Рак молочной железы является основной причиной онкологической смертности среди женского населения в мире. Тест HER-2 показан каждой женщине с установленным диагнозом рака груди, его значение трудно переоценить - он является основной точкой опоры в выборе дальнейшей целевой терапии.
Что такое HER2 ?
Чтобы понять природу HER2, следует узнать о рецепторах и факторах роста.- Рецепторы - это определенные белки, которые есть на оболочке клеток или внутри их. Другие белки или химические соединения, которые есть в теле, могут прикрепляться к этим рецепторам, чтобы провести изменение внутри клетки (например, спровоцировать ее восстановление или воспроизводство).
- Факторы роста - это химические соединения, которые прикрепляются к рецепторам и стимулируют рост клеток.
Что такое статус HER?
Рецептор HER2 - это белковая молекула и поэтому его также называют белок HER2 или протеин HER2. Он показывает содержание гена HER2 и протеина HER2 в клетках опухоли. HER2 статус рака молочной железы может быть негативным или позитивным.Зачем нужен анализ на HER-2?
Определение HER2 статуса крайне важно, так как на основании результата исследования врачами в Израиле принимается решение о тактике лечения пациента. В зависимости от наличия биологических маркеров опухоли (рецепторов эстрогена и/или прогестерона, HER2 - рецепторов) выделяют гормоно - положительный, HER2 - положительный и тройной негативный рак молочной железы. В настоящее время в Израиле имеются препараты, мишенью которых является рецептор HER2.Что значит положительный HER2 статус?
При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус. В случае гиперэкспрессии рецепторы HER2 на мембране нарушают нормальный клеточный цикл и вынуждают клетки бесконтрольно делиться. Подобное явление было замечено исследователями у четверти больных раком молочной железы. Если опухоль HER2-позитивная, пациенту показана целевая анти-HER2 терапия.Что значит HER отрицательный статус?
Некоторые раковые клетки груди могут иметь намного больше рецепторов HER2, чем другие. В этом случае, опухоль определяется как HER2-позитивная. Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной.Что такое позитивный рак молочной железы?
Рак молочной железы с показателем повышенного содержания (амплификацией) гена HER 2 или ускоренной выработкой (оверэкспрессией) рецептора HER2 назвается HER 2-позитивный. Он признан особо агрессивным. Его диагностируют примерно в 25% случаях рака молочной железы. Опухоли такого типа очень быстро прогрессируют, однако железы поддается лечению специальными препаратами Герцептин и Лапатиниб, а также новым препаратом Бейодайм.Важно значть, что со временем примерно в 30% случаев HER 2 -позитивный рак молочной железы превращается в HER2 - негативный.
Что такое негативный рак молочной железы?
Рак молочной железы с нормальным содержанием гена HER2 и рецептора HER2, называется HER 2 - негативным. Данный вид рака определяется примерно у 75% пациентов с заболеванием рак молочной железы. При HER2-негативных опухолях терапия Герцептином не показана в связи с ее низкой эффективностью.Как определеляют HER-2 статус рака груди в Израиле?
Для определения HER2 статуса рака молочной железы, а именно для выявления повышенного уровня гена HER 2 в опухолевых клетках, применяются специальные тесты из ткани опухоли, взятого при биопсии. Тесты могут проводиться и одновременно с начальным этапом хирургического вмешательства.Два основных способа, которые применяются для тестов на HER2 - это иммуногистохимия и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH):
1. Иммуногистохимическое исследование
(ИГХ)
2. Тест FISH
(флуоресцентная гибридизация) FISH - наиболее точное исследование для выявления повышенного уровня гена HER 2 в опухолевых клетках молочной железы.
3. Тест SPOT-LIGHT HER 2 CISH
4. Тест INFORM HER 2 DUAL ISH
Новейший тест Inform HER2 Dual ISH, одобренный в США, используется в Израиле с 2010 года.
Показатели результатов теста Inform HER2 Dual ISH аналогичны вышеуказанным тестам и также подразделяются на позитивный и негативный рак молочной железы.
HER2 и гормональная терапия
Гормональная терапия может замедлить или остановить рост раковых клеток груди. Это происходит путем изменения уровня определенных женских гормонов, которые естественным образом производятся телом, или недопускания поглощения гормонов раковыми клетками.Гормональная терапия эффективна в случаях, когда у женщины раковые клетки имеют рецепторы для эстрогена и/или прогестерона. Они определяются, как эстроген- или прогестерон-позитивные. Существует множество различным видов гормональной терапии и они лишь немногим отличаются друг от друга.
Тест на HER2
Тесты могут проводиться для определения наличия HER2-позитивного рака груди у женщины. Тесты могут быть проведены одновременно с первым этапом хирургического вмешательства. Могут использоваться образцы раковой ткани с предыдущих биопсий или хирургического вмешательства.Кому нужен тест на статус HER2?
Современное лечение рака молочной железы немыслимо без определения HER2 статуса. Все женщины с выявленным раком груди должны пройти проверку на определение HER2-статуса в клетках опухоли, поскольку этот статус крайне важен как для прогноза, так и для подбора адекватного лечения.Определение HER2 статуса позволяет целенаправлено назначить препараты , Лапатаниб, или в тех случаях, когда они будут эффективны, т.е. только при HER2 позитивном раке молочной железы.
Может ли статус HER2 измениться с течением времени?
Да может. Исследования показывают, что в 30 процентов случаев HER2 - положительный рак молочной железы с временем трансформируется в HER2 - отрицательный.В настоящее время в Израиле имеются эффективные препараты, мишенью которых является рецептор HER2. В группе пациентов с ИГХ 3+, ИГХ 2+/ISH-позитивными опухолями применяется таргетная HER2-терапия.
Новое в лечении рака молочной железы
В настоящее время для лечения рака молочной железы используется несколько видов химиопрепаратов, препаратов целевой терапии и гормонотерапии - Тамоксифен, Герцептин, Бейодайм и другие. Оптимальное лечение подбирается Израильскими врачами после тщательного изучения гистологического заключения и истории болезни.Прогноз и оценка необходимости химиотерапии до ее начала
Уникальная диагностическая методика для пациентов с ранней стадией рака молочной железы
При диагностике на ранних стадиях злокачественной опухоли молочной железы, содержащей рецепторы эстрогена, диагностический поможет вам и вашему врачу выбрать наиболее подходящие вам химиопрепараты в дополнении к назначенному вам плану лечения. Кроме того, данный тест может помочь прогнозировать риск будущих рецидивов заболевания. И самое важное: он поможет избежать ненужного, излишнего лечения и получить необходимую целевую терапию, не расчитанную на статистике вашего заболевания, а подобранную вам индивидуально.Позвоните нам бесплатно
через Viber или WhatsApp!
Для приобретения необходимого вам лекарства, пожалуйста заполните форму для связи. Мы свяжемся с вами в течении часа, пожалуйста, подготовьте ваш рецепт на необходимый препарат, мы сообщим вам точную стоимость с пересылкой из Израиля.
Вопросов: 167
Здравствуйте! Моей маме сделали операцию по удалению правой груди. Получили результаты исследования. Прошу Вас помочь с расшифровкой. Спасибо. Иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани: рецепторы эстрогенов 6 баллов (шкала D.C.Allred), clone SP1 (Thermo Fisher-Labvision); рецепторы прогестерона 4 балла (шкала D.C.Allred), clone PgR YR 85 (Thermo Fisher-Labvision); результат c-erbB-2 онкопротеина HER 2 heu (clone SP 3 Thermo Fisher-Labvision)- 0 баллов (.отрицательный).
На вопрос отвечает: Красножон Дмитрий Андреевич
Здравствуйте, Ольга. Вы привели только данные . Согласно этим данным опухоль гормонозависимая, нечувствительна к таргетной терапии . Чтобы говорить о прогнозе и лечении надо знать также индекс пролиферативной активности (ki67), стадию рака молочной железы . В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
http://www.bintoff.ru
Добрый день, Дмитрий Андреевич. У меня была сделана секторальная резекция левой молочной железы. Анализы на гистологию показали G2. Через 2 недели переделывали гистологии в другой лаборатории результат High-Grade. Анализы ИГХ ЭР 80%, ПР 7%, Her-2neu 1+, Ri67 30%. По результатам УЗИ лимфоузлы без изменений, но в оперированной левой молочной железе есть фиброаденома и киста. Также, сделана остеосцентография. Патологических очагов не выявлено Хотелось бы узнать, что означают такие результаты и надо ли полностью удалять грудь и лимфоузлы?
На вопрос отвечает: Красножон Дмитрий Андреевич
Здравствуйте, Наталья. Чтобы установить стадию рака молочной железы необходимо знать размер опухоли. Если размер опухоли до 2 см и лимфоузлы не поражены, а также нет признаков местного распространения опухоли, то речь пойдет о 1 стадии рака молочной железы . В таких случаях надо проводить обследование - компьютерную томографию органов грудной и брюшной полости, сцинтиграфию костей , устанавливать стадию рака молочной железы и затем уже планировать лечение. Я бы в подобном случае начал бы лечение с операции - органосохраняющей или - надо вопрос при очной консультации обсуждать. После радикальной операции я бы назначил химиотерапию (4 АС - доксорубицин и циклофосфан и 4 курса паклитаксел в монорежиме введение 1 раз в 3 недели), после проведения химиотерапии я бы назначил гормонотерапию .
Чтобы обсуждать ситуацию более детально, необходимо больше сведений.
В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Думаю, что вам будет интересна моя книга "Рак молочной железы. Ответы на вопросы", которую можно получить с любым заказом от 3 тысяч рублей в интернет-магазине Бинтофф.Ру (http://www.bintoff.ru) или непосредственно в магазине при заказе от 3 тысяч рублей (Санкт-Петербург, Елизаровская ул. 41, офис 218). Книгу можно всегда получить в отделении, где я работаю. Для этого необходимо просто прийти в среду после 16 часов, обратиться ко мне и без всяких условий я вам ее подарю.
Добрый день, Дмитрий Андреевич. У меня была сделана секторальная резекция левой молочной железы. Для проведения гистологического обследования не было рекомендовано анализ ki 67, почему, ведь это один из важнейших показателей? Спасибо.
На вопрос отвечает: Красножон Дмитрий Андреевич
Здравствуйте, Людмила. При диагнозе рак молочной железы мы всегда назначаем полное иммуногистохимическое исследование . Другое дело, что ki67 не выполняют в нашей лаборатории и пациентам необходимо платить за данное исследование в коммерческой лаборатории. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Дмитрий Андреевич! Снова пишу Вам. Спасибо большое за Ваши ответы! Мне 35 лет. В 2016 году диагностировали РМЖ ст. IIв Т2N1M0. Удалили 2 опухоли в одной молочной железе. По результатам гистологии, сделанной в РКОД г. Уфы ИГХ 1 опухоли: Эр(+++) Н=220 (Allred 8б), ПР(-) Н=0, Her2neu(+) отр. статус, Ki67 2%, 2 опухоли: Эр(-) Н=0, Пр(0)Н=0 Her2neu(+++)позитивный статус, Ki67 до 45%. Рекомендовали свозить стекла и блоки в другой регион. По результатам гистологии, сделанной в РКОД г. Казань ИГХ 1 опухоли: HER2-позитивный статус (+++), BenchMark Ultra, Эр=0, Пр=0, индекс ki67 до 40%, 2 опухоли: HER2-позитивный статус (+++), BenchMark Ultra, Эр=0, Пр=0, индекс ki67 до 45%. Лечили только как HER: 4 курса химиотерапии по схеме АС (доксорубицин +циклофосфан) до операции, 4 курса ХТ в режиме DH (доцетаксел+транстузумаб) после операции, далее облучение и транстузумаб 1 год после операции (в общем 19 введений). Сейчас лечение закончилось, ничего не принимаю. Но меня волнует вопрос, а если первый анализ был все-таки правильный и одна опухоль гормонозависимая, а я не принимаю тамоксифен. Может стоит перепроверить анализ в Москве (в МНИОИ имени П. А. Герцена или РОНЦ имени Н.Н. Блохина)? Посоветуйте, пожалуйста!
Доктор, здравствуйте. РМЖ, при изначальной трепан биопсии ki67 по какой-то причине не посчитали. Просто написали «высокий» Значение этого параметра (=10%) было определено только по материалам взятым при мастэктомии. Перед мастэктомией были сделаны 6 сеансов химии по схеме АС. Вопрос такой: мог ли ki67 уменьшится от химиотерапии? Или он таким скорее всего и был изначально? Буду очень благодарна за ответ, хочется лучше понимать свою болезнь. Спасибо! С уважением, Ольга, Москва
На вопрос отвечает: Красножон Дмитрий Андреевич
Здравствуйте, Ольга. Данные иммуногистохимического исследования , в том числе и ki67 могут отличаться при исследовании опухоли до начала лечения и после проведения химиотерапии . Я бы ориентировался на данные, полученные до проведения химиотерапии.
Здравствуйте доктор! При раке молочной железы когда когда есть на эстроген 99% рецепторов,и на прогестерон 65% , проводить гомонотерапию или лучше удалить яичники.?
На вопрос отвечает: Красножон Дмитрий Андреевич
Здравствуйте, Хадижа. Чтобы ответить на ваш вопрос надо знать стадию рака молочной железы . Если речь идет о 3 стадии рака молочной железы , то я бы рассмотрел вопрос об удалении яичников и назначении тамоксифена . Если речь идет о 1-2 стадии, то скорее всего назначил бы только тамоксифен. Еще раз повторюсь - надо знать очень много деталей, чтобы рассуждать на данную тему. Посмотрите ответы на вопросы о гормонотерапии , о тамоксифене , . В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Дмитрий Андреевич,здравствуйте. Меня зовут Татьяна. Рак левой молочной железы,стадия 2б. Была операция(мастэктомия). По ИГХ анализу к гармонам прогестерона+,к эстрогену-. Прогестерон в процентах не указан. Мне назначили тамоксифен. Скажите,насколько гармонотерапия эффективна в этом случае? Хочу услышать Ваше мнение. Заранее благодарю.
На вопрос отвечает: Красножон Дмитрий Андреевич
Здравствуйте, Татьяна. Обычно в иммуногистохимическом исследовании указывается либо процент, либо баллы, либо единицы (hscore). Гормонотерапия эффективна при гормонозависим раке молочной железы. При 2б стадии обычно после радикальной операции назначается химиотерапия . Важно также понимать какой индекс пролиферативной активности, а также важно знать чувствительна ли опухоль к таргетной терапии или нет. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте! Получила сегодня результаты трепан биопсии молочной железы. В заключении - инвазивный рак,G1, er100%,pr70%,ki 67 10%,her neu0 (извините,пишу по памяти,цифры такие,может ошибаюсь с названиями). Мне 43 года. Рак обнаружили в области послеоперационного рубца от гнойного мастита,который был 19 лет назад. На эластографии участок повышенной жесткости примерно 2 см,на маммографии - участок перестройки структуры 1.3 на 1.3 см. Скажите,какой может быть прогноз при моем типе рака,есть ли у меня шансы на выздоровление и какую схему лечения мне желательно использовать? Заранее благодарю Вас за ответ.
На вопрос отвечает: Красножон Дмитрий Андреевич
Здравствуйте, Антонина. По данным иммуногистохимического исследования опухоль являетс гормонозависимой, индекс пролиферативной активности низкий, опухоль нечувствительна к таргетной терапии (трастузумаб , пертузумаб). Если речь идет о 1 стадии , то после рака молочной железы (операция + гормонотерапия) прогноз будет благоприятный и вы больше не встретитесь с этим заболеванием. Вам надо дополнить обследование с целью исключения отдаленных метастазов (рентгенорафия легких, УЗИ брюшной полости, как минимум). В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Думаю, что вам будет интересна моя книга "Рак молочной железы. Ответы на вопросы", которую можно получить с любым заказом от 3 тысяч рублей в интернет-магазине Бинтофф.Ру (http://www.bintoff.ru) или непосредственно в магазине при заказе от 3 тысяч рублей (Санкт-Петербург, Елизаровская ул. 41, офис 218). Книгу можно всегда получить в отделении, где я работаю. Для этого необходимо просто прийти в среду после 16 часов, обратиться ко мне и без всяких условий я вам ее подарю.
Her2neu позитивный рак молочной железы считается более редким и агрессивным, чем люминальные А и B типы рака груди .Her2 (сокращение от Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – это человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2. Her 2 является трансмембранным белком, который играет ключевую роль в передаче сигналов факторов роста на клеточном уровне. Her2 входит в семейство HER-белков, включающих рецепторы факторов роста четырех типов: HER1 (также известный как рецептор эпидермального фактора роста EGFR), HER2, HER3, HER4.Гиперэкспрессия Her2 , то есть повышенная активность Her2 рецептора означает, что это - . Он занимает третье место по частоте встречаемости среди всех типов рака молочной железы и составляет около 10% от всех случаев рака груди. Чаще всего, данная разновидность онкологического заболевания встречается у менструирующих женщин, в возрасте до 40 лет.
Особенности Her2 позитивного рака молочной железы
Her2 позитивный рак молочной железы характеризуется:- Низкой чувствительностью к гормонам (ER-эстроген,PR-прогестерон),
- Положительной гиперэкспрессией Her2neu ,
- Средним показателем Ki-67 .
- Нечувствительность Her2neu позитивного рака груди к гормонам говорит о том, что опухоль не будет реагировать на гормональную терапию .
- Положительный Her2 статус говорит о высоком уровне агрессивности опухоли и позволяет применять таргетную терапию такими препаратами как: Герцептин (Трастузумаб), Кадсила (Трастузумаб-эмтанзин), Перьета (Пертузумаб) и Лапатиниб.
- Средний показатель Ki-67 при говорит о быстром росте опухоли, достаточно высокой вероятности её метастазирования в различные органы, а также её хорошей чувствительности к химиотерапии .
Лечение при Her2neu позитивном раке молочной железы
При лечении Her2 позитивного рака молочной железы , чаще всего, применяют радикальное хирургическое лечение , лучевую терапию , таргетную и химиотерапию.Гормональная терапия при лечении Her2 позитивного рака молочной железы не применяется из-за нечувствительности опухоли к данному виду лечения.
Химиотерапия и таргетная терапия при Her2 позитивном раке молочной железы применяются на всех этапах лечения. Химиотерапия и таргетная терапия при Her2 позитивном раке молочной железы могут быть назначены в предоперационный период (для того, чтобы уменьшить опухоль перед хирургическим вмешательством) и в послеоперационный период (для того, чтобы уничтожить оставшиеся после операции клетки опухоли).
Лучевая терапия при лечении Her2 позитивного рака груди применяется только в случаях проведения нерадикальной операции или/и при наличии метастазов в периферических лимфатических узлах.
После адекватно проведенного лечения, Her2neu позитивный тип рака груди обладает неплохим прогнозом , но склонен к ранним рецидивам. Поэтому после успешного завершения лечения, женщинам с положительным Her2 статусом при раке молочной железы следует обращать пристальное внимание на контрольные обследования и не пропускать их.
Выявленный на ранней стадии рецидив Her2neu позитивного рака груди позволяет вовремя начать терапию и улучшать прогноз заболевания.
Для цитирования:
Ганьшина И.П. Гиперэкспрессия HER2/NEU –
новые возможности в лечении
рака молочной железы // РМЖ. 2005. №13. С. 869
Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл новые возможности в лечении больных злокачественными новообразованиями. В результате многолетних исследований установлены некоторые из механизмов контроля клеточного деления и клеточной смерти. Показано, что белки, участвующие в канцерогенезе, дают дополнительную информацию о поведении опухоли, включая скорость ее роста, способность к инвазии и метастазированию, устойчивость к химиопрепаратам. Блокирование активности некоторых рецепторов и белков приводит к уменьшению опухоли и продлению жизни больных. Появились новые возможности прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии.
HER2 и его роль
в нормальной клетке
Ген HER2, известный также как c–erbB–2 или HER2/neu, впервые был обнаружен в нейробластоме крыс (отсюда обозначение neu). Продуктом гена является трансмембранный гликопротеин HER2/neu, который является представителем семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).
Все представители (HER1, HER2, HER3, HER4) семейства EGFR играют большую роль в нормальном развитии и дифференцировке клеток. Стимуляция этого рецептора приводит к запуску транскрипционных механизмов, что ускоряет пролиферацию и рост клеток .
У человека рецептор HER2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия характерна только для опухолевых клеток. Значение гиперэкспрессии HER2 наиболее изучено при раке молочной железы.
Значение гиперэкспрессии HER2
при раке молочной железы
Гиперэкспрессия HER2/neu выявляется в 25–30% случаев рака молочной железы , причем в 90–95% случаев гиперэкспрессия HER2/neu является прямым результатом амплификации гена c–erbB–2 .
В доклинических и клинических исследованиях показано, что амплификация и/или гиперэкспрессия HER2 имеет ключевое значение в онкотрансформации и туморогенезе рака молочной железы.
Гиперэкспрессия HER2/neu в опухолевой клетке коррелирует с рядом неблагоприятных факторов прогноза, а именно: размером опухоли, высокой степенью злокачественности, уменьшением рецепторов эстрогена и прогестерона в опухоли .
В результате проведения большого количества исследований показано, что гиперэкспрессия HER2/neu является независимым прогностическим фактором для рака молочной железы с N+ и N– .
Для клинициста важно знать, что в результате гиперэкспрессии HER2/neu снижается эффективность химиотерапии и эндокринотерапии тамоксифеном и самое главное – уменьшается безрецидивная и общая выживаемость.
Таким образом, взаимосвязь между гиперэкспрессией и/или амплификацией HER2/neu и плохим клиническим прогнозом дает основание рассматривать HER2, как важное звено патогенеза развития рака молочной железы, а также как новую и важную мишень терапии. В результате был синтезирован препарат с принципиально новым механизмом противоопухолевого действия – трастузумаб .
Герцептин – рекомбинантные гуманизированные анти –р185HER2 моноклональные антитела, которые высоко избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER2/neu. Показано, что при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток человека, которые имеют гиперэкспрессию HER2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия, Герцептин способен вызывать выраженную реакцию антитело–зависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки, гиперэкспрессирующие HER2 . Для Герцептина показана также антиангиогенная активность .
Эффективность Герцептина зависит от правильности определения показаний к назначению. Сегодня Герцептин рекомендуется назначать только больным с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3+, или ИГХ 2+ и FISH–положительные).
В настоящее время разработаны два режима использования Герцептина:
1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30–минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90–минутная инфузия) – режим рекомендован для практического использования.
2. Введение один раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90–минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90–минутная инфузия) – может быть использован как альтернатива еженедельному режиму при длительном лечении больных .
Важно: Герцептин должен быть введен только в физиологическом растворе хлорида натрия!
Герцептин обычно хорошо переносится больными. В ходе первой инфузии у 40% больных развивались инфузионные реакции, заключающиеся в ознобе и/или повышении температуры. Редко к указанным симптомам добавляется тошнота, рвота, головокружение, астения. Симптомы инфузионной реакции хорошо купируются применением кортикостероидов и антигистаминных препаратов .
После первого введения могут возникнуть острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3 на 1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с премедикацией, что обеспечивает безопасность лечения. Учитывая возможность возникновения острых инфузионных реакций, больные должны находиться под наблюдением не менее 6 часов после начала инфузии Герцептина (т.е. 4,5 часов после окончания инфузии).
Лечение метастатического
рака молочной железы
с гиперэкспрессией HER2
В настоящее время Герцептин занял прочную позицию в лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 и является единственным препаратом, который в сочетании с химиотерапией увеличивает время до прогрессирования по сравнению с группой больных, не получавших Герцептин.
Герцептин может быть применен для лечения метастатического HER2 положительного рака молочной железы в комбинации с таксанами, винорельбином, цисплатин–содержащими режимами, капецитабином в качестве I линии лечения, а также в монотерапии во II–III линии.
Герцептин в самостоятельном
применении
В результате первоначальных клинических исследований было доказано, что Герцептин имеет самостоятельную противоопухолевую активность (табл. 1).
В исследовании Cobleigh с соавт. суммарная частота ответа составила 15% (4% полных ремиссий + 12% частичных ремиссий). Этот показатель уровня ответа производит большое впечатление, особенно если учесть, что пациентки относятся к группе плохого прогноза, а также ранее получали более одной линии химиотерапии. Медиана продолжительности ремиссии составила 9,1 месяцев при лечении Герцептином и была достоверно больше, чем после ранее применявшейся химиотерапии – 5,2 месяца. Медиана общей выживаемости составила 13 мес. В случаях положительного ответа на Герцептин медиана времени до развития резистентности составила 11 мес., в то время как на предшествующих схемах химиотерапии у этих же пациенток она равнялась 5,4 мес. В данном исследовании проводилось также сравнение частоты клинической ремиссии с учетом степени гиперэкспрессии HER2/neu. Было выявлено, что чем выше степень гиперэкспрессии HER2 (+++), тем эффективнее терапия Герцептином.
Таким образом, установлена самостоятельная противоопухолевая активность Герцептина при распространенном раке молочной железы с HER2+.
Герцептин в комбинации с цитостатическими препаратами для лечения метастатического рака молочной железы HER2+
В доклинических исследованиях было установлено усиление противоопухолевой активности некоторых цитостатиков в комбинации с Герцептином (в частности, с доксорубицином, производными платины, таксанами, винорельбином). Многочисленные клинические исследования обозначили значительные успехи и некоторые проблемы при комбинации Герцептина с химиотерапией.
В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (HO648g) было проведено сравнение эффективности комбинированной химиотерапии с включением Герцептина и только химиотерапии у пациенток с метастатическим раком молочной железы в I линии лечения .
Пациенты (HER23+ или HER22+), не получавшие антрациклины в адъювантном режиме, были рандомизированы в группу доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в комбинации с или без Герцептина. Пациенты, получавшие антрациклинсодержащие режимы в послеоперационном периоде, были рандомизированы в группу паклитаксела в комбинации с или без Герцептина. Результаты исследования приведены в таблице 2.
Результаты данного исследования показывают, что добавление Герцептина к паклитакселу сочетается с увеличением частоты общего ответа (49% против 17%) и удлинением времени до прогрессирования (7,1 мес. против 3 мес.) (рис. 1).
Комбинация Герцептина с доксорубицином и циклофосфамидом не только не добавила частоту лечебного эффекта, но и обозначила проблему кардиотоксичности при использовании такой комбинации. Частота развития сердечной недостаточности в группе, получавшей Герцептин + паклитаксел, составила 8,8–11%, по сравнению с 1–4% у больных в группе монотерапии паклитакселом. Частота клинически проявлявшейся сердечной недостаточности в группе Герцептин + паклитаксел достоверно не отличалась от таковой при монотерапии паклитакселом (p=0,24). Сердечная недостаточность была выявлена у 26–28% пациенток, получавших Герцептин в комбинации с АЦ, что достоверно превышало аналогичные показатели в группе терапии АЦ (6–9%). Многофакторный анализ показал, что независимые факторы риска сердечной недостаточности включали: предшествующую терапию антрациклинами, одновременное использование Герцептина и доксорубицина, пожилой возраст и традиционные кардиальные факторы риска по NYHA.
Однако следует отметить, что после прекращения лечения в большинстве случаев сердечная недостаточность является обратимой, но лечение Герцептином не может быть продолжено.
С учетом повышенного риска развития кардиотоксичности комбинация Герцептин + доксорубицин не рекомендуется.
В дальнейшем была проведена серия нерандомизированных исследований, подтверждающих эффективность комбинации паклитаксела с Герцептином (табл. 3). Общий эффект в данных исследованиях составлял от 36 до 81%.
Не менее эффективной оказалась комбинация Герцептина и доцетаксела в I линии химиотерапии метастатического рака молочной железы.
При лечении 280 больных эффективность составляла от 44 до 83% (табл. 4).
В сравнительном исследовании M77001 изучена эффективность комбинации доцетаксел ± Герцептин в первой линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 . В исследование было включено 188 пациенток с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, примерно 70% больных получали адъювантную химиотерапию (антрациклины получили 64% больных в группе Герцептин + доцетаксел и 55% в группе доцетаксела). 94 пациентки получили монотерапию доцетакселом 100 мг/м2 – 6 курсов, и 94 пациентки получили 6 курсов доцетаксела 100 мг/м2 в комбинации с Герцептином в еженедельном режиме – до прогрессирования заболевания. Результаты исследования представлены в таблице 5.
Результаты проведенного рандомизированного исследования М77001 подтвердили высокую эффективность комбинации доцетаксела с Герцептином (общий ответ 61%) по сравнению с доцетакселом в монотерапии (общий ответ 34%) в качестве I линии лечения метастатического рака молочной железы (МРМЖ). Медиана времени до прогрессирования в первой группе составила 10,6 мес. по сравнению с 5,7 мес. во второй группе. Медиана общей выживаемости в группе Герцептин + доцетаксел составила 30,5 мес., а в группе монотерапии доцетакселом – 22,1 мес.
На основании представленных данных комбинация Герцептин + таксаны (паклитаксел, доцетаксел) рекомендована в качестве I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.
Герцептин в комбинации
с винорельбином
Винорельбин является одним из активных препаратов для лечения метастатического рака молочной железы. Он обладает благоприятным токсическим профилем, что позволяет проводить эффективное лечение, не ухудшая качества жизни пациенток.
Доклинические данные демонстрируют синергизм между винорельбином и Герцептином.
Burstein с соавт. опубликовали результаты II фазы исследования, в котором приняли участие 40 женщин с метастатическим раком молочной железы HER2+. Винорельбин назначался в дозе 25 мг/м2, еженедельно, Герцептин – в стандартном еженедельном режиме в качестве I–III линии лечения. Общая эффективность составила 75% и 84% для групп больных, получавших лечение в качестве I линии . Причем время до прогрессирования в группе терапии I линии было более 34 недель, в то время как в группе терапии II–III линии – 16 недель.
Аналогичные данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации винорельбина (30 мг/м2 еженедельно) и Герцептина (4 мг/кг день 1, далее 2 мг/кг еженедельно) в I линии лечения МРМЖ, показаны в работе Jahanzeb M. с соавт. При лечении 40 больных частота общего эффекта составила 78%, причем 82% у HER23+ и 58% – HER22+ .
На ASCO 2005 доложены результаты исследования комбинации Герцептин + винорельбин в I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2. В исследовании приняли участие 69 пациенток, получавшие винорельбин 30 мг/м2, еженедельно и Герцептин в еженедельном режиме. Общая эффективность режима составила 61%, средняя продолжительность эффекта 12 мес., 1–летняя безрецидивная выживаемость – 39% .
Таким образом, сочетание Герцептина и винорельбина у больных с распространенным раком молочной железы является высокоэффективным, безопасным и требует дальнейшего изучения как в I–й, так и в последующих линиях лечения.
Герцептин в комбинации
с производными платины и таксанами
Цисплатин и карбоплатин изучаются в комбинации с Герцептином и таксанами на основании доклинических сведений о синергизме между производными платины, Герцептином и таксанами.
В исследовании Slamon D.J. с соавт. было показано увеличение кардиологической токсичности III–IV степени (NYHA) при совместном использовании Герцептина с доксорубицином . Учитывая эти данные, комбинации Герцептина с платиновыми производными и таксанами являются перспективными для дальнейшего изучения их эффективности в качестве адъювантной терапии.
Исследовательской группой по раку молочной железы (BCIRG) было проведено 2 многоцентровых исследования II фазы . В первом исследовании оценивалась эффективность доцетаксела 75 мг/м2, цисплатина 75 мг/м2 в комбинации с Герцептином в еженедельном режиме. Во втором исследовании – доцетаксел 75 мг/м2, Карбоплатин AUC 6 и Герцептин в еженедельном режиме. В каждом исследовании лечение получили по 62 пациентки. Кардиологическая токсичность III–IV степени в данных исследованиях была минимальной и составила 3,2% в первом исследовании и 1,6% во втором исследовании. Общая эффективность в цисплатин–содержащем режиме составила 79%, медиана времени до прогрессирования 9,9 месяцев (в общей группе), в группе пациентов FISH+ – 12,7 мес. Для карбоплатин–содержащего режима – общая эффективность 56%, медиана времени до прогрессирования 12 мес. в общей группе и 17 мес. – в группе FISH+.
Результаты рандомизированного исследования III фазы также доказали высокую эффективность комбинации Герцептин + паклитаксел + карбоплатин в I линии лечения метастатического рака молочной железы .
196 пациенток рандомизированы в 2 группы: 1–я группа получала паклитаксел 175 мг/м2, 6 циклов + Герцептин в еженедельном режиме, 2–я группа – паклитаксел 175 мг/м2, карбоплатин AUC 6 + Герцептин в еженедельном режиме. Результаты исследования представлены в таблице 6.
Таким образом, добавление карбоплатина в комбинацию Герцептин + паклитаксел увеличивает как непосредственную эффективность лечения (57% против 37% в подгруппе больных с опухолью HER23+), так и медиану времени до прогрессирования (14 мес против 7,1 мес. в подгруппе больных с опухолью HER23+).
С учетом полученных данных об эффективности Герцептина в комбинации с карбоплатином и доцетакселом исследовательской группой по раку молочной железы (BCIRG) начато изучение данной комбинации в адъювантных режимах по сравнению с антрациклинсодержащими режимами с последующим использованием доцетаксела (4 курса АЦ + 4 курса доцетаксела) у больных с ранними стадиями рака молочной железы HER2+.
Герцептин в комбинации
с капецитабином
Монотерапия капецитабином при метастатическом раке молочной железы показала высокую эффективность и благоприятный токсический профиль. В комбинации с доцетакселом капецитабин увеличивает выживаемость, по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доклинические данные показывают, что капецитабин обладает, как минимум, аддитивным действием в комбинации с Герцептином.
В исследовании Bangemann с соавт. капецитабин назначался в дозе 2500 мг/м2, дни 1–14 + Герцептин в еженедельном режиме в качестве III линии лечения метастатического рака молочной железы с HER2+. Эффективность режима составила 60%, медиана времени до прогрессирования 28 недель.
Результаты исследований II фазы показывают, что комбинация Герцептина с капецитабином является эффективной и хорошо переносимой. Эти данные стали предпосылкой для проведения исследования (МО16419), сравнивающего эффективность комбинации Герцептин + доцетаксел с или без капецитабина. В другом исследовании (МО17038) планируется сравнение эффективности капецитабина ± Герцептин во II линии лечения у пациентов с распространенным раком молочной железы с HER2+ после применения комбинации Герцептин + доцетаксел в I линии.
Неоадъювантная терапия
рака молочной железы
с гиперэкспрессией HER2
Высокая активность комбинации паклитаксела и доцетаксела с Герцептином при метастатическом раке молочной железы стала основанием для ее изучения в неоадъювантных режимах. Паклитаксел (175 мг/м2 каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадьювантной химиотерапии больных раком молочной железы II–III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 18% случаев, полная + частичная клиническая ремиссия – в 75% случаев .
В другом исследовании проводилось лечение местно–распроcтраненного и отечно–инфильтративного рака молочной железы комбинацией Герцептин + доцетаксел + цисплатин. Из 16 оперированных больных клинический полный эффект зафиксирован в 100%, а полный морфологический эффект в 25% .
Harris с соавт. изучили эффективность комбинации Герцептина (еженедельно) с винорельбином (25 мг/м2 – еженедельно) при раке молочной железы II–III стадии с гиперэкспрессией HER2. 39 включенных больных получали лечение в течение 12 недель. Частота объективного клинического эффекта составила 92%, полная морфологическая ремиссия – 21% .
Эндокринотерапия рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Анализ рецепторного статуса в случаях рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 показал, что 45 – 49% сочетается с положительными рецепторами эстрогена (табл. 7).
На сегодняшний день накоплено достаточно данных доклинических и клинических исследований, доказывающих, что гиперэкспрессия HER2 связана с резистентностью к гормонотерапии тамоксифеном . Существуют данные, что опухоли с гиперэкспрессией HER2 и ЭР+ более чувствительны к терапии антиароматазными препаратами, чем к тамоксифену.
Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы – летрозола и тамоксифена в неоадъювантном режиме у пациенток с гиперэкспрессией HER2/neu+ЭР+. Частота ремиссий составила 88% для летрозола и 21% для больных, леченных тамоксифеном . Это может означать, что летрозол способен преодолеть лекарственную резистентность у больных с HER2 положительным статусом.
Аналогичные данные, подтверждающие эффективность антиароматазных препаратов, получены в исследовании IMPACT, в котором пациентки с операбельным раком молочной железы получали предоперационную эндокринотерапию – тамоксифеном, анастрозолом или комбинацией анастрозола с тамоксифеном. Частота объективного эффекта в группе больных с HER2 положительным статусом, получающих анастрозол, составила 58% по сравнению с 22% в группе тамоксифена.
В исследовании II фазы, оценивающем эффективность комбинации Герцептина с летрозолом, приняло участие 26 пациенток с тамоксифен–резистентным раком молочной железы с HER2+/ЭР+ и/или ПР+. Пациентки получали летрозол – ежедневно + Герцептин в еженедельном или 3–х недельном режиме до прогрессирования заболевания. Из 22 оцениваемых случаев в 9% зафиксирован полный эффект, в 18% случаев – частичный эффект. Медиана времени до прогрессирования составила 31 неделю (15–47 недель) .
Результаты приведенного исследования свидетельствуют об эффективности комбинации Герцептина с летрозолом у группы резистентных к стандартной эндокринотерапии больных. Однако это исследование включает небольшое количество пациентов, а также пациентов с HER22+. Требуется дальнейшее изучение эффективности комбинации Герцептина и ингибиторов ароматазы в крупных рандомизированных исследованиях.
Начато рандомизированное исследование МО16772, в которое планируется включить 300 пациенток, для оценки эффективности комбинации летрозол ± Герцептин в I линии лечения метастатического рака молочной железы с HER2+/ЭР+.
Доклинические данные показывают, что комбинация Герцептина с тамоксифеном может оказаться более эффективной, чем использование препаратов в монотерапии .
В настоящее время планируется проведение рандомизированного исследования III фазы для сравнения эффективности комбинации Герцептина ± тамоксифен в качестве 2–й линии лечения метастатического рака молочной железы с HER2+/ЭР+ после 1 линии химио– или эндокринотерапии.
Адъювантная терапия рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2
В настоящее время ведется серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NSAPB B–31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) .
На ASCO 2005 доложены промежуточные результаты исследования HERA. В исследование включено 5090 пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, завершивших адъювантную терапию.
Герцептин назначался 1 раз в 3 недели (8–6 мг/кг) в зависимости от рандомизации: 1–я группа – терапия Герцептином в течение 1 года, 2–я группа – терапия Герцептином 2 года, 3–я группа – без лечения Герцептином.
В результате проведенного анализа по данным 12 мес. наблюдения установлено: использование Герцептина значительно (на 50%) снижает риск развития отдаленных метастазов по сравнению с контрольной группой (p
Заключение
Гиперэкспрессия HER2/neu при раке молочной железы предсказывает высокий риск рецидива болезни, ее агрессивного течения, снижение выживаемости.
HER2/neu+ предсказывает снижение эффективности химиотерапии и эндокринотерапии тамоксифеном при раке молочной железы.
Определение HER2 статуса должно стать рутинным методом исследования.
Показанием к назначению Герцептина является гиперэкспрессия HER2 – ИГХ 3+ или ИГХ 2+ и FISH+.
Использование комбинации Герцептина и таксанов при МРМЖ с гиперэкспрессией HER2 значительно улучшает эффективность и общую выживаемость
Комбинация Герцептина с таксанами рекомендуется в качестве I линии лечения метастатического рака молочной железы.
Промежуточные 12–мес. результаты исследования HERA показали значительное (на 50%) снижение риска развития отдаленных метастазов по сравнению с контрольной группой (p
Литература
1 Yarden Y, Sliwkowski MX 2001 Untangling the ErbB signaling network. Nature Reviews in Molecular and Cellular Biology 2 127–137.
2 Slamon DJ, Clark GM et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of HER2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177–82.
3 Pauletti G, Godolphin W, Press MF, Slamon DJ 1996 Detection and quantitation of HER2/neu gene amplification in human breast cancer archival material using fluorescence in situ hybridization. Oncogene 13 63–72.
4 Ross JS, Fletcher JA HER2/neu gene and protein in breat cancer. American Journal of Clinucal Pathology 1999, 112 53–67.
5 Press MJ., Bernstein L., Thomas PA., et al. HER2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node–negative breast carcinomas. J.Clin.Oncol., 1997; 15:2894–2904.
6 Ross JS, Fletcher JA The HER2/neu Oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy, Stem Cells 1998, 16. 413–428.
7 Hotaling TE, Reitz B The humanized anti–HER2 antobody rhuMAB Her2 mediates antibody dependet cell–mediated cytotoxicity via FcgRIII. Proceedings of the American Association of Cancer Research 37 471.
8 Izumi, Y., Xu, L., di Tomaso, E., Fukumura, D., Jain, R. K. Tumor biology: Herceptin acts as an anti–angiogenic cocktail. Nature – 2002. – Vol. 416. – P. 279 – 280.
9 Carbonell Castellon X., et al. Efficacy and safety of 3–weekly Herceptin monotherapy in women with HER–positive metastatic breast cancer. Proc ASCO 2002; 19.
10 Cobleigh MA, Vogel CL et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti–HER2 monoclonal antibody in women who have HER2–overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639–48.
11 Vogel CL, Cobleigh MA et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first–line treatment of HER2–overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:719–26.
12 Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metatstatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783–92.
13 Leyland–Jones B, Gelmon K, Ayoub J–P, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 2003;21:3965–71.
14 John M, Kriebel–Schmitt R, Stauch M, et al. Weekly paclitaxel plus Herceptin® (trastuzumab) shows promising efficacy in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S49 (Abstract 221; poster update).
15 Gori S, Colozza M, Mosconi AM, et al. Phase II study of weekly paclitaxel and trastuzumab in anthracycline– and taxanepretreated patients with HER2–overexpressing metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;90:36–40.
16 Gasparini G, Morabito A, De Sio L, et al. for the Herceptin Italian Trialist Group. Preliminary clinical results of a randomized phase IIB study of weekly paclitaxel (PCT) ± trastuzumab (T) as first–line therapy of patients (PTS) with HER2/neu positive metastatic breast cancer (MBC). Breast Cancer Res Treat 2003;82:S51 (Abstract 227; poster update).
17 Kuzur ME, Albain KS, Huntington MO, et al. A phase II trial of docetaxel and Herceptin in metastatic breast cancer patients overexpressing HER2. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:131a (Abstract 512).
18 Toi M, Sasaki Y, Tokuda Y, et al. Phase I/II study of trastuzumab (Herceptin) on pharmacokinetics and safety in combination with paclitaxel or docetaxel for metastatic breast cancer. Ann Oncol 2002;13:51 (Abstract 182P).
19 Montemurro F, Choa G, Faggiuolo R, et al. A phase II study of three–weekly docetaxel and weekly trastuzumab in HER2–overexpressing advanced breast cancer. Oncology 2004;66:38–45.
20 Bauer–Kosi?nska B, Lema?nska I, Glogowska I, et al. Efficacy and toxicity of docetaxel or cisplatin chemotherapy in combination with trastuzumab in the treatment of patients with chemotherapy pre–treated HER/2 neu overexpressed metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(Suppl.):S141 (Abstract 464).
21 Raab G, Brugger W, Harbeck N, et al. Multicenter randomized phase II study of docetaxel (DOC) given q3w vs q1w plus trastuzumab (TRA) as first–line therapy for HER2 overexpressing adjuvant anthracycline–pretreated metastatic breast cancer (MBC). Breast Cancer Res Treat 2002;76:S114 (Abstract 443; updated from poster).
22 Meden H, Beneke A, Hesse T, et al. Weekly intravenous recombinant humanized anti–Her2 monoclonal antibody (trastuzumab) plus docetaxel in patients with metastatic breast cancer (MBC): a pilot study. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:60b (Abstract 1987).
23 Esteva FJ, Valero V, Booser D, et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER2–overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:1800–8.
24 Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Abstract 239.
25 Burstein HJ, Kuter I, et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2–overexpressing metastatic breast cancer. J of Clinical Oncology 2001, 19 2722–2730.
26 Jahanzeb M., Mortimer J.E., Yunus F., et al. Phase II Trial of Weekly Vinorelbine and Trastuzumab as First–Line Therapy in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer. The Oncologist, Vol. 7, No. 5, 410–417, October 2002.
27 A. Chan et al. ASCO 2005, abstr. 587
28 Slamon DJ Update on Taxotere/Platinum/Herceptin combinations. 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. 2001
29 Robert et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76:S37. Abstract 35.
30 Bangemann et al, ASCO 2005. Abstract 717.
31 Burstein HJ et al: Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2 overexpressing stage II or III breast cancer. J Clin Oncol 21: 46–53, 2003.
32 Hurley J, Franco S, et al. Primary therapy with Herceptin, Taxotere and cisplatin in locally advanced and inflammatory breast cancer. Proc of the American Soc of Clin Oncol 20 31b (abs 1871).
33 Harris LN, Burstein HJ: Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a highly active, well–tolerated regimen for HER2+/FISH+ stage II/III breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 22:22, 2003, abs 86.
34 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with HER2–positive metastatic breast cancer given as first–line treatment: results of a randomized phase II trial (M77001). J Clin Oncol2004.
35 Klein P, Gilkerson E. Patients with ER+/HER2+ or ER–/HER2+ tumours derive similar clinical benefit from trastuzumab (Herceptin®)–based therapy for metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:45 (Abstract 179).
36 Vogel CL, Murphy M, Cobleigh M, et al. Relationship of estrogen receptor (ER) status to clinical benefit in clinical trials of Herceptin®. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 6):S160 (Abstract 694).
37 De Laurentiis M, Arpino G et al. HER2 as a predictive marker of resistance to endocrine treatment for advanced breast cancer: a metanalysis of published studies. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl. 1): S 68.
38 Lipton A, Ali SM, et al. Elevated HER2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 1467–72.
39 Ellis M, Coop A, et al. Letrozole is more affective neoadjuvant endocrune therapy than tamoxifen for ErbB–1 – and/or ErbB–2–positive, oestrogen receptor–positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19; 3808–16.
40 Wong ZW, Isaacs C, et al. A phase II trial of Letrozole and trastuzumab for ER and/or PgR HER2 positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S106, Abs 444.
41 Benz CC, Scott GK, et al. Estrogen–dependent, tamoxifen–resistant tymorigenic growth of MCF–7 cells, transfected with HER2/neu. Breast Cancer Res Treat 1992; 24;85–95
42 Harries M., Smith I. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin). Endocrine–Related Cancer 2002, 9 75–85.
Злокачественные образования молочной железы относится к самым частым болезням с летальным исходом среди женского населения во всем мире. Они лидируют среди раковых заболеваний, и составляют около 11% от общего числа диагностированных онкологических новообразований.
К большому счастью, современный уровень развития медицины позволил снизить уровень смертности женщин страдающих от рака молочной железы, из-за открытия современных препаратов для химиотерапии, и улучшенному скринингу с возможностью более ранней диагностики.
Перед тем как поставить точный диагноз и начать необходимую терапию рака молочной железы, нужно выяснить биологический портрет опухоли. В комплекс этого описания должно входить:
- Стадия опухоли;
- Наличие метастаз;
- Индекс пролиферативной активности ki-67;
- Статус HER2.
HER 2 это ген, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2. Являет собой трансмембранный белок, который имеет, огромную роль в процессах движения сигналов роста на клеточном уровне. HER2 относится к семейству HER-белков, которые состоят из рецепторов фактора роста 4 видов: HER1, HER2, HER3, HER4.
В нормальной физиологии, HER2 способствует передачи сигналов, которые регулируют деление и жизненный цикл клеток, но его гиперэкспрессия может стать причиной злокачественной мутации. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза хорошо изучена на примере рака груди у женщин (примерно 30% женщин больных раком груди, имеют HER2 позитивный тип) , так же, данный тип онкологического процесса относится к главным маркерам рака ЖКТ (около 15-20% случаев поражения желудка или пищевода относятся к HER2 – позитивным).
Сегодняшнее диагностирование рака, в обязательном порядке включает определение HER2 статуса, опираясь на полученные результаты диагностики, врачи делают прогноз на дальнейшее лечение и выживаемость пациентки. Отличительной чертой HER2 позитивного рака молочной железы считается его повышенная агрессивность (он растет и распространяется намного быстрее, чем HER2 негативный тип). Но невзирая на это, HER2 позитивный рак показывает отличные показатели эффективности терапии специфическими препаратами Герцептин и Лапатиниб, которые не помогут при диагнозе HER2 негативный рак молочной железы.
Диагностика
Наилучшим методом исследования HER2 типа рака, считается патологоанатомическое исследование, которое проводится двумя способами (иммуногистохимия и гибридизация in situ). Эти методики помогают увидеть максимально полную картину патологического процесса, рассчитать морфологическую характеристику и интерпретировать количественную экспрессию HER2.
Иммуногистохимия – является методом микроскопического исследования с применением светлого поля, при котором проводят параллельное определением HER2-статуса, и оценивают морфологию тканей. ИГХ достаточно простой метод, проводится быстро и не требует больших финансовых затрат (чем пользуются многие патологоанатомические лаборатории).
Но полагаться на результаты только этого метода неразумно, так как критерии оценивания ИГХ в большей степени субъективные и полуколичественные, что в некоторых случаях приводит к получению неправильных результатов.
Материал, который был оценен как ИГХ-2 позитивный, необходимо протестировать повторно с использованием метода гибридизации in situ, что бы получить более достоверный результат.
Гибридизация in situ (FISH ) – эта методика микроскопического исследования, но уже в темном поле, для которого используют ДНК зонды, которые связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2. Методика проведения состоит в связывании HER2 зонда и локусом гена HER2 на 17 хромосоме, в то время как зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы.
Полученный ответ исследования оценивают как пропорции числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.
В большинстве случаев in situ применяют для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но он может быть использован в роли начального и основного метода.
Те пациентки, которые пользовались методом гибридизации как первичным диагностическим методом, и их образцы оценены как положительные, сразу же направляются на анти-HER2-терапию. Если же в качестве основного метода было применено ИГХ, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2. Целевое лечение опухоли является эффективной для больных женщин с гиперэкспрессией HER2 (то есть положительный HER2 тип рака).
Сделаны выводы, насчет больных с результатами ИГХ3+, которые имеют положительный HER2 статус, но на ИГХ 0/1+ — был отрицательный. В таком случае ИГХ2+ образцы считаются неопределенными и подлежат повторному тестированию методом гибридизации in situ. Образец ИГХ 2+/ ISH – положительный, расцениваются как HER2 позитивный.
Если у доктора возникают сомнения насчет результата ИГХ3+, он решает провести повторное определение HER2 статуса, но уже с использование другого метода.
Лечение
Увеличенная активность HER2 рецептора отмечается приблизительно у 1/3 всех больных женщин с диагнозом рак молочной железы, что взаимосвязано с негативными прогнозами насчет протекания процесса и реакцией новообразования на химио и гормонотерапию. Гиперэкспрессия данных рецепторов делает рак в большей степени агрессивным. Это позволяет делать прогноз насчет прогрессирования процесса, и представляет возможность определить цели для нацеленного действия на злокачественные клетки, которые содержат данный рецептор.
Ген HER2, влияет на продукцию белка HER2, относится к протоонкогенам, то есть, не смотря на то, что белок в норме имеет регулирующую функцию, любое отклонение в генах HER2 может стать предрасполагающим фактором к возникновению рака, вот почему в диагностике рака важен показатель статуса HER2.
Около 30% больных раком груди имеют повышенное количество белка HER2. Если сравнивать таких пациентов с женщинами, которые имеют HER2 отрицательный тип, можно выяснить что первая группа поддается более сложному течению онкологического процесса и быстрому развитию, а методы лечения по типу химиотерапии способны только усугубить их состояние.
Особенности HER2+ рака:
- Существует большой процент того, что он рецидивирует после лечения.
- Практика показывает, что HER2+ рак слабо реагирует на лечение противоопухолевыми препаратами, которыми проводят стандартное лечение рака молочной железы. Так же, доказаны негативные последствия применения стандартных приемов химиотерапии для лечения данного типа рака, они выражаются в виде увеличения выработки белка, и увеличения скорости роста опухоли.
Начало ранней таргетной терапии препаратом Герцептин, позволяет предупредить раннюю прогрессию образования путем блокировки HER2 рецепторов. Современные специалисты в области онкологии, пользуются передовыми методиками терапии, которые показывают отличные результаты, за счет прямого воздействия на измененные клетки – мишени. Сделаны выводы по поводу приема препарата Герцептин (пациенты, которые начали лечение данным препаратом на ранних стадиях, имеют на 50% ниже прогноз насчет рецидива, нежели те пациенты, которые не лечились данным средством).
Во время использования Герцептина параллельно с химиотерапией, у половины пациентов наблюдают полное исчезновение опухоли. Если остаются небольшие частицы, хирурги с легкость производят их удаление. Выживаемость после такого курса лечения увеличивается в разы, а метастазы не обнаруживаются в течение многих лет.
Препарат Герцептин назначают больным с HER2 позитивным типом опухоли, что можно определить благодаря методам, описанным выше, их должны проводить в лабораториях онкологических диспансеров. Препарат назначается при ИГХ3+, в случае 1+ или 2+ , необходимо использовать еще один метод — FISH.
Лечение Герцептином уместно использовать, исключительно для пациенток с положительной экспрессией HER -2.
Прогноз
Наличие HER2-позитивного рака относится к группе с неблагоприятным прогнозом, и эта форма хуже поддается химио- и гормональной терапии. Но использование прицельного метода лечения и комбинирование его с традиционными, что возможно только при данном типе, существенно повысило шансы на выживаемость и прогноз на успешное лечение этой болезни в последние 10 лет.
Видео по теме