным требованиям.

Требования к ЛС

Начиная обсуждение подходов к оценке взаимозаменяемости ЛС, стоит привести выдержку из совместного заявления Международной фармацевтической федерации (FIP, www.fip.org) и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA, www.ifpma.org), принятого в 1999 г., в котором, в частности, говорится, что замена оригинального ЛС на воспроизведенное «должна проводиться только в том случае, когда имеется соответствие принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью гарантирования качества всех препаратов на рынке» .

В этом же документе указывается: «Все правительства должны предпринять шаги к обеспечению качества, безопасности и эффективности всех ЛС, доступных в соответствующих государствах, согласно принятым международным стандартам. Это относится как к оригинальным, так и к воспроизведенным ЛС, к частному и государственному секторам и к импортируемой и производимой на местном рынке продукции».

Таким образом, к любому ЛС предъявляются три требования: эффективность, безопасность и качество. Такой подход к оценке ЛС в настоящее время принят во всем мире, в т.ч. и в нашей стране.

Категории «эффективность» и «безопасность» относятся к медико-биологическим вопросам, а «качество» является чисто фармацевтической проблемой и отражает соответствие ЛС требованиям нормативной документации по показателям подлинности (т.е. идентичности содержимого упаковки), чистоты (по содержанию примесей) и количественного содержания действующего вещества (или веществ в случае комбинированного препарата). С обеспечением и контролем качества ЛС неразрывно связаны правила надлежащей производственной практики (GMP).

Оригинальные и воспроизведенные ЛС. Основные термины

При обсуждении вопросов взаимозаменяемости ЛС следует определиться с основными терминами. В Федеральном законе №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» дается следующее определение: оригинальное ЛС – ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов . В зарубежной литературе можно встретить соответствующие термины «innovator product», «branded product». В документах ВОЗ «innovator pharmaceutical product» – это продукт, впервые разрешенный к применению на основе документации о его качестве, безопасности и эффективности.
Организация, разработавшая оригинальное ЛС, получает на него патентную защиту на длительный период (до 20 лет и более), позволяющую компенсировать высокие затраты на разработку средства и его продвижение на рынке, а также получить дополнительный доход. Оригинальные ЛС имеют высокую стоимость во время действия патентной защиты и более высокую стоимость по сравнению с дженериками после ее окончания.

Это обстоятельство вызывает постоянную критику. Утверждается, что декларируемые ведущими производителями расходы на разработку нового ЛС (т.е. новой молекулы) явно завышены, как неоправданно завышена и стоимость оригинальных средств после окончания действия патента.

Но не стоит забывать, что, во-первых, современные ЛС имеют более тонкие, направленные, избирательные механизмы действия, чем средства, например, из тех же фармакологических групп, но разработанные несколько десятилетий назад. Поэтому даже при современном скрининге активных веществ, позволяющем в ряде случаев существенно сократить время поиска новой активной молекулы, период поиска, умноженный на стоимость используемых современных высоких технологий, оборачивается существенными финансовыми затратами.

Во-вторых, мы не устанем повторять, что основным локомотивом развития фармацевтической отрасли являются производители инновационных ЛС. Следует помнить, что прибыль, получаемая при реализации оригинальных препаратов, направляется в конечном счете, на разработку инновационных ЛС.

Воспроизведенное ЛС – ЛС, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС . В отношении воспроизведенных ЛС применяют также термин «дженерик» или «генерик» (generic product).

Следует отметить, что в документах ВОЗ (www.who.int) в связи с различной трактовкой в разных странах термина «дженерики» рекомендуется использовать термин «мультиисточниковые лекарственные препараты» (multisource pharmaceutical products). ВОЗ определяет их как фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными . Термин «мультиисточниковый», хоть и не очень благозвучный и не уживающийся в отечественной терминологии, но конкретизирует понимание того, что воспроизведенные ЛС производятся из фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, имеющих самое разное происхождение. То есть собираются, как конструктор, – из деталей разных производителей. Поскольку теоретически поставщики могут легко меняться, то это уже является поводом для критики со стороны производителей оригинальных ЛС. Действительно, такой подход в общем случае затрудняет обеспечение однородного качества, а также соответствия требованиям эффективности и безопасности.

В этом отношении интересно определение дженерика, которое дается в Директиве 2001/83/EC Европейского парламента, определяющей требования к лекарственным средствам: генерический лекарственный препарат (generic medicinal product) означает лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав в отношении активной субстанции и ту же лекарственную форму, что и препарат сравнения, и биоэквивалентность которого была доказана путем проведения исследований биодоступности по отношению к препарату сравнения. То есть страны Евросоюза теоретически не допускают наличие на рынке дженериков с проблемами биоэквивалентности, хотя, конечно, это вовсе не исключает соответствующую проблему.

Согласно определению ВОЗ лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одной и той же лекарственной форме, отвечают сопоставимым стандартам качества и предназначены для одного пути введения . Аналогичное, но более конкретное и удобное с практической точки зрения определение дает FDA США (www.fda.gov): препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если содержат (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) предназначены для одного пути введения и (5) соответствуют фармакопейным или другим применяемым стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности .

ВОЗ указывает, что лекарственные препараты являются фармацевтически альтернативными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного начала, но различаются по лекарственной форме (например, таблетки и капсулы) и/или по химической форме (различные соли, эфиры). Фармацевтически альтернативные препараты предназначены для одного пути введения . В определении фармацевтически альтернативных препаратов примерно такой же подход и у FDA .

Необходимо обратить внимание, что вплоть до настоящего времени в литературе, в интернете, в устной речи можно встретить достаточно вольное употребление терминов «синонимы ЛС», «аналоги лекарств», «заменители лекарств» и т.п. Мы хотим предостеречь специалистов от использования данной терминологии без четкого обозначения контекста, соответствующего вышеуказанным подходам.

Например, термин «синонимы ЛС» неправильно продолжают использовать по отношению к дженерикам. Это было бы хоть в некоторой степени оправданно, если бы не существовало проблемы терапевтической эквивалентности, взаимозаменяемости. Поэтому синонимами не могут быть разные торговые наименования препаратов. Но для субстанций это могут быть, например: метамизол натрий как международное непатентованное название (МНН) и анальгин как отечественное фармакопейное название, парацетамол как МНН и ацетаминофен как название, принятое в США (USAN).

Биоэквивалентность дженериков

Одинаковые действующее вещество, дозировка, лекарственная форма и путь введения «сближают» лекарственные препараты разных производителей, но это не означает, что эффективность дженериков будет также эквивалентна, т.к. разница в параметрах качества действующей субстанции (например, полиморфизм), в составе вспомогательных веществ и/или производственном процессе может привести к различиям в эффективности данных препаратов. Этот факт давно известен и обсуждается с середины прошлого столетия .

В качестве небольшого отступления отметим, что довольно часто обсуждается вопрос влияния примесей на эффективность и безопасность дженериков. По этому поводу можно сказать, что при соблюдении норм чистоты, заложенных в единый государственный фармакопейный стандарт качества ЛС, вопрос влияния примесей в общем случае снимается. Другое дело, когда такого стандарта качества (т.е. Государственной фармакопеи) в полноценном виде фактически нет, а существующая нормативная документация производителей (ФСП и НД) весьма разнообразна. В этом случае вопрос о примесях так же, как и о других параметрах качества, остается открытым, что оказывает косвенное влияние на эффективность и безопасность препаратов.

Итак, в связи с неоднородностью дженериков возникло понятие биологической эквивалентности. Согласно документам ВОЗ, два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, а их биодоступность с точки зрения максимальной концентрации в плазме крови (CMAX), времени достижения этой концентрации (TMAX) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) после применения в одинаковой молярной дозе при одинаковых условиях сходна до такой степени, в которой их эффекты являются по существу одинаковыми . Примерно такой же подход у Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA, www.ema.europa.eu) и у FDA .

ВОЗ и FDA рекомендуют определять биоэквивалентность с использованием следующих испытаний in vivo и in vitro:
— сравнительные фармакокинетические испытания на людях (изучение концентрационного профиля ЛС или его метаболитов в биологических жидкостях);
— сравнительные фармакодинамические испытания на людях (изучение эффектов, вызываемых ЛС);
— сравнительные клинические испытания;
— сравнительные исследования in vitro (например, тест «растворение»).

Слово «сравнительные» означает, что все вышеперечисленные исследования проводятся путем сопоставления соответствующих параметров у испытуемого препарата и препарата сравнения.

ВОЗ публикует рекомендации по выбору препарата сравнения для жизненно необходимых ЛС. Эти рекомендации включают, в частности, для каждого МНН торговое название оригинального лекарственного препарата, который рекомендуется использовать в качестве препарата сравнения при установлении взаимозаменяемости дженериков. При этом также приводятся соответствующие лекарственные формы и дозировки.

В США выбор препарата сравнения проводится на основе данных, представленных в так называемой Оранжевой книге , о которой мы будем говорить ниже. В ней также дается указание на конкретный лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, определенной дозировке и конкретного производителя. Препараты, которые можно использовать для сравнения с ними дженериков, имеют пометку в соответствующей графе. Имеется также отечественная документация , в которой приводятся указания по проведению фармакокинетических исследований и теста «растворение» для оценки биоэквивалентности ЛС.

Терапевтическая эквивалентность и взаимозаменяемость

И наконец, самое важное понятие – терапевтическая эквивалентность. Важное, потому что ближе всего стоит к пониманию того, какие препараты могут быть взаимозаменяемы. Действительно, согласно определению ВОЗ, взаимозаменяемый лекарственный препарат – это препарат, который является терапевтически эквивалентным при сопоставлении с препаратом сравнения и на который препарат сравнения можно заменить в клинической практике . Такая же позиция отражена и в документах FDA .

Мы также будем придерживаться подхода, при котором терапевтически эквивалентные препараты будут являться взаимозаменяемыми. Остается только решить вопрос: какие препараты считать терапевтически эквивалентными?

Критерии терапевтической эквивалентности

Начнем с определения ВОЗ: «два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными и после их применения в одной молярной дозе их эффективность и безопасность являются по существу одинаковыми, когда они применяются одним путем при условиях, описанных в инструкции» .

Теперь приведем определение терапевтической эквивалентности, которое дается FDA: «лекарственные препараты считаются терапевтически эквивалентными, только если они являются фармацевтически эквивалентными и имеют одинаковые клинические эффекты и профиль безопасности и когда они применяются при условиях, описанных в инструкции» . То есть, в отличие от ВОЗ, FDA рассматривает в качестве терапевтических эквивалентов только фармацевтически эквивалентные препараты. Таким образом, с точки зрения FDA капсулы и таблетки, например, даже в одной дозе не будут терапевтически эквивалентны. Более того, FDA после общего определения довольно конкретно описывает все условия терапевтической эквивалентности.

1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.
2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными.
3. Препараты должны являться биоэквивалентными, т.е. должны соблюдаться условия:
— для них не известны существующие или отсутствуют потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, и они отвечают требованиям соответствующего стандарта при проведении испытаний in vitro или
— для них известны существующие или возможны потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, но было показано, что они соответствуют требованиям подходящего стандарта биоэквивалентности.
4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.
5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (т.е. GMP).

FDA издает важный документ, имеющий официальное название «Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations», которое можно перевести примерно как «Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности» . Коротко этот документ принято называть Оранжевой книгой.

Собственно, указанные выше подходы к оценке терапевтической эквивалентности препаратов конкретных производителей и отражены FDA в этом издании. Специалисты FDA указывают, что использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. Необходимо также помнить, что основная ценность Оранжевой книги FDA состоит в том, что она имеет электронную версию, причем обновляемую ежедневно.

Следует отметить, что в настоящее время в отечественной терминологии сложилась ситуация, когда под испытанием биоэквивалентности подразумевают только изучение концентрационного профиля лекарственного вещества, т.е. фармакокинетические исследования. И отечественные специалисты считают, что нельзя отождествлять биоэквивалентность и терапевтическую эквивалентность, поскольку последнюю можно подтвердить только путем проведения полноценных клинических исследований по протоколу. Зарубежная же документация подразумевает либо прямо указывает на тождественность данных понятий . Поэтому в Оранжевой книге FDA отметка о терапевтической эквивалентности может быть поставлена на основании положительного результата при изучении биоэквивалентности фармакокинетическим подходом. Самодостаточность таких исследований в большинстве случаев обусловлена тем, что концентрационный профиль лекарственного вещества в плазме крови соответствует таковому в месте действия.

Некоторые критерии терапевтической эквивалентности, применяемые FDA, мы также обсудим ниже. Но в целом считаем, что подход FDA к решению проблемы взаимозаменяемости лекарственных препаратов является вполне обоснованным и наиболее проработанным. Но с обязательным выполнением всех вышеуказанных условий. Подчеркнем, что коды терапевтической эквивалентности могут служить ориентиром в направлениях «эффективность» и «безопасность», если решена проблема в направлении «качество».

Терапевтическая эквивалентность и GMP

Устанавливая критерии терапевтической эквивалентности (т.е. взаимозаменяемости) лекарственных препаратов, FDA указывает на необходимость соответствия их производства требованиям GMP. Это, безусловно, очень важно. Действительно, если ЛС производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии. И это сказывается на всех параметрах препарата: на качестве, эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии такой продукции вовсе не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать необходимым стандартам биоэквивалентности.

При этом надо понимать, что государственный контроль качества не решает проблему в целом, даже если это было бы возможно сделать для всех выпускаемых и импортируемых ЛС. Поэтому в настоящее время во всем мире и в нашей стране речь идет о смещении акцента с контроля качества ЛС на обеспечение качества. Ранее мы уже неоднократно указывали на то, что у производителя на выходе имеются качественные лекарства тогда, когда они получаются таковыми в процессе производства, а не потому, что хорошо отбраковываются некачественные. Следование такому принципу влечет за собой полное соответствие предприятия требованиям GMP (и даже больше), введение института уполномоченных лиц, привлечение к работе исключительно квалифицированного персонала, сокращение острейшего дефицита специалистов (технологов, аналитиков и др.) и многое др.

Здесь мы также добавим, что большую роль в обеспечении качества ЛС играют собственные ресурсы производителя в области научных исследований и разработок. И чем эти ресурсы более развиты и более тесно взаимодействуют с подразделениями производства, контроля и обеспечения качества, тем в большей степени можно быть уверенным в качестве соответствующей продукции.

Установление эквивалентности без проведения исследований

Исходная позиция такова, что если ЛС предназначено для системного применения (лекарственное вещество определяется в системном кровотоке), то необходимы фармакокинетические исследования биоэквивалентности. Если же действие препарата не обусловлено появлением активного вещества в системном кровотоке или его определить там затруднительно имеющимися аналитическими методами, то тогда необходимы фармакодинамические или даже полноценные клинические исследования .

Но возникает вопрос о сравнении, например, инъекционных средств. Если это уже готовые растворы, являющиеся фармацевтически эквивалентными препаратами и предназначенные для внутривенного введения, то как установить их терапевтическую эквивалентность и надо ли это вообще делать?

Согласно ВОЗ , воспроизведенные ЛС могут считаться терапевтически эквивалентными без дополнительных исследований в следующих случаях.
1. Лекарственные препараты предназначены для парентерального (внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения и представляют собой водные растворы одной и той же активной субстанции в той же молярной концентрации, а также содержат те же самые или подобные вспомогательные вещества в примерно одинаковых концентрациях. Определенные вспомогательные вещества (например, создающие буферную среду, а также консерванты и антиоксиданты) могут отличаться при следующем условии: если может быть продемонстрировано, что это не влияет на безопасность и/или эффективность лекарственного препарата.
2. Лекарственные препараты представляют собой растворы для перорального применения (например, сиропы, эликсиры, настойки), содержащие одно и то же действующее вещество в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. При этом пристальное внимание следует уделить рассмотрению тех вспомогательных веществ, которые влияют на всасывание и стабильность действующего вещества в желудочно-кишечном тракте.
3. Лекарственные препараты представляют собой порошки для приготовления растворов, и получаемые растворы должны соответствовать критериям, указанным в пунктах 1 или 2.
4. Лекарственные препараты являются газами.
5. Ушные и глазные лекарственные препараты, являющиеся водными растворами и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Определенные вспомогательные вещества (например, консерванты, вещества, создающие буферную среду, корректирующие осмотические свойства и вязкость) могут отличаться при условии, что их использование не должно повлиять на безопасность и/или эффективность препарата.
6. Лекарственные препараты для местного применения, являющиеся водными растворами и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях.
7. Лекарственные препараты, являющиеся водными растворами для использования в виде ингаляций в небулайзере или в качестве назальных спреев, предназначенные для применения с использованием, по существу, одинаковых устройств и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Лекарственные препараты могут содержать разные вспомогательные вещества при условии, что их использование не должно повлиять на безопасность и/или эффективность препаратов.

Таким образом, вышеуказанные ситуации снимают необходимость проведения соответствующих исследований. А отсутствие влияния отличающихся по составу вспомогательных веществ в указанных случаях заявитель, очевидно, должен продемонстрировать путем предоставления дополнительной информации. В целом же надо понимать, что гарантией терапевтической эквивалентности лекарственного препарата в описанных случаях будет соответствие его качества требованиям нормативной документации.

Отдельные проблемы, требующие внимания

При использовании ЛС, при их закупке по государственным контрактам хотелось бы иметь четкое руководство, в котором было бы прописано, какие препараты являются взаимозаменяемыми. Таким руководством мог бы быть аналог Оранжевой книги. Но при его формировании и при установлении соответствующих правил требуется учесть массу специфических моментов, кроме вышеописанных общих правил. Остановимся на некоторых частных проблемах.
МНН. Известно, что размещение заказа на поставку ЛС должно осуществляться по МНН . Исключение составляют инсулины и циклоспорин, для которых это можно делать по торговым наименованиям. Но необходимо отметить, что МНН (или другое название, если МНН отсутствует) не может служить единственным ориентиром.

Во-первых, препараты с одним действующим веществом (МНН) могут различаться по другим характеристикам (дозировка, лекарственная форма, способ применения), что в общем случае исключает их взаимозаменяемость.
Во-вторых, при формальном подходе есть вероятность совершить ошибку, поскольку ВОЗ присваивает МНН (и это учтено в Государственном реестре ЛС РФ) обычно для кислот и оснований (если таковые существуют). Для солей, эфиров и других производных от основной структуры МНН могут быть присвоены только в том случае, если такие производные являются единственно возможным вариантом. Например, присвоено МНН для соли – метамизол натрий. И сделано это по той причине, что в виде кислоты метамизол не существует из-за неустойчивости, но это редкий случай. При принятии решения ошибка может заключаться в том, что для одного МНН реально могут существовать разные действующие вещества, например: ципрофлоксацин (в виде основания) и ципрофлоксацина гидрохлорид (соль), гидрокортизон (основная структура) и гидрокортизона ацетат (сложный эфир – производное от базовой структуры). Как мы указывали выше, препараты, содержащие разные соли и эфиры, являются фармацевтически альтернативными. Специалисты FDA такие препараты не считают терапевтически эквивалентными, и с этим необходимо согласиться, потому что в общем случае химические модификации действующих веществ преследуют цели изменения растворимости, стабильности, кристалличности, размеров частиц, биодоступности и др., что, в конечном счете, влияет на безопасность и эффективность препарата.

Замена лекарственной формы. Радикальная смена лекарственной формы может дать отрицательный эффект вообще. Например, ЛС для парентерального и перорального введения не эквивалентны и не взаимозаменяемы. Более того, пациент может быть без сознания, и ему требуются инъекции. Может требоваться препарат для ректального введения ввиду того, что пациент не может глотать. Препараты для местного и системного применения, даже если они применяются для лечения одной патологии, имеют совершенно разную эффективность (системные эффективнее).
Известно, что ЛС, имеющие разные пути введения, вообще могут применяться по разным показаниям. Хрестоматийный пример – фенотерол. Препарат Беротек, раствор или аэрозоль для ингаляций – бронходилататор (например, для купирования приступов бронхиальной астмы), а Партусистен, таблетки или концентрат для инфузий – токолитик (предотвращение преждевременных родов).

Здесь также необходимо отметить, что количество единиц лекарственной формы в упаковке тоже может иметь значение. Например, противозачаточные таблетки. В одной упаковке – 21 таблетка. В другой – 28 таблеток, из которых 7 – плацебо. FDA такие препараты не считает терапевтическими эквивалентами.

Фармацевтически альтернативными препаратами являются порошки для инъекций, подлежащие растворению, концентрированные растворы для инъекций, подлежащие разведению, и готовые растворы для инъекций, не требующие подобных предварительных манипуляций. Такие препараты, согласно FDA, также не являются терапевтически эквивалентными.

Комбинированные препараты. Проблемой является замена комбинированного препарата на монопрепараты, содержащие те же действующие вещества и в тех же дозировках, что и в комбинации. Например, в «Обзоре практики рассмотрения жалоб на действия (бездействие) заказчика, уполномоченного органа, специализированной организации, аукционной комиссии при проведении торгов в сфере здравоохранения в соответствии с положениями Федерального закона от 21 июля 2005 г. №94-ФЗ» (подготовлен Управлением контроля размещения государственного заказа ФАС России, июль 2011 г.) указано, что «при порядке формирования Заказчиком лотов на закупку антивирусных препаратов: комбинированных и монопрепаратов, предназначенных для лечения лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, необходимо учитывать, что комбинированные и монопрепараты в той же комбинации в виде 2 или 3 таблеток являются взаимозаменяемыми» . Если принять, что это допустимо, то решение этой проблемы должно быть конкретным, т.е. приниматься для каждого препарата на основе научных данных с учетом вышеуказанных критериев терапевтической эквивалентности.

Dura lex…

Деятельность, связанная с ЛС, регулируется законодательно. Это касается в т.ч. и закупок ЛС по государственным контрактам. Например, согласно Федеральному закону №94-ФЗ (ч. 3.1 ст. 34), «Документация об аукционе не может содержать указание на знаки обслуживания, фирменные наименования, патенты, полезные модели, промышленные образцы, наименование места происхождения товара или наименование производителя, а также требования к товару, информации, работам, услугам, если такие требования влекут за собой ограничение количества участников размещения заказа» .

Но, как отмечают специалисты компании «Гарант» , «при этом необходимо помнить, что целью размещения заказа является удовлетворение потребностей заказчика (ст. 3 Закона №94-ФЗ). Как отмечали в связи с этим суды, в зависимости от своих потребностей заказчик должен установить конкретные требования к качеству, к функциональным характеристикам (потребительским свойствам) товара, к размерам, упаковке, т.е. потребности заказчика являются определяющим фактором при установлении им соответствующих требований (постановление ФАС Западно-Сибирского округа от 07.09.2010 по делу №А03-2442/2010)». А вопрос правомерности указания конкретных требований к лекарственному препарату, по нашему мнению, должен решаться с учетом медицинских аспектов, которые рассмотрены выше.

Известна, например, ситуация, сложившаяся в 2010 г. при закупке препарата золедроновой кислоты. При размещении заказа Министерство обороны РФ конкретизировало лекарственную форму и концентрацию препарата таким образом, что это фактически указывало на препарат конкретного производителя – раствор для инфузий 5 мг/100 мл выпускается только под названием Акласта и производится компанией Novartis. В данном случае ФАС было принято решение о нарушении, которое ограничивает количество участников размещения заказов, и заказчику было выдано соответствующее предписание. Решение ФАС было обжаловано Минобороны в арбитражном суде двух инстанций, но оставлено в силе. Возражений со стороны производителя ЛС в данном случае не поступило, т.е. он согласился с тем, что лиофилизат или концентрат для приготовления раствора для инфузий, которые также доступны на рынке, в данном случае будут эквивалентной заменой готовому раствору, хотя, согласно требованиям FDA, это не так.

А вот другая, казалось бы, аналогичная ситуация, по которой в итоге было принято иное решение. В 2010 г. Курганская областная клиническая больница разместила заказ на приобретение препарата, содержащего доцетаксел. При этом в аукционную документацию были включены дополнительные требования: 1) концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг, объем наполнения флакона 24,4 мг/0,61 мл в комплекте с растворителем 1,98 мл во флаконе №1; 2) концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг, объем наполнения флакона 94,4 мг/2,36 мл в комплекте с растворителем 7,33 мл во флаконе №1. Такая детализация, по сути, опять указывала на конкретный препарат – Таксотер. Причем заказчик этого и не скрывал: согласно закону №94-ФЗ, в аукционной документации он указал не только МНН, но и торговое название с обязательными словами «или эквивалент». ФАС тем не менее было усмотрено нарушение, поскольку эквивалента с такой формой выпуска фактически нет на рынке, но есть другие препараты, которые могли бы быть заменой. Однако при рассмотрении дела в арбитражном суде решение ФАС было признано недействительным.
Совершенно неожиданный поворот, который даже специалисту, на первый взгляд, кажется странным. Но научное обоснование, на которое ориентировался суд, было следующим. Цитата: «… оспариваемое решение УФАС по Курганской области является незаконным в связи со следующим: заинтересованным лицом не учтено, что указанное в документации об аукционе требование к объёму наполнения флакона — 24,4 мг/0,61 мл и 94,4 мг/2,36 мл является единственно возможным наполнением для обеспечения эффективного применения препарата, необходимого Заказчику, который полагает, что именно такое наполнение обеспечивает надлежащую дозировку с учетом адгезии (оседание на стенках сосуда) препарата и позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, считает, что избыток препарата во флаконе гарантирует после разведения его содержимого нужную дозу 20 мг, указанную на этикетке флакона. Иное наполнение флакона в результате адгезии приведет к действительной дозировке, которая будет ниже необходимой, в результате при применении препарата терапевтического эффекта не будет.

Это же касается и концентрата для приготовления инфузий 80 мг. Настаивает, что только объем наполнения флакона, поставляемого Заявителем и указанный в документации об аукционе (24,4 мг/0,61 мл и 94,4 мг/2,36 мл), позволяет обеспечить точную дозировку без дополнительных измерений, в то время как флакон иного объема создает значительный риск ошибочной дозировки. Таким образом, указание в документации об аукционе на объем наполнения флакона в действительности имело целью обеспечить поставку препарата в том виде, в котором возможно обеспечить его эффективное применение при лечении пациентов с раковыми заболеваниями, данное обстоятельство не было учтено УФАС по Курганской области при вынесении оспариваемого Решения.».

Приведенные примеры еще раз указывают на то, что даже при наличии неких общих ориентиров каждый конкретный случай требует отдельного рассмотрения. К решению данной проблемы может приблизить некий аналог Оранжевой книги, в котором можно указать, что один препарат не имеет взаимозаменяемых препаратов, а другой имеет. Но при этом следует понимать, что это огромная работа. Фактически это научный труд, основанный на доказательствах.

Заключение

При рассмотрении вопросов взаимозаменяемости ЛС следует исходить из того, что воспроизведенные ЛС, содержащие одно и то же действующее лекарственное вещество, не являются терапевтически эквивалентными, а значит, не являются взаимозаменяемыми. Их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого препарата каждого производителя. Эти доказательства должны строиться на научно обоснованных данных, а принятие конкретного решения о замене препарата должно быть обусловлено медицинской спецификой и может основываться на информации, представленной в соответствующем руководстве.

Еще раз обращаем внимание на тот факт, что при нерешенном вопросе в отношении качества выпускаемых ЛС, в т.ч. в отношении Государственной фармакопеи, принятие решений, связанных с взаимозаменяемостью препаратов, остается затруднительным.

Литература

1. Биологическая доступность лекарственных средств: принципы и проблемы. Докл. Науч. группы ВОЗ №536. – Женева: ВОЗ, 1975.
2. ГАРАНТ ЭКСПЕРТ: ГАРАНТ-Максимум (электронный ресурс).
3. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. – М.: ФГУ НЦ ЭСМП, 2008.
4. Письмо Минэкономразвития России, Минздравсоцразвития России и Федеральной антимонопольной службы РФ от 31.10.2007 №16811-АП/Д04, 8035-ВС и /ИА/20555.
5. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. — М.: Медицина, 1974. – 336 с.
6. Федеральный закон № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств».
7. Федеральный закон № 94-ФЗ от 21 июля 2005 г. «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд».
8. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. – М.: Медицина, 1985. – 464 с.
9. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 31st ed., FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioequivalence, EMA, 2010.
11. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community Code Relating to Medicinal Products for Human Use.
12. Generic Prescribing in Epilepsy. Is it Safe? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5: 1-5.
13. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q(R1). – Geneva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S(R2). – Geneva: ICH, 2002.
15. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E(R1). – Geneva: ICH, 2002.
16. Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect the Patient. – Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. WHO Technical Report Series, No. 902, 2002. Annex 11: Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products.
18. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7: Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability.

3.5.1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

С понятием биодоступности тесно связано понятие биоэквивалентности. Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества после назначения в одинаковой дозе и одинаковой лекарственной форме.

По регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992) различия в фармакокинетических показателях для биоэквива- лентных препаратов не должны превышать 20 %.

В настоящее время изучение биоэквивалентности является основным видом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

На сегодняшний день существуют регламенты изучения биоэквивалентности ВОЗ (1996), ЕС (1992), Российской Федерации (1995, 2000). В них изложены основные обоснования необходимости проведения исследований биоэквивалентности. Эти исследования обязательно проводят, если существует риск отсутствия биоэквивалентности или риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата.

Например, обязательно оцениваются препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект; препараты с небольшой терапевтической широтой; препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70 % или с высокой элиминацией (более 79 %); препараты с неудовлетворительными физико-химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм); препараты с задокументированным подтверждением существования проблемы биодоступности.

Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ни в коей мере не следует рассматривать как альтернативу испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности генерических препаратов по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генерические препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, то есть являются терапевтическими эквивалентами.

Оценка биоэквивалентности базируется на результатах изучения относительной биодоступности лекарственного вещества в сравниваемых препаратах. По своей сущности исследования биоэквивалентности представляют собой особый вид фармакокинетического исследования. Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности - это клинические испытания, где субъектом исследования выступает человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляются все те официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям. Планировать и проводить исследования по определению биоэквивалентности должен коллектив специалистов различного профиля: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики. Изучение биоэквивалентности должно проходить в полном соответствии с принципами «Надлежащей клинической практики» (GLP) в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых.

Исследования биоэквивалентности на животных не получили широкого признания и практически не используются. К ним прибегают только на этапе доклинических исследований или в случае изучения препаратов, предназначенных для использования в ветеринарии. Как правило, термин «биоэквивалентность» в этом случае заменяется термином «фармакокинетическая эквивалентность».

При определении эквивалентности противомикробных препаратов возможно использование методов in vitro, однако и в этом случае термин «биоэквивалентность» предпочитают не использовать.

В настоящее время в Украине имеется достаточная материально-техническая база, используются высокоэффективные методы для определения фармакокинетических параметров, проводится подготовка специалистов в области исследований биоэквивалентности, что позволяет решать актуальную задачу по оценке эффективности и безопасности генерических препаратов отечественного и зарубежного производства.

3.5.2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Объектами исследования на биоэквивалентность являются генерические препараты, предназначенные для внесосудистого введения (прием внутрь, под язык и другие) при условии, что действие этих препаратов опосредовано появлением лекарственного вещества в системном кровотоке. В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат или его аналог, нашедший широкое медицинское применение (желательно тот, который производится по лицензии авторов оригинального препарата).

В ряде случаев подтверждения эквивалентности не требуется. Например, для фармацевтических аналогов разрешенных средств системного действия в виде растворов - инъекционные растворы, растворы для наружного применения, глазные капли.

Для препаратов, к которым концепция биодоступности не применима (препараты несистемного действия - наружного, глазного, вагинального и другого), рекомендуется проводить сравнительные клинические или фармакодинами- ческие исследования.

3.5.3. КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДУЕМЫХ

ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Учитывая тот факт, что на параметры биодоступности значительное влияние могут оказывать индивидуальные анатомо-физиологические особенности, контингент исследуемых при изучении биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получаемых данных, испытания препаратов проводятся на здоровых добровольцах. Могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет. Масса тела испытуемых не должна выходить за 20 %-ные пределы возрастной физиологической нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. Перед началом исследований необходимо провести тщательный сбор анамнеза, а также обследовать испытуемых с помощью стандартных лабораторных тестов для исключения лиц с нарушениями функции элиминирующих органов (печень, почки) и сердечнососудистой системы. До и в процессе испытаний можно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата.

В некоторых случаях вместо здоровых добровольцев в исследуемую группу включаются пациенты с определенными заболеваниями. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, изучение лекарственных препаратов, применяемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции и др.).

Минимальное число испытуемых, необходимое для исследования биоэквивалентности, составляет 12 человек. Банк добровольцев, отвечающих вышеуказанным критериям, формируется с учетом участия кандидатов в других исследованиях и донорстве. Минимальный интервал между участием в других исследованиях и донорстве составляет 3 месяца. Все добровольцы должны быть информированы о целях и процедуре проведения испытаний, что документируется в специальном «Информированном согласии».

Планирование и проведение исследования должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества.

За 2 недели до начала испытаний добровольцы приглашаются для повторного сбора анамнеза. В том случае, если в период, предшествующий беседе, доброволец перенес какие-либо заболевания, которые могут повлиять на результаты исследования, его не включают в группу испытуемых.

В ходе подготовки к исследованию осуществляется также подбор дублеров на случай непредвиденной замены выбывших из исследования добровольцев. Число дублеров составляет 25 % от числа добровольцев.

Для всех испытуемых должны быть созданы стандартные условия, а именно:

> пищевой и водный режим (стандартная диета в течение 1-х суток до исследования и в течение всего его проведения);

> полное исключение приема каких-либо других лекарственных средств в течение 2-х суток до приема изу-

чаемых препаратов и в период проведения фармакокинетического исследования;

> исключение употребления алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;

> стандартный двигательный режим и режим дня.

Состояние здоровья добровольцев, соблюдение ими режима,

организация питания, правильность отбора образцов крови и их обработка контролируются исследователями-клиницистами.

Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (желательно наибольшей) данного генерического препарата в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. В случае лекарственных форм пролонгированного типа действия биоэквивалентность следует проверять для каждой дозы отдельно. Оценка биоэквивалентности может основываться как на данных, полученных при однократном введении препаратов, так и при их многократном (курсовом) применении. В последнем случае необходимо, чтобы испытуемые получали препараты в одинаковой разовой дозе с одинаковым интервалом дозирования (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного средства) вплоть до достижения стационарного состояния.

Особенностью дизайна исследований биоэквивалентности является то, что каждый из испытуемых получает как изучаемый препарат, так и препарат сравнения. При отборе добровольцев в группы предпочтение отдается перекрестному методу с рандомизированным распределением добровольцев.

Интервал времени между приемом изучаемого препарата и препарата сравнения зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме и должен составлять не менее 6 периодов полувыведения (Т 1/2)- Время после окончания первого периода исследования до начала второго добровольцы проводят дома, но должны придерживаться в этот период установленного режима.

3.5.4. ОТБОР ПРОБ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Биоматериалом, в котором следует определять концентрацию лекарственного средства при исследованиях биоэквивалентности, являются плазма, сыворотка или цельная

кровь. Схема отбора проб, как в любом фармакокинетическом исследовании, определяется формой кривой «концентрация лекарственного средства - время». Чем сложнее форма, тем чаще следует отбирать пробы. Время отбора проб должно обеспечивать получение для каждого фрагмента фармакокинетической кривой нескольких точек - не менее двух для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее пяти - для фазы ее снижения. Общая продолжительность наблюдения за концентрацией лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения.

При отборе проб крови должны строго соблюдаться следующие условия:

> кровь забирается из локтевой вены через специальный кубитальный катетер;

> первая порция крови (исходная, то есть до приема препарата) берется утром натощак через 5-10 мин после установки катетера в локтевой вене;

> время отбора последующих проб соответствует программе исследования и зависит от фармакокинетики изучаемого препарата;

> пробы крови тщательно маркируются (шифр испытуемого, номер пробы и название препарата);

> промежуток времени между забором проб крови и ее обработкой не должен превышать 5 мин;

> образцы плазмы или сыворотки крови должны храниться при температуре не выше -20 °С;

> первый прием пищи допускается не ранее чем через 4 ч после приема лекарственного препарата;

> при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность"отбора крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но шифрованная пробирка остается пустой.

3.5.5. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПРОБАХ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Для определения концентрации лекарственных средств в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и другие), обеспечивающие возможность уверенного слежения за концентрацией препарата при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и (или) не обладает биологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию именно биологически активного метаболита, а не пролекарства.

3.5.6. АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ

ДАННЫХ. ОЦЕНКА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изученные препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, полученных в результате анализа кривых «концентрация С - время t» для исследуемого препарата и препарата сравнения.

Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация - время» - AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства - AUQ, так и в пределах от 0 до °° - AUCL), максимальной концентрации С тах и времени ее достижения f max следует рассчитать по данным «концентрация - время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изученных препаратов. Значения параметров А11С г, С тах и t max могут быть оценены как модельными методами (путем описания данных «концентрация лекарственного средства - время» математической моделью), так и внемодельными методами (наибольшее из измеренных значений концентрации - С тах и соответствующее время наблюдаемого максимума - i max). Величину AUC* рассчитывают с помощью метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUCL определяют по формуле: AUCL = AUC t + C t /K el где C t и К е1 - расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации соответственно. Для вычисления C t и K e i конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа или уравнением прямой линии в координатах In С - t, используя метод линейной регрессии.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUC t > > 80 % AUCoo, для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUC*, а при условии, что AUCj Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUC t или AUC, (соответственно f и f - оценки относительной степени всасывания) и С тах (/") для любых лекарственных форм, отношений C max /AUC* или C max /AUCoo как характеристик скорости всасывания - для обычных форм, а для форм пролонгированного действия - разностей между значениями С тах и минимальной концентрации C min , отнесенных к интегральной средней концентрации C ss = AUC t /t, где t - длительность наблюдения за концентрацией лекарственного вещества.

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам AUCf или AUC^, а также С тах - для любых лекарственных форм, по параметрам C max /AUC f или C raax /AUCoo - для обычных форм и по параметру (C max - C min)/C ss - для форм пролонгированного действия.

Препараты считаются биоэквивалентными, если 90 % -ный доверительный интервал для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений логарифмически преобразованных значений каждого из перечисленных фармакокинетических параметров (за исключением С шах), для исследуемого препарата к таковым для препарата сравнения, находится в пределах 0,80...1,25. Для С шах соответствующие пределы составляют 0,70...1,43. Границы вышеупомянутого доверительного интервала рассчитывают с помощью двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann’a) после логарифмического преобразования значений фармакокинетических параметров.

Если названный доверительный интервал в случае параметров AUC* или AUCoo выходит за установленные пределы, препараты считаются небиоэквивалентными

В последние годы на фармацевтическом рынке России значительно возрос интерес к генерикам. Это обусловлено сокращением государственных расходов на лечение при повышении оборота дженериков. Также генерические лекарства более доступны для малоимущих слоев населения. Безусловно, генерические препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, которые предъявляются к оригинальным ЛС.Генерик (от английского «generic» - калька) – это препарат,для которого доказана взаимозаменяемость с оригинальным препаратом в отношении эффективности и безопасности[ВОЗ].Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по своим фармацевтическим, фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам как доказательной базы его терапевтической эквивалентности (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000. )Таким образом для государственной регистрации генерического препарата необходимы доказательства его терапевтической эквивалентности оригинальному запатентованному препарату.

Различают следующие виды эквивалентности лекарственных средств:

фармацевтическая,
• фармакокинетическая,
• терапевтическая.

Фармацевтически эквивалентными являются препараты:в одинаковой лекарственной форме, содержащие одинаковые активные ингредиенты в одинаковом количестве и концентрации.Фармацевтическая эквивалентность не всегда подразумевает биоэквивалентность!

Это может быть обусловлено различиями во вспомогательных веществах и/или процессах производства.

Терапевтическая эквивалентность означает аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата- генерика при фармакотерапии.

Терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов.Для таблетированных генериков общепризнанным является признание терапевтической эквивалентности на основе фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности)Фармакокинетическая эквивалентность(биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.Определение биоэквивалентности («Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств.» Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004):Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными,если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.Таким образом:два лекарственных cредства являются биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация и время её достижения (Сmax и Тmax соответственно), а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом пути введения, являются схожими.Каковы пределы различий для вышеперечисленных показателей?

Препараты считаются биоэквивалентными, если границы параметрического двустороннего 90%-ного доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и C max /AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 80 – 125%;а показателей C max – в пределах 70-143%.

Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения (при идентичности показаний и инструкций к применению.
РЕГЛАМЕНТЫ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.

Оценка биоэквивалентности ЛС в настоящее время считается основным методом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Для проведения таких испытаний утверждены:

Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).Руководство для регуляторных органов по лицензированию генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).

Регламенты изучения биоэквивалентности в Российской Федерации:

Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Фармакологический государственный комитет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23 от 26 декабря 1995 г.).Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004)

Для оценки терапевтической эквивалентности оригинального препарата и генерика используют следующие методики:

Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования биоэквивалентности) с участием здоровых добровольцев, в которых концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или его метаболитов определяется как функция от времени в различных биологических жидкостях (плазме, крови, сыворотке или моче) с вычислением фармакокинетических показателей в виде AUC, C max, tmax;
• Сравнительные фармакокинетические исследования на определенных животных;
Сравнительные фармакодинамические и/или клинические исследования с участием пациентов (исследования терапевтической эквивалентности);Сравнительные исследования in vitro (как доказательство фармацевтической эквивалентности при наличии доказанной корреляции показателей in vitro и in vivo).

Исследования биоэквивалентности не проводятся в случае регистрации фармацевтически эквивалентных препаратов:

когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора, содержащего то же биологически активное вещество в той же молярной дозе, что и препарат сравнения;когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами (или порошками для приготовления раствора) для перорального применения (например: сиропы, эликсиры и настойки);когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами;когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами, т.е. содержащими то же биологически активное вещество в той же молярной дозе (н-р, глазные, ушные капли, местные средства, ингаляционные средства для небулайзеров или спреев).

Подтверждение эквивалентности in vivo (проведение исследования биоэквивалентности) необходимо в случаях, когда существует риск различий в биодоступности оригинального препарата и генерика (и как следствие - терапевтической неэквивалентности). Это касается препаратов:

для перорального применения системного действия с немедленным высвобождением в случае:
-препараты для неотложной помощи
-узкая терапевтическая широта(крутая кривая доза-эффект)
-документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами для неперорального и непарентерального применения системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и внутривлагалищные контрацептивы);с модифицированным высвобождением системного действия;
• не в виде водных растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического или ректального применения) без системной абсорбции.

В этих случаях эквивалентность доказывается путем проведения сравнительных клинических, фармакодинамических или дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro.Исследования биоэквивалентности – это сравнительные фармакокинетические исследования. Оценка биоэквивалентности всех лекарственных препаратов (за иcключением токсичных препаратов) пpоводится на здоpовых добровольцах.При проведении фармакокинетических исследований большое значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация интервалов времени забора проб. Обычно проводят открытое двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 18-24 (до 36) пациентов. Количество субъектов исследования определяется вариабельностью фармакокинетических параметров препаратов.

Между фазами исследования должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC).

Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос с учетом субъективных факторов.

При регистрации генерических препаратов часто возникает ситуация, когда для регистрации заявлены разные дозировки в одной лекарственной форме. В этом случае допускается исследование биоэквивалентности с одной (любой) дозой воспроизведенного препарата, если:

качественный состав лекарственной формы, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаков;соотношение между содержанием лекарственного средства и вспомогательных веществ в лекарственной форме, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаково;технология производства препаратов, содержащих различное количество лекарственного средства, одинакова;фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом диапазоне;кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой эквивалентна

Фармакодинамические исследования> Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми:

если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и чувствительностьюесли показатели концентрации АФИ не могут использоваться как замена конечных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного ЛС.

Например, для препаратов местного действия не существует реальной альтернативы проведению фармакодинамических исследований биоэквивалентности. Вариабельность фармакодинамических показателей всегда выше, чем фармакокинетических.Исследуемой реакцией должен быть фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность для задекларированных эффективности и/или безопасности.

Cравнительные kлинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов (дженериков)и препаратов сравнения. Mетодология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

целевые параметры, которые обычно представляют значимые клинические результаты(начальные данные и степень изменения);размер допустимых границ должен определяться в зависимости от конкретного случая, учитывая определенные клинические условия. Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания, эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр. В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности (в которых используются стандартные допустимые границы), размер допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала, что и в фармакокинетических исследованиях

Исследования in vitro Термин биовейвер относится к порядку государственной регистрации ЛС, когда досье (заявка) утверждается, основываясь на доказательстве эквивалентности путем, отличным от исследований эквивалентности in vivo. Тест растворения, который первоначально использовался (и до сих пор используется) как метод контроля качества, теперь стал заменителем исследования эквивалентности некоторых категорий ЛС для перорального приема. Для таких препаратов (как правило, твердых лекарственных форм -ТЛФ, содержащих АФИ с извест- ными свойствами) сравнительные исследования подобия профилей растворения in vitro можно использовать для доказательства их эквивалентности. При этом большое значение имеет система биофармацевтической классификации (СБК), которая базируется на растворимости в воде и степени проникновения в стенку кишечника действующего вещества. Согласно СБК АФИ делятся на 4 класса:

Высокая растворимость, высокая степень проникновения;Низкая растворимость, высокая степень проникновения;Высокая растворимость, низкая степень проникновения;Низкая растворимость, низкая степень проникновения.

Применяя тест растворения и учитывая эти два свойства АФИ (растворимость и проницаемость) можно оценить скорость и степень абсорбции АФИ из ТЛФ с мгновенным высвобождением.
На основании растворимости и проницаемости активный фармацевтический ингридиент, а также характеристик растворения твёрдых лекарственных форм, использование системы биофармацевтической классификации позволяет отказаться от проведения фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo для некоторых категорий ЛС с немедленным высвобождением.Тест растворения "in vitro” проводится в следующих случаях:

Для лекарственного средства, заявленного для регистрации в нескольких дозировках (кроме дозы, исследованной на биоэквивалентность);
• Для лекарственного средства, произведенного на новой производственной площадке;
Для лекарственного средства с измененным составом вспомогательных веществ;
• Для лекарственного средства пролонгированного действия;
Для лекарственного средства, регистрируемого на основании изучения сравнительной фармакокинетики и биодоступности на крупных животных.

«ОЦЕНКА ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ.Методически степень перехода лекарственного средства в раствор определяют в условиях, описанных для данного препарата в соответствующей фармакопейной статье, для нескольких (не менее трех) временных точек, расположенных равномерно в интервале времени исследования. Последняя точка профиля должна соответствовать моменту перехода в раствор не менее 90% лекарственного средства или фазе насыщения процесса.Эквивалентность кинетики растворения лекарственного средства оценивают, исходя из фактора сходимости (f2), который рассчитывают по уравнению: f2 = 50 × log {-0,5 × 100};где n - число временных точек;i – количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из препарата сравнения в i-той временной точке (в среднем, в процентах);i- количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из исследуемого препарата в i-той временной точке (в среднем, в процентах)» Взято из презентации:«Современные требования к разработке протоколов и составлению отчетов по клиническим исследованиям биоэквивалентности генериков» Зебрев Александр Иванович, руководитель лаборатории ИДКЭЛС ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗСР

Cтатья подготовлена также на основе материалов ВОЗ по проведению теста растворения, биоэквивалентности лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации.

Фармацевтическая эквивалентность

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ. Часто, несмотря на одинаковое содержание действующего вещества, дженерический препарат отличается от оригинального по составу вспомогательных веществ

Состав оригинального препарата Вигамокс и дженерического Моксицина в пересчете на 5 мл раствора

• · Вигамокс (28)
• · Моксицин (29)

Действующее веществом оксифлоксацина гидрохлорид 0,02725 г моксифлоксацина гидрохлорид 0, 02725 г

Консервант бензалкония хлорид

Другие вспомогательные вещества натрия хлорид натрия хлорид

кислота борная

кислота хлороводородная и/или натрия гидроксид (для регулировки рН)

вода для инъекций

В состав дженерического моксифлоксацина гидрохлорида входит консервант, оригинальный препарат Вигамокс консерванта не содержит.

Биоэквивалентность

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения.

В сущности, биоэквивалентность -- это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и дженерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Достоверность результатов сравнительного исследования биоэквивалентности во многом зависит от соблюдения требований (GМP -- надлежащая клиническая практика) и должно быть независимым, многоцентровым, рандомизированным, контролируемым, длительным.

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Таким образом, при регистрации зарубежных дженериков в РФ мы в значительной степени доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями. Такая «доверчивость» в ряде случаев дорого обходится пациентам, т.к. дженерики по своим фармакокинетическим свойствам могут не соответствовать оригинальному препарату. На примере контрольной проверки биоэквивалентности дженериков оригинальному кларитромицину C.N. Nightingale и соавторы сравнили оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% дженериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% дженериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» дженерике их было 2%, в «худшем» -- 32%. Наличие примесей определило выраженность побочных реакций.

С аналогичной ситуацией сталкиваются и офтальмологи. Congdon N.G. и соавторы (2001) по результатам рандомизированного двойного слепого исследования установили преобладание случаев раздражения конъюнктивы и роговицы в связи с местным применением дженерического НПВС -- диклофенака по сравнению с больными, получавшими брендовый препарат.