13.6. Artrite reumatoide
A artrite reumatóide (AR) é uma doença articular crônica de etiologia desconhecida que está associada a incapacidade significativa e custos de saúde significativos. característica sinovite inflamatória crônica, geralmente com envolvimento simétrico das articulações periféricas, podendo evoluir com o desenvolvimento de destruição da cartilagem, erosões ósseas e deformidades. Os sintomas mais comuns são: dor, inchaço e sensibilidade nas articulações afetadas; rigidez matinal ou constante, sintomas gerais como fraqueza, fadiga, perda de peso. As manifestações extra-articulares incluem gânglios reumatóides, vasculite, patologia oftálmica. O início da AR pode ser gradual ou, menos frequentemente, agudo.
Na população, a AR se desenvolve em aproximadamente 0,8% (de 0,2% para 2,1%). O nível de morbidade geral aumenta com a idade, o início da doença é mais característico aos quarenta e cinquenta anos. As mulheres são afetadas aproximadamente três vezes mais do que os homens, mas essas diferenças diminuem com a idade. Provavelmente, tanto a hereditariedade quanto os fatores ambientais desempenham um papel na etiologia da AR. A predisposição genética está associada ao principal complexo de histocompatibilidade classe II e é codificado pelos genes HLA-DR.
O comprometimento funcional geralmente ocorre nos estágios iniciais da AR e progride na maioria dos pacientes. Dentro de 2 anos desde o início da AR, mais de 70% dos pacientes apresentam sinais radiográficos de dano articular. A taxa de progressão é maior nos estágios iniciais da doença.
Patogêneseartrite reumatoide.
Normalmente, a articulação é revestida por uma membrana sinovial, que consiste em 2 camadas de células que cobrem o tecido conjuntivo e os vasos sanguíneos. A membrana sinovial é constituída por células do tipo A, que são de origem medular e pertencem à linhagem dos macrófagos, e células do tipo B, células teciduais de origem mesenquimal.
Em pacientes com AR, desenvolve-se infiltração maciça de células sanguíneas de origem medular nas articulações afetadas - monócitos e linfócitos, que se infiltram principalmente na própria membrana sinovial, e leucócitos polinucleares, que migram para o líquido sinovial.
Essas células imunes produzem citocinas que se ligam a receptores na superfície de células imunes e outros tipos de células e regulam a cascata de reações que leva à inflamação crônica. A membrana sinovial inflamada é chamada pannus e é ricamente vascularizada. Além da inflamação da membrana sinovial, o pannus inicia processos destrutivos locais que levam a danos na cartilagem.
As citocinas podem potencializar ou suprimir a inflamação. Nas articulações afetadas na AR, as citocinas pró-inflamatórias predominam sobre as citocinas anti-inflamatórias O fator de necrose tumoral (TNFα) é uma citocina pró-inflamatória chave que contribui para o desenvolvimento da inflamação crônica e destruição da cartilagem e perda óssea. ). O TNFα é produzido principalmente por macrófagos e linfócitos T.
TNFα exibe uma gama de efeitos pró-inflamatórios:
promove uma resposta inflamatória e induz a expressão de outras citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e GM-CSF, induz a expressão de moléculas de adesão, como moléculas de adesão intercelular (ICAM) e E-selectina, que promovem maior infiltração de membranas sinoviais por células imunes;
pode aumentar a produção de enzimas como as metaloproteinases, que exacerbam a destruição da cartilagem e de outros tecidos.
A ação do TNFα e de outras citocinas provavelmente está por trás de muitas manifestações da sinovite reumatoide, como inflamação tecidual, lesão da cartilagem e osso e manifestações sistêmicas da artrite reumatoide.
Diagnóstico de AR.
Os critérios de classificação da American Rheumatological Association para AR, revisados em 1987, são usados para estabelecer o diagnóstico.
O diagnóstico diferencial deve ser feito com lúpus eritematoso sistêmico, artrite gonocócica, doença de Lyme, espondilite anquilosante e osteoartrite.
Critérios diagnósticos para artrite reumatoide
Pode ser útil para fazer um diagnóstico dados laboratoriais .Fator reumatóide, que é um autoanticorpo para o fragmento Fc da IgG 1, não é específico para AR, mas está presente em mais de 67% dos pacientes com AR. Pacientes com altos títulos de fator reumatóide são mais propensos a ter doença grave e manifestações extra-articulares. Taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) aumentou em quase todos os pacientes com AR ativa. Outros indicadores de fase aguda, incluindo Proteína C reativa (SRV), também são elevados, e seu nível se correlaciona com a atividade da doença.
Tratamento de AR.
O objetivo do tratamento é reduzir a dor, melhorar ou manter a função articular, reduzir a sinovite, prevenir danos às estruturas articulares, manter a função e controlar as manifestações sistêmicas. O tratamento inclui métodos não medicamentosos, como repouso, fisioterapia e ginástica, farmacoterapia e métodos cirúrgicos.
Farmacoterapia para AR inclui drogas que reduzem os sintomas e drogas que modificam o curso da doença.
Classificação da terapia antirreumática(Baseado em materiais do 5º encontro da Liga Internacional Contra o Reumatismo da Organização Mundial da Saúde (MLBR/OMS), 1993). Esta classificação inclui categorias desenvolvidas por especialistas europeus, subdivide as drogas:
tipo A (modificadora de sintomas),
tipo B (modificador da doença)
tipo C (modificador estrutural).
Classificação das drogas antirreumáticas
A classe de medicamentos anti-reumáticos modificadores dos sintomas inclui os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e os corticosteróides. Estes últimos interrompem os sintomas da inflamação de forma confiável e rápida, mas sua capacidade de causar efeitos tóxicos graves levanta preocupações. Parece mais provável que a incidência de efeitos colaterais dos corticosteroides dependa da dose. Há evidências que sugerem que baixas doses de corticosteroides podem retardar a progressão radiológica da artrite erosiva.
Os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença também eram chamados de medicamentos antirreumáticos de ação lenta. Esta classe inclui uma série de drogas, incluindo MT, ciclofosfamida, antimaláricos, sais de ouro. O mecanismo de ação de muitos na AR é desconhecido. Supõe-se que muitos deles tenham um efeito anti-inflamatório ou analgésico mínimo e inespecífico.
O metotrexato (MT), um antagonista do ácido fólico, tornou-se o tratamento padrão para pacientes com AR. Embora a MT seja conhecida por inibir certas enzimas, seu mecanismo de ação na AR, fornecendo efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, pode ser um pouco mais amplo.
Devido à gravidade das manifestações clínicas e à natureza progressiva da DR, uma abordagem agressiva de tratamento está ganhando aceitação. Esta abordagem implica administração precoce e combinação dos mesmos para o controle ideal da inflamação e redução da destruição articular durante o curso da doença. Quando a monoterapia é ineficaz, combinações de diferentes drogas são amplamente utilizadas.
À medida que melhora nossa compreensão dos processos imunológicos subjacentes à AR, novas terapias biológicas estão sendo desenvolvidas para atingir componentes específicos do sistema imunológico. Em contraste com os efeitos relativamente inespecíficos de muitos cujo mecanismo de ação exato é desconhecido, as terapias biológicas visam moléculas específicas envolvidas em certos processos inflamatórios e imunológicos. A terapia anti-TNF-α é um novo método que se liga e inibe uma citocina pró-inflamatória chave, o fator de necrose tumoral alfa.
Anti- TNF α terapia
Anti- TNF α A terapia representa uma nova abordagem extremamente importante para o tratamento nos casos em que é ineficaz e a AR progride apesar da terapia agressiva precoce. As diretrizes atuais recomendam considerar a possibilidade de prescrever anti- TNF α terapia em pacientes com AR ativa após falha do tratamento com um ou mais medicamentos, de grupos modificadores de doenças . A AR ativa pode ser definida por várias medidas, incluindo Índice de Atividade da Doença (DAS) > 3,2, pelo menos 15 articulações inchadas ou doloridas, PCR ou ESR sérico elevado.
Para citação: Badokin V.V. As principais drogas modificadoras de sintomas de ação retardada no tratamento da osteoartrite // RMJ. 2011. Nº 12. S. 725
A osteoartrite (OA) é a principal forma nosológica das doenças articulares degenerativas. Ocorre em mais de 70% dos pacientes com 65 anos de idade, e os sintomas radiológicos dessa doença são ainda mais detectados. A OA envolve, antes de tudo, as articulações de suporte de carga (joelho e quadril) na órbita de seu processo patológico, e isso piora significativamente a qualidade de vida dos pacientes, levando à incapacidade, principalmente em idosos. Representa um grave problema socioeconómico, sendo uma das principais causas de incapacidade persistente. Segundo EULAR (2003), o risco de incapacidade devido à osteoartrite do joelho é igual ao risco associado a doenças cardíacas e é a 4ª causa de incapacidade nas mulheres e a 8ª nos homens. O prognóstico a longo prazo da OA em pacientes específicos é difícil de prever, incluindo o curso dos sintomas clínicos individuais, a progressão das alterações radiográficas (estruturais) e a qualidade de vida prejudicada.
A OA é considerada uma doença multifatorial, em cujo desenvolvimento participam vários fatores (mecânicos, hormonais, genéticos). A contribuição desses fatores para o desenvolvimento, manifestações individuais e desfecho dessa doença em pacientes individuais é extremamente variável. Sabe-se que vários fatores de risco estão envolvidos na gonartrose, coxartrose e artrose das pequenas articulações das mãos. Isso possibilitou que alguns autores considerassem a OA como um grupo heterogêneo de doenças articulares de várias etiologias, mas com sinais biológicos, morfológicos e clínicos semelhantes e desfecho geral. A osteoartrite é baseada em um desequilíbrio entre processos anabólicos e catabólicos nos tecidos da articulação e, acima de tudo, na cartilagem hialina - o principal e primário trampolim para alterações patológicas. A doença é caracterizada por um curso crônico lentamente progressivo e leva à diminuição do volume da cartilagem hialina, até sua perda completa.
A patogênese da osteoartrite primária foi amplamente decifrada (em particular, os mecanismos moleculares de seu desenvolvimento). De importância decisiva é atribuída à sobrecarga crônica das articulações, incluindo sua micro e macrotraumatização. Isso leva a uma interrupção na atividade de condroblastos e condrócitos e, em seguida, à síntese insuficiente de proteoglicanos pelos condrócitos, bem como a uma interrupção quantitativa e qualitativa na formação de glicosaminoglicanos e agregados de proteoglicanos. Por outro lado, há alterações no osso subcondral, desenvolve-se sua esclerose, o que aumenta ainda mais a carga na articulação afetada. Importante é a ativação de proteinases de matriz (colagenase, fosfolipase A2), superexpressão de citocinas pró-inflamatórias (interleucina-1 e fator de necrose tumoral-α), deficiência de citocinas anti-inflamatórias, por exemplo, fator de crescimento transformante-ta-β e inibidor do plasminogênio-1, que inibe processos anabólicos na cartilagem afetada. Um certo papel na cascata patogenética da osteoartrite pertence aos radicais superóxido, diminuição da síntese de ácido hialurônico pelos sinoviócitos, bem como hiperprodução de prostaglandina E2, que, junto com outros fatores, contribui para a inflamação nos tecidos da articulação, estimula a atividade dos osteoblastos e induz a degeneração da cartilagem fibroplástica.
As alterações patológicas na osteoartrite (OA) refletem tanto o dano aos tecidos da articulação quanto a resposta a esse dano. Embora as alterações mais pronunciadas ocorram na cartilagem articular, todos os tecidos articulares e os tecidos moles periarticulares estão envolvidos no processo patológico. Além da degeneração e redução do volume da cartilagem hialina, observa-se inflamação da sinóvia, remodelação óssea com esclerose subcondral, formação de osteófitos e cistos subcondrais, fibrose da cápsula articular, degeneração meniscal e atrofia muscular periarticular . Além disso, ligamentos, enteses e nervos sensoriais estão envolvidos no processo patológico.
O interesse de todas as estruturas que compõem a articulação, que pode ser considerada um órgão independente, leva a diversos mecanismos para o surgimento da dor - um dos principais sintomas dessa doença. Assim, o dano ao osso subcondral contribui para o desenvolvimento da dor pela ocorrência de hipertensão intraóssea e microfraturas, os osteófitos formados levam à traumatização dos nervos sensoriais e o dano aos músculos periarticulares é acompanhado por seu espasmo. No entanto, a inflamação é de suma importância na origem da dor, que é de suma importância no desenvolvimento e progressão da OA.
O processo inflamatório está localizado não apenas na membrana sinovial, mas também na cartilagem, osso e tecidos moles periarticulares, incluindo a cápsula articular, ligamentos e tendões, que é acompanhado pelo desenvolvimento de sinovite, condrite, osteíte e periartrite, respectivamente. A natureza multifacetada da lesão na OA tornou-se mais evidente com a introdução de novas tecnologias na prática clínica, em particular a ressonância magnética (RM). A ressonância magnética ajuda a determinar o fenótipo da OA, esclarecer a relação entre dor e alterações estruturais nesta doença, visualizar o tópico da lesão e identificar alvos para terapia. Este método permite identificar alterações morfológicas em vários tecidos da articulação na presença de alterações radiográficas mínimas ou mesmo na sua ausência. Embora pouco se saiba sobre o significado clínico dos sintomas de ressonância magnética, é claro que as alterações da medula óssea estão associadas a uma alta taxa de progressão radiológica da OA, e a dor se correlaciona com sinovite e edema da medula óssea (provavelmente hipertensão intraóssea).
O tratamento desta doença é complexo e inclui métodos não farmacológicos, farmacológicos e clínicos. Os métodos de farmacoterapia incluem analgésicos não opioides e opioides (paracetamol, tramadol), anti-inflamatórios não esteroides sistêmicos (AINEs), terapia local (capsaicina, AINEs, dimexide), os chamados condroprotetores (medicamentos modificadores dos sintomas da ação), injeções intra-articulares (glicocorticóides, drogas ácido hialurônico), terapia experimental (moduladores da resposta biológica, drogas que afetam o metabolismo ósseo).
Das drogas modificadoras de sintomas de ação retardada, os componentes naturais da substância intercelular cartilaginosa - glucosamina e sulfato de condroitina, que são os mais estudados entre as drogas desse grupo e mais baseados em evidências, são de suma importância. Eles são classificados como medicamentos antiartróticos específicos, caracterizados por um desenvolvimento mais lento de um efeito modificador dos sintomas, um efeito posterior pronunciado, quando após a interrupção do tratamento o efeito persiste por 4-8 semanas ou mais e, o mais importante, eles têm potencial estrutural- modificando (condroprotetor) ) propriedades. Portanto, a glucosamina e o sulfato de condroitina não só afetam ativamente as principais manifestações clínicas desta doença (a saber, suprimem a dor e normalizam a função das articulações afetadas), mas também retardam a progressão da OA, normalizam ou estabilizam as alterações estruturais na cartilagem hialina , e prevenir alterações na articulação não afetada (Tabela 1).
A glucosamina tem a base de evidências mais sólida. É um monossacarídeo e um componente natural dos glicosaminoglicanos na matriz articular e no líquido sinovial. A glucosamina tem um efeito específico na cartilagem osteoartrítica e estimula a síntese de uma matriz extracelular completa pelos condrócitos e, sobretudo, o seu componente mais importante, os proteoglicanos e o ácido hialurónico (Tabela 2). Reduz significativamente a atividade de enzimas catabólicas na cartilagem, incluindo metaloproteinases de matriz.
A glucosamina é sintetizada a partir da quitina de origem marinha e contém vários sais. Na prática médica, são utilizados dois de seus sais - sulfato e cloridrato. O sulfato de glucosamina é uma substância pura com um peso molecular de 456,46 e é um derivado sulfatado do amino monossacarídeo natural glucosamina. É um componente normal de glicosaminoglicanos e proteoglicanos, bem como um substrato para a síntese de cadeias de glicosaminoglicanos, agrecanos e outros componentes da cartilagem. Quando tomado por via oral ou parenteral, acumula-se na cartilagem articular. É caracterizada pela rápida absorção pelo trato gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta após a primeira passagem pelo fígado é de 26%. Quando administrado por via intramuscular, a concentração de sulfato de glucosamina é geralmente 5 vezes maior do que quando administrado por via oral.
Em uma revisão sistemática da Cochrane, que analisou os estudos mais significativos sobre a eficácia e tolerabilidade da glucosamina, seu efeito sintomático foi altamente avaliado. A eficácia da glucosamina é significativamente maior do que o placebo em termos de redução da intensidade da dor nas articulações, melhorando o índice de Lequesne, bem como a porcentagem de pacientes que responderam à terapia. Ao mesmo tempo, nenhum resultado significativo foi obtido ao comparar a eficácia da glucosamina e do placebo em termos de parâmetros como redução da dor na escala do índice WOMAC, rigidez e melhora da função das articulações afetadas do joelho.
Falando de glucosamina, é impossível evitar dois estudos sólidos em que o efeito modificador da estrutura desta droga foi registrado. No primeiro desses estudos, 212 pacientes foram randomizados em 2 grupos que receberam sulfato de glucosamina ou placebo regularmente por 3 anos. A largura do espaço articular aumentou no final do estudo em 0,12 mm no grupo principal que tomou sulfato de glucosamina e no grupo placebo diminuiu 0,24 mm. Esses dados indicam não apenas a eficácia modificadora dos sintomas, mas também a modificação estrutural dessa droga, ou seja, sua capacidade de influenciar ativamente a taxa de progressão da OA. No entanto, nem todos os pacientes com tratamento prolongado com glucosamina conseguiram obter uma diminuição na taxa de progressão radiográfica. Assim, após três anos de uso contínuo dessa droga, observou-se rápida progressão da doença em 15% dos pacientes, enquanto o estreitamento do espaço articular ultrapassou 0,5 mm. Fatores de risco para um curso tão agressivo de OA ainda não foram identificados. Também deve ser notado que a atividade terapêutica da glucosamina é mostrada apenas em pacientes com gonartrose, mas não em coxartrose.
Mais tarde, o efeito modificador da estrutura da glucosamina foi relatado por Pavelka et al. . Indiretamente, esses dados são confirmados pelos resultados de um acompanhamento de longo prazo (média de 8 anos) de pacientes tratados com glucosamina nos primeiros 3 anos de acompanhamento. Nos 5 anos seguintes, 10,2% dos pacientes do grupo principal e 14,5% do grupo controle foram submetidos à artroplastia do joelho.
O sulfato de glucosamina tem um bom perfil de tolerabilidade e alta segurança. Em todos os protocolos de estudo e meta-análises, não houve diferenças estatísticas ou clinicamente significativas no número e na gravidade dos eventos adversos em comparação com o placebo. Ao mesmo tempo, estudos comparativos mostraram a prevalência de eventos adversos ao tomar AINEs em vez de glucosamina. Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados mostrou que os efeitos colaterais gastrointestinais mais comuns, que, via de regra, são leves. O cancelamento do tratamento por intolerância à droga ocorreu em casos isolados. Eventos cardiovasculares foram observados em pacientes idosos, mas também não ocorreram com mais frequência do que naqueles que receberam placebo. O sulfato de glucosamina não aumentou a resistência à insulina.
Outro análogo estrutural da cartilagem, o sulfato de condroitina, também pertence às drogas sintomáticas de ação retardada. É um mucopolissacarídeo sulfatado e faz parte dos complexos de proteoglicanos sintetizados pelos condrócitos. Para o pleno funcionamento do tecido cartilaginoso, 2 condições devem ser atendidas: 1) um número suficiente de condrócitos e 2) eles devem ser metabolicamente ativos e sintetizar uma quantidade suficiente de matriz extracelular. A composição da matriz inclui sulfato de condroitina. Devido à presença de grupos carboxila e sulfato, os glicosaminoglicanos e, em particular, o sulfato de condroitina, apresentam uma hidrofobicidade pronunciada, o que, por sua vez, contribui para o funcionamento normal da cartilagem e para a preservação de suas propriedades elásticas. Quando tomado por via oral, é determinado em altas concentrações no líquido sinovial. A sua atividade biológica é em muitos aspectos próxima da glicosamina.
O nível de evidência para o sulfato de condroitina para a modificação dos sintomas na OA é tão alto quanto para o sulfato de glucosamina (IA), conforme refletido nas diretrizes EULAR de 2003. Leed B.F. e outros conduziram uma meta-análise de 7 ensaios clínicos controlados, que envolveram 703 pacientes com danos em grandes articulações (joelho e quadril), enquanto 372 pacientes foram tratados com sulfato de condroitina e 331 receberam placebo. A duração da terapia variou de 3 a 12 meses, e a dose da droga variou de 800 a 2.000 mg/dia. A eficácia do sulfato de condroitina foi significativamente maior em comparação com o placebo em termos de indicadores como dor de acordo com a VAS, o índice de Lequesne e a avaliação global dos resultados do paciente. Esta revisão também analisou a tolerabilidade do medicamento, que foi boa e comparável ao placebo. Os eventos adversos incluíram dor abdominal (em 18 de 349 pacientes), diarreia (em 7), constipação (em 2), sintomas cutâneos (em 4), edema palpebral (em 1), edema de membros inferiores (em 1), alopecia ( em 1) e extra-sístole (em 1).
Uebelhart D. et al. avaliaram a eficácia e tolerabilidade de dois cursos de terapia oral com sulfato de condroitina com duração de 3 meses por 1 ano em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo em 120 pacientes com OA sintomática do joelho. A eficácia primária foi considerada por meio da avaliação do índice algofuncional de Lequesne, e a secundária - pela dinâmica da EVA, pela velocidade de passagem de certa distância, pela avaliação global da eficácia da terapia e pela necessidade de paracetamol. A largura do espaço articular foi avaliada na parte medial da articulação tibiofemoral. A análise de intenção de tratar incluiu 110 de 120 pacientes. Ao final da observação, o índice algo-funcional diminuiu 36% no grupo principal e 23% no grupo controle. Análises posteriores mostraram que o sulfato de condroitina teve não apenas um efeito modificador significativo dos sintomas, mas também um efeito modificador estrutural. No final do ano, houve uma nova diminuição do espaço articular nos pacientes que tomaram placebo, o que não foi registrado durante a terapia com condroitina.
O efeito condroprotetor do sulfato de condroitina também é expresso no chamado efeito colateral da droga, ou seja, melhora contínua dos sintomas de OA após a descontinuação do tratamento com este medicamento. O autor enfatiza que o efeito modificador da estrutura dessa droga foi comprovado tanto em estudos experimentais quanto clínicos, e uma propriedade positiva da condroitina é sua baixa toxicidade mesmo com uso prolongado.
As preparações combinadas com atividade condroprotetora incluem artra, kondronova e Teraflex. Teraflex (Bayer, Alemanha) inclui 500 mg de cloridrato de glucosamina e 400 mg de sulfato de condroitina sódica. É prescrito 2 cápsulas 2 vezes ao dia durante as primeiras 3-4 semanas e, a seguir, 2 cápsulas ao dia. A duração da admissão, por via de regra, é de 6 meses.
A atividade terapêutica do Teraflex foi comprovada em vários estudos clínicos. Em um estudo aberto realizado no Instituto de Reumatologia da Academia Russa de Ciências Médicas, L.I. Benevolenskaya e outros estudaram a eficácia, tolerabilidade e segurança do Teraflex em 50 pacientes com gonorréia e coxartrose. Todos os pacientes apresentavam osteoartrite clinicamente pronunciada com dor, rigidez matinal e insuficiência funcional do sistema musculoesquelético, bem como necessidade de uso de AINEs. A duração da observação foi de 6 meses e, nos primeiros 4 meses, os pacientes tomaram 2 cápsulas de Tera-flex juntamente com 1200 mg de ibuprofeno. Quando um efeito positivo foi obtido, foi possível reduzir a necessidade diária de ibuprofeno até sua completa abolição. Ao final de 4 meses de terapia contínua, o Teraflex levou a uma diminuição significativa no índice WOMAC total, enquanto houve uma dinâmica positiva significativa na intensidade da dor articular, rigidez matinal e insuficiência funcional das articulações afetadas. Em 26 de 50 pacientes, a necessidade diária de ibuprofeno foi reduzida. Segundo os pacientes, melhora até o final do segundo mês. a terapia foi observada em 77,8% dos casos e no final do quarto - em 74,4%, e segundo o médico - em 88,6 e 83,7%, respectivamente. Curiosamente, nos 2 meses seguintes após a interrupção do tratamento, a eficácia terapêutica do Teraflex continuou a ser mantida. Neste estudo, a droga foi bem tolerada. Eventos adversos foram observados em apenas 6 pacientes e foram associados principalmente ao ibuprofeno. Teraflex em casos isolados causou dor na parte superior do abdome e retenção de fezes.
Outro estudo multicêntrico randomizado aberto de 6 meses também avaliou a eficácia do Teraflex em pacientes com osteoartrite de joelho clinicamente significativa e espondilose deformante. Em todos os pacientes, a dor durante a caminhada na escala VAS foi superior a 40 mm, e o estágio radiográfico correspondeu aos estágios I-III de Kellgren e Lawrence. Os pacientes do primeiro (principal) grupo tomaram Teraflex com diclofenaco e o segundo (controle) - apenas diclofenaco. Ao final de 3 meses no grupo principal, a intensidade da dor articular diminuiu significativamente e permaneceu nesse nível até o final de 6 meses. tratamento. No segundo grupo, observou-se também uma evolução positiva deste indicador, embora em menor escala face ao grupo principal. Uma tendência semelhante foi observada no índice funcional WOMAC. Ao final de 6 meses tratamento no primeiro grupo, segundo o médico, foi registrada melhora significativa em 23,3% dos pacientes e melhora em 60%, e no grupo controle - em 16,7 e 40%, respectivamente. Ao mesmo tempo, a ineficácia da terapia foi registrada em 23% dos pacientes que tomaram diclofenaco, e apenas 3,3% no grupo de pacientes que, juntamente com diclofenaco, tomaram Teraflex. Tal como no estudo anterior, o Teraflex foi bem tolerado. No total, foram detectados 5 eventos adversos no grupo principal e 8 no grupo controle.Durante o uso de Teraflex, foram observados azia, dor na parte superior do abdome e flatulência, que foram leves e não exigiram a interrupção do tratamento com este medicamento. Em um caso, foi observada uma reação alérgica, acompanhada de erupção cutânea.
De grande interesse é o multicêntrico, duplo-cego, Glucosamin/|chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), conduzido nos Estados Unidos sob os auspícios do National Institutes of Health. Este estudo incluiu 1.583 pacientes com OA sintomática do joelho. Todos os pacientes foram divididos em 5 grupos. Em grupos separados, os pacientes receberam 1.500 mg de cloridrato de glucosamina ou 1.200 mg de sulfato de condroitina ou uma combinação de glucosamina e condroitina ou 200 mg de celecoxibe ou placebo. A duração da terapia foi de 24 semanas. O ponto principal foi uma diminuição na intensidade da dor na escala WOMAC nas articulações do joelho em 20% ou mais na semana 24. Apesar do desenho controverso deste estudo e da grande porcentagem de pacientes que experimentaram uma redução significativa na intensidade da dor com placebo, dados interessantes foram obtidos. Pacientes com dor inicialmente intensa ou intensa nas articulações do joelho foram os mais no grupo em terapia combinada com glucosamina e condroitina e estatisticamente significativamente maiores em comparação ao grupo placebo (79 e 54,3%, respectivamente, p = 0,002). Os eventos adversos foram raros, moderadamente graves e ocorreram aproximadamente com a mesma frequência em grupos separados.
A conveniência da terapia combinada e seu efeito modificador de estrutura são confirmados por dados experimentais no estudo da eficácia do uso simultâneo de sulfato de condroitina e cloridrato de glucosamina. A terapia combinada no modelo OA em coelhos contribuiu para um aumento na produção de glicosaminoglicanos pelos condrócitos em 96,6%, e no contexto da monoterapia com análogos estruturais da cartilagem - apenas 32%. Com a terapia combinada, os danos à cartilagem também foram menos graves em comparação com o uso de glicosamina ou condroitina. Deve-se ter em mente que os análogos estruturais da cartilagem não têm apenas mecanismos comuns, mas também distintos de seu efeito sobre a dor e a inflamação. Ao mesmo tempo, são sinérgicos e, quando usados em conjunto, complementam e potencializam a ação um do outro.
Assim, Teraflex tem um claro efeito modificador dos sintomas em pacientes com OA, que se manifesta por uma diminuição na intensidade da dor e uma melhora na função das articulações afetadas. Também reduz a necessidade diária de AINEs. Quanto à evidência de suas propriedades modificadoras estruturais, isso requer tratamento a longo prazo com este medicamento (por vários meses ou mesmo anos) com uma análise minuciosa da largura do espaço articular de acordo com estudos de raios-X e ressonância magnética, bem como determinar o volume da cartilagem articular antes e depois de realizar tal terapia.
Atualmente, a questão da ação condroprotetora direta de análogos estruturais da cartilagem está sendo resolvida de forma ambígua. Cada vez mais pesquisadores aderem ao ponto de vista de que as chamadas drogas condroprotetoras não apenas estimulam a síntese da matriz da cartilagem, ou seja, proteoglicanos, glicosaminoglicanos e ácido hialurônico pelos condrócitos, quanto têm um efeito anti-inflamatório, que se realiza com sua administração a longo prazo. Uma solução positiva para este problema é em grande parte devido à falta de métodos altamente informativos que permitam julgar adequadamente a segurança do tecido cartilaginoso e atender aos requisitos para os critérios de progressão da OA. A esse respeito, parece relevante distinguir entre critérios clínicos para OA e fatores não associados a essa doença, para identificar características da progressão da OA da articulação do quadril, diferente da OA da articulação do joelho. Não menos relevante é a realização de estudos mais aprofundados nesta doença para esclarecer a relação entre dados clínicos, radiológicos, artrossonográficos e de ressonância magnética.
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As doenças reumáticas inflamatórias, cujas principais formas são a artrite reumatoide (AR), doenças difusas do tecido conjuntivo (DCTD), vasculites sistêmicas, artropatias soronegativas e microcristalinas, estão entre as formas mais graves de patologia crônica humana. A farmacoterapia destas doenças continua a ser um dos problemas mais difíceis da medicina clínica moderna.
A etiologia de muitas doenças é desconhecida, o que impossibilita a realização de terapia etiotrópica eficaz. No entanto, nos últimos anos, houve um progresso óbvio na decifração de sua patogênese, o que se deve principalmente à expansão do conhecimento sobre as características estruturais e funcionais do sistema imunológico, os mecanismos de desenvolvimento da resposta imune e a inflamação.
Atualmente, para o tratamento de doenças reumáticas, é utilizado um grande número de medicamentos com diferentes estruturas químicas e mecanismos farmacológicos de ação, cuja propriedade comum é a capacidade de suprimir o desenvolvimento da inflamação. Estes incluem anti-inflamatórios não esteróides, glicocorticóides com atividade anti-inflamatória e os chamados mestres anti-reumáticos (sais de ouro, antimaláricos, citotóxicos, etc.), que se acredita terem um efeito mais profundo no sistema imunológico e processos inflamatórios subjacentes, doenças reumáticas. Novas abordagens de tratamento baseadas no uso de métodos imunoterapêuticos estão sendo intensamente desenvolvidas.
Em nosso país, várias monografias foram publicadas sobre a farmacoterapia de doenças reumáticas (V. A. Nasonova, Ya. A. Sigidin. Terapia patogenética de doenças reumáticas, 1985; V. A. Nasonova, M. G. Astapenko. Reumatologia clínica, 1989; I (A. Sigidin, N. G. Guseva, M. M. Ivanova. Doenças difusas do tecido conjuntivo, 1994). No entanto, nos últimos anos, uma quantidade muito grande de novos dados clínicos e experimentais apareceu em relação aos mecanismos de ação, táticas de uso e eficácia de drogas anti-reumáticas já conhecidas e novas drogas e tratamentos.
O livro apresenta sistematicamente informações atuais sobre os anti-inflamatórios mais importantes, mas a principal tarefa era familiarizar-se com as novas tendências no desenvolvimento da farmacoterapia das doenças reumáticas inflamatórias.
Esperamos que o livro seja útil para profissionais no tratamento de pacientes com doenças reumáticas e estimule o interesse pelos aspectos farmacológicos da reumatologia entre especialistas envolvidos no desenvolvimento de problemas teóricos em medicina, imunologistas, bioquímicos e farmacologistas.
Uma das doenças reumáticas mais comuns e graves é a AR, para o tratamento da qual é utilizado todo o arsenal de drogas e terapias anti-reumáticas (V. A. Nasonova e M. G. Astapenko, 1989). É por isso que as classificações de drogas anti-reumáticas estão sendo desenvolvidas em termos de seu lugar no tratamento da AR.
Com base nas diferenças nas propriedades farmacológicas, os medicamentos antirreumáticos são divididos em analgésicos antiinflamatórios (AINEs); glicocorticóides anti-inflamatórios (GCs), agentes imunomoduladores/imunossupressores (sais de ouro, drogas antimaláricas, drogas citotóxicas, etc.). De acordo com outra classificação, os AINEs são considerados sintomáticos, não afetando os mecanismos de desenvolvimento da doença, ao contrário das drogas modificadoras da doença ou antirreumáticas de ação lenta, que se acreditava afetar a etiopatogenia da doença.
Para classificar os medicamentos antirreumáticos, também foi utilizada uma abordagem que leva em consideração principalmente sua toxicidade, segundo a qual são divididos em medicamentos de primeira, segunda e terceira linha. Foi proposto classificar os medicamentos antirreumáticos com base na velocidade de início do efeito terapêutico e sua duração após a interrupção do tratamento. AINEs e GCs, ao contrário dos medicamentos antirreumáticos modificadores da doença/de ação lenta, mostram seu efeito muito rapidamente (em horas ou dias). Além disso, assumiu-se que, se após a retirada de AINEs e GCs, a exacerbação se desenvolve rapidamente, o efeito dos antirreumáticos de ação lenta persiste por mais tempo.
No entanto, agora ficou claro que as classificações tradicionais não atendem aos requisitos modernos em termos de terminologia e divisão em categorias farmacológicas. De fato, apenas os AINEs e os HA são grupos relativamente homogêneos de drogas em termos de atividade farmacológica e terapêutica.
Desde 1991, sob os auspícios da OMS e da Liga Internacional contra Doenças Reumáticas, foi criada uma nova classificação de drogas anti-reumáticas (H. E. Paulus et al., 1992; J. P. Edmonds et al., 1993), segundo a qual essas drogas são divididas em duas categorias principais:
I. Drogas antirreumáticas modificadoras de sintomas que têm um efeito positivo nos sintomas e manifestações clínicas da sinovite inflamatória:
1) anti-inflamatórios não esteróides
2) glicocorticóides
3) drogas de ação lenta: antimaláricos, sais de ouro, antimetabólitos, agentes citotóxicos
II. Drogas antirreumáticas de controle da doença que afetam o curso da AR, que devem atender aos seguintes requisitos:
A. melhorar e manter a capacidade funcional das articulações em combinação com uma diminuição na intensidade da sinovite inflamatória;
b. prevenir ou reduzir significativamente a taxa de progressão das alterações estruturais nas articulações.
Neste caso, os efeitos listados devem ocorrer em pelo menos 1 ano desde o início da terapia; no processo de classificação do medicamento, deve ser indicado o período (pelo menos 2 anos) durante o qual seu efeito terapêutico atende aos critérios listados.
Essa classificação difere das anteriores em uma abordagem mais realista para avaliar a eficácia terapêutica dos medicamentos na AR. Atualmente, tornou-se óbvio que a propriedade comum comprovada de todas as drogas anti-reumáticas existentes é a capacidade de causar melhora clínica, enquanto sua capacidade de influenciar a progressão e os resultados do processo reumatóide não pode ser considerada estritamente comprovada. Portanto, nenhuma droga anti-reumática pode atualmente ser classificada como "controle da doença".
Isso, no entanto, não exclui a possibilidade de transferir certos medicamentos do primeiro grupo para o segundo no decorrer de pesquisas posteriores. Essa disposição parece fundamental, pois deve contribuir para a expansão da pesquisa farmacológica e clínica em reumatologia no sentido de desenvolver critérios de eficácia do tratamento, bem como para a criação de novos antirreumáticos mais eficazes ou suas combinações racionais.
E.L. Nasonov
O tratamento da artrite reumatóide com antibióticos mostra sua eficácia se a causa da doença estiver associada a uma infecção bacteriana ou viral.
O tratamento abrangente é desenvolvido com base nessas análises e geralmente inclui os seguintes grandes grupos de agentes:
- anti-inflamatórios não esteróides (AINEs);
- medicamentos básicos modificadores da doença;
- glicocorticosteróides.
A artrite reumatóide é um distúrbio do sistema imunológico que afeta o tecido conjuntivo das articulações. Os antibióticos são usados no tratamento porque o exame de sangue do paciente mostra um número excessivo de glóbulos brancos e uma rápida velocidade de hemossedimentação, típico do processo inflamatório causado pela infecção. As causas exatas da artrite em um determinado paciente podem não ser conhecidas.
A ocorrência da doença, sinais e terapia
Com base nos resultados da coleta de um histórico familiar, sugere-se uma predisposição hereditária à artrite reumatoide. Os seguintes fatores contribuem para a ocorrência da doença:
- sarampo, caxumba (caxumba), infecções sinciciais respiratórias, outros paramixovírus;
- vírus da hepatite B;
- vírus do herpes de qualquer tipo;
- citomegalovírus;
- Vírus T-linfotrópico e outros retrovírus.
O vírus Epstein-Barr é frequentemente encontrado no fluido articular de pacientes com artrite. Outros fatores precipitantes não estão associados a uma infecção viral, mas podem estar relacionados a uma bacteriana:
- hiperinsolação, queimadura solar;
- hipotermia, resfriados;
- intoxicação e envenenamento;
- disfunções do sistema endócrino, alterações hormonais durante a gravidez e menopausa;
- causas estressantes, fadiga crônica, excesso de trabalho, choque emocional, depressão;
- diabetes, dependência química, obesidade, doença mental.
A artrite pode começar em qualquer idade, mas o início da doença geralmente ocorre entre os 20 e os 60 anos, sendo as mulheres afetadas três vezes mais do que os homens. Os primeiros sinais de dano podem ser encontrados nas articulações interfalângicas distais, punho e cotovelo. Esta doença é caracterizada por uma distribuição simétrica. Como a artrite reumatóide se manifesta e como os antibióticos podem aliviar seus sintomas: 
- dor e rigidez nas articulações, principalmente pela manhã;
- febre leve, calafrios leves e febre tipo gripe;
- falta de apetite, perda de peso;
- aumento da sudorese nas mãos e pés;
- diminuição da produção de saliva e lágrimas;
- anemia;
- dor na ausência de movimento, com longa permanência em uma posição, dor muscular;
- humor deprimido até depressão, fraqueza, fadiga.
Os AINEs são usados se a artrite não for agravada por outras doenças, como a tuberculose. Se alguma das doenças infecciosas estiver presente, deve-se dar prioridade ao seu tratamento. Muitas vezes, a artrite reumatóide leva à osteoporose, ou seja, uma alteração na quantidade de cálcio no tecido ósseo. É importante corrigir os hábitos alimentares do paciente e fornecer uma dieta rica em cálcio e vitaminas D e E. 70% dos pacientes com artrite reumatóide tornam-se incapacitados devido à incapacidade de usar os membros para fins funcionais. A artrite reumatóide tem um curso crônico e recidivante e pode progredir sem intervenção médica. Somente a busca oportuna de ajuda médica ajudará a interromper o progresso da doença.
Anti-inflamatórios não esteróides
Este grupo de medicamentos inclui medicamentos como Meloxicam (Movalis), Nimesulida e Celecoxib (Celebrex). Eles se distinguem dos outros pelo número mínimo de efeitos colaterais com um efeito poderoso no processo inflamatório. 
A artrite está sempre associada à dor, e esses medicamentos têm efeito analgésico, o que permite que o paciente se sinta melhor em pouco tempo. O cálculo da dosagem, frequência de administração e duração do curso é feito individualmente em cada caso. A artrite reumatóide é inerentemente um processo inflamatório crônico que pode afetar outros tecidos do corpo, não apenas as articulações. Estudos de artrite descobriram que os afetados têm um risco aumentado de desenvolver doenças cardiovasculares e aterosclerose. Os anti-inflamatórios não esteróides são usados para reduzir os sintomas dolorosos da artrite, e o tratamento propriamente dito é realizado por dois outros grupos de medicamentos:
- drogas geneticamente modificadas (GIBP);
- drogas anti-reumáticas básicas.
Além disso, são prescritos glicocorticosteróides, ou seja, injeções de drogas hormonais em uma articulação gravemente afetada, comprimidos ou pomadas e cremes.
Os anestésicos locais também podem ser não esteróides: Ibuprofeno, Piroxicam, Diclofenaco, Cetoprofeno.
Drogas antirreumáticas básicas
Quanto mais cedo o paciente procurar ajuda, mais fácil será interromper o progresso da artrite reumatoide. Freqüentemente, os medicamentos desse grupo são prescritos para administração simultânea com corticosteróides. Em alguns casos, o medicamento é ineficaz e, na ausência de efeito positivo, o medicamento é substituído por outro em um mês e meio. O que está incluído no conjunto básico de antibióticos para reumatismo?
- metotrexato;
- enbrel (etanercept);
- wobenzym, flogenzima;
- azatioprina;
- ciclosporina A, sandimmun;
- agentes de aminoquinolina;
- D-penicilamina;
- sulfacalazina;
- leflunomida, arava;
- outros medicamentos prescritos pelo seu médico.
Os medicamentos imunossupressores devem ser selecionados levando em consideração outros medicamentos que afetam a doença. A chave para retardar a artrite reumatóide progressiva reside na seleção correta de drogas e dosagem. A duração do curso deve levar em consideração a probabilidade de recorrência da doença.
Biológicos para o tratamento da artrite reumatoide
Durante o estudo da divisão celular de tumores malignos, foram identificadas substâncias que bloqueiam seletivamente o crescimento de certos tecidos. Além da terapia do câncer, esta técnica encontrou sua aplicação no tratamento de distúrbios autoimunes, como a artrite reumatóide. O processo que leva à perda da flexibilidade articular ocorre com a participação de citocinas, que destroem as membranas das células da membrana sinovial e do líquido intra-articular. O tratamento com imunossupressores citostáticos baseia-se no bloqueio das citocinas, graças ao qual é possível preservar a integridade de muitos tecidos que compõem a articulação. Quais drogas deste grupo de drogas são usadas para tratar a artrite?
- estelar;
- orência;
- mabthera;
- halofuginol.
E outros, por exemplo, humira, simponi, remicade, simzia, endbrel. Muitos medicamentos eficazes não são aprovados para distribuição na Federação Russa, mas estão disponíveis para pacientes em tratamento no exterior. Com artrite reumatóide, o tratamento de spa com a passagem da fisioterapia é usado ativamente. 
- magnetoterapia;
- terapia a laser em quantidade não superior a quinze sessões;
- hemossorção;
- plasmaférese;
- irradiação ultravioleta das articulações afetadas;
- eletroforese de dimetil sulfóxido de cálcio, anti-inflamatórios não esteróides e salicilatos;
- correntes de impulso, fonoforese de hidrocortisona;
- crioterapia, curso de até vinte sessões;
- banhos terapêuticos, radioativos, de lama, com água de sulfeto de hidrogênio e outras fontes minerais.
A fisioterapia desempenha um papel auxiliar, mas muito importante no tratamento complexo. Como o risco de incapacidade é alto, o paciente deve ser responsável pelas recomendações do médico assistente. Muitas vezes, com artrite reumatóide, o exercício é prescrito para ajudar a apoiar a articulação afetada.
preparações de ouro
Este tratamento era muito popular antes de novas drogas poderosas como o metotrexato serem inventadas. Sais de ouro e outras soluções contendo ouro não são atualmente considerados um tratamento primário. No entanto, as clínicas comerciais continuam a prescrever este tratamento caro e ineficaz em comparação com medicamentos para seus pacientes. Existe apenas um tipo de artrite para o qual faz sentido usar a terapia com a inclusão de ouro - é isso. Todos os especialistas competentes há muito reconhecem o fato de que é inútil usar ouro. Para conseguir o efeito, é necessário tomar preparações de ouro por muito tempo, e o uso prolongado aumenta o risco de reações alérgicas. No contexto de tomar preparações de ouro, desenvolvem-se pielonefrite dourada, eczema e necrose.
A indústria farmacológica moderna criou muitos remédios muito mais seguros e eficazes para a luta contra a artrite reumatóide do que as preparações de ouro.
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Da Wikipédia, a enciclopédia livre
Muitas (mas não todas) as drogas básicas usadas no tratamento da artrite reumatóide também têm atividade em várias outras doenças, presumivelmente ou comprovadamente de natureza autoimune. Essas doenças incluem: colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, glomerulonefrite autoimune, hepatite crônica ativa. É interessante notar que diferentes medicamentos “básicos” ajudam em diferentes doenças autoimunes, o que pode refletir a diferença em sua etiologia e patogênese. A eficácia dos medicamentos básicos na artrite reumatóide e outras doenças autoimunes está associada à sua atividade anti-inflamatória e imunossupressora específica. Ao mesmo tempo, os medicamentos anti-reumáticos básicos, em contraste com os glicocorticóides e os anti-inflamatórios não esteróides, não são adequados como medicamentos anti-inflamatórios "convencionais" para a inflamação, em cuja patogênese alguns mecanismos auto-imunes específicos não estão envolvidos. Aqueles dos medicamentos básicos que não são imunossupressores "reais" (que são os medicamentos básicos metotrexato, azatioprina ou ciclosporina) também não podem ser usados para imunossupressão em condições não associadas à autoimunidade, por exemplo, no alotransplante de órgãos e tecidos. A atividade imunossupressora da salazopiridazina ou da cloroquina é muito fraca para isso e, além disso, é específica para autoimunidade. Uma propriedade comum de todas as preparações básicas é o desenvolvimento lento e gradual do efeito, que pode exigir vários meses de terapia. Para obter rapidamente uma melhora sintomática na artrite reumatóide e outras doenças autoimunes, glicocorticóides e anti-inflamatórios não esteróides são prescritos durante o período de espera para o efeito da terapia básica. Em casos graves de artrite reumatóide ou, por exemplo, doença de Crohn, pode ser necessário o uso combinado de dois ou mais medicamentos básicos de diferentes grupos, com diferentes mecanismos de ação. Ao mesmo tempo, é muito importante levar em consideração a possibilidade de aumentar a toxicidade da terapia com algumas combinações. Por exemplo, a combinação de metotrexato com sulfasalazina ou salazopiridazina leva a um aumento da toxicidade hematológica do metotrexato, uma vez que as sulfonamidas, como o metotrexato, são inibidores da dihidrofolato redutase em células humanas, não apenas bactérias. A combinação de metotrexato com ciclosporina leva a um aumento do grau de imunossupressão e, consequentemente, a um aumento do risco de complicações infecciosas e tumorais da terapia.
ClassificaçãoOs medicamentos antirreumáticos básicos são divididos em vários grupos:
# - para 2015 o medicamento não está registrado na Rússia
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Notas
Um trecho caracterizando drogas anti-reumáticas modificadoras da doença
Magdalena sabia que, para cumprir a ordem de Radomir, ela deveria se sentir confiante, controlada e forte. Mas, por enquanto, ela apenas vivia, fechada em sua mais profunda tristeza e loucamente solitária...Sem Radomir, sua vida se tornou vazia, sem valor e amarga... Ele agora vivia em algum lugar distante, em um mundo desconhecido e maravilhoso, onde sua alma não podia alcançar... E ela sentia uma falta tão insana dele como ser humano, como um mulher!.. E ninguém, infelizmente, pôde ajudá-la em nada.
Então nós a vimos novamente...
Magdalena estava sentada sozinha em um penhasco alto, completamente coberta de flores silvestres, segurando os joelhos contra o peito... tantas. E ela sabia que teria que se acostumar com isso. Apesar de toda a amargura e vazio, Magdalena entendeu bem que uma vida longa e difícil a esperava, e ela teria que vivê-la sozinha... Sem Radomir. O que ela não podia imaginar até agora, porque ele vivia em todos os lugares - em cada célula dela, em seus sonhos e vigília, em cada objeto que ele tocou uma vez. Parecia que todo o espaço ao redor estava saturado com a presença de Radomir... E mesmo que ela quisesse, não havia como escapar disso.
A noite estava calma, calma e quente. A natureza que ganhava vida depois do calor do dia enfurecia-se com os cheiros de prados floridos e agulhas aquecidas... Magdalena ouvia os sons monótonos do mundo comum da floresta – era surpreendentemente tão simples e tão calmo!.. Exausto por o calor do verão, as abelhas zumbiam alto nos arbustos vizinhos. Mesmo eles, diligentes, preferiam fugir dos raios ardentes do dia e agora absorviam com alegria o frescor vivificante da noite. Sentindo a bondade humana, o minúsculo pássaro colorido pousou destemidamente no ombro quente de Magdalena e explodiu em trinados prateados em gratidão... Mas Magdalena não percebeu isso. Ela novamente partiu para o mundo familiar de seus sonhos, no qual Radomir ainda vivia...
E ela se lembrou dele novamente...
Sua incrível bondade... Sua violenta sede de Vida... Seu sorriso brilhante e gentil e o olhar penetrante de seus olhos azuis... E sua firme confiança na retidão do caminho que escolheu. Lembrei de um homem maravilhoso, forte que, ainda criança, já subjugava multidões inteiras! ..
Ela se lembrava de sua carícia... O calor e a fidelidade de seu grande coração... Tudo isso agora vivia apenas em sua memória, não sucumbindo ao tempo, não caindo no esquecimento. Tudo isso viveu e... doeu. Às vezes até parecia para ela - um pouco mais, e ela parava de respirar ... Mas os dias fugiam. E a vida continuou. Ela foi obrigada pela DÍVIDA deixada por Radomir. Portanto, na medida do possível, ela não considerou seus sentimentos e desejos.
Seu filho, Svetodar, de quem ela sentia muita falta, estava na distante Espanha com Radan. Magdalena sabia que era mais difícil para ele... Ainda era muito jovem para suportar tamanha perda. Mas ela também sabia que, mesmo com a dor mais profunda, ele nunca mostraria sua fraqueza a estranhos.
Ele era filho de Radomir...
E isso o obrigou a ser forte.
Vários meses se passaram novamente.
E assim, pouco a pouco, como acontece com as perdas mais terríveis, Madalena começou a ganhar vida. Aparentemente, era o momento certo para voltar aos vivos...
Tendo gostado do minúsculo Montségur, que era o castelo mais mágico do vale (pois ficava no “ponto de transição” para outros mundos), Magdalena e sua filha logo começaram a se mudar lentamente para lá. Eles começaram a se estabelecer em sua nova, ainda desconhecida, Casa...
E, finalmente, lembrando-se do desejo persistente de Radomir, Magdalena começou gradualmente a recrutar seus primeiros alunos ... Esta foi provavelmente uma das tarefas mais fáceis, pois todas as pessoas neste maravilhoso pedaço de terra eram mais ou menos dotadas. E quase todo mundo estava com fome de conhecimento. Portanto, logo Madalena já tinha várias centenas de alunos muito diligentes. Então esse número cresceu para mil... E logo todo o Vale dos Magos foi coberto por seus ensinamentos. E ela levou tantas pessoas quanto possível para se desviar de seus pensamentos amargos, e ela estava inexprimivelmente feliz com a avidez com que os occitanos eram atraídos pelo Conhecimento! Ela sabia que Radomir ficaria feliz com isso do fundo do coração... e recrutou ainda mais candidatos.
- Desculpe, Sever, mas como os Magos concordaram com isso?!. Afinal, eles protegem com tanto cuidado seu Conhecimento de todos? Como o Senhor permitiu que isso acontecesse? Madalena ensinou a todos, não escolhendo apenas os iniciados?
– Vladyka nunca concordou com isso, Isidora... Magdalena e Radomir foram contra a vontade dele, revelando esse conhecimento para as pessoas. E eu ainda não sei qual deles estava realmente certo...