13.6. Artrite reumatoide
A artrite reumatóide (AR) é uma doença articular crônica de etiologia desconhecida que está associada a incapacidade significativa e custos de saúde significativos. característica sinovite inflamatória crônica, geralmente com envolvimento simétrico das articulações periféricas, podendo evoluir com o desenvolvimento de destruição da cartilagem, erosões ósseas e deformidades. Os sintomas mais comuns são: dor, inchaço e sensibilidade nas articulações afetadas; rigidez matinal ou constante, sintomas gerais como fraqueza, fadiga, perda de peso. As manifestações extra-articulares incluem gânglios reumatóides, vasculite, patologia oftálmica. O início da AR pode ser gradual ou, menos frequentemente, agudo.
Na população, a AR se desenvolve em aproximadamente 0,8% (de 0,2% para 2,1%). O nível de morbidade geral aumenta com a idade, o início da doença é mais característico aos quarenta e cinquenta anos. As mulheres são afetadas aproximadamente três vezes mais do que os homens, mas essas diferenças diminuem com a idade. Provavelmente, tanto a hereditariedade quanto os fatores ambientais desempenham um papel na etiologia da AR. A predisposição genética está associada ao principal complexo de histocompatibilidade classe II e é codificado pelos genes HLA-DR.
O comprometimento funcional geralmente ocorre nos estágios iniciais da AR e progride na maioria dos pacientes. Dentro de 2 anos desde o início da AR, mais de 70% dos pacientes apresentam sinais radiográficos de dano articular. A taxa de progressão é maior nos estágios iniciais da doença.
Patogêneseartrite reumatoide.
Normalmente, a articulação é revestida por uma membrana sinovial, que consiste em 2 camadas de células que cobrem o tecido conjuntivo e os vasos sanguíneos. A membrana sinovial é constituída por células do tipo A, que são de origem medular e pertencem à linhagem dos macrófagos, e células do tipo B, células teciduais de origem mesenquimal.
Em pacientes com AR, desenvolve-se infiltração maciça de células sanguíneas de origem medular nas articulações afetadas - monócitos e linfócitos, que se infiltram principalmente na própria membrana sinovial, e leucócitos polinucleares, que migram para o líquido sinovial.
Essas células imunes produzem citocinas que se ligam a receptores na superfície de células imunes e outros tipos de células e regulam a cascata de reações que leva à inflamação crônica. A membrana sinovial inflamada é chamada pannus e é ricamente vascularizada. Além da inflamação da membrana sinovial, o pannus inicia processos destrutivos locais que levam a danos na cartilagem.
As citocinas podem potencializar ou suprimir a inflamação. Nas articulações afetadas na AR, as citocinas pró-inflamatórias predominam sobre as citocinas anti-inflamatórias O fator de necrose tumoral (TNFα) é uma citocina pró-inflamatória chave que contribui para o desenvolvimento da inflamação crônica e destruição da cartilagem e perda óssea. ). O TNFα é produzido principalmente por macrófagos e linfócitos T.
TNFα exibe uma gama de efeitos pró-inflamatórios:
promove uma resposta inflamatória e induz a expressão de outras citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e GM-CSF, induz a expressão de moléculas de adesão, como moléculas de adesão intercelular (ICAM) e E-selectina, que promovem maior infiltração de membranas sinoviais por células imunes;
pode aumentar a produção de enzimas como as metaloproteinases, que exacerbam a destruição da cartilagem e de outros tecidos.
A ação do TNFα e de outras citocinas provavelmente está por trás de muitas manifestações da sinovite reumatoide, como inflamação tecidual, lesão da cartilagem e osso e manifestações sistêmicas da artrite reumatoide.
Diagnóstico de AR.
Os critérios de classificação da American Rheumatological Association para AR, revisados em 1987, são usados para estabelecer o diagnóstico.
O diagnóstico diferencial deve ser feito com lúpus eritematoso sistêmico, artrite gonocócica, doença de Lyme, espondilite anquilosante e osteoartrite.
Critérios diagnósticos para artrite reumatoide
Pode ser útil para fazer um diagnóstico dados laboratoriais .Fator reumatóide, que é um autoanticorpo para o fragmento Fc da IgG 1, não é específico para AR, mas está presente em mais de 67% dos pacientes com AR. Pacientes com altos títulos de fator reumatóide são mais propensos a ter doença grave e manifestações extra-articulares. Taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) aumentou em quase todos os pacientes com AR ativa. Outros indicadores de fase aguda, incluindo Proteína C reativa (SRV), também são elevados, e seu nível se correlaciona com a atividade da doença.
Tratamento de AR.
O objetivo do tratamento é reduzir a dor, melhorar ou manter a função articular, reduzir a sinovite, prevenir danos às estruturas articulares, manter a função e controlar as manifestações sistêmicas. O tratamento inclui métodos não medicamentosos, como repouso, fisioterapia e ginástica, farmacoterapia e métodos cirúrgicos.
Farmacoterapia para AR inclui drogas que reduzem os sintomas e drogas que modificam o curso da doença.
Classificação da terapia antirreumática(Baseado em materiais do 5º encontro da Liga Internacional Contra o Reumatismo da Organização Mundial da Saúde (MLBR/OMS), 1993). Esta classificação inclui categorias desenvolvidas por especialistas europeus, subdivide as drogas:
tipo A (modificadora de sintomas),
tipo B (modificador da doença)
tipo C (modificador estrutural).
Classificação das drogas antirreumáticas
A classe de medicamentos anti-reumáticos modificadores dos sintomas inclui os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e os corticosteróides. Estes últimos interrompem os sintomas da inflamação de forma confiável e rápida, mas sua capacidade de causar efeitos tóxicos graves levanta preocupações. Parece mais provável que a incidência de efeitos colaterais dos corticosteroides dependa da dose. Há evidências que sugerem que baixas doses de corticosteroides podem retardar a progressão radiológica da artrite erosiva.
Os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença também eram chamados de medicamentos antirreumáticos de ação lenta. Esta classe inclui uma série de drogas, incluindo MT, ciclofosfamida, antimaláricos, sais de ouro. O mecanismo de ação de muitos na AR é desconhecido. Supõe-se que muitos deles tenham um efeito anti-inflamatório ou analgésico mínimo e inespecífico.
O metotrexato (MT), um antagonista do ácido fólico, tornou-se o tratamento padrão para pacientes com AR. Embora a MT seja conhecida por inibir certas enzimas, seu mecanismo de ação na AR, fornecendo efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, pode ser um pouco mais amplo.
Devido à gravidade das manifestações clínicas e à natureza progressiva da DR, uma abordagem agressiva de tratamento está ganhando aceitação. Esta abordagem implica administração precoce e combinação dos mesmos para o controle ideal da inflamação e redução da destruição articular durante o curso da doença. Quando a monoterapia é ineficaz, combinações de diferentes drogas são amplamente utilizadas.
À medida que melhora nossa compreensão dos processos imunológicos subjacentes à AR, novas terapias biológicas estão sendo desenvolvidas para atingir componentes específicos do sistema imunológico. Em contraste com os efeitos relativamente inespecíficos de muitos cujo mecanismo de ação exato é desconhecido, as terapias biológicas visam moléculas específicas envolvidas em certos processos inflamatórios e imunológicos. A terapia anti-TNF-α é um novo método que se liga e inibe uma citocina pró-inflamatória chave, o fator de necrose tumoral alfa.
Anti- TNF α terapia
Anti- TNF α A terapia representa uma nova abordagem extremamente importante para o tratamento nos casos em que é ineficaz e a AR progride apesar da terapia agressiva precoce. As diretrizes atuais recomendam considerar a possibilidade de prescrever anti- TNF α terapia em pacientes com AR ativa após falha do tratamento com um ou mais medicamentos, de grupos modificadores de doenças . A AR ativa pode ser definida por várias medidas, incluindo Índice de Atividade da Doença (DAS) > 3,2, pelo menos 15 articulações inchadas ou doloridas, PCR ou ESR sérico elevado.
A categoria de “medicamentos básicos” inclui medicamentos que têm a capacidade de suprimir a inflamação e / ou ativação patológica da imunidade, retardar a taxa de destruição articular devido a vários mecanismos. Anteriormente, pensava-se que o tratamento da AR deveria começar com AINEs "monoterapia", e a prescrição de anti-reumáticos "básicos" deveria ser reservada para pacientes "não responsivos" a esses medicamentos. Essa posição baseou-se principalmente na noção de que a AP é uma doença "benigna" e o tratamento com AINEs é mais seguro do que os antirreumáticos "básicos", cuja toxicidade supera o "benefício" de sua prescrição. Nos últimos anos, tornou-se especialmente óbvio que a maior taxa de aumento das alterações radiológicas nas articulações é observada precisamente nos estágios iniciais da AR (pela primeira vez 6-12 meses), e a nomeação da terapia básica no início da doença muitas vezes leva à remissão da AR. Portanto, o padrão moderno de tratamento da AR é a monoterapia (ou combinação) com antiinflamatórios básicos nas doses mais eficazes e toleráveis, começando no período inicial da doença (de preferência nos primeiros 3 meses). Isso é especialmente importante em pacientes com fatores de risco para um prognóstico desfavorável da AR (altos títulos de FR, aumento acentuado da VHS, danos em mais de 20 articulações, presença de manifestações extra-articulares). Embora essa abordagem tenha realmente melhorado o prognóstico imediato (alívio dos sintomas) e até mesmo a longo prazo (risco reduzido de incapacidade) em muitos pacientes, os resultados do tratamento da AR na prática clínica real não são tão otimistas. Em primeiro lugar, em muitos casos, as preparações básicas não retardam efetivamente a progressão do processo destrutivo nas articulações e, em segundo lugar, muitas vezes causam reações adversas que limitam a possibilidade de usar esses medicamentos nas doses necessárias para obter um efeito clínico estável.
Podemos formular os seguintes princípios básicos para o uso de medicamentos básicos na terapia da AR:
esses medicamentos devem ser prescritos imediatamente após estabelecer um diagnóstico confiável
o tratamento deve começar com os medicamentos básicos mais eficazes
Um erro típico no tratamento da AR pode ser considerado o início do tratamento com os medicamentos básicos mais fracos (embora os mais bem tolerados) - na maioria das vezes com delagil ou plaquenil. Na maioria dos casos, exceto nas variantes mais leves da doença, isso leva à perda de tempo e facilita o desenvolvimento precoce de alterações destrutivas nas articulações. O uso de medicamentos básicos ineficazes nos estágios iniciais da AR é muitas vezes a razão pela qual medicamentos realmente eficazes são prescritos com vários anos de atraso.
a duração do tratamento com medicamentos básicos não é limitada, mesmo apesar da diminuição da atividade da doença e da obtenção da remissão, é aconselhável usá-los no desenvolvimento de melhora clínica por tempo indefinido (é possível reduzir a dose)
O princípio do curso de tratamento (como recomendações serão limitadas à nomeação de 1 g de "ouro puro", etc.) é completamente injustificado, porque após a retirada do medicamento básico, mesmo em um contexto de remissão completa, após um certo período de tempo, quase sempre ocorre uma exacerbação. Ao mesmo tempo, a renomeação dos mesmos meios básicos geralmente não dá resultados tão perceptíveis quanto os anteriores.
a ausência de efeito terapêutico de um determinado medicamento (desde que seja prescrito por um período suficientemente longo) leva a substituí-lo por outro remédio básico.
a falta de efeito terapêutico da monoterapia básica permite considerar a prescrição combinada de medicamentos básicos ou o uso de métodos biológicos de tratamento.
o monitoramento dinâmico da eficácia e efeitos colaterais do tratamento com medicamentos básicos é realizado por um reumatologista
Um problema separado do tratamento com medicamentos básicos é sua ineficiência secundária, ou seja, o desenvolvimento de uma exacerbação da doença após um período de melhora distinta e até remissão clínica, apesar da prescrição continuada do mesmo medicamento básico. A razão para este fenômeno não é clara. É possível que se baseie em mutações aleatórias de células imunocompetentes, que acabam levando ao acúmulo de células que não são sensíveis a esse agente básico, mas mantêm a capacidade de desenvolver reações autoimunes contra seus próprios tecidos.
Representantes específicos de preparações básicas serão considerados abaixo.
Metotrexato
Entre os medicamentos antirreumáticos modernos, o metotrexato ocupa um lugar especial, cujo primeiro relato de uso na prática reumatológica surgiu há cerca de 50 anos. No entanto, apenas nos últimos 10-15 anos o metotrexato foi considerado um dos anti-inflamatórios mais poderosos e eficazes para o tratamento da AR.
O metotrexato pertence ao grupo dos antimetabólitos, de estrutura semelhante ao ácido fólico (ptirolglutâmico), do qual se diferencia pela substituição do grupo amino por um grupo carboxila na 4ª posição da molécula de pteridina e pela adição de um grupo metil na 10ª posição do ácido 4-aminobenzóico. Obviamente, a eficácia terapêutica e as reações tóxicas que ocorrem durante o tratamento com metotrexato são amplamente determinadas pelas propriedades antifolato da droga.
O mecanismo de ação do metotrexato é realizado por mecanismos folato-dependentes e está associado ao bloqueio de enzimas envolvidas no metabolismo do ácido fólico. Além disso, a supressão da atividade da desidrofolato redutase, levando a um verdadeiro efeito imunossupressor, é detectada quando se utilizam apenas altas doses de metotrexato, que são mais utilizadas em oncologia e hematologia. Baixas doses de metotrexato utilizadas no tratamento da AR apresentam efeito clínico não associado ao efeito antiproliferativo direto da droga, mas à liberação de adenosina, que possui atividade anti-inflamatória. Ao usar terapia de metotrexato de baixa dose em pacientes com AR, supressão da síntese espontânea de IgM e IgM-RF, observou-se uma diminuição no nível de Ig sérico das principais classes, o que coincidiu com um efeito clínico positivo. A supressão da atividade funcional das células linfóides foi revelada já 48 horas após a ingestão do metotrexato, com indicadores quantitativos praticamente inalterados de linfócitos T-B e subpopulações T. A relação entre o efeito clínico da terapia com metotrexato e uma diminuição na concentração de proteínas sanguíneas de fase aguda também foi estabelecida.
Os efeitos anti-inflamatórios do metotrexato podem ser realizados através da inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias (IL-1) e diminuição da sua atividade biológica, com a supressão da formação de radicais superóxido, bem como através da supressão da produção de enzimas proteolíticas e diminuição da atividade da fosfolipase A2. Uma das características da farmacocinética do metotrexato é sua capacidade de acumular na membrana sinovial inflamada, o que ajuda a explicar sua eficácia na AR.
Outro ponto de aplicação do metotrexato é a inibição da produção de enzimas proteolíticas (colagenase e estromelisina), que desempenham papel importante na destruição articular na AR. Finalmente, mais recentemente, foram obtidos dados de que o metotrexato in vitro estimula a diferenciação de monócitos e a expressão do antígeno Fas, o que está associado ao aumento da liberação de citocinas anti-inflamatórias (antagonista solúvel de IL-1 e rTNF-75R) e inibição de IL-1b síntese. Ao mesmo tempo, o aumento da diferenciação dos monócitos está associado ao aumento da sensibilidade dessas células à apoptose induzida pelo TNF. Em geral, esses dados sugerem que um dos prováveis mecanismos da ação anti-inflamatória do metotrexato está associado à supressão do recrutamento de monócitos imaturos e “inflamatórios” da medula óssea para a área de inflamação e diminuição da o tempo de vida dessas células em tecidos inflamados.
O metotrexato é prescrito uma vez por semana (por via oral ou parenteral), pois o uso mais frequente causa o desenvolvimento de reações tóxicas agudas e crônicas. A dose inicial de metotrexato na maioria dos casos é de 7,5 mg / semana, e em idosos e com insuficiência renal (depuração da creatinina inferior a 60 ml / minuto) - 5 mg por semana. Em pacientes com excesso de peso (mais de 90 kg) com função renal normal, a dose inicial pode ser de 10 mg por semana. Devido à possível intolerância da ingestão simultânea de grandes doses de metotrexato por via oral, recomenda-se prescrevê-lo em doses fracionadas de 2,5 mg, com intervalo de 12 horas, pela manhã e à noite, em 3 doses, 2 dias por semana . O efeito é avaliado após 6-8 semanas e, na sua ausência, em condições de boa tolerância, a dose é gradualmente aumentada em 2,5 mg por semana, uma vez que a eficácia clínica do metotrexato tem uma clara dependência da dose. Neste caso, a dose oral semanal total não deve exceder 25 mg. O aumento da eficácia com o uso de doses acima de 25-30 mg por semana não foi comprovado.
A administração parenteral de metotrexato é usada na ausência do efeito da administração oral (a falta de efeito na administração oral de metotrexato pode ser devida à baixa absorção no trato gastrointestinal) ou no desenvolvimento de reações tóxicas do trato gastrointestinal. Com o uso parenteral de metotrexato (via intramuscular, subcutânea, gotejamento intravenoso), toda a dose semanal do medicamento é administrada uma vez.
A melhora nos parâmetros clínicos com metotrexato oral ocorre em 4-8 semanas de tratamento e atinge o máximo em 3-6 meses. A eficácia do metotrexato na dose de 10-25 mg/semana na AR em comparação com placebo e outras drogas anti-reumáticas foi confirmada em muitos estudos controlados e varia de acordo com vários autores de 60 a 80%. No entanto, a frequência de remissão no contexto do uso contínuo de metotrexato não excede 5-15%. Além disso, a melhora clínica que se desenvolveu com o tratamento com metotrexato tem uma clara dependência da dose e desaparece rapidamente após a descontinuação do medicamento. Há evidências de que mais de 50% dos pacientes com AR podem tomar metotrexato por mais de 3 anos, o que é significativamente mais longo do que tomar outras drogas “básicas”, e a interrupção do tratamento está mais frequentemente associada ao desenvolvimento de efeitos colaterais do que à ineficácia da droga. A falta de efeito é a base para a interrupção do tratamento em 10-32,6% dos pacientes.
Apesar do fato de que os efeitos colaterais são observados em 22-30% dos pacientes que recebem baixas doses de metotrexato, a relação eficácia / toxicidade do metotrexato é significativamente melhor do que outras drogas básicas. De fato, a frequência de reações tóxicas durante o tratamento com metotrexato é próxima a isso e às vezes até menor do que ao tomar alguns AINEs.
Os efeitos colaterais que se desenvolvem durante o tratamento com metotrexato podem ser divididos em 3 categorias principais:
efeitos associados à deficiência de folato (estomatite, supressão da hematopoiese), que podem ser corrigidos com a indicação de ácido fólico;
reações idiossincráticas ou alérgicas (pneumonite), que às vezes param quando o tratamento é interrompido;
reacções associadas à acumulação de metabolitos poliglutaminados (danos hepáticos).
Os efeitos colaterais mais comuns são distúrbios dispépticos (30,1\%), elevação das enzimas hepáticas (16,1\%), manifestações alérgicas (12,9\%) e distúrbios do sangue periférico (31,2\%) . Nefropatias (11,8\%), exacerbação de focos de infecção crônica (9,7\%), estomatite ulcerativa (6\%) ocorrem com menor frequência. Distúrbios hematológicos graves ocorrem raramente, em não mais de 1,4% dos casos, associados a um baixo acúmulo de metotrexato nas células da medula óssea. Uma das complicações mais graves, embora raras, é a lesão pulmonar, que ocorre em 1-8% dos pacientes. Em geral, a frequência de descontinuação do metotrexato devido a efeitos colaterais é de 12-15%.
O monitoramento dinâmico dos efeitos colaterais do metotrexato inclui o monitoramento regular dos parâmetros laboratoriais: hemograma completo com plaquetas, AST, ALT (todas as semanas até atingir uma dose estável, depois todos os meses), uréia, creatinina (a cada 6-12 meses), radiografia de tórax (repetir com tosse e falta de ar).
Para reduzir a gravidade dos efeitos colaterais do metotrexato, recomenda-se:
evitar ácido acetilsalicílico (e, se possível, diclofenaco sódico) e usar AINEs de ação curta
no dia de tomar metotrexato, substituir os AINEs por GCs em doses baixas
tomar metotrexato à noite
reduzir a dose de AINEs antes e/ou depois de tomar metotrexato
mudar para metotrexato parenteral
tomar ácido fólico pelo menos 1 mg/dia (5-10 mg/semana) 24 horas após tomar metotrexato até a próxima dose
prescrever antieméticos
evite álcool e substâncias ou alimentos que contenham cafeína.
As contra-indicações para a nomeação de metotrexato são: doença hepática, infecções, danos pulmonares graves, insuficiência renal (depuração de creatinina inferior a 50 ml / minuto), pancitopenia, neoplasias malignas, gravidez, lactação.
A avaliação do impacto do metotrexato na taxa de progressão radiológica na AR ainda não foi definitivamente determinada. Uma meta-análise dos resultados publicados não estabeleceu claramente as vantagens do metotrexato sobre outras drogas básicas em relação ao efeito na progressão do processo erosivo, detectado por exame de raios-x. No entanto, existem resultados, abrangendo vários estudos controlados, de que o uso prolongado de metotrexato (até 90 meses) pode retardar a taxa de progressão radiográfica em pacientes com AR no contexto do desenvolvimento de remissão clínica.
O desenvolvimento de resistência ao metotrexato é um problema grave em pacientes tratados com altas doses da droga para neoplasias malignas. A possibilidade de desenvolver resistência a baixas doses de metotrexato pode ser evidenciada por dados de estudos clínicos sobre a possibilidade de exacerbação da doença no contexto de doses estáveis e previamente eficazes de metotrexato e a necessidade de um aumento gradual da dose durante longo prazo tratamento. Acredita-se que a resistência ao metotrexato pode estar associada a uma violação do transporte de metotrexato para dentro da célula, um enfraquecimento da poliglutaminação, uma violação da ligação do medicamento à desidrofolato redutase ou aumento da destruição dos metabólitos poliglutaminados do metotrexato.
Sulfassalazina
A sulfasalazina foi usada pela primeira vez com algum sucesso para o tratamento da AR em 1942, mas após 6 anos recebeu uma avaliação negativa e ficou fora de uso por muito tempo. É possível que a retirada tenha ocorrido em parte devido à expectativa de um efeito rápido, enquanto essas drogas são, na verdade, drogas anti-reumatóides de ação prolongada com seu desenvolvimento lento e gradual característico de melhora. Na década de 1970, o interesse pela sulfassalazina ressurgiu, e suas propriedades básicas no tratamento da AR foram demonstradas tanto em estudos abertos quanto, mais recentemente, em estudos duplo-cegos.
A sulfasalazina é um conjugado de ácido 5-aminossalicílico e sulfapiridina, salazopiridazina - ácido aminosalicílico e sulfametoxipiridazina. Não há consenso sobre a natureza do efeito da sulfasalazina no sistema imunológico e sobre a importância desse efeito no desenvolvimento de um efeito terapêutico. Não há dados totalmente indiscutíveis sobre seu efeito inibitório no metabolismo do ácido fólico (em particular, uma diminuição em sua absorção). Em estudos in vitro, inibiu a proliferação de células sinoviais e a produção de interleucinas 1 e 6 por fibroblastos estimulados. Também foi indicado que a sulfasalazina é capaz de se ligar aos receptores de adenosina e, assim, exercer um efeito anti-inflamatório. O verdadeiro mecanismo de ação terapêutica da sulfasalazina na AR permanece desconhecido.
O medicamento é projetado para uso prolongado, a principal dose terapêutica é de 2 g por dia. Normalmente, a terapia começa com a indicação de 0,5 g (ou seja, um comprimido) por dia durante uma semana para avaliar a tolerabilidade; então a dose diária é aumentada em 0,5 g por semana até atingir 2 g/dia. Esta dose é tomada por vários meses. Se uma melhora clínica e laboratorial estável se desenvolver durante a administração de uma dose específica (geralmente 2 ou 1,5 g por dia), esta dose pode ser reduzida para posteriormente avaliar seu real efeito.
A sulfassalazina reduz as manifestações clínicas da síndrome articular e permite que alguns pacientes reduzam a dose de AINEs e, em alguns pacientes, também a dose de prednisolona. O desenvolvimento da remissão da AR no contexto do uso de sulfassalazina era uma raridade. Não houve relação entre a dinâmica positiva da atividade inflamatória da AR e a progressão radiológica.
A tolerabilidade da sulfasalazina é bastante satisfatória, o que facilita o tratamento ambulatorial de longo prazo. Os efeitos colaterais mais frequentemente incluem náusea, dor abdominal, dor de cabeça, tontura, erupções cutâneas alérgicas, diminuição do número de leucócitos e plaquetas, menos frequentemente diarréia, aumento dos níveis de transaminase, estomatite, desenvolvimento de uma cor cianótica acinzentada do pele, que foi associada à formação de sulfohemoglobina (sem perturbar a ligação do oxigênio). Muito raramente, foram observadas agranulocitose, anemia megaloblástica, lesões cutâneas graves, como síndromes de Stevens-Johnson e Lyell, alveolite fibrosante. A maioria dos efeitos colaterais se desenvolve nos primeiros 3 meses de tratamento. Portanto, recomenda-se um hemograma completo a cada 2 semanas até que uma dose estável seja atingida, depois a cada 6 semanas. Enzimas hepáticas (AST, ALT) - a cada 6 semanas, uréia, creatinina - a cada 3 meses. ANF - por suspeita de desenvolvimento de lúpus induzido por drogas.
As contra-indicações para a nomeação de sulfasalazina são intolerância aos medicamentos sulfa e sinais de insuficiência hepática e renal.
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As doenças reumáticas inflamatórias, cujas principais formas são a artrite reumatoide (AR), doenças difusas do tecido conjuntivo (DCTD), vasculites sistêmicas, artropatias soronegativas e microcristalinas, estão entre as formas mais graves de patologia crônica humana. A farmacoterapia destas doenças continua a ser um dos problemas mais difíceis da medicina clínica moderna.
A etiologia de muitas doenças é desconhecida, o que impossibilita a realização de terapia etiotrópica eficaz. No entanto, nos últimos anos, houve um progresso óbvio na decifração de sua patogênese, o que se deve principalmente à expansão do conhecimento sobre as características estruturais e funcionais do sistema imunológico, os mecanismos de desenvolvimento da resposta imune e a inflamação.
Atualmente, para o tratamento de doenças reumáticas, é utilizado um grande número de medicamentos com diferentes estruturas químicas e mecanismos farmacológicos de ação, cuja propriedade comum é a capacidade de suprimir o desenvolvimento da inflamação. Estes incluem anti-inflamatórios não esteróides, glicocorticóides com atividade anti-inflamatória e os chamados mestres anti-reumáticos (sais de ouro, antimaláricos, citotóxicos, etc.), que se acredita terem um efeito mais profundo no sistema imunológico e processos inflamatórios subjacentes, doenças reumáticas. Novas abordagens de tratamento baseadas no uso de métodos imunoterapêuticos estão sendo intensamente desenvolvidas.
Em nosso país, várias monografias foram publicadas sobre a farmacoterapia de doenças reumáticas (V. A. Nasonova, Ya. A. Sigidin. Terapia patogenética de doenças reumáticas, 1985; V. A. Nasonova, M. G. Astapenko. Reumatologia clínica, 1989; I (A. Sigidin, N. G. Guseva, M. M. Ivanova. Doenças difusas do tecido conjuntivo, 1994). No entanto, nos últimos anos, uma quantidade muito grande de novos dados clínicos e experimentais apareceu em relação aos mecanismos de ação, táticas de uso e eficácia de drogas anti-reumáticas já conhecidas e novas drogas e tratamentos.
O livro apresenta sistematicamente informações atuais sobre os anti-inflamatórios mais importantes, mas a principal tarefa era familiarizar-se com as novas tendências no desenvolvimento da farmacoterapia das doenças reumáticas inflamatórias.
Esperamos que o livro seja útil para profissionais no tratamento de pacientes com doenças reumáticas e estimule o interesse pelos aspectos farmacológicos da reumatologia entre especialistas envolvidos no desenvolvimento de problemas teóricos em medicina, imunologistas, bioquímicos e farmacologistas.
Uma das doenças reumáticas mais comuns e graves é a AR, para o tratamento da qual é utilizado todo o arsenal de drogas e terapias anti-reumáticas (V. A. Nasonova e M. G. Astapenko, 1989). É por isso que as classificações de drogas anti-reumáticas estão sendo desenvolvidas em termos de seu lugar no tratamento da AR.
Com base nas diferenças nas propriedades farmacológicas, os medicamentos antirreumáticos são divididos em analgésicos antiinflamatórios (AINEs); glicocorticóides anti-inflamatórios (GCs), agentes imunomoduladores/imunossupressores (sais de ouro, drogas antimaláricas, drogas citotóxicas, etc.). De acordo com outra classificação, os AINEs são considerados sintomáticos, não afetando os mecanismos de desenvolvimento da doença, ao contrário das drogas modificadoras da doença ou antirreumáticas de ação lenta, que se acreditava afetar a etiopatogenia da doença.
Para classificar os medicamentos antirreumáticos, também foi utilizada uma abordagem que leva em consideração principalmente sua toxicidade, segundo a qual são divididos em medicamentos de primeira, segunda e terceira linha. Foi proposto classificar os medicamentos antirreumáticos com base na velocidade de início do efeito terapêutico e sua duração após a interrupção do tratamento. AINEs e GCs, ao contrário dos medicamentos antirreumáticos modificadores da doença/de ação lenta, mostram seu efeito muito rapidamente (em horas ou dias). Além disso, assumiu-se que, se após a retirada de AINEs e GCs, a exacerbação se desenvolve rapidamente, o efeito dos antirreumáticos de ação lenta persiste por mais tempo.
No entanto, agora ficou claro que as classificações tradicionais não atendem aos requisitos modernos em termos de terminologia e divisão em categorias farmacológicas. De fato, apenas os AINEs e os HA são grupos relativamente homogêneos de drogas em termos de atividade farmacológica e terapêutica.
Desde 1991, sob os auspícios da OMS e da Liga Internacional contra Doenças Reumáticas, foi criada uma nova classificação de drogas anti-reumáticas (H. E. Paulus et al., 1992; J. P. Edmonds et al., 1993), segundo a qual essas drogas são divididas em duas categorias principais:
I. Drogas antirreumáticas modificadoras de sintomas que têm um efeito positivo nos sintomas e manifestações clínicas da sinovite inflamatória:
1) anti-inflamatórios não esteróides
2) glicocorticóides
3) drogas de ação lenta: antimaláricos, sais de ouro, antimetabólitos, agentes citotóxicos
II. Drogas antirreumáticas de controle da doença que afetam o curso da AR, que devem atender aos seguintes requisitos:
A. melhorar e manter a capacidade funcional das articulações em combinação com uma diminuição na intensidade da sinovite inflamatória;
b. prevenir ou reduzir significativamente a taxa de progressão das alterações estruturais nas articulações.
Neste caso, os efeitos listados devem ocorrer em pelo menos 1 ano desde o início da terapia; no processo de classificação do medicamento, deve ser indicado o período (pelo menos 2 anos) durante o qual seu efeito terapêutico atende aos critérios listados.
Essa classificação difere das anteriores em uma abordagem mais realista para avaliar a eficácia terapêutica dos medicamentos na AR. Atualmente, tornou-se óbvio que a propriedade comum comprovada de todas as drogas antirreumáticas existentes é a capacidade de causar melhora clínica, enquanto sua capacidade de influenciar a progressão e os resultados do processo reumatóide não pode ser considerada estritamente comprovada. Portanto, nenhuma droga anti-reumática pode atualmente ser classificada como "controle da doença".
Isso, no entanto, não exclui a possibilidade de transferir certos medicamentos do primeiro grupo para o segundo no decorrer de pesquisas posteriores. Essa disposição parece fundamental, pois deve contribuir para a expansão da pesquisa farmacológica e clínica em reumatologia no sentido de desenvolver critérios de eficácia do tratamento, bem como para a criação de novos antirreumáticos mais eficazes ou suas combinações racionais.
E.L. Nasonov
As drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs) são um grupo de drogas que afetam diretamente o curso das doenças reumáticas, interrompendo ou retardando sua progressão.
Cada medicamento desse grupo atua em um determinado elo do processo inflamatório, evitando maior destruição da cartilagem, articulações e órgãos internos.
A quem são prescritos medicamentos antirreumáticos modificadores da doença?
Os reumatologistas prescrevem DMARDs para pacientes com artrite inflamatória que correm o risco de danos permanentes nas articulações. A maioria dos DMARDs foi originalmente usada para tratar a artrite reumatóide. Algumas drogas mostram bons resultados em pacientes com espondilite anquilosante (doença de Bechterew), artrite reumatóide juvenil e lúpus. Alguns DMARDs, como a ciclofosfamida e o micofenolato de mofetil, são prescritos para pacientes com lúpus e vasculite, que podem causar sérios danos aos órgãos internos.
O que é importante saber sobre as drogas desse grupo?
Drogas antirreumáticas modificadoras da doença, por exemplo, são frequentemente prescritas com ou com outras drogas desse grupo. Isso é chamado de terapia combinada. Embora os DMARDs sejam altamente eficazes em retardar ou mesmo interromper a inflamação, eles não agem rapidamente. Os pacientes precisam tomá-los por várias semanas ou até meses antes de aparecerem os primeiros resultados positivos. Portanto, geralmente os reumatologistas também prescrevem e / ou glicocorticosteróides no esquema com medicamentos anti-reumáticos básicos. Como um efeito positivo aparece, NSAIDs ou pode ser cancelado.
Antes de seu médico prescrever um medicamento (não apenas DMARDs, mas qualquer outro), ele perguntará sobre seu estado de saúde: doenças infecciosas agora e nos últimos três meses, níveis de pressão arterial, histórico de doença hepática e/ou renal, doenças crônicas tomou medicamentos para outras doenças. Com base nas informações recebidas, o médico decidirá se é seguro tomar medicamentos antirreumáticos modificadores da doença.
Diretrizes para tomar medicamentos antirreumáticos modificadores da doença.
Para minimizar o risco de ocorrência, use estas dicas simples:
- Todos os comprimidos devem ser tomados durante ou imediatamente após uma refeição. Beba-os com pelo menos um copo de água ou leite. Não tome comprimidos de café ou bebidas carbonatadas, pois isso só agravará a irritação do estômago.
- Se você sentir desconforto estomacal enquanto estiver tomando medicamentos, tente dividir a dose. Por exemplo, tome metade pela manhã e metade à noite.
- Fale com o seu médico se estiver a sentir, e o médico irá receitar-lhe um medicamento especial (por exemplo, Cerucal).
- Se você sentir dor na região epigástrica e tiver certeza de que os medicamentos anti-reumáticos básicos são os culpados por tudo, peça a um reumatologista para trocá-lo de comprimidos por injeções. Na maioria dos casos, esta é uma boa solução.
Efeitos colaterais comuns de medicamentos antirreumáticos modificadores da doença.
Todos os DMARDs têm efeitos colaterais. Alguns são inespecíficos e podem ocorrer com qualquer medicamento (por exemplo, náusea, vômito, dor de cabeça) e alguns são específicos de determinados medicamentos:
- Escurecimento da pele e unhas - ciclofosfamida.
- Fortalecendo o crescimento do cabelo - ciclosporina.
- Dor de garganta - leflunomida (Arava).
- Diarréia - micofenolato de mofetil.
- Dor nas articulações - sulfasalazina.
A grande maioria dos DMARDs é causada por:
- Maior sensibilidade à luz solar, por isso é melhor que os pacientes fiquem menos expostos ao sol, principalmente das 12 às 16 horas, e certifique-se de usar protetor solar em spray.
- Citopenia (diminuição do nível de células sanguíneas). Portanto, o médico assistente prescreverá regularmente um exame de sangue clínico para detectar alterações em tempo hábil.
Certifique-se de informar seu médico sobre sua gravidez planejada antes de começar a tomar DMARDs. As mulheres grávidas que tomam preparações anti-reumáticas básicas na maioria dos casos são contra-indicadas.