R. M. Balabanova, profesor, doktor lekárskych vied, vedúci oddelenia pre štúdium a nápravu autoimunitných porúch, Štátny ústav reumatológie Ruskej akadémie lekárskych vied
E. V. Shekshina, kandidát lekárskych vied, mladší výskumník
Chronické systémové imunitne podmienené zápalové ochorenie s prevládajúcou léziou periférnych (synoviálnych) kĺbov vo forme symetrickej erozívno-deštruktívnej polyartritídy, sprevádzané proliferáciou synoviocytov a angiogenézou (čím sa približuje k onkologickým ochoreniam), sa nazýva reumatoidná artritída ( RA).
Prevalencia RA medzi dospelou populáciou rôznych klimatických a geografických pásiem je v priemere 0,6–1,3 %. Ročný výskyt v posledných rokoch zostáva na vysokej úrovni – 0,02 %. RA je charakterizovaná sexuálnym dimorfizmom: ženy sú choré 3-4 krát častejšie ako muži. Počas tehotenstva sa často vyvíja remisia. U žien sa vrchol výskytu RA vyskytuje v 35-55 rokoch, u mužov - v 40-60 rokoch.
Etiológia a patogenéza ochorenia
Príčina RA dodnes nebola objasnená. Pri jej vývoji je rovnocenná úloha genetických aj environmentálnych faktorov, medzi ktorými sa predpokladá účasť infekcie, imunizácie, výživy, krvnej transfúzie, fajčenia, UV žiarenia atď.
O genetickej predispozícii k ochoreniu svedčí jeho vysoká agregácia v rodinách pacientov s RA. Výskyt v ranom veku je oveľa častejší v rodinách, kde boli príbuzní s RA. Úlohu genetickej predispozície k tomuto ochoreniu potvrdzuje jeho vyššia frekvencia medzi jednovaječnými dvojčatami (12–32 %) v porovnaní s dvojvaječnými dvojčatami (3,5–9 %).
Z endogénnych faktorov vzniku RA zohrávajú určitú úlohu pohlavné hormóny, čo potvrdzuje vysoký výskyt ochorenia u žien, ako aj pozitívny vplyv tehotenstva na priebeh RA a jej exacerbáciu po pôrode resp. prerušenie. Ženy s RA majú nedostatok androgénov – testosterónu a dehydroepiandrosterónu a muži majú tiež nízku hladinu testosterónu.
Účasť pohlavných hormónov na vzniku RA potvrdzuje vplyv exogénnych estrogénov (perorálnych kontraceptív), ktoré znižujú riziko vzniku RA.
Medzi vonkajšími environmentálnymi faktormi výskytu tohto ochorenia sa primárne predpokladá úloha infekcie. Neexistuje klasický epidemiologický dôkaz infekčnej etiológie RA, ale to nevylučuje jej účasť v geneticky predisponovanom organizme, ako to dokazujú štúdie na zvieratách.
Špecifický (infekčný) spúšťač RA nebol stanovený, ale existuje veľa kandidátov: mykoplazma, parvovírus B19, cytomegalovírus (CMV), vírus herpes simplex typu 6, vírus Epstein-Barrovej (EBV). Jedným z mechanizmov rozvoja takzvaných autoimunitných ochorení, medzi ktoré patrí RA, je „molekulárne mimikry“. Mikróby a vírusy môžu obsahovať proteínové štruktúry (sekvencie aminokyselín) podobné hostiteľským proteínom. Imunitná odpoveď na patogén, aby ho eliminovala, môže „obrátiť smer“, čo vedie ku skríženej reakcii s vlastnými antigénmi, ktoré sú štrukturálne podobné cudzím.
Sérum pacientov s RA obsahuje zvýšené titre protilátok proti latentnému alebo replikatívnemu antigénu EBV. Periférne krvné T-lymfocyty pacientov s RA nie sú schopné kontrolovať EBV-pozitívne línie podobné B-lymfocytom, a to vysvetľuje frekvenciu periférnych B-lymfocytov infikovaných EBV pri RA v porovnaní s kontrolami. Dlhodobá expozícia jednému alebo viacerým vírusom, ktorá sa často vyskytuje pri RA, môže hrať spúšťaciu úlohu pri iniciácii imunitného zápalu, pretože vírusové antigény nielen skrížene reagujú s hostiteľskými antigénmi, ale majú aj adjuvantný účinok.
Patogenéza
RA(?) EF > transformácia IgG na AutoAG > IgM,A,G-reumatoidné faktory + AutoAG = CEC > synoviálne tkanivo > zvýšená aktivita zápalových mediátorov, mikrovaskulárna permeabilita, chemotaxia leukocytov, fagocytóza CEC > poškodenie lyzozómov leukocytov a makrofágov > uvoľnenie lyzozomálnych enzýmov > poškodenie bunkových štruktúr > tvorba nových AutoAG > reťazová reakcia
Neznámy etiologický faktor pri reumatoidnej artritíde spôsobuje primárnu imunitnú odpoveď vo forme tvorby protilátok vo forme IgG. Z neznámeho dôvodu sa transformujú a menia na autoantigény, ktoré v podmienkach imunodeficiencie pre Tsupresory iniciujú produkciu protilátok skupín Ig M, A, G (reumatoidné faktory) B-lymfocytmi. S autoantigénom tvoria cirkulujúce imunitné komplexy (CIC), ktoré sa usadzujú najmä v synoviálnej membráne kĺbov a spôsobujú zvýšenie aktivity zápalových mediátorov, poruchu mikrocirkulácie a aktiváciu chemotaxie leukocytov.
V procese fagocytózy sa poškodzujú lyzozómy neutrofilov a makrofágov a uvoľňujú sa lyzozomálne enzýmy, ktoré poškodzujú bunkové štruktúry. Vznikajú nové autoantigény, nové autoprotilátky a patologický proces nadobúda charakter reťazovej reakcie. Na nejaký čas môže ustúpiť, ale potom sa pod vplyvom špecifických a nešpecifických faktorov opäť obnoví.
Výsledok zápalového procesu je charakterizovaný znížením a následným zastavením migrácie buniek do zapáleného tkaniva, po ktorom nasleduje zvýšenie bunkovej apoptózy a opravy tkaniva. Neustála aktivácia monocytov a makrofágov vedie k ich neschopnosti blokovať tieto procesy, čo prispieva k prechodu akútneho zápalu na chronický.
Prostaglandíny hrajú dôležitú úlohu v patogenéze RA.
Ďalším mechanizmom zapojeným do zápalu a deštrukcie chrupavky je zvýšená neovaskularizácia. Táto angiogenéza v synovii je spojená s pôsobením prozápalových cytokínov, čo vedie k zvýšenému prenikaniu zápalových buniek do tkanív kĺbu, čo zabezpečuje prísun živín nevyhnutných pre normálne fungovanie zápalových a proliferujúcich buniek. Dôležitú úlohu zohrávajú neutrofily, ktorých zvýšenie v synoviálnej tekutine vedie k hyperprodukcii chemoatraktantov. Degranulácia neutrofilov je sprevádzaná uvoľňovaním proteináz, reaktívnych foriem kyslíka, metabolických produktov kyseliny arachidónovej.
Procesy vyskytujúce sa v synovii pri RA pripomínajú lokálny malígny novotvar. Hmotnosť novovytvorených buniek a spojivového tkaniva je mnohonásobne väčšia ako hmotnosť normálnej synoviálnej membrány. Pannus vytvorený pri RA má schopnosť napadnúť a zničiť chrupavku, subchondrálnu kosť a väzivový aparát. Synoviocyty pacientov s RA majú fenotypové vlastnosti transformovaných nádorových buniek. V synoviálnej tekutine a tkanivách bolo zistené zvýšenie hladiny rastových faktorov, krvných doštičiek a fibroblastov. Podobnosť reumatoidnej synovitídy a lokalizovaného malígneho novotvaru sa prejavuje aj na molekulárnej úrovni. Množstvo cytokínov má schopnosť spôsobiť dlhotrvajúce fenotypové zmeny v bunkách.
Patologický proces pri RA sa primárne vyvíja v kĺboch a periartikulárnych tkanivách a má svoje vlastné charakteristiky v závislosti od štádia ochorenia.
Synovitída sa zistí skoro, dokonca aj v klinicky nezmenenom kĺbe. Poruchy v synoviálnej membráne sú spôsobené imunologickými procesmi. V počiatočných štádiách procesu je stróma slabo infiltrovaná lymfocytmi, plazmatickými bunkami, mastocytmi a makrofágmi. T-lymfocyty majú morfologické a imunologické charakteristiky antigén-dependentných buniek. B-lymfocyty ako prekurzory plazmatických buniek a samotné plazmatické bunky syntetizujú imunoglobulíny in situ.
V ranom štádiu dochádza k proliferácii krycích synoviocytov typu B, ktoré majú morfologickú podobnosť s fibroblastmi. Bunky tvoria niekoľko vrstiev s ohniskovou „palisádou“. Existujú kapiláry a produktívna vaskulitída. V tomto štádiu sa odhaľuje prevaha exsudatívnych a alternatívnych procesov v synoviálnej membráne - edém, plejáda a ložiská fibrinoidných zmien.
Pokročilé štádium je charakterizované obrazom chronického proliferačného procesu. Súčasne sa zaznamenáva výrazná hyperplázia a hypertrofia klkov. Proliferácia krycích synoviocytov sa stáva zreteľnejšou tvorbou niekoľkých vrstiev a prítomnosťou obrovských buniek.
V morfogenéze reumatoidnej synovitídy má dôležité miesto poškodenie ciev mikrovaskulatúry - vaskulitída a angiomatóza. V stenách krvných ciev sa zisťujú usadeniny imunoglobulínov. V tomto štádiu sa môžu v synoviálnej membráne vytvárať reumatoidné uzliny a v prípade amyloidózy sa môžu vytvárať amyloidné masy.
Charakteristickým znakom neskorého obdobia je výrazná angiomatóza kombinovaná s produktívnou vaskulitídou a trombózou. Zvlnený priebeh ochorenia sa odráža aj v morfológii synoviálnej membrány.
Pod ním v jeho perichondrálnej časti vzniká synoviálny pannus - cievne a vláknité tkanivo. V procese vývoja prerastá do chrupavky a ničí ju.
Špecifickým morfologickým znakom pri RA je reumatoidný uzlík. Môže byť videný v rôznych orgánoch a tkanivách, ale najčastejšou lokalizáciou je koža a synoviálna membrána. Uzol je ohnisko fibrinoidnej nekrózy obklopené palisádovými makrofágmi, lymfocytmi a plazmatickými bunkami. Často sú v ňom viditeľné obrovské viacjadrové bunky. Pomocou monoklonálnych protilátok sa podarilo potvrdiť účasť imunopatologických reakcií na vzniku reumatoidných uzlín.
Osobitné miesto v progresii reumatoidného procesu zaujíma vaskulitída, ktorá sa zisťuje vo všetkých orgánoch, ale nemá špecifické morfologické znaky. Štúdia kožných ciev u pacientov s RA s príznakmi kožnej vaskulitídy ukázala, že zmeny v mikrovaskulatúre sú generalizovaného charakteru.
Pri tejto chorobe sa nachádza produktívna, deštruktívna a deštruktívno-produktívna vaskulitída. Cievy sú postihnuté generalizovaným a polymorfným spôsobom – od miernej proliferácie endotelu a infiltrácie vonkajšieho obalu až po nekrózu stredného obalu steny cievy. Prevažujú malokalibrové cievne lézie – koža, kostrové svalstvo, vnútorné orgány. Najtypickejšia je produktívna vaskulitída a trombovaskulitída, menej častá je panvaskulitída typu polyarteritis nodosa s fokálnou alebo celkovou nekrózou strednej membrány.
Zmeny v cievach veľkého a stredného kalibru môžu byť dôsledkom poškodenia vasa vasorum a z toho vyplývajúcej ischémie cievnej steny. Niekedy sa objaví obraz aortitídy, po ktorej nasleduje skleróza a rozšírenie aortálneho otvoru.
Porážka seróznych membrán sa najčastejšie prejavuje suchou pleurézou s miernym fibrinóznym výpotokom, čo vedie k tvorbe zrastov. V pľúcnom tkanive sa proces vyvíja podľa typu chronickej intersticiálnej pneumónie, fokálnej alebo difúznej pneumosklerózy s tvorbou reumatoidných uzlín.
Poškodenie obličiek je spôsobené glomerulonefritídou (membranózna alebo membránovo-proliferatívna), nefroangiosklerózou, chronickou intersticiálnou nefritídou, angiitídou. Nefropatia je často spôsobená ukladaním amyloidných hmôt. V latentnom štádiu sa amyloid nachádza perivaskulárne v tkanive pyramíd a niektorých arteriol glomerulov, v nefrotickom štádiu vo väčšine glomerulov, stenách ciev, pyramídach, masívnych ložiskách amyloidu.
V gastrointestinálnom trakte sa odhaľujú príznaky gastritídy, enteritídy, kolitídy, ktoré sú pomerne často spôsobené imunokomplexným procesom, čo je potvrdené detekciou imunoglobulínov a fibrínu v submukóze. Najzávažnejšie zmeny v gastrointestinálnom trakte sú spojené s ukladaním amyloidných hmôt v sliznici, cievnej stene s rozvojom lymfoidno-plazmocytárnej infiltrácie, atrofiou sliznice a submukózy.
Vo vzorkách pečeňovej biopsie sú zaznamenané zmeny v portálnom spojivovom tkanive s produktívnou vaskulitídou, lymfoidno-histiocytovou alebo plazmocytickou infiltráciou, sklerotickými zmenami, ako aj dystrofiou, nekrózou hepatocytov. Pri amyloidných léziách sa pozorujú depozity amyloidu v retikulárnej stróme pečeňových lalokov pozdĺž intralobulárnych kapilár, v stene cievy. Amyloid často nahrádza väčšinu parenchýmu.
V slezine sa prejavuje hyperplázia a plazmatizácia lymfoidného tkaniva, proliferácia endotelu prinosových dutín a usadeniny proteínových precipitátov.
RA postihuje rôzne časti nervového systému a jeho prvky (cievy, spojivové tkanivo, nervové vlákna). Periférny systém postihuje najmä vasa nervorum. V spojivovom tkanive nervového systému sa zisťujú fibrinoidné zmeny, infiltráty lymfoidných a plazmatických buniek, ako aj amyloidné depozity, mikronekróza.
Klinický obraz RA
Kĺbový syndróm je na prvom mieste v klinickom obraze RA. Nástup ochorenia je najčastejšie subakútny (55–70 %), zvyčajne je vyvolaný akútnou infekciou alebo exacerbáciou chronickej infekcie, ochladením, traumou alebo stresovou situáciou.
Rozvoju artritídy počas niekoľkých týždňov až mesiacov predchádza prodromálne obdobie, ktorého prejavmi sú únava, chudnutie, opakujúce sa bolesti kĺbov (často spôsobené zmenami atmosférického tlaku), znížená chuť do jedla, zvýšené potenie, nízka horúčka, mierna anémia, zvýšená ESR.
Podľa V. A. Nasonovej a M. G. Astapenkovej (1989) sa v prodromálnom období u 32 % pacientov objaví ranná stuhnutosť najmä v kĺboch končatín, ktorá pri aktívnom pohybe mizne. Medzi príčiny tohto príznaku patrí porušenie normálneho rytmu produkcie hormónov nadobličiek s posunom na neskoršie obdobie dňa, ako aj akumulácia cytokínov v edematóznej tekutine zapálených kĺbov počas spánku.
V počiatočnom období RA má 1/3 pacientov artralgiu, ktorá sa zhoršuje pohybom, 2/3 majú symetrickú artritídu malých kĺbov rúk a nôh. Bolesť a stuhnutosť sú najväčšie ráno, večer postupne ustupujú. Intenzita a trvanie týchto prejavov koreluje s progresiou ochorenia, zostáva s výraznou aktivitou až do obeda a u niektorých pacientov vymizne až večer.
U 8-15 % pacientov s RA je nástup akútny v priebehu niekoľkých dní. V tomto prípade môže pacient uviesť čas a pohyb, ktorý vyvolal bolesť. Artralgie môžu byť sprevádzané rovnakou ostrou bolesťou vo svaloch, dlhotrvajúcou rannou stuhnutosťou, horúčkou, ktorá vedie pacienta k nehybnosti.
V 15-20% prípadov začína RA nepostrehnuteľne s pomalou progresiou artritídy bez zvýšenia telesnej teploty, obmedzenia pohybu.
Poškodenie kĺbov v počiatočných štádiách RA môže byť nestabilné a spontánne vymiznúť na niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov. Pretrvávajúca polyartritída s progresiou zápalového procesu bola zaznamenaná u 70 % pacientov. Spravidla pri RA býva najskôr postihnutý druhý-tretí metakarpofalangeálny, proximálny interfalangeálny a karpálny kĺb, spravidla pri RA menej často metatarzofalangeálne kĺby. Potom po frekvencii lézie nasleduje koleno, lakeť, členok. Neskoré postihnutie veľkých kĺbov niektorí autori pripisujú vyššiemu pomeru povrchu synoviálnej membrány ku kĺbovej chrupavke. Podľa našich údajov u 87% chorých to všetko začalo poškodením malých kĺbov rúk, u 9,7% veľkých (koleno, rameno). Perzistujúca progresívna polyartritída sa vyskytla u 43 %, u 57 % pacientov mala zvlnený priebeh s obdobiami remisie. U 20,4 % pacientov sa vyvinula ischemická nekróza hlavice stehennej kosti.
Niektoré kĺby na začiatku ochorenia zostávajú nedotknuté („vylučovacie kĺby“) - distálny interfalangeálny, prvý metakarpofalangeálny kĺb palca, proximálny interfalangeálny malíček.
Včasná fáza RA je charakterizovaná prevahou exsudatívnych fenoménov symetricky postihnutých kĺbov rúk s prítomnosťou výpotku, determinovaná symptómom fluktuácie, zápalovým edémom periartikulárnych tkanív, silnou bolesťou pri palpácii a pozitívnym príznakom tzv. kompresia ruky.
Na malých kĺboch môže byť koža mierne hyperemická a na veľkých kĺboch horúčka. V dôsledku zápalu kĺbových tkanív a reflexného svalového kŕče je pohyb v postihnutých kĺboch výrazne obmedzený, čo vedie k rozvoju svalovej atrofie. Artrózu sprevádza zápalová lézia šľachových pošiev, častejšie extenzorov, menej často flexorov ruky a nohy.
U 15-20 % pacientov v prvom roku ochorenia môže dôjsť k spontánnemu útlmu symptómov artritídy a k ústupu ochorenia. Ale u väčšiny pacientov proces nadobúda progresívny charakter s prechodom do exsudatívne-proliferatívnej fázy.
Spolu s celkovými príznakmi (slabosť, asténia, strata hmotnosti, zhoršenie spánku, chuť do jedla, subfebrilná teplota) progreduje kĺbový syndróm. Prevaha proliferatívnych procesov v kĺbových tkanivách vedie k ich zhrubnutiu, pretrvávajúcemu hustému alebo pružnému opuchu periartikulárnych tkanív, čo spôsobuje zmenu konfigurácie kĺbov, predovšetkým malých - ruky a nohy, zápästia, zápästia, kolená, lakte . Pri RA sú zriedkavo postihnuté ramenné a bedrové kĺby a ešte zriedkavejšie sú postihnuté kĺby chrbtice.
Klasifikácia RA
Prvý navrhol A. I. Nesterov v roku 1961, po ktorom sa opakovane spresnil v súvislosti so vznikom nových údajov o klinike a variantoch priebehu RA. Ten bol schválený na 1. celoruskom kongrese reumatológov v roku 2003.
Boli identifikované dva klinické a imunologické varianty: séropozitívna a séronegatívna RA. Polyartróza ako hlavný prejav tohto ochorenia zahŕňa obe možnosti. Mimokĺbové prejavy sa pripisujú najmä séropozitívnemu variantu a sú prezentované len tam, kde je nepochybná reumatoidná príslušnosť. Patrí sem aj špeciálna forma RA – Feltyho syndróm. Séronegatívny variant RA má svoje klinické a laboratórne znaky, označuje sa ním aj Stillov syndróm dospelých.
Charakterizujúce aktivitu ochorenia sa rozlišujú 4 stupne: 0 - remisia, 1 - nízka, 2 - stredná, 3 - vysoká. Definícia aktivity je založená na najlabilnejších klinických a laboratórnych príznakoch:
- závažnosť bolesti na vizuálnej analógovej škále (VAS), kde jej absencia sa rovná nule a maximálna hodnota je 10 cm
- trvanie rannej stuhnutosti v minútach
- ukazovatele ESR a CRP
Definícia CRP u nás nie je štandardizovaná, preto sme ako východiskovú hodnotu brali normu a následne jej 2-3-násobné a viac prekročenie.
Zahraniční reumatológovia navrhli použiť na hodnotenie aktivity RA DAS (skóre aktivity ochorenia).
Podľa ICD X je prijatá nasledujúca klasifikácia RA: Zápalové polyartropatie
Reumatoidná choroba pľúc
Klasifikácia choroby je potrebná na stanovenie priebehu, aktivity procesu, čo umožní lekárovi určiť terapeutickú taktiku.
V súčasnosti je v praktickej medicíne navrhnutý indikátor zápalovej aktivity (SAS), o ktorom sa bude diskutovať na IV. kongrese reumatológov.
Progresia RA je stále založená na rádiografických kritériách:
- Osteoporóza a deštrukcia kostnej chrupavky (zúženie kĺbovej štrbiny, malá samostatná uzura)
- Osteoporóza, zúženie kĺbovej štrbiny, mnohopočetné erózie
- Známky štádia II a ankylóza
Vzhľadom na to, že pacient v rôznych kĺboch môže mať rôzne rádiografické zmeny, štádium ochorenia sa odhaduje podľa maximálneho poškodenia kĺbu (hlavne rúk, nôh).
Akceptuje sa rozdelenie do funkčných tried vrátane schopnosti pacienta obsluhovať sa, venovať sa neprofesionálnym činnostiam (voľný čas, šport, záľuby atď.), Ako aj vykonávať profesionálne povinnosti, ale s prihliadnutím na vek a pohlavie (štúdium, práca, domácnosť atď.).
Identifikujú sa 4 funkčné triedy I - zachovaná je schopnosť samostatne sa obsluhovať, vykonávať neprofesionálne činnosti a vykonávať profesijné povinnosti.
II - môže sa sám obsluhovať a venovať sa neprofesionálnym činnostiam, ale je obmedzený vo svojej profesii
III - môže slúžiť len sebe
IV - potrebuje pomoc zvonku
Včasná diagnostika a aktívne začatá terapia chorobu modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) pomáha spomaliť deštrukciu kĺbov a rozvoj mimokĺbových prejavov ochorenia.
Existuje 7 príznakov a ak sú prítomné štyri z nich, stanoví sa diagnóza reumatoidnej artritídy.
- Ranná stuhnutosť. Jeho prítomnosť v kĺboch a periartikulárne do hodiny po prebudení.
- Artritída 3 alebo viacerých kĺbov. Opuch alebo výpotok v kĺbe najmenej 6 týždňov. Ide o proximálne interfalangeálne, metakarpofalangeálne kĺby, zápästie, lakeť, koleno, členok, metakarpofalangeálne kĺby.
- Artritída kĺbov ruky. Opuch zápästia, interfalangeálnych proximálnych a metakarpofalangeálnych kĺbov minimálne 4 týždne.
- Symetrická artritída. Obojstranné postihnutie kĺbov (bez absolútnej symetrie) uvedené v bode 3 na 6 týždňov.
- Reumatoidné uzliny. Subkutánne na povrchu extenzora alebo periartikulárnej oblasti, zistené lekárom.
- Reumatoidný faktor (RF).
- Röntgenové zmeny. Typické pre RA na rukách a zápästí, vrátane erózií alebo odvápnenia kostí.
Laboratórny výskum
Neexistujú žiadne špecifické ukazovatele pre RA. Laboratórne vyšetrenie však odhalí množstvo abnormalít, ktoré v porovnaní s klinikou môžu pomôcť pri diagnostike tohto ochorenia.
Anémia sa vyvíja s aktívnym reumatoidným procesom, zvyčajne normo- alebo hypochrómnym so stredným poklesom počtu červených krviniek. Jeho závažnosť koreluje s aktivitou procesu, najmä so zápalom kĺbov. Zvýšená anémia sa vyskytuje pri výskyte sprievodných stavov - pri strate krvi, nesprávnej výžive, hemodilúcii, interkurentnej infekcii. Anémia pri RA môže byť spôsobená liekmi, ktoré spôsobujú útlm kostnej drene.
Krvný vzorec sa zvyčajne nemení, s výnimkou špeciálnych foriem RA. Feltyho syndróm je teda charakterizovaný leukneutropéniou a Stillov syndróm dospelých je charakterizovaný leukocytózou s posunom doľava. Môže byť aj pri ťažkej RA – vaskulitída, perikarditída, pľúcna fibróza, reumatoidná nodulóza.
RA je charakterizovaná znížením chemotaxie neutrofilov a v závažných formách objavením sa neutrofilov s nezvyčajne vysokou peroxidázovou aktivitou.
V posledných rokoch sa diskutuje o otázke úlohy subpopulácií lymfocytov pri RA. Údaje o pomere T- a B-lymfocytov sú dosť rozporuplné, väčšiu úlohu zohráva ich funkčná aktivita a nimi produkcia cytokínov a chemoreaktantov.
Pri aktívnej RA je častá trombocytóza, ktorej mechanizmus nie je celkom jasný. Koreluje s aktivitou ochorenia a často sprevádza sekundárnu amyloidózu. Trombocytopénia je zvyčajne iatrogénna.
U 90% pacientov sa pozoruje zvýšenie ESR, čo jasne odráža aktivitu procesu. Jeho krátkodobá normalizácia môže nastať po intraartikulárnom podaní glukokortikosteroidov a dlhodobá indikuje ústup procesu. Pretrvávajúce zvýšenie ESR je nepriaznivým prognostickým znakom.
Vo väčšej miere ako ESR aktivita procesu odráža hladinu proteínov akútnej fázy – CRP a amyloidu. CRP má schopnosť využívať jadrové fragmenty mŕtvych buniek, viazať a inaktivovať doštičkový aktivačný faktor, zápalový mediátor obsahujúci fosfocholín. Bola zistená korelácia medzi frekvenciou zlomenín a hladinou CRP, čo poukazuje na zapojenie proteínu do katabolických procesov kostného tkaniva. Trvalo zvýšená hladina CRP jasne koreluje s deštrukciou kĺbu, čo poukazuje na nepriaznivý priebeh RA.
Choroba je sprevádzaná dysproteinémiou: poklesom hladiny albumínu a zvýšením globulínov. Zvýšenie α2-globulínu je spôsobené zvýšením hladiny glykoproteínov v krvi a odráža aktivitu procesu.
RA je sprevádzaná deštrukciou spojivového tkaniva, ktorého hlavnou látkou sú glykoproteíny. Ich hladina je určená rôznymi reakciami na základe ukazovateľov kyseliny sialovej, seromukoidu atď.
Vysokú diagnostickú hodnotu pri RA má definícia RF, ktorá môže byť z troch typov imunoglobulínov: IgG, IgM a IgA.
Pri RA sa zistí u 85 % pacientov počas celého obdobia ochorenia, mení sa len titer v závislosti od aktivity procesu. V počiatočných štádiách ochorenia nemusí byť RF detekovaná alebo detekovaná v nízkych titroch. U polovice pacientov s RA sa RF nachádza v zriedkavých a vysokých titroch (1:128 alebo viac). Malo by sa pamätať na to, že starší ľudia môžu mať spontánnu produkciu RF.
S rozvojom systematického procesu sa titer RF prudko zvyšuje a hrá nepriaznivú úlohu z prognostického hľadiska. Vývoj erózie v kostnom tkanive koreluje s vysokými titrami IgA RF. Vďaka vlastnej asociácii môže RF IgG vytvárať imunitné komplexy a je schopný indukovať syntézu imunoglobulínov.
Koncentrácia hlavných tried imunoglobulínov v krvnom sére sa spravidla zvyšuje a najmä sa zvyšuje s aktiváciou procesu a rozvojom systemiky.
RA je charakterizovaná zmiešanou kryoglobulinémiou, zistenou u 30–50 % pacientov s viscerálnymi prejavmi, s Feltyho syndrómom a vaskulitídou. Imunitné komplexy (IC) sa detegujú s rovnakou frekvenciou. Pacientov s týmto ochorením s vysokým obsahom kryoglobulínov a CEC, vzhľadom na vysokú prevalenciu hepatitídy B a C v populácii a ich asociáciu s RA, je potrebné vyšetriť na prítomnosť markerov vírusovej hepatitídy.
Na diagnostiku RA, najmä skorých foriem, sa používajú 3 sérologické markery:
- anti-keratínové protilátky (AKA)
- antiperinukleárny faktor (ACE)
- antiRA 33 protilátky
Prvé dva sú namierené proti zložkám epitelovej bunky a reagujú so syntetickými peptidmi izolovanými z profylagrinu s obsahom citrulínu, aminokyseliny. ACA sú špecifické pre pacientov s RA – nenachádzajú sa u zdravých ľudí.
Na potvrdenie diagnózy a určenie lokálnej aktivity je dôležité študovať synoviálnu tekutinu, ktorá sa pri RA mení, stáva sa intenzívnejšou farbou, je zakalená, so zníženou viskozitou a uvoľnenou zrazeninou mucínu. Počet leukocytov v synoviálnej tekutine stúpa na 25 tisíc v dôsledku neutrofilov (25–90 %). Proteínový index dosahuje 40-60 g / l a hladina glukózy klesá na 2 mmol / l. V cytoplazme leukocytov sa nachádzajú inklúzie podobné hroznu. Sú to ragocyty - bunky obsahujúce fagocytovaný materiál: lipoidné alebo proteínové zložky, IC atď. Pri RA je ich pomerne veľa - 30-40%. Ragocyty sa nachádzajú aj pri iných ochoreniach – psoriáza, lupus, infekčná artritída, dna, ale nie v takom množstve. V synoviálnej tekutine sa RF často zistí, aj keď chýba v krvnom sére.
Liečba
Cieľom terapie RA je odstránenie bolesti, zníženie zápalu, spomalenie deštrukcie kĺbov, rozvoj systémového procesu, udržanie funkčnej schopnosti a zlepšenie kvality a dĺžky života pacientov.
Na splnenie týchto úloh je potrebný multifaktoriálny prístup, zahŕňajúci ako farmakoterapiu, tak aj nefarmakologické pôsobenie – striedanie fyzickej aktivity a odpočinku, fyzioterapia, diéta, konzervatívna a ortopedická chirurgia, edukácia pacientov a ich príbuzných o samotnej chorobe a liekoch. použité.
V posledných rokoch došlo k významným zmenám v pohľade na načasovanie začatia liečby a výber farmakologických látok na liečbu RA. Je to založené na reverzibilite procesu v počiatočných štádiách ochorenia, nedostatočnom účinku pri použití paliatívnej terapie a výraznom úspechu s agresívnou liečbou v počiatočných štádiách pri prvých prejavoch kĺbového syndrómu.
Farmakoterapia RA zahŕňa lieky, ktoré zmierňujú symptómy ochorenia a modifikujú priebeh tohto ochorenia. Ide o nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ktorých hlavným mechanizmom účinku je inhibícia aktivity enzýmu cyklooxygenázy (COX), ktorý má 2 izoformy – COX-1 a COX-2. COX-1 je fyziologický enzým, ktorý hrá úlohu pri udržiavaní normálnej homeostázy: ochrana žalúdočnej sliznice, funkcia obličiek, agregácia krvných doštičiek, diferenciácia makrofágov. Expresia COX-2 je indukovaná rôznymi fyziologickými a patologickými stimulmi, ktoré zabezpečujú syntézu prostaglandínov (PG).
NSAID znižujú závažnosť bolesti a zápalu, ale nezabraňujú deštruktívnym procesom v kĺboch spôsobených prozápalovými cytokínmi. Užívanie týchto liekov môže maskovať progresiu ochorenia, ako aj spôsobiť závažné nežiaduce reakcie, predovšetkým žalúdočné krvácanie, poruchu funkcie obličiek a kardiovaskulárneho systému.
Pre rizikových pacientov s RA (vyšší vek, anamnéza vredov, fajčenie, užívanie glukokortikosteroidov) sú liekmi voľby inhibítory COX-2 alebo COX-1 šetriace. K dnešnému dňu je známych niekoľko desiatok NSAID, ale na liečbu RA sa uprednostňujú deriváty arylalkánových kyselín - aryloctová (diclofenac sodná/draselná soľ, ortofén), arylpropiónová (ibuprofén, naproxén, ketoprofén, flurbiprofén), indoloctová (indometacín , sulindac), enolové (piroxikam, tenoxikam).
Nová trieda NSAID – COX-2 inhibítory (nimesulid, meloxikam, celekoxib) sú bezpečnejšie a odporúčajú sa pacientom s gastrointestinálnymi rizikovými faktormi.
Vysoko selektívny COX-2 (rofekoxib, celekoxib) sa má používať opatrne pri riziku infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody.
V posledných rokoch boli vytvorené nové NSAID s vysokým analgetickým účinkom - xefocam, aceklofenak (Aertal), valdekoxib.
NSAID sa začína liečba pacientov s RA, najmä pri kĺbových formách s minimálnou a strednou aktivitou ochorenia. Výber sa robí empiricky, pričom sa berie do úvahy individuálna citlivosť pacienta, účinnosť lieku, možnosť vedľajších účinkov, kombinácia s inými liekmi, ktoré pacient užíva.
Liečba začína priemernou dennou dávkou:
Presvedčený o účinnosti a dobrej znášanlivosti lieku sa odporúča mnoho rokov. Dávka sa považuje za primeranú, ak znižuje závažnosť bolesti, exsudatívnu zložku, zachováva rozsah pohybu a kvalitu života.
Pri dlhodobom užívaní NSAID je povinné sledovanie krviniek, stavu koagulačného systému, funkcie obličiek a najmä slizníc žalúdka a dvanástnika, aj keď sa príjemca nesťažuje, keďže endoskopické vyšetrenie odhalí „tichý vredy, ktoré si vyžadujú vhodnú symptomatickú liečbu.
Medzi rýchle protizápalové lieky patria glukokortikosteroidy (GC), ktorých účinok je spojený s inhibíciou expresie adhéznych molekúl epitelovými bunkami, potlačením aktivity COX-2, expresiou génov metaloproteináz a transkripciou génov prozápalových cytokínov. HA sú schopné znižovať priepustnosť membrán, vrátane lyzozomálnych enzýmov, čo bráni uvoľňovaniu proteolytických enzýmov. To všetko je zamerané na potlačenie zápalu imunity.
Pri RA by sa mali predpisovať nízke dávky GC - nie viac ako 10 mg denne (ako prednizolón) ako prechodná liečba pri použití DMARD.
Intraartikulárne (IV) podanie HA po evakuácii synoviálnej tekutiny znižuje bolesť a lokálny zápal, ale tento spôsob liečby sa neodporúča používať viac ako jednu injekciu každých 3–6 mesiacov. V opačnom prípade to povedie k rozvoju rovnakých vedľajších účinkov ako pri perorálnom podávaní lieku, z ktorých jedným je steroidná osteoporóza.
Údaje o účinku HA v závislosti od dávky potvrdzujú, že pri nízkych koncentráciách (menej ako 10 mg za deň) sa ich účinok prejavuje v dôsledku genómových účinkov, pri stredných dávkach (1 mg/kg za deň) ide o účinky sprostredkované receptormi a pri vysokých dávkach (1 g denne) HA ovplyvňujú fyzikálno-chemické vlastnosti membrán cieľových buniek v priebehu niekoľkých sekúnd. Tieto údaje do určitej miery vysvetľujú rozdiely v protizápalových a imunosupresívnych účinkoch rôznych dávok GC.
Najčastejšie sa používa pri liečbe RA
Vysoké dávky HA sú potrebné na liečbu reumatoidnej vaskulitídy, Feltyho syndrómu a Stillovho syndrómu u dospelých. Už na druhý deň po užití GC sa prejavuje ich protizápalový účinok. Prudké zníženie dávky alebo vysadenie lieku môže vyvolať „abstinenčný syndróm“. Iba absencia príznakov exacerbácie procesu umožňuje lekárovi ďalej znižovať dennú dávku HA.
Pri torpídnom priebehu RA so zachovaním aktivity procesu sa udržiavacia dávka HA udržiava dlhšie obdobie v kombinácii s DMARD. Počas liečby GC je potrebné sledovať hladinu cukru v krvi, draslíka a vápnika. Na zistenie osteopénie/osteoporózy je potrebná ročná denzitometria. Ak sa takáto diagnóza potvrdí, do komplexnej liečby treba zaradiť kalcitoníny a bisfosfonáty.
Relatívne kontraindikácie pre vymenovanie HA - peptický vred žalúdka, dvanástnikový vred v akútnom štádiu, diabetes mellitus, hypertenzia, aktívne formy tuberkulózy, angina pectoris, obezita, osteoporóza.
Pri agresívne aktuálnych variantoch RA je potrebné použiť tzv. GC pulznú terapiu, pri ktorej sa intravenózne aplikuje 1000 mg metylprednizolónu alebo 32-64 mg dexavenu na 150 ml izotonického roztoku chloridu sodného počas 40-50 minút. Kurz - 3 dni. Môžete použiť polovičnú dávku MP a zvýšiť alebo znížiť počet infúzií v závislosti od dosiahnutého účinku.
Dlhodobé užívanie HA s vysokou kumulatívnou dávkou vedie k rozvoju Cushingovho syndrómu, nedostatočnosti nadobličiek, diabetes mellitus, myopatii a osteoporóze. GC môžu vyvolať aktiváciu chronického infekčného procesu (pyelonefritída, tuberkulóza, sinusitída, cholecystitída, chronická herpetická infekcia).
DMARD zohrávajú ústrednú úlohu v liečbe RA vďaka svojmu vplyvu na hlavné imunitne sprostredkované mechanizmy patogenézy ochorenia a schopnosti spomaliť alebo zabrániť deštrukcii kostí.
American College of Rheumatology (ACR) schválila zoznam liekov na liečbu RA, ktorý sa používa aj u nás.
stôl 1
| liek, dávka | Dátum schválenia | Vedľajšie účinky |
|---|---|---|
| Aurotioglukóza, 25-50 mg týždenne | 1947 | Dermatitída, stomatitída, proteinúria, trombocytopénia |
| Hydroxychlorochín 200-400 mg denne | 1957 | zmena sietnice |
| D-penicilamín 125 – 750 mg denne | 1977 | Myasthenia gravis, Goodpastureov syndróm |
| Azatioprín 50-150 mg denne | 1981 | Syndróm podobný SLE |
| Metotrexát 5-25 mg týždenne | 1987 | Hepatitída, cytopénia, pankreatitída, cirhóza pečene, pľúcna fibróza |
| Auranofín 3-9 mg denne | 1988 | Nefropatia, cytopénia |
| Sulfasalazín 1-3 g denne | 1996 | Cytopénia, Steven-Johnsonov syndróm |
| Cyklosporín A, 2,5–4 mg/kg denne | 1997 | Dyspeptické poruchy |
| Leflunomid, 20-10 mg denne | 1998 | Cytopénia, zlyhanie obličiek, hypertenzia, hnačka, zvýšené transaminázy, infekcia |
| Etanercept 25 mg dvakrát týždenne | 1998 | alopécia |
| Infliximab (Remicade), 500 – 750 mg mesačne | 1999 | Infekcia |
Tieto lieky sú odporúčané na liečbu RA a Federálnym výborom pre receptúry. Účinnosť DMARD je veľmi blízka, líšia sa však frekvenciou a povahou vedľajších účinkov. O niečo slabšie v účinnosti sú antimalariká, ktoré vyžadujú prísnu antikoncepciu, keďže sú náznaky toxického účinku na plod.
Metotrexát (MT) uznávaný ako „zlatý štandard“ BMARP vďaka šírke jeho spektra účinku. Liečivo inhibuje infiltráciu a aktiváciu B-buniek, makrofágov, neutrofilov atď., zabraňuje rozvoju angiogenézy, inhibuje proliferáciu buniek podobných synoviálnym fibroblastom, aktiváciu chondrocytov a osteoklastov, potláča tvorbu RF, zabraňuje aktivácia a uvoľnenie degradujúcich enzýmov chrupavky a kostí.
Tolerancia na MT sa nevyvíja 5 a viac rokov. Jeho vymenovanie na začiatku kĺbového syndrómu pomáha predchádzať rozvoju erozívneho procesu. Mechanizmus účinku MT je spojený so supresiou dehydrofolátreduktázy a iných folát-dependentných enzýmov, čo vedie k zníženiu syntézy DNA, ku ktorému dochádza, keď sa na liečbu predpisujú megadávky MT (100–1000 mg/m 2 ). onkologických ochorení, kde je potrebné potlačiť množenie mutovaných buniek.
Nízke dávky MT používané v reumatológii majú vďaka uvoľňovaniu madenozínu protizápalové a imunosupresívne účinky. Liečivo je schopné zvýšiť expresiu génov kódujúcich syntézu protizápalových cytokínov, ako aj vyvolať apoptózu aktivovaných T-lymfocytov.
MT je účinná pri všetkých variantoch RA, ale jej použitie by malo byť obmedzené na diabetikov, s príznakmi renálnej alebo hepatálnej insuficiencie, s hepatitídou B alebo C, s nízkou koncentráciou sérového albumínu, pľúcnou patológiou, staršími ľuďmi a najmä tými, ktorí zneužívajú alkohol. Pri užívaní MT je potrebné mesačne sledovať hladinu pečeňových enzýmov, zloženie periférnej krvi, testy moču (proteinúria).
Leflunomid (Arava) je derivát izoxazolu, ktorého aktívnou zložkou je malononitrilamidový metabolit. Mechanizmus jeho účinku je založený na inaktivácii dihydroorotátdehydrogenázy, enzýmu nevyhnutného pre tvorbu uridínmonofosfátu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri aktivácii T-lymfocytov.
K dnešnému dňu boli získané výsledky dlhodobej terapie pacientov s RA týmto liekom, ktoré poukazujú na schopnosť Aravy nielen zastaviť zápal, ale aj inhibovať deštrukciu kĺbov, čo zachováva funkčnú schopnosť a priaznivo ovplyvňuje kvalitu života. Kombinácia Aravy s MT poskytuje lepší výsledok ako MT so sulfasalazínom, čo je spôsobené niektorými rozdielmi v ich mechanizme účinku, a teda širším vplyvom na patogenézu RA.
Spomedzi vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytujú počas liečby Aravou, sú najvýznamnejšie gastralgia, dyspeptické symptómy, hnačka a zvýšené pečeňové enzýmy. Tieto javy sú zvyčajne reverzibilné po krátkodobom vysadení lieku alebo znížení dávky. Zaznamenali sa aj cytopenické reakcie a alopécia. Leflunomid, podobne ako MT, možno klasifikovať ako liek prvej línie na liečbu RA.
Osobitný význam v prítomnosti zjavných kontraindikácií pre systémové použitie NSAID má lokálna terapia, ktorá zahŕňa intravenózne podávanie glukokortikosteroidov a topickú aplikáciu NSAID vo forme mastí, gélov a krémov. Okrem väčšej bezpečnosti tejto metódy je potrebné poznamenať, že dávka NSAID užívaných perorálne alebo parenterálne môže byť na tomto pozadí znížená.
Pri lokálnom kožnom podaní sa terapeutické koncentrácie liečiva vytvárajú v mäkkých tkanivách priamo pod miestom aplikácie a malé množstvo sa dostáva do celkového krvného obehu, čo umožňuje prakticky vyhnúť sa systémovým nežiaducim účinkom.
V posledných rokoch boli vyvinuté požiadavky na NSAID používané lokálne:
- liek by mal byť účinný v patológii, ktorá sa má liečiť, ale nespôsobovať lokálne toxické a alergické reakcie
- musí dosiahnuť cieľové tkanivo
- jeho sérová koncentrácia by nemala dosiahnuť úroveň vedúcu k nežiaducim účinkom závislým od dávky
- metabolizmus a vylučovanie lieku by malo byť rovnaké ako pri systémovom použití
Jeden z najúčinnejších prostriedkov lokálnej terapie zápalových ochorení kĺbov - Diclovit gél farmaceutickej spoločnosti OAO Nizhpharm, s obsahom 1 g diklofenaku sodného ako účinnej látky.
Naša štúdia zahŕňala 30 prevažne pacientok s RA (29 rokov), ktorých priemerný vek bol 46,5 ± 15,1 rokov (od 17 do 73 rokov). Prúžok gélu 3-5 cm sa aplikoval na oblasť zapáleného kĺbu 3 krát denne počas 2 týždňov (14 dní). Počas štúdie pacienti pokračovali v užívaní NSAID, glukokortikosteroidov a základných liekov predpísaných skôr, ktorých dávka sa počas tohto obdobia nemenila.
tabuľka 2. Dynamika indikátorov artikulárneho syndrómu počas liečby diklovitovým gélom (M±S)
Ako je možné vidieť z tabuľky. 2, výrazná pozitívna dynamika všetkých analyzovaných klinických parametrov.
Štúdia potvrdila vysokú analgetickú účinnosť a lokálny protizápalový účinok Diclovit gélu v kombinácii s dobrou toleranciou, čo umožňuje jeho široké využitie ako lokálnu terapiu reumatických ochorení.
Účinnosť liečby je možné hodnotiť podľa kritérií ACR, ktoré navrhuje uvažovať o 20%, 50% a 70% zlepšení v týchto ukazovateľoch: počet opuchnutých a bolestivých kĺbov, aktivita ochorenia podľa VAS, hodnotené lekárom a pacienta, ESR, CRP, funkčný stav (HAQ), štrukturálne zmeny v kĺboch. Na rovnaký účel bola vyvinutá stupnica aktivity ochorenia (DAS).
Tabuľka 3
Rehabilitácia
Pri RA sa široko používajú fyzioterapeutické metódy, fyzioterapeutické cvičenia, masáže, reflexná a psychoterapia, ktorých vymenovanie by malo byť individuálne, berúc do úvahy aktivitu procesu, závažnosť funkčného nedostatku, vek pacienta, prítomnosť sprievodné ochorenia. V akútnej fáze artritídy sa odporúča kontrolovaný odpočinok na potlačenie bolesti a zachovanie funkcie kĺbov, ktoré môžu byť celkové a lokálne.
Súčasne by mali byť predpísané izometrické (statické) cvičenia v polohe na chrbte alebo v sede. Je potrebné urobiť aspoň tri maximálne kontrakcie za deň po dobu 6 sekúnd a pauzu 21 sekúnd pre štvorhlavý stehenný sval. Okrem izometrických cvičení v postihnutom kĺbe by sa mala pre zdravé kĺby používať kinezioterapia (pohybová terapia), aby sa v nich zachoval maximálny rozsah pohybu. Trakcia a cvičenia so záťažou v tomto štádiu sú kontraindikované. Kryoterapia zmierňuje zápal, bolesť a zabraňuje svalovým kŕčom. Ortézy by sa mali používať 1-2 hodiny cez deň a v noci.
Pacientom so syndrómom silnej bolesti, synovitídou na ambulantnej báze a v nemocnici sa lokálne predpisuje ultrafialové ožarovanie (erytémové dávky), infračervený laser a magnetoterapia, hydrokortizónová alebo prednizolónová ultrafonoforéza, kryoterapia, bahno (20–40 °). Náraz sa vykonáva na 2-3 najviac postihnutých kĺboch, 6-10 procedúr pre každý.
V subakútnej fáze RA sa odporúčajú aj izometrické cvičenia na zlepšenie koordinácie pohybov. Predtým, ako sa pristúpi k zvýšeniu rozsahu pohybu v kĺbe, je potrebné na to pripraviť svalový aparát, pre ktorý sa vykonávajú aktívne cvičenia na natiahnutie svalov flexorov a posilnenie extenzorov. Odporúča sa aj kineziterapia, ktorá by sa mala robiť na podlahe alebo na gauči. V tomto štádiu je potrebná pracovná terapia.
Okrem fyzikálnych faktorov využívaných v akútnom období je predpísaná skupina atermálnych fyzikálnych faktorov: nízkofrekvenčné pulzné prúdy, Bernardove diadynamické prúdy, interferenčné prúdy. Pri predpisovaní ultrazvuku treba brať do úvahy tepelný efekt, ktorý môže zvýšiť počet sťažností a znížiť účinok liečby.
Pri znížení zápalovej aktivity alebo jej absencii, prítomnosti artralgie, proliferatívnych zmien kĺbov, svalových kontraktúr v komplexe rehabilitačnej liečby pacientov s RA v nemocnici aj ambulantne, analgínovej ultrafonoforéze alebo induktotermii (nízke tepelné dávky ), predpisuje sa tepelná terapia s aplikáciami ozoceritu, parafínu a bahna (37–40°).
Pri kontraindikáciách termálnych procedúr sa odporúča peloterapia pri nízkych teplotách (20–24°C), ktorá je u tejto kategórie pacientov pomerne účinná. Pri svalovej hypotrofii sa využíva elektrická stimulácia svalov pomocou pulzných nízkofrekvenčných prúdov (sínusové, modulované, diadynamické a pod.), kryoterapia. Je možné vykonať elektroforézu s analgetikami, meďou, jódom, lítiom.
V chronickej fáze artritídy sa používa veľký výber fyzikálnych metód a cvičebnej terapie (LFK) - aktívne pohyby, aktívne-pomocné, pasívne s odporom a / alebo postupne sa zvyšujúcou záťažou. Hlavným kritériom je výskyt alebo zvýšenie bolestivého syndrómu, únava alebo stuhnutosť kĺbov po cvičení po dobu 1-2 hodín, čo slúži ako dôvod na zníženie záťaže.
Pre krčnú chrbticu sú výhodnejšie izometrické cvičenia. Pred kineziterapiou je potrebné vykonať elektro- a tepelné procedúry, aby sa dosiahol analgetický účinok uvoľnením svalov a zlepšením krvného obehu.
Ortopedická chirurgia RA
Komplexná liečba RA ako doplnkový článok zahŕňa reumatickú ortopédiu, podmienene rozdelenú na konzervatívnu a operačnú.
V počiatočnom období ochorenia, keď nedochádza k výrazným dysfunkciám kĺbov, je úlohou reumatického ortopéda naučiť pacienta základom prevencie typických kĺbových deformít. Dôležité miesto zaujíma liečebná poloha. Na korekciu flekčných kontraktúr ulnárnej deviácie prstov v metakarpofalangeálnych kĺboch, ako aj ruky v zápästných kĺboch, je potrebné rozvíjať neustálu sebakontrolu pacienta nad správnou korekciou ruky v priaznivom fyziologickom postavení. Počas spánku treba na ruky a predlaktia nasadiť ortézy – špeciálne pomôcky z polymérnych materiálov, ktoré držia kĺby v správnej fyziologickej polohe.
Na účely primárnej prevencie flexnej kontraktúry kolenného kĺbu je pacient orientovaný tak, aby spával alebo odpočíval na dosť tvrdom lôžku, nepoužíval valčeky, vankúše umiestnené v popliteálnej oblasti na zmiernenie bolesti. Predĺžená flexia kolenného kĺbu vedie k deformácii flexie.
Je potrebné vykonať cvičebnú terapiu zameranú na posilnenie štvorhlavého svalu femoris - jeho dlhé dobrovoľné kontrakcie („hra“ pately) a zdvíhanie narovnanej nohy v polohe na bruchu. Ortézy pre kolenné kĺby by sa mali používať aj na ich udržanie v narovnanej polohe. Dočasná imobilizácia pomocou ortéz znižuje bolesť.
4983 0
Reumatoidná artritída (RA) je zápalové reumatické ochorenie neznámej etiológie charakterizované symetrickou chronickou erozívnou artritídou (synovitídou) periférnych kĺbov a systémovými zápalovými léziami vnútorných orgánov.
Epidemiológia
RA je jedným z najčastejších chronických zápalových ochorení s priemerným výskytom 1 % v populácii (0,6 – 1,6 % v rôznych krajinách). Ochorenie sa vyskytuje približne 2,5-krát častejšie u žien ako u mužov, ale u pacientov séropozitívnych na reumatoidný faktor (RF) a u starších ľudí sú tieto rozdiely medzi pohlaviami v ňom zrejmé.Etiológia
RA je multifaktoriálne autoimunitné ochorenie neznámej etiológie, na vzniku ktorého sa podieľa mnoho faktorov: environmentálne, imunitné, genetické, hormonálne atď. Možný etiologický význam majú nasledujúce faktory:■ Exogénne: vírusy (parvovírus B19, retrovírusy, vírus Egpletein-Barrovej), bakteriálne superantigény (mykoplazmy, mykobaktérie, črevné baktérie), toxíny vr. zložky tabaku.
■ Endogénny: kolagén typu II. stresové bielkoviny atď.
■ Nešpecifické: trauma, alergény atď. Predpokladá sa, že potenciálne etiologické
(spúšťacie) faktory nehrajú priamu, ale nepriamu úlohu pri vzniku RA,
genetická predispozícia
Riziko RA je asi 16-krát vyššie u pokrvných príbuzných pacientov. Konkordancia RA u jednovaječných dvojčiat je 4-krát vyššia ako u dvojvaječných dvojčiat (15-30 %). To naznačuje zapojenie niekoľkých génov do realizácie predispozície (alebo rezistencie) na RA.RA je bežnejšia u nosičov určitých antigénov triedy II hlavného histokompatibilného komplexu, najmä HLA-DR1 a HLA-DR4, ktoré majú podobné aminokyselinové sekvencie ("zdieľaný" epitop) v tretej hypervariabilnej oblasti p-reťazca. Analýza štruktúry tohto epitopu, exprimovaného na bunkách prezentujúcich antigén, ukázala, že jeho zloženie neobmedzuje štruktúru antigénu, ktorý môže byť prezentovaný T-lymfocytom.
Preto pri RA môže byť aktivácia T-lymfocytov potenciálne indukovaná širokou škálou oportúnnych "artritogénnych" antigénov, ktorých spoločnou vlastnosťou je "negatívny náboj". Tiež sa predpokladá, že nosičstvo určitých alel KLA-DR nie je spojené s „predispozíciou“ k RA, ale určuje závažnejší priebeh ochorenia a séropozitivitu na reumatoidný faktor (RF). Okrem toho sa diskutuje o existencii "ochranných" alel HLA-DR a vzťahu medzi "citlivosťou" na RA a nosičom alel HLA-DQ (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101). Bol popísaný veľmi veľký počet ďalších kandidátskych génov (TNF-a, IL-1) a ich receptorov (IL-10, FcRIII-A, kortikotropín, lektín viažuci manózu atď.), ktorých polymorfizmus určuje „citlivosť “ alebo „odpor“ voči RA,
Hormonálne faktory
O úlohe pohlavných hormónov a prolaktínu svedčí fakt, že do 50 rokov sa RA vyskytuje približne 2-3x častejšie u žien ako u mužov a v neskoršom veku sa tieto rozdiely vyrovnávajú. Užívanie antikoncepcie a tehotenstvo znižujú riziko vzniku RA u žien. Naopak, počas laktácie (hyperprolaktinémia) sa riziko vzniku RA výrazne zvyšuje.Dôležitý mechanizmus, ktorý určuje rýchly prechod akútneho zápalu na chronický pri RA, je spojený s defektmi na úrovni osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA). To sa prejavuje porušením syntézy kortizolu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri prevencii nadmernej aktivácie imunitného systému a chronického zápalu.
Vo všeobecnosti je príspevok genetických faktorov k rozvoju RA 15% a environmentálnych faktorov - 85%.
Yu.B. Belousov
RA je autoimunitné reumatické ochorenie neznámej etiológie charakterizované chronickou erozívnou artritídou (synovitídou) a systémovými zápalovými léziami vnútorných orgánov.
Epidemiológia. RA je jedným z najčastejších zápalových kĺbových ochorení; jeho frekvencia v populácii je 1-2%. Podľa Ústredného výskumného ústavu organizácie a informatizácie zdravotníctva Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie bola prevalencia RA v roku 2011 240,1: 100 000 dospelej populácie. Choroba je často sprevádzaná rozvojom komplikácií, vrátane kardiovaskulárnych komplikácií, zníženej schopnosti pracovať; Po 10-15 rokoch od začiatku ochorenia je asi u 90 % pacientov s RA diagnostikovaná invalidita. Priemerná dĺžka života pacientov je o 5-20 rokov nižšia ako populácia.
Etiológia nie je nainštalovaný. Okrem iného sa diskutuje o úlohe infekčného faktora (streptokoky skupiny B, mykoplazmy, vírus Epstein-Bar). Existuje genetická predispozícia: v rodinách pacientov s RA sa toto ochorenie vyskytuje 2-krát častejšie ako v kontrolných skupinách; u pacientov s RA sa antigény HLA DR4 a HLA Dw4 detegujú dvakrát častejšie ako v bežnej populácii; v prítomnosti antigénov B18 a B35 sa častejšie rozvíjajú systémové prejavy ochorenia. Rizikové faktory pre rozvoj a progresiu Ra zahŕňajú chrípku, tonzilitídu, hypotermiu, slnečné žiarenie, poranenie kĺbov, tehotenstvo, pôrod, menopauzu, duševnú traumu a fajčenie.
Patogenéza. Je založená na vývoji imunopatologických reakcií v synoviálnej membráne kĺbov. V reakcii na poškodenie synoviálnej membrány nešpecifikovaným agensom sa syntetizujú autoprotilátky proti Fc fragmentu IgG (reumatoidný faktor - Rf), ako aj ACCP. Dochádza k aktivácii komplementu, vytvárajú sa imunitné komplexy, ktoré sú fixované na synoviálnej membráne, na endoteli tepien, šíria sa prietokom krvi a spôsobujú systémové poškodenie pľúc, srdca, obličiek, kože, nervového systému atď. patologický proces.
Klinické charakteristiky
Bolesť kĺbov:
- intenzívne ráno, večer intenzita klesá;
- pri pohybe sa zvyšuje, v pokoji klesá.
Ranná stuhnutosť:
- trvá 30 - 60 minút alebo viac;
- klesá po cvičení, chôdzi;
- večer klesá.
Lokalizácia lézie: v ranom období - metakarpofalangeálne a interfalangeálne proximálne kĺby 2. a 3. prsta; menej často sú postihnuté metakarpálne a metatarzofalangeálne, kolenné a rádiokarpálne; "Vylučovacie kĺby" - distálne interfalangeálne, I karpometakarpálne, I metatarzofalangeálne.
Prejavy artritídy: opuch periartikulárnych tkanív, lokálna hyperémia a hypertermia, bolesť, dysfunkcia.
Údaje z laboratórnych a inštrumentálnych štúdií:
- zvyšuje ESR, CRP;
- Rf sa zistí u 80% pacientov;
- u 86-95% pacientov sa zistí ACCP, štúdium protilátok proti citrulínu umožňuje zvýšiť včasnú diagnózu RA o 15-20%;
- magnetická rezonancia, rádiografia, ultrazvukové vyšetrenie kĺbov umožňuje určiť typické zmeny - eróziu, osteoporózu, cystické osvietenie kostného tkaniva, zúženie kĺbových priestorov;
- vyšetrenie synoviálnej tekutiny: zakalené, počet buniek v 1 µl dosahuje 5000-25000 (normálne až 200), počet neutrofilných leukocytov - až 75% (normálne menej ako 20%); Zisťuje sa Rf a ragocyty - neutrofily pripomínajúce tvar moruše, ktorých cytoplazma obsahuje inklúzie Rf (IgM imunokomplexy, VD;
- biopsia synoviálnej membrány: histologické vyšetrenie určuje hypertrofiu a zvýšenie počtu klkov, proliferáciu kožných synoviálnych, ako aj lymfoidných a plazmatických buniek, ukladanie fibrínu na povrch synoviálnej membrány, ložiská nekrózy;
- detekcia HLA B27, B8, B35, DR3, DR4.
Kritériá na diagnostiku RA(ACR, 1987)
1) ranná stuhnutosť kĺbov aspoň 1 hodinu, trvajúca 6 týždňov;
2) artritída troch alebo viacerých kĺbov - opuch periartikulárnych mäkkých tkanív alebo prítomnosť tekutiny v kĺbovej dutine, stanovená lekárom najmenej v troch kĺboch;
3) artritída kĺbov ruky - opuch aspoň jednej skupiny nasledujúcich kĺbov: proximálny interfalangeálny, metakarpofalangeálny alebo rádiokarpálny;
4) symetrická artritída - bilaterálne poškodenie proximálnych interfalangeálnych, metakarpofalangeálnych alebo metatarzofalangeálnych kĺbov;
5) reumatoidné uzliny - podkožné uzliny, určené lekárom, na extenzorovom povrchu predlaktia v blízkosti lakťového kĺbu alebo v oblasti iných kĺbov;
6) prítomnosť Rf v krvnom sére, stanovená akoukoľvek metódou (pozitívne Rf);
7) RTG zmeny – prítomnosť zmien typických pre RA v kĺboch zápästia a ruky, vrátane erózií alebo cýst (odvápnenie kostí) lokalizovaných v blízkosti postihnutých kĺbov.
Pravidlo diagnózy:
Diagnóza RA sa stanoví, keď sú splnené 4 zo 7 kritérií,
pričom kritériá 1-4 musia byť u pacienta prítomné aspoň 6 týždňov.
Kritériá klasifikácie RA(ACR/EULAR, 2010)
Kritériá - Body
A. Klinické príznaky poškodenia kĺbov (opuch a/alebo citlivosť pri fyzickom vyšetrení)
1 veľký kĺb - 0 bodov
2-10 veľkých kĺbov - 1 bod
1-3 malé kĺby (veľké kĺby sa neberú do úvahy) - 2 body
4-10 malých kĺbov (veľké kĺby sa neberú do úvahy) - 4 body
> 10 spojov (aspoň 1 malý spoj) - 5 bodov.
C. RF a ACCP testy (vyžaduje sa aspoň 1 test)
Negatívne – 0 bodov
Slabo pozitívne pre Ruskú federáciu alebo ACCP (prekračujú hornú hranicu normy, ale nie viac ako 3-krát) - 2 body
Vysoko pozitívne pre Ruskú federáciu alebo ACCP (viac ako 3-násobok hornej hranice normy) - 3 body.
C. Indikátory akútnej fázy (vyžaduje aspoň 1 test)
Normálne hodnoty ESR a CRP - 0 bodov
Zvýšená hladina ESR alebo CRP - 1 bod.
D. Trvanie synovitídy
< 6 нед - 0 баллов
> 6 týždňov - 1 bod.
Poznámka. Veľké kĺby: rameno, lakeť, bedrový kĺb, koleno, členok. Malé kĺby: metakarpofalangeálne, proximálne interfalangeálne, II-V metatarzofalangeálne, interfalangeálne kĺby palcov, zápästia.
Neberie sa do úvahy: temporomandibulárny, akromioklavikulárny, sternoklavikulárny atď. (môže byť postihnutý pri RA).
Vylučovacie kĺby pri RA: distálne interfalangeálne, I karpometakarpálne, I metatarzofalangeálne.
Na stanovenie diagnózy RA je potrebných aspoň 6 bodov z 10 možných v 4 polohách.
Klasifikácia RA prijatá na zasadnutí pléna Asociácie reumatológov Ruska (ARR) 30. novembra 2007, odrážala: hlavnú diagnózu, klinické štádium, aktivitu ochorenia, hlavné prejavy, rádiologické štádium, závažnosť funkčných porúch, prítomnosť komplikácií .
1) Hlavná diagnóza je stanovená v súlade s ICD X, v ktorej sa podľa výsledkov Rf štúdie rozlišuje séropozitívna (M 05) a séronegatívna (M 06) RA.
Medzi špeciálne formy patrí Feltyho syndróm – kombinácia RA, hepatosplenomegália, neutropénia, v niektorých prípadoch aj anémia a trombocytopénia a Stillov syndróm, diagnostikovaný častejšie u mladých ľudí, charakterizovaný minimálnym kĺbovým syndrómom, horúčkou, kožnými prejavmi, hepatosplenomegáliou.
2) Klinické štádium RA: veľmi skoré štádium – trvanie ochorenia< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 rok v prítomnosti typických symptómov RA; neskoré štádium - trvanie ochorenia je 2 roky alebo viac + výrazná deštrukcia malých (III-IV röntgenových štádií) a veľkých kĺbov, prítomnosť komplikácií.
V posledných rokoch sa zistilo, že najväčší nárast rádiologických zmien v kĺboch sa pozoruje vo včasných štádiách RA, čo koreluje s nepriaznivou prognózou. Použitie základnej terapie vo včasnom štádiu RA umožňuje modifikovať priebeh ochorenia, a preto by sa liečba RA mala začať počas prvých 3 mesiacov od začiatku ochorenia.
3) Aktivita ochorenia – je základom pre posúdenie účinnosti liečby. Ako základnú metódu hodnotenia aktivity sa odporúča použiť integrálny ukazovateľ aktivity RA - index DAS28 (Disease Activiti Score) na základe štúdie 28 kĺbov:
proximálny interfalangeálny, metakarpofalangeálny, zápästie, lakeť, rameno, koleno.
kde NBS je počet bolestivých kĺbov, NPV je počet opuchnutých kĺbov, ln je prirodzený logaritmus, ESR je rýchlosť sedimentácie erytrocytov podľa Westergrenovej metódy (pozri), OOSZ je celkové hodnotenie zdravotného stavu pacienta v r. mm na 100 mm vizuálnej analógovej stupnici (VAS-100), na ktorej si pacient označí bod zodpovedajúci sile bolesti a celkovému stavu. Ľavý krajný bod škály zodpovedá odpovedi „Nie“, krajný pravý bod odpovedi „Veľmi silný alebo veľmi zlý“.
Pre NOS bude musieť pacient urobiť značku na vizuálnej číselnej stupnici.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Výpočet indexu DAS28 sa vykonáva pomocou počítačového programu.
Gradácia aktivity RA na základe výpočtu DAS28:
0 = remisia (DASM< 2,6)
1 = nízka (DAS28 2,6 – 3,2)
2 = stredné (DAS28 3,2 - 5,1)
3 = vysoká (DAS28 > 5,1).
V súčasnosti sa v Rusku aj v zahraničí aktívne študuje možnosť využitia menej zložitých metód na kvantitatívne hodnotenie aktivity v klinickej praxi.
Na základe DAS28 vyvinul Ústav reumatológie Ruskej akadémie lekárskych vied zjednodušený indikátor zápalovej aktivity (SIA), ktorý sa vypočíta podľa vzorca:
PVA \u003d 10xCHPS + OSZ + ESR
Poznámka: NPV - počet opuchnutých kĺbov (podľa štúdie 28 kĺbov), OSZ - hodnotenie zdravotného stavu pacientov na vizuálnej analógovej škále 100 mm, na ktorej 0 zodpovedá veľmi dobrému a 100 mm - veľmi zlému zdravie; ESR - rýchlosť sedimentácie erytrocytov (podľa metódy Panchenkov).
PVA > 140 je hodnotené ako vysoké, PVA od 60 do 140 je stredné a PVA< 60 - низкая активность РА.
PVA< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).
Stupne aktivity ochorenia možno určiť rôznymi spôsobmi a musí sa uviesť konkrétna metóda, napr.: aktivita I. stupňa (podľa DAS28) alebo aktivita II. stupňa (podľa PVA) atď.
Kritériá remisie(ACR):
1) ranná stuhnutosť menej ako 15 minút,
2) žiadne nepohodlie,
3) žiadne bolesti kĺbov,
4) žiadna bolesť kĺbov pri pohybe,
5) žiadne opuchy kĺbov,
6) ESR menej ako 30 mm/hod u žien a menej ako 20 mm/hod u mužov.
Klinická remisia: 5 zo 6 príznakov v priebehu 2 mesiacov alebo dlhšie.
4) Systémové (mimokĺbové) prejavy sa vyvíjajú u 20-30% pacientov a v niektorých prípadoch určujú závažnosť a prognózu ochorenia. Reumatoidné uzliny sa často objavujú u ľudí s ťažkou RA, vysokým titrom RF. Histologický obraz predstavujú ložiská fibrinoidnej nekrózy, obklopené histiocytmi, lymfoidnými a plazmatickými bunkami. Reumatoidná vaskulitída je typická pre pacientov s vysokým titrom reumatoidného faktora. Pri kožnej forme vaskulitídy sa v blízkosti lôžka nechtových platničiek nachádzajú malé hnedé ložiská nekrózy, ischemické ulcerácie na končekoch prstov a vredy v oblasti dolnej tretiny nohy. Pri generalizovanej lézii cievneho riečiska sa vyvíja perikarditída, dystrofia myokardu, insuficiencia srdcovej chlopne, zápal pohrudnice, pneumonitída; postihnuté sú črevá, pečeň, slezina, lymfatické uzliny.
Sjögrenov syndróm je kombináciou RA s poškodením exokrinných žliaz (slinných, slzných) s ich sekrečnou insuficienciou.
5) Prítomnosť alebo neprítomnosť erózie je nevyhnutná pre overenie diagnózy. Rozvoj erozívnej artritídy je jedným z najdôležitejších faktorov nepriaznivej prognózy a indikáciou pre výber aktívnejšieho liečebného režimu. Rádiograficky rozlišujte "erozívnu" a "neerozívnu" RA.
Podľa Steinbrokerovej klasifikácie existujú 4 röntgenové stupne.
ja inscenujem: periartikulárna osteoporóza, jednorazové cystické presvetlenie kostného tkaniva, mierne zúženie kĺbových štrbín v jednotlivých kĺboch.
II etapa: periartikulárna osteoporóza, mnohopočetná cystická lucencia kostného tkaniva, zúženie kĺbových štrbín, jednotlivé erózie kĺbových plôch (1-4), menšie kostné deformity.
III etapa: periartikulárna osteoporóza, mnohopočetné cystické presvetlenie kostného tkaniva, zúženie kĺbových štrbín, mnohopočetné erózie kĺbových plôch (5 a viac), mnohopočetné výrazné kostné deformity, subluxácie a dislokácie kĺbov.
IV fáza: periartikulárna (bežná) osteoporóza, mnohopočetná cystická lucencia kostného tkaniva, zúženie kĺbových štrbín, mnohopočetné erózie kostí a kĺbových povrchov, mnohopočetné výrazné kostné deformity, subluxácie a dislokácie kĺbov, ankylóza jednej alebo viacerých kostí, subchondrálna osteoskleróza, osteofytov na okrajoch kĺbových plôch.
6) Stanovenie anticitrullových protilátok, predovšetkým ACCP, je nový imunologický test na overenie diagnózy a posúdenie závažnosti RA. ACCP sa považuje za indikátor pretrvávania zápalu a za dôležitý prognostický faktor.
7) Posúdenie závažnosti funkčných porúch potrebné na určenie prognózy a stupňa invalidity. Uvažuje sa (podľa kritérií American College of Rheumatology - ACR):
a) schopnosť sebaobsluhy: obliekanie, jedenie, osobná starostlivosť atď.;
b) schopnosť venovať sa neprofesionálnym činnostiam: športovaniu atď., berúc do úvahy preferencie pohlavia a veku;
c) spôsobilosť na odbornú činnosť: práca, vedenie domácnosti (u domácich pracovníkov).
Funkčné triedy
I - úplne zachovalé a, b, c
II - uložené a, b, obmedzené v
III - uložené a, obmedzené b, c
IV - obmedzené a, b, c.
Poznámka: a - samoobsluha, b - neprofesionálna činnosť, c - odborná činnosť.
8) Prítomnosť komplikácií, ktoré určujú závažnosť stavu pacienta. Medzi potenciálne komplikácie RA je potrebné poznamenať kardiovaskulárnu patológiu, predovšetkým zrýchlený rozvoj aterosklerózy.
Príklady formulácie klinickej diagnózy
Reumatoidná artritída, séropozitívna (M 05,8), pokročilé štádium, aktivita 2 (DAS28=3,5), erozívna (RTG štádium II), so systémovými prejavmi (karditída, reumatoidné uzliny, glomerulonefritída), ACCP negatívna, FC II.
Reumatoidná artritída séronegatívna (M06.0), skoré štádium, aktivita 3 (DAS28=5,2), neerozívna (röntgenové štádium I), ACCP pozitívna, FC I.
Reumatoidná artritída séropozitívna (M05.8), neskoré štádium, aktivita 2 (DAS28=3,2), erozívna (röntgenové štádium III), so systémovými prejavmi (reumatoidné uzlíky, digitálna arteritída), ACCP pozitívna, FC III. Komplikácie - syndróm karpálneho tunela vpravo, sekundárna amyloidóza s poškodením obličiek.
Všeobecné princípy medikamentóznej liečby RA
- Pri „skoré“ RA včasné podanie základnej terapie (najneskôr do 3 mesiacov od dátumu diagnózy) znižuje závažnosť klinických prejavov, zlepšuje funkčnú aktivitu a kvalitu života pacientov, spomaľuje progresiu procesu. , znižuje závažnosť OZhD a riziko invalidity.
Pacientom so stanovenou diagnózou RA sa predpisujú liečivé zlúčeniny zo skupiny DMARD, ktoré sa pri dobrom klinickom účinku môžu použiť ako monoterapia. DMARDs prvej línie zahŕňajú metotrexát v dávke 7,5-15 mg týždenne; leflunomid (arava) v udržiavacej dávke 10-20 mg/deň; sulfasalazín 500 mg 3-krát denne.
- "Zlatým štandardom" farmakoterapie je kombinované použitie metotrexátu a jedného z GEBA v najskoršom štádiu ochorenia. GIBP - zásadne nové protizápalové lieky ("bio-logiká"), sú umelo vytvorené protilátky.
Ich pôsobenie je zamerané na selektívnu väzbu zápalových mediátorov (prozápalových cytokínov).
Cytokíny sú mediátory proteínovej povahy, produkované rôznymi bunkami - synoviálna membrána, T- a B-lymfocyty, makrofágy atď. Cytokíny môžu poškodzovať tkanivá kĺbov.
K dnešnému dňu je známych viac ako 100 cytokínov, vrátane interleukínov, interferónov. TNF-b je hlavný cytokín, ktorý určuje rozvoj synoviálneho zápalu a deštrukcie kostí pri artritíde.
Najčastejšie sa používa infliximab (Remicade), čo je monoklonálna protilátka proti TNF-b; adalimumab (Humira) je jediný liek, ktorý je ľudskou rekombinantnou monoklonálnou protilátkou proti TNF-b; etanercept ("Enbrel") - inhibícia biologickej aktivity TNF-b; abatacept ("Orencia") - zníženie aktivácie T-lymfocytov, čo vedie k zníženiu proliferácie a produkcie cytokínov v ľudských lymfocytoch (TNF-b, interferón-r a interleukín-2); tocilizumab ("Actemra") - blokovanie molekuly interleukínu-6. Rituximab (MabThera) je liek proti B bunkám, ktorý sa používa, keď sú inhibítory TNF-b neúčinné alebo existujú kontraindikácie na ich podávanie.
DMARD druhej línie (perorálne zlaté preparáty, azatioprín, cyklofosfamid, chlorambucil, penicilamín) sa používajú zriedkavo kvôli vysokej toxicite, zlej znášanlivosti a nízkej účinnosti.
Glukokortikosteroidy majú imunosupresívny, protizápalový účinok. Monoterapia kortikosteroidmi bez BPVGT však neumožňuje efektívne kontrolovať priebeh ochorenia. Na pozadí kombinovanej liečby s nízkymi dávkami (menej ako 7,5 mg/deň) glukokortikosteroidov v kombinácii s metotrexátom sa zaznamenalo výrazné spomalenie progresie erozívneho procesu v rukách a nohách.
NSAID v liečbe RA majú analgetické, protizápalové, antipyretické účinky, ale majú malý vplyv na dynamiku laboratórnych parametrov zápalu. Vo väčšine prípadov nie sú NSAID schopné výrazne zmeniť povahu priebehu ochorenia. S dobrou odpoveďou na terapiu DMARD môžu byť lieky zo skupiny NSAID zrušené.
Monitorovanie odpovede na terapiu zahŕňa hodnotenie stavu kĺbov (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov atď.), aktivitu procesu (DAS28), bolesť na vizuálnej analógovej škále (VAS) a vedľajšie účinky prebiehajúcej medikamentóznej liečby.
Reumatoidná artritída postihuje milióny ľudí na celom svete, ale ako liečbu môžeme pacientovi ponúknuť iba symptomatickú starostlivosť. Zastaviť alebo spomaliť deštrukciu kĺbov a urobiť život pacientov čo najpohodlnejším – to sú úlohy, ktorým čelí vedecká a lekárska komunita. To si však vyžaduje hlboké pochopenie biológie procesu, ktorý spútava pohyb pacientov. V tomto článku sa pokúsime pochopiť medicínske, biologické a sociálne otázky, ktoré nám kladie reumatoidná artritída.
Pokračujeme v cykle autoimunitných ochorení – ochorení, pri ktorých telo začína bojovať samo so sebou, produkuje autoprotilátky a/alebo autoagresívne klony lymfocytov. Hovoríme o tom, ako funguje imunitný systém a prečo si niekedy začne „strieľať zo svojho“. Pre zachovanie objektivity sme pozvali doktora biologických vied, Corr. RAS, profesor Katedry imunológie Moskovskej štátnej univerzity Dmitrija Vladimiroviča Kuprasha. Okrem toho má každý článok svojho recenzenta, ktorý sa podrobnejšie zaoberá všetkými nuansami.
Okrem toho fibroblasty začínajú produkovať veľké množstvá matrixových metaloproteináz a o zápalové chemokíny – cytokíny, ktoré priťahujú imunitné bunky. Matricové metaloproteinázy sú špeciálne enzýmy schopné štiepiť proteínové zložky extracelulárnej matrice. Rozkladajú kolagénové siete, ktoré tvoria chrbticu chrupavky. Tkanivové inhibítory metaloproteináz, ktoré produkujú aj fibroblasty, nestačia na zastavenie lavínového procesu deštrukcie kĺbov.
Imunitné bunky, priťahované cytokínmi, infiltrujú synovium kĺbu. Tento imunitný infiltrát obsahuje T- a B-lymfocyty, makrofágy, neutrofily, žírne bunky a ďalšie bunky vrodenej imunity.
Napriek množstvu T buniek v postihnutom kĺbe je ich funkčná úloha stále nedostatočne pochopená. Pokusy liečiť pacientov priamym potlačením aktivity T-lymfocytov (napríklad použitím imunosupresív cyklosporínu) boli neúčinné. Možno to vysvetliť tým, že na patogenéze reumatoidnej artritídy sa podieľajú rôzne subpopulácie T-lymfocytov, ktorých účinky môžu byť diametrálne odlišné. Na jednej strane imunosupresíva potláčajú, ako by mali, aktivitu T-pomocníkov prvého typu (Th1) a Th17-lymfocytov, ktoré vylučujú množstvo prozápalových cytokínov, ktoré zvyšujú zápal a priťahujú do kĺbu stále viac imunitných buniek. . Na druhej strane podobne potláčajú diferenciáciu a funkčnosť regulačných T buniek, ktoré by mohli zastaviť zápalovú odpoveď.
Zároveň sa ukázalo použitie abataceptu, lieku na báze molekuly CTLA-4 (nezamieňať s terapeutickými protilátkami proti nej), ktorý blokuje kostimulačný signál medzi lymfocytom a bunkou prezentujúcou antigén. celkom úspešné. Takýto účinok by sa dal očakávať, pretože synoviálna membrána obsahuje množstvo dendritických buniek schopných aktivovať T-lymfocyty.
Dynamika ochorenia môže prispieť k "zapleteniu" úlohy T-lymfocytov. Faktom je, že T bunky sú dôležité pre naštartovanie autoimunitného procesu, no neskôr, keď sa do zápalovej kaskády zapája čoraz viac imunitných buniek (napríklad makrofágov), ustupujú do pozadia. Liečba liekmi zameranými na T-lymfocyty sa začína až po nástupe príznakov, teda už v druhom štádiu ochorenia. Nie je prekvapením, že s takouto zaostávajúcou stratégiou sú neúčinné.
B bunky a plazmatické bunky synovie sa tiež podieľajú na patogenéze reumatoidnej artritídy. B-bunky spravidla tvoria s T-bunkami zvláštnym spôsobom priestorovo organizované zhluky tzv terciárne lymfoidné štruktúry. Štruktúrou pripomínajúce lymfatické uzliny vykonávajú rovnakú funkciu: prispievajú k stretnutiu buniek prezentujúcich antigén s lymfocytmi a ich ďalšiemu dozrievaniu. Samotný B-lymfocyt môže pôsobiť ako bunka prezentujúca antigén. Okrem toho B bunky syntetizujú prozápalové cytokíny, ktoré navyše podporujú prácu patologickej kaskády.
Autoprotilátky produkované B lymfocytmi sa už mnoho rokov používajú ako biomarkery v diagnostike reumatoidnej artritídy. Nemožno ich ale vnímať len ako „tichých svedkov“ choroby – prispievajú k jej rozvoju a sú dokonca povolaní artritogénne. Ako sa všetko deje, zatiaľ nie je úplne jasné, ale korelácia rýchlosti rozvoja ochorenia s hladinou takýchto protilátok v krvi bola spoľahlivo stanovená. Protilátky (zvyčajne triedy IgM) proti vlastným imunoglobulínom triedy IgG sa nazývajú reumatoidný faktor (RF). Toto je jeden z prejavov porušenia tolerancie voči vlastným antigénom, ktorý charakterizuje autoimunitný proces. Predpokladá sa, že RF tvorí makroskopické imunitné komplexy s IgG, ktoré spôsobujú mechanické poškodenie stien krvných ciev a synoviálnych membrán, nie je to však jediný možný mechanizmus patogénneho pôsobenia RF.
V krvnom sére pacientov s reumatoidnou artritídou sa často nachádzajú a protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu (ACCP). Citrulín je jednou z aminokyselín v tele, ktorá nie je kódovaná v DNA špecifickým kodónom, ale vzniká z arginínu po syntéze bielkovín (schéma reakcie je na obrázku 5). Nahradenie arginínu citrulínom ovplyvňuje chemické vlastnosti proteínu a robí ho hydrofóbnejším, čo ovplyvňuje jeho priestorovú štruktúru. Takéto nezvyčajne poskladané proteíny môže imunitný systém vidieť a vytvárajú sa proti nim autoprotilátky. Mnohé proteíny synoviálnej tekutiny, vrátane fibrínu a fibrinogénu, obsahujú zvyšky arginínu, ktoré sa v podmienkach zápalu menia na citrulín a spôsobujú autoimunitnú odpoveď. Podľa najnovších údajov RF a ACCP posilňujú vzájomné pôsobenie.
Obrázok 5. Schéma citrulinácie proteínov. Do reakcie sa zapájajú enzýmy deiminázy nahradenie ketoimínovej skupiny arginínu (=NH) ketónovou skupinou (=0).
Makrofágy sú hlavnými producentmi prozápalových cytokínov zodpovedných za rozvoj synovitídy. Okrem toho syntetizujú reaktívne formy kyslíka a dusíka, ako aj enzýmy, ktoré ničia medzibunkovú hmotu. Rovnako tak aj iné vrodené imunitné bunky prítomné v zapálenom kĺbe, ako sú neutrofily a žírne bunky. Ale napriek tomu by sa dlaň pri spúšťaní zápalu mala dať makrofágom.
Kokteil prozápalových cytokínov spúšťa diferenciáciu osteoklastov, ktoré resorbujú kosť, čiže ju jednoducho ničia. Vplyvom protizápalových liekov je možné tento proces spomaliť, ale nie je možné obnoviť pôvodný vzhľad kostí, pretože nie sú schopné regenerácie pri zachovaní predchádzajúcej architektúry.
Hlavy alebo chvosty: genetická a epigenetická predispozícia k reumatoidnej artritíde
Reumatoidná artritída je komplexné ochorenie, ktoré je ovplyvnené genetickými aj environmentálnymi faktormi. Celogenómové pátranie po asociáciách ukázalo, že určité varianty génov, ktoré regulujú fungovanie imunitného systému, majú významný vplyv na výskyt a rozvoj tohto ochorenia.
Najsilnejší vplyv na predispozíciu k reumatoidnej artritíde hlavné gény histokompatibilného komplexu. Ako si pamätáme z prvého článku tejto série, sú to proteíny kódované týmito génmi, ktoré sú zodpovedné za prezentáciu antigénu T-lymfocytom. Niektoré z ich variantov môžu vykonávať tento proces efektívnejšie vo vzťahu k vlastným antigénom, čím prispievajú k spusteniu autoimunitného procesu. Jedným z najzaujímavejších v tomto smere je gen HLA-DRB1, ktorého spojenie s reumatoidnou artritídou je už dlho známe. Kóduje zložky povrchového receptora HLA-DR na bunkách prezentujúcich antigén, ktorý interaguje s receptorom T-buniek. Rôzne alely tohto génu – napríklad kódujúce proteíny s motívom aminokyselín QKRAA – sú spojené s najväčšou náchylnosťou k ochoreniu. Medzi tie „nepriaznivejšie“ patria možnosti od rodiny DRB1*04(určenie sérotypu HLA-DR4) .
Alelické varianty génov mnohých proteínov podieľajúcich sa na aktivácii T-lymfocytov sú tiež zodpovedné za predispozíciu ich nosičov k reumatoidnej artritíde. Medzi týmito proteínmi sú molekuly spojené s kostimulačným signálom (CD28, CTLA-4), prozápalové cytokíny a ich receptory (IL2, IL2RA, IL21) nevyhnutné pre fungovanie T buniek, ako aj rôzne enzýmy - dôležití intracelulárni hráči v aktivácia lymfocytov (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). Interakcia špecifických alelických variantov rôznych génov (napr. HLA-DRB1 A PTPN22) zvyšuje pravdepodobnosť ochorenia.
Okrem toho sa počas infekčnej choroby vytvárajú imunitné komplexy pozostávajúce z antigénov a protilátok pre ne špecifických. Ak existuje veľa komplexov, potom sa takéto protilátky samy môžu stať antigénmi. Protilátky proti protilátkam je ten istý reumatoidný faktor, o ktorom sme hovorili skôr.
Infekčné agens môžu priamo prispieť k rozvoju reumatoidnej artritídy. Nedávno sa ukázalo, že ústna hygiena môže ovplyvniť výskyt reumatoidnej artritídy. Faktom je, že baktéria, ktorá spôsobuje periodontálne ochorenie, Porphyromonas gingivalis, je schopný syntetizovať deiminázu a v súlade s tým sa podieľať na citrulinácii hostiteľských proteínov, teda ľudí.
Rastúci počet dôkazov naznačuje, že zloženie črevnej mikroflóry je ďalším dôležitým faktorom ovplyvňujúcim pravdepodobnosť vzniku reumatoidnej artritídy. Na modelových systémoch bolo možné presvedčivo ukázať, že určité typy baktérií sú spojené s reumatoidnou artritídou. Možno v blízkej budúcnosti vyvinieme špeciálnu diétu, ktorá vám umožní udržať ich pod kontrolou a tým znížiť riziko vzniku autoimunity.
Nedá sa vyliečiť, ale dá sa zmierniť. Moderné stratégie liečby reumatoidnej artritídy
Keďže nie je možné nájsť jasný cieľ autoimunitného procesu pri reumatoidnej artritíde, nemožno ešte vyvinúť špecifickú liečbu. Zápal je možné len spoľahlivo zastaviť a pokúsiť sa u pacienta čo najdlhšie udržať stav remisie. Hlavné moderné liečebné stratégie sú zamerané na výber najúčinnejších protizápalových liekov. Nižšie si povieme o ich rôznych možnostiach.
Účinok užívania DMARD sa pozoruje u 60% pacientov s reumatoidnou artritídou, ale vyvíja sa veľmi pomaly, takže priebeh užívania lieku trvá najmenej šesť mesiacov. Ak v priebehu liečby pacient nepociťuje žiadne zlepšenie, spravidla mu je predpísaná kombinovaná liečba s niekoľkými DMARD naraz. Pri tejto taktike však musíte byť opatrní, pretože výrazne zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov.
Vedľajšie účinky DMARD zvyčajne postihujú gastrointestinálny trakt a hematopoetický systém. Faktom je, že DMARD potláčajú množenie najaktívnejšie sa deliacich buniek v našom tele, teda imunitných buniek (na ktorých je založený ich terapeutický účinok), ale aj iných krviniek (napríklad megakaryocytov, z ktorých vznikajú krvné doštičky, a erytrocyty) a bunky črevného epitelu, trpiace úplne nezaslúžene.
Biologické látky je relatívne nová liečba reumatoidnej artritídy. Sú to buď protilátky alebo rozpustné receptory, a preto môžu špecificky blokovať určité molekuly zapojené do rozvoja reumatoidnej artritídy. Ako také „cieľové molekuly“ môžu slúžiť prozápalové cytokíny a receptory na povrchu imunitných buniek (obr. 6).
Obrázok 6. Schéma imunitnej odpovede a hlavné biologické látky, ktoré možno použiť pri liečbe reumatoidnej artritídy. Ak chcete vidieť obrázok v plnej veľkosti, kliknite naň.
Najbežnejšími liekmi, ktoré blokujú prozápalové cytokíny, sú protilátky proti tumor nekrotizujúcemu faktoru (TNF), interleukínu-6 a interleukínu-1. Medzi prvé patria napr. infliximab A adalimumab- monoklonálne protilátky, ktoré viažu TNF. Na blokovanie TNF použite a etanercept- prípravok pozostávajúci z rozpustného TNF receptora a Fc fragmentu protilátky (IgG1). Terapeutická protilátka tocilizumab blokuje receptor interleukínu-6, čo tiež pomáha znižovať zápal. Anakinra- geneticky upravená verzia proteínu IL1-RA, prirodzeného antagonistu receptora interleukínu-1. Naviazaním sa na receptor anakinra blokuje signál, ktorý cez ňu prechádza, a následne spustenie zápalovej reakcie.
Ako už čitatelia mohli uhádnuť, pri liečbe reumatoidnej artritídy bolo jednoducho nemožné nepoužiť lieky, ktoré blokujú kostimulačný signál T-bunky z buniek prezentujúcich antigén. Toto je základ vyššie uvedeného abatacept pozostávajúci z molekuly CTLA-4 (blokátor kostimulačných molekúl na povrchu buniek prezentujúcich antigén) a fragmentu Fc IgG1.
Pretože B bunky hrajú dôležitú úlohu v patogenéze reumatoidnej artritídy, potlačenie ich aktivity môže byť tiež pomerne účinnou liečebnou stratégiou. Aplikácia rituximab, liek založený na monoklonálnych protilátkach proti CD20, vedie k selektívnemu odstráneniu zrelých B buniek (plazmatické bunky, ktoré produkujú protilátky nie sú ovplyvnené) a zmierňuje zápal.
Použitie biologických liečiv v kombinácii s DMARDs vzájomne zvyšuje ich terapeutický účinok, preto sa tieto dve skupiny liečiv stali najvýznamnejšími v liečbe reumatoidnej artritídy. Bohužiaľ, nie je to tak vo všetkých krajinách. Vysoká cena biologických prípravkov značne bráni ich širokému použitiu. Napríklad v Rusku stojí infliximab asi 50 000 rubľov na 100 mg. To nestačí ani ako počiatočná dávka pri liečbe, ktorá vyžaduje, aby pacient dostával liek aspoň každé dva mesiace počas jedného roka alebo dlhšie.
Žiaľ, biologické lieky tiež nie sú bez závažných vedľajších účinkov, ktoré súvisia predovšetkým s nedostatočnou selektivitou pri blokovaní molekúl dôležitých pre účinnú imunitnú odpoveď. Použitie takýchto liekov môže spôsobiť oslabenie adekvátnej imunitnej odpovede počas infekcie. Takmer všetky biologické prípravky obsahujú fragmenty protilátok, čo môže viesť k rozvoju autoimunitnej odpovede, v ktorej budú hrať úlohu antigénov. Zameranie a znižovanie imunogenicity samotných liekov patrí medzi najdôležitejšie úlohy, ktoré je možné riešiť pomocou nových prístupov k vývoju biologických liekov.
Neustále sledovanie pacienta s reumatoidnou artritídou a včasná zmena liečebnej stratégie v prípade neúčinnosti jedného alebo druhého lieku môže udržať stav remisie roky a dokonca desaťročia. Bez náležitej liečby sa zápal a súvisiace symptómy vyvinú dostatočne rýchlo, že môžu viesť k chirurgickému odstráneniu postihnutých kĺbov.
Nové lieky – minimum nežiaducich reakcií s maximálnou účinnosťou
Použitie biologických liekov sa ukázalo ako najúčinnejšia liečba reumatoidnej artritídy, ale závažné vedľajšie účinky spojené so systémovou povahou ich účinku nútia vedcov vyvíjať nové lieky. Ďalším krokom vo vývoji terapie reumatoidnej artritídy môže byť selektívne blokátory zápalu bez tohto nedostatku.
V laboratóriu Sergeja Arturoviča Nedospasova v Ústave molekulárnej biológie Ruskej akadémie vied (Moskva) sa tento problém rieši už viac ako 10 rokov. Jedným z možných spôsobov riešenia je podľa vedcov vytvorenie lieku, ktorý blokuje kľúčový prozápalový cytokín, TNF, produkovaný len určitým typom buniek, ako sú makrofágy. Táto selektívna neutralizácia zníži zápal spojený s reumatoidnou artritídou, ale neovplyvní schopnosť tela bojovať s infekciami.
Na vyriešenie tohto problému sa získala bišpecifická molekula, ktorá pozostáva z protilátky blokujúcej TNF a druhej protilátky, ktorá sa viaže na molekulu F4/80 na povrchu myších makrofágov. Pri vytváraní takéhoto dizajnu vedci použili jednodoménové protilátky získané z lamy a ťavy, ktorých bioinžinierstvo je opísané v článku Oksany Goryainovej „ Ťava vylieči rakovinu!» . Pokusy na myšiach ukázali, že takéto protilátky naozaj robia svoju prácu. Samozrejme, použitie takýchto liekov v liečbe skutočných pacientov je ešte veľmi vzdialené, ale prvé kroky k tomu už boli podniknuté.
Pacientske organizácie
Informačná podpora, právna pomoc pacientom, pomoc pri získavaní odborných rád, rehabilitácia, potrebné lieky – to sú niektoré z oblastí činnosti pacientskych organizácií. Verejná organizácia sa navyše môže stať platformou pre komunikáciu a vzájomnú podporu pacientov.
V Rusku je takouto organizáciou Ruská reumatologická asociácia Nadezhda. Na jej základni v mnohých mestách krajiny sa pravidelne konajú školy a konferencie pre pacientov s rôznymi reumatologickými ochoreniami vrátane reumatoidnej artritídy. Okrem toho je hlavná činnosť organizácie zameraná na vývoj letákov pre pacientov a ich distribúciu v tlači aj na internete.
Takmer v každej civilizovanej krajine existuje aspoň jedna pacientska organizácia pre pacientov s reumatoidnou artritídou. Webové stránky amerických organizácií sú výborným príkladom informačného portálu, kde pacienti nájdu všetky potrebné informácie o priebehu ochorenia, spôsoboch jeho liečby a diagnostiky. Tu sú adresy niektorých úspešných projektov venovaných reumatoidnej artritíde:
- Americká verejná organizácia Arthritis Foundation;
- Centrum pre pacientov s reumatoidnou artritídou na Univerzite Johna Hopkinsa.
Dnes, s včasnou diagnózou a adekvátnou liečbou, môže pacient s reumatoidnou artritídou dlhodobo viesť aktívny životný štýl a nové vedecké poznatky mu v tom pomôžu ešte dlhšie.
;30 Črevný mikrobióm: svet v nás.