Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H +/K +-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H +/K +-АТФазы.
Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A 02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A 02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):
- A 02BC 01 Омепразол
- A 02BC 02 Пантопразол
- A 02BC 03 Лансопразол
- A 02BC 04 Рабепразол
- A 02BC 05 Эзомепразол
- A 02BC 06 Декслансопразол
- A 02BC 07 Дексрабепразол
Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A 02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori ».
Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D -лансопразол, илапразол и др.).
Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.
Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori ), таких как:
– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
– синдром Золлингера-Эллисона;
– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза
– функциональных диспепсиях;
– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.
Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).
Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.
По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.
По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH -селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.
Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.
Таблица. Фармакокинетика ИПП
|
Параметры |
Омепразол 20 мг |
Эзомепразол 40 мг |
Лансопразол 30 мг |
Пантопразол 40 мг |
Рабепразол 20 мг |
|
Биодоступность, % |
|||||
|
С mах , мг/А |
|||||
|
AUC, мкмоль/ЛхЧ |
|||||
|
Т 1/2 , ч |
|||||
|
Т max , ч |
К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.
Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.
Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.
Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.
Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.
Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC ), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.
Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.
Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.
Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН -метрии.
Важным отличием различных препаратов ИПП является их pH -селективность. Известно, что избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении pH зависит от значения р Ка для азота в структуре пиридина. Установлено, что для пантопразола р Ка составляет 3,0 для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при pH 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении pH трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при pH 3,0 омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при pH 4,0 рабепразола – при pH 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при pH 4,0 омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при pH 5,0 когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее pH -селективным, а рабепразол – наименее pH -селективным ИПП.
В связи с этим интересен тот момент, что одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне pH рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект. По мнению других, низкая pH -селективность рабепразола является его недостатком. Это объясняется тем, что химически активные формы ИПП (сульфенамиды) потенциально способны взаимодействовать не только с SH -группами цистеинов протонной помпы, но и с любыми SH -группами организма. В настоящее время, помимо париетальных клеток, протонные помпы (Н + /К + – или Н + /Na + -АТФазы) выявлены в клетках и других органов и тканей: в эпителии кишечника, желчного пузыря; почечных канальцах; эпителии роговицы; в мышцах; клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах); остеокластах и т.д. Это означает, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки возможно их воздействие на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где pH 4,5-5,0, – поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола).
Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки р Ка ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.
Именно отличие pH -селективности ингибиторов протонной помпы обсуждается также и в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов ИПП при длительном их применении. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н + -ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекции. Так, в частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, – однако, следует заметить, такое осложнение наиболее вероятно не при длительном лечении, а лишь в начальный период приема ИПП.
Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP 2C 9, CYP 2C 19, CYP 2D 6 и CYP 3A 4, – изоферментов цитохрома Р 450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP 2С 19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.
Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP 2C 19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.
Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C 19 и CYP 3A 4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P 450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C 19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.
Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.
Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.
Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.
Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.
Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.
Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL -клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.
Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B 12 .
Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration , США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.
Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P 450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.
Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.
Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН -метрии (суточной рН -метрии) или гастроскопии.
На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.
(также называются: ингибиторы протоновой помпы, ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н + /К + -АТФазы, блокаторы водородной помпы и т.п.) - антисекреторные лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудка , двенадцатиперстной кишки и пищевода , блокирующие протонную помпу (Н + /К + -АТФазу) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка и уменьшающие, таким образом, секрецию соляной кислоты. Наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП, реже - ИПН.
Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективными и современными лекарственными средствами при лечении язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки (в том числе, связанных с инфицированием Helicobacter pylori) и пищевода, обеспечивающими уменьшение кислотности и, как следствие, агрессивности желудочного сока .
Все ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. ИПП отличаются только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Механизм действия ингибитора протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы, после прохождения желудка , попадают в тонкую кишку , где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклический
 |
|
Механизм действия ингибиторов протонной помпы (Маев И.В. и др.) |
Типы ингибиторов протонной помпы
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в разделе A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» содержит две группы с ингибиторами протонной помпы. В группе A02BC «Ингибиторы протонового насоса» перечислены международные непатентованные наименования (МНН) семи ИПП (первые шесть типов из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации, седьмой, дексрабепразол, разрешения для применения не имеет):
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно, обладающие большей биологической активностью. Также в эту группу включены комбинации:
A02BC53 Лансопразол в комбинации с другими препаратамиВ группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori » перечислены ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками, предназначенными для лечения Helicobacter pylori -ассоциированных заболеваний пищеварительного тракта:
A02BC54 Рабепразол в комбинации с другими препаратами
A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазолСуществует ряд новых ингибиторов протонной помпы, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известен из них и близок к завершению испытаний тенатопразол . Однако некоторые клиницисты считают, что он не имеет явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками и что отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества (Захарова Н.В.). Среди преимуществ илапразола называют то, что он менее зависим от полиморфизма гена СYР2С19 и что период его полувыведения (T 1/2) 3,6 часа (Маев И.В. и др.)
A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол
A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол
A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином
A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол
A02BD10 Лансопразол, амоксициллин и левофлоксацин
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2009 года допустило к применению при лечении ГЭРБ шестой ингибитор протонной помпы - декслансопразол , являющийся оптическим изомером лансопразола, в мае 2014 он получил разрешение в России.
В Фармакологическом указателе в разделе Желудочно-кишечные средства имеется группа «Ингибиторы протонного насоса».
Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р один из ингибиторов протонной помпы - омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств .
В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ингибиторов протонной помпы (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, 
пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг). Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза - для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 недель. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза - дважды в сутки (В.Д. Пасечников и др .).
Безрецептурные ингибиторы протонной помпы
В первые десятилетия после своего появления антисекреторные препараты вообще и ингибиторы протонной помпы в США, России, и многих других странах были рецептурными средствами. В 1995 году FDA разрешило безрецептурную (Over-the-Coutne r) продажу Н2-блокатора Zantac 75 , в 2003 году - первого безрецептурного ИПП Prilosec OTC (омепразола магний). Позже в США были зарегистрированы безрецептурные ИПП: Omeprazole (омепразол), Prevacid 24HR (лансопразол),
Nexium 24HR (эзомепразола магний), Zegerid OTC (омепразол + бикарбонат натрия). Все безрецептурные формы отличаются пониженным содержанием действующего вещества и имеют предназначение «для лечения частой изжоги ». Пантопразол 20 мг разрешён к безрецептурному отпуску в Европейском союзе (ЕС) 12.6.2009 г., в Австралии - в 2008 г. Эзомепразол 20 мг - в ЕС 26.8.2013 г. Лансопразол - в Швеции с 2004 г., позже разрешён в ряде других стран ЕС, Австралии и Новой Зеландии. Омепразол - в Швеции с 1999 г., позже в Австралии и Новой Зеландии, других странах ЕС, Канаде, ряде стран Латинской Америки. Рабепразол - в Австралии с 2010 г., позже - в Великобритании (Boardman H.F., Heeley G. The role of the pharmacist in the selection and use of over-the-counter proton-pump inhibitors. Int J Clin Pharm (2015) 37:709–716. DOI 10.1007/s11096-015-0150-z).
В России к безрецептурной продаже допущены, в частности, следующие лекарственные формы ИПП
:
- Гастрозол , Омез , Ортанол , Омепразол-Тева , Ультоп , капсулы, содержащие 10 мг омепразола
- Берета , Нофлюкс , Париет , Рабиет , капсулы, содержащие 10 мг рабепразола натрия (или рабепразола)
- Контролок , капсулы, содержащие 20 мг пантопразола
Ингибиторы протонной помпы в лечении заболеваний ЖКТ
Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективно подавляющими продукцию соляной кислоты лекарственными средствами, хотя и не лишенными некоторых недостатков. В этом качестве, они нашли широкое применение при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori . Болезни и состояния, при лечении которых показано применение ингибиторов протонной помпы (Лапина Т.Л.):
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
- язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки
- синдром Золлингера-Эллисона
- повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПСВ)
- болезни и состояния, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori.
Многочисленными исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания кислотности желудка с рН > 4,0 и быстротой излечивания язв и эрозий в пищеводе, язв желудка и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации Helicobacter pylori, снижением симптомов, характерных для экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеального рефлюкса . Чем меньше кислотность содержимого желудка (т.е. чем больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения. В общем случае, можно сказать, что для большинства кислотозависимых заболеваний уровнем важно, чтобы уровень рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 часов в сутки. Более детальными исследованиями установлено, что каждому из кислотозависимых заболеваний отвечает свой критический уровень кислотности, которая должна быть удержана в течении не менее 16 часов в сутки (Исаков В.А.): | Кислотозависимые заболевания |
Необходимый для излечения уровень кислотности, рН, не менее |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 6 |
| ГЭРБ, осложненный внепищеводными проявлениями | 6 |
| Квадро- или тройная терапия с применением антибиотиков | 5 |
| Эрозивная ГЭРБ | 4 |
| Повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов | 4 |
| Функциональная диспепсия | 3 |
| Поддерживающая терапия ГЭРБ | 3 |
В патогенезе язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки решающим звеном является дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки. В настоящее время среди факторов агрессии, помимо гиперсекреции соляной кислоты, выделяют: гиперпродукцию пепсина , Helicobacter piylori, нарушение гастродуоденальной моторики, воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки желчных кислот и лизолицетина, панкреатических ферментов при наличии дуоденогастрального рефлюкса , а также ишемию слизистой оболочки, курение, употребление крепких спиртных напитков, прием некоторых лекарственных препаратов, таких как нестероидных противовоспалительных средств.
К факторам защиты относятся: секреция желудочной слизи, продукция бикарбонатов, способствующих нейтрализации внутрижелудочной кислотности у поверхности слизистой оболочки желудка до 7 ед. рН , способность последней к регенерации, синтез простагландинов, которые обладают протективным действием и участвуют в обеспечении адекватного кровотока в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Важно, что многие из указанных факторов агрессии и защиты генетически детерминированы, а равновесие между ними поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы, включающей кору головного мозга, гипоталамус, периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны и полипептиды . Важнейшая роль гиперацидности в генезе язвенной болезни подтверждается высокой клинической эффективностью антисекреторных препаратов, нашедших широкое применение в современной терапии язвенной болезни, среди которых ведущую роль играют ингибиторы протонной помпы (Маев И.В.).
Ингибиторы протонной помпы в схемах эрадикации Helicobacter pylori
Эрадикация Helicobacter pylori не всегда достигает цели. Очень широкое и неправильное применение распространенных антибактериальных средств привело к повышению устойчивости к ним Helicobacter pylori .
Признано, что в разных странах мира (разных регионах) целесообразно применение разных схем. В абсолютном большинстве схем обязательно присутствует один из ингибиторов протонной помпы в так называемой стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день). Наличие в схеме ингибитора протонной помпы значительно повышает эффективность антибиотиков и резко увеличивает процент успешных эрадикаций. Исключение, когда ингибиторы протонной помпы не применяются - атрофия слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденная рН-метрией . Выбор того или иного ингибитора протонной помпы влияет на вероятность эрадикации, однако замена других препаратов (антибиотиков, цитопротекторов) оказывает значительно большее влияние, чем ИПП. Конкретные рекомендации по эрадикации Helicobacter pylori даны в Стандартах диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний принятых Научным обществом гастроэнтерологов России в 2010 г.
Ингибиторы протонной помпы повышают риск переломов, возможно, вызывают Clostridium difficile
-ассоциированные диареи и могут быть причиной гипомагниемии и деменции в старости, а также вероятно увеличивают риск пневмонии у пожилых
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило ряд сообщений о возможных опасностях при длительном или в больших дозах приёме ингибиторов протонной помпы:
- в мае 2010 года вышло предупреждение FDA о повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника при длительном приёме или приёме в больших дозах ингибиторов протонной помпы («FDA предупреждает »)
- в феврале 2012 года выпущено сообщение FDA, в котором пациенты и врачи предупреждаются, что терапия ингибиторами протонной помпы возможно увеличивает риск Clostridium difficile -ассоциированной диареи (Сообщение FDA от 8.2.2012).
Описано несколько случаев угрожающей жизни гипомагниемий (недостатка магния в крови), связанных с приёмом ингибиторов протонной помпы (Yang Y.-X., Metz D.C.). Ингибиторы протонной помпы при их приёме пожилыми пациентами совместно с диуретиками в небольшой степени увеличивают риск госпитализаций по поводу гипомагниемии. Однако этот факт не должен влиять на обоснованное назначение ингибиторов протонной помпы, а небольшая величина риска не требует проведения скрининга уровня магния в крови (Zipursky J el al. Proton Pump Inhibitors and Hospitalization with Hypomagnesemia: A Population-Based Case-Control Study / PLOS Medicine - Sep 30, 2014).
Согласно исследованиям, проведённым в Германии (German Center for Neurodegenerative Diseases, Bonn), длительный приём ингибиторов протонной помпы повышает риск деменции в старости на 44% (Gomm W. et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia. A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol. Published online February 15, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4791).
Учёные из Великобритании установили, что у пожилых людей, получивших ИПП в течение двухлетнего периода, более высокий риск пневмонии. Логика авторов исследования следующая: кислота в желудке создаёт барьер для патогенной для лёгких микробиоты кишечника. Поэтому, если кислотопродукция благодаря приёму ИПП уменьшается, то за счёт высоких рефлюксов большее количество патогенов может попадать в дыхательные пути (J. Zirk-Sadowski, et al. Proton-Pump Inhibitors and Long-Term Risk of Community-Acquired Pneumonia in Older Adults. Journal of the American Geriatrics Society, 2018; DOI: 10.1111/jgs.15385).
Приём ингибиторов протонной помпы во время беременности
Разные ингибиторы протонной помпы имеют разные категории риска для плода по FDA :
Прием ингибиторов протонной помпы для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время первого триместра беременности увеличивает риск рождения ребенка с пороками сердца более, чем в два раза (GI & Hepatology News, August 2010).Также имеются исследования, доказывающие, что приём ингибиторов протонной помпы во время беременности увеличивает риск астмы у будущего ребёнка в 1,34 раз (приём Н2-блокаторов - в 1,45 раза). Источник: Lai T., et al. Acid-Suppressive Drug Use During Pregnancy and the Risk of Childhood Asthma: A Meta-analysis. Pediatrics. Jan 2018.
Подбор ингибиторов протонной помпы
Кислотоподавляющий эффект воздействия ингибиторов протонной помпы строго индивидуален у каждого пациента. У ряда пациентов отмечаются такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы », «ночной кислотный прорыв » и т.п. Это обусловлено как генетическими факторами, так и состоянием организма. Поэтому при терапии кислотозависимых заболеваний назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение. Определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента целесообразно проводить под контролем внутрижелудочной рН-метрии (Бредихина Н.А., Кованова Л.А. ; Бельмер С.В.).
Суточная рН-грамма желудка после приёма ИПП
Сравнение ингибиторов протонного насоса
Общепризнанно, что ингибиторы протонного насоса являются наиболее эффективными средствами для лечения кислотозависимых заболеваний. Появившиеся до ИПП класс антисекреторных средств - Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов постепенно вытесняются из клинической практики и ИПП конкурируют уже только между собой. Среди гастроэнтерологов существуют различные точки зрения на сравнительную эффективность конкретных типов ингибиторов протонной помпы. Одни из них утверждают, что, несмотря на некоторые различия, существующие между ИПП, на сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих говорить о большей эффективности какого-либо ИПП по сравнению с остальными (Васильев Ю.В. и др.) или что при эрадикации Нр тип ИПП, включаемого состав тройной (четверной терапии) не имеет значения (Никонов Е.К. , Алексеенко С.А.). Другие пишут, что, например, эзомепразол принципиально отличен от остальных четырех ИПП: омепразола , пантопразола , лансопразола и рабепразола (Лапина Т.Л ., Демьяненко Д. и др.). Третьи считают, что самым эффективным является рабепразол (Ивашкин В.Т. и др. , Маев И.В. и др.).
Группа учёных из Германии (Kirchheiner J. et al.) сделала метаанализ зависимости доза-эффект для среднего уровня 24-часового внутрижелудочного рН и процента времени с рН>4 за 24 часа для различных ИПП. Ими получены следующие значения эффективности различных ИПП для достижения среднего значения внутрижелудочного рН=4:
Стоимость генериков омепразола, пантопразола и лансопразола гораздо ниже, чем оригинальные препараты эзомепразола и рабепразола, что имеет немаловажное значение для пациента и зачастую определяет выбор препарата исходя из финансовых возможностей, особенно для длительного приема (Алексеенко С.А.).
Торговые наименования лекарств - ингибиторов протонной помпы
На отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных лекарственных препаратов из группы ингибиторов протонной помпы:
- активное вещество омепразол : Биопразол, Веро-омепразол, Гастрозол , Демепразол, Желкизол, Зероцид , Золсер, Крисмел, Ломак, Лосек , Лосек МАПС , Омегаст, Омез , Омезол, Омекапс, Омепар, Омепразол, Омепразол пеллеты, Омепразол-АКОС , Омепразол-акри , Омепразол-Е.К., Омепразол-OBL, Омепразол-Тева , Омепразол-рихтер, Омепразол-ФПО, Омепразол Сандоз , Омепразол Штада, Омепрол, Омепрус, Омефез, Омизак, Омипикс, Омитокс , Ортанол , Оцид, Пептикум, Плеом-20, Промез, Рисек, Ромесек , Сопрал, Улзол, Ультоп , Хелицид , Хелол , Цисагаст
- активное вещество омепразол, кроме которого лекарство содержит заметное количество натрия бикарбоната : Омез инста
- активное вещество омепразол + домперидон: Омез-д
- активное вещество пантопразол : Зипантола , Контролок , Кросацид, Нольпаза , Панум , Пептазол, Пиженум-Сановель, Пулореф, Санпраз , Ультера
- активное вещество лансопразол : Акриланз, Геликол , Ланзабел, Ланзап , Ланзоптол , Лансопразол, Лансопразол пеллеты, Лансопразол Штада, Лансофед , Ланцид, Лоэнзар-Сановель, Эпикур
- активное вещество рабепразол : Берета , Золиспан, Зульбекс , Нофлюкс (ранее назывался Золиспан), Онтайм, Нофлюкс , Париет , Рабелок , Рабепразол-OBL, Рабепразол-СЗ, Рабиет , Разо , Хайрабезол
- активное вещество
Омепразол (Омез, Лосек), лансопразол
АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА
Подразделяют на следующие группы:
Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов
Циметидин, ранитидин, фамотидин
Блокаторы Н + К + -АТФазы (ингибиторы протонной помпы)
М-холиноблокаторы
а) неселективные М-холиноблокаторы
Атропин, метацин, платифиллин
б) селективные М-холиноблокаторы
Пирензепин (Гастроцепин)
Так как гистамин является непосредственным стимулятором секреции желудочного сока, блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов - одна из наиболее эффективных и часто применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выраженное антисекреторное действие - снижают базальную (в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тормозят выработку пепсина.
ЦИМЕТИДИН - блокатор гистаминовых Н 2 -рецепторов I поколения. Эффективен при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кислотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность лечения 4-8 нед), применяется редко.
Побочные эффекты: галакторея (у женщин), импотенция и гинекомастия (у мужчин), диарея, нарушения функции печени и почек. Циметидин - ингибитор микросомального окисления, угнетает активность цитохрома Р-450. Резкая отмена препарата приводит к «синдрому отмены» - рецидиву язвенной болезни.
РАНИТИДИН - блокатор гистаминовых Н 2 -рецепторов II поколения; как антисекреторное средство эффективнее циметидина, действует более продолжительно (10-12 ч), поэтому принимается 2 раза в день. Практически не вызывает побочных эффектов (возможны головная боль, запор), не угнетает микросомальных ферментов печени.
Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера-Эллисона), гиперацидные состояния, рефлюксс-эзофагиты.
Противопоказания: гиперчувствительность.
Выпускается в виде таблеток по 150мг, 300мг, раствор для инъекций 1% 5мл и 10% 2мл.
Применяют 150-300мг 2 раза в день внутрь.
Для инъекций вводят 50мг внутримышечно или внутривенно медленно (в течение 2мин) в 20мл раствора натрия хлорида каждые 6 часов.
ФАМОТИДИН - блокатор гистаминовых Н 2 -рецепторов III поколения. При обострении язвенной болезни может назначаться 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносится, реже вызывает побочные эффекты. Противопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.
Форма выпуска: таблетки по 20мг и 40мг.
Внутрь 20мг 2 раза в день или 40мг 1 раз в день.
Блокаторы Н, К + -АТФазы (ингибиторы протонной помпы)
Н + /К + -АТФаза (протоновый насос) является основным ферментом, обеспечивающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка.
Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соляной кислоты париетальными клетками.
Используемые в настоящее время блокаторы протонного насоса ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.
ОМЕПРАЗОЛ - Однократный прием препарата приводит к угнетению секреции более чем на 90% в течение 24 ч. эффект наступает в течении 1 часа, максимум – через 2 часа.
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома Р-450, возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка.
Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секреция гастрина, может развиться гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток желудка (у 10-20% больных), т. е. полипообразные выросты на слизистой желудка. Эти выросты дают обратное развитие после отмены препарата.
Формы выпуска: капсулы по 10, 20, 40мг, порошок для инфузий флаконы по 40мг.
Внутрь принимают по 20мг 1-23 раза в день, при рефлюксе по 40мг 1-2 раза в день.
Омепразол быстро разлагается в кислой среде – принимают натощак утром или через 2 часа после ужина вечером, нельзя капсулы разжевывать, желательно запить щелочной водой.
ЛАНСОПРАЗОЛ обладает сходными с омепразолом свойствами. Но, в отличие от омепразола, выделяется печенью (омепразол – почками), поэтому предпочтение отдается при заболеваниях печени.
Форма выпуска капсулы по 30мг.
Принимается 30-60мг 1-2 раза в день.
ЭЗОМЕПРАЗОЛ (нексиум) является активным метаболитом омепразола – быстрее начинается действие и действие более длительное и сильное.
Форма выпуска – капсулы 20 и 40мг.
ПАНТОПРАЗОЛ (контролок, пантасан, пантап, нольпаза) сочетает в себе свойства ИПП и антибактериальную активность в отношении Helicobacter pylori.
Форма выпуска таблетки 20 и 40мг.
РАБЕПРАЗОЛ (париет, рабезол, разо) по действию близок к омепразолу.
Форма выпуска таблекти 10 и 20мг.
(они же ингибиторы протонного насоса, блокаторы протонной помпы, блокаторы водородной помпы, блокаторы H + /K + -АТФазы, чаще всего встречается сокращение ИПП, иногда − ИПН) - это препараты, регулирующие и подавляющие секрецию соляной кислоты. Предназначены для лечения , гастрита, и других заболеваний, связанных с повышенной кислотностью.
Существует несколько поколений ИПП, которые отличаются друг от друга дополнительными радикалами у молекулы, за счёт чего изменяется продолжительность лечебного действия препарата и скорость его наступления, устраняются побочные эффекты предшествующих средств, регулируется взаимодействие с другими препаратами. В России зарегистрировано 6 наименований ингибиторов.
По поколениям
1 поколение
2 поколение
3 поколение
Существует ещё Дексрабепразол - оптический изомер рабепразола, но у него пока нет государственной регистрации в России.
По действующим веществам
Препараты на основе омепразола
Препараты на основе лансопразола
Препараты на основе рабепразола
Препараты на основе пантопразола
Препараты на основе эзомепразола
Препараты на основе декслансопразола
- Дексилант. Принимается для лечения язв в пищеводе и для облегчения изжоги. Практически не популярен у врачей в качестве препарата для лечения язвенной болезни желудка. В капсуле находится 2 вида гранул, которые растворяются в разное время, что зависит от уровня pH. США.
При назначении определённой группы «празолов» всегда возникает вопрос: «Какой препарат лучше выбрать - оригинальный или его дженерик?» В большинстве своём, оригинальные средства считаются более эффективными, так как их исследовали много лет в стадии молекулы, затем проводили доклинические и клинические испытания, взаимодействия с другими веществами и пр. Качество сырья, как правило, у них лучше. Технологии изготовления более современны. Всё это непосредственно влияет на скорость наступления эффекта, само терапевтическое действие, наличие побочных эффектов и т. д.
Если выбирать аналоги, лучше отдавать предпочтение препаратам производства Словении и Германии. Они трепетно относятся к каждой стадии производства препарата.
Показания к приёму
Все блокаторы протонной помпы применяются для лечения заболеваний ЖКТ:
Особенности применение ИПП при различных патологиях
Эти препараты используются только при состояниях, когда кислотность желудочного сока повышена, так как они переходят в свою активную форму только при определённом уровне pH. Это следует понимать для того, чтобы не ставить самим себе диагнозы и не назначать лечение без врача.
Гастрит с пониженной кислотностью
При этой болезни ИПП бесполезны, если показатель pH желудочного сока превышает 4-6. При таких значениях препараты не переходят в активную форму и просто выводятся из организма, не принося никакого облегчения состояния.
Язва желудка
Для её лечения крайне важно соблюдать правила приёма ИПП. Если систематически нарушать режим, то терапия может затянуться на долгое время и вероятность возникновения побочных эффектов повышается. Самое главное, принимать лекарство за 20 минут до еды, чтобы в желудке был нужный показатель pH. Некоторые поколения ИПП плохо работают в присутствии пищи. Пить препарат лучше в одно и то же время утром, чтобы выработать привычку о приёме.
Инфаркт миокарда
Казалось бы, при чём тут он? Довольно часто после инфаркта пациентам прописывают антиагрегант – клопидогрел. Почти все ингибиторы протонной помпы снижают эффективность этого важного вещества на 40-50%. Это происходит из-за того, что ИПП блокируют фермент, который отвечает за трансформацию клопидогрела в активную форму. Данные средства часто назначают вместе, т. к. антиагрегант способен вызывать желудочные кровотечения, таким образом врачи пытаются защитить желудок от побочных эффектов.
Единственный блокатор протонной помпы, который наиболее безопасен в сочетании с клопидогрелом, - пантопразол.
Системные грибковые заболевания
Иногда грибок лечат при помощи пероральных форм итраконазола. В этом случае препарат действует не в одном конкретном месте, а на весь организм в целом. Противогрибковое вещество покрыто специальной оболочкой, которая растворяется в кислой среде, при снижении значений pH препарат хуже всасывается. При их совместном назначении, препараты принимаются в разное время суток, при этом итраконазол лучше запивать колой или другими напитками, повышающими кислотность.
Противопоказания
Хоть список не очень большой, важно прочесть этот пункт инструкции внимательно. И обязательно предупредить врача о любых болезнях и других принимаемых препаратах.
Побочные эффекты
Обычно нежелательные эффекты минимальны, если курс лечения короткий. Но всегда возможно возникновение следующих явлений, которые проходят с отменой препарата или после пройденного курса лечения:
- боль в брюшной полости, нарушение стула, вздутие живота, тошнота, рвота, сухость во рту;
- головная боль, головокружение, общее недомогание, бессонница;
- аллергические реакции: зуд, сыпь, сонливость, отёки.
Альтернативные препараты ИПП
Есть ещё одна группа антисекреторных препаратов, которая также используется при язвенной болезни и других синдромах - блокаторы Н2-гистаминорецепторов. В отличие от ИПП, средства блокируют определённые рецепторы в желудке, в то время как ингибиторы протонной помпы тормозят деятельность ферментов, при помощи которых происходит выработка соляной кислоты. Воздействие H2-блокаторов более короткое и менее эффективное.
Основные представители - фамотидин и ранитидин. Длительность действия около 10-12 часов при однократном применении. Проникают через плаценту и попадают в грудное молоко. Обладают эффектом тахифилаксии − реакция организма на повторное применение препарата заключается в заметном снижение терапевтического эффекта, иногда даже в 2 раза. Обычно наблюдается спустя 1-2 суток после начала приёма. В большинстве случаев используются, когда остро стоит вопрос о цене лечения.
Тоже можно отнести к альтернативным средствам. Они снижают кислотность желудка, но делают это на очень короткий срок и используются только в качестве экстренных вспомогательных средств при боли в желудке, изжоге, тошноте. Обладают неприятным эффектом - синдром рикошета. Он заключается в том, что показатель pH резко стремится вверх после окончания действия лекарства, кислотность повышается ещё сильнее, симптомы могут обостряться с двойной силой. Этот эффект чаще наблюдается после принятия антацидов, содержащих кальций. Кислотный рикошет нейтрализуется приёмом пищи.
Na+/K+-АТФаза относится к АТФазам P-типа, близким к Са2+-АТФазе и Н+-АТФазе
Na+/K+-АТФаза поддерживает градиент Na+ и К* через плазматическую мембрану
Na+/K+-АТФаза плазматической мембраны является генератором электрического заряда: она транспортирует из клетки три иона Na+ на каждые два иона К+, которые она закачивает в клетку
Рабочий цикл Na+/K+-АТФазы описывается схемой Поста-Альберса, согласно которой фермент совершает оборот между двумя основными конформациями
По отношению к окружающей среде все клетки заряжены отрицательно. Это обусловлено присутствием небольшого избытка положительно заряженных молекул во внеклеточном пространстве и противоположной ситуацией в цитозоле. Для нормального функционирования клетки по сторонам плазматической мембраны необходимо наличие электрохимического градиента.
В этом отношении клетка напоминает электрическую батарею с разделенными зарядами, которую можно использовать для выполнения работы. В клетках млекопитающих градиенты концентрации Na+ и К+ представляют собой два основных компонента трансмембранного электрохимического градиента. Внутри клетки, по сравнению с внеклеточной средой, поддерживается более низкая концентрация ионов Na+ и более высокая ионов К+.
Образование и поддержание электрохимического градиента ионов Na+ и К+ в клетках животных происходят с участием Na+/K+-АТФазы, которая представляет собой ионный насос, использующий энергию гидролиза АТФ для транспорта катионов. С помощью этого фермента в клетке устанавливается отрицательный мембранный потенциал покоя, с помощью которого контролируется необходимый уровень осмотического давления, который не позволяет клетке лизироваться или сжиматься и который также обеспечивает Na+-зависимый вторичный транспорт молекул.
Na+/K+-АТФаза относится к группе АТФаз Р-типа, включающей также Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, которая рассматривалась в отдельной статье на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайта).
АТФазы P-типа представляют собой ферменты , которые при аутофосфорилировании остатка аспарагиновой кислоты в процессе ионного транспорта образуют фосфорилированный промежуточный продукт. В процессе аутофосфорилирования АТФаз P-типа у-фосфатная группа АТФ переносится на активный центр фермента. На каждую гидролизованную молекулу АТФ обмениваются три иона Na+ из цитозоля и два иона К+ из внеклеточной среды. Na+/K+-АТФаза функционирует со скоростью 100 оборотов в 1 с.
По сравнению с потоком ионов через поры каналов такая скорость транспорта представляется низкой. Транспорт через каналы происходит со скоростью 107-108 ионов в 1 с, т. е. близкой к скорости диффузии ионов в воде.
Схема Поста-Альберса для рабочего цикла Na+/K+-ATФаза.Макроэргическая фосфатная связь обозначена как Е1-Р.
На рисунке в центре представлен весь цикл работы фермента.
Показаны градиенты ионов Na+ и К+ по сторонам плазматической мембраны покоящейся животной клетки.
Были охарактеризованы основные этапы цикла ферментативного транспорта ионов, происходящего с участием Na+/K+АТФазы
. Они представлены на схеме Поста-Альберса. Первоначально эта схема была предложена для Na+/K+-АТФазы, а затем использовалась для идентификации специфических состояний молекулы всех АТФаз P-типа. Согласно схеме Поста-Альберса, АТФазы P-типа могут принимать две различные конформации, которые обозначаются как фермент 1 (Е1) и фермент 2 (Е2). Находясь в этих конформациях, они способны связывать, захватывать и транспортировать ионы. Эти конформационные изменения происходят за счет реакции фосфорилирования-дефосфорилирования:
В конформации внутриклеточный АТФ и ионы Na+ с высоким сродством связываются с АТФазой. При этом фермент переходит в состояние Е1АТФ(3Nа+), происходит -зависимое фосфорилирование остатка аспарагиновой кислоты и захват трех ионов Na+ в конформации E1 - P(3Na+).
Дальнейшее изменение конформации приводит к образованию состояния Е2-Р, снижению сродства к ионам натрия, и к выходу их во внеклеточное пространство. Сродство фермента к ионам К+ повышается.
Связывание с АТФазой ионов К+, находящихся во внеклеточном пространстве, приводит к дефосфорилированию Е2-Р(2К+) и к захвату двух ионов К+ с переходом в состояние Е2(2К+).
При связывании внутриклеточного АТФ конформация изменяется и ионы К+ отщепляются. При этом возникает состояние Е1АТФ, а связывание внутриклеточного натрия приводит к конформации Е1АТФ(3Na+).
Анализ первичной структуры белков позволяет высказать предположение, что все АТФазы P-типа обладают одинаковой пространственной структурой и транспортным механизмом. Na+/K+-АТФаза состоит из двух субъединиц, каталитической а, одинаковой для всех АТФаз P-типа, и регуляторной субъединицы, b, которая специфична для каждой АТФазы. Более мелкая субъединица b имеет один трансмембранный домен, который стабилизирует а-субъединицу и определяет ориентацию АТФазы в мембране. В клетках некоторых тканей активность Na+/K+-АТФазы, вероятно, регулируется еще одним белком, субъединицей у. Каталитическая субъединица а содержит сайты связывания для АТФ, а также для ионов Na+ и К+.
Эта субъединица в изолированном виде способна осуществлять транспорт ионов, как показано в экспериментах по гетерологичной экспрессии и в электрофизиологических исследованиях.
Структура а субъединицы Na+/K+-АТФазы , построенная по данным криоэлектронной микроскопии, напоминает строение Са2+-АТФазы SERCA. Подобно насосу SERCA, эта субъединица состоит из 10 трансмембранных а спиралей. Внутриклеточный P-домен, расположенный между трансмембранными сегментами 4 и 5, содержит сайт фосфорилирования, который обладает общей структурой для всех АТФаз P-типа. Этот сайт представлен остатком Asp376 в характерной последовательности Asp-Lys-Thr-Gly-Thr-Leu-Thr. Связывание АТФ и ионов Na+ индуцирует существенные изменения конформации петли, соединяющей N- и Р-домены. Эти изменения приводят к сближению сайта связывания АТФ на N-домене и сайта фосфорилирования на Р-домене.
Na+/K+-АТФаза является ионным насосом-генератором. В обычных физиологических условиях свободная энергия гидролиза АТФ (ΔGАТФ) расходуется на транспорт из клетки трех ионов Na+ в обмен на два иона калия, причем ионы переносятся против градиента их концентраций. Таким образом, клетка теряет суммарный положительный заряд. Это способствует росту отрицательного заряда цитозоля по сравнению с внеклеточной средой. В результате по сторонам клеточной мембраны возникает разность потенциалов и осмотический ионный градиент.
АТФазы P-типа представляют собой ионные насосы, использующие энергию гидролиза АТФ для поддержания трансмембранного ионного градиента. Поскольку каждый этап ферментативного цикла носит обратимый характер, АТФазы P-типа в принципе могут продуцировать АТФ, используя энергию трансмембранного потенциала. Таким образом, Na+/К+-АТФаза обладает определенной возможностью функционировать в противоположном направлении. При этом ионы Na+ будут поступать в клетку, а ионы К+ выходить оттуда, что приведет к тому, что поток ионов будет преимущественно направлен в клетку.
Обычный транспорт ионов Na+ из клетки и ионов К+ в клетку происходит, пока величина ΔGАТФ превышает электрохимическую энергию соответствующего ионного градиента. Когда энергия, необходимая для активного транспорта ионов Na+ и К+, становится равной ΔGАТФ, поток ионов прекращается. Эта величина представляет собой потенциал обращения функционирования Na+/К+-АТФазы, т. е. значение мембранного потенциала, ниже которого фермент начинает работать в обратном направлении. Значение потенциала обращения составляет порядка -180 мВ, т. е. он представляет собой гораздо более отрицательную величину, чем мембранный потенциал любой клетки в физиологических условиях. Поэтому маловероятно, что в клетку может поступать поток ионов Na+, имеющий для нее опасные последствия.
Однако все может измениться при снижении кровоснабжения , например при инфаркте миокарда или при интоксикациях, приводящих к недостатку АТФ или к увеличению крутизны ионных градиентов. В конце концов это может вызвать перемену направления транспорта ионов Na+/K+-АТФазой и гибель клетки.
Na+/K+-АТФаза является мишенью для многих токсинов и лекарственных препаратов. Например, растительные стероиды, называемые сердечными гликозидами, такие как уабаин и дигиталис, являются специфическими ингибиторами ионного транспорта, осуществляемого Na+/K+-АТФазой. К числу специфических ингибиторов относятся также другие токсины, например палитоксин из некоторых морских кораллов и сангвинарин из растений. В отличие от сердечных гликозидов, которые подавляют поток ионов через Na+/K+-АТФазу, палитоксин и сангвинарин блокируют АТФазу в открытой конфигурации.
Тем самым ионы получают возможность транспортироваться в направлении их концентрационных градиентов, что приводит к нарушению электрохимических градиентов. Сердечные гликозиды обратимо связываются с сайтами Na+/K+-АТФазы, расположенными вне клетки, при этом ингибируется гидролиз АТФ и транспорт ионов. Тщательно контролируемое ингибирование Na+/K+-АТФазы клеток миокарда сердечными гликозидами, например дигиталисом, применяется при лечении сердечной недостаточности. Частичное ингибирование субпопуляции Na+/K+-АТФаз сердечными гликозидами несколько увеличивает внутриклеточную концентрацию ионов Na+, что приводит к повышению концентрации ионов Са2+, благодаря транспорту через Na+/Са2+-антипортер. Известно, что небольшое увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция усиливает сократимость сердечной мышцы.