Туберкулез устойчивость. Лекарственно-устойчивый туберкулез. Варианты лекарственной устойчивости МБТ

Лекарственная устойчивость - закономерное и одно из самых значимых проявлений изменчивости МБТ, отражающей основной биологический закон, выражение приспособления биологических видов к окружающей среде.

По последним научным данным, основные механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам - мутации в гене, ответственном за обменные процессы, и синтез белка-фермента, инактивирующего конкретный препарат.

Изучение биологических особенностей, ферментативной активности, химического состава лекарственно-устойчивых МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительными, генетически однородными МБТ позволило выделить несколько основных механизмов, обусловливающих резистентность бактериальной клетки к данному антибактериальному агенту:

Появление нового пути обменных процессов, обходящего те обменные процессы, на которые воздействует данный препарат;

Увеличение синтеза фермента, который инактивирует данный препарат;

Синтез измененного фермента, который слабее инактивируется данным препаратом;

Уменьшение проницаемости бактериальной клетки в отношении данного препарата.

Все эти процессы могут происходить внутри бактериальной клетки и на уровне клеточной мембраны МБТ.

К настоящему времени установлены характерные особенности МБТ, устойчивых к различным противотуберкулезным препаратам, и изучены практически все гены, контролирующие лекарственную устойчивость к этим препаратам.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов.

С учетом того что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 -8… -11 там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При правильном проведении химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют, однако в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете в мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома микобактериальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление

определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

Наряду с этим выделяют первичную лекарственную устойчивость -

устойчивость МБТ, определяемую у больных туберкулезом, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае больной заразился МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больного туберкулезом характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей в данном регионе или стране, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки региональных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ - объективный клинический критерий неэффективно проводимой химиотерапии. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и по результатам этих данных подбирать соответствующий индивидуальный режим химиотерапии, а его эффективность сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

монорезистентными (МР) - к одному противотуберкулезному препарату;

полирезистентными (ПР) - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

множественно лекарственно-резистентными (МЛУ) - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

широко лекарственно-резистентными (ШЛУ) - как минимум к сочетанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекционных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина).

Данная классификация дает представление о частоте распространенности региональной первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ к трем самым эффективным противотуберкулезным препаратам - изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, особенно при их сочетании. Это обусловлено тем, что частота распространенности МЛУ и ШЛУ в каждой стране различна.

Туберкулез легких - инфекционное заболевание, при котором развитие эпидемиологического процесса и химиотерапия больных зависят от частоты и характера лекарственной устойчивости МБТ, циркулирующих в данном регионе, что обусловливает региональный подбор наиболее эффективной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Региональный подбор комбинации противотуберкулезных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом должен соответствовать уровню распространенности МЛУ МБТ в конкретном регионе и стране.

В клинических условиях для эффективного проведения химиотерапии у конкретного больного необходимо знать индивидуальный спектр лекарственной чувствительности МБТ.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2002) больных, выделяющих МБТ, разделяют на три группы:

Больные с МБТ, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к основным противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Эта классификация определяет индивидуальную устойчивость МБТ. Такое деление лекарственной устойчивости имеет клиническое значение в плане адекватности режимов химиотерапии, что позволяет персонально подбирать дозу и комбинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов у конкретного больного.

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА - СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРОБЛЕМУ

О.А. Воробьева

(Иркутский институт усовершенствования врачей, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра туберкулеза, зав. -

к.м.н., доц. Е.Ю. Зоркальцева)

Резюме. Известно, что эпидемиология туберкулеза и лекарственно-резистентного туберкулеза остается проблемой многих стран мира. В России часто встречается резистентность микобактерий туберкулеза к стрептомицину и изониазиду. В статье описывается история развития лекарственно-резистентного туберкулеза и различие его встречаемости на разных территориях России. Анализируется влияние лекарственно-резистентного туберкулеза, на лечение и профилактические мероприятия.

Ключевые слова: микобактерии туберкулеза, лекарственная устойчивость, эпидемиологические показатели, группы риска, генетические мутации, эффективность лечения.

Российская Федерация относится к числу стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, хотя с 2003 года стала отмечаться некоторая тенденция к стабилизации эпидемической ситуации. Наиболее неблагополучной по туберкулезу была в 1999 году территория Западной Сибири, где показатели заболеваемости занимали первое место среди всех субъектов России . Неуклонный рост показателей заболеваемости туберкулезом представляет значительную угрозу для общества. Однако еще более серьезной для современной фтизиатрии является проблема лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя туберкулеза , поскольку является одним из факторов, ограничивающих эффективность антибактериальной терапии.

Лекарственная устойчивость - природная или приобретенная способность возбудителя заболевания сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов.

Согласно классификации ВОЗ (1998), микобактерии туберкулеза (МБТ) могут быть :

Монорезистентные - устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;

Полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам (ПТП);

Множественно лекарственно резистентные - устойчивые как минимум к сочетанию изониазида и ри-фампицина, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим ПТП.

В международной практике выделяют понятия первичной и вторичной лекарственной устойчивости (ЛУ). В первом случае, это устойчивость, обусловленная инфицированием штаммом микобактерий, выделенных больным с приобретенной устойчивостью. Во втором

Устойчивость, возникшая в результате нерациональной химиотерапии . Выделяют так же понятия «истинной», «ложной», «скрытой» и «полной» ЛУ. Истинная резистентность чаще выявляется у постоянных бактериовыделителей. При истинной ЛУ одна МБТ устойчива к нескольким антибактериальным препаратам (АБП). Чаще наблюдается ложная резистентность, когда одни МБТ устойчивы к одним препаратам, а другие

К другим. Вопрос скрытой ЛУ требует дальнейшего изучения. Достоверная идентификация этого вида ЛУ возможна лишь при микробиологическом исследова-

нии каверн, т.к. при бактериологическом исследовании мокроты у данных больных обнаруживают лекарственно-чувствительные МБТ . Последний вид лекарственной устойчивости, встречается довольно редко. В настоящее время, когда для лечения применяется много новых резервных препаратов, необходимо помнить о наличии перекрестной ЛУ.

Появление первых антибиотико-резистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) связывают с открытием в 1943 г. и широким применением стрептомицина как эффективного противотуберкулезного препарата.

Уже первые системные данные о распространенности первичной лекарственной устойчивости к изониа-зиду и стрептомицину были получены в 50-е годы за рубежом при проведении эпидемиологических исследований . Были выделены страны с высоким до 9,4% (Япония и Индия) и низким - от 0,6 до 2,8% (США и Великобритания) уровнем ЛУ к этим двум препаратам. При этом показатели устойчивости к стрептомицину были несколько выше устойчивости к изониазиду.

В России подобные исследования по изучению уровня лекарственной устойчивости к стрептомицину, ПАСК, препаратам группы ГИНК стали проводиться с середины 50-х гг. Центральным НИИ туберкулеза. Полученные за шестилетний период (1956-1963 гг.) данные свидетельствовали об изменении за этот период структуры лекарственной устойчивости в сторону уменьшения штаммов МБТ, устойчивых к стрептомицину, и увеличения доли резистентности к препаратам группы ГИНК, а так же к 2 и 3 препаратам одновременно.

Открытие и внедрение в практику новых противотуберкулезных препаратов (в 50-х годах - препараты группы ГИНК, пиразинамид, циклосерин, этионамид, канамицин и каприомицин; в 60-х - рифампицин и этамбутол; в 80-х - препараты группы фторхинолонов), а так же использование схем химиотерапии, включающих одновременное применение 4-5 ПТП, позволяло хотя бы временно решать проблему лекарственной устойчивости . Возможно, поэтому до конца 80-х годов суммарные показатели лекарственной устойчивости в России сохранялись на относительно невысоком уровне, а ее колебания были незначительными .

Крупномасштабное изучение тенденции развития

ЛУ в России за 20-летний период (1979-1998 гг.) к ПТП показало, что самый высокий уровень ЛУ за эти годы был зарегистрирован к стрептомицину (37%) и изони-азиду (34%). Несколько ниже были показатели устойчивости к рифампицину (21%), канамицину (19%), эти-онамиду и этамбутолу (16%). Самый низкий уровень лекарственной устойчивости наблюдался к ПАСК (8%) . Данные этого исследования хорошо согласуются с тем, что такие препараты, как стрептомицин и изо-ниазид, имеющие самые высокие показатели ЛУ, имели наиболее длительную историю применения, а ПАСК

Не входил в стандартные схемы химиотерапии. Синтезированный одним из последних, этамбутол оставался наиболее «надежным» препаратом, к которому резистентность возбудителя держалась на относительно невысоком уровне. Анализ данных лекарственной устойчивости к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу (1991-2001 гг.), проводимый на Северо-Западе России, показал, что уровень устойчивости к последнему за этот период вырос более чем в 2 раза, хотя и продолжает оставаться ниже по сравнению с остальными препаратами . Уровень устойчивости к рифампицину лишь немногим уступает устойчивости изониазиду, а частая ассоциация лекарственной устойчивости этих двух препаратов делает рифампицин маркером множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) .

Являясь одним из основных препаратов, воздействующих на активно размножающуюся фракцию МБТ, рифампицин входит в состав всех схем химиотерапии, применяемых для лечения вновь выявленных больных активным туберкулезом, что делает особенно актуальной проблему мультирезистентности .

Обсуждаются тревожные данные о вспышках муль-тирезистентного туберкулеза в тесных коллективах . С увеличением МЛУ связывают рост смертности от туберкулеза в мире . Наряду с этим имеются сведения о том, что больные, выделяющие микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампицину, являются менее заразными, чем другие пациенты .

Рост общей частоты ЛУ, наблюдаемый при всех локализациях туберкулеза, сопровождается значительным утяжелением ее структуры за счет снижения монорезистентности и увеличения количества полирезистентных форм. Показатели ЛУ МБТ распределены неравномерно по всей территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне . Уже с конца 90-х годов отмечено отчетливое увеличение удельного веса показателя первичной ЛУ от 18 до 61% по различным регионам России, показатели же вторичной ЛУ практически повсеместно превышают 50-70, достигая в отдельных областях до 80-86%. Резистентность МБТ к основным препаратам более характерна для впервые выявленных больных с ограниченной распространенностью процесса . Развитие резистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов - для рецидивов и хронического течения туберкулеза легких.

Частота встречаемости МЛУ у вновь выявленных больных являются невысокой (2-10%), поэтому не может оказывать серьезного влияния на основные эпидемиологические показатели по туберкулезу . Большее эпидемиологическое значение имеет вторичная резистентность. Воздействие противотуберкулез-

ных средств рано или поздно приводит к созданию популяции высокоустойчивых к лекарственному воздействию бактерий. Существует достаточно большая вероятность того, что массивное лекарственное воздействие не приводит к полной элиминации патогена из организма человека, а является дополнительным фактором его направленной эволюции .

Причины формирования лекарственной устойчивости различны. В индустриально развитых странах это может быть связано с врачебными ошибками при разработке схем лечения; в слаборазвитых - с недостатком финансирования и применением менее эффективных, более дешевых лекарственных препаратов . Группами риска по формированию лекарственно-устойчивого туберкулеза являются больные, нарушающие режим лечения и прерывающие основной курс лечения самовольно, либо по причине аллергических или токсических осложнений; злоупотребляющие алкоголем, наркотическими средствами; лица, контактирующие с больным туберкулезом, выделяющим лекарственноустойчивые МБТ .

Лекарственная устойчивость формируется в результате одной или нескольких спонтанных мутаций в независимых генах МБТ, происходящих преимущественно при применении неадекватных схем химиотерапии . Эмпирическое назначение стандартной комбинации химиопрепаратов при наличии первичной лекарственной устойчивости, с последующей их заменой, а также прерывистые курсы терапии приводят к накоплению мутаций и являются основной причиной развития мультирезистентности .

Подобные мутации могут встречаться в микобакте-риальной популяции еще до контакта МБТ с противотуберкулезными препаратами. Частота возникновения спонтанных мутаций природных штаммов МБТ, влекущих за собой развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам, вариабельна. Для этамбутола и пиразинамида она составляет 10-4, изони-азида и стрептомицина - 10"6-10"7, для рифампицина - 10-8 . Для фторхинолонов - до 10-12, а вероятность одновременной мутации к двум препаратам - от 10-10 до 10-24 , т.е. практически за пределами числа бактерий, обычно обнаруживаемых в каверне. В литературе описывается феномен кросс-резистентнтности - состояния, при котором наблюдается лекарственная устойчивость, генетически обусловленная к нескольким препаратам одновременно. Кросс-резистентность характерна для изониазида и этионамида, рифампицина и его производных, а также стрептомицина, канамицина, амикацина .

Бурное развитие молекулярной генетики, наблюдаемое в последние годы, открыло возможности для изучения генов МБТ, контролирующих ЛУ и механизмов ее развития. Наиболее полно изучены гены и механизмы формирования ЛУ к препаратам первого ряда .

Устойчивость к изониазиду кодируется несколькими генами: ка! G - осуществляет контроль клеточной каталазно-пероксидазной активности; тЬ А - контроль синтеза миколитических кислот; ка8 А - контроль протеиновых взаимодействий. Устойчивость к рифампицину связывают с единственным геном гро В, контролирующим процесс транскрипции (синтеза РНК). Яр8 L и гге - гены, кодирующие процессы трансляции и свя-

занные с синтезом клеточного белка. Мутации в этих генах являются ключевыми при формировании устойчивости к стрептомицину и канамицину. Устойчивость к этамбутолу кодируется геном emb B, контролирующим процесс нормального построения клеточной стенки при конверсии глюкозы в моносахариды. Ген pcn A

Отвечает за работу фермента энзимпиразимидазы, который осуществляет трансформацию пиразинамида в активный комплекс (пиразинодоновую кислоту).

Попадая в организм, препарат или его метаболиты вмешиваются в цикл работы микобактериальной клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность. В результате приобретения клеткой генов лекарственной устойчивости метаболиты препарата становятся неактивными по отношению к своим мишеням, что и приводит к развитию картины лекарственно-устойчивого туберкулеза .

Влияние характера лекарственной резистентности на течение и исход заболевания является несомненным. Остро текущие формы туберкулеза легких в большинстве случаев развиваются на фоне множественной лекарственной устойчивости и сопровождаются большой распространенностью специфического и неспецифического воспаления в легочной ткани, отставанием темпов репарации очагов поражения и значительными нарушениями в иммунном статусе . Наличие резистентности к 1-2 препаратам практически не отра-

жается на результатах лечения . Устойчивость к 3 и более препаратам, а особенно МЛУ, затрудняет процесс лечения и снижает эго эффективность . Это выражается в замедлении темпов не-гативации мокроты, рассасывания инфильтративных и ликвидации деструктивных изменений, в связи с чем, наблюдается большая нуждаемость в хирургическом лечении.

Проблема повышения эффективности профилактических мероприятий, для предотвращения заражения лекарственно-устойчивым туберкулезом вызывает широкий интерес.

Заболеваемость туберкулезом контактных лиц в семьях больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, в 2 раза выше по сравнению с заболеваемостью контактов в семьях бактериовыделителей лекарственно-чувствительных МБТ .

Предпринимаются попытки совершенствования профилактических и лечебных мероприятий. Подтверждено совпадение спектра ЛУ МБТ заболевших из контакта детей и взрослых с источником инфекции . Предпринимаются попытки разработки модели больного с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Получен тренд линейности между возрастом и резистентностью . Дальнейшее изучение проблемы лекарственной устойчивости создает перспективные возможности для ограничения РТИ.

TUBERCULOUS MYCOBACTERIA DRUG RESISTANCE - THE PRESENT VIEW ON THE

O.A. Vorobjeva (State Institute for Medical Advanced Studies, Irkutsk)

It is noted, that epidemiology of tuberculosis and drug resistant tuberculosis still has remained the problem in many countries. Resistance in Russia is met to Streptomycin and Isoniazid. The article shows historical moments of drug resistant epidemiology and its variability on different territories of Russia. It has been analyzed that drug resistance influences on treatment and prophylactic measures.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксенова В.А., Лугинова Е. Ф. Лекарственно-резистентный туберкулез у детей и подростков // Пробл. туберкулеза. - 2003. - № 1. - С.25-28.

2. Аксенова К.И., Баронова О.Д., Семенова Е.А. Характеристика очагов туберкулеза у взрослых // Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С.5-6.

3. Буйнова Л.Н., Стрелис А.К., Янова Г.В. и др. Клиниколабораторная характеристика туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения. - Томск, 2004. - С.81-82.

4. Васильева И.А., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы M. Tuberculosis с различными генотипами // Пробл. туберкулеза. - 2004. - № 8. - С.25-27.

5. Вишневский Б.И., Вишневская Е.Б. Лекарственнаяустой-чивость микобактерий туберкулеза на Северо-Западе России // Пробл. туберкулеза. - 2003. - № 5. - С.42-45.

6. Дорожкова И.Р, Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. // Пробл. туберкулеза.

2000. - № 5. - С.19-22.

7. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. Химиотерапия туберкулеза. О традиционных и новых подходах к созданию антибактериальных препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - № 6. - С.3-6.

8. Ерохин В.В., Гедымин Л.Е., Лепеха Л.Н. и др. Особенности морфологии лекарственно-устойчивого туберкулеза // Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. - М.: Бином, 2003. - С.66.

9. Жукова М.П., Пунга В.В., Волошина Е.П. Эпидемическая опасность больных туберкулезом бактериовыделителей лекарственно устойчивых и чувствительных штаммов микобактерий туберкулеза // IV (XIV) съезд

научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тез. докл. - М.-Йошкар-Ола, 1999. - С.18.

10. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза легких // Пробл. туберкуле-

за. - 2003. - № 8. - С.3-5.

11. Марьяндышев А.О., Тугнгусова О.С., Кауган Д., Сандвен П. Лекарственная устойчивость микобактерийтубер-кулеза в Баренц-регионе России и Норвегии // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 2. -С.41-43.

12. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. - М.. 2003. - 87 с.

13. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: современные аспекты патогенеза, клиники и лечения // IV (XIV) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тез. докл. - М.-Йошкар-Ола, 1999. - С.71.

14. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 12. - С.18-22.

15. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Свердловской области у больных туберкулезом легких, бывших ранее в местах лишения свободы // Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии: материалы междунар. конф. - М., 2002. - С.133-134.

16. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 9. - С.6-9.

17. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины формирования множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Свердловской области // Здравоохранение ТФ. - 2003. - № 3. - С.33-35.

18. Новожилова И.А. Значимость определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких // Пробл. тубер-

кулеза - 2004. - № 4. - С.29-31.

19. Норкина О.В., Филипенко М.Л., Никонова А.А. и др. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Новосибирске // Пробл. туберкулеза. - 2003. - № 12. - С.22-25.

20. Пальцев М.А. Значение биомедицинских фундаментальных исследований для фтизиатрии // Проблемы туберкулеза. - 2004. - № 2. - С.3-7.

21. Попов С.А., ДорожковаИ.Р, МедведеваИ.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению // Пробл. туберкулеза. - 2001. - № 2. - С.18-20.

22. Решетняк В.И., Соколова Г.Б. Роль фторхинолонов в лечении туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. -2003. - Т.48, № 3/1. - С.5-11.

23. Самойлова А.Г., Марьяндышев А. О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза - актуальная проблема фтизиатрии: обзор литературы // Пробл. туберкулеза. - 2005. - № 7. - С.3-8.

24. Севастьянова Э.В., Шульгина М.В., Пузанов В.А. и др. Анализ лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в экспериментальных регионах России, внедряющих программу по борьбе с туберкулезом // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 12. - С.Г1-14.

25. Томан К. Туберкулез: выявление и химиотерапия. Вопросы и ответы. - Женева, 1980. - С.114-132.

26. Тунгусова О. С., Марьяндышев А. О. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий: обзор литературы // Пробл. туберкулеза. - 2001. - № 6. - С.48-49.

27. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярная генетика микобактерий туберкулеза // Пробл. туберкулеза.

2003. - № 2. - С.43-45.

28. Факторы прогноза резистентности к антитуберкулезным средствам. Факторы предикции, предварительные

езультаты // Медицина: реф. журн. / ВИНИТИ. -

004. - № 10-12. - Реф. ст.: Predictors factors for resistance to anti-tuberculosis drugs: Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept.. 1999. III. Predictor factors, preliminary results/ Penna M.L.F.,Natal S./Toledo A., Valente J.// Int. J. Tuberc. and Lung Disease.- 1999.-

3, № 9, Suppl. 1.- С. 124-125.

29. Фирсова ff.A, Русакова Л.И., Григорьева З.П. и др. Подходы к комплексной терапии туберкулеза легких у подростков, выделяющих устойчивые к химиопрепаратам микобактерии туберкулеза // Пробл. туберкулеза. -2001. - № I. - С28-30.

30. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Полуэктова Ф.Г. и др. Течение туберкулеза легких у подростков в зависимости от разной степени лекарственной резистентности // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 12. - С.23-25.

31. Хейфец Л.Б.Жикробиологические аспекты выявления больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза - 2004. - № 5. - С.3-6.

32. Ходашова М.Л., Юдицкий М.В., Семенова О.В. Отдаленные результаты лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у социально адаптированных больных // Пробл. туберкулеза. - 2004. - № 3. - С.26-28.

33. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра // Пробл. туберкулеза. - 1997. - № 6. - С.9-11.

34. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями // Пробл. туберкулеза -1996. - № 6. - С.42-44.

35. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза // Пробл. туберкулеза. - 1996. - № 1. - С.17-19.

36. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Васильева И.А. Полирезис-тентный туберкулез - особенности выявления и лечения // Рс Туберкулез. - 2001. - № 6. - С.1-5.

37. ШиловаМ.В. Туберкулез в России в 2000 г. - СПб., 2001.

38. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2001 г. - М., 2002. -

39. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2003 г. - М., 2004. -104 с.

40. Clark-Curtiss JosephineE, HaydelShelley E. Molecular genetics of Mycobacterium tuberculosis pathogenesis // Annual Review of Microbiology. - 2003. - Р.5Г7-543.

41. Dolin P.J., Raviglione M.C., Kochi A. Global tuberculosis incidence and mortality during 1990-2000 // Bull WHO. -1994. - Vol. 72. - P.213-220.

42. Evans Jon. Structural differences bring hope of new tuberculosis drugs // Chem. World. - 2004. - Vol. 1, № 2. -С.10.

43. Enarson D.A. When bad news is good news. Tuberculosis in the Philippines // Int. J. Tuberc. Lung Disease. -2000. -Vol. 4, №1. - P2-3.

44. Fiorani C.M., Tiberi R. Tuberculosis today: Evolution of a disease // Eur. Rev. Med. and Pharmacol. Sci. - 1998. -Vol. 2, № 1. - P.3-9.

45. FortesAy DalcolmoM., SeiscentoM, etal. Outcomes oftreat-ment of 187 patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in Brazil // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl. 1. - P.84.

46. Garcia-Martos P., Mira J., Puerto J.L., et al. Nosocomial multidrug-resistant tuberculosis outbreak // Abstr. 30th IUATLD>World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl 1. - P.170.

47. Gninafon M. Formation du personnel dans le cadre du Programme National Contre la Tuberculosis // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl. 1. - P.11-12.

48. Jseman V.D., Starke J. Immigrants and tuberculosis control // Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P.1094-1095.

49. Kenyon T.A., Ridzon R., Luskin-Hawk R., et al. A nosocomial outbreak of multidrug-resistant tuberculosis // Abstr. APIC 25th Annual Educational Conference and International Meeting, San Diego, Calif., May 10-14, 1998 // Amer. J. Infec. Contr. - 1998. - Vol. 26, № 2. - P.190.

50. Kewley C. The prevalence of drug-resistant tuberculosis in the South Care // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. and LungDisease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl.1. - P.118.

51. Kim Jim Yong, Mukherjee Joia S., Rich MichaelL, et al. From multidrug-resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: Making the most of a paradigm shift // Tuberculosis. - 2003. - Vol. 83, № 1-3. - P.59-65.

52. Lourenco Maria Cristina da Silva, da Silva Marlei Gomes, Fonseca Leila de Souza. Multidrug-resistant tuberculosis among male inmates in Rio de Janeiro, Brazil // Braz. J. Microbiol. - 2000. - Vol. 31 № 1. - P.17-19.

53. Migliori G.B., Raviglione M.C., Schaberg T., et al. Tuberculosis management in Europe // Eur. Respir. J. - 1999. -Vol. 14. - P978-992.

54. Murray J.F. Tuberculosis multiresistans // Rev. Pneumol. Clin. - 1994. - Vol. 50. - P.260-267.

55. Minemura S., Aritake S., Shinohara T, et al. A case of outbreak of MDR-TB in a community // Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14-18 Sept., 1998 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, № 9, Suppl. 1. - P97.

56. Pritchard A.J., Hayward A.C., Monk P.N., Neal K.R. Risk factors for drug resistant tuberculosis in Leistershire - poor adherence to treatment remains an important cause of resistance // Epidemiol. and Infec. - 2003. - Vol. 130, № 3.

57. Schluger N. W. The impact of drug resistance on the global tuberculosis epidemic // Pap. 4th Annu. Meet. Int. Union Against Tubercle Lung Disease. N. Amer. Reg. «TB and HIV, Applying Adv.»,Chicago, III., 25-27 Febr., 1999 // Int. J. Tubercle Lung Disease. - 2000. - Vol. 4, № 2, Suppl. 1. -С.71-75.

58. WHO/IUATLD global working group on antituberculosis drug resistance surveillance // Int. J. Tuberc. Lung Disease.

1998. - Vol. 2, № 1. - P.72-89.

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ПСОРИАЗ: ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Н.Н. Новицкая, А.И.Якубович

(Иркутский государственный медицинскийуниверситет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра дерматовенерологии, зав. - д.м.н., проф. А.И. Якубович, кафедра дерматовенерологии ФПК и ППС, зав. - д.м.н.,

проф. И.О. Малова)

Резюме. В обзоре литературы представлены современные данные о качестве жизни (определение понятия «качества жизни», концепция исследования качества жизни). Показано влияние псориаза на различные составляющие качества

В.Ю. Мишин

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные - к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:

больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:

больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 - к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 - к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.

С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах - 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.

Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:

Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.

Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.

Этионамид (протионамид ) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.

Пиразинамид , как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70-90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин (амикацин ) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.

Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5-15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20-40%.

1. Введение стр 1

2. Лекарственная устойчивость МБТ стр 2-3

3. Фармакологическая характеристика фторхинолонов стр 4-6

4. Основные принципы лечения стр 7-10

5. Заключение стр 11

6. Список литературы стр 12
Введение

С конца 80-х годов XX века во всем мире отмечается рост заболеваемости туберкулезом. До двух миллиардов человек систематически контактируют с возбудителем туберкулеза и подвергаются риску развития активной формы болезни; свыше восьми миллионов ежегодно заболевают и от двух до трех миллионов погибают от туберкулеза. Туберкулез является лидером по уровню смертности среди инфекционных заболеваний. В Российской Федерации эпидемиологическая ситуация по туберкулезу приобрела масштабы эпидемии, наносящей огромный социально-экономический ущерб. В связи с ухудшением жизненного уровня населения, снижением иммунного статуса, усилением миграции и другими неблагоприятными медико-социальными факторами прогнозируется дальнейший рост заболеваемости туберкулезом, с вовлечением в эпидемиологический процесс групп высокого риска (дети, старики) и лиц, находящихся в замкнутых коллективах (детские учреждения, тюрьмы)

Создание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь таких успехов в лечении туберкулеза , которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдается распространение туберкулеза , причем в некоторых регионах оно принимает характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, вновь приобрел актуальность.

Лекарственная устойчивость МБТ

Вскоре за важнейшим открытием первых эффективных противотуберкулезных препаратов в 40-х годах прошлого столетия последовало разочарование по поводу того, что у большого числа больных развивалась устойчивость к этим препаратам, и в течение первых месяцев от начала лечение оказывалось безуспешным. Проблему решали путем назначения больным трех химиопрепаратов или более одновременно. Комбинированное лечение предотвращало развитие устойчивости и приводило к повышению показателей излечения, и терапия с использованием нескольких препаратов стала фундаментальным принципом лечения туберкулеза.
В течение многих лет, начиная с середины ХХ века, борьба с этим заболеванием была успешной и привела к снижению показателей заболеваемости и смертности от него. Эта ситуация кардинально изменилась в конце прошлого века, когда вслед за редкими вспышками туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в отдельных странах последовало повсеместное наступление этой инфекции.
Настоящее положение с лекарственно-устойчивым туберкулезом в России вызывает серьезную озабоченность фтизиатров. Особенностью современной эпидемической ситуации является рост частоты не только вторичной, обусловленной неправильным или неконтролируемым лечением, но и первичной лекарственной устойчивостью. Именно этот фактор считается основным среди причин терапевтических неудач.
Признанная во всем мире стандартная контролируемая химиотерапия туберкулеза препаратами первого (основного) ряда является высокоэффективной при лечении случаев заболевания, вызываемых чувствительными формами возбудителей. В противоположность этому устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к наиболее активным препаратам (изониазид и рифампицин) - множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - в значительном числе случаев предопределяет неудачный исход терапии и высокую вероятность рецидива. Для лечения больных туберкулезом, выделяющих МЛУ-возбудитель, необходимо не менее 3 (предпочтительно 4 или 5) лекарственных препаратов, к которым является чувствительной данная бактериальная популяция.
В этой связи остро стоит проблема поиска эффективных противотуберкулезных препаратов, к которым МБТ сохранили чувствительность. Наиболее перспективной для лечения резистентных форм туберкулеза является группа препаратов фторхинолонового ряда, активные свойства которой по отношению к M. tuberculosis описаны многими авторами.

Фармакологическая характеристика фторхинолонов

Фторхинолоны обладают широким спектром действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp. ), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp. , Salmonella spp. , Enterobacter spp. , Klebsiella spp. , Proteus spp. , Serratia spp. , Providencia spp. , Citrobacter spp. , M. morganii , Vibrio spp. , Haemophilus spp. , Neisseria spp. , Pasteurella spp. , Pseudomonas spp., Legionella spp. , Brucella spp ., Listeria spp .
Фторхинолоны являются единственными пероральными препаратами резервного ряда, обладающими бактерицидным действием против M. tuberculosis . Первые данные о том, что ципрофлоксацин оказывает заметное действие на микобактерии туберкулеза, появились в 1984 г., а в последующие годы стало известно о том, что in vitro активны также офлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин. Способность действовать угнетающе на микобактерии туберкулеза обнаружена также у грепафлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина. Более поздние исследования показали, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают высокой способностью борьбы против многочисленных микроорганизмов, включая M. tuberculosis .
Фторхинолоны препятствуют синтезу ДНК бактерий, действуя на ДНК- гиразу и топоизомеразу IV типа, вызывая деструкцию нитей ДНК и гибель клетки. При этом фторхинолоны не влияют на ДНК клеток макроорганизма. По механизму действия фторхинолоны принципиально отличаются от антибактериальных препаратов других классов, что и объясняет отсутствие перекрестной устойчивости к ним. В то же время при наличии устойчивости к одному из фторхинолонов наблюдается перекрестная устойчивость к другим препаратам этого класса.

Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, обладают высокой биодоступностью (95-98%). Максимальная концентрация в плазме крови после приема 400 мг офлоксацина составляет 3,5 мкг/мл и достигается через 30-60 мин, после приема 400 мг ломефлоксацина - 3,2 мкг/мл через 60-90 мин. Период полувыведения из организма офлоксацина - около 5 ч, ломефлоксацина - 7-8 ч, что позволяет рассматривать последний как препарат пролонгированного действия. Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин хорошо проникают в клетки макроорганизма, создавая внутриклеточные концентрации, значительно превышающие внеклеточные. Так, концентрация ломефлоксацина в альвеолярных макрофагах в 18 - 20 раз превышает плазменную, при этом функциональная активность клеток не снижается в диапазоне концентраций препарата от 2 до 100 мкг/мл. Одновременное назначение фторхинолонов и основных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, пиразинамида) не снижает их активности в отношении M. tuberculosis. В экспериментальном исследовании получены данные о значительном возрастании бактерицидного действия на M. tuberculosis комбинаций ломефлоксацина с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.
Абсорбция фторхинолонов значительно снижается с введением препаратов, содержащих двухвалентные катионы (кальций, железо, цинк), включая антациды и сукральфат. Подобного взаимодействия можно избежать, если препараты, содержащие двухвалентные катионы, принимать по крайней мере с разницей в 2 ч до приема фторхинолонов.
Некоторые фтохинолоны (эноксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин) повышают концентрацию теофиллинов крови, замедляют экскрецию кофеина.
Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер, достигая терапевтических концентраций. Концентрация в цереброспинальной жидкости после приема стандартной дозы левофлоксацина составляет 16-29%, а после приема ципрофлоксацина - около 10% от его концентрации в сыворотке крови. Однако нет данных о степени церебрального проникновения офлоксацина и моксифлоксацина.
Препараты фторхинолонового ряда в определенной степени подвергаются ренальному клиренсу, хотя его степень зависит от конкретного антибиотика. Так, при нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина.
При почечной недостаточности, когда клиренс креатинина становится ниже 50 мл/мин, возникает необходимость в перепроверке дозирования всех фторхинолонов. При клиренсе креатинина 30-50 мл/мин необходимо уменьшить дозы ципрофлоксацина до 750-1000 мг, офлоксацина до 600 мг/сут. Если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, ципрофлоксацин назначается в дозе до 500-750 мг, а офлоксацин - до 400 мг/сут. При клиренсе креатинина 10-40 мл/мин моксифлоксацин назначается вначале в полной дозе 400 мг, а затем в уменьшенной до 200 мг/день. Если клиренс креатинина меньше 10 мл/мин, снижается доза и увеличивается интервал между приемами моксифлоксацина - по 200 мг препарата через день.

Принципы лечения

Офлоксацин рекомендуют назначать в суточной дозе 600-800 мг (7,5-15 мг/кг), ципрофлоксацин - 1 000-1 500 мг, ломефлоксацин - 800 мг (13,5 мг/кг). Суточную дозу обычно делят на 2 приема (после еды) с интервалом 12 ч. Длительность приема фторхинолонов определяется показаниями к их назначению. В случаях развития эпизодов "неспецифической" бактериальной инфекции бронхолегочной системы у больных туберкулезом достаточно 2-3-недельного курса лечения . Клиническое улучшение обычно достигается за 10-15 дней. В течение аналогичного срока происходит исчезновение из мокроты "неспецифической" микрофлоры у больных, получающих фторхинолоны более длительно по поводу прогрессирующего туберкулеза.
Больным с прогрессирующим туберкулезом, вызванным полирезистентным возбудителем, фторхинолоны рекомендуется назначать более длительно: от 1-3 до 21 мес. Обычно фторхинолоны используют в комплексной терапии наряду с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином и даже рифампицином (при сохранении чувствительности микобактерий к последнему). Имеются сообщения также об успешной монотерапии офлоксацином больных, выделявших микобактерии, резистентные ко всем противотуберкулезным препаратам , и ломефлоксацином у больных с лекарственным гепатитом, вызванным противотуберкулезными препаратами . В первом наблюдении после месяца лечения офлоксацином у всех 10 больных было отмечено отчетливое клиническое улучшение и нормализация гемограммы, у 8 - уменьшение специфических инфильтративных изменений в легких и у 5 - значительное уменьшение интенсивности бактериовыделения. Во втором наблюдении после монотерапии ломефлоксацином в течение месяца исходно повышенный уровень аминотрансфераз, обусловленный лекарственным гепатитом, нормализовался у всех пациентов. При этом имело место клиническое улучшение, а у 8 из 10 больных нормализовалась гемограмма. Необходимо отметить, что в обоих наблюдениях не происходило полного абациллирования мокроты.

Дозировки и побочные реакции фторхинолонов, используемых в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза с учетом массы тела

Препараты	Суточная доза, мг		Типичные побочные эффекты
Препараты		>55 кг	Типичные побочные эффекты
Офлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности
Левофлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, гипогликемия
Ципрофлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль
Спарфлоксацин			Гиперчувствительность кожи, светочувствительность, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головная боль, симптомы нарушения сердечной деятельности
Ломефлоксацин			Головная боль, тошнота, светочувствительность
Моксифлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства, головная боль
Гатифлоксацин			Желудочно-кишечные расстройства

В клинике Центрального НИИ туберкулеза РАМН проведено изучение эффективности 2 режимов химиотерапии туберкулеза, включавших фторхинолоны. Прежде всего препараты этой группы использовали при лечении доказанного микробиологическими методами мультирезистентного туберкулеза легких. Были сопоставлены результаты химиотерапии у двух групп больных, сформированных с помощью метода рандомизации.
Группу 1 составили 95 пациентов, получавших на начальном этапе химиотерапию 5 противотуберкулезными препаратами резервного ряда с включением в схему одного из фторхинолонов. В режим химиотерапии входил ципрофлоксацин - у 59 (62,3%) или офлоксацин - у 36 (37,7%) больных.
Больные 2-й контрольной группы (87 человек) лечились комбинацией из 4 резервных препаратов, за исключением фторхинолона, и одного препарата основного ряда (пиразинамиад или этамбутол). Вторую, поддерживающую фазу химиотерапии начинали по достижении клинического улучшения и прекращения бактериовыделения. На этом этапе все больные получали 3 или 4 химиопрепарата второй линии в соответствии с результатами теста на чувствительность МБТ.
Динамика прекращения бактериовыделения у двух групп больных отражена в табл. 2. Наибольший эффект был отмечен у больных, получавших в интенсивную фазу лечения один из фторхинолонов. Так, после 3 мес лечения бактериовыделение прекратилось у 55,8% из них, а через 6 мес - у 83,2%. У пациентов 2-й группы показатели абациллирования мокроты были значительно ниже (29,7 и 52,7% соответственно; p Анализ данных клинических и рентгенологических исследований позволял судить о динамике туберкулезного процесса и темпах инволюции инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани. Выраженные признаки рассасывания воспалительных изменений и уменьшение очаговых теней быстрее и чаще наступали у больных 1-й группы: через 3 мес лечения - у 61,7%, через 6 мес - у 87,2% против 41,9 и 62,7% во второй группе соответственно; p Таким образом, включение в режим химиотерапии препарата фторхинолонового ряда значительно повышало эффект лечения наиболее сложной когорты больных туберкулезом, сопровождающимся выделением мультирезистентных форм МБТ.
В то же время в связи с резким возрастанием частоты первично устойчивых случаев туберкулеза назрел вопрос о пересмотре начальной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных, проводимой до получения первых данных о чувствительности МБТ к препаратам. По данным микробиологической лаборатории ЦНИИТ РАМН, первичная резистентность возбудителя туберкулеза наиболее часто отмечается к препаратам основного ряда и редко выявляется к фторхинолонам. В этой связи нами апробирован режим терапии, включающий на начальном этапе один из фторхинолонов - офлоксацин, ципрофлоксацин или левофлоксацин.
Под нашим наблюдением находились 130 пациентов с впервые выявленным специфическим процессом в легких, которые не могли исключить контакт с больными туберкулезом. Следует отметить, что половина больных были заражены МБТ, устойчивыми по крайней мере к одному из наиболее активных препаратов - изониазиду и/или рифампицину.
Было выявленно, что присоединение фторхинолонов к 4-м препаратам основного ряда способствовало более высокой эффективности интенсивного этапа лечения.
Исчезновение МБТ из мокроты у пациентов, получавших фторхинолоны в схеме химиотерапии, происходило заметно чаще и достоверно раньше, чем у больных, леченных по стандартной схеме. Точно так же более высокая частота закрытия полостей распада имела место у больных, получавших в качестве дополнительного антибактериального средства препараты из группы фторхинолонов.

Группа больных	Число больных	Динамика прекращения бактериовыделения			МБТ (+) более 12 мес
Группа больных	Число больных	к 3-му месяцу	к 6-му месяцу	к 12-му месяцу

Заключение

Суммируя результаты проведенных исследований по изучению эффективности различных схем химиотерапии туберкулеза как у впервые выявленных больных с первичной резистентностью МБТ, так и у ранее леченных с множественной лекарственной устойчивостью, следует отметить явное преимущество резервных режимов терапии с включением в них препарата фторхинолонового ряда.

Список литературы

1. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Пробл. туб. 1996; 6: 42-4.

2. Duman N,Cevikbas A., Johansson C. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages. Int J Antimicrob Agents 2004; 23 (1): 84-7.

4. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н., Смирнова Н.С. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза. Антибиотики и химиотерапия.- 1998;10: 13-16

5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны М., 1995.