Современная терапия остеоартроза. Селективные противовоспалительные препараты: клиническая эффективность, механизм действия, побочные действия Что такое цог 1 2

Целекоксиб (Celecoxib , Celebrex ) Целекоксиб был создан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство	Антипиретический	Противовоспалительный	Анальгетический	Эффект.	ЦОГ-1 † ЦОГ-2
Аспирин (АСК)
Дифлунизал
Парацетамол
Фенилбутазон
Ибупрофен
Напроксен
Индометацин
Сулиндак
Диклофенак
Пироксикам
Теноксикам
Кеторолак
Мефенам. к-та
Набуметон
Целекоксиб

Примечание: † – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=- lg [ IC 50 ЦОГ-1/ IC 50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t ½ , т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р 450 2С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;

ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А 2 контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib , Vioxx ) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р 450 3А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь

метаболизма эйкозаноидов.

Классификация:

Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон ;

Антагонисты лейкотриеновых cysLT 1 -рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст .

Зилеутон (Zileuton , Zyflo ) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.

МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А 4 (см. схему 3).

Дальнейший метаболизм LTA 4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.

В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB 4 . В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA 4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC 4 , который в дальнейшем расщепляется до LTD 4 и LTE 4 . Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.

В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):

Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриен	Ткань-мишень	Рецептор: эффект
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4	мышцы бронхов	cysLT 1: сокращение бронхов, пролиферация клеток
	железы бронхов	cysLT 1: гиперсекреция слизи
		cysLT 1: усиление проницаемости и отек cysLT 2: , затем  АД, коронарного кровотока
	эозинофилы	cysLT 1: хемотаксис в очаг воспаления
	n. vagus	cysLT 1: выделение Ach и развитие бронхоспазма
	нейтрофилы	LT: хемотаксис в очаг воспаления

Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных) 20 .

Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.

ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.

Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.

По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и  2 -адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:

При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.

При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу  2 -адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+ 2 -АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.

Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.

НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.

ФВ: таблетки по 600 мг.

Зафирлукаст (Zafirlukast , Accolate ) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT 1 -типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.

ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.

Узафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов:IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.

По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.

ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р 450 2С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р 450 (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).

Применение: Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.

Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетя-

желом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам 21 . Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.

НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.

В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).

Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.

ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.

Монтелукаст (Montelukast , Singulair ) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:

ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.

Лекарственные средства с активностью простагландинов.

Использование в медицинской практике простагландинов естественного происхождения не всегда возможно. Это связано с тем, что период их существования в организме исчисляется минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаются и необратимо утрачивают свою активность.

В таблице 9 суммированы сведения об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.

Таблица 9. Средства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.

Средство		Краткая характеристика
		ФЭ: Влияет на ЕР-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращения. Действие проявляется вне зависимости от срока беременности и ее наличия. Активирует коллагеназу шейки матки. Это приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержания в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. В итоге, шейка матки размягчается. ФК: метаболизм протекает в ткани легких. Период полуэлиминации 2,5-5,0 мин. Показания: Индукция родов: гель вводят интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развивается скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин). Абортация: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенная инфузия с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин. НЭ: разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диарея. ФВ: гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г.
Dinoprost		ФЭ: Действует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий. Показания: Применяют по тем же показаниям, что и динопростон Абортация в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. После 15 недель беременности: 40 мг однократно. Для индукции родов: внутривенная инфузия со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличивая каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальная скорость 25 мкг/мин). НЭ: со стороны ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, колебания АД, бронхоспазм. ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл.
Alprostadil		ФЭ: Вызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. При введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнения пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции. Снижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов. ФК: Метаболизм протекает в сосудах легких. Период полуэлиминации 0,5-1,0 мин. Показания: Лечение эректильной дисфункции. Вводят интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). Возможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса). Лечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). Вводят внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов. НЭ: Боль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебания АД, аритмии. ФВ: порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты для пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг.
Latanoprost		ФЭ: Является пролекарством. Эстеразами передней камеры глаза гидролизуется до фенилпростановой кислоты, которая избирательно активируетFP-рецепторы сосудов склеры, вызывая их расширение. При этом активируется отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напрямую соединяют сосудистую оболочку глаза и склеру), минуя традиционный путь через угол передней камеры глаза и Шлемов канал. В итоге, внутриглазное давление понижается. Показания: Для контроля внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Вводят по 1 капле в глаз вечером. Эффект развивается через 3-4 часа и сохраняется до 24 часов. НЭ: Ощущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели. ФВ: раствор 0,005% во флаконах по 1 мл.
Misoprostol		ФЭ: Является пролекарством. После приема внутрь, в стенке ЖКТ подвергается биотрансформации в мизопростоловую кислоту, которая избирательно активирует ЕР-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. В итоге, снижается как базальная, ночная, так и стимулированная пищей скорость секреции желудочного сока и соляной кислоты. Возрастает продукция слизи и бикарбонатов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется в течение 3 ч. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометрия. ФК: Относительно стабильный аналогPgE 1 . Период полуэлиминации составляет 20-40 мин. Показания: Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ, вызванных приемом НПВС. Принимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во время или сразу после еды и перед сном. НЭ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; нарушения менструального цикла, альгодисменорея. ФВ: таблетки по 0,0002

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагру с Пауком сам ад на свет родил:

Слух этот Лафонтен по свету распустил.

Не стану я за ним вывешивать и мерить,

Насколько правды тут, и как, и почему;

Притом же, кажется, ему,

Зажмурясь, в баснях можно верить.

И, стало, нет сомненья в том,

Что адом рождены Подагра с Пауком.

И.А. Крылов «Подагра и Паук».

Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.

Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).

Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.

Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:

• cимптоматические препараты немедленного действия;
• препараты, структурно модифицирующие хрящ.

Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.

Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.

Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.

Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза . Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.

В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.

Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.

Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.

Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.

Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).

Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.

Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи .

Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения . У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.

В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.

Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.

В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности . Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.

Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата Целебрекс // Российская ревматология. 1999. №4. С. 1-8.
2. Цветкова Е. С. Современная фармакотерапия остеоартроза//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effictiveness // Ann. Pharmacoterapy. 1999. 33: 979-988.
4. Product information. Celebrex (celecoxib capsules). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Strand F. Efficacy of COX-2 specific inhibition in musculoskeletal pain and inflammation: clinical update. COX-2 specific inhibition. Satellite symposium at 2000 National Sceince Mitting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. The future of NSAID terapy: selective COX-2 inhibitors // Clinical Practice. 2000. 54: 7-9.

Обратите внимание

• Остеоартроз является мультифакторным хроническим прогрессирующим заболеванием.
• Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение или исчезновение болей в суставах и восстановление их функции.
• Основу терапии остеоартроза составляют препараты, структурно модифицирующие хрящ и НПВП
• Эффективность и безопасность НПВП связана с селективным подавлением ЦОГ-2.
• Целебрекс является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются основным классом лекарственных средств, используемых в терапии ревматических заболеваний. По противовоспалительной и анальгезирующей активности они не уступают как традиционным, так и специфическим («высокоселективным») ингибиторам ЦОГ-2, превосходя их по степени безопасности использования и наименьшему числу побочных эффектов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 от национальных фармацевтических производителей являются эффективными и доступными средствами для терапии широкого спектра ревматических заболеваний.

Во всем мире непрерывно растет заболеваемость населения ревматическими болезнями, что обусловлено, с одной стороны, постарением населения, а с другой — неблагоприятным влиянием техногенных факторов.

По данным российских авторов, к 20 годам жизни каждый второй житель России имеет то или иное ревматическое заболевание, а к 65 годам этот показатель достигает 100% . В Украине только остеоартрозом страдают 3,5 млн (2,2%) человек, ревматоидным артритом — 170 тыс. человек (0,4%) .

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются основным классом лекарственных средств, с успехом используемых в лечении большинства больных ревматическими заболеваниями. Это прежде всего обусловлено их клинической эффективностью, непосредственным влиянием на проявления основного патологического процесса (боль, отек, лихорадка), быстрым появлением клинического эффекта, отсутствием снижения эффективности при продолжительном приеме и формирования феномена зависимости. И что не менее важно, НПВС, кроме собственно противовоспалительного и анальгезирующего действия, содействуют торможению патологического процесса, уменьшая тканевую деструкцию суставного хряща за счет торможения клеточной пролиферации.

Самой значительной проблемой длительного, а иногда и кратковременного приема НПВС является развитие гастропатий, способных значительно ухудшить качество жизни пациентов, заставить отказаться от дальнейшего приема препаратов. Иногда гастропатии могут реально угрожать жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.

У пациентов с ревматическими заболеваниями, которые часто принимают НПВС, частота эрозивно-язвенных изменений практически равна частоте подобной патологии у пациентов гастроэнтерологического профиля. Многочисленные эрозии и язвы с высоким риском развития тяжелых осложнений отмечаются в 22,2% случаев .

Исходя из потенциальной возможности поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта, назначая НПВС, следует учитывать возможные факторы риска, которые подразделяют на неконтролируемые и контролируемые .

К неконтролируемым (не зависящим от действий врача и пациента) факторам риска НПВС-гастропатий относят:

— возраст и пол пациента;

— характер и тяжесть основного заболевания;

— наличие в анамнезе язвенной болезни;

— наличие сопутствующих заболеваний.

К контролируемым (таким, которые могут быть изменены врачом и пациентом) факторам риска относят:

— дозу препарата;

— продолжительность лечения;

— связь употребления НПВС с приемом пищи;

— форму препарата и способ введения;

— одновременный прием других препаратов;

— класс препарата;

— наличие хеликобактерной инфекции.

За исключением хеликобактерной инфекции контроль эффективности сводится к назначению эффективных и безопасных лекарственных средств.

До открытия роли циклооксигеназы (ЦОГ) в развитии эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны считали, что причиной этих повреждений является прямое раздражающее воздействие, поэтому были определены следующие пути уменьшения повреждающего влияния:

— уменьшение дозы препарата;

— использование усовершенствованных лекарственных форм (препаратов с покрытием, быстрорастворимых форм);

— изменение пути введения препарата (с перорального на парентеральный или ректальный);

— замена одного противовоспалительного препарата на другой.

Применение высоких доз НПВС обычно ассоциируется с повышенным риском развития НПВС-гастропатий. Однако, как оказалось, при использовании НПВС в дозах выше и ниже среднетерапевтических частота эрозий и язв статистически не отличалась, что дает основания считать, что ульцерогенность НПВС остается на приблизительно одинаковом уровне в достаточно широком диапазоне их доз.

Риск возникновения НПВС-гастропатий часто также связывают с формой лекарственного средства и путем его введения. Считали, что усовершенствование лекарственной формы (например, создание быстрорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты (АСК), АСК с энтеральным покрытием) или же изменение пути введения препарата будет способствовать снижению частоты гастроинтестинальных осложнений.

Однако выяснилось, что достаточно высокий риск развития НПВС-гастропатий сохраняется как при применении быстрорастворимых форм АСК и АСК с энтеральным покрытием, так и при парентеральном введении НПВС . Поражения пищеварительного тракта отмечаются у 10-40% больных и могут возникнуть при любом пути введения препаратов .

При парентеральном введении могут возникать местные осложнения в виде гематом, индурации или подкожных узелков. Применение НПВС в виде мазей иногда приводит к местной эритеме, экземе или отеку .

Поражения кишечника при ректальном приеме НПВС могут проявляться в виде неспецифического колита (АСК, ибупрофен, напроксен, фенилбутазон, индометацин), терминального илеита (диклофенак натрия, ибупрофен, мефенамовая кислота), ульцерации или перфорации кишечника, кишечным кровотечением.

Поскольку изменение пути введения и использование быстрорастворимых форм и форм с энтеральным покрытием проблему безопасности применения НПВС не решили, основным путем приема лекарств остается пероральный при условии приема препаратов, которые не оказывали бы неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Возможность применения таких лекарств появилась с открытием физиологической роли ЦОГ и ее изоформ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Выяснилось, что преобладающее большинство противовоспалительных средств, одновременно с их противовоспалительным действием (за счет блокады ЦОГ-2), осуществляют ряд нежелательных эффектов (за счет блокады ЦОГ-1), которые в первую очередь приводят к развитию НПВС-гастропатий вследствие угнетения образования простагландинов, обеспечивающих гастропротекцию. Выяснилось, что повреждающее влияние НПВС на слизистую оболочку определяется не столько их прямым повреждающим действием, сколько системным влиянием, которое не зависит от способа введения препарата в организм.

Выяснение значения ЦОГ и ее изоферментов привело к открытию нового класса препаратов — ингибиторов ЦОГ, подразделяющихся на 4 группы :

1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах);

2) ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство классических стандартных НПВС);

3) преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 — нимесулид, мелоксикам;

4) специфические («высокоселективные») ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб, парекоксиб.

Хотя по логике наиболее эффективными и безопасными НПВС должны быть специфические ингибиторы ЦОГ-2, существует точка зрения, что именно преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют перевес перед специфическими. Доказательством такого преимущества являются данные, что в развитии воспаления и боли принимает участие не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. С другой стороны, не существует прямой зависимости между степенью угнетения ЦОГ-2 и уровнем цитопротекции, а значительное угнетение ЦОГ-2 неблагоприятно влияет на овуляцию, а также на образование простациклина клетками сосудистого эндотелия .

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 со времени их открытия и внедрения в клиническую практику доказали свою эффективность и безопасность по сравнению с другими НПВС.

Нимесулид синтезирован в 1985 году и является одним из первых селективных ингибиторов ЦОГ-2 с оригинальной структурой, при изучении которого была отмечена его более высокая селективность к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1. По химической структуре нимесулид принадлежит к сульфонамидным производным и по своим клиническим эффектам напоминает специфические ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб).

В соответствии с материалами, полученными в нескольких крупномасштабных открытых клинических испытаниях (22 239 пациентов с остеоартрозом, которые принимали нимесулид в суточной дозе 100-400 мг в течение 5-21 дня), общая частота побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, составила 8,2%. При этом развитие побочных эффектов стало основанием для прекращения лечения лишь в 0,2% случаев (у 498 больных), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы, кровотечения) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового исследования, в которое вошли 12 607 больных с разными ревматическими и ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом частота побочных эффектов была еще ниже (6,8%). При специальном анализе результатов лечения 8 354 больных в возрасте старше 60 лет частота побочных эффектов составила 8,9% и не отличалась от таковой в общей популяции больных.

Высокая безопасность нимесулида доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 4 945 пациентов . Также показано, что нимесулид реже вызывает эрозии желудка, чем индометацин, у больных ревматоидным артритом , имеет меньшее ульцерогенное действие по сравнению с диклофенаком, не уступая ему по эффективности .

Терапевтическая эффективность нимесулида определяется рядом механизмов, не связанных с регуляцией синтеза простагландинов (табл. 1).

В последние годы нимесулид начали широко использовать как противовоспалительное и обезболивающее средство при ревматоидном артрите и остеоартрозе. По эффективности нимесулид не уступает таким известным и широко используемым НПВС, как напроксен, ибупрофен, пироксикам. По результатам мультицентрового открытого исследования, которое включало обследование и лечение 23 000 пациентов, больных остеоартрозом, нимесулид был эффективен в 80% случаев . Аналогичные результаты получены в другом двойном слепом исследовании, где сравнивали клинические эффекты нимесулида с плацебо, пироксикамом и кетопрофеном . Исследованиями, проведенными в России и Украине, также подтверждена высокая эффективность нимесулида в терапии больных остеоартрозом, которая обеспечивалась прежде всего его противовоспалительным и анальгезирующим действием .

Отечественный опыт применения нимесулида в форме таблеток и геля доказал высокую эффективность их сочетанного применения, которое позволяет уменьшать дозы перорального приема без снижения терапевтического эффекта.

Мелоксикам используется в клинической практике с 1995 года. Эффективность и безопасность мелоксикама установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследованиях продолжительностью до 1,5 лет. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в клинической практике.

Среди всех препаратов, выборочно угнетающих ЦОГ-2, лишь мелоксикам рекомендован для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, и сейчас свыше 100 млн больных большинства стран мира лечатся именно мелоксикамом .

Клиническая эффективность мелоксикама была убедительно доказана в многоцентровом двойном слепом исследовании Meloxicam Large International Study Safety Assessment (MELISSA), проведенном в 27 странах мира с привлечением к исследованию 9 323 пациентов. Результаты засвидетельствовали сравнительно одинаковый терапевтический эффект мелоксикама и так называемого «золотого стандарта» противовоспалительной терапии — диклофенака. Однако частота гастроэнтерологических осложнений была значительно большей при приеме диклофенака (19%), чем мелоксикама (13%). По сравнению с мелоксикамом в два раза более частой была необходимость прекратить лечение из-за развития осложнений у пациентов, которые принимали диклофенак. Важно и то, что пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме мелоксикама возникали в 3 раза реже, чем при лечении диклофенаком, значительно реже возникала необходимость госпитализаций из-за развития угрожающих организму состояний — перфорации или желудочно-кишечного кровотечения (в 0,09% при приеме мелоксикама и в 0,23% при приеме диклофенака) .

То есть в начале ХХІ века появилось достаточно доказательств, свидетельствующих о целесообразности назначения мелоксикама как эффективного и безопасного медикаментозного средства по сравнению с другими НПВС, которое по клинической эффективности не уступает диклофенаку, пироксикаму, напроксену, а по гастроинтестинальной переносимости и безопасности соотносится с целекоксибом и парекоксибом .

На ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (Прага, 2001) предметом дискуссии экспертов стали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама, целекоксиба) перед «стандартными» НПВС. Был сделан вывод, что эти средства по противовоспалительной эффективности не уступают традиционным, однако сопровождаются меньшим количеством неблагоприятных эффектов со стороны пищеварительного тракта .

Отечественный опыт по изучению эффективности мелоксикама позволил сделать выводы о высокой эффективности и безопасности мелоксикама в лечении больных остеоартрозом и ревматоидным артритом. В отличие от стандартных НПВС, которые приводили к развитию повреждений слизистой оболочки желудка и кишечника, мелоксикам лишь при условии продолжительного применения (свыше 6 мес.) в незначительном ряде случаев провоцировал обострения имеющихся хронических гастритов и язвенной болезни, тогда как стандартные НПВС вызывали гастропатии даже при условии кратковременного приема. Авторы исследования делают вывод, что при необходимости продолжительного использования НПВС у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2 .

В Украине производство селективных ингибиторов ЦОГ-2 осуществляет один из лидеров национального фармацевтического рынка — ОАО «Фармак». Это нимесулид под торговым названием РЕМЕСУЛИД ® и мелоксикам — торговая марка РЕВМОКСИКАМ ® .

Проведенные нами исследования подтвердили клиническую эффективность и безопасность применения отечественных селективных ингибиторов ЦОГ-2 РЕМЕСУЛИДа ® и РЕВМОКСИКАМа ® .

Недавно проведена оценка 121 случая побочных реакций, вызванных НПВС . Автор делает лишь предварительные заключения, которые свидетельствуют, что при сравнительном анализе наибольшее количество случаев системных проявлений побочных действий приходится на диклофенак и наименьшее — на мелоксикам. Ради истины следует отметить, что, вероятно, значительно большее количество пациентов принимали диклофенак, чем нимесулид или мелоксикам, поэтому при анализе частоты повреждений следует учитывать общее количество пациентов, которые принимали участие в исследовании. Случаи побочных действий проанализированы по картам-сообщениям, которые поступили от врачей и региональных отделений ГФЦ МЗ Украины из ряда областей. Однако, к сожалению, врачи и пациенты часто отмечают лишь манифестные проявления, которые ухудшают качество жизни. При тщательном целенаправленном обследовании больных с проведением эндоскопических исследований и морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки желудка гастропатии обнаруживаются более чем у половины больных, которые принимают стандартные НПВС .

Наверное, также целесообразно при изучении побочных эффектов определять не только то, какое действующее вещество или препарат вызвали побочный эффект, но и производителя.

При проведенном нами сравнительном анализе диклофенака и мелоксикама (РЕВМОКСИКАМа ® производства ОАО «Фармак») установлено, что у больных остеоартрозом эффект терапии РЕВМОКСИКАМом ® по результатам теста Ли, Станфордской анкеты (основной и дополнительной шкал), индекса Ричи, утренней скованности суставов не уступал по эффективности диклофенаку. Однако частота побочных эффектов при приеме диклофенака была значительно большей (52,4%), чем при приеме РЕВМОКСИКАМа ® (до 20%) . Достаточно высокий процент побочных эффектов обусловлен тщательностью обследования и включения в побочные действия клинических проявлений — изжоги, сухости во рту, урчания в животе, ощущения переполнения желудка, боли в эпигастральной области, а также результатами проведенного по завершении лечения эндоскопического исследования с морфологическим анализом биоптатов.

Проведенный анализ дает все основания считать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективным и перспективным классом лечебных средств в терапии ревматических заболеваний, а препараты отечественной фармакологической индустрии РЕМЕСУЛИД ® и РЕВМОКСИКАМ ® можно на сегодняшний день считать «золотой серединой» по безопасности среди НПВС. И по эффективности они не уступают препаратам, определенным как «золотой стандарт» противоревматической терапии.

Список литературы

1. Дмитриев М.Т. // Новые лекарственные препараты. — 1987. — №5. — С. 17-19.

2. Ждан В.М., Катеренчук І.П., Ярмола Т.І. Діагностика, профілактика і лікування НПВП-гастропатій. — Полтава, 2005. — 135 с.

3. Зупанець І.А., Коваленко В.М., Дзяк Г.В. та ін. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні захворювань суглобів: Метод. рекомендації. — Київ; Харків, 2002. — 23 с.

4. Исследование IMPROVE: пациенты отмечают большее удовлетворение от мелоксикама, по сравнению с другими НПВП // Медицина світу. — 2001. — Т. 11, Ч. 3. — С. 1-4.

5. Каратаев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами // Российск. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — №4. — С. 34-39.

6. Катеренчук І., Ткаченко Л., Ярмола Т., Стародубцев Г. Ефективність і безпечність застосування мелоксикаму у терапії хворих на остеоартроз // Ліки України. — 2005. — №4. — С. 115-117.

7. Кашуба О. Оцінка побічної дії окремих протизапальних засобів // Ліки України. — 2005. — №12. — С. 101-105.

8. Коваленко В., Іваницька Л., Шуба Н. та ін. Вплив тривалого застосування деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток та загострення гастропатій у ревматологічних хворих // Ліки України. — 2004. — №1. — С. 87-88.

9. Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом // Укр. ревматол. журн. — 2000. — №1. — С. 37-40.

10. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова Р.М. и др. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: терапевтические предпосылки и клиническое применение мелоксикама // Клин. мед. — 1996. — №4. — С. 1-5.

11. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Ганджа И.М., Сейфулла Р.Д. Фармакологическая регуляция воспаления. — Киев, 1987. — 212 с.

12. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченко Н.Г., Рубцов О.В. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе // Consilium melicum. — 2004. — №6.

13. Шуба Н.М. Результаты многоцентровых исследований, клиническая эффективность новых противовоспалительных средств // Материалы украинской ревматологической школы. — Киев: Четверта хвиля, 2002. — С. 154-165.

14. Distel M., Mueller C., Bluhmki E. Fries J. Safety of moxicam: a global analysis of clinical trials // Br. J. Phum. — 1996. — V. 35 (Suppl. 1). — P. 68-77.

15. Ferrari E., Pratesi C., Scaricabarossi I. A comparison of nimesulid and placebo in the treatment of minor traumatic soft tissue lesions in children // Arthritis Rheum. — 1993. — V. 28. — P. 197-199.

16. Dreiser R.L. Open long term study in 133 osteoartritic patients // Drugs. — V. 46 (suppl. 1). — P. 195-197.

17. Pochbratsky M.G. et al. Post marketing surves of nimesulidenin the short term treatment o osteoartritis // Drugs Exper. Clin. Res. — 1991. — V. 1. — P. 197-204.

18. Ramella G., Costagli V., Vetere M. et al. A comparison of nimesulid and diclofenac in the prevention and treatment of painful inflammatory postoperative complications of general surgery // Drugs. — 1993. — V. 46, №1. — P. 159-161.

19. Silverstein F.E. Improving the gastrointestinal safety of NSAIDs. The development of misoprostol-from hypotesis to clinical ptactice // Dig. Dis. Sci. — 1998. — V. 43. — P. 447-458.

20. Steil D. Exploring the link between gastrointestinal complications and over-the-counter analgesis: current issues and considerations // Amer.Y. Ther. — 2000. — V. 7. — P. 91-98.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

© КАРАТЕЕВ А.Е., 2014 УДК 615.276.036.06

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 И «ЗАЩИЩЕННЫЕ» НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ДВА МЕТОДА ПРОФИЛАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Каратеев А.Е.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - незаменимый инструмент контроля острой и хронической боли. Они широко используются при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также для купирования боли после травм и оперативных вмешательств. К сожалению, НПВП могут давать ряд класс-специфических побочных эффектов, прежде всего оказывая действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и сердечно-сосудистую систему (ССС) . Наиболее известным осложнением является НПВП-гастропатия, которая проявляет себя развитием язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ. Профилактика НПВП-гастропатии опирается на 2 основных метода: переход на новые, более безопасные препараты или назначение совместно с НПВП мощных противоязвенных препаратов.

Применение коксибов как метод профилактики желудочно кишечных осложнений. Основным достоинством «коксибов» (от англ. аббревиатуры COX) - ингибиторов активности циклооксигеназы (ЦОГ) - является избирательность воздействия на разные формы ЦОГ: в терапевтических дозах они практически не влияют на физиологический фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2. Это уменьшает негативное влияние НПВП на защитный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и уменьшает вероятность ее повреждения.

В России семейство коксибов представлено двумя препаратами - целекоксибом и эторикоксибом, которые прошли серьезную проверку для доказательства преимущества в сравнении с неселективными ингибиторами ЦОГ-2 (н-НПВП) .

Безопасность целекоксиба подтверждают 2 масштабных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) - CLASS и SUCCESS-1 . В первом из них целекоксиб (800 мг/сут), а также препараты сравнения - диклофенак (150 мг/сут) и ибупрофен (2400 мг/сут), были назначены на 6 мес приблизительно 8000 больным ревматоидным артритом (РА) и остеоар-трозом (ОА). По показаниям могли назначаться низкие дозы аспирина - НДА (325 мг/сут и менее), который в итоге получали около 20% участников. Суммарно се-

рьезные желудочно-кишечные осложнения возникли у 0,76% больных, получавших целекоксиб, и у 1,45% пациентов в группе активного контроля. Это различие оказалось статистически недостоверным, однако оно было достоверным у лиц, не получавших НДА: 0,44% против 1,27% (р < 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждает метаанализ 31 РКИ (суммарно 39 605 больных): опасные желудочно-кишечные осложнения на фоне приема этого препарата возникли более чем в 2 раза реже, чем в контроле (0,4% и 0,9% соответственно) .

Преимущества целекоксиба показали 2 РКИ (3 и 6 мес, n = 1059), в которых изучали динамику эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ на фоне приема этого препарата (400 мг), напроксена (1000 мг) и диклофенака (150 мг/сут). В итоге язвы желудка/ДПК возникли у 4 и 25% (р = 0,001) и 4 и 15% (р = 0,001) соответственно .

В последнее время при оценке негативного влияния НПВП на ЖКТ все большее внимание уделяют риску развития патологии тонкой кишки с повышением ее проницаемости и хроническим воспалением, связанным с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе (НПВП-энтеропатия). Это осложнение может проявиться тяжелыми кровотечениями, перфорацией и стриктурами; однако наиболее характерный его признак - субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА). Последняя существенно ухудшает состояние пациентов, уменьшая кислородную емкость крови и устойчивость к нагрузкам, что в конечном счете определяет повышение риска кардиоваскулярных катастроф .

Комплексный подход к оценке желудочно-кишечных осложнений был использован G. Singh и соавт.,

которые провели метаанализ 52 РКИ (n = 51 048), в которых целекоксиб сравнивали с плацебо и н-НПВП. Суммарно частота желудочно-кишечных кровотечений, перфорации, язвы желудка и ДПК, а также ЖДА составила на фоне приема целекоксиба 1,8%. Этот показатель был недостоверно выше, чем при приеме плацебо (1,2%), но гораздо ниже, чем при использовании н-НПВП (5,3%,p < 0,0001) .

Суммарная оценка влияния НПВП на ЖКТ проведена в РКИ CONDOR. В ходе этого исследования 4481 больной РА или ОА с высоким риском НПВП-гастропатии, не инфицированный Helicobacter pylori, в течение 6 мес принимал целекоксиб (400 мг) или диклофенак (150 мг/сут) и омепразол (20 мг/сут). Число серьезных желудочно-кишечных осложнений при использовании комбинации диклофенака и омепразо-ла оказалось достоверно больше, чем при использовании целекоксиба: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, ЖДА - у 77 и 15, а отмена лечения из-за осложнений потребовалась у 8% и 6% больных соответственно (р < 0,001) .

Еще одним подтверждением относительной безопасности целекоксиба для состояния тонкой кишки стала работа J. Goldstein и соавт. , основанная на применении методики видеокапсульной эндоскопии. В ходе этого испытания 356 добровольцев в течение 2 нед получали целекоксиб (400 мг), напроксен (1000 мг) в сочетании с омепразолом (20 мг) или плацебо. Различий влияния на состояние верхних отделов ЖКТ между группами не было, но в отношении поражения тонкой кишки ситуация оказалась иной. В группе целекоксиба число пациентов с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки было достоверно меньше, чем в группе напроксена (16 и 55%, p < 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Новым подтверждением преимуществ целекоксиба стало исследование GI-REASONS, в ходе которого безопасность этого препарата оценивалась у 4035 больных ОА, получавших его в течение 6 мес. Контроль составили 4032 больных ОА, которым были назначены раз-

Целекоксиб Н.pylori -

Рис. 1. Частота серьезных желудочно-кишечных осложнений, включая снижение уровня гемоглобина более 20 г/л, на фоне 6-месячного приема целекоксиба и традиционных НПВП, в зависимости от инфицированности H. pylori: РКИ GI-REASONS (n = 8067) .

личные н-НПВП. Особенностями этой работы стали учет инфицированности H. pylori (этот микроорганизм выявлен приблизительно у 33,6% участников), разрешение использовать ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы Н2-рецепторов (их получали 22,4% и 23,8% больных) и исключение приема НДА. Основным критерием безопасности была частота желудочно-кишечных осложнений, включая эпизоды снижения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл, которые можно было связать с повреждением слизистой оболочки ЖКТ. Клинически значимые желудочно-кишечные осложнения при использовании целекоксиба возникала достоверно реже (1,3% и 2,4% соответственно, p < 0,001) (рис. 1).

Исследование GI-REASONS, как и CONDOR, четко подтверждает б0льшую безопасность целекоксиба в сравнении с традиционными НПВП, в том числе в ситуациях, моделирующих реальную клиническую практику.

Эторикоксиб, как и целекоксиб, был создан для повышения безопасности терапии НПВП. Он стал на сегодняшний день конечной точкой развития концепции селективных ингибиторов ЦОГ-2: соотношение инги-бирующих концентраций ЦОГ-1/ЦОГ-2 для эторикок-сиба составляет около 100, в то время как для целекоксиба - лишь около 6 .

Первые исследования однозначно подтверждали высокий уровень безопасности эторикоксиба. Так, метаанализ РКИ, законченных к 2003 г., в которых сравнивали эторикоксиб и н-НПВП (n = 5441), показал существенно меньшую частоту опасных желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата. Общая частота кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв на фоне приема этори-коксиба (60-120 мг) составила 1,24%, при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибупрофен) - 2,48% (p < 0,001) .

Серьезным доказательством большей безопасности эторикоксиба стало 2 масштабных 12-недельных РКИ (n = 742 и n = 680), в которых оценивали частоту развития эндоскопических язв верхних отделов ЖКТ у больных РА и ОА, принимавших эторикоксиб (120 мг), ибупрофен (2400 мг), напроксен (1000 мг) или плацебо. Указанное осложнение на фоне приема эторикоксиба отмечено у 8,1 и 7,4% больных, т. е. более чем в 2 раза реже, чем при приеме н-НПВП (17 и 25,3%, p < 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Четкая линия доказательств преимущества этори-коксиба, однако, была нарушена после публикации результатов MEDAL, самого большого на сегодняшний день РКИ НПВП. Гласной целью этого исследования было доказать, что эторикоксиб не более опасен для ССС, чем традиционные НПВП. Участником MEDAL стал 34 701 пациент с ОА и РА, которые в течение не менее 1,5 года получали эторикоксиб (60 или 90 мг) или диклофенак (150 мг/сут). При этом больные при наличии показаний могли использовать ИПП и НДА. В ито-

ге главный результат был достигнут: число кардиовас-кулярных катастроф (включая летальный исход) при использовании эторикоксиба и диклофенака оказалось практически одинаковым .

Вместе с тем данные по частоте серьезных желудочно-кишечных осложнений стали для организаторов MIDAL неприятным сюрпризом. Хотя их суммарная частота при использовании эторикоксиба была существенно ниже, чем при применении диклофенака (1 и 1,4%, р < 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Тем не менее нельзя сказать, что результаты MEDAL полностью зачеркивают данные предыдущих работ, но они заставляют думать, что нам известны далеко не все аспекты развития желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП, и что при их длительном приеме могут начать действовать патогенетические факторы, не значимые при их относительно кратковременном использовании.

Таким образом, имеются веские основания говорить о значительном снижении риска серьезных желудочно-кишечных осложнений и лучшей переносимости коксибов (целекоксиба и эторикоксиба) в сравнении с н-НПВП. Доказательства преимущества целекоксиба при этом представляются более четкими; препарат показал себя безопаснее в отношении осложнений не только в верхних, но и в нижележащих отделах ЖКТ .

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждают данные по-пуляционных исследований. В конце 2012 г. был опубликован метаанализ 28 эпидемиологических работ (выполненных с 1980 по 2011 г.), в которых оценивали развитие желудочно-кишечных осложнений при использовании различных НПВП. Целекоксиб демонстрировал минимальный относительный риск (RR) желудочно-кишечных осложнений - 1,45; опасность была явно выше при использовании ибупрофена (1,84), диклофенака (3,34), мелоксикама (3,47), нимесулида (3,83), кетопрофена (3,92), напроксена (4,1) и индометацина (4,14). Столь же низкий риск желудочно-кишечных осложнений, как у целекоксиба, авторы настоящего исследования определили и для одного из представителей традиционных НПВП - ацеклофенака (1,43) .

Целекоксиб при всех его достоинствах, однако, далек от идеала. При наличии высокого риска (в частности, у пациентов, имевших осложненные язвы или принимающих НДА) он может вызывать серьезные желудочно-кишечные осложнения. В этом плане весьма

показательны данные F. Chen и соавт. . Участником этого исследования стал 441 пациент с ревматическими заболеваниями, у которых в анамнезе отмечалось серьезное кровотечение из язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема НПВП. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori все больные в течение 12 мес получали целекоксиб (400 мг/сут) либо без дополнительной профилактики, либо в комбинации с эзомепразолом (20 мг). За период наблюдения рецидив кровотечения возник у 8,9% больных, принимавших только целекоксиб, и ни у одного из пациентов, получавших целекоксиб с эзомепразолом .

Главным же недостатком целекоксиба и эторикок-сиба является принадлежность к высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 - той разновидности НПВП, благодаря которой мировое медицинское сообщество узнало, что НПВП могут вызывать кардиоваскулярные осложнения .

Так, результаты исследования MEDAL, хотя и не показали увеличения числа кардиоваскулярных катастроф при использовании эторикоксиба, однако выявили его определенно негативное влияние на про-грессирование артериальной гипертензии . Кроме того, популяционные исследования и метаанализ РКИ свидетельствуют о существенном кардиоваскулярном риске, связанном с применением этого препарата .

Следует отметить, что многие эксперты считают целекоксиб в отличие от других коксибов достаточно безопасным для ССС. Этот факт подтверждает серия популяционных исследований, которые были рассмотрены в известном систематическом обзоре (включающем метаанализ) P. McGettigan и D. Henry . Авторы оценили данные 30 исследований случай-контроль, включавших 184 946 больных с кар-диоваскулярными осложнениями, и 21 когортного исследования (в которые суммарно входило более 2,7 млн пациентов), выполненных к 2011 г. Суммарный риск кардиоваскулярных осложнений (RR) при использовании целекоксиба составил 1,17 (1,08-1,27); это было несколько больше, чем на фоне напроксена 1,09 (1,02-1,16) и равно таковому при применении ибупрофена - 1,18 (1,11-1,25). При использовании других НПВП этот показатель оказался хуже - 1,20 (1,07-1,33) для мелоксикама, 1,30 (1,19-1,41) для индометацина, 1,40 (1,27-1,55) для диклофенака и 2,05 (1,45-2,88) для эторикоксиба .

Нельзя, однако, игнорировать ряд серьезных иссле -дований, свидетельствующих, что целекоксиб может повышать риск кардиоваскулярных катастроф. Так, в 2011 г. S. Trelle и соавт. опубликовали результаты метаанализа 31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в котором изучали безопасность целекоксиба, этори-коксиба, лумирококсиба и рофекоксиба; контролем служили различные н-НПВП, а также плацебо. Критерием оценки являлся риск развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти вследствие кардиоваску-лярных осложнений. В соответствии с полученными данными риск развития инфаркта миокарда на фоне

приема целекоксиба оказался выше, чем при приеме эторикоксиба (OR 1,35 и 0,75), а также препаратов сравнения - диклофенака (0,82) и напроксена (0,82), но ниже, чем у ибупрофена (1,61). Самое главное, что при использовании целекоксиба был повышен риск летального исхода (2,07), особенно в сравнении с на-проксеном (0,98). Правда, он был несколько ниже, чем при использовании ибупрофена (2,39) и значительно ниже, чем при применении диклофенака (3,98) и эторикоксиба (4,07) .

Несколько более высокая частота тромбоэмболи-ческих осложнений на фоне приема целекоксиба была показана в части РКИ. Так, в упомянутом выше исследовании SUCCESS-1 у больных, получавших целекоксиб, отмечено 10 случаев инфаркта миокарда (0,55 на 100 пациентов/лет), а у получавших напроксен или диклофенак - лишь 1 (0,11 на 100 пациентов/лет); различие недостоверно (р = 0,11) . В исследовании GI-REASONS частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема целекоксиба и н-НПВП не различалась: 0,4 и 0,3%, однако только у получавших целекоксиб отмечены эпизоды гибели от кардиоваскулярных осложнений (3 случая) и обострения ишемической болезни сердца, потребовавшие реваскуляризации (4 случая) .

Еще одним свидетельством возможного негативного влияния целекоксиба на состояние ССС стало масштабное популяционное исследование G. Gislason и со-авт. . Авторы изучали зависимость между приемом НПВП и риском смерти больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследуемую группу составили 58 432 пациента, которые прошли успешный курс лечения после первого инфаркта миокарда в период с 1995 по 2002 г. В дальнейшем 9773 больных перенесли инфаркт миокарда повторно, а 16 573 пациента умерли. Как показал проведенный анализ, прием любых НПВП ассоциировался с существенным риском смерти пациентов. При использовании целекоксиба опасность оказалась наибольшей (за исключением рофекоксиба) - HR 2,57; для диклофенака этот показатель составил 2,40, а для ибупрофена - 1,50 .

Таким образом, очевидно, что целекоксиб на сегодняшний день - признанный золотой стандарт гастро-интестинальной переносимости. Тем не менее считать использование целекоксиба решением проблемы безопасного использования НПВП, конечно, не приходится.

Фиксированная комбинация неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов и противоязвенных средств. Второй способ профилактики НПВП-гастропатии - использование гастропро-текторов, призванных защитить ЖКТ от негативных по -следствий приема НПВП . Первым из них стал синтетический аналог ПГЕ2 мизопростол, который устранял неблагоприятные последствия блокады ЦОГ-1, а следовательно, предупреждал развитие желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП. Главным доказательством его эффективности стало 12-месячное РКИ MUCOSA, участниками которого были 8843 пациента с РА, получавших НПВП в комбинации с ми-

зопростолом (по 200 мкг 4 раза в сутки) или плацебо. Мизопростол значительно снижал риск желудочно-кишечных осложнений: так, кровотечения и перфорации в группе активной терапии возникли у 0,76% больных, в контрольной группе - у 1,5% (p < 0,05) .

В дальнейшем на основе этого гастропротектора были созданы «защищенные» НПВП, такие как артро-тек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола .

К сожалению, мизопростол имеет плохую переносимость: он часто вызывает диспепсию и диарею. Побочные эффекты и неудобная схема применения существенно ограничили его использование в реальной практике, особенно после появления селективных ингибиторов ЦОГ-2 и начала широкого использования ИПП.

ИПП быстро завоевали популярность в качестве действенных и удобных гастропротекторов. Серия масштабных РКИ четко подтвердила их эффективность при лечении и профилактике НПВП-гастропатии , но тем не менее проблема НПВП-гастропатии не была полностью решена и одна из основных причин этого - недостаточная приверженность больных к терапии .

К сожалению, существенная часть больных, которые имеют серьезные факторы риска желудочно-кишечных осложнений и при этом регулярно используют НПВП, не принимают назначенные им гастропротек-тивные лекарства. Это может быть связано с определенным неудобством для больных («принимать две таблетки вместо одной»), увеличением стоимости лечения, а также отсутствием мотивации в том случае, когда прием НПВП не сопровождается какими-либо не -приятными симптомами («зачем принимать гастропро-тектор, если у меня не болит желудок?»). Кроме того, пациенты пожилого возраста могут попросту забывать и пропускать прием профилактических средств.

Эту проблему хорошо иллюстрирует работа американских ученых J. Goldstein и соавт. , которые оценили приверженность к гастропротективной терапии в когорте из 144 203 больных ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП. ИПП или Н2-блокаторы были строго рекомендованы 1,8% больных в связи с серьезным риском желудочно-кишечных осложнений, однако, как оказалось, почти треть (32%) пациентов использовали гастропротекторы нерегулярно или не использовали вовсе. И это привело к самым неприятным последствиям: риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц, не придерживавшихся гастропротективной терапии, был в 2,5 раза выше, чем у больных, аккуратно выполнявших назначение врача .

Ключом к решению задачи повышения приверженности больных может стать использование комбинированных препаратов, содержащих НПВП и противоязвенное средство. Возрождение идеи «защищенного НПВП» произошло через 20 лет после создания артро-тека, и главной причиной этого стало снижение интереса к селективным ЦОГ-2 ингибиторам после «кризиса коксибов».

Сегодня основным фактором, ограничивающим использование НПВП, многие эксперты считают не патологию ЖКТ, а опасность кардиоваскулярных катастроф . Ведь эффективная методика предупреждения кардиоваскулярных осложнений, связанных с НПВП, к сожалению, до настоящего времени не разработана. единственный эффективный метод профилактики тромбоэмболических осложнений - назначение антитромботических средств, таких как НДА, что резко повышает вероятность желудочно-кишечных осложнений .

Хотя негативное влияние на ССС относится к числу класс-специфических побочных эффектов НПВП, среди последних есть препараты, для которых риск развития этого осложнения достаточно низок. Это традиционные (неселективные) НПВП, и признанным лидером среди них, по данным многочисленных по-пуляционных и клинических исследований, является напроксен. За этим препаратом следуют ибупрофен и кетопрофен, применение которых также ассоциируется с достаточно низкой частотой кардиоваскулярных осложнений .

Именно эти препараты наиболее целесообразно использовать для создания комбинированных средств. В качестве гастропротектора наиболее приемлемы ИПП: они эффективны, удобны в использовании и хорошо переносятся. Правда, ИПП могут давать собственные побочные эффекты, такие как определенное повышение частоты кишечных инфекций, внебольнич-ной пневмонии , изменение метаболизма клопи-дагреля и метотрексата . Кроме того, в последние годы обсуждается вопрос о возможном негативном влиянии многолетнего приема ИПП на прогрессиро-вание постменопаузального остеопороза и повышение риска остеопоретических переломов . Вместе с тем их высокая эффективность для предупреждения опасных желудочно-кишечных осложнений вполне компенсирует относительно невысокий риск возможных побочных эффектов, вызываемых самими ИПП.

Идея сочетанного применения «кардиобезопасно-го» н-НПВП и ИПП, который устранит негативные последствия приема первого препарата на ЖКТ, была реализована при создании фиксированной комбинации напроксена и эзомепразола (ФКНЭ, Вимово™) .

Для того чтобы подтвердить снижение частоты желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата, было выполнено 2 масштабных 6-месячных РКИ (п = 854). В этих работах проводилось сравнение ФКНЭ и обычного кишечно-раствори-мого напроксена. Согласно полученным результатам, частота язв желудка и ДПК, возникших на фоне приема ФКНЭ, составила в первом исследовании 4,6%, а во втором - 8,1%. У больных, получавших только на-проксен, язвы выявлялись в несколько раз чаще (28,2 и 30% соответственно, р < 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Суммарная переносимость нового препарата, которая в большей степени определяется развитием диспепсии, так же оказалась существенно лучше. Количество отмен из-за побочных желудочно-кишечных эффектов у больных, принимавших ФКНЭ, составило 3,2 и 4,8%, у получавших только напроксен - 12% и 11,9% (р < 0,001) .

Вторым этапом изучения достоинств ФКНЭ стало его сравнение с целекоксибом - препаратом, который, как отмечено выше, по праву считается наиболее безопасным среди всех НПВП в отношении риска развития побочных желудочно-кишечных эффектов.

Сравнение ФКНЭ и целекоксиба проводилось в рамках двух идентичных по плану 12-недельных РКИ (п = 619 и п = 610). Исследуемые группы составляли пациенты с ОА, которым были назначены ФКНЭ (по 1 таблетке 2 раза в сутки), целекоксиб (200 мг/сут) или плацебо. Новый препарат не уступал по эффективности препарату сравнения. Что касается переносимости, то она была лучше (недостоверно) при использовании комбинированного препарата. Так, количество отмен из-за желудочно-кишечных осложнений на фоне приема ФКНЭ, целекоксиба и плацебо составило в первом исследовании 1,2, 1,6 и 2,4%, а во втором - 0,8, 3,7 и 2,5% .

Одновременно с ФКНЭ увидел свет еще один комбинированный препарат, содержащий кетопрофен (в дозе 100, 150 и 200 мг) в сочетании с омепразолом. В целом этот проект можно оценить как перспективный с учетом того, что кетопрофен является эффективным анальгетиком, а удачная лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества позволяет принимать его 1 раз в сутки , однако серьезных клинических исследований, которые показали бы безопасность нового препарата, до сих пор нет, поэтому судить о его достоинствах пока сложно.

единственной альтернативой ИПП в качестве гастропротектора может быть блокатор Н2-рецепторов фамотидин. Доказательством его эффективности стало 6-месячное РКИ, в ходе которого 285 больных, принимающих НПВП, получали фамотидин (80 мг, 40 мг) или плацебо. К концу периода наблюдения число язв желудка/ДПК составило 10, 17 и 33% соответственно. Это различие, однако, оказалось достоверным лишь для фамотидина в дозе 80 мг (^ < 0,05) .

По всей видимости, нет крупных РКИ, в которых проводилось прямое сравнение фамотидина и ИПП для профилактики НПВП-гастропатии. Тем не менее сопоставить их эффективность можно по результатам исследования Е N и соавт. . Исследуемую группу составили 311 больных ишемической болезнью сердца, которым была назначена комбинация НДА и клопида-греля; кроме этого, в период развития острого коронарного синдрома проводили курс эноксипарина или тромболизис. Для профилактики желудочно-кишечных осложнений на весь срок проведения антиагрегантной терапии (от 4 до 52 нед), больным назначали фамотидин (40 мг/сут) или эзомепразол (20 мг/сут). В итоге желу-

в сочетании напроксен в сочетании ибупрофен с эзомепразолом с фамотидином

Рис. 2. Результаты 6-месячных клинических испытаний фиксированных комбинаций НПВП и гастропротекторов: напроксен 500 мг в сочетании с эзомепразолом 20 мг 2 раза в сутки (п = 854) и ибупрофена 800 мг в сочетании с фамотидином 26,6 мг 3 раза в сутки (п = 1382) .

дочно-кишечное кровотечение развилось у 9 больных, получавших фамотидина (6,1%) и лишь у 1 (0,6%) пациента, принимавшего эзомепразола ^ < 0,001) .

Таким образом, фамотидин отчетливо уступает ИПП по профилактическому эффекту в отношении осложнений, связанных с приемом НДА. В отношении НПВП-гастропатии ситуация не совсем ясна, однако едва ли в этом случае фамотидин будет иметь какие-либо преимущества. Вместе с тем ряд экспертов считают важным достоинством фамотидина отсутствие осложнений, свойственных ИПП, а главное, негативного влияния на метаболизм клопидагреля, важнейшего компонента комплексной антиагрегантной терапии .

Недавно на фармакологическом рынке США появился оригинальный препарат Duexis®, содержащий 800 мг ибупрофена и 26,6 мг фамотидина. Препарат следует принимать 3 раза в сутки, т. е. предполагается применение максимальной суточной дозы ибупрофена - 2400 мг, в сочетании с очень высокой дозой фа-мотидина - 80 мг/сут .

Недавно опубликованы данные 6-месячных РКИ REDUCE-1 и 2 (всего 1382 больных), подтверждающие преимущества этого препарата. Следует отметить, что по сравнению с испытаниями ФКНЭ у пациентов в этих исследованиях риск желудочно-кишечных осложнений изначально был несколько ниже: средний возраст - 55 лет, язвенный анамнез - 6,2%, прием НДА - 15%. Согласно полученным данным, количество язв желудка на фоне комбинированного препарата составило 12,5%, в контроле - 20,7%, язв ДПК - 1,1% и 5,1% .

Хотя разница в частоте язв очевидна, однако при использовании комбинации ибупрофена и фамотиди-на они возникали чаще, чем при использовании ФКНЭ (рис. 2). Хотя такое сравнение не совсем правомочно, тем не менее оно явно напрашивается, поскольку эти работы имели сходное построение, количество и характеристику больных.

Важным недостатком дуэксиса может стать включе -ние в его состав ибупрофена. Имеются веские данные,

свидетельствующие о том, что он уменьшает анти-тромботический эффект НДА, использование которого показано многим пациентам с высоким кардиоваску-лярным риском . Негативное взаимодействие с НДА может существенно ограничить возможности применения комбинации ибупрофена и фамотидина у пациентов пожилого возраста, ведь большинство из них имеют заболевания ССС и нуждаются в антитром-ботической терапии.

Вообще хотя концепция комбинированных препаратов очень интересна, у нее есть определенные минусы. Так, эти препараты неудобны для применения короткими курсами или в режиме по требованию. Например, кишечно-растворимый напроксен в составе ФКНЭ начинает действовать лишь через 3 ч после приема, а значит, этот препарат подходит для контроля хронической боли, но не для ее экстренного купирования.

Другая проблема связана с тем, что ИПП и фамоти-дин обеспечивают защиту лишь верхних отделов ЖКТ, никак не влияя на развитие НПВП-энтеропатии. А эта патология, как было показано выше, может иметь очень серьезное клиническое значение.

Распространенность этой патологии демонстрируют результаты работы M. Doherty и соавт. . Авторы оценили эффективность ибупрофена и парацетамола (в монотерапии или в комбинации) у 892 больных ОА. Участники исследования составили 4 группы: в 1-й был назначен парацетамол (1 г), во 2-й - ибупрофен (400 мг), в 3-й - парацетамол (0,5 г) и ибупрофен (200 мг), в 4-й - парацетамол (1 г) и ибупрофен (400 мг); все лекарства больные принимали 3 раза в сутки. На фоне такого лечения через 3 мес снижение уровня гемоглобина на 1 г/л отмечено у 20,3, 19,6, 28,1 и 38,4% больных .

Видно, что даже при использовании ибупрофена в дозе лишь 1200 мг/сут у каждого пятого больного отмечалось развитие субклинической кишечной кровопо-тери. А использование дуэксиса предполагает длительный прием 2400 мг ибупрофена!

Такие же проблемы, вероятно, могут возникать и на фоне приема напроксена: ведь как показало цитированное выше исследование J. Goldstein и соавт. у большинства добровольцев, получавших напроксен с оме-празолом в течение 2 нед, отмечалось появление эрозивных изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

В то же время лишь реальный клинический опыт позволяет оценить значение той или иной медицинской проблемы. В этом плане любопытно заметить, что J. Goldstein и соавт. , изучавшие влияние НПВП на состояние тонкой кишки, и входили в число организаторов 6-месячных РКИ (n = 854), в которых сравнивали безопасность ФКНЭ и обычного напроксена. При этом каких-либо упоминаний о развитии анемии у участников этих исследований нет . Аналогично не было серьезных проблем с патологией тонкой кишки у пациентов, получавших ФКНЭ, при его сравнении с целекоксибом. Так, суммарно в двух РКИ (n = 1229) на фоне 3-месячного приема комбинации напроксена и эзомепразола снижение уровня гемоглобина более чем

Достоинства и недостатки коксибов и фиксированной комбинации н-НПВП и гастропротектора в качестве средства для профилактики НПВП-гастропатии

Показатель

Коксибы (целекоксиб, эторикоксиб)

н-НПВП + гастропротектор (Вимово™, Duexis®, Axorid®)*

Достоинства

Недостатки

Целевая группа пациентов

Быстрое действие

Снижение риска развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ, в том числе хронической кровопотери, связанной с НПВП-энтеропатией (доказано для целекоксиба)

Более высокий риск развития кардиоваскуляр-ных осложнений по сравнению с н-НПВП (по крайней мере с напроксеном и ибупрофеном) Комбинация с НДА повышает риск развития желудочно-кишечных осложнений

Относительно молодые пациенты с острой и хронической болью, имеющие факторы риска развития желудочно-кишечных осложнений, без сопутствующей патологии ССС

Низкая частота осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ

Низкая частота развития язв желудка при комбинации с аспирином

Лучшая переносимость по сравнению с традиционными НПВП

Входящие в состав комбинированных препаратов н-НПВП считаются наименее опасными в плане развития кардиоваскулярных катастроф (особенно напроксен)

Не подходят для купирования острой боли (Вимово™)

Не снижают риск развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ

Возможность развития побочных эффектов, связанных с гастропротективным препаратом** Могут снижать антитромботический эффект аспирина (ибупрофен)

Пациенты старшего возраста с хронической болью, связанной с ревматическими заболеваниями, с умеренным риском развития желудочно-кишечных и кардиоваскулрных осложнений

Примечание. * - препараты Duexis® и Axorid® не зарегистрированы в России; ** - ИПП могут повышать риск развития кишечных инфекций, пневмонии, уменьшать эффективность клопидогреля, а при длительном (многолетнем) приеме повышать риск прогрессирования постменопаузального остеопороза.

на 20 г/л отмечено лишь у 3 пациентов (среди принимавших целекоксиб - у одного) . В REDUCE-1 и 2 отмечено лишь 2 эпизода снижения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л - оба у пациентов, получавших комбинированный препарат .

В заключение следует отметить, что профилактика серьезных желудочно-кишечных осложнений у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП, - непростая задача, требующая индивидуального подхода и тщательной оценки важнейших факторов риска. В настоящее время в арсенале российского врача

Каратеев Андрей Евгеньевич - д-р мед. наук, зав. лаб. [email protected]

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial . Celecoxid long-term arthritis safety study. J. A. M. A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthri-tis patients: SUCCESS-1 study. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports . Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., Graham D. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial . J. A. M. A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison . Lancet. 1999; 354: 2106-11.

имеется 2 действенных инструмента для повышения безопасности терапии НПВП: селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) и фиксированная комбинация на-проксена и эзомепразола. Эти препараты имеют определенные преимущества и недостатки (см. таблицу), анализ которых позволяет выделять целевые группы пациентов, у которых их применение будет наиболее целесообразным. Их не следует рассматривать как конкурентов - скорее, коксибы и препарат Вимово™ будут дополнять друг друга, расширяя возможности лечения хронической боли.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database . Open Rheumatol. J. 2012; 6: 44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomized, double-blinded, parallel-group clinical trials. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial . Am. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects . J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs . non-selec-

гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях; e-mail:

tive NSAIDs: an updated combined analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events . Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Di-clofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac . Gastroenterology. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial . Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies . PLoSMed. 2011; 8 (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Risk of death or rein-farction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction . Circulation. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis . Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. The pharmacology of esomeprazole and its role in gastric acid related diseases . Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Prescription of and adherence to non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotec-tive agents in at-risk gastrointestinal patients . Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastro-duodenal ulcer complications . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opin-

ions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression . Am. J. Gastroenterol. 2007; 102 (9): 2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel and proton pump inhibitors - where do we stand in 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors . Oncologist. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Safety aspects and rational use of a naproxen + esomeprazole combination in the treatment of rheumatoid disease. Drug. Health Patient Saf. 2011; 3: 1 -8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone . Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials . Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole . Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazole compared with fa-motidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): a new approach to gastroprotection for patients with chronic pain and inflammation who require treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug . Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone for Reduction of Gastric and Duodenal Ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction . Arch. Intern. Med. 2004; 164: 852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxy-genase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/ paracetamol in community-derived people with knee pain Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в клинической практике и относятся к числу наиболее эффективных симптоматических и патогенетических лекарственных средств для купирования боли, воспалительных процессов различного генеза и лихорадки. Благодаря приемлемой токсичности многие из них (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота) в низких дозах разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных средств. Приводим данные последних исследований о связи с елективных и неселективных ингибиторов ЦОГ и кардиоваскулярного риска.

Основными потребителями НПВП являются больные пожилого и старческого возраста, что обусловлено широкой распространенностью среди людей преклонных лет хронических воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата. При этом именно у этой категории больных, как правило, наблюдается масса сопутствующих заболеваний, в частности, кардиологического и гастроэнтерологического генеза. Поэтому проведение терапии НПВП требует от врача не только знаний о механизме действия этих средств, но и о возможных нежелательных явлениях, включая кардиоваскулярные факторы риска и пути их коррекции.

Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных препаратов основано на ингибировании активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В организме человека существуют две изоформы этого фермента. ЦОГ-1 стимулирует продукцию факторов защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регулирует выделительную функцию почек, агрегационную способность тромбоцитов. Изофермент ЦОГ-2 стимулирует выработку простагландинов и лейкотриенов, которые являются факторами, стимулирующими воспалительные и аллергические реакции. Противовоспалительный эффект НПВП связан с непосредственным угнетением ЦОГ-2. Таким образом, блокируется синтез простагландинов и уменьшаются проявления воспаления: боль, отек, гиперемия, повышение температуры, нарушение функции.

Современные нестероидные противовоспалительные препараты эффективно выполняют главную задачу - оказывают противовоспалительный эффект. При одинаковой эффективности НПВП следующим критерием выбора препарата становится его безо-пасность для пациента. Именно этим отличаются молекулы, синтезированные за последние 30 лет. В отличие от традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов, которые одинаково угнетают как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 и могут вызывать желудочно-кишечные кровотечения, нарушения функции почек, отеки, ухудшать течение артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, нарушать активность свертывающей системы крови, современные селективные НПВП имеют меньшее количество таких осложнений. С другой стороны, крупномасштабные исследования, такие как VIGOR, CLASS, привели к запрету использования некоторых современных препаратов или ограничению их применения по возрасту, длительности терапии, сопутствующим заболеваниям в связи с увеличивающимся риском тромбоэмболических осложнений.

Проблема кардиобезопасности НПВП. Международные исследования

По современным представлениям, положительные терапевтические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта, почек, нарушение агрегации тромбоцитов и др.) – с подавлением активности ЦОГ-1. Существующие в настоящее время НПВП обладают различной тропностью к двум видам ЦОГ. Исходя из селективности к ЦОГ–1 и ЦОГ–2, НПВС разделяют на следующие группы:

Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах);

Неселективные ингибиторы ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (индометацин, ибупрофен, диклофенак и др.);

Преимущественные ингибиторы ЦОГ–2 (мелоксикам, нимесулид, этодолак);

Селективные ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др.).

В последнее время основное внимание привлечено к проблемам кардиобезопасности НПВП. Материалы экспериментальных и эпидемиологических исследований свидетельствуют об участии ЦОГ–2 в онкогенезе и реализации воспалительного компонента патогенеза болезни Альцгеймера. Поэтому еще в начале 2000 года было инициировано несколько длительных контролируемых испытаний с целью оценки эффективности ингибиторов ЦОГ–2 для профилактики рецидивов опухолей толстого кишечника и прогрессирования болезни Альцгеймера. Кроме того, была завершена серия широкомасштабных контролируемых исследований эффективности и безопасности ингибиторов ЦОГ–2 при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе.

Однако в конце сентября 2004 г. фармацевтическая компания Merck and Co. добровольно приостановила выпуск препарата рофекоксиб. Формальным основанием для этого были промежуточные результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx). Целью этого исследования была оценка профилактического эффекта рофекоксиба в отношении рецидивов аденоматозного полипоза толстого кишечника. Анализ 3–летних результатов показал, что в группе, получавшей рофекоксиб, наблюдалось достоверное увеличение частоты несмертельных кардиоваскулярных осложнений – 45 эпизодов (6 на 400 пациентов год), в то время как в группе плацебо 25 эпизодов (3 на 400 пациентов год).

Частота смертельных исходов у пациентов, получавших рофекоксиб и плацебо, была одинаковой. В группе рофекоксиба умерло 5 пациентов, один от инфаркта миокарда (ИМ), у 4 констатирована внезапная смерть (нарушения ритма), 1 смертельный исход не был связан с исследованием. В группе плацебо также было 5 смертельных исходов: 3 – от ИМ, 1 – внезапная смерть и 1 – не связанная с исследованием. Хотя смертельных исходов от инсульта зарегистрировано не было, частота динамических нарушений мозгового кровообращения, у пациентов, принимавших рофекоксиб, была в два раза выше, чем у принимавших плацебо. Особое удивление вызвал тот факт, что нарастание кардиоваскулярных осложнений начало выявляться только через 18 месяцев от начала исследования.
Вскоре по тем же причинам было прекращено исследование AРC (Adenоma Prevention with Celecoxib), аналогичное исследованию APPROVe, в котором было выявлено зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб (в 2,5 раза – 400 мг/сут. и в 3,4 раза – 800 мг/сут.), по сравнению с плацебо. Наконец, анализ результатов клинических испытаний новых коксибов – вальдекоксиба и люмиракоксиба – также выявил умеренное нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения этими препаратами.

Эти данные привлекли огромное внимание медицинской общественности к кардиоваскулярной безопасности не только коксибов, но и всего класса НПВП. Рофекоксиб, хотя и был зарегистрирован, но фактически никогда не применялся в России, но другие ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, мелоксикам и нимесулид) принимают многие пациенты в нашей стране. Следует особо подчеркнуть, что потенциальные кардиоваскулярные эффекты коксибов привлекли к себе пристальное внимание фактически с момента разработки этих препаратов, что нашло свое отражение в большом числе экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований. Исходя из теоретических предпосылок, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ–2 как бы противоположны действию низких доз ацетилсалициловой кислоты, а именно – снижение ЦОГ–2 зависимого синтеза простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия, в отсутствии влияния на ЦОГ–1 зависимый синтез тромбоксана (TXA2) тромбоцитами. Это, как полагают ученые, может приводить к нарушению баланса между синтезом РGI2 и TXA2 в сторону последнего, что потенциально создает угрозу в отношении развития тромботических осложнений.

Первые тревожные «сигналы» о возможности увеличения частоты тромбозов у пациентов с РА на фоне лечения рофекоксибом появились в процессе исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), результаты которого были опубликованы в 2000 году. Согласно протоколу исследования доза рофекоксиба была в два раза выше рекомендуемой (50 мг/сут.) и не допускался прием низких доз ацетилсалициловой кислоты. При этом в отличие от результатов исследования APPROVe определенная тенденция к «накоплению» кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших рофекоксиб, начала выявляться уже через месяц от начала испытания. Однако в проходившем параллельно исследовании CLASS (Celecoxib Long–term Arthritis Safety Study) увеличения частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимавших целекоксиб, выявлено не было. В этом исследовании доза целекоксиба также была в два раза выше рекомендуемой (800 мг/сут.), но допускался (при наличии соответствующих показаний) прием низких доз ацетилсалициловой кислоты, а в качестве «компараторов» использовались не напроксен, а диклофенак и ибупрофен.
Вскоре после публикации результатов исследования VIGOR и CLASS группа известных американских кардиологов из Кливленда, проведя собственный мета–анализ результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба, высказали предположение, что кардиоваскулярные осложнения – «класс–специфический» побочный эффект ингибиторов ЦОГ–2. Однако результаты этого мета–анализа были подвергнуты серьезной критике, поскольку не учитывался высокий базальный кардиоваскулярный риск, характерный для пациентов с РА. Последующие мета-анализы материалов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба не выявили нарастания риска тромбозов у пациентов, принимающих эти препараты, по сравнению с Н–НПВП.

Однако эти испытания не были продолжительными и не ставили своей задачей оценку кардиоваскулярных осложнений, поэтому не позволяли исключить возможность увеличения риска кардиоваскулярных осложнений, особенно у пациентов пожилого возрастав, с сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой системы, воспалительными ревматическими болезнями. Принципиально важным итогом исследований и дискуссий была рекомендация о том, что пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, которым планируется лечение НПВП (независимо от их ЦОГ–селективности), следует рекомендовать профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты, а в инструкцию для применения рофекоксиба были включены соответствующие дополнения.

На основании мета–анализов результатов клинических испытаний рофекоксиба было высказано предположение, что увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений в исследовании VIGOR имеет не абсолютный, а относительный характер, то есть связано не с «тромбогенной» активностью рофекоксиба, а с «аспириноподобным» действием напроксена. В серии исследований («случай–контроль») к выводу о «кардиопротективном» действии напроксена (по сравнению с другими НПВП) пришли и другие авторы. Кроме того, по данным экспериментальных и клинических исследований, напроксен в большей степени подавляет синтез ТхА2 и аггрегацию тромбоцитов, чем другие НПВП, и приближается в этом отношении к ацетилсалициловой кислоте.
Вместе с тем материалы следующего независимого мета–анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и эпидемиологических исследований, которые были опубликованы уже после прекращения выпуска рофекоксиба, свидетельствовали о том, что прием этого препарата (по крайней мере, в высоких дозах) ассоциируется с абсолютным увеличением частоты кардиоваскулярных осложнений. Эти данные не были подтверждены многими другими авторами, к тому же был выявлен целый ряд погрешностей в мета–анализе, при учете которых нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне рофекоксиба (по сравнению с Н–НПВП и плацебо) становилось недостоверным.
Ситуация стала еще более противоречивой, когда в декабре 2004 г. было преждевременно прекращено исследования ADAPT (Alzheimer Disease Anti–inflammatory Prevention Trial), целью которого было сравнение профилактического эффекта целекоксиба, напроксена (и плацебо) у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Основанием для этого было увеличение частоты кардиоваскулярных побочных эффектов у пациентов, получавших напроксен, в то время как частота этих осложнений в группе, получавшей целекоксиб, не отличалась от плацебо. Более того, многие авторы обнаружили четкую тенденцию к умеренному снижению частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб, как по сравнению с пациентами, получавшими рофекоксиб, так и не получавшими НПВП.
Материалы, касающиеся оценки кардиоваскулярных эффектов других ингибиторов ЦОГ–2 (мелоксикам, вальдекоксиб и др.), немногочисленны. Например, имеются данные, что на фоне лечения мелоксикамом риск цереброваскулярных и кардиоваскулярных осложнений несколько ниже, чем на фоне приема целекоксиба и рофекоксиба. Увеличения частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших мелоксикам (по сравнению с Н–НПВП), не отмечено. Более того, имеются данные о «кардиопротективном» эффекте мелоксикама у пациентов с острым коронарным синдромом. В это проспективное рандомизированное слепое контролируемое исследование (NUT–2) было включено 120 пациентов с острым коронарным синдромом (без сегмента ST), половина из которых на фоне стандартной терапии (ацетилсалициловая кислота и гепарин) получала мелоксикам (сначала внутривенно, а затем перрорально), а половина плацебо. У пациентов, получавших мелоксикам, наблюдалось существенное снижение частоты рецидивов стенокардии, ИМ и летальных исходов, а также потребности в реваскуляризации в течение 30 и 90 дней после сосудистой катастрофы.
В 2004 году было завершено самое крупное и длительное из проводившихся ранее контролируемых испытаний НПВП – TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial). В нем сравнивалась гастроэнтерологическая и кардиоваскулярная безопасность нового «суперселективного» ингибитора ЦОГ–2 – люмиракоксиба (доза 400 мг/сут. в два раза выше рекомендуемой), напроксена (1000 мг/сут.) и ибупрофена (2400 мг/сут.) у пациентов с остеоартрозом. Достоверных различий по частоте кардиоваскулярных осложнений в сравниваемых группах больных получено не было, хотя наблюдалась некоторая тенденция к большему абсолютному числу этих осложнений (несмертельных) у больных, получавших люмиракоксиб, чем напроксен.

Значение кардиоваскулярных факторов риска хорошо демонстрирует мета–анализ White W. и сотр. В этой работе проводился анализ относительного риска сердечно–сосудистых осложнений НПВП, по данным рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), в которых безопасность целекоксиба сравнивалась с традиционными НПВП (суммарно 19 773 и 13 990 больных соответственно). Всего частота потенциально опасных или летальных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы составила 0,96 и 1,12 пациенто–лет. У больных без артериальной гипертензии (АГ) осложнения отмечены с частотой 0,75 и 0,84, а при наличии АГ вдвое чаще – 1,56 и 1,78, при отсутствии кардиоваскулярных факторов риска – 0,53 и 0,7, при наличии 1 фактора риска 1,27 и 3,1, 2–х и более факторов – 2,54 и 2,9 пациенто–лет соответственно.
Весьма показательны результаты работы Huang W. и сотр. (2006 г), изучавших когорту из 9602 амбулаторных больных (Тайвань), получавших в течение не менее 6 мес. целекоксиб, мелоксикам или рофекоксиб. Частота инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта и транзиторной ишемии составила у лиц, не имевших диагностированных кардиологических заболеваний, 1,1, 0,6, 2 и 0,6% и была более чем в пять раз выше среди имевших данную патологию в анамнезе – 5,0, 4,8, 6, 5,8% соответственно.
Имеются данные, что риск развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы повышается при использовании высоких (максимально допустимых терапевтических) доз НПВП в течение длительного времени. Именно при таком режиме назначения был выявлен повышенный риск кардиоваскулярных осложнений для рофекоксиба.
Таким образом, вопрос о том, увеличивает ли прием НПВП в целом и коксибов в частности, риск тромботических осложнений, остается открытым. Оценка имеющихся данных усложняется из-за того, что многие пациенты, имеющие кардиоваскулярный риск, одновременно с НПВП принимают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. По данным экспериментальных исследований, некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ–1 и отменять его «антиагрегантный» эффект. Однако взаимодействия других НПВП – кетопрофена, диклофенака, рофекоксиба и целекоксиба с ацетилсалициловой кислотой не отмечено.

Материалы эпидемиологических исследований, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов, одновременно принимающих НПВП и ацетилсалициловую кислоту, не многочисленны и противоречивы. Очевидно, что проблема лекарственных взаимодействий НПВП и ацетилсалициловой кислоты представляется особенно актуальной для пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями. Поэтому большинству из них потенциально показано назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Очевидно, что именно у этой категории пациентов положительные и отрицательные «кардиоваскулярные» эффекты НПВП и лекарственные взаимодействия НПВП и ацетилсалициловой кислоты могут быть особенно клинически значимыми и требуют специального изучения.
В противоположность представленным выше материалам о потенциально неблагоприятных последствиях нарушения баланса PGI2/TXA2 под влиянием ингибиторов ЦОГ–2 на сердечно–сосудистую систему, обсуждается вопрос об «антиатерогенном» действии этих препаратов. Это, как полагают исследователи, может быть связано с подавлением ЦОГ–2–зависимого компонента воспалительного процесса, играющего важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Одним из наиболее чувствительных и специфичных «воспалительных» маркеров кардиоваскулярного риска является С–реактивный белок (СРБ), а также интерлейкин (ИЛ)–6. Имеются данные, что у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) назначение целекоксиба приводит к существенному улучшению эндотелий–зависимой вазодилатации, что коррелирует со снижением концентрации СРБ и другого маркера кардиоваскулярного риска – окисленного липопротеина низкой плотности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Кардиоваскулярная безопасность отдельных препаратов

Для оценки кардиоваскулярной безопасности того или иного НПВП принципиальное значение имеет риск дестабилизации артериальной гипертензии, поскольку стойкое повышение артериального давления (АД) является одним из наиболее важных факторов риска развития сердечнососудистых катастроф. Кроме того, артериальное давление, из всех возможных показателей состояния сердечнососуди-стой системы наиболее легко поддается инструменталь-ному контролю, поэтому может считаться не только важным, но и весьма удобным маркером негативного влияния НПВП.
Имеется ряд крупных исследований, показавших отсутствие или минимальный риск дестабилизации контролируемой АГ при использовании целекоксиба. В работе White W. и сотр., например, сравнивалось влияние целекоксиба 400 мг/сут. и плацебо на уровень АД (по данным суточного мониторирования АД, СМАД) у больных, до этого получавших эффективную монотерапию лизиноприлом 10–40 мг/сут. Через 4 недели наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики АД как в основной, так и контрольной группах: изменение САД составило в среднем 2,6±0,9 и 1,0±1,0, а ДАД 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт.ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном СМАД отмечалось повышение АД в среднем более 5 мм рт.ст., оказалось одинаковым.
Имеется крупное исследование, в котором оценивалось влияние целекоксиба на артериальное давление у больных с высоким кардиоваскулярным риском. Это РКИ CRESCENT, в ходе которого 411 больных, страдавших ОА, сахарным диабетом второго типа и имевших контролируемую АГ в течение 6 недель принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сут. В конце периода наблюдения суточное мониторирование АД показало отсутствие динамики средних значений систолического АД у больных, получавших целекоксиб и напроксен, но значимое повышение его у принимавших рофекоксиб до/после окончания исследования соответственно.

Дестабилизация АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт. ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена у 19%, а рофекоксиба – 30%.
Весьма важны данные были получены Mamdani M. и сотр. в ходе популяционного ретроспективного когортного исследования в отношении риска развития или дестабилизации сердечной недостаточности. Оказа-лось, что риск госпитализации по поводу этой тяжелой патологии у 18 908 больных, получавших целекоксиб, не отличался от аналогичного риска у 100 тыс. лиц, выступавших в качестве контроля и не принимавших каких–либо НПВП. В то же время у 5391 больного, получавшего н–НПВП, и 14 583 больных, принимавших рофекоксиб, риск был повышен на 40 и 80%.
Таким образом, на сегодняшний день целекоксиб является единственным представителем группы НПВП, для которого четко доказана возможность относительно безопасного применения у больных с серьезными ЖКТ– и кардиоваскулярными факторами риска.

Этот препарат можно назначать даже больным с существенной опасностью развития осложнений со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ, а также пациентам с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Разумеется, клинические достоинства целекоксиба не отменяют необходимость тщательного медицинского контроля за состоянием больного и адекватной профилактики рецидивов сопутствующих заболеваний. Тем не менее столь высокий уровень доказательности оправдывает широкое применение целекоксиба в качестве патогенетического обезболивающего средства у больных с множественной коморбидной патологией.

Вопрос о кардиоваскулярном риске для мелоксикама и нимесулида остается открытым. По данным ряда крупнейших эпидемиологических исследований, проведенных в различных частях земного шара – в частности, в США (Singh G. и сотр., 15 343 больных с ИМ, 61 372 контроль) и Финляндии (Helin–Salmivaara A., и сотр., 33 309 больных с ИМ, 138 949 контроль), мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития ИМ в сравнении с целекоксибом, мелоксикамом и кетопрофеном. Аналогичные результаты показал мета–анализ McGettigan P. и Henry D. (17 исследований случай–контроль: 86 193 больных с ИМ и 527 236 контроль и 6 когортных: с–НПВП 75 520, н–НПВП 375 619, 594 720 контроль). Суммарно ОР ИМ для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама – 1,25.
Данные по кардиоваскулярному риску для нимесулида фактически ограничены лишь работой Helin–Salmivaara A. и сотр. Согласно полученным данным этот препарат демонстрировал частоту ИМ, близкую другим НПВП (ОР 1,69), и несколько уступал в этом плане целекоксибу (ОР 1,06).

Соотношение риска и пользы селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ

Основным критерием безопасного лечения НПВП следует считать снижение риска развития опасных для жизни осложнений, как со стороны ЖКТ (клинически выраженных язв желудка или ДПК, кровотечения и перфорации), так и сердечнососудистой системы (инфаркта миокарда и ишемического инсульта). Именно на этот критерий следует опираться при выборе препарата для больных, имеющих серьезные факторы риска лекарственных осложнений.

Хотя формально многочисленные международные исследования подтверждают точку зрения о том, что кардиоваскулярные осложнения – это «класс–специфический» эффект коксибов (по крайней мере, в дозах выше рекомендуемых), но они зачастую носят предварительный характер и многие из них остаются недоступными для детального независимого анализа. Не ангажированные эксперты обращают внимание на то, что даже материалы исследования APPROVe, которые послужили формальным основанием для прекращения выпуска рофекоксиба, не поддаются однозначной трактовке. При более детальном анализе обращает на себя внимание парадоксальное снижение частоты кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших плацебо, в течение последних месяцев этого испытания, по сравнению с константным уровнем этих осложнений у пациентов, получавших рофекоксиб. При сохранении сходной ожидаемой динамики этих осложнений в основной и контрольной группе (очевидно, что плацебо вряд ли может обладать «антитромботическим» эффектом), различия в частоте кардиоваскулярных осложнений должны были бы быть клинически не значимыми.

С еще большей осторожностью следует относиться к результатам ретроспективных эпидемиологических исследований, основанных на анализе административных баз данных, которые имеют ряд недостатков и ограничений и поэтому могут существенно расходиться с данными, полученными в процессе клинических исследований.

Как отмечают эксперты, в пылу бурной, не всегда корректной полемики о недостатках ингибиторов ЦОГ незаслуженно отошли на второй план их достоинства, связанные с более высокой гастроэнтерологической безопасностью. Часть специалистов уверены, что чрезмерные ограничения применения НПВП и ингибиторов ЦОГ–2 (в отсутствие альтернативы) или длительная процедура испытаний и регистрации «новых» НПВП снижают качество медицинской помощи пациентам, страдающих острыми и хроническими болями различной природы. При этом, безусловно, необходимость специальных контролируемых длительных испытаний, направленных на оценку кардиоваскулярных эффектов ингибиторов ЦОГ–2 в группах высокого кардиоваскулярного риска, не вызывает сомнений.

Таким образом, как и в отношении НПВП–гастро-па-тии, проблема лекарственной патологии сердечно–со-судистой системы прежде всего определяется вы-сокой коморбидностью среди пациентов, нуждающихся в длительной анальгетической терапии. При этом в реальной клинической практике следует учитывать наличие как ЖКТ, так и кардиоваскулярных факторов риска, которые нередко сочетаются между собой.
Принципиальный подход к адекватной профилактике НПВП–ассоциированных осложнений заключается в четкой оценке вероятности осложнений и назначения наиболее безопасных препаратов. Этот выбор достаточно сложен, что прежде всего связано с отсутствием общепризнанных критериев безопасности терапии, особенно при назначении того или иного препарата больным, имеющим серьезные факторы риска.
Необходимо отметить, что понятия «хорошая переносимость» и «безопасность» лекарственного препарата нередко смешиваются. Однако это далеко не одно и то же, и ситуация с НПВП четко показывает данное различие. Дело в том, что под «хорошей переносимостью» прежде всего имеется в виду низкая частота развития субъективных негативных ощущений, четко связанных с моментом приема лекарства. Для НПВП это диспепсия – различные неприятные симптомы со стороны ЖКТ (гастралгии, чувство тяжести, «жжения» в эпигастрии, тошнота), появление которых в большей степени определяется контактным раздражающим действием препаратов. Диспепсия является наиболее частым осложнением приема НПВП: она возникает у 10–30% больных, регулярно принимающих эти препараты, и нередко становится причиной прерывания терапии, перехода на другие препараты или назначения «гастропротекторов». Хотя это весьма серьезная проблема, следует помнить, что НПВП–ассоциированная диспепсия не является угрожающим жизни состоянием.
Заключение о безопасности того или иного препарата должно базироваться не на мнении отдельных экспертов, а только на основании серьезных доказательств, полученных в ходе хорошо организованных проспективных исследований, а также по данным серьезного ретроспективного анализа ре-зультатов, его использования в реальной клинической практике. Инструментом для подобной оценки являются Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), длительное наблюдение больших когорт больных и эпидемиологические исследования, в которых оценивается риск тех или иных осложнений («случай–кон-троль»). Поэтому далеко не все НПВП, которые традиционно считаются более безопасными, соответствуют этому критерию. Например, весьма популярные «традиционные» НПВП ибупрофен и кетопрофен имеют хорошую субъективную переносимость, что позволяет ряду экспертов рекомендовать эти препараты, как средство вы-бо-ра, в том числе у больных, имеющих факторы рис-ка. Однако на самом деле достоинства этих препаратов огра-ничиваются только «хорошей переносимостью».

Если оценивать результаты проспективных исследований, то абсолютная частота серьезных и летальных осложнений со стороны сердечнососудистой системы (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, внезапная коронарная смерть), несомненно, превышает аналогичные показатели опасной лекарственной патологии ЖКТ. Эту ситуацию четко подтверждают данные наиболее крупного на сегодняшний день исследования безопасности НПВП – программы MEDAL. В ходе MEDAL 34 701 больной остеоартрозом (ОА) или ревматоидным артритом (РА) в течение 18 мес. принимал селективный НПВП эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг, или диклофенак 150 мг/сут. Согласно полученным данным, общая частота опасных ЖКТ–осложнений, таких как клинически выраженные язвы, кровотечения, перфорации, на фоне приема эторикоксиба составила 1,0%, диклофенака – 1,4%. В то же время кардиоваскулярные осложнения были отмечены у 1,9 и 1,9%, а цереброваскулярные – у 0,53 и 0,48% соответственно.
Как и в случае НПВП–гастропатии, подавляющее большинство кардиоваскулярных катастроф на фоне приема НПВП возникает у больных, имеющих специфические факторы риска. Для сердечнососудистых осложнений такими являются наличие диагностированных кардиологических заболеваний, избыточная масса тела, курение, нарушения липидного обмена, сахарный диабет, тромбозы периферических сосудов, а также артериальная гипертензия. По мнению многих авторитетных ревматологов и специалистов других областей медицины (включая кардиологов), польза от применения, зарегистрированные в России ингибиторов ЦОГ–2, превосходит риск, связанный с кардиоваскулярными побочными эффектами. Тем не менее специалисты советуют придерживаться следующих рекомендаций:

Детально информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах всех препаратов, обладающих характеристиками ингибиторов ЦОГ–2;
- назначать НПВП с особой осторожностью у пациентов, имеющих риск кардиоваскулярных осложнений;
- проводить тщательное «мониторирование» кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема;
- не превышать рекомендуемые дозы, поскольку нельзя исключить, что кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах;
- при необходимости назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, хотя эффективность этой терапии для предотвращения кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимающих НПВП, не доказана;
- при выборе препаратов иметь в виду, что некоторые НПВП (напроксен – 500 мг/2 раза в сут и целекоксиб 200 мг/сут.) проявляют более высокую кардиоваскулярную безопасность, чем другие НПВП (рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, ибупрофен).

В целом для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечнососудистой системы и почек.