Análise da produção científica e metodológica sobre o problema de investigação. Artrite reumatoide

R. M. Balabanova, Professor, Doutor em Ciências Médicas, Chefe do Departamento de Estudo e Correção de Distúrbios Autoimunes, Instituto Estatal de Reumatologia, Academia Russa de Ciências Médicas
E. V. Shekshina, Candidato em Ciências Médicas, Pesquisador Júnior

Uma doença inflamatória crônica sistêmica imunomediada com lesão predominante de articulações periféricas (sinoviais) na forma de poliartrite erosivo-destrutiva simétrica, acompanhada de proliferação de sinoviócitos e angiogênese (o que a aproxima de doenças oncológicas), é chamada de artrite reumatóide ( RA).

A prevalência de AR entre a população adulta de várias zonas climáticas e geográficas é em média 0,6–1,3%. A incidência anual nos últimos anos permanece em um nível alto - 0,02%. A AR é caracterizada por dimorfismo sexual: as mulheres adoecem 3-4 vezes mais do que os homens. Durante a gravidez, geralmente ocorre remissão. Nas mulheres, o pico de incidência da AR ocorre aos 35-55 anos, nos homens - aos 40-60 anos.

Etiologia e patogenia da doença

Até o momento, a causa da AR não foi esclarecida. No seu desenvolvimento, o papel de fatores genéticos e ambientais é equivalente, entre os quais se assume a participação de infecção, imunização, nutrição, transfusão de sangue, tabagismo, radiação ultravioleta, etc.

A predisposição genética para a doença é evidenciada por sua alta agregação em famílias de pacientes com AR. A incidência em idade precoce é muito mais comum em famílias onde havia parentes com AR. O papel da predisposição genética para esta doença é confirmado por sua maior frequência entre gêmeos monozigóticos (12-32%) em comparação com gêmeos dizigóticos (3,5-9%).

Dos fatores endógenos no desenvolvimento da AR, os hormônios sexuais desempenham certo papel, o que é confirmado pela alta incidência da doença entre as mulheres, bem como pelo efeito positivo da gravidez no curso da AR e sua exacerbação após o parto ou sua interrupção. As mulheres com AR têm deficiência de andrógenos - testosterona e desidroepiandrosterona, e os homens também têm baixos níveis de testosterona.

O envolvimento dos hormônios sexuais no desenvolvimento da AR confirma a influência dos estrogênios exógenos (contraceptivos orais), que reduzem o risco de desenvolver AR.

Entre os fatores ambientais externos da ocorrência desta doença, assume-se principalmente o papel da infecção. Não há evidência epidemiológica clássica para a etiologia infecciosa da AR, mas isso não exclui seu envolvimento em um organismo geneticamente predisposto, como evidenciado por estudos em animais.

Um gatilho específico (infeccioso) para AR não foi estabelecido, mas existem muitos contendores: micoplasma, parvovírus B19, citomegalovírus (CMV), vírus herpes simplex tipo 6, vírus Epstein-Barr (EBV). Um dos mecanismos de desenvolvimento das chamadas doenças autoimunes, que incluem a AR, é o “mimetismo molecular”. Os micróbios e os vírus podem conter estruturas proteicas (sequências de aminoácidos) semelhantes às proteínas hospedeiras. A resposta imune a um patógeno para eliminá-lo pode “inverter a direção”, resultando em uma reação cruzada com antígenos próprios estruturalmente semelhantes aos estranhos.

O soro de pacientes com AR contém títulos elevados de anticorpos para o antígeno EBV latente ou replicativo. Os linfócitos T do sangue periférico de pacientes com AR são incapazes de controlar linhas semelhantes a linfoblastos B positivos para EBV, e isso explica a frequência de linfócitos B periféricos infectados por EBV na AR em comparação com os controles. A exposição prolongada a um ou mais vírus, que frequentemente ocorre na AR, pode desempenhar um papel desencadeante no início da inflamação imune, uma vez que os antígenos do vírus não apenas reagem de forma cruzada com os antígenos do hospedeiro, mas também desempenham um efeito adjuvante.

Patogênese

RA(?) EF > transformação de IgG em AutoAG > IgM,A,G-fatores reumatóides + AutoAG = CEC > tecido sinovial > aumento da atividade de mediadores inflamatórios, permeabilidade microvascular, quimiotaxia de leucócitos, fagocitose de CEC > dano aos lisossomos de leucócitos e macrófagos > liberação de enzimas lisossômicas > danos às estruturas celulares > formação de novos AutoAGs > reação em cadeia

Um fator etiológico desconhecido na artrite reumatóide causa uma resposta imune primária na forma de formação de anticorpos na forma de IgG. Por uma razão desconhecida, eles se transformam e se transformam em autoantígenos, que, em condições de imunodeficiência para Tsupressores, iniciam a produção de anticorpos dos grupos Ig M, A, G (fatores reumatóides) pelos linfócitos B. Formam imunocomplexos circulantes (CIC) com o autoantígeno, que se instalam principalmente na membrana sinovial das articulações e causam aumento da atividade de mediadores inflamatórios, comprometimento da microcirculação e ativação da quimiotaxia leucocitária.

No processo de fagocitose, os lisossomos de neutrófilos e macrófagos são danificados e são liberadas enzimas lisossômicas que danificam as estruturas celulares. Novos autoantígenos, novos autoanticorpos são formados e o processo patológico assume o caráter de uma reação em cadeia. Por algum tempo pode diminuir, mas depois recomeça sob a influência de fatores específicos e não específicos.

O resultado do processo inflamatório é caracterizado pela redução e então cessação da migração celular para o tecido inflamado, seguido por um aumento na apoptose celular e reparo tecidual. A ativação constante de monócitos e macrófagos leva à sua incapacidade de bloquear esses processos, o que contribui para a transição da inflamação aguda para crônica.

As prostaglandinas desempenham um papel importante na patogênese da AR.

Outro mecanismo envolvido na inflamação e destruição da cartilagem é o aumento da neovascularização. Essa angiogênese na sinóvia está associada à ação de citocinas pró-inflamatórias, o que leva ao aumento da penetração de células inflamatórias nos tecidos da articulação, o que proporciona o fornecimento de nutrientes necessários para o funcionamento normal das células inflamatórias e em proliferação. Um papel importante é dado aos neutrófilos, cujo aumento no líquido sinovial leva à hiperprodução de quimioatraentes. A degranulação dos neutrófilos é acompanhada pela liberação de proteinases, espécies reativas de oxigênio, produtos metabólicos do ácido araquidônico.

Os processos que ocorrem na sinóvia na AR assemelham-se a uma neoplasia maligna local. A massa de células recém-formadas e de tecido conjuntivo é muitas vezes maior que a massa da membrana sinovial normal. O pannus formado na AR tem a capacidade de invadir e destruir a cartilagem, o osso subcondral e o aparelho ligamentar. Sinoviócitos de pacientes com AR têm as propriedades fenotípicas de células tumorais transformadas. No líquido sinovial e tecidos, foi encontrado um aumento no nível de fatores de crescimento, plaquetas e fibroblastos. A semelhança entre sinovite reumatóide e neoplasia maligna localizada também se manifesta no nível molecular. Várias citocinas têm a capacidade de causar alterações fenotípicas duradouras nas células.

O processo patológico na AR se desenvolve principalmente nas articulações e tecidos periarticulares e tem características próprias dependendo do estágio da doença.

A sinovite é detectada precocemente, mesmo em uma articulação clinicamente inalterada. Distúrbios na membrana sinovial são decorrentes de processos imunológicos. Nos estágios iniciais do processo, o estroma é pouco infiltrado por linfócitos, plasmócitos, mastócitos e macrófagos. Os linfócitos T têm características morfológicas e imunológicas de células dependentes de antígeno. Os linfócitos B como precursores das células plasmáticas e as próprias células plasmáticas sintetizam imunoglobulinas in situ.

Numa fase inicial, há uma proliferação de sinoviócitos de revestimento do tipo B, que têm uma semelhança morfológica com os fibroblastos. As células formam várias camadas com uma “paliçada” focal. Há capilares e vasculite produtiva. Nesta fase, revela-se a predominância de processos exsudativos e alternativos na membrana sinovial - edema, pletora e focos de alterações fibrinoides.

O estágio avançado caracteriza-se por um quadro de processo proliferativo crônico. Ao mesmo tempo, observa-se hiperplasia pronunciada e hipertrofia das vilosidades. A proliferação dos sinoviócitos recobridores torna-se mais evidente com a formação de várias camadas e a presença de células gigantes.

Na morfogênese da sinovite reumatóide, um lugar importante é ocupado por danos aos vasos da microvasculatura - vasculite e angiomatose. Nas paredes dos vasos sanguíneos, são detectados depósitos de imunoglobulinas. Nesta fase, podem formar-se nódulos reumatóides na membrana sinovial e, no caso da amiloidose, podem formar-se massas amilóides.

Uma característica do período tardio é a angiomatose pronunciada, combinada com vasculite produtiva e trombose. O curso ondulado da doença também se reflete na morfologia da membrana sinovial.

Sob ele, em sua parte pericondral, forma-se um pannus sinovial - tecido vascular e fibroso. No processo de desenvolvimento, cresce na cartilagem, destruindo-a.

Um sinal morfológico específico na AR é um nódulo reumatoide. Pode ser observada em vários órgãos e tecidos, mas a localização mais comum é a pele e a membrana sinovial. O nódulo é um foco de necrose fibrinoide circundado por macrófagos em paliçada, linfócitos e células plasmáticas. Freqüentemente, células multinucleadas gigantes são visíveis nele. Com a ajuda de anticorpos monoclonais, foi possível confirmar o envolvimento de reações imunopatológicas no desenvolvimento de nódulos reumatóides.

Um lugar especial na progressão do processo reumatóide é ocupado pelas vasculites, que são detectadas em todos os órgãos, mas não apresentam características morfológicas específicas. O estudo dos vasos da pele em pacientes com AR com sinais de vasculite cutânea mostrou que as alterações na microvasculatura são de natureza generalizada.

Nesta doença, encontram-se vasculites produtivas, destrutivas e destrutivas-produtivas. Os vasos são acometidos de forma generalizada e polimórfica - desde proliferação moderada do endotélio e infiltração do invólucro externo até necrose do invólucro médio da parede do vaso. Predominam lesões vasculares de pequeno calibre - pele, músculos esqueléticos, órgãos internos. Vasculite produtiva e trombovasculite são as mais típicas, panvasculite do tipo poliarterite nodosa com necrose focal ou total da membrana média é menos comum.

As alterações nos vasos de grande e médio calibre podem ser decorrentes da lesão dos vasa vasorum e consequente isquemia da parede vascular. Às vezes, há um quadro de aortite seguida de esclerose e expansão do orifício aórtico.

A derrota das membranas serosas é mais frequentemente manifestada por pleurisia seca com um leve derrame fibrinoso, que leva à formação de aderências. No tecido pulmonar, o processo se desenvolve de acordo com o tipo de pneumonia intersticial crônica, pneumosclerose focal ou difusa com formação de nódulos reumatóides.

A lesão renal é causada por glomerulonefrite (membranosa ou proliferativa membranosa), nefroangiosclerose, nefrite intersticial crônica, angeíte. Frequentemente, a nefropatia se deve à deposição de massas amilóides. No estágio latente, o amiloide é encontrado perivascularmente no tecido das pirâmides e algumas arteríolas dos glomérulos, no estágio nefrótico na maioria dos glomérulos, paredes dos vasos, pirâmides, depósitos maciços de amilóide.

No trato gastrointestinal, são revelados sinais de gastrite, enterite, colite, muitas vezes causadas por um processo imunocomplexo, confirmado pela detecção de imunoglobulinas e fibrina na submucosa. As alterações mais graves no trato gastrointestinal estão associadas à deposição de massas amiloides na mucosa, parede vascular com desenvolvimento de infiltrado linfoplasmocitário, atrofia da mucosa e submucosa.

Em amostras de biópsia hepática, são observadas alterações no tecido conjuntivo portal com vasculite produtiva, infiltração linfoide-histiocítica ou plasmocítica, alterações escleróticas, bem como distrofia, necrose de hepatócitos. Nas lesões amilóides, observam-se depósitos de amiloide no estroma reticular dos lóbulos hepáticos ao longo dos capilares intralobulares, na parede do vaso. O amiloide geralmente substitui a maior parte do parênquima.

No baço, revela-se hiperplasia e plasmatização do tecido linfóide, proliferação do endotélio dos seios da face e depósitos de precipitados proteicos.

A AR afeta várias partes do sistema nervoso e seus elementos (vasos, tecido conjuntivo, fibras nervosas). O sistema periférico é afetado principalmente pelo vasa nervorum. No tecido conjuntivo do sistema nervoso, são detectadas alterações fibrinóides, infiltrados linfóides e plasmocitários, bem como depósitos amilóides, micronecrose.

Quadro clínico da AR

A síndrome articular é a principal no quadro clínico da AR. O início da doença é mais frequentemente subagudo (55-70%), geralmente provocado por uma infecção aguda ou exacerbação de uma infecção crônica, resfriamento, trauma ou situação estressante.

O desenvolvimento de artrite por várias semanas ou meses é precedido por um período prodrômico, cujos sinais são fadiga, perda de peso, dores articulares recorrentes (muitas vezes devido a mudanças na pressão atmosférica), diminuição do apetite, aumento da sudorese, febre baixa, anemia leve, VHS aumentada.

Segundo V. A. Nasonova e M. G. Astapenko (1989), no período prodrômico, 32% dos pacientes desenvolvem rigidez matinal, principalmente nas articulações das extremidades, que desaparece com o movimento ativo. Entre as causas desse sintoma está a violação do ritmo normal de produção do hormônio adrenal com mudança para um período posterior do dia, bem como o acúmulo de citocinas no líquido edematoso das articulações inflamadas durante o sono.

No período inicial da AR, 1/3 dos pacientes apresenta artralgia, que é agravada pelo movimento, 2/3 apresenta artrite simétrica das pequenas articulações das mãos e dos pés. Dor e rigidez são maiores pela manhã, diminuindo gradualmente à noite. A intensidade e a duração dessas manifestações se correlacionam com a progressão da doença, permanecendo com atividade acentuada até o almoço, sendo que em alguns pacientes desaparece apenas à noite.

Em 8-15% dos portadores de AR, o início é agudo em poucos dias. Nesse caso, o paciente pode indicar o tempo e o movimento que provocou a dor. As artralgias podem ser acompanhadas pela mesma dor aguda nos músculos, rigidez matinal prolongada, febre, que leva o paciente à imobilidade.

Em 15-20% dos casos, a AR começa imperceptivelmente com uma progressão lenta da artrite sem aumento da temperatura corporal, restrição de movimento.

Danos nas articulações nos estágios iniciais da AR podem ser instáveis ​​e desaparecer espontaneamente por vários meses ou mesmo anos. Poliartrite persistente com progressão do processo inflamatório foi observada em 70% dos pacientes. Via de regra, as articulações metacarpofalângicas do segundo terço, interfalângicas proximais e do carpo são envolvidas primeiro, via de regra, na AR, menos frequentemente as articulações metatarsofalângicas. Então a frequência da lesão é seguida pelo joelho, cotovelo, tornozelo. O envolvimento tardio das grandes articulações é atribuído por alguns autores a uma proporção maior da superfície da membrana sinovial em relação à cartilagem articular. Segundo nossos dados, em 87% dos doentes tudo começou com danos nas pequenas articulações das mãos, em 9,7% - nas grandes (joelho, ombro). Poliartrite progressiva persistente ocorreu em 43%, em 57% dos pacientes teve um curso ondulado com períodos de remissão. 20,4% dos pacientes desenvolveram necrose isquêmica das cabeças femorais.

Algumas articulações no início da doença permanecem intactas (“articulações de exclusão”) - interfalângica distal, primeira articulação metacarpofalângica do polegar, interfalângica proximal do dedo mínimo.

A fase inicial da AR caracteriza-se pelo predomínio de fenômenos exsudativos das articulações das mãos simetricamente acometidas com presença de derrame, determinado pelo sintoma de flutuação, edema inflamatório dos tecidos periarticulares, dor intensa à palpação e sintoma positivo de compressão da mão.

Nas pequenas articulações, a pele pode apresentar-se levemente hiperêmica e nas grandes, febre. Devido à inflamação dos tecidos articulares e espasmo muscular reflexo, o movimento nas articulações afetadas é fortemente limitado, o que leva ao desenvolvimento de atrofia muscular. A artrite é acompanhada por uma lesão inflamatória das bainhas dos tendões, mais frequentemente do extensor, menos frequentemente dos flexores da mão e do pé.

Em 15-20% dos pacientes no primeiro ano da doença, pode ocorrer atenuação espontânea dos sintomas da artrite e remissão da doença. Mas, na maioria dos pacientes, o processo assume um caráter progressivo com transição para a fase exsudativa-proliferativa.

Juntamente com os sintomas gerais (fraqueza, astenia, perda de peso, deterioração do sono, apetite, temperatura subfebril), a síndrome articular progride. A predominância de processos proliferativos nos tecidos articulares leva ao seu espessamento, inchaço persistente denso ou elástico dos tecidos periarticulares, o que causa uma mudança na configuração das articulações, principalmente as pequenas - mãos e pés, punhos, punhos, joelhos, cotovelos . As articulações do ombro e do quadril raramente são afetadas na AR, e as articulações da coluna são ainda mais raramente envolvidas.

classificação AR

O primeiro foi proposto por A. I. Nesterov em 1961, após o qual foi repetidamente refinado em conexão com o surgimento de novos dados sobre a clínica e variantes do curso da AR. Este último foi aprovado no 1º Congresso Pan-Russo de Reumatologistas em 2003.

Duas variantes clínicas e imunológicas foram identificadas: AR soropositiva e soronegativa. A poliartrite como principal manifestação desta doença inclui ambas as opções. As manifestações extra-articulares são atribuídas principalmente à variante soropositiva e são apresentadas apenas quando a afiliação reumatoide é inquestionável. Isso também inclui uma forma especial de AR - síndrome de Felty. A variante soronegativa da AR tem características clínicas e laboratoriais próprias, sendo também referida a ela a síndrome de Still do adulto.

Caracterizando a atividade da doença, distinguem-se 4 graus: 0 - remissão, 1 - baixo, 2 - médio, 3 - alto. A definição de atividade é baseada nos sinais clínicos e laboratoriais mais instáveis:

• a gravidade da dor na escala analógica visual (EVA), onde sua ausência é igual a zero, e o valor máximo é de 10 cm
• duração da rigidez matinal em minutos
• indicadores de VHS e PCR

A definição de PCR em nosso país não é padronizada, então tomamos a norma como valor inicial e depois seu excesso de 2-3 vezes ou mais.

Reumatologistas estrangeiros propuseram o uso do DAS (escore de atividade da doença) para avaliar a atividade da AR.

De acordo com a CID X, adota-se a seguinte classificação da AR: Poliartropatias inflamatórias

AR soropositivo (excluído febre reumática)

Artrite reumatóide (juvenil, coluna vertebral)

Síndrome de Felty (AR com esplenomegalia e leucopenia)

doença pulmonar reumatóide

Vasculite reumatóide (AR com envolvimento de outros órgãos e sistemas - cardite, endocardite, miocardite, miopatia, pericardite, polineuropatia)

Outros RAs soropositivos

AR soropositivo, não especificado

Outros ARs

AR soronegativo

Doença de Still do adulto (excluindo a doença de Still NOS)

Bursite reumatóide

nódulo reumatóide

Poliartropatia inflamatória (excluindo poliartrite SOE)

Outra AR não especificada

AR, não especificado

A classificação da doença é necessária para estabelecer o curso, a atividade do processo, que permitirá ao médico determinar as táticas terapêuticas.

Atualmente, foi proposto um indicador de atividade inflamatória (SAS) para uso na medicina prática, que será discutido no IV Congresso de Reumatologistas.

A progressão da AR ainda é baseada em critérios radiográficos:

1. Osteoporose e destruição da cartilagem óssea (estreitamento do espaço articular, pequena uzura única)
2. Osteoporose, estreitamento do espaço articular, erosões múltiplas
3. Sinais de estágio II e anquilose

Devido ao fato de que o paciente em diferentes articulações pode apresentar diferentes alterações radiográficas, o estágio da doença é estimado pelo dano máximo à articulação (principalmente mãos, pés).

Admite-se a divisão em classes funcionais, incluindo a capacidade do paciente para servir-se a si próprio, exercer atividades não profissionais (lazer, desporto, passatempos, etc.), bem como desempenhar funções profissionais, mas tendo em conta a idade e o sexo (estudo, trabalho, casa, etc.).

São identificadas 4 classes funcionais I - preservada a capacidade de servir a si próprio, exercer atividades não profissionais e desempenhar funções profissionais
II - pode servir a si mesmo e exercer atividades não profissionais, mas está limitado em sua profissão
III - só pode servir a si mesmo
IV - necessita de ajuda externa

O diagnóstico precoce e o início ativo da terapia com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) ajudam a retardar a destruição das articulações e o desenvolvimento de manifestações extra-articulares da doença.

Existem 7 sinais e, se quatro deles estiverem presentes, é feito o diagnóstico de artrite reumatoide.

1. Rigidez matinal. Sua presença nas articulações e periarticular dentro de uma hora depois de acordar.
2. Artrite de 3 ou mais articulações. Inchaço ou derrame na articulação por pelo menos 6 semanas. Estas são articulações interfalângicas proximais, metacarpofalângicas, punho, cotovelo, joelho, tornozelo, metacarpofalângicas.
3. Artrite das articulações da mão. Inchaço do punho, articulações interfalângicas proximais e metacarpofalângicas por pelo menos 4 semanas.
4. Artrite simétrica. Envolvimento bilateral das articulações (sem simetria absoluta) indicado no ponto 3 por 6 semanas.
5. Nódulos reumatóides. Subcutâneo na superfície extensora ou área periarticular, detectado pelo médico.
6. Fator reumatoide (FR).
7. Alterações radiográficas. Típico de AR nas mãos e punho, incluindo erosões ou descalcificação óssea.

Pesquisa laboratorial

Não há indicadores específicos para AR. Porém, um exame laboratorial revela uma série de anormalidades que, quando comparadas com a clínica, podem auxiliar no diagnóstico dessa doença.

A anemia se desenvolve com um processo reumatóide ativo, geralmente normo ou hipocrômico, com diminuição moderada do número de glóbulos vermelhos. Sua gravidade se correlaciona com a atividade do processo, principalmente com a inflamação das articulações. O aumento da anemia ocorre com a ocorrência de condições concomitantes - com perda de sangue, má nutrição, hemodiluição, infecção intercorrente. A anemia na AR pode ser causada por medicamentos que causam supressão da medula óssea.

A fórmula do sangue geralmente não muda, exceto para formas especiais de AR. Assim, a síndrome de Felty é caracterizada por leucneutropenia, e a síndrome de Still do adulto é caracterizada por leucocitose com desvio para a esquerda. Também pode ser na AR grave - vasculite, pericardite, fibrose pulmonar, nodulose reumatóide.

A AR é caracterizada por uma diminuição na quimiotaxia dos neutrófilos e, nas formas graves, pelo aparecimento de neutrófilos com atividade de peroxidase anormalmente alta.

Nos últimos anos, a questão do papel das subpopulações de linfócitos na AR tem sido discutida. Os dados sobre a proporção de linfócitos T e B são bastante contraditórios, sua atividade funcional e a produção de citocinas e quimiorreagentes por eles desempenham um papel maior.

Na AR ativa, a trombocitose é comum, cujo mecanismo não é totalmente claro. Ela se correlaciona com a atividade da doença e frequentemente acompanha a amiloidose secundária. A trombocitopenia geralmente é iatrogênica.

Em 90% dos pacientes, observa-se um aumento na ESR, refletindo claramente a atividade do processo. Sua normalização em curto prazo pode ocorrer após administração intra-articular de glicocorticóides, e em longo prazo indica remissão do processo. Um aumento persistente na ESR é um sinal de prognóstico desfavorável.

Em maior extensão do que ESR, a atividade do processo reflete o nível de proteínas de fase aguda - PCR e amiloide. A PCR tem a capacidade de utilizar fragmentos nucleares de células mortas, ligar e inativar o fator ativador de plaquetas, um mediador inflamatório que contém fosfocolina. Foi encontrada correlação entre a frequência de fraturas e o nível de PCR, o que indica o envolvimento da proteína nos processos catabólicos do tecido ósseo. Um nível persistentemente elevado de PCR correlaciona-se claramente com a destruição articular, indicando um curso desfavorável da AR.

A doença é acompanhada por disproteinemia: diminuição do nível de albumina e aumento das globulinas. Um aumento na α 2 -globulina é devido a um aumento no nível de glicoproteínas no sangue e reflete a atividade do processo.

A AR é acompanhada pela destruição do tecido conjuntivo, cuja substância principal inclui as glicoproteínas. Seu nível é determinado por várias reações baseadas em indicadores de ácido siálico, seromucoide, etc.

A definição de FR, que pode ser de três tipos de imunoglobulinas: IgG, IgM e IgA, tem alto valor diagnóstico na AR.

Na AR, é detectado em 85% dos pacientes durante todo o período da doença, apenas o título muda dependendo da atividade do processo. Nos estágios iniciais da doença, o FR pode não ser detectado ou detectado em títulos baixos. Em metade dos pacientes com AR, o FR é encontrado em títulos raros e elevados (1:128 ou mais). Deve ser lembrado que os idosos podem ter produção espontânea de RF.

Com o desenvolvimento de um processo sistemático, o título de FR aumenta acentuadamente e desempenha um papel desfavorável em termos de prognóstico. O desenvolvimento de erosão no tecido ósseo correlaciona-se com altos títulos de FR IgA. Devido à auto-associação, o FR IgG pode formar imunocomplexos e é capaz de induzir a síntese de imunoglobulinas.

A concentração das principais classes de imunoglobulinas no soro sanguíneo, via de regra, aumenta e principalmente aumenta com a ativação do processo e o desenvolvimento da sistemidade.

A AR é caracterizada por crioglobulinemia mista, detectada em 30-50% dos pacientes com manifestações viscerais, com síndrome de Felty e vasculite. Os complexos imunes (IC) são detectados com a mesma frequência. É necessário examinar pacientes com esta doença com alto teor de crioglobulinas e CEC, dada a alta prevalência de hepatite B e C na população e sua associação com AR, para a presença de marcadores de hepatite viral.

Para o diagnóstico de AR, especialmente formas iniciais, são utilizados 3 marcadores sorológicos:

• anticorpos anti-queratina (AKA)
• fator antiperinuclear (ACE)
• anticorpos anti-RA 33

Os dois primeiros são direcionados contra os componentes da célula epitelial e reagem com peptídeos sintéticos isolados da profilagrina contendo citrulina, um aminoácido. ACA são específicos para pacientes com AR - eles não são encontrados em pessoas saudáveis.

Para confirmar o diagnóstico e determinar a atividade local, é importante estudar o líquido sinovial, que se altera na AR, tornando-se de coloração mais intensa, turvo, com viscosidade reduzida e coágulo de mucina frouxo. O número de leucócitos no líquido sinovial sobe para 25 mil devido aos neutrófilos (25-90%). O índice de proteína atinge 40-60 g / l e o nível de glicose diminui para 2 mmol / l. No citoplasma dos leucócitos, são encontradas inclusões semelhantes a um cacho de uvas. Estes são os ragócitos - células contendo material fagocitado: componentes lipóides ou proteicos, IC, etc. Na AR, existem muitos deles - 30-40%. Ragócitos também são encontrados em outras doenças - psoríase, lúpus, artrite infecciosa, gota, mas não em tais quantidades. No líquido sinovial, o FR é frequentemente detectado mesmo que esteja ausente no soro sanguíneo.

Tratamento

O objetivo da terapia de AR é eliminar a dor, reduzir a inflamação, retardar a destruição articular, desenvolver um processo sistêmico, manter a capacidade funcional e melhorar a qualidade e expectativa de vida dos pacientes.

Para realizar essas tarefas, é necessária uma abordagem multifatorial, incluindo ações farmacoterapêuticas e não farmacológicas - alternância de atividade física e repouso, fisioterapia, dieta, cirurgia conservadora e ortopédica, educação de pacientes e seus familiares sobre a própria doença e os medicamentos usado.

Nos últimos anos, houve mudanças significativas na visão sobre o momento do início da terapia e a escolha dos agentes farmacológicos para o tratamento da AR. Isso se baseia na reversibilidade do processo nos estágios iniciais da doença, na falta de efeito com o uso de terapia paliativa e no sucesso significativo com tratamento agressivo nos estágios iniciais nas primeiras manifestações da síndrome articular.

A farmacoterapia para AR inclui drogas que aliviam os sintomas da doença e modificam o curso desta doença. São anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), cujo principal mecanismo de ação é inibir a atividade da enzima ciclooxigenase (COX), que possui 2 isoformas - COX-1 e COX-2. A COX-1 é uma enzima fisiológica que desempenha um papel na manutenção da homeostase normal: proteção da mucosa gástrica, função renal, agregação plaquetária, diferenciação de macrófagos. A expressão da COX-2 é induzida por diversos estímulos fisiológicos e patológicos, proporcionando a síntese de prostaglandinas (PG).

Os AINEs reduzem a gravidade da dor e da inflamação, mas não impedem os processos destrutivos nas articulações causados ​​por citocinas pró-inflamatórias. O uso desses medicamentos pode mascarar a progressão da doença, além de causar reações adversas graves, principalmente sangramento gástrico, comprometimento da função renal e do sistema cardiovascular.

Para pacientes com AR em risco (idade avançada, história de úlcera, tabagismo, uso de glicocorticosteróides), as drogas de escolha são inibidores de COX-2 ou poupadores de COX-1. Até o momento, são conhecidas várias dezenas de AINEs, mas para o tratamento da AR, é dada preferência aos derivados dos ácidos arilalcanóicos - arilacético (diclofenaco sódico / potássio, ortofeno), arilpropiônico (ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno), indolacético (indometacina , sulindac), enólico (piroxicam, tenoxicam).

Uma nova classe de AINEs - os inibidores da COX-2 (nimesulide, meloxicam, celecoxib) são mais seguros e recomendados para pacientes com fatores de risco gastrointestinais.

COX-2 altamente seletivo (rofecoxib, celecoxib) deve ser usado com cautela devido ao risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.

Nos últimos anos, foram criados novos AINEs com alto efeito analgésico - xefocam, aceclofenaco (Aertal), valdecoxib.

Com os AINEs, inicia-se o tratamento dos pacientes com AR, principalmente nas formas articulares com atividade mínima e moderada da doença. A escolha é feita empiricamente, levando em consideração a sensibilidade individual do paciente, a eficácia do medicamento, a possibilidade de efeitos colaterais, a combinação com outros medicamentos tomados pelo paciente.

O tratamento começa com a dose diária média:

diclofenaco - 100-150 mg,

ibuprofeno - 1,2–2,4 g

piroxicam - 20mg

meloxicam - 7,5-15 mg

nimesulida - 200 mg

Convencido da eficácia e boa tolerabilidade do medicamento, é recomendado por muitos anos. A dose é considerada adequada se reduz a intensidade da dor, o componente exsudativo, preserva a amplitude de movimento e a qualidade de vida.

Com o uso prolongado de AINEs, o monitoramento das células sanguíneas, do estado do sistema de coagulação, da função renal e principalmente das membranas mucosas do estômago e duodeno é obrigatório, mesmo que o receptor não se queixe, pois o exame endoscópico revela “silencioso ” úlceras que requerem terapia sintomática apropriada.

Os anti-inflamatórios rápidos incluem glicocorticosteróides (GCs), cujo efeito está associado à inibição da expressão de moléculas de adesão por células epiteliais, supressão da atividade da COX-2, expressão de genes de metaloproteinases e transcrição de genes de citocinas pró-inflamatórias. Os HAs são capazes de reduzir a permeabilidade da membrana, incluindo enzimas lisossômicas, o que impede a liberação de enzimas proteolíticas. Tudo isso visa suprimir a inflamação imunológica.

Na AR, GCs de baixa dose devem ser prescritos - não mais que 10 mg por dia (como prednisolona) como terapia intermediária ao usar DMARDs.

A administração intra-articular (IV) de HA após a evacuação do líquido sinovial reduz a dor e a inflamação local, mas este método de tratamento é recomendado para ser usado não mais do que uma única injeção a cada 3-6 meses. Caso contrário, isso levará ao desenvolvimento dos mesmos efeitos colaterais da administração oral do medicamento, um dos quais é a osteoporose esteróide.

Os dados sobre o efeito dependente da dose de HA confirmam que em baixas concentrações (menos de 10 mg por dia) seu efeito se manifesta devido a efeitos genômicos, em doses médias (1 mg/kg por dia) estão envolvidos efeitos mediados por receptores e em altas doses (1 g por dia) os HAs afetam as propriedades físico-químicas das membranas das células-alvo em poucos segundos. Esses dados explicam até certo ponto as diferenças nos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores de diferentes doses de GC.

Mais comumente usado no tratamento da AR

prednisolona - 10-20 mg

metilprednisolona - 8-12 mg

triancinolona - 12-16 mg

dexametasona - 2-4 mg

Altas doses de HA são necessárias para o tratamento de vasculite reumatóide, síndrome de Felty e síndrome de Still em adultos. Já no dia seguinte após a ingestão do GC, seu efeito antiinflamatório se manifesta. Uma diminuição acentuada da dose ou interrupção do medicamento pode provocar uma “síndrome de abstinência”. Somente a ausência de sinais de exacerbação do processo permite ao médico reduzir ainda mais a dose diária de AH.

No curso tórpido da AR com preservação da atividade do processo, a dose de manutenção de HA é mantida por mais tempo em combinação com DMARDs. Durante o período de terapia com GC, é necessário monitorar os níveis de açúcar no sangue, potássio e cálcio. A densitometria anual é necessária para detectar osteopenia/osteoporose. Se tal diagnóstico for confirmado, calcitoninas e bisfosfonatos devem ser incluídos no tratamento complexo.

Contra-indicações relativas para a nomeação de HA - úlcera péptica do estômago, úlcera duodenal na fase aguda, diabetes mellitus, hipertensão, formas ativas de tuberculose, angina de peito, obesidade, osteoporose.

Nas variantes de AR agressivamente atuais, é necessário usar a chamada pulsoterapia GC, na qual 1000 mg de metilprednisolona ou 32-64 mg de dexaven por 150 ml de solução isotônica de cloreto de sódio são injetados por via intravenosa por 40-50 minutos. Curso - 3 dias. Você pode usar metade da dose de MP e aumentar ou diminuir o número de infusões dependendo do efeito obtido.

O uso prolongado de AH com alta dose cumulativa leva ao desenvolvimento da síndrome de Cushing, insuficiência adrenal, diabetes melito, miopatia e osteoporose. Os GCs podem provocar a ativação de um processo infeccioso crônico (pielonefrite, tuberculose, sinusite, colecistite, infecção herpética crônica).

Os DMARDs desempenham um papel central no tratamento da AR devido à sua influência nos principais mecanismos imunomediados da patogênese da doença e à capacidade de retardar ou prevenir a destruição óssea.

O American College of Rheumatology (ACR) aprovou uma lista de medicamentos para o tratamento da AR, também utilizada em nosso país.

tabela 1

droga, dose	Data de aprovação	Efeitos colaterais
Aurotioglicose, 25–50 mg por semana	1947	Dermatite, estomatite, proteinúria, trombocitopenia
Hidroxicloroquina 200-400 mg por dia	1957	alteração da retina
D-penicilamina 125–750 mg por dia	1977	Miastenia grave, síndrome de Goodpasture
Azatioprina 50-150 mg por dia	1981	síndrome semelhante ao LES
Metotrexato 5–25 mg por semana	1987	Hepatite, citopenia, pancreatite, cirrose hepática, fibrose pulmonar
Auranofina 3–9 mg por dia	1988	Nefropatia, citopenia
Sulfassalazina, 1–3 g ao dia	1996	Citopenia, síndrome de Steven-Johnson
Ciclosporina A, 2,5–4 mg/kg por dia	1997	Distúrbios dispépticos
Leflunomida, 20–10 mg por dia	1998	Citopenia, insuficiência renal, hipertensão, diarreia, transaminases elevadas, infecção
Etanercept 25 mg duas vezes por semana	1998	alopecia
Infliximabe (Remicade), 500–750 mg por mês	1999	Infecção

Esses medicamentos são recomendados para o tratamento da AR e pelo Federal Formulary Committee. A eficácia dos DMARDs é muito próxima, mas diferem na frequência e na natureza dos efeitos colaterais. Um pouco mais fracos em eficácia são os antimaláricos, que requerem contracepção estrita, pois há indícios de efeito tóxico no feto.

Metotrexato (MT) reconhecido como o "padrão ouro" do BMARP pela amplitude de seu espectro de atuação. A droga inibe a infiltração e ativação de células B, macrófagos, neutrófilos, etc., impede o desenvolvimento de angiogênese, inibe a proliferação de células semelhantes a fibroblastos sinoviais, a ativação de condrócitos e osteoclastos, suprime a produção de RF, impede a ativação e liberação de cartilagem degradante e enzimas ósseas.

A tolerância ao MT não se desenvolve por 5 anos ou mais. Sua indicação no início da síndrome articular ajuda a prevenir o desenvolvimento de um processo erosivo. O mecanismo de ação da MT está associado à supressão da desidrofolato redutase e outras enzimas folato-dependentes, resultando em diminuição da síntese de DNA, que ocorre quando megadoses de MT (100–1000 mg/m 2) são prescritas para o tratamento de doenças oncológicas, onde é necessário suprimir a proliferação de células mutantes.

Baixas doses de MT utilizadas em reumatologia apresentam efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores devido à liberação de madenosina. A droga é capaz de aumentar a expressão de genes que codificam a síntese de citocinas anti-inflamatórias, bem como induzir a apoptose de linfócitos T ativados.

A MT é eficaz em todas as variantes da AR, mas seu uso deve ser limitado a diabéticos, com sinais de insuficiência renal ou hepática, com hepatite B ou C, com baixa concentração sérica de albumina, patologia pulmonar, idosos e principalmente aqueles que abusam do álcool. Ao tomar MT, é necessário monitorar o nível de enzimas hepáticas, a composição do sangue periférico, exames de urina (proteinúria) mensalmente.

Leflunomida (Arava)é um derivado isoxazol, cujo princípio ativo é o metabólito malononitrilamida. O mecanismo de sua ação baseia-se na inativação da diidroorotato desidrogenase, enzima necessária para a formação da uridina monofosfato, que desempenha importante papel na ativação dos linfócitos T.

Até o momento, foram obtidos os resultados da terapia de longo prazo de pacientes com AR com este medicamento, indicando a capacidade do Arava não apenas de interromper a inflamação, mas também de inibir a destruição articular, o que preserva a capacidade funcional e afeta positivamente a qualidade de vida. A combinação de Arava com MT dá um resultado melhor do que MT com sulfassalazina, devido a algumas diferenças em seu mecanismo de ação, portanto, um impacto mais amplo na patogênese da AR.

Entre os efeitos colaterais que ocorrem durante o tratamento com Arava, os mais significativos são gastralgia, sintomas dispépticos, diarreia e aumento das enzimas hepáticas. Esses fenômenos são geralmente reversíveis com a descontinuação a curto prazo do medicamento ou redução da dose. Reações citopênicas e alopecia também foram observadas. A leflunomida, assim como o MT, pode ser classificada como droga de primeira linha para o tratamento da AR.

De particular importância na presença de contra-indicações óbvias ao uso sistêmico de AINEs é a terapia local, que inclui administração intravenosa de glicocorticosteróides e aplicação tópica de AINEs na forma de pomadas, géis e cremes. Além da maior segurança deste método, deve-se notar que a dose de AINEs por via oral ou parenteral pode ser reduzida neste contexto.

Com a administração cutânea local, as concentrações terapêuticas da droga são criadas nos tecidos moles diretamente sob o local de aplicação, e uma pequena quantidade entra na corrente sanguínea geral, o que permite praticamente evitar efeitos adversos sistêmicos.

Nos últimos anos, foram desenvolvidos requisitos para AINEs usados ​​localmente:

• o medicamento deve ser eficaz na patologia a ser tratada, mas não causar reações tóxicas e alérgicas locais
• deve atingir o tecido alvo
• sua concentração sérica não deve atingir um nível que leve a efeitos adversos dependentes da dose
• o metabolismo e a excreção do fármaco devem ser os mesmos do uso sistêmico

Um dos meios mais eficazes de terapia local para doenças inflamatórias das articulações - diclovit gel empresa farmacêutica OAO Nizhpharm, contendo 1 g de diclofenaco de sódio como ingrediente ativo.

Nosso estudo envolveu 30 pacientes predominantemente do sexo feminino com AR (29 anos), cuja idade média foi de 46,5 ± 15,1 anos (de 17 a 73 anos). Uma tira de gel de 3-5 cm foi aplicada na área da articulação inflamada 3 vezes ao dia durante 2 semanas (14 dias). Durante o estudo, os pacientes continuaram a tomar AINEs, glicocorticosteróides e medicamentos básicos prescritos anteriormente, cuja dose não foi alterada durante esse período.

mesa 2. Dinâmica dos indicadores de síndrome articular durante a terapia com diclovit gel (M±S)

*R

Como pode ser visto na Tabela. 2, marcou a dinâmica positiva de todos os parâmetros clínicos analisados.

O estudo confirmou a alta eficácia analgésica e o efeito antiinflamatório local do gel Diclovit em combinação com boa tolerância, o que permite que seja amplamente utilizado como terapia local para doenças reumáticas.

A eficácia do tratamento pode ser avaliada de acordo com os critérios do ACR, que propõe considerar 20%, 50% e 70% de melhora em tais indicadores: número de articulações inchadas e dolorosas, atividade da doença pela EVA, avaliada pelo médico e o paciente, VHS, PCR, condição funcional (HAQ), alterações estruturais nas articulações. Para o mesmo propósito, a escala de atividade da doença (DAS) foi desenvolvida.

Tabela 3

Reabilitação

Na AR, são amplamente utilizados métodos fisioterapêuticos, exercícios de fisioterapia, massagens, reflexos e psicoterapia, cuja marcação deve ser individual, levando em consideração a atividade do processo, a gravidade da deficiência funcional, a idade do paciente, a presença de doenças concomitantes. Na fase aguda da artrite, o repouso controlado é recomendado para suprimir a dor e preservar a função articular, que pode ser geral e local.

Ao mesmo tempo, exercícios isométricos (estáticos) devem ser prescritos na posição supina ou sentada. É necessário fazer pelo menos três contrações máximas por dia com duração de 6 segundos e uma pausa de 21 segundos para o quadríceps femoral. Além dos exercícios isométricos na articulação afetada, a cinesioterapia (terapia de movimento) deve ser usada para articulações saudáveis, a fim de manter a máxima amplitude de movimento nelas. Tração e exercícios com carga nesta fase são contra-indicados. A crioterapia alivia a inflamação, a dor e previne o espasmo muscular. As órteses devem ser usadas por 1-2 horas durante o dia e à noite.

Pacientes com síndrome de dor intensa, sinovite em regime ambulatorial e hospitalar são prescritos localmente irradiação ultravioleta (doses eritematosas), laser infravermelho e magnetoterapia, ultrafonoforese com hidrocortisona ou prednisolona, ​​crioterapia, aplicações de lama (20–40 °). O impacto é realizado em 2-3 articulações mais afetadas, 6-10 procedimentos para cada.

Na fase subaguda da AR, exercícios isométricos também são recomendados para melhorar a coordenação dos movimentos. Antes de proceder ao aumento da amplitude de movimento na articulação, é necessário preparar o aparelho muscular para isso, para o qual são realizados exercícios ativos para alongar os músculos dos flexores e fortalecer os extensores. Também é recomendada a cinesioterapia, que deve ser feita no chão ou no sofá. Nesta fase, a terapia ocupacional é necessária.

Além dos fatores físicos utilizados no período agudo, é prescrito um grupo de fatores físicos atérmicos: correntes pulsadas de baixa frequência, correntes diadinâmicas de Bernard, correntes de interferência. Ao prescrever o ultrassom, deve-se levar em consideração o efeito térmico, que pode aumentar as queixas e reduzir o efeito do tratamento.

Com diminuição ou ausência da atividade inflamatória, presença de artralgia, alterações proliferativas nas articulações, contraturas musculares no complexo de tratamento de reabilitação de pacientes com AR no hospital e em regime ambulatorial, ultrafonoforese analginosa ou indutotermia (baixas doses térmicas ), terapia de calor com aplicações de ozocerite, parafina e lama são prescritos ( 37-40 °).

Com contraindicação aos procedimentos térmicos, recomenda-se a peloterapia de baixas temperaturas (20–24°C), bastante eficaz nessa categoria de pacientes. Em caso de hipotrofia muscular, utiliza-se a estimulação elétrica muscular por meio de correntes pulsadas de baixa frequência (sinusoidal, modulada, diadinâmica, etc.), crioterapia. É possível realizar eletroforese com analgésicos, cobre, iodo, lítio.

Na fase crônica da artrite, é utilizada uma grande variedade de métodos físicos e terapia de exercícios (LFK) - movimentos ativos, ativos-auxiliares, passivos com resistência e / ou aumento gradual da carga. O principal critério é o aparecimento ou aumento da síndrome dolorosa, fadiga ou rigidez nas articulações após a realização de exercícios por 1 a 2 horas, o que serve como justificativa para a redução da carga.

Para a coluna cervical, os exercícios isométricos são preferíveis. Antes da cinesioterapia, devem ser realizados procedimentos eletrotérmicos e térmicos para obter um efeito analgésico, relaxando os músculos e melhorando a circulação.

Cirurgia ortopédica da AR

O complexo tratamento da AR como um elo adicional inclui a ortopedia reumática, condicionalmente subdividida em conservadora e cirúrgica.

No período inicial da doença, quando não há disfunções articulares significativas, o papel do ortopedista reumático é ensinar ao paciente os fundamentos da prevenção das deformidades articulares típicas. Um lugar importante é ocupado pela posição de tratamento. Para corrigir contraturas de flexão do desvio ulnar dos dedos nas articulações metacarpofalângicas, bem como da mão nas articulações do punho, é necessário desenvolver o autocontrole constante do paciente sobre a correção correta da mão em uma posição fisiológica favorável. Durante o sono, devem ser colocadas órteses nas mãos e antebraços - dispositivos especiais feitos de materiais poliméricos que mantêm as articulações na posição fisiológica correta.

Para fins de prevenção primária da contratura em flexão da articulação do joelho, o paciente é orientado a dormir ou repousar em uma cama bastante dura, não usar rolos, travesseiros colocados na região poplítea para aliviar a dor. A flexão prolongada da articulação do joelho leva à deformidade em flexão.

É necessário realizar terapia de exercícios destinada a fortalecer o músculo quadríceps femoral - suas longas contrações voluntárias (“jogo” da patela) e levantar a perna esticada em decúbito ventral. Órteses para as articulações do joelho também devem ser usadas para mantê-las em uma posição reta. A imobilização temporária com órteses reduz a dor.

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A artrite reumatoide (AR) é uma doença reumática inflamatória de etiologia desconhecida, caracterizada por artrite erosiva crônica simétrica (sinovite) das articulações periféricas e lesões inflamatórias sistêmicas dos órgãos internos.

Epidemiologia

A AR é uma das doenças inflamatórias crônicas mais comuns, com incidência média de 1% na população (0,6-1,6% em diferentes países). A doença ocorre aproximadamente 2,5 vezes mais em mulheres do que em homens, mas em pacientes soropositivos para fator reumatoide (FR) e em idosos, essas diferenças entre os sexos são óbvias.

Etiologia

A AR é uma doença autoimune multifatorial de etiologia desconhecida, cujo desenvolvimento envolve muitos fatores: ambientais, imunológicos, genéticos, hormonais, etc. Os seguintes fatores são de possível significado etiológico:
■ Exógenos: vírus (parvovírus B19, retrovírus, vírus Egpletein-Barr), superantígenos bacterianos (micoplasma, micobactérias, bactérias intestinais), toxinas, incl. componentes do tabaco.
■ Endógeno: colágeno tipo II. proteínas de estresse, etc.
■ Inespecífico: trauma, alérgenos, etc. Presume-se que potenciais
(gatilho) fatores não desempenham um papel direto, mas um papel indireto no desenvolvimento da AR,

predisposição genética

O risco de AR é cerca de 16 vezes maior em parentes de sangue de pacientes. A concordância para AR em gêmeos monozigóticos é 4 vezes maior do que em gêmeos dizigóticos (15-30%). Isso indica o envolvimento de vários genes na realização da predisposição (ou resistência) à AR.

A AR é mais comum em portadores de certos antígenos de classe II do complexo principal de histocompatibilidade, especialmente HLA-DR1 e HLA-DR4, que possuem sequências de aminoácidos semelhantes (epítopo "compartilhado") na terceira região hipervariável da cadeia β. A análise da estrutura desse epítopo, expresso em células apresentadoras de antígenos, mostrou que sua composição não limita a estrutura do antígeno que pode ser apresentado aos linfócitos T.

Portanto, na AR, a ativação de linfócitos T pode potencialmente ser induzida por uma ampla gama de antígenos "artritogênicos" oportunistas, cuja propriedade comum é uma "carga negativa". Supõe-se também que o porte de certos alelos KLA-DR não está associado a uma "predisposição" para a AR, mas determina um curso mais grave da doença e soropositividade para o fator reumatóide (FR). Além disso, a existência de alelos HLA-DR "protetores" e a relação entre "suscetibilidade" à AR e o transporte de alelos HLA-DQ (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101) são discutidos. Foi descrito um número muito grande de outros genes candidatos (TNF-a, IL-1) e seus receptores (IL-10, FcRIII-A, corticotropina, lectina ligadora de manose, etc.), cujo polimorfismo determina a "sensibilidade " ou "resistência" à AR,

Fatores hormonais

O papel dos hormônios sexuais e da prolactina é evidenciado pelo fato de que antes dos 50 anos a AR ocorre aproximadamente 2-3 vezes mais em mulheres do que em homens, e em uma idade posterior essas diferenças se nivelam. O uso de anticoncepcionais e a gravidez reduzem o risco de desenvolver AR em mulheres. Ao contrário, durante a lactação (hiperprolactinemia), o risco de desenvolver AR aumenta significativamente.

Um mecanismo importante que determina a rápida transição da inflamação aguda para crônica na AR está associado a defeitos no nível do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Isso se manifesta na violação da síntese de cortisol, que desempenha um papel importante na prevenção da ativação excessiva do sistema imunológico e da inflamação crônica.

Em geral, a contribuição dos fatores genéticos para o desenvolvimento da AR é de 15% e dos fatores ambientais - 85%.

Yu.B. Belousov

ARTRITE REUMATOIDE

A AR é uma doença reumática autoimune de etiologia desconhecida caracterizada por artrite erosiva crônica (sinovite) e lesões inflamatórias sistêmicas de órgãos internos.

Epidemiologia. A AR é uma das doenças articulares inflamatórias mais comuns; sua frequência na população é de 1-2%. De acordo com o Instituto Central de Pesquisa de Organização e Informatização da Saúde do Ministério da Saúde e Desenvolvimento Social da Federação Russa, a prevalência de AR em 2011 foi de 240,1: 100.000 da população adulta. A doença é frequentemente acompanhada pelo desenvolvimento de complicações, incluindo complicações cardiovasculares, redução da capacidade de trabalho; Após 10-15 anos desde o início da doença, cerca de 90% dos pacientes com AR são diagnosticados com incapacidade. A expectativa média de vida dos pacientes é de 5 a 20 anos menor do que a população.

Etiologia não instalado. Entre outros, é discutido o papel do fator infeccioso (estreptococos do grupo B, micoplasmas, vírus Epstein-Bar). Existe uma predisposição genética: em famílias de pacientes com AR, essa doença ocorre 2 vezes mais do que em grupos de controle; em pacientes com AR, os antígenos HLA DR4 e HLA Dw4 são detectados duas vezes mais do que na população em geral; na presença dos antígenos B18 e B35, as manifestações sistêmicas da doença se desenvolvem com mais frequência. Os fatores de risco para o desenvolvimento e progressão de Ra incluem gripe, amigdalite, hipotermia, insolação, trauma articular, gravidez, parto, menopausa, trauma mental e tabagismo.

Patogênese. Baseia-se no desenvolvimento de reações imunopatológicas na membrana sinovial das articulações. Em resposta ao dano por um agente não especificado da membrana sinovial, são sintetizados autoanticorpos para o fragmento Fc de IgG (fator reumatóide - Rf), bem como ACCP. Ocorre a ativação do complemento, formam-se imunocomplexos que se fixam na membrana sinovial, no endotélio das artérias, espalham-se com o fluxo sanguíneo, causando uma lesão sistêmica envolvendo os pulmões, coração, rins, pele, sistema nervoso, etc. processo patológico.

Características clínicas
Dor nas articulações:
- intenso pela manhã, à noite a intensidade diminui;
- aumenta com o movimento, diminui em repouso.
Rigidez matinal:
- dura de 30 a 60 minutos ou mais;
- diminui após exercício, caminhada;
- diminui à noite.

Localização da lesão: no período inicial - articulações metacarpofalângicas e interfalângicas proximais do 2º e 3º dedos; o metacarpo e metatarsofalângico, joelho e radiocarpo são menos frequentemente envolvidos; "Juntas de exclusão" - interfalangeana distal, I carpometacarpiana, I metatarsofalângica.
Manifestações de artrite: inchaço dos tecidos periarticulares, hiperemia local e hipertermia, dor, disfunção.

Dados de estudos laboratoriais e instrumentais:
- aumenta ESR, CRP;
- Rf é detectado em 80% dos pacientes;
- em 86-95% dos pacientes ACCP é detectado, o estudo de anticorpos para citrulina permite aumentar o diagnóstico precoce de AR em 15-20%;
- ressonância magnética, radiografia, exame ultrassonográfico das articulações permite determinar as alterações típicas - erosão, osteoporose, iluminação cística do tecido ósseo, estreitamento dos espaços articulares;
- exame do líquido sinovial: turvo, o número de células em 1 µl chega a 5.000-25.000 (normalmente até 200), o número de leucócitos neutrofílicos - até 75% (normalmente menos de 20%); Rf e ragócitos são detectados - neutrófilos em forma de amora, cujo citoplasma contém inclusões de Rf (imunocomplexos IgM, VD;
- biópsia da membrana sinovial: o exame histológico determina hipertrofia e aumento do número de vilosidades, proliferação de sinoviais tegumentares, bem como células linfóides e plasmáticas, deposição de fibrina na superfície da membrana sinovial, focos de necrose são possíveis;
- detecção de HLA B27, B8, B35, DR3, DR4.

Critérios para o diagnóstico de AR(ACR, 1987)
1) rigidez matinal das articulações por pelo menos 1 hora, existente há 6 semanas;
2) artrite de três ou mais articulações - inchaço dos tecidos moles periarticulares ou presença de líquido na cavidade articular, determinado pelo médico em pelo menos três articulações;
3) artrite das articulações da mão - inchaço de pelo menos um grupo das seguintes articulações: interfalângica proximal, metacarpofalângica ou radiocarpal;
4) artrite simétrica - lesão bilateral das articulações interfalângicas proximais, metacarpofalângicas ou metatarsofalângicas;
5) nódulos reumatóides - nódulos subcutâneos, determinados por um médico, na superfície extensora do antebraço perto da articulação do cotovelo ou na área de outras articulações;
6) a presença de Rf no soro sanguíneo, determinado por qualquer método (Rf positivo);
7) Alterações radiológicas - presença de alterações típicas da AR nas articulações do punho e da mão, incluindo erosões ou cistos (descalcificação óssea) localizados próximos às articulações afetadas.
Regra de diagnóstico:
O diagnóstico de AR é feito quando 4 dos 7 critérios são preenchidos,
enquanto os critérios 1-4 devem estar presentes no paciente por pelo menos 6 semanas.

Critérios de classificação de AR(ACR/EULAR, 2010)
Critérios - Pontos
A. Sinais clínicos de dano articular (inchaço e/ou sensibilidade ao exame físico)
1 articulação grande - 0 pontos
2-10 juntas grandes - 1 ponto
1-3 pequenas juntas (grandes juntas não são tidas em conta) - 2 pontos
4-10 pequenas juntas (grandes juntas não são tidas em conta) - 4 pontos
> 10 juntas (pelo menos 1 junta pequena) - 5 pontos.

C. Testes de RF e ACCP (pelo menos 1 teste necessário)
Negativo - 0 pontos
Fracamente positivo para a Federação Russa ou ACCP (excede o limite superior da norma, mas não mais que 3 vezes) - 2 pontos
Altamente positivo para a Federação Russa ou ACCP (mais de 3 vezes o limite superior do normal) - 3 pontos.

C. Indicadores de fase aguda (requer pelo menos 1 teste)
Valores normais de ESR e CRP - 0 pontos
Aumento do nível de ESR ou CRP - 1 ponto.

D. Duração da sinovite
< 6 нед - 0 баллов
> 6 semanas - 1 ponto.

Observação. Grandes articulações: ombro, cotovelo, quadril, joelho, tornozelo. Articulações pequenas: metacarpofalângica, interfalângica proximal, metatarsofalângica II-V, articulações interfalângicas dos polegares, articulações do punho.
Não considerados: temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular, etc. (podem ser afetados na AR).
Articulações de exclusão na AR: interfalângica distal, I carpometacarpiana, I metatarsofalângica.

Para estabelecer o diagnóstico de AR, são necessários pelo menos 6 pontos em 10 possíveis em 4 posições.

classificação AR adotado na reunião do Plenário da Associação de Reumatologistas da Rússia (ARR) em 30 de novembro de 2007, refletia: o diagnóstico principal, estágio clínico, atividade da doença, principais manifestações, estágio radiológico, gravidade dos distúrbios funcionais, presença de complicações .

1) O diagnóstico principal é estabelecido de acordo com a CID X, na qual AR soropositivo (M 05) e soronegativo (M 06) são diferenciados de acordo com os resultados do estudo de Rf.
As formas especiais incluem a síndrome de Felty - uma combinação de AR, hepatoesplenomegalia, neutropenia, em alguns casos também anemia e trombocitopenia, e a síndrome de Still, diagnosticada com mais frequência em jovens, caracterizada por síndrome articular mínima, febre, manifestações cutâneas, hepatoesplenomegalia.

2) Fase clínica da AR: fase muito inicial - duração da doença< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 ano na presença de sintomas típicos de AR; estágio tardio - a duração da doença é de 2 anos ou mais + destruição pronunciada de pequenas (estágio de raios X III-IV) e grandes articulações, presença de complicações.
Nos últimos anos, foi estabelecido que o maior aumento das alterações radiológicas nas articulações é observado nos estágios iniciais da AR, o que se correlaciona com um prognóstico desfavorável. O uso da terapia básica em um estágio inicial da AR permite modificar o curso da doença e, portanto, o tratamento da AR deve começar nos primeiros 3 meses desde o início da doença.

3) Atividade da doença - é a base para avaliar a eficácia do tratamento. Como método básico de classificação da atividade, recomenda-se o uso do indicador integral da atividade da AR - o índice DAS28 (Disease Activiti Score) baseado no estudo de 28 articulações:
interfalângica proximal, metacarpofalângica, punho, cotovelo, ombro, joelho.

onde NBS é o número de articulações doloridas, NPV é o número de articulações inchadas, ln é o logaritmo natural, ESR é a taxa de sedimentação de eritrócitos de acordo com o método Westergren (ver), OOSZ é a avaliação geral do paciente sobre o estado de saúde em mm em uma escala analógica visual de 100 mm (VAS-100 ), na qual o paciente marca um ponto correspondente à intensidade da dor e ao estado geral. O extremo esquerdo da escala corresponde à resposta “Não”, o extremo direito corresponde à resposta “Muito forte ou muito ruim”.
Para a NOS, o paciente terá que fazer uma marcação numa escala numérica visual.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

O cálculo do índice DAS28 é realizado por meio de um programa de computador.
Gradação da atividade da AR com base no cálculo DAS28:
0 = remissão (DASM< 2,6)
1 = baixo (DAS28 2,6 - 3,2)
2 = médio (DAS28 3,2 - 5,1)
3 = alto (DAS28 > 5,1).

Atualmente, na Rússia e no exterior, a possibilidade de usar métodos menos complexos para avaliação quantitativa da atividade na prática clínica está sendo ativamente estudada.
Com base no DAS28, o Instituto de Reumatologia da Academia Russa de Ciências Médicas desenvolveu um indicador simplificado de atividade inflamatória (SIA), que é calculado pela fórmula:

PVA \u003d 10xCHPS + OSZ + ESR

Nota: VPN - número de articulações inchadas (segundo o estudo, 28 articulações), OSZ - avaliação do estado de saúde dos pacientes numa escala visual analógica de 100 mm, em que 0 corresponde a muito bom e 100 mm - muito mau saúde; VHS - velocidade de hemossedimentação (segundo o método de Panchenkov).

PVA > 140 é classificado como alto, PVA de 60 a 140 é moderado e PVA< 60 - низкая активность РА.
PVA< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).

Os graus de atividade da doença podem ser determinados de diversas formas, devendo ser indicado um método específico, por exemplo: atividade grau I (segundo DAS28) ou atividade grau II (segundo PVA), etc.

Critérios de remissão(AC):
1) rigidez matinal inferior a 15 minutos,
2) sem desconforto,
3) sem dor nas articulações,
4) sem dor nas articulações ao se movimentar,
5) sem inchaço das articulações,
6) ESR inferior a 30 mm/hora em mulheres e inferior a 20 mm/hora em homens.
Remissão clínica: 5 de 6 sinais dentro de 2 meses ou mais.

4) Manifestações sistêmicas (extra-articulares) ocorrem em 20-30% dos pacientes e, em alguns casos, determinam a gravidade e o prognóstico da doença. Nódulos reumatóides geralmente aparecem em pessoas com AR grave, alto título de FR. O quadro histológico é representado por focos de necrose fibrinóide, circundados por histiócitos, linfócitos e plasmócitos. A vasculite reumatóide é típica de pacientes com alto título de fator reumatóide. Na forma cutânea da vasculite, pequenos focos acastanhados de necrose podem ser encontrados próximos ao leito das placas ungueais, ulcerações isquêmicas nas pontas dos dedos e úlceras na região do terço inferior da perna. Com uma lesão generalizada do leito vascular, desenvolve-se pericardite, distrofia miocárdica, insuficiência da válvula cardíaca, pleurisia, pneumonite; os intestinos, fígado, baço, gânglios linfáticos são afetados.
A síndrome de Sjögren é uma combinação de AR com dano às glândulas exócrinas (salivar, lacrimal) com sua insuficiência secretora.

5) A presença ou ausência de erosão é fundamental para a verificação do diagnóstico. O desenvolvimento de artrite erosiva é um dos fatores mais importantes para um prognóstico desfavorável e uma indicação para a escolha de um regime de tratamento mais ativo. Distinguir radiograficamente AR "erosivo" e "não erosivo".

Segundo a classificação de Steinbroker, existem 4 estágios de raios-x.
eu palco: osteoporose periarticular, esclarecimento cístico único do tecido ósseo, ligeiro estreitamento dos espaços articulares em articulações individuais.

II fase: osteoporose periarticular, transparência cística múltipla do tecido ósseo, estreitamento dos espaços articulares, erosões únicas das superfícies articulares (1-4), deformidades ósseas menores.

III fase: osteoporose periarticular, iluminação cística múltipla do tecido ósseo, estreitamento dos espaços articulares, erosões múltiplas das superfícies articulares (5 ou mais), múltiplas deformidades ósseas pronunciadas, subluxações e luxações das articulações.

IV estágio: osteoporose periarticular (comum), lucidez cística múltipla do tecido ósseo, estreitamento dos espaços articulares, erosões múltiplas dos ossos e superfícies articulares, múltiplas deformidades ósseas pronunciadas, subluxações e luxações das articulações, anquilose óssea única ou múltipla, osteosclerose subcondral, osteófitos nas bordas das superfícies articulares.

6) A determinação de anticorpos anticitrulos, principalmente ACCP, é um novo teste imunológico para verificar o diagnóstico e avaliar a gravidade da AR. O ACCP é considerado um indicador da persistência da inflamação e um importante fator prognóstico.

7) Avaliação da gravidade dos distúrbios funcionais necessários para determinar o prognóstico e o grau de incapacidade. Considerado (segundo os critérios do American College of Rheumatology - ACR):
a) a capacidade de autoatendimento: vestir, comer, cuidados pessoais, etc.;
b) capacidade para o exercício de atividades não profissionais: prática de desporto, etc., tendo em conta as preferências de género e idade;
c) aptidão para atividade profissional: trabalho, tarefas domésticas (para empregadas domésticas).

classes de funções
I - a, b, c totalmente preservados
II - salvo a, b, limitado em
III - salvo a, limitado b, c
IV - limitado a, b, c.
Nota: a - autoatendimento, b - atividade não profissional, c - atividade profissional.

8) A presença de complicações que determinam a gravidade da condição do paciente. Entre as possíveis complicações da AR, é necessário destacar a patologia cardiovascular, principalmente o desenvolvimento acelerado da aterosclerose.

Exemplos da formulação de um diagnóstico clínico
Artrite reumatoide, soropositiva (M 05,8), estágio avançado, atividade 2 (DAS28=3,5), erosiva (radiografia estágio II), com manifestações sistêmicas (cardite, nódulos reumatoides, glomerulonefrite), ACCP negativo, CF II.
Artrite reumatoide soronegativo (M06.0), estágio inicial, atividade 3 (DAS28=5,2), não erosivo (raio-X estágio I), ACCP positivo, FC I.
Artrite reumatoide soropositiva (M05.8), fase tardia, atividade 2 (DAS28=3,2), erosiva (radiografia estágio III), com manifestações sistêmicas (nódulos reumatoides, arterite digital), ACCP positivo, CF III. Complicações - síndrome do túnel do carpo à direita, amiloidose secundária com lesão renal.

Princípios gerais do tratamento médico da AR
- No caso de AR "precoce", a administração oportuna da terapia básica (no máximo 3 meses a partir da data do diagnóstico) reduz a gravidade das manifestações clínicas, melhora a atividade funcional e a qualidade de vida dos pacientes, retarda a progressão da doença o processo, reduz a gravidade da OZhD e o risco de incapacidade.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de AR são prescritos compostos medicinais do grupo DMARD, que, com bom efeito clínico, podem ser usados ​​​​em monoterapia. DMARDs de primeira linha incluem metotrexato na dose de 7,5-15 mg por semana; leflunomida (arava) na dose de manutenção de 10-20 mg/dia; sulfassalazina 500 mg 3 vezes ao dia.
- O "padrão ouro" da farmacoterapia é o uso combinado de metotrexato e um dos GEBAs no estágio inicial da doença. GIBP - anti-inflamatórios fundamentalmente novos ("biológicos"), são anticorpos criados artificialmente.
Sua ação visa a ligação seletiva de mediadores inflamatórios (citocinas pró-inflamatórias).
As citocinas são mediadores de natureza protéica, produzidas por várias células - membrana sinovial, linfócitos T e B, macrófagos, etc. As citocinas podem danificar os tecidos das articulações.
Até o momento, são conhecidas mais de 100 citocinas, incluindo interleucinas, interferons. O TNF-b é a principal citocina que determina o desenvolvimento da inflamação sinovial e destruição óssea na artrite.

Os mais utilizados são o infliximabe (Remicade), que é um anticorpo monoclonal anti-TNF-b; adalimumab (Humira) é o único medicamento que é um anticorpo monoclonal recombinante humano para TNF-b; etanercept ("Enbrel") - inibindo a atividade biológica do TNF-b; abatacept ("Orencia") - reduzindo a ativação de linfócitos T, o que leva a uma diminuição da proliferação e produção de citocinas em linfócitos humanos (TNF-b, interferon-r e interleucina-2); tocilizumab ("Actemra") - bloqueando a molécula de interleucina-6. O rituximab (MabThera) é um fármaco anti-célula B utilizado quando os inibidores do TNF-b são ineficazes ou existem contra-indicações para a sua administração.

DMARDs de segunda linha (preparações orais de ouro, azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, penicilamina) raramente são usados ​​devido à alta toxicidade, baixa tolerabilidade e baixa eficácia.

Os glicocorticosteróides têm um efeito imunossupressor e anti-inflamatório. No entanto, a monoterapia com corticosteróides sem BPVGT não permite controlar eficazmente o curso da doença. No contexto da terapia combinada com doses baixas (menos de 7,5 mg/dia) de glicocorticosteróides em combinação com metotrexato, observou-se uma desaceleração significativa na progressão do processo erosivo nas mãos e pés.

Os AINEs no tratamento da AR têm efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, mas têm pouco efeito sobre a dinâmica dos parâmetros laboratoriais da inflamação. Na maioria dos casos, os AINEs não são capazes de alterar significativamente a natureza do curso da doença. Com uma boa resposta à terapia DMARD, os medicamentos do grupo AINE podem ser cancelados.

O monitoramento da resposta à terapia inclui avaliação do estado articular (número de articulações doloridas e inchadas, etc.), atividade do processo (DAS28), dor em uma escala visual analógica (VAS) e efeitos colaterais do tratamento medicamentoso em andamento.

A artrite reumatóide afeta milhões de pessoas em todo o mundo, mas como tratamento, podemos oferecer apenas cuidados sintomáticos ao paciente. Parar ou retardar a destruição das articulações e tornar a vida dos pacientes o mais confortável possível - essas são as tarefas que a comunidade científica e médica enfrenta. Mas isso requer uma compreensão profunda da biologia do processo que restringe o movimento dos pacientes. Neste artigo, tentaremos compreender as questões médicas, biológicas e sociais que a artrite reumatóide nos coloca.

Continuamos o ciclo das doenças autoimunes - doenças em que o corpo começa a lutar consigo mesmo, produzindo autoanticorpos e/ou clones autoagressivos de linfócitos. Falamos sobre como o sistema imunológico funciona e por que às vezes ele começa a “atirar sozinho”. Para manter a objetividade, convidamos o Doutor em Ciências Biológicas, Corr. RAS, Professor do Departamento de Imunologia, Universidade Estadual de Moscou Dmitry Vladimirovich Kuprash. Além disso, cada artigo tem seu próprio revisor, aprofundando todas as nuances com mais detalhes.

Além disso, os fibroblastos começam a produzir grandes quantidades de metaloproteinases de matriz e sobre quimiocinas inflamatórias - citocinas que atraem células imunes. As metaloproteinases de matriz são enzimas especiais capazes de clivar os componentes protéicos da matriz extracelular. Eles quebram as redes de colágeno que formam a espinha dorsal da cartilagem. Os inibidores teciduais das metaloproteinases, também produzidos pelos fibroblastos, não são suficientes para interromper o processo de avalanche de destruição articular.

Células imunes, atraídas por citocinas, infiltram-se na sinóvia da articulação. Esse infiltrado imunológico contém linfócitos T e B, macrófagos, neutrófilos, mastócitos e outras células da imunidade inata.

Apesar da abundância de células T na articulação afetada, seu papel funcional ainda é pouco conhecido. As tentativas de tratar os pacientes pela supressão direta da atividade dos linfócitos T (por exemplo, usando o imunossupressor ciclosporina) foram ineficazes. Isso pode ser explicado pelo fato de diferentes subpopulações de linfócitos T estarem envolvidas na patogênese da artrite reumatoide, cujos efeitos podem ser diametralmente opostos. Por um lado, os imunossupressores suprimem, como deveriam, a atividade dos linfócitos T-helpers do primeiro tipo (Th1) e Th17, que secretam muitas citocinas pró-inflamatórias que aumentam a inflamação e atraem cada vez mais células imunes para a articulação . Por outro lado, eles também suprimem a diferenciação e a funcionalidade das células T reguladoras que poderiam interromper a resposta inflamatória.

Ao mesmo tempo, o uso do abatacept, medicamento baseado na molécula CTLA-4 (não confundir com anticorpos terapêuticos para ela), que bloqueia o sinal coestimulatório entre o linfócito e a célula apresentadora de antígeno, mostrou-se bastante bem sucedido. Tal efeito poderia ser esperado, porque a membrana sinovial contém muitas células dendríticas capazes de ativar os linfócitos T.

A dinâmica da doença pode contribuir para o "emaranhamento" do papel dos linfócitos T. O fato é que as células T são importantes para iniciar o processo autoimune, mas posteriormente, quando mais e mais células imunes (por exemplo, macrófagos) estão envolvidas na cascata inflamatória, elas desaparecem em segundo plano. O tratamento com drogas que visam os linfócitos T começa somente após o início dos sintomas, ou seja, já no segundo estágio da doença. Não surpreendentemente, com uma estratégia tão atrasada, eles são ineficazes.

As células B e as células plasmáticas da sinóvia também estão envolvidas na patogênese da artrite reumatoide. Como regra, as células B formam com as células T de uma maneira especial aglomerados espacialmente organizados chamados estruturas linfóides terciárias. Assemelhando-se aos gânglios linfáticos em estrutura, eles desempenham a mesma função: contribuem para o encontro de células apresentadoras de antígenos com linfócitos e sua posterior maturação. O próprio linfócito B pode atuar como uma célula apresentadora de antígeno. Além disso, as células B sintetizam citocinas pró-inflamatórias, que também apóiam o trabalho da cascata patológica.

Autoanticorpos produzidos por linfócitos B têm sido usados ​​como biomarcadores no diagnóstico de artrite reumatóide por muitos anos. Mas eles não podem ser percebidos apenas como "testemunhas silenciosas" da doença - eles contribuem para o seu desenvolvimento e são até chamados artritogênico. Como tudo acontece ainda não está totalmente claro, mas a correlação da taxa de desenvolvimento da doença com o nível de tais anticorpos no sangue foi estabelecida de forma confiável. Anticorpos (geralmente da classe IgM) para auto-imunoglobulinas da classe IgG são chamados Fator reumatóide (RF). Essa é uma das manifestações da violação da tolerância aos autoantígenos, que caracteriza o processo autoimune. Acredita-se que o FR forme imunocomplexos macroscópicos com IgG, que causam dano mecânico às paredes dos vasos sanguíneos e membranas sinoviais, porém, este não é o único mecanismo possível da ação patogênica do FR.

No soro sanguíneo de pacientes com artrite reumatoide frequentemente encontrados e anticorpos contra peptídeo citrulinado cíclico (ACCP). A citrulina é um dos aminoácidos do corpo que não é codificado no DNA por um códon específico, mas é formado a partir da arginina após a síntese de proteínas (o esquema de reação é mostrado na Figura 5). A substituição da arginina pela citrulina afeta as propriedades químicas da proteína e a torna mais hidrofóbica, o que afeta sua estrutura espacial. Essas proteínas dobradas de maneira incomum podem ser vistas pelo sistema imunológico e autoanticorpos são formados contra elas. Muitas proteínas do líquido sinovial, incluindo fibrina e fibrinogênio, contêm resíduos de arginina que, em condições de inflamação, são modificados em citrulina e causam uma resposta autoimune. De acordo com os dados mais recentes, RF e ACCP potencializam a ação um do outro.

Figura 5. Esquema de citrulinação de proteínas. Enzimas estão envolvidas na reação deiminase, substituindo o grupo cetoimina da arginina (=NH) por um grupo cetona (=O).

Os macrófagos são os principais produtores de citocinas pró-inflamatórias responsáveis ​​pelo desenvolvimento da sinovite. Além disso, sintetizam espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, bem como enzimas que destroem a matriz intercelular. O mesmo acontece com outras células imunes inatas presentes em uma articulação inflamada, como neutrófilos e mastócitos. Mas ainda assim, a palma da mão no desencadeamento da inflamação deve ser dada aos macrófagos.

Um coquetel de citocinas pró-inflamatórias desencadeia a diferenciação de osteoclastos que reabsorvem o osso, ou seja, simplesmente o destroem. Sob a influência de anti-inflamatórios, esse processo pode ser retardado, mas é impossível restaurar a aparência original dos ossos, pois eles não conseguem se regenerar mantendo a arquitetura anterior.

Cara ou coroa: predisposição genética e epigenética para artrite reumatoide

A artrite reumatoide é uma doença complexa influenciada por fatores genéticos e ambientais. Uma busca de associações em todo o genoma mostrou que certas variantes dos genes que regulam o funcionamento do sistema imunológico têm um impacto significativo na ocorrência e desenvolvimento dessa doença.

A influência mais forte na predisposição à artrite reumatóide principais genes do complexo de histocompatibilidade. Como lembramos do primeiro artigo desta série, são as proteínas codificadas por esses genes que são responsáveis ​​pela apresentação do antígeno aos linfócitos T. Algumas de suas variantes podem realizar esse processo de forma mais eficiente em relação aos seus próprios antígenos, contribuindo assim para o desencadeamento do processo autoimune. Um dos mais interessantes a esse respeito é o gene HLA-DRB1, cuja associação com a artrite reumatoide é conhecida há muito tempo. Ele codifica componentes do receptor de superfície HLA-DR em células apresentadoras de antígenos, que interage com o receptor de células T. Vários alelos desse gene - por exemplo, codificando proteínas com o motivo do aminoácido QKRAA - estão associados à maior suscetibilidade à doença. Os mais "desfavoráveis" incluem opções da família DRB1*04(determinando o sorotipo HLA-DR4) .

Variantes alélicas dos genes de muitas proteínas envolvidas na ativação dos linfócitos T também são responsáveis ​​pela predisposição de seus portadores à artrite reumatoide. Entre essas proteínas estão moléculas associadas a um sinal coestimulador (CD28, CTLA-4), citocinas pró-inflamatórias e seus receptores (IL2, IL2RA, IL21) necessários para o funcionamento das células T, além de várias enzimas - importantes players intracelulares no a ativação de linfócitos (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). A interação de variantes alélicas específicas de diferentes genes (por exemplo, HLA-DRB1 E PTPN22) aumenta a probabilidade de doença.

Além disso, durante uma doença infecciosa, formam-se imunocomplexos, constituídos por antígenos e anticorpos específicos para eles. Se houver muitos complexos, esses próprios anticorpos podem se tornar antígenos. Anticorpos contra anticorpos é o mesmo fator reumatóide de que falamos anteriormente.

Os agentes infecciosos podem contribuir diretamente para o desenvolvimento da artrite reumatoide. Foi recentemente demonstrado que a higiene oral pode influenciar a incidência de artrite reumatóide. O fato é que a bactéria que causa a doença periodontal, Porphyromonas gingivalis, é capaz de sintetizar deiminase e, consequentemente, participar da citrulinação de proteínas hospedeiras, ou seja, humanos.

Um crescente corpo de evidências indica que a composição da microbiota intestinal é outro fator importante que influencia a probabilidade de desenvolver artrite reumatoide. Em sistemas modelo, foi possível mostrar de forma convincente que certos tipos de bactérias estão associados à artrite reumatóide. Talvez em um futuro próximo possamos desenvolver uma dieta especial que permita mantê-los sob controle e, assim, reduzir o risco de desenvolver autoimunidade.

Não pode ser curado, mas pode ser aliviado. Estratégias modernas para o tratamento da artrite reumatoide

Uma vez que um alvo claro do processo autoimune na artrite reumatóide não pode ser encontrado, um tratamento específico ainda não pode ser desenvolvido. Só é possível interromper a inflamação de maneira confiável e tentar manter o estado de remissão no paciente pelo maior tempo possível. As principais estratégias modernas de tratamento visam selecionar os anti-inflamatórios mais eficazes. A seguir, falaremos sobre suas várias opções.

O efeito de tomar DMARDs é observado em 60% dos pacientes com artrite reumatóide, mas se desenvolve muito lentamente, de modo que o curso de uso do medicamento dura pelo menos seis meses. Se, durante o curso da terapia, o paciente não sentir nenhuma melhora, então, via de regra, é prescrito um tratamento combinado com vários DMARDs ao mesmo tempo. No entanto, é preciso ter cuidado com essa tática, pois aumenta consideravelmente a chance de efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais dos DMARDs geralmente afetam o trato gastrointestinal e o sistema hematopoiético. O fato é que os DMARDs suprimem a proliferação das células que se dividem mais ativamente em nosso corpo, ou seja, células imunes (nas quais se baseia seu efeito terapêutico), mas também outras células sanguíneas (por exemplo, megacariócitos, a partir dos quais as plaquetas são formadas, e eritrócitos) e células do epitélio intestinal, sofrendo de forma totalmente imerecida.

biológicosé um tratamento relativamente novo para a artrite reumatóide. Eles são anticorpos ou receptores solúveis e podem, portanto, bloquear especificamente certas moléculas envolvidas no desenvolvimento da artrite reumatóide. Citocinas pró-inflamatórias e receptores na superfície das células imunes podem servir como tais “moléculas-alvo” (Fig. 6).

Figura 6. Esquema da resposta imune e principais biológicos que podem ser utilizados no tratamento da artrite reumatoide. Para ver a imagem em tamanho real, clique nela.

As drogas mais comuns que bloqueiam as citocinas pró-inflamatórias são os anticorpos do fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-6 e interleucina-1. Os primeiros incluem, por exemplo, infliximabe E adalimumabe- anticorpos monoclonais que se ligam ao TNF. Para bloquear o uso de TNF e etanercepte- uma preparação constituída por um receptor de TNF solúvel e um fragmento Fc de um anticorpo (IgG1). Anticorpo terapêutico tocilizumabe bloqueia o receptor de interleucina-6, que também ajuda a reduzir a inflamação. Anakinra- uma versão geneticamente modificada da proteína IL1-RA, um antagonista natural do receptor da interleucina-1. Ao se ligar ao receptor, a anakinra bloqueia o sinal que passa por ele e, consequentemente, o desencadeamento da reação inflamatória.

Como os leitores já devem ter adivinhado, no tratamento da artrite reumatóide era simplesmente impossível não usar drogas que bloqueiam o sinal co-estimulador para as células T das células apresentadoras de antígenos. Esta é a base do já mencionado abatacept, consistindo de uma molécula CTLA-4 (um bloqueador de moléculas coestimuladoras na superfície das células apresentadoras de antígenos) e um fragmento IgG1 Fc.

Uma vez que as células B desempenham um papel importante na patogênese da artrite reumatóide, a supressão de sua atividade também pode ser uma estratégia de tratamento bastante eficaz. Aplicativo rituximabe, um medicamento baseado em anticorpos monoclonais para CD20, leva à remoção seletiva de células B maduras (as células plasmáticas que produzem anticorpos não são afetadas) e reduzem a inflamação.

O uso de medicamentos biológicos em combinação com DMARDs potencializa mutuamente seu efeito terapêutico, de modo que esses dois grupos de medicamentos tornaram-se os mais significativos no tratamento da artrite reumatóide. Infelizmente, este não é o caso em todos os países. O alto preço das preparações biológicas dificulta muito seu uso generalizado. Na Rússia, por exemplo, o infliximabe custa cerca de 50.000 rublos por 100 mg. Isso não é suficiente nem como dose inicial em um tratamento que exige que o paciente receba o medicamento pelo menos a cada dois meses durante um ano ou mais.

Infelizmente, os medicamentos biológicos também apresentam sérios efeitos colaterais, principalmente relacionados à falta de seletividade em bloquear moléculas importantes para uma resposta imune eficaz. O uso de tais drogas pode causar um enfraquecimento da resposta imune adequada durante a infecção. Quase todas as preparações biológicas contêm fragmentos de anticorpos, e isso pode levar ao desenvolvimento de uma resposta autoimune na qual eles desempenharão o papel de antígenos. O direcionamento e a redução da imunogenicidade das próprias drogas estão entre as tarefas mais importantes que podem ser resolvidas usando novas abordagens para o desenvolvimento de drogas biológicas.

O monitoramento constante de um paciente com artrite reumatóide e uma mudança oportuna na estratégia de tratamento em caso de ineficácia de um ou outro medicamento podem manter um estado de remissão por anos e até décadas. Sem tratamento adequado, a inflamação e os sintomas associados se desenvolvem com rapidez suficiente para levar à remoção cirúrgica das articulações afetadas.

Novas drogas - reações adversas mínimas com eficiência máxima

O uso de medicamentos biológicos tem se mostrado o tratamento mais eficaz para a artrite reumatoide, mas graves efeitos colaterais associados à natureza sistêmica de sua ação estão obrigando os cientistas a desenvolver novos medicamentos. O próximo passo na evolução da terapia da artrite reumatóide pode ser bloqueadores inflamatórios seletivos desprovido desta deficiência.

No laboratório de Sergei Arturovich Nedospasov, localizado no Instituto de Biologia Molecular da Academia Russa de Ciências (Moscou), esse problema é tratado há mais de 10 anos. Uma das possíveis maneiras de resolvê-lo, os cientistas acreditam na criação de um medicamento que bloqueie uma importante citocina pró-inflamatória, o TNF, produzida apenas por um determinado tipo de célula, como os macrófagos. Essa neutralização seletiva reduzirá a inflamação associada à artrite reumatóide, mas não afetará a capacidade do corpo de combater infecções.

Para resolver esse problema, foi obtida uma molécula biespecífica, que consiste em um anticorpo que bloqueia o TNF e um segundo anticorpo que se liga à molécula F4/80 na superfície de macrófagos de camundongos. Ao criar tal projeto, os cientistas usaram anticorpos de domínio único obtidos de uma lhama e um camelo, cuja bioengenharia é descrita no artigo de Oksana Goryainova “ Um camelo cura o câncer!» . Experimentos em camundongos mostraram que esses anticorpos realmente fazem seu trabalho. Claro, o uso de tais drogas no tratamento de pacientes reais ainda está muito longe, mas os primeiros passos para isso já foram dados.

organizações de pacientes

Apoio de informação, assistência jurídica a doentes, assistência na obtenção de aconselhamento especializado, reabilitação, medicamentos necessários - estas são algumas das áreas de actividade das associações de doentes. Além disso, uma organização pública pode se tornar uma plataforma de comunicação e apoio mútuo dos pacientes.

Na Rússia, essa organização é a Associação Reumatológica Russa Nadezhda. Escolas e conferências para pacientes com várias doenças reumatológicas, incluindo artrite reumatóide, são realizadas regularmente em sua sede em muitas cidades do país. Além disso, a principal atividade da organização é desenvolver folhetos para pacientes e distribuí-los tanto impressos quanto na Internet.

Existe pelo menos uma organização de pacientes com artrite reumatóide em quase todos os países civilizados. Os sites de organizações americanas são um excelente exemplo de portal de informações onde os pacientes podem encontrar todas as informações necessárias sobre o curso da doença, métodos de tratamento e diagnóstico. Aqui estão os endereços de alguns projetos de sucesso dedicados à artrite reumatóide:

1. organização pública americana Arthritis Foundation;
2. Centro para Pacientes com Artrite Reumatóide da Universidade Johns Hopkins.

Hoje, com diagnóstico oportuno e tratamento adequado, um paciente com artrite reumatóide pode levar um estilo de vida ativo por muito tempo, e novos desenvolvimentos científicos o ajudarão a fazê-lo por mais tempo.

;30 Microbioma intestinal: o mundo dentro de nós.