13.6. Reumatoidná artritída
Reumatoidná artritída (RA) je chronické kĺbové ochorenie neznámej etiológie, ktoré je spojené s významnou invaliditou a značnými nákladmi na zdravotnú starostlivosť. charakteristický chronická zápalová synovitída, zvyčajne so symetrickým postihnutím periférnych kĺbov, ktoré môže progredovať s rozvojom deštrukcie chrupavky, kostných erózií a deformít. Najčastejšími príznakmi sú: bolesť, opuch a citlivosť postihnutých kĺbov; ranná alebo neustála stuhnutosť, celkové príznaky ako slabosť, únava, strata hmotnosti. Medzi mimokĺbové prejavy patria reumatoidné uzliny, vaskulitída, oftalmologická patológia. Nástup RA môže byť postupný alebo, menej často, akútny.
V populácii sa RA rozvinie približne u 0,8 % (od 0,2 % do 2,1 %). Úroveň všeobecnej chorobnosti stúpa s vekom, najcharakteristickejší je nástup ochorenia vo veku štyridsaťpäťdesiat rokov. Ženy sú postihnuté približne trikrát častejšie ako muži, no tieto rozdiely sa vekom zmenšujú. Pravdepodobne v etiológii RA zohrávajú úlohu dedičnosť aj faktory prostredia. Genetická predispozícia je spojená s hlavným histokompatibilný komplex triedy II a je kódovaný génmi HLA-DR.
Funkčné poškodenie sa často vyskytuje v počiatočných štádiách RA a u väčšiny pacientov progreduje. Do 2 rokov od začiatku RA má viac ako 70 % pacientov rádiografické známky poškodenia kĺbov. Rýchlosť progresie je najvyššia v počiatočných štádiách ochorenia.
Patogenézareumatoidná artritída.
Normálne je kĺb lemovaný synoviálnou membránou, ktorá pozostáva z 2 vrstiev buniek, ktoré pokrývajú spojivové tkanivo a krvné cievy. Synoviálna membrána pozostáva z buniek typu A, ktoré sú pôvodu z kostnej drene a patria do makrofágovej línie, a buniek typu B, tkanivových buniek mezenchymálneho pôvodu.
U pacientov s RA vzniká v postihnutých kĺboch masívna infiltrácia krviniek pôvodu z kostnej drene – monocyty a lymfocyty, ktoré infiltrujú najmä samotnú synoviálnu membránu, a polynukleárne leukocyty, ktoré migrujú do synoviálnej tekutiny.
Tieto imunitné bunky produkujú cytokíny, ktoré sa viažu na receptory na povrchu imunitných a iných typov buniek a regulujú kaskádu reakcií, ktoré vedú k chronickému zápalu. Zapálená synoviálna membrána sa nazýva pannus a je bohato vaskularizovaná. Okrem zápalu synoviálnej membrány iniciuje pannus lokálne deštruktívne procesy vedúce k poškodeniu chrupavky.
Cytokíny môžu zosilniť alebo potlačiť zápal. V postihnutých kĺboch pri RA prevládajú prozápalové cytokíny nad protizápalovými cytokínmi Faktor nekrózy nádorov (TNFα) je kľúčovým prozápalovým cytokínom, ktorý prispieva k rozvoju chronického zápalu a k deštrukcii chrupavky a strate kostnej hmoty. ). TNFα je produkovaný najmä makrofágmi a T-lymfocytmi.
TNFa vykazuje rozsah prozápalové účinky:
podporuje zápalovú odpoveď a indukuje expresiu iných prozápalových cytokínov vrátane IL-1, IL-6, IL-8 a GM-CSF, indukuje expresiu adhéznych molekúl, ako sú intercelulárne adhézne molekuly (ICAM) a E-selektín, ktoré podporujú ďalšie synoviálne infiltračné membrány imunitnými bunkami;
môže zvýšiť produkciu enzýmov, ako sú metaloproteinázy, ktoré zhoršujú deštrukciu chrupavky a iných tkanív.
Účinok TNFa a iných cytokínov je pravdepodobne základom mnohých prejavov reumatoidnej synovitídy, ako je zápal tkaniva, poškodenie chrupaviek a kostí a systémové prejavy reumatoidnej artritídy.
Diagnóza RA.
Na stanovenie diagnózy sa používajú klasifikačné kritériá Americkej reumatologickej asociácie pre RA, revidované v roku 1987.
Diferenciálna diagnóza by sa mala vykonať so systémovým lupus erythematosus, gonokokovou artritídou, lymskou boreliózou, ankylozujúcou spondylitídou a osteoartritídou.
Diagnostické kritériá pre reumatoidnú artritídu
Môže pomôcť pri stanovení diagnózy laboratórne údaje .Reumatoidný faktor, čo je autoprotilátka proti Fc fragmentu IgG 1, nie je špecifický pre RA, ale je prítomný u viac ako 67 % pacientov s RA. U pacientov s vysokými titrami reumatoidného faktora je pravdepodobnejšie, že budú mať závažné ochorenie a mimokĺbové prejavy. Rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR) takmer u všetkých pacientov s aktívnou RA. Ďalšie ukazovatele akútnej fázy, vrátane C-reaktívny proteín (SRV), sú tiež zvýšené a ich hladina koreluje s aktivitou ochorenia.
liečba RA.
Cieľom liečby je zníženie bolesti, zlepšenie alebo udržanie funkcie kĺbov, redukcia synovitídy, prevencia poškodenia kĺbových štruktúr, udržanie funkcie a kontrola systémových prejavov. Liečba zahŕňa nedrogové metódy, ako je odpočinok, fyzikálna terapia a gymnastika, farmakoterapia a chirurgické metódy.
Farmakoterapia pre RA zahŕňa ako lieky, ktoré zmierňujú symptómy, tak lieky, ktoré modifikujú priebeh ochorenia.
Klasifikácia antireumatickej liečby(Na základe materiálov z 5. zasadnutia Medzinárodnej ligy proti reumatizmu Svetovej zdravotníckej organizácie (MLBR / WHO), 1993). Táto klasifikácia zahŕňa kategórie vyvinuté európskymi odborníkmi, ďalej rozdeľuje drogy:
typ A (modifikujúce symptómy),
typ B (modifikujúci ochorenie)
typ C (štrukturálne modifikujúce).
Klasifikácia antireumatických liekov
Trieda symptómov modifikujúcich antireumatických liekov zahŕňa nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a kortikosteroidy. Posledne menované spoľahlivo a rýchlo zastavia príznaky zápalu, ale ich schopnosť spôsobiť vážne toxické účinky vzbudzuje obavy. Najpravdepodobnejšie sa zdá, že výskyt nežiaducich účinkov kortikosteroidov závisí od dávky. Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že nízke dávky kortikosteroidov môžu spomaliť rádiologickú progresiu erozívnej artritídy.
Chorobu modifikujúce antireumatiká sa nazývali aj pomaly pôsobiace antireumatiká. Táto trieda zahŕňa množstvo liekov, vrátane MT, cyklofosfamidu, antimalariká, solí zlata. Mechanizmus účinku mnohých pri RA nie je známy. Predpokladá sa, že mnohé z nich majú minimálny, nešpecifický protizápalový alebo analgetický účinok.
Metotrexát (MT), antagonista kyseliny listovej, sa stal štandardom starostlivosti o pacientov s RA. Hoci je známe, že MT inhibuje určité enzýmy, jeho mechanizmus účinku pri RA, ktorý poskytuje protizápalové a imunosupresívne účinky, môže byť o niečo širší.
Vzhľadom na závažnosť klinických prejavov a progresívny charakter ZCH sa agresívny prístup k liečbe dostáva do popredia. Tento prístup zahŕňa skoré podávanie a ich kombináciu na optimálnu kontrolu zápalu a redukciu deštrukcie kĺbov v priebehu ochorenia. Ak je monoterapia neúčinná, široko sa používajú kombinácie rôznych liekov.
Keďže sa naše chápanie imunologických procesov, ktoré sú základom RA, zlepšuje, vyvíjajú sa nové biologické terapie, ktoré sa zameriavajú na špecifické zložky imunitného systému. Na rozdiel od relatívne nešpecifických účinkov mnohých, ktorých presný mechanizmus účinku nie je známy, biologické terapie sa zameriavajú na špecifické molekuly zapojené do určitých zápalových a imunitných procesov. Anti-TNF-α terapia je nová metóda, ktorá viaže a inhibuje kľúčový prozápalový cytokín, tumor nekrotizujúci faktor alfa.
Anti- TNF α terapia
Anti- TNF α terapia predstavuje mimoriadne dôležitý nový prístup k liečbe v prípadoch, keď je neúčinná a RA progreduje napriek včasnej agresívnej terapii. Súčasné usmernenia odporúčajú zvážiť možnosť predpisovania anti- TNF α liečba u pacientov s aktívnou RA po zlyhaní liečby jedným alebo viacerými liekmi, od skupiny modifikujúce chorobu . Aktívnu RA možno definovať niekoľkými meraniami, vrátane indexu aktivity ochorenia (DAS) > 3,2, najmenej 15 opuchnutých alebo bolestivých kĺbov, zvýšeného sérového CRP alebo ESR.
Kategória „základných liekov“ zahŕňa lieky, ktoré majú schopnosť potlačiť zápal a / alebo patologickú aktiváciu imunity, spomaliť rýchlosť deštrukcie kĺbov v dôsledku rôznych mechanizmov. Predtým sa predpokladalo, že liečba RA by mala začať „monoterapiou“ NSAID a predpisovanie „základných“ antireumatík by malo byť vyhradené pre pacientov, ktorí „nereagujú“ na tieto lieky. Tento postoj vychádzal najmä z predstavy, že PA je „benígne“ ochorenie a liečba NSAID je bezpečnejšia ako „základné“ antireumatiká, ktorých toxicita prevažuje nad „prínosom“ ich predpisovania. V posledných rokoch je obzvlášť zrejmé, že najvyššia miera nárastu rádiologických zmien v kĺboch sa pozoruje práve v skorých štádiách RA (prvýkrát 6-12 mesiacov) a vymenovanie základnej terapie na začiatku ochorenia často vedie k remisii RA. Preto je moderným štandardom liečby RA mono (alebo kombinovaná) terapia základnými protizápalovými liekmi v najefektívnejších a tolerovateľných dávkach, a to už od najskoršieho obdobia ochorenia (najlepšie v priebehu prvých 3 mesiacov). Je to dôležité najmä u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy RA (vysoké titre RF, výrazné zvýšenie ESR, poškodenie viac ako 20 kĺbov, prítomnosť mimokĺbových prejavov). Aj keď tento prístup u mnohých pacientov skutočne zlepšil okamžitú (zmiernenie príznakov) a dokonca aj dlhodobú (znížené riziko invalidity) prognózu, výsledky liečby RA v reálnej klinickej praxi nie sú také optimistické. Po prvé, základné preparáty v mnohých prípadoch účinne nespomaľujú progresiu deštruktívneho procesu v kĺboch a po druhé často spôsobujú nežiaduce reakcie, ktoré obmedzujú možnosť užívania týchto liekov v dávkach nevyhnutných na dosiahnutie stabilného klinického účinku.
Pre použitie základných liekov v terapii RA môžeme sformulovať tieto základné princípy:
tieto lieky sa majú predpísať ihneď po stanovení spoľahlivej diagnózy
liečba by mala začať najúčinnejšími základnými liekmi
Za typickú chybu v liečbe RA možno považovať začiatok liečby najslabšími (aj keď najlepšie tolerovanými) základnými liekmi – najčastejšie delagilom alebo plaquenilom. Vo väčšine prípadov, s výnimkou najľahších variantov ochorenia, to vedie k strate času a uľahčuje skorý rozvoj deštruktívnych zmien v kĺboch. Užívanie neúčinných základných liekov v počiatočných štádiách RA je veľmi často príčinou toho, že skutočne účinné lieky sa predpisujú až s niekoľkoročným oneskorením.
dĺžka liečby základnými liekmi nie je obmedzená, aj napriek poklesu aktivity ochorenia a dosiahnutiu remisie je vhodné ich užívať pri rozvoji klinického zlepšenia neobmedzene dlho (je možné zníženie dávky)
Princíp liečby kurzu (ako napríklad odporúčania budú obmedzené na vymenovanie 1 g "čistého zlata" atď.) Je úplne neopodstatnené, pretože po vysadení základného lieku, dokonca aj na pozadí úplnej remisie, sa po určitom čase takmer vždy vyvinie exacerbácia. Zároveň opätovné vymenovanie tých istých základných prostriedkov zvyčajne neposkytuje také výrazné výsledky ako predchádzajúce.
absencia terapeutického účinku konkrétneho lieku (za predpokladu, že je predpísaný na dostatočne dlhú dobu) vedie k jeho nahradeniu iným základným liekom.
nedostatok terapeutického účinku základnej monoterapie umožňuje zvážiť kombinované predpisovanie základných liekov alebo použitie biologických metód liečby.
dynamické sledovanie účinnosti a nežiaducich účinkov liečby základnými liekmi vykonáva reumatológ
Samostatným problémom liečby základnými liekmi je ich sekundárna neefektívnosť, t.j. rozvoj exacerbácie ochorenia po období výrazného zlepšenia a dokonca klinickej remisie, napriek pokračujúcemu predpisovaniu toho istého základného lieku. Dôvod tohto javu je nejasný. Je možné, že je založená na náhodných mutáciách imunokompetentných buniek, ktoré v konečnom dôsledku vedú k akumulácii buniek, ktoré nie sú citlivé na toto základné činidlo, ale zachovávajú si schopnosť vyvinúť autoimunitné reakcie proti vlastným tkanivám.
Konkrétni zástupcovia základných prípravkov budú zvážení nižšie.
metotrexát
Medzi modernými antireumatikami zaujíma osobitné miesto metotrexát, ktorého prvá správa o použití v reumatologickej praxi sa objavila asi pred 50 rokmi. Avšak až v posledných 10-15 rokoch bol metotrexát považovaný za jeden z najsilnejších a najúčinnejších protizápalových liekov na liečbu RA.
Metotrexát patrí do skupiny antimetabolitov, štruktúrou podobných kyseline listovej (ptyrolglutámovej), od ktorej sa líši nahradením aminoskupiny karboxylovou skupinou v 4. polohe molekuly pteridínu a pridaním metylovej skupiny v 10. poloha kyseliny 4-aminobenzoovej. Je zrejmé, že terapeutická účinnosť a toxické reakcie, ktoré sa vyskytujú počas liečby metotrexátom, sú do značnej miery určené antifolátovými vlastnosťami lieku.
Mechanizmus účinku metotrexátu sa realizuje prostredníctvom mechanizmov závislých od folátov a je spojený s blokádou enzýmov zapojených do metabolizmu kyseliny listovej. Navyše, potlačenie aktivity dehydrofolát reduktázy, vedúce k skutočnému imunosupresívnemu účinku, sa zisťuje pri použití iba vysokých dávok metotrexátu, ktoré sa častejšie používajú v onkológii a hematológii. Nízke dávky metotrexátu používané pri liečbe RA majú klinický účinok nesúvisiaci s priamym antiproliferatívnym účinkom lieku, ale s uvoľňovaním adenozínu, ktorý má protizápalovú aktivitu. Pri použití liečby nízkymi dávkami metotrexátu u pacientov s RA sa zaznamenalo potlačenie spontánnej syntézy IgM a IgM-RF, zníženie hladiny sérových Ig hlavných tried, čo sa zhodovalo s pozitívnym klinickým účinkom. Potlačenie funkčnej aktivity lymfoidných buniek sa prejavilo už 48 hodín po užití metotrexátu s prakticky nezmenenými kvantitatívnymi ukazovateľmi T-B-lymfocytov a T-subpopulácií. Bol tiež stanovený vzťah medzi klinickým účinkom liečby metotrexátom a znížením koncentrácie krvných proteínov akútnej fázy.
Protizápalové účinky metotrexátu možno realizovať inhibíciou syntézy prozápalových cytokínov (IL-1) a znížením ich biologickej aktivity s potlačením tvorby superoxidových radikálov, ako aj supresiou produkcia proteolytických enzýmov a zníženie aktivity fosfolipázy A2. Jednou z vlastností farmakokinetiky metotrexátu je jeho schopnosť akumulovať sa v zapálenej synoviálnej membráne, čo pomáha vysvetliť jeho účinnosť pri RA.
Ďalším bodom aplikácie metotrexátu je inhibícia produkcie proteolytických enzýmov (kolagenáza a stromelyzín), ktoré hrajú dôležitú úlohu pri deštrukcii kĺbov pri RA. Nakoniec boli nedávno získané údaje, že metotrexát in vitro stimuluje diferenciáciu monocytov a expresiu antigénu Fas, čo je spojené so zvýšeným uvoľňovaním protizápalových cytokínov (rozpustný antagonista IL-1 a rTNF-75R) a inhibíciou IL-1b syntéza. Súčasne je zvýšená diferenciácia monocytov spojená so zvýšením citlivosti týchto buniek na apoptózu indukovanú TNF. Vo všeobecnosti tieto údaje naznačujú, že jeden z pravdepodobných mechanizmov protizápalového účinku metotrexátu je spojený s potlačením náboru nezrelých a „zápalových“ monocytov z kostnej drene do oblasti zápalu a znížením životnosť týchto buniek v zapálených tkanivách.
Metotrexát sa predpisuje raz týždenne (perorálne alebo parenterálne), pretože častejšie používanie spôsobuje rozvoj akútnych a chronických toxických reakcií. Počiatočná dávka metotrexátu je vo väčšine prípadov 7,5 mg / týždeň a u starších pacientov a s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 60 ml / minútu) - 5 mg týždenne. U pacientov s nadváhou (viac ako 90 kg) s normálnou funkciou obličiek môže byť počiatočná dávka 10 mg týždenne. Vzhľadom na možnú neznášanlivosť súčasného príjmu veľkých dávok metotrexátu perorálne sa odporúča predpisovať ho vo frakčných dávkach 2,5 mg s 12-hodinovým intervalom, ráno a večer, v 3 dávkach, 2 dni v týždni. . Účinok sa hodnotí po 6-8 týždňoch a pri jeho absencii, za podmienok dobrej tolerancie, sa dávka postupne zvyšuje o 2,5 mg týždenne, pretože klinická účinnosť metotrexátu má jasnú závislosť od dávky. V tomto prípade celková týždenná perorálna dávka nemá prekročiť 25 mg. Zvýšenie účinnosti z užívania dávok nad 25-30 mg týždenne sa nepreukázalo.
Parenterálne podávanie metotrexátu sa používa pri absencii účinku perorálneho podávania (neúčinok pri perorálnom podávaní metotrexátu môže byť spôsobený nízkou absorpciou v gastrointestinálnom trakte) alebo pri vývoji toxických reakcií z gastrointestinálneho traktu. Pri parenterálnom použití metotrexátu (intramuskulárne, subkutánne, intravenózne kvapkaním) sa celá týždenná dávka lieku podáva raz.
Zlepšenie klinických parametrov pri perorálnom metotrexáte nastáva po 4-8 týždňoch liečby a dosiahne maximum o 3-6 mesiacov. Účinnosť metotrexátu v dávke 10-25 mg/týždeň pri RA v porovnaní s placebom a inými antireumatikami bola potvrdená v mnohých kontrolovaných štúdiách a pohybuje sa podľa rôznych autorov od 60 do 80 %. Frekvencia remisie na pozadí nepretržitého užívania metotrexátu však nepresahuje 5-15%. Okrem toho klinické zlepšenie, ktoré sa vyvinulo pri liečbe metotrexátom, má jasnú závislosť od dávky a po vysadení lieku rýchlo zmizne. Existujú dôkazy, že viac ako 50 % pacientov s RA môže užívať metotrexát dlhšie ako 3 roky, čo je výrazne dlhšie ako pri užívaní iných „základných“ liekov, a prerušenie liečby je častejšie spojené s rozvojom nežiaducich účinkov ako s neúčinnosťou lieku. Nedostatok účinku je základom pre ukončenie liečby u 10 – 32,6 % pacientov.
Napriek tomu, že nežiaduce účinky sa pozorujú u 22-30% pacientov užívajúcich nízke dávky metotrexátu, pomer účinnosť/toxicita metotrexátu je výrazne lepší ako u iných základných liekov. V skutočnosti je frekvencia toxických reakcií počas liečby metotrexátom podobná a niekedy dokonca nižšia ako pri užívaní niektorých NSAID.
Vedľajšie účinky, ktoré sa objavia počas liečby metotrexátom, možno rozdeliť do 3 hlavných kategórií:
účinky spojené s nedostatkom folátu (stomatitída, potlačenie hematopoézy), ktoré možno korigovať vymenovaním kyseliny listovej;
idiosynkratické alebo alergické reakcie (pneumonitída), ktoré niekedy ustanú po prerušení liečby;
reakcie spojené s akumuláciou polyglutaminovaných metabolitov (poškodenie pečene).
Najčastejšími vedľajšími účinkami sú dyspeptické poruchy (30,1 %), zvýšené pečeňové enzýmy (16,1 %), alergické prejavy (12,9 %) a poruchy periférnej krvi (31,2 %). Menej často sa vyskytujú nefropatie (11,8 %), exacerbácia ložísk chronickej infekcie (9,7 %), ulcerózna stomatitída (6 %). Ťažké hematologické poruchy sa vyvíjajú zriedkavo, nie viac ako 1,4 % prípadov, čo je spojené s nízkou akumuláciou metotrexátu v bunkách kostnej drene. Jednou z najzávažnejších, hoci zriedkavých komplikácií je poškodenie pľúc, ktoré sa vyskytuje u 1 – 8 % pacientov. Vo všeobecnosti je frekvencia prerušenia liečby metotrexátom v dôsledku vedľajších účinkov 12 – 15 %.
Dynamické sledovanie nežiaducich účinkov metotrexátu zahŕňa pravidelné sledovanie laboratórnych parametrov: kompletný krvný obraz s krvnými doštičkami, AST, ALT (každý týždeň až do dosiahnutia stabilnej dávky, potom každý mesiac), urea, kreatinín (každých 6-12 mesiacov), röntgen hrudníka (opakujte s kašľom a dýchavičnosťou).
Na zníženie závažnosti vedľajších účinkov metotrexátu sa odporúča:
vyhýbajte sa kyseline acetylsalicylovej (a ak je to možné aj sodnej soli diklofenaku) a užívajte krátkodobo pôsobiace NSAID
v deň užívania metotrexátu nahraďte NSAIDs GC v nízkych dávkach
užívajte metotrexát večer
znížiť dávku NSAID pred a/alebo po užití metotrexátu
prejsť na parenterálny metotrexát
užívajte kyselinu listovú aspoň 1 mg/deň (5-10 mg/týždeň) 24 hodín po užití metotrexátu až do ďalšej dávky
predpísať antiemetiká
vyhýbajte sa alkoholu a látkam alebo potravinám obsahujúcim kofeín.
Kontraindikácie pri vymenovaní metotrexátu sú: ochorenie pečene, infekcie, závažné poškodenie pľúc, zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 50 ml / minútu), pancytopénia, zhubné nádory, tehotenstvo, dojčenie.
Hodnotenie vplyvu metotrexátu na rýchlosť rádiologickej progresie pri RA ešte nebolo definitívne stanovené. Metaanalýza publikovaných výsledkov jednoznačne nepreukázala výhody metotrexátu oproti iným základným liekom vo vzťahu k účinku na progresiu erozívneho procesu, zistený röntgenovým vyšetrením. Existujú však výsledky zahŕňajúce niekoľko kontrolovaných štúdií, že dlhodobé užívanie metotrexátu (až 90 mesiacov) môže spomaliť rýchlosť rádiografickej progresie u pacientov s RA na pozadí vývoja klinickej remisie.
Rozvoj rezistencie na metotrexát je vážnym problémom u pacientov liečených vysokými dávkami lieku na zhubné nádory. Možnosť vzniku rezistencie na nízke dávky metotrexátu môžu dokazovať údaje z klinických štúdií o možnosti exacerbácie ochorenia na pozadí stabilných, predtým účinných dávok metotrexátu a potreby postupného zvyšovania dávky počas dlhodobého liečbe. Predpokladá sa, že rezistencia na metotrexát môže byť spojená s narušením transportu metotrexátu do bunky, oslabením polyglutaminácie, narušením väzby liečiva na dehydrofolát reduktázu alebo zvýšenou deštrukciou polyglutaminovaných metabolitov metotrexátu.
Sulfasalazín
Sulfasalazín bol prvýkrát s určitým úspechom použitý na liečbu RA v roku 1942, ale po 6 rokoch dostal negatívne hodnotenie a na dlhú dobu sa nepoužíval. Je možné, že vysadenie bolo čiastočne spôsobené očakávaním rýchleho účinku, pričom tieto lieky sú vlastne dlhodobo pôsobiace antireumatoidné lieky s charakteristickým pomalým a postupným vývojom zlepšovania. V 70. rokoch 20. storočia opäť vzrástol záujem o sulfasalazín a jeho základné vlastnosti v liečbe RA boli preukázané ako v otvorených, tak v poslednom čase aj v dvojito zaslepených štúdiách.
Sulfasalazín je konjugát kyseliny 5-aminosalicylovej a sulfapyridínu, salazopyridazínu - kyseliny aminosalicylovej a sulfametoxypyridazínu. Neexistuje konsenzus o povahe účinku sulfasalazínu na imunitný systém a o význame tohto účinku na rozvoj terapeutického účinku. Nie sú úplne nespochybniteľné údaje o jej inhibičnom účinku na metabolizmus kyseliny listovej (najmä o znížení jej absorpcie). V štúdiách in vitro inhiboval proliferáciu synoviálnych buniek a produkciu interleukínov 1 a 6 stimulovanými fibroblastmi. Tiež sa ukázalo, že sulfasalazín je schopný viazať sa na adenozínové receptory a tým pôsobiť protizápalovo. Skutočný mechanizmus terapeutického účinku sulfasalazínu pri RA zostáva neznámy.
Liečivo je určené na dlhodobé užívanie, hlavná terapeutická dávka je 2 g denne. Zvyčajne terapia začína vymenovaním 0,5 g (t.j. jedna tableta) denne počas týždňa na posúdenie znášanlivosti; potom sa denná dávka zvyšuje o 0,5 g týždenne, až kým nedosiahne 2 g/deň. Táto dávka sa užíva niekoľko mesiacov. Ak pri užívaní špecifickej dávky (zvyčajne 2 alebo 1,5 g denne) dôjde k stabilnému klinickému a laboratórnemu zlepšeniu, možno túto dávku znížiť, aby sa následne vyhodnotil jej skutočný účinok.
Sulfasalazín znižuje klinické prejavy kĺbového syndrómu a umožňuje niektorým pacientom znížiť dávku NSAID a u niektorých pacientov aj dávku prednizolónu. Vývoj remisie RA na pozadí užívania sulfasalazínu bol vzácnosťou. Medzi pozitívnou dynamikou zápalovej aktivity RA a rádiologickou progresiou nebol žiadny vzťah.
Znášanlivosť sulfasalazínu je celkom uspokojivá, čo uľahčuje dlhodobú ambulantnú liečbu. Vedľajšie účinky najčastejšie zahŕňajú nevoľnosť, bolesti brucha, bolesti hlavy, závraty, alergické kožné vyrážky, zníženie počtu leukocytov a krvných doštičiek, menej často hnačku, zvýšenie hladín transamináz, stomatitídu, vznik kyanotickej sivastej farby kože, čo súviselo s tvorbou sulfohemoglobínu.(bez narušenia väzby kyslíka). Veľmi zriedkavo sa pozorovala agranulocytóza, megaloblastická anémia, závažné kožné lézie ako Stevensov-Johnsonov a Lyellov syndróm, fibrózna alveolitída. Väčšina vedľajších účinkov sa vyvinie počas prvých 3 mesiacov liečby. Preto sa odporúča kompletný krvný obraz každé 2 týždne, kým sa nedosiahne stabilná dávka, potom každých 6 týždňov. Pečeňové enzýmy (AST, ALT) - každých 6 týždňov, močovina, kreatinín - každé 3 mesiace. ANF - pre podozrenie na rozvoj lupusu vyvolaného liekmi.
Kontraindikácie pri vymenovaní sulfasalazínu sú neznášanlivosť sulfátových liekov a príznaky poškodenia funkcie pečene a obličiek.
5315 0
Zápalové reumatické ochorenia, ktorých hlavnými formami sú reumatoidná artritída (RA), difúzne ochorenia spojivového tkaniva (DCTD), systémová vaskulitída, séronegatívne a mikrokryštalické artropatie, patria medzi najzávažnejšie formy chronickej ľudskej patológie. Farmakoterapia týchto ochorení je naďalej jedným z najťažších problémov modernej klinickej medicíny.
Etiológia mnohých chorôb nie je známa, čo znemožňuje vykonávanie účinnej etiotropnej terapie. V posledných rokoch však došlo k zjavnému pokroku v dešifrovaní ich patogenézy, čo je spôsobené predovšetkým rozširovaním poznatkov o štrukturálnych a funkčných vlastnostiach imunitného systému, mechanizmoch rozvoja imunitnej odpovede a zápalu.
V súčasnosti sa na liečbu reumatických ochorení používa veľké množstvo liekov s rôznou chemickou štruktúrou a farmakologickým mechanizmom účinku, ktorých spoločnou vlastnosťou je schopnosť potláčať rozvoj zápalu. Patria sem nesteroidné antiflogistiká, glukokortikoidy s protizápalovou aktivitou a takzvané hlavné antireumatiká (soli zlata, antimalariká, cytotoxické látky atď.), o ktorých sa predpokladá, že majú hlbší účinok na imunitný systém a základné zápalové procesy.reumatické ochorenia. Intenzívne sa rozvíjajú nové prístupy k liečbe založené na použití imunoterapeutických metód.
U nás vyšlo niekoľko monografií o farmakoterapii reumatických chorôb (V. A. Nasonová, Ya. A. Sigidin. Patogenetická terapia reumatických chorôb, 1985; V. A. Nasonová, M. G. Astapenko. Klinická reumatológia, 1989; I (A. Sigidin, 1989); N. G. Guseva, M. M. Ivanova. Difúzne ochorenia spojivového tkaniva, 1994). V posledných rokoch sa však objavilo veľké množstvo nových klinických a experimentálnych údajov týkajúcich sa mechanizmov účinku, taktiky použitia a účinnosti tak predtým známych antireumatík, ako aj nových liekov a liečebných postupov.
Kniha systematicky uvádza aktuálne informácie o najvýznamnejších protizápalových liekoch, ale hlavnou úlohou bolo oboznámenie sa s novými trendmi vo vývoji farmakoterapie zápalových reumatických ochorení.
Dúfame, že kniha bude užitočná pre lekárov z praxe v liečbe pacientov s reumatickými ochoreniami a podnieti záujem o farmakologické aspekty reumatológie medzi odborníkmi zaoberajúcimi sa vývojom teoretických problémov v medicíne, imunológmi, biochemikmi a farmakológmi.
Jedným z najčastejších a najzávažnejších reumatických ochorení je RA, na liečbu ktorej sa využíva celý arzenál antireumatických liekov a terapií (V. A. Nasonova a M. G. Astapenko, 1989). Preto sa vyvíjajú klasifikácie antireumatík z hľadiska ich miesta v liečbe RA.
Na základe rozdielov vo farmakologických vlastnostiach sa antireumatiká delia na protizápalové analgetiká (NSAID); protizápalové glukokortikoidy (GC), imunomodulačné/imunosupresívne látky (soli zlata, antimalariká, cytotoxické lieky atď.). Podľa inej klasifikácie sa NSAID považujú za symptomatické, neovplyvňujúce mechanizmy rozvoja ochorenia, na rozdiel od chorobu modifikujúcich alebo pomaly pôsobiacich antireumatických liekov, o ktorých sa predpokladalo, že ovplyvňujú etiopatogenézu ochorenia.
Na klasifikáciu antireumatík bol použitý aj prístup, ktorý zohľadňuje predovšetkým ich toxicitu, podľa ktorej sa delia na lieky prvej, druhej a tretej línie. Bolo navrhnuté klasifikovať antireumatiká na základe rýchlosti nástupu terapeutického účinku a jeho trvania po ukončení liečby. NSAID a GC, na rozdiel od chorobu modifikujúcich/pomaly pôsobiacich antireumatík, prejavujú svoj účinok veľmi rýchlo (v priebehu niekoľkých hodín alebo dní). Okrem toho sa predpokladalo, že ak sa po vysadení NSAID a GC exacerbácia rozvinie pomerne rýchlo, potom účinok pomaly pôsobiacich antireumatík pretrváva dlhší čas.
Teraz sa však ukázalo, že tradičné klasifikácie nespĺňajú moderné požiadavky z hľadiska terminológie ani rozdelenia do farmakologických kategórií. V skutočnosti iba NSAID a HA sú relatívne homogénne skupiny liečiv z hľadiska farmakologickej a terapeutickej aktivity.
Od roku 1991 bola pod záštitou WHO a Medzinárodnej ligy proti reumatickým ochoreniam vytvorená nová klasifikácia antireumatík (H. E. Paulus a kol., 1992; J. P. Edmonds a kol., 1993), podľa ktorej sa tieto lieky delia do dvoch hlavných kategórií:
I. Symptóm modifikujúce antireumatiká, ktoré majú pozitívny vplyv na symptómy a klinické prejavy zápalovej synovitídy:
1) nesteroidné protizápalové lieky
2) glukokortikoidy
3) pomaly pôsobiace lieky: antimalariká, soli zlata, antimetabolity, cytotoxické látky
II. Chorobu kontrolujúce antireumatiká ovplyvňujúce priebeh RA, ktoré musia spĺňať nasledujúce požiadavky:
A. zlepšiť a udržať funkčnú schopnosť kĺbov v kombinácii so znížením intenzity zápalovej synovitídy;
b. zabrániť alebo výrazne znížiť rýchlosť progresie štrukturálnych zmien v kĺboch.
V tomto prípade by sa uvedené účinky mali prejaviť najmenej do 1 roka od začiatku liečby; v procese klasifikácie lieku by sa malo uviesť obdobie (najmenej 2 roky), počas ktorého jeho terapeutický účinok spĺňa uvedené kritériá.
Táto klasifikácia sa líši od predchádzajúcich v realistickejšom prístupe k hodnoteniu terapeutickej účinnosti liekov pri RA. V súčasnosti sa ukázalo, že spoločnou preukázanou vlastnosťou všetkých existujúcich antireumatík je schopnosť spôsobiť klinické zlepšenie, pričom ich schopnosť ovplyvňovať progresiu a výsledky reumatoidného procesu nemožno považovať za striktne preukázanú. Preto v súčasnosti nemôže byť žiadne antireumatikum klasifikované ako „kontrola chorôb“.
To však nevylučuje možnosť presunu niektorých liekov z prvej skupiny do druhej v priebehu ďalšieho výskumu. Toto ustanovenie sa javí ako zásadné, pretože by malo prispieť k rozšíreniu farmakologického a klinického výskumu v reumatológii z hľadiska tvorby kritérií účinnosti liečby, ako aj tvorby nových, účinnejších antireumatík alebo ich racionálnych kombinácií.
E.L. Nasonov
Chorobu modifikujúce antireumatiká (DMARD) sú skupinou liekov, ktoré priamo ovplyvňujú priebeh reumatických ochorení, zastavujú alebo spomaľujú ich progresiu.
Každý liek v tejto skupine pôsobí na určitý článok v zápalovom procese, čím zabraňuje ďalšej deštrukcii chrupaviek, kĺbov a vnútorných orgánov.
Komu sa predpisujú chorobu modifikujúce antireumatiká?
Reumatológovia predpisujú DMARD pacientom so zápalovou artritídou, ktorí sú vystavení riziku trvalého poškodenia kĺbov. Väčšina DMARD sa pôvodne používala na liečbu reumatoidnej artritídy. Niektoré lieky vykazujú dobré výsledky u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou (Bechterevova choroba), juvenilnou reumatoidnou artritídou a lupusom. Niektoré DMARD, ako je cyklofosfamid a mykofenolátmofetil, sa predpisujú pacientom s lupusom a vaskulitídou, ktoré môžu spôsobiť vážne poškodenie vnútorných orgánov.
Čo je dôležité vedieť o liekoch v tejto skupine?
Chorobu modifikujúce antireumatiká sa napríklad často predpisujú s inými liekmi z tejto skupiny alebo s nimi. Toto sa nazýva kombinovaná terapia. Hoci sú DMARD vysoko účinné pri spomalení alebo dokonca zastavení zápalu, neúčinkujú rýchlo. Pacienti ich musia užívať niekoľko týždňov či dokonca mesiacov, kým sa dostavia prvé pozitívne výsledky. Preto zvyčajne reumatológovia tiež predpisujú a / alebo glukokortikosteroidy v schéme so základnými antireumatikami. Keď sa objaví pozitívny účinok, NSAID alebo môžu byť zrušené.
Predtým, ako vám lekár predpíše liek (nielen DMARD, ale akýkoľvek iný), opýta sa vás na váš zdravotný stav: infekčné choroby v súčasnosti a za posledné tri mesiace, hodnoty krvného tlaku, anamnézu ochorenia pečene a/alebo obličiek, chronické užívali lieky na iné ochorenia. Na základe získaných informácií lekár rozhodne, aké bezpečné je užívať chorobu modifikujúce antireumatiká.
Pokyny na užívanie antireumatických liekov modifikujúcich ochorenie.
Aby ste minimalizovali riziko výskytu, použite tieto jednoduché tipy:
- Všetky tablety sa najlepšie užívajú počas jedla alebo bezprostredne po jedle. Zapite ich aspoň pohárom vody alebo mlieka. Neužívajte kávové tablety ani sýtené nápoje, pretože to len zhorší podráždenie žalúdka.
- Ak počas užívania liekov pocítite žalúdočné ťažkosti, skúste dávku rozdeliť. Vezmite si napríklad polovicu ráno a polovicu večer.
- Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak trpíte, a ten vám predpíše špeciálny liek (napríklad Cerucal).
- Ak pociťujete bolesti v epigastrickej oblasti a ste si istý, že za všetko môžu základné antireumatiká, požiadajte reumatológa, aby vám prešiel z tabletiek na injekcie. Vo väčšine prípadov je to dobré riešenie.
Časté vedľajšie účinky chorobu modifikujúcich antireumatických liekov.
Všetky DMARD majú vedľajšie účinky. Niektoré sú nešpecifické a môžu sa vyskytnúť pri akomkoľvek lieku (napr. nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy) a niektoré sú špecifické pre určité lieky:
- Stmavnutie kože a nechtov - cyklofosfamid.
- Posilnenie rastu vlasov - cyklosporín.
- Bolesť v krku - leflunomid (Arava).
- Hnačka - mykofenolát mofetil.
- Bolesť kĺbov - sulfasalazín.
Prevažná väčšina DMARD je spôsobená:
- Zvýšená citlivosť na slnečné svetlo, preto je pre pacientov lepšie byť menej na slnku, najmä od 12 do 16 hodín, a určite používať opaľovacie spreje.
- Cytopénia (zníženie hladiny krvných buniek). Preto bude ošetrujúci lekár pravidelne predpisovať klinický krvný test, aby sa včas zistili zmeny.
Nezabudnite povedať svojmu lekárovi o plánovanom tehotenstve skôr, ako začnete užívať DMARD. Tehotné ženy užívajúce základné antireumatiká sú vo väčšine prípadov kontraindikované.