Hem je neproteínová časť mnohých hemoproteínov:
- hemoglobín (až 85 % z celkového množstva hemu v tele), lokalizovaný v erytrocytoch a bunkách kostnej drene,
- myoglobín kostrových svalov a myokardu (až 17 %),
- cytochrómy dýchacieho reťazca,
- enzýmy cytochróm oxidáza, cytochróm P 450 , homogentisát oxidáza , myeloperoxidáza, kataláza a glutatión peroxidáza , tyreoperoxidáza atď. – menej ako 1 %.
Štruktúra a syntéza hemu
Hem je štruktúra, ktorá zahŕňa porfyrínový kruh (pozostávajúci zo 4 pyrolových kruhov) a ión Fe2+. Železo sa viaže na porfyrínový kruh dvoma koordinačnými a dvoma kovalentnými väzbami.
Syntéza hemu prebieha hlavne v prekurzoroch erytrocytov, v bunkách pečene, obličiek, črevnej sliznice a v iných tkanivách. Prvá syntézna reakcia zahŕňajúca 8-aminolevulinát syntáza(grécky δ - "delta") sa vyskytuje v mitochondriách. Ďalšia reakcia s účasťou aminolevulinát dehydratáza(porfobilinogén syntáza) sa vyskytuje v cytosóle, kde dve molekuly kyseliny δ-aminolevulínovej tvoria cyklický porfobilinogén (monopyrol).
Syntéza porfobilinogénu
Po syntéze porfobilinogénu sa štyri jeho molekuly kondenzujú na hydroxymetylbilán, ktorý sa ďalej premieňa na uroporfyrinogén typ I a uroporfyrinogén typ III. Na syntéze oboch typov porfyrínov sa podieľa uroporfyrinogén I-syntáza enzým sa navyše podieľa na tvorbe uroporfyrinogénu III uroporfyrinogén III-kosyntáza.
Osud oboch typov uroporfyrinogénu je dvojaký: môžu sa oxidovať na uroporfyrín (na obrázku nie je znázornený) alebo dekarboxylovať na koproporfyrinogén zodpovedajúci typ.
Syntéza hemu z porfobilinogénu
Koproporfyrinogén III sa vracia do mitochondrií a oxiduje sa na protoporfyrinogén IX a ďalej na protoporfyrín IX. Ten sa po zviazaní železom tvorí drahokam reakcia je katalyzovaná ferochelatázou ( gemsyntáza).
Rýchlosť syntézy globínové reťazce závisí od prítomnosti hemu, urýchľuje biosyntézu „jeho“ bielkovín.
Názvy pigmentov (uroporfyríny a koproporfyríny) dostali látky podľa zdroj ich počiatočná izolácia, zatiaľ čo redukované bezfarebné formy sa nazývajú porfyrinogény. Porfyríny sa vyznačujú prítomnosťou izoméria v dôsledku odlišného usporiadania radikálov, čo sa prejavuje v poradových číslach izomérov.
Regulácia syntézy hemu
Hlavným regulačným enzýmom pre syntézu hemu je aminolevulinát syntázy.
1.drahokam :
- má priamy negatívny alosterický účinok na enzým,
- ovplyvňuje transkripciu enzýmu. Po interakcii s molekulou represorového proteínu sa vytvorí aktívny represorový komplex, viaže sa na DNA a inhibuje transkripciu, mRNA pre enzým sa nevytvorí a syntéza enzýmu sa zastaví.
Regulácia syntézy aminolevulinátsyntázy
2. ióny železa. Ich dostatočné množstvo má pozitívny vplyv na syntézu molekuly aminolevulinátsyntázy.
Bunka má proteín viažuci železo(Angličtina) IRP , proteíny viažuce prvky reagujúce na železo- proteín, ktorý viaže prvok citlivý na železo), ktorý má v neprítomnosti iónov železa afinitu k miestu citlivému na železo IRE (Angličtina) prvok reagujúci na železo) na mediátorovej RNA enzýmu. Táto väzba blokuje vysielať mRNA v ribozóme, t.j. inhibuje syntézu bielkovín.
V prítomnosti iónov železa sa viažu na proteín viažuci železo a tvoria sa s ním neaktívny komplex a to iniciuje syntézu enzýmu.
3. Pozitívny modulátor aminolevulinátsyntázy je intracelulárny hypoxia, ktorý v erytropoetický tkanivo indukuje syntézu enzýmov.
4. V pečeni je podporované zvýšenie aktivity aminolevulinátsyntázy o rôzne spojenia ktoré zlepšujú prácu mikrozomálneho oxidačného systému (látky rozpustné v tukoch, steroidy) - pričom sa zvyšuje spotreba hému na tvorbu cytochrómu P 450 a klesá intracelulárna koncentrácia voľného hému. V dôsledku toho tam zisk syntéza enzýmov.
Syntéza hemoglobínu sa uskutočňuje synchrónnou produkciou polypeptidových reťazcov hemu a globínu, po ktorej nasleduje tvorba kompletnej molekuly. Substrátom pre tvorbu globínu sú aminokyseliny. Na syntéze hemu sa podieľa glycín, derivát kyseliny jantárovej sukcinyl-CoA, kyselina octová a železo. Syntéza hemoglobínu začína v normocytoch. S dozrievaním erytroidnej bunky sa znižuje počet polyzómov v cytoplazme a znižuje sa aj syntéza hemoglobínu. V retikulocytoch je stále možná syntéza hemoglobínu na ribozomálno-cytoplazmatickej úrovni. Zrelé erytrocyty nesyntetizujú hemoglobín.
Proces syntézy hemoglobínu v erytropoéze je spojený so spotrebou endogénneho železa. Nasledujúce proteínové zlúčeniny hrajú dôležitú úlohu v metabolizme endogénneho železa: transferín (siderofilín), feritín a hemosiderín.
transferín- špecifickým proteínom obsiahnutým v krvnej plazme je β-globulín s molekulovou hmotnosťou asi 80 000 D. Plní transportnú funkciu, zabezpečuje presun železa z črevnej sliznice a sínusov slezinového parenchýmu do kostnej drene, kde je využívané v procese erytropoézy.
feritín- vo vode rozpustný komplex hydroxidu železitého s bielkovinou apoferitín. Molekulová hmotnosť feritínu je asi 460 000 D, obsah železa je asi 20 % jeho hmotnosti.
hemosiderín zložením blízky feritínu, obsah železa v ňom je asi 30 % celkovej hmotnosti molekuly hemosiderínu. Hlavnými miestami ukladania hemosiderínu sú kostná dreň, pečeň a slezina.
Telo zdravého dospelého človeka obsahuje vo všeobecnosti asi 3-5 g endogénneho železa a erytrónový fond obsahuje asi 60-70% a zásoby železa (feritín a hemosiderín vnútorných orgánov) sú 30-40%. Zloženie transferínu obsahuje asi 3-4 mg železa, enzýmy rôznych orgánov a tkanív obsahujú asi 150 mg železa.
Obsah endogénneho železa v organizme je do značnej miery určený stálosťou príjmu exogénneho železa. Tento proces je však prísne obmedzený; množstvo železa absorbovaného z potravy počas dňa aj pri jeho prudko zvýšenej potrebe nepresahuje 2,0-2,5 mg. Dôležité je nielen množstvo železa v danom produkte, ale aj forma jeho obsahu a podľa toho aj možnosť jeho vstrebávania z daného produktu. Železo sa nachádza v mnohých potravinách, rastlinných aj živočíšnych. Veľa železa obsahuje mäso, pečeň, obličky, strukoviny, sušené marhule, sušené slivky, hrozienka, ryža, chlieb, jablká. Z ryže sa však neabsorbuje viac ako 1 % železa a z ovocia nie viac ako 3 %. Veľa železa sa absorbuje z hovädzieho a najmä teľacieho mäsa - až 22%, z rýb - až 11%.
Potravinárske výrobky môžu obsahovať rôzne formy železa, ktoré je súčasťou hemu, feritín, hemosiderín, komplexné zlúčeniny s oxalátmi, fosfáty.
Železo, ktoré je súčasťou zlúčenín obsahujúcich hem, sa vstrebáva
oveľa lepšie ako feritín a hemosiderín.
Žalúdočný faktor, najmä normálna sekrécia HCl, má pri regulácii absorpcie železa obsiahnutého v potravinových produktoch vo forme trojmocnej zlúčeniny len pomocnú úlohu. Absorpcia železa v dvojmocnej forme, vrátane toho, ktoré je súčasťou hemu, prakticky nezávisí od stavu sekrečnej kapacity žalúdka. Ukázalo sa, že absorpcia železa je celkom uspokojivá aj v achilii. Tento názor však nemožno považovať za všeobecne akceptovaný, pretože podľa iných údajov kyselina chlorovodíková zabezpečuje stabilizáciu železnatého železa v gastrointestinálnom trakte, podporuje tvorbu ľahko stráviteľných komplexných zlúčenín železa.
K aktivácii absorpcie železa z čreva dochádza pri hypoxii, zvýšenej erytropoéze a znížení koncentrácie železa v krvnej plazme. Absorpcia železa sa zvyšuje pod vplyvom kyseliny askorbovej, jantárovej, pyrohroznovej, fruktózy, sorbitolu a alkoholu.
Črevná sliznica obsahuje enzým hem oxygenáza nevyhnutné pre rozklad molekuly hemu na bilirubín, oxid uhoľnatý a ionizované železo. Na povrchu enterocytov je špecifický receptorový proteín anoferitín, ktorý zabezpečuje väzbu železa, jeho vstup do enterocytov a vznik labilnej formy ukladania železa v epiteli sliznice čreva. Treba poznamenať, že v čreve sa vstrebáva iba železité železo a ak sa koncentrácia železnatého železa v čreve prudko zvýši, proces jeho absorpcie sa tiež zodpovedajúcim spôsobom zvýši. Trojmocné železo v čreve sa prakticky neabsorbuje.
Hlavným miestom ukladania železa je pečeň a formami ukladania sú feritín a hemosiderín.
Obsah železa v krvnom sére má za normálnych podmienok široký rozsah kolísania - od 70 do 170 μg% (12,5-30,4 μmol / l). Schopnosť viazať železo v krvnom sére sa normálne pohybuje od 30,6 do 84,6 µmol/l (70-470 µg/%). Schopnosť viazať železo v krvnom sére sa chápe ako množstvo železa, ktoré sa môže viazať na transferín.
Straty železa z tela sa vyskytujú rôznymi spôsobmi: stolicou, močom, potom, kožným epitelom a asi 0,1 mg železa sa stratí močom, asi 0,2-0,3 mg kožným epitelom a potom stolicou - asi 0,4 mg/deň. Je známe, že železo stratené výkalmi zahŕňa železo z deskvamujúceho črevného epitelu, žlčové železo a exogénne železo neabsorbované z potravinových produktov. Priemerná denná strata železa u mužov a žien bez menštruácie sa odhaduje na približne 1 mg. Podľa rôznych autorov sa strata železa u žien počas jednej menštruácie môže značne líšiť - od 2 do 73 mg.
Hem je porfyrín, v strede molekuly ktorého sú ióny železa Fe2 +, ktoré vstupujú do štruktúry cez dve kovalentné a dve koordinačné väzby. Porfyríny sú systémom štyroch kondenzovaných pyrolov s metylénovými zlúčeninami (-CH=).
Molekula hemu má plochú štruktúru. Oxidačný proces premieňa hem na hematín, označený Fe3+.
Použitie drahokamov
Heme je prostatická skupina nielen hemoglobín a jeho deriváty, ale aj myoglobín, kataláza, peroxidáza, cytochrómy, enzým tryptofán pyroláza, ktorý katalyzuje oxidáciu troptofanu na formylkynurenín. V obsahu gemmy sú traja lídri:
- erytrocyty pozostávajúce z hemoglobínu;
- svalové bunky, ktoré majú myoglobín;
- pečeňové bunky s cytochrómom P450.
V závislosti od funkcie buniek sa mení typ proteínu, ako aj porfyrín v zložení hemu. Hem hemoglobínu zahŕňa protoporfyrín IX a cytochrómoxidáza obsahuje formylporfyrín.
Ako sa tvorí hem?
Produkcia bielkovín sa vyskytuje vo všetkých tkanivách tela, ale najproduktívnejšia syntéza hemu sa pozoruje v dvoch orgánoch:
- kostná dreň produkuje neproteínovú zložku na produkciu hemoglobínu;
- hepatocyty produkujú suroviny pre cytochróm P450.
V mitochondriálnej matrici je pyridoxal-dependentný enzým aminolevulinátsyntáza katalyzátorom tvorby kyseliny 5-aminolevulínovej (5-ALA). V tomto štádiu sa na syntéze hemu podieľajú glycín a sucinyl-CoA, produkt Krebsovho cyklu. Hém inhibuje túto reakciu. Železo naopak spúšťa reakciu v retikulocytoch pomocou väzbového proteínu. Pri nedostatku pyridoxalfosfátu sa aktivita aminolevulinátsyntázy znižuje. Kortikosteroidy, nesteroidné protizápalové lieky, barbituráty a sulfónamidy sú stimulanty aminolevulinátsyntázy. Reakcie sú spôsobené zvýšením spotreby hemu cytochrómom P450 na produkciu tejto látky pečeňou.
Kyselina 5-aminolevulová alebo porfobilinogénsyntáza vstupuje do cytoplazmy z mitochondrií. Tento cytoplazmatický enzým obsahuje okrem molekuly porfobilinogénu ešte dve molekuly kyseliny 5-aminolevulínovej. Počas syntézy hemu je reakcia inhibovaná iónmi hému a olova. Preto zvýšená hladina kyseliny 5-aminolevulínovej v moči a krvi znamená otravu olovom.
V cytoplazme prebieha deaminácia štyroch molekúl porfybilinogénu z porfobilinogéndeaminázy na hydroxymetylbilán. Ďalej môže byť molekula prevedená na upoporfyrinogén I a dekarboxylovaná na koproporfyrinogén I. Uroporfyrinogén III sa získa v procese dehydratácie hydroxymetylbilánu pomocou enzýmu kosyntázy tejto molekuly.
V cytoplazme pokračuje dekarboxylácia uroporfyrinogénu na koproporfyrinogén III pre ďalší návrat do mitochondrií buniek. Oxidáza koproporfyrinogénu III zároveň dekarboxyluje molekuly protoporfyrinogénu IV (+ O2, -2CO2) ďalšou oxidáciou (-6H+) na protoporfyrín V pomocou protoporfyrínoxidázy. Inkorporácia Fe2+ v poslednom štádiu enzýmu ferochelatázy do molekuly protoporfyrínu V dokončí syntézu hemu. Železo pochádza z feritínu.
Vlastnosti syntézy hemoglobínu
Produkcia hemoglobínu spočíva v produkcii hému a globínu:
- hem označuje protetickú skupinu, ktorá sprostredkúva reverzibilnú väzbu kyslíka na hemoglobín;
- globín je proteín, ktorý obklopuje a chráni molekulu hemu.
Pri syntéze hemu enzým ferochelatáza pridáva železo do kruhu štruktúry protoporfyrínu IX za vzniku hému, ktorého nízke hladiny sú spojené s anémiou. Nedostatok železa, ako najčastejšia príčina anémie, znižuje tvorbu hému a opäť znižuje hladinu hemoglobínu v krvi.
Množstvo liekov a toxínov priamo blokuje syntézu hemu, čím bráni enzýmom podieľať sa na jeho biosyntéze. Pre deti je typická lieková inhibícia syntézy.
Tvorba globínu
Dva rôzne globínové reťazce (každý s vlastnou molekulou hemu) sa spájajú a vytvárajú hemoglobín. Hneď v prvom týždni embryogenézy sa alfa reťazec spája s gama reťazcom. Po narodení dieťaťa dochádza k fúzii s beta reťazcom. Je to kombinácia dvoch alfa reťazcov a dvoch ďalších, ktorá tvorí kompletnú molekulu hemoglobínu.
Kombinácia alfa a gama reťazcov tvorí fetálny hemoglobín. Spojenie dvoch alfa a dvoch beta reťazcov dáva „dospelý“ hemoglobín, ktorý prevláda v krvi 18-24 týždňov od narodenia.
Spojenie dvoch reťazcov vytvára dimér, štruktúru, ktorá účinne neprenáša kyslík. Tieto dva diméry tvoria tetramér, čo je funkčný komplex biofyzikálnych charakteristík, ktorý riadi príjem kyslíka pľúcami a jeho uvoľňovanie v tkanivách.
Genetické mechanizmy
Gény kódujúce reťazce alfa globínu sa nachádzajú na chromozóme 16, nie reťazce alfa, na chromozóme 11. Podľa toho sa nazývajú lokus alfa globínu a lokus beta globínu. Prejavy týchto dvoch skupín génov sú pre normálne veľmi vyrovnané.Nerovnováha vedie k rozvoju talasémie.
Každý chromozóm 16 má dva gény alfa globínu, ktoré sú identické. Keďže každá bunka má dva chromozómy, normálne sú prítomné štyri z týchto génov. Každý produkuje jednu štvrtinu globínových alfa reťazcov potrebných na syntézu hemoglobínu.
Gény beta-globínového lokusu lokusu sú lokalizované postupne, začínajúc od miesta aktívneho počas embryonálneho vývoja. Poradie je nasledovné: epsilon gama, delta a beta. Na každom chromozóme 11 sú dve kópie génu gama, pričom zvyšok je prítomný v jednotlivých kópiách. Každá bunka má dva gény beta globínu, ktoré vyjadrujú množstvo proteínu, ktoré presne zodpovedá každému zo štyroch génov alfa globínu.
Transformácie hemoglobínu
Mechanizmus vyrovnávania na genetickej úrovni medicína stále nepozná. Významné množstvo fetálneho hemoglobínu sa ukladá v tele dieťaťa na 7 - 8 mesiacov po narodení. Väčšina ľudí má po detstve iba stopové množstvá, ak vôbec nejaké, fetálneho hemoglobínu.
Kombináciou dvoch alfa a beta génov vzniká normálny dospelý hemoglobín A. Delta gén, ktorý sa nachádza medzi gama a beta na 11. chromozóme, produkuje malé množstvo delta globínu u detí a dospelých, hemoglobín A2, ktorý tvorí menej ako 3 %. proteínu.
pomer ALC
Rýchlosť tvorby hemu je ovplyvnená tvorbou kyseliny aminolevulínovej alebo ALA. Syntáza, ktorá spúšťa tento proces, je regulovaná dvoma spôsobmi:
- alostericky pomocou efektorových enzýmov, ktoré vznikajú počas samotnej reakcie;
- na genetickej úrovni produkcie enzýmov.
Syntéza hemu a hemoglobínu inhibuje produkciu aminolivulinátsyntázy a vytvára negatívnu spätnú väzbu. Steroidné hormóny, nesteroidné protizápalové lieky, antibiotiká sulfónamidy stimulujú tvorbu syntázy. Na pozadí užívania liekov sa zvyšuje príjem hemu v systéme cytochrómu P450, ktorý je dôležitý pre produkciu týchto zlúčenín v pečeni.
Výrobné faktory hemu
Ďalšie faktory ovplyvňujú reguláciu syntézy hemu prostredníctvom hladiny ALA syntázy. Glukóza spomaľuje proces aktivity ALA syntázy. Množstvo železa v bunke ovplyvňuje syntézu na úrovni translácie.
mRNA má v mieste iniciácie translácie vlásenkovú slučku – prvok citlivý na železo. Zníženie úrovne syntézy železa zastavuje, na vysokej úrovni, proteín interaguje s komplexom železa, cysteínu a anorganickej síry, čím sa dosahuje rovnováha medzi produkciou hemu a ALA.
Poruchy syntézy
Porušenie v procese biochemickej syntézy hemu sa prejavuje nedostatkom jedného z enzýmov. Výsledkom je rozvoj porfýrie. Dedičná forma ochorenia je spojená s genetickými poruchami a získaná sa vyvíja pod vplyvom toxických liekov a solí ťažkých kovov.
Nedostatok enzýmu sa prejavuje v pečeni alebo erytrocytoch, čo ovplyvňuje definíciu skupiny porfýrie - pečeňové alebo erytropoetické. Ochorenie sa môže vyskytnúť v akútnej alebo chronickej forme.
Porušenia syntézy hemu sú spojené s akumuláciou medziproduktov - porfyrinogénov, ktoré sú oxidované. Miesto akumulácie závisí od lokalizácie - v erytrocytoch alebo hepatocytoch. Úroveň akumulácie produktov sa používa na diagnostiku porfýrie.
Toxické porfyrinogény môžu spôsobiť:
- neuropsychické poruchy;
- kožné lézie v dôsledku fotosenzitivity;
- narušenie retikuloendoteliálneho systému pečene.
Pri nadbytku porfyrínov získava moč fialový odtieň. Nadbytok aminolevulinátsyntázy pod vplyvom liekov alebo produkcie steroidných hormónov počas dospievania môže spôsobiť exacerbáciu ochorenia.
Typy porfýrie
Akútna intermitentná porfýria je spojená s defektom v géne, ktorý kóduje deaminázu a vedie k akumulácii 5-ALA a porfobilinogénu. Symptómy sú tmavý moč, paréza dýchacích svalov, zlyhanie srdca. Pacient sa sťažuje na bolesti brucha, zápchu, vracanie. Ochorenie môže byť spôsobené užívaním analgetík a antibiotík.
Vrodená erytropoetická porfýria je spojená s nízkou aktivitou kosyntázy uroporfyrinogénu III a vysokými hladinami syntázy uroporfyrinogénu I. Symptómy sú fotosenzitivita, ktorá sa prejavuje prasklinami v koži, podliatinami.
Dedičná koproporfýria je spojená s nedostatkom koproporfyrinogénoxidázy, ktorá sa podieľa na premene koproporfyrinogénu III. Výsledkom je, že enzým sa na svetle oxiduje na koproporfyrín. Pacienti trpia srdcovým zlyhaním a fotosenzitivitou.
Mozaiková porfýria - porušenie, pri ktorom dochádza k čiastočnému blokovaniu enzymatickej premeny protoporfyrinogénu na hém. Známky sú fluorescencia moču a citlivosť na svetlo.
Neskorá kožná porfýria sa objavuje s poškodením pečene na pozadí alkoholizmu a prebytku železa. Veľké koncentrácie uroporfyrínov typu I a III sa vylučujú močom, čo mu dodáva ružovkastú farbu a spôsobuje fluorescenciu.
Erytropoetická protoporfýria je vyvolaná nízkou aktivitou enzýmu ferochelatázy v mitochondriách, ktorý je zdrojom železa pre syntézu hemu. Symptómy sú akútna ultrafialová žihľavka.V erytrocytoch, krvi a stolici sa objavujú vysoké hladiny protoporfyrínu IX. Nezrelé erytrocyty a koža často fluoreskujú červeným svetlom.
anémia z nedostatku železa. Najčastejšou príčinou nedostatku železa v organizme je strata krvi, v dôsledku ktorej sa príjem železa v organizme potravou znižuje v porovnaní s úrovňou jeho využitia pri tvorbe červených krviniek.
Anémia z nedostatku železa môže byť spôsobená najmä: krvácaním z ciev poškodených pri tvorbe peptických vredov žalúdka a dvanástnika, menštruačnou stratou krvi. Niekedy u novorodencov a detí prevláda využitie železa na erytropoézu nad jeho príjmom do organizmu, čo bez straty krvi spôsobuje anémiu z nedostatku železa.
Anémia v dôsledku chronických zápalových procesov. U pacientov s dlhodobými (viac ako jeden mesiac) ochoreniami, ktorých patogenézou je prevažne chronický zápal, sa zvyčajne rozvinie mierna alebo stredne ťažká anémia. Závažnosť anémie priamo súvisí s trvaním a závažnosťou zápalového procesu. Choroby, ktoré najčastejšie vedú k anémii tohto pôvodu, sú subakútna bakteriálna endokarditída, osteomyelitída, pľúcny absces, tuberkulóza a pyelonefritída. Pri autoimunitných ochoreniach sa na povrchu buniek postihnutého tkaniva alebo orgánu tvoria imunitné komplexy autoprotilátka-autoantigén. To vedie k aktivácii komplementového systému pozdĺž klasickej dráhy ako iniciačného momentu zápalu, ktorý poškodzuje tkanivá a orgány pacienta. Preto by sa mnohé z autoimunitných ochorení mali považovať za ochorenia, ktoré sú do značnej miery charakterizované ťažkým chronickým zápalom. Najčastejším autoimunitným ochorením až anémiou v dôsledku chronického zápalu je reumatoidná artritída.
Jednou z príčin anémie u pacientov s malígnymi novotvarmi je pridružený chronický zápal.
Bezprostredné príčiny anémie v dôsledku chronického zápalu sú najmä:
1. Inhibícia tvorby erytrocytov kostnou dreňou v dôsledku jej dlhodobej stimulácie cytokínmi (faktory stimulujúce kolónie) tvorenými a uvoľňovanými bunkovými efektormi chronického zápalu.
2. Neschopnosť kompenzovať zníženie životnosti erytrocytov v krvi.
Pri anémii v dôsledku chronického zápalu je zníženie obsahu železa v erytroblastoch dôsledkom porušenia jeho dodávky do vyvíjajúcich sa erytroidných buniek v kostnej dreni. Nedostatok železa v erytroidných bunkách vedie k hypochrómii a mikrocytóze erytrocytov. Nedostatok železa dostupného pre syntézu hemoglobínu vedie k zvýšeniu obsahu protoporfyrínu v erytrocytoch. Množstvo železa dostupného pre erytropoézu sa napriek jeho normálnemu obsahu v tele znižuje nadmernou systémovou aktiváciou mononukleárnych fagocytov, ako aj zvýšením ich počtu (hyperplázia). V dôsledku hyperplázie a hyperaktivácie v systéme mononukleárnych fagocytov dochádza k nadmernému zachytávaniu železa aktivovanými mononukleárnymi bunkami so zvýšenou schopnosťou absorbovať tento stopový prvok. Zvýšená schopnosť mononukleárnych buniek absorbovať železo je z veľkej časti spôsobená vysokou koncentráciou interleukínu-1 v cirkulujúcej krvi, ktorá sa zvyšuje v dôsledku chronického zápalu. Vplyvom interleukínu-1, ktorý cirkuluje s krvou a je v medzibunkových priestoroch vo zvýšenej koncentrácii, neutrofily celého organizmu intenzívne uvoľňujú laktoferín.
Tento proteín viaže voľné železo, uvoľnené pri deštrukcii odumierajúcich červených krviniek, a vo zvýšenom množstve ho transportuje do mononukleárnych buniek, ktoré tento mikroelement zachytia a zadržia. Výsledkom je mierna inhibícia erytropoézy v dôsledku zníženia dostupnosti železa pre tvorbu erytroidných buniek.
Pravdepodobne za jednu z väzieb v patogenéze anémie v dôsledku chronického zápalu možno považovať nadmernú deštrukciu erytrocytov v dôsledku hyperaktivácie a hyperplázie v systéme mononukleárnych fagocytov. Svedčí o tom skrátenie životnosti takmer normálnych erytrocytov, ktorých patologické zmeny sa redukujú na znížený obsah železa a zvýšenie obsahu protoporfyrínu.
sideroblastická anémia. Anémia tohto druhu je spojená s poruchou syntézy hému ako zložky hemoglobínu. Porušenie syntézy hemoglobínu pri sideroblastickej anémii charakterizuje akumuláciu železa v mitochondriách lokalizovaných okolo jadra abnormálnych erytroidných buniek (sideroblastov). Tieto bunky sa nazývajú „krúžkované“, pretože intracelulárne usadeniny železa tvoria kruhovitý obrys okolo bunkového jadra. Porucha syntézy hemu u pacientov so sideroblastickou anémiou spôsobuje hypochrómiu a mikrocytózu.
Existujú dva hlavné typy sideroblastickej anémie:
1. Dedičná sideroblastická anémia je monogénne ochorenie, ktorého prenos z rodičov na pacienta je spojený s X chromozómom alebo sa dedí autozomálne recesívne. Dedičná sideroblastická anémia je pravdepodobne spôsobená vrodeným deficitom aktivity enzýmu syntetázy kyseliny gama-aminolevulínovej (kľúčový enzým prvého kroku syntézy porfyrínov). Inhibícia aktivity enzýmu môže byť primárna alebo môže byť výsledkom vrodenej malformácie jeho esenciálneho kofaktora, pyridoxal-5'-fosfátu.
2. Získaná sideroblastická anémia sa vyskytuje častejšie ako dedičná. Získaná sideroblastická anémia môže byť výsledkom vedľajších účinkov liekov (izoniazid atď.). Okrem toho môžu byť idiopatické.
Porušenie využitia železa na tvorbu hemu pri sideroblastickej anémii sa prejavuje zvýšením obsahu jeho iónov v krvnom sére, ako aj zvýšením koncentrácie feritínu v ňom.
Talasémia je monogénne ochorenie, ktoré je založené na inhibícii syntézy jedného z polymérnych reťazcov, ktoré tvoria molekulu globínu. V závislosti od typu reťazca, ktorého syntéza je u pacienta znížená, je talasémia klasifikovaná do jednej z troch hlavných skupín:
1. Alfa talasémia. Tieto ochorenia sú spôsobené deléciou (deléciou) génov alfa-globínu z genómu tela. Existujú štyri takéto gény. V závislosti od toho, ktorý gén sa stratí v genóme, sa sideroblastická anémia pohybuje v rozsahu závažnosti od miernej a bez akýchkoľvek viditeľných klinických prejavov až po závažnú, ktorá spôsobuje smrť plodu v maternici.
2. Beta-talasémia, ktorá spôsobuje absenciu alebo dysfunkciu zodpovedajúceho génu. Keď je gén nefunkčný, dochádza k jeho transkripcii, ale vedie k tvorbe abnormálnej RNA. Okrem toho môže génová dysfunkcia spočívať aj v zníženej tvorbe normálnej RNA. Genóm obsahuje dva odlišné gény beta-globínu. Preto existujú dva typy beta talasémie. Pri ťažšej forme beta-talasémie (Couleyho anémia) sa jej príznaky zisťujú už v detskom veku. Zvyčajne vo veku tridsiatich rokov, napriek transfúzii krvi, dochádza k smrteľnému výsledku. Pri menej závažnej beta-talasémii nie je indikácia na transfúziu krvi a anémia neobmedzuje dĺžku života.
Pri vyšetrovaní krvného náteru sa okrem hypochrómie a mikrocytózy u pacientov s talasémiou zisťuje poikilocytóza, teda patologická variabilita tvaru červených krviniek.
RBC syntéza- jeden z najsilnejších procesov tvorby buniek v tele. Každú sekundu sa normálne tvoria približne 2 milióny erytrocytov, 173 miliárd za deň a 63 biliónov za rok. Ak tieto hodnoty prepočítame na hmotnosť, potom sa denne vytvorí asi 140 g erytrocytov, každý rok - 51 kg a hmotnosť erytrocytov vytvorených v tele za 70 rokov je asi 3,5 tony.
U dospelého erytropoéza sa vyskytuje v kostnej dreni plochých kostí, kým u plodu sa hematopoetické ostrovčeky nachádzajú v pečeni a slezine (extramedulárna krvotvorba). Pri niektorých patologických stavoch (talasémia, leukémia a pod.) možno nájsť ložiská extramedulárnej hematopoézy aj u dospelého človeka.
Jedným z dôležitých prvkov bunkového delenia je vitamín B₁₂ nevyhnutné pre syntézu DNA, ktoré sú v skutočnosti katalyzátorom tejto reakcie. V procese syntézy DNA sa vitamín B₁₂ nespotrebováva, ale cyklicky vstupuje do reakcií ako účinná látka; v dôsledku takéhoto cyklu vzniká z uridínmonofosfátu tymidínmonofosfát. So znížením hladiny vitamínu B₁₂ je uridín zle zahrnutý do zloženia molekuly DNA, čo vedie k početným poruchám, najmä narušeniu dozrievania krvných buniek.
Ďalším faktorom, ktorý ovplyvňuje deliace sa bunky, je kyselina listová. Najmä ona ako koenzým sa podieľa na syntéze purínových a pyrimidínových nukleotidov.
Všeobecná schéma postembryonálnej hematopoézy
Hematopoéza(hematopoéza) je veľmi dynamický, dobre vyvážený, neustále aktualizovaný systém. Jediným predchodcom hematopoézy je kmeňová bunka. Podľa moderných konceptov ide o celú triedu buniek, ktoré sú stanovené v ontogenéze, ktorých hlavnou vlastnosťou je schopnosť dať všetky zárodky hematopoézy - erytrocytové, megakaryocytové, granulocytové (eozinofily, bazofily, neutrofily), monocytárne- makrofág, T-lymfocyt, B-lymfocyt.
V dôsledku niekoľkých delení strácajú bunky schopnosť byť univerzálnymi progenitormi a menia sa na pluripotentné bunky. Takou je napríklad bunka prekurzora myelopoézy (erytrocyty, megakaryocyty, granulocyty). Po niekoľkých ďalších deleniach, po univerzálnosti, mizne aj pluripotencia, bunky sa stávajú unipotentnými (ˮuniˮ - jediná), teda schopné diferenciácie len jedným smerom.
Najviac sa deliace bunky v kostnej dreni sú prekurzorové bunky myelopoézy (pozri obrázok ⭡), s klesajúcou diferenciáciou sa znižuje počet zostávajúcich delení a morfologicky rozlíšiteľné červené krvinky sa postupne prestávajú deliť.
Diferenciácia erytroidných buniek
Vlastná erytroidná bunková línia (erytrón) začína unipotentnými bunkami tvoriacimi výbuch, ktoré sú potomkami prekurzorových buniek myelopoézy. Bunky tvoriace praskliny v tkanivovej kultúre rastú v malých kolóniách pripomínajúcich výbuch (výbuch). Ich dozrievanie si vyžaduje špeciálny mediátor – burst promótorovú aktivitu. Ide o faktor vplyvu mikroprostredia na zrejúce bunky, faktor medzibunkovej interakcie.
Rozlišujú sa dve populácie buniek tvoriacich burst: prvá je regulovaná výlučne aktivitou promótora burst, druhá sa stáva citlivou na účinky erytropoetínu. V druhej populácii začína syntéza hemoglobínu, pokračujúc v bunkách citlivých na erytropoetín a v nasledujúcich dozrievajúcich bunkách.
V štádiu praskajúcich buniek dochádza k zásadnej zmene bunkovej aktivity – od delenia po syntézu hemoglobínu. V ďalších bunkách sa delenie zastaví (poslednou bunkou v tomto rade schopnou delenia je polychromatofilný erytroblast), jadro sa zmenšuje v absolútnej veľkosti a v pomere k objemu cytoplazmy, v ktorej sa látky syntetizujú. V poslednom štádiu sa z bunky odstráni jadro, potom zvyšky RNA zmiznú; ešte sa dajú zistiť špeciálnym farbením v mladých erytrocytoch - retikulocytoch, ale v zrelých erytrocytoch ich nemožno nájsť.
Schéma hlavných štádií diferenciácie erytroidných buniek je nasledovná:
pluripotentná kmeňová bunka ⭢ jednotka tvoriaca erytroidný burst (BFU-E) ⭢ jednotka tvoriaca erytroidné kolónie (CFU-E) ⭢ erytroblast ⭢ pronormocyt ⭢ bazofilný normocyt ⭢ polychromatický normocyt ⭢ ortocytetický normocyt ⭢ ortocyfilický) normocytetický (oxyfilný).
Regulácia erytropoézy
Procesy regulácie hematopoézy sú stále nedostatočne študované. Potreba kontinuálne udržiavať krvotvorbu, primerane uspokojovať potreby organizmu v rôznych špecializovaných bunkách, zabezpečovať stálosť a rovnováhu vnútorného prostredia (homeostázu) – to všetko nasvedčuje existencii zložitých regulačných mechanizmov fungujúcich na princípe spätnej väzby.
Najznámejším humorálnym faktorom v regulácii erytropoézy je hormón erytropoetín. Je to stresový faktor syntetizovaný v rôznych bunkách a v rôznych orgánoch. Väčšina sa tvorí v obličkách, ale aj v ich nedostatku je erytropoetín produkovaný cievnym endotelom, pečeňou. Hladina erytropoetínu je stabilná a mení sa smerom nahor s prudkou a hojnou stratou krvi, akútnou hemolýzou, pri výstupe na hory, s akútnou renálnou ischémiou. Paradoxne, hladiny erytropoetínu sú zvyčajne normálne pri chronických anémiách, s výnimkou aplastickej anémie, kde sú hladiny trvalo extrémne vysoké.
Spolu s erytropoetínom sú v krvi prítomné aj inhibítory erytropoézy. Ide o veľké množstvo rôznych látok, z ktorých niektoré možno pripísať stredne molekulárnym toxínom, ktoré sa hromadia v dôsledku patologických procesov spojených s ich zvýšenou tvorbou alebo zhoršeným vylučovaním.
V skorých štádiách diferenciácie sa regulácia v erytróne uskutočňuje najmä v dôsledku faktorov bunkového mikroprostredia a neskôr - s rovnováhou aktivity erytropoetínu a inhibítorov erytropoézy. V akútnych situáciách, keď je potrebné rýchlo vytvoriť veľké množstvo nových erytrocytov, sa aktivuje stresový erytropoetínový mechanizmus – prudká prevaha aktivity erytropoetínu nad aktivitou inhibítorov erytropoézy. V patologických situáciách môže naopak inhibičná aktivita prevažovať nad erytropoetínom, čo vedie k inhibícii erytropoézy.
Syntéza hemoglobínu
Hemoglobín obsahuje železo. Nedostatočné množstvo tohto prvku v tele môže viesť k rozvoju anémie (pozri Anémia z nedostatku železa). Existuje vzťah medzi schopnosťou syntetizovať určité množstvo hemoglobínu (v dôsledku zásob železa) a erytropoézou – s najväčšou pravdepodobnosťou existuje prahová hodnota koncentrácie hemoglobínu, bez ktorej sa erytropoéza zastaví.
Syntéza hemoglobínu začína v erytroidných prekurzoroch v štádiu tvorby bunky citlivej na erytropoetín. U plodu a potom v skorom popôrodnom období sa u dieťaťa tvorí hemoglobín F a potom hlavne hemoglobín A. Pri strese z erytropoézy (hemolýza, krvácanie) sa v krvi môže objaviť určité množstvo hemoglobínu F. dospelý.
Hemoglobín pozostáva z dvoch variantov globínových reťazcov a a p, ktoré obklopujú hém obsahujúci železo. V závislosti od zmeny sekvencií aminokyselinových zvyškov v globínových reťazcoch sa menia chemické a fyzikálne vlastnosti hemoglobínu, za určitých podmienok môže kryštalizovať a stať sa nerozpustným (napríklad hemoglobín S pri kosáčikovitej anémii).
vlastnosti erytrocytov
Červené krvinky majú niekoľko vlastností. Najznámejší je transport kyslíka (O₂) a oxidu uhličitého (CO₂). Vykonáva ho hemoglobín, ktorý sa viaže striedavo s jedným a druhým plynom, v závislosti od napätia zodpovedajúceho plynu v prostredí: v pľúcach - kyslík, v tkanivách - oxid uhličitý. Chémia reakcie spočíva vo vytesnení a nahradení jedného plynu iným plynom zo spojenia s hemoglobínom. Okrem toho sú erytrocyty nosičmi oxidu dusnatého (NO), ktorý je zodpovedný za cievny tonus a podieľa sa aj na bunkovej signalizácii a mnohých ďalších fyziologických procesoch.
Erytrocyty majú schopnosť meniť svoj tvar a prechádzajú cez kapiláry malého priemeru. Bunky sa splošťujú, krútia do špirály. Plasticita erytrocytov závisí od rôznych faktorov vrátane štruktúry membrány erytrocytov, typu hemoglobínu v nej obsiahnutého a cytoskeletu. Okrem toho je membrána erytrocytov obklopená akýmsi „oblakom“ rôznych proteínov, ktoré môžu zmeniť deformovateľnosť. Patria sem imunitné komplexy, fibrinogén. Tieto látky menia náboj membrány erytrocytov, viažu sa na receptory, urýchľujú sedimentáciu erytrocytov v sklenenej kapiláre.
V prípade tvorby trombov sú erytrocyty centrami tvorby fibrínových vlákien, čo môže nielen zmeniť deformovateľnosť, spôsobiť ich agregáciu, zlepenie do mincí, ale aj roztrhnúť erytrocyty na fragmenty, odtrhnúť z nich kúsky membrán.
Sedimentačná reakcia erytrocytov (RSE) odráža prítomnosť náboja na ich povrchu, ktorý odpudzuje erytrocyty od seba. Vzhľad počas zápalových reakcií, aktivácia koagulácie atď. okolo erytrocytu dielektrického oblaku vedie k zníženiu odpudivých síl, v dôsledku čoho sa erytrocyty začnú rýchlejšie usadzovať vo vertikálne umiestnenej kapiláre. Ak je kapilára naklonená o 45°, potom odpudivé sily pôsobia len dovtedy, kým erytrocyty prechádzajú priemerom kapilárneho lúmenu. Keď bunky dosiahnu stenu, skotúľajú sa po nej bez toho, aby narazili na odpor. V dôsledku toho sa v naklonenej kapiláre desaťnásobne zvyšuje rýchlosť sedimentácie erytrocytov.
Zdroje:
1. Anemický syndróm v klinickej praxi / P.A. Vorobjov, - M., 2001;
2. Hematológia: Najnovšia referenčná kniha / Ed. K.M. Abdulkadyrov. - M., 2004.