3,1,1 Лечение БМИ.

 3,1,1,1 Лечение дебюта БМИ.
  Для лечения дебюта НС при БМИ настоятельна рекомендована монотерапия глюкокортикоидами (иммуносупрессивная терапия первой линии).

  Рекомендовано применение преднизолона или преднизона* в суточной дозе 1 мг/кг в один прием (максимум 80 мг) или прием через день дозы 2 мг/кг (максимум 120 мг) (альтернирующий режим), также в один прием. Уровень убедительности рекомендаций C(уровень достоверности –2).
 Комментарий. Преднизолон является синтетическим глюкокортикоидом, активным метаболитом преднизона. Преднизолон и преднизон являются эквивалентами, используемыми в тех же дозах.
  При наличии относительных противопоказаний (сахарный диабет, психические расстройства, тяжелый остеопороз, язвенная болезнь и тд;) или при непереносимости преднизолона рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см раздел 3,1,1,7).

  При развитии полной ремиссии в любые сроки от начала терапии, первоначальная доза глюкокортикоидов сохраняется еще по крайней мере на 1 неделю при общей продолжительности лечения в первоначальной дозе не менее 4-х недель.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
  При отсутствии ремиссии в течение 4-8 недель, рекомнедовано продление терапии преднизолоном в начальной дозе может до 16 недель, что связано с более поздним ответом взрослых на терапию по сравнению с детьми.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
  Рекомендовано отсутствие ремиссии в течение 16 недель терапии преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут расцениваить как стероидную резистентность БМИ, в том случае, когда исключены другие причины нефротического синдрома.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
  ·В случае неполной ремиссии (снижение протеинурии на 50% от исходной с абсолютным уровнем 0,3 - 3,4 г/сутки и нормальным уровнем альбумина крови) в ответ на терапию глюкокортикоидами, что не характерно для БМИ, рекомендовано исключение других причин протеинурии.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –3).
 Комментарии. После морфологической верификации БМИ, основной схемой лечения, как у детей, так и у взрослых, считается назначение преднизолона в высоких дозах. Большинство пациентов отвечают на терапию стероидами развитием полной ремиссии, определяемой как снижение протеинурии до < 300 мг/сутки или соотношение белок/креатинин мочи.
 У взрослых преднизолон назначается в дозе 1 мг/кг/сутки, но не выше 80 мг/сут или через день в дозе 2 мг/кг/сут, но не выше 120 мг . Дозу желательно принимать утром, после еды, между 7 и 10 часами утра, во избежание подавления функции надпочечников. Эффективность ГК при БМИ, по-видимому, обеспечивается как за счет их иммуносупрессивного /противовоспалительного эффектов, так и за счет прямого действия на подоциты. В культуре подоцитов человека обнаружено наличие ГК рецепторов и компоненты сигнальных путей для ГК рецепторов . Показано, что ГК повышают стабильность актиновых филаментов, увеличивают внутриклеточное содержание полимеризованного актина и вызывают значительное повышение активности внутриклеточного энзима RhoA-гуанинтрифосфатазы (RhoA-GTPasa) .
 Длительность приема начальной дозы преднизолона должна быть не менее 4-х недель, несмотря на то, что протеинурия может снизиться значительно, вплоть до полного исчезновения, в течение первых 1-2-х недель лечения . При развитии ответа на терапию после 4-х недель, со стабильным исчезновением протеинурии в течение одной-двух недель, дозу преднизолона снижают до 0,8 мг/кг/сут. Одновременно со снижением дозы рекомендуется перевести пациента на альтернирующую схему приема, когда пациент получает двойную суточную дозу преднизолона через день, что составит 1,6 мг/кг/48час . Преимуществ в отношении достижения ремиссии и профилактики рецидивов альтернирующая схема приема не имеет, но позволяет уменьшить негативные эффекты длительной терапии кортикостероидами . Указанная доза оставляется на один месяц и затем постепенно, во избежание синдрома «отмены», снижается, с общей длительностью лечения после достижения ремиссии не менее 6 месяцев . Следует помнить, что у взрослых, как и у детей, риск возникновения обострения снижается при увеличении общей длительности лечения. Снижение дозы преднизолона возможно по следующей схеме: 0,2 -0,4 мг/кг /48час один раз в 2 недели до дозы 60 мг/ 48 час, после чего снижают медленнее - 0,1 мг/кг/48 час. После достижения дозы 20мг/48 час продолжают постепенное снижение дозы по 2,5 мг 1раз в 2 недели до полной отмены .
 У пациентов старше 65 лет, из-за высокого риска токсичности и, возможно, большей эффективности преднизолона в пожилом возрасте, начальную терапию начинают в той же дозе, но уже через 4 недели лечения, независимо от результата, дозу снижают. Одновременно рекомендуется перевод на альтернирующий прием в дозе 1,6 мг/кг/48ч (не более 120 мг через день) еще на 4 недели. В связи с меньшей вероятностью рецидива и, как упоминалось, большим риском токсичности, у пожилых людей снижение дозы преднизолона может происходить в более быстром темпе - по 0,4 мг/кг/48 ч каждые 2 недели до дозы 1,2 мг/кг/48 При отсутствии ремиссии эта доза оставляется еще на 4 недели и затем продолжается снижение по общей схеме до минимальной поддерживающей (5-10 мг/сут) с общей длительностью лечения до 6 месяцев .
 При отсутствии эффекта, лечение в максимальной дозе преднизолона рекомендовано продолжить до 16 недель . Отсутствие эффекта на протяжении, по крайней мере, 16 недель лечения, принято расценивать как стероидная резистентность . Возможна также более щадящая схема назначения преднизолона, когда при неэффективности лечения в течение 8 недель пациент, при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов, переводится на прием преднизолона в дозе 1,6 мг/кг/48ч на срок ещё до 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 16 недель лечения дозу преднизолона постепенно, по указанной выше схеме, снижают до поддерживающей (0,2-0,3 мг/кг/сут) и присоединяют иммуносупрессивную терапию. Препаратом выбора в лечении подоцитопатий является циклоспорин А, учитывая, что этот препарат обладает не только иммунносупрессивным, но непосредственным действием на уровне цитоскелета подоцитов .
 3,1,1,2 Лечение дебюта БМИ в период отмены преднизолона.
  После достижения полной ремиссии, рекомендовано постепенное снижение дозы глюкокортикоидов (в среднем - 0,04 мг/кг/нед), с общей продолжительностью периода отмены до 6 месяцев.

  При нарастании протеинурии более 300 мг/сут в период отмены преднизолона, после достигнутой ранее ремиссии, рекомендовано вновь увеличить его дозу до уровня, предшествующего развитию обострения. После повторного исчезновения протеинурии, эту же дозу оставить еще на 1-2 недели, а затем вновь приступить к отмене преднизолона, но более медленными темпами (в среднем - 0,02 мг/кг/нед).
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –1).
  При развитии рецидива нефротического синдрома в период отмены преднизолона, рекомендовано вновь увеличить дозу преднизолона до первоначального уровня (1 мг/кг/сут). После достижения повторной ремиссии снижение дозы проводить в обычном режиме, но при приближении к уровню предшествующего рецидива скорость снижения замедлить (средняя доза 0,02 мг/кг/нед).
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –1).
 3,1,1,3 Лечение БМИ при стероидной зависимости.
  При развитии двух и более рецидивов стабильной протеинурии больше 300 мг/сут или нефротического синдрома, возникающих во время снижения дозы преднизолона или в течение двух недель после его отмены (стероидная зависимость) рекомендовано к терапии преднизолоном присоединить иммуносупрессивную терапию второй линии или назначить её в качестве монотерапии (см раздел 3,1,1,7).
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
 3,1,1,4 Лечение БМИ при рецидивах БМИ.
 Рецидивом при БМИ называют развитие нефротического синдрома или изолированной протеинурии более 300 мг/сут. После достигнутой ранее полной ремиссии.
 3,1,1,4,1 Лечение БМИ при редких рецидивах.
 Редкими называются рецидивы, возникающие однократно или повторно, но не чаще чем раз в 12 мес после длящейся не менее 1 месяца ремиссии.
  При редких рецидивах нефротического синдрома рекомендуется назначение глюкокортикоидов как и в дебюте БМИ (см раздел 3,1,1,1).
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
  При редких рецидивах БМИ, проявляющихся изолированной протеинурией ненефротического уровня, рекомендовано назначение нефропротективной терапии (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов) без применения глюкокортикоидов.
 Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
 Комментарии. После наступления ремиссии, в последующем, у пациентов с БМИ возможно развитие рецидива, что определяется как возврат протеинурии более 3,5 г/сутки при достигнутой ранее ремиссии. Риск рецидива у взрослых меньше, чем у детей, хотя и составляет по разным данным от 30 до 80% [ 40, 44]. Обострения могут быть спонтанными, однако чаще провоцируются инфекционным процессом. В последнем случае купирование воспалительного/ инфекционного процесса может привести к спонтанной ремиссии БМИ. При редких обострениях, как правило, сохраняется такая же чувствительность к преднизолону, как и в дебюте. Поэтому при редких обострениях преднизолон назначают по той же схеме, что и в дебюте заболевания .
 3,1,1,4,2 Лечение БМИ при частом рецидивировании.
 Частым рецидивированием называют развитие 2-х и более обострений в течение 6 месяцев или 3-х и более обострений в течение 12 месяцев после достигнутой ранее ремиссии.
  При частом рецидивировании НС при БМИ рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см) в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (20-40 мг/сут) (см раздел 3,1,1,7).
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
 Комментарии. При частых обострениях, как и при стероидной зависимости, как правило, сохраняется чувствительность к преднизолону, однако частое длительное назначение его в больших дозах приводит к развитию серьезных побочных эффектов, включая ятрогенный синдром Кушинга, стероидный диабет, задержку жидкости, артериальную гипертензию, инфекции, миопатию, остеопороз с патологическими переломами, стероидные язвы желудка, катаракту, кожные изменения, психические расстройства и пр. . В случаях стероидной зависимости, частых обострений, развития стероидной токсичности, а также при наличии относительных противопоказаний для назначения преднизолона (выраженное ожирение, декомпенсированный сахарный диабет, выраженный остеопороз, психические расстройства) и при стероидной резистентности, терапия БМИ проводится с использованием иммуносупресивной терапии (цитостатики и/или биологические препараты).
 3,1,1,5. Лечение БМИ при стероидной резистентности.
 Стероидная резистентность при БМИ определяется как отсутствие ремиссии нефротического синдрома при лечении преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут в течение 16 недель.
  При истинной стероидной резистентности БМИ рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см Лечение БМИ при стероидной зависимости) в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (20-40 мг/сут) (см раздел 3,1,1,7).
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
 Комментарии. Стероидная резистентность не характерна для БМИ, в среднем встречается в 8-20% случаев. При наличии стероидной резистентности необходимо еще раз провести дифференциальный диагноз БМИ и исключить другие причины нефротического синдрома, в том числе ФСГС.
 3,1,1,6 Лечение БМИ при развитии осложнений терапии глюкокортикоидами.
  При развитии серьезных осложнений терапии преднизолоном (выраженный синдром Кушинга, стероидный диабет, психические расстройства, стероидный остеопороз, стероидная язва и тд;) до достижения ремиссии нефротического синдрома рекомендуется постепенное снижение дозы преднизолона до поддерживающей или до полной отмены, с одновременным присоединением иммуносупрессивной терапии второй линии (см раздел 3,1,1,7).
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
 3,1,1,7. Иммуносупрессивная терапия БМИ второй линии.
 К иммуносуппрессивной терапии БМИ второй линии относятся ингибиторы кальциневрина и циклофосфамид. Препараты иммуносупрессивной терапии второй линии могут назначаться как монотерапия или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов.
  При стероидной зависимости, частом рецидивировании, стероидной резистентности, наличии относительных противопоказаний к преднизолону или при развитии стероидной токсичности рекомендуется применять ингибиторы кальциневрина (циклоспорин в начальной дозе 2-2,5 мг/кг/сут, не более 3-5 мг/кг/сут, или такролимус 0,05 мг/кг/сут. , разделенные на два приема) на протяжении 1-2-х лет.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
  Рекомендоно подбор дозы ингибиторов кальциневрина производить на основании контроля их концентрации в крови. Оптимальной для циклоспорина при БМИ считается концентрация в нулевой точке С0 (через 12 часов после приема препарата) - 80-125 (150) нг/мл, для такролимуса – 5 – 10 нг/мл.
 Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности –1).
  Контроль концентрации ингибиторов кальциневрина в крови рекомендовано производить в первый месяц лечения 1 раз в неделю, во 2-ой месяц лечения - 1 раз в 2 недели, 3 - 6 месяцы – 1 раз в месяц и далее 1 раз в 2 месяца.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –1).
 Комментарии. Терапевтическая концентрация ингибиторов кальциневрина в крови поддерживается на протяжении 1 года, затем подобранная ранее доза постепенно, в течение 2-3-х месяцев снижается наполовину, сохраняется еще на 5-6 месяцев и затем вновь постепенно, во избежание развития рецидива заболевания, снижается до полной отмены с общей длительностью периода снижения не менее года.
  Рекомендовано в качестве альтернативы ингибиторам кальциневрина назнчание циклофосфамида. Циклофосфамид назначают per os в дозе 2-2,5 мг/кг/сут на протяжении 8 недель.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
  Повторное назначение циклофосфамида при рецидивах не рекомендуется из-за его токсичности.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –4).
  При непереносимости /противопоказаниях для кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина и циклофосфамида, рекомендуется рассмотреть возможность назначения мофетила микофенолата 500 – 1000 мг дважды в день (или эквивалентные дозы кишечнорастворимого микофенолата натрия) на протяжении 1-2-х лет.

 Комментарии. Иммуносупрессивная терапеия может назначаться в качестве самостоятельного лечения или в сочетании с малыми дозами преднизолона (10-20 мг/сутки). Особое место в лечении БМИ занимает циклоспорин А. Согласно классическим представлениям, ЦсА является ингибитором кальциневрина и обратимо ингибирует пролиферацию лимфоцитов, в первую очередь Т-клеток. Главной мишенью действия циклоспорина являются СD4+Т клетки (Т-хелперы), в которых он блокирует синтез интерлейкина-2 (ИЛ-2), необходимый для генерации и пролиферации Т-цитоксических клеток из их предшественников . Но эффекты ЦсА не ограничиваются иммуносупрессией. ЦсА действует непосредственно на уровне подоцита, оказывая прямой антипротеинурический эффект за счет стабилизации его актинового цитоскелета посредством блокады дефосфорилирования синаптоподина . Таким образом, ЦсА, помимо воздействия на иммунное (Т- и В- лимфоциты) звено патогенеза первичных и вторичных гломерулопатий, обладает уникальными свойствами восстанавливать структуру и функцию подоцитов, что определяет его выраженный антипротеинурический эффект при НС. ЦсА успешно применяется при лечении подоцитопатий, и, в частности, БМИ. ЦсА (в виде микроэмульсии) назначается в дозе 3-5 мг/кг/день в 2 приема. Начальная доза может быть 2-3 мг/кг/день с увеличением дозы каждые 2 недели до достижения ремиссии, максимальной дозы или токсичности . ЦсА имеет большую межиндивидуальную биодоступность при пероральном приеме. При этом он является лекарством с низким терапевтическим индексом, что означает узкий диапазон между терапевтической и токсической концентрациями. Это требует индивидуализации и постоянного контроля дозы на основе определения концентрации препарата в крови для обеспечения терапевтического эффекта и предотвращения токсических реакций. Наилучшим методом определения профиля препарата в крови является 12 часовая серийная оценка концентрации препарата в крови с построением кривой «концентрация - время» и оценкой площади под кривой (AUC0-12). Традиционно используется нулевая точка С0 (минимальный уровень), которая определяет уровень ЦсА в крови через 12 часов после приема препарата. Оптимальным значением по нулевой точке (С0) может считаться уровень 100-200 нг/мл. При применении ЦсА в качестве базовой терапии обострения, он назначается в указанных выше дозах в сочетании с преднизолоном в дозе 0,6 мг/кг/сутки в течение месяца, желательно, в альтернирующем режиме. Далее дозу преднизолона постепенно снижают до 0,15 мг/кг/сут (не более 15 мг/сутки) и сохраняют ее до 12 мес. По истечении первых 12 месяцев, дозу преднизолона снижают далее, до поддерживающей – 0,10 мг/кг с общей длительностью лечения до 24 мес. Для поддержания ремиссии возможно применение одного ЦсА. Однако представляется патогенетически целесообразным сочетанное назначение ЦсА с низкими дозами преднизолона до окончания приема ЦсА с общей длительностью лечения до 24 мес . При рецидиве протеинурии не-нефротического уровня, доза ЦсА может быть временно увеличена на 1-2 мес. И затем вновь постепенно снижена.
 Побочные эффекты при применении ЦсА являются дозо-зависимыми и, при применяемых в нефрологической практике дозах, они, как правило, выражены умеренно и являются обратимыми. К наиболее частым относятся артериальная гипертензия, нефротоксичность, гирсутизм, гиперплазия десен, тремор, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперурикемия, кроме того, частые, но обычно мягкие и транзиторные ЖКТ расстройства, в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, абдоминального дискомфорта, а также гиперкалиемия и, как для любой иммуносуппрессии, инфекции .
 При лечении ЦСА ремиссия достигается, как правило, в течение 12 недель лечения. В связи с высоким риском рецидива при резкой отмене ЦсА, общим правилом при лечении ЦА является длительное лечение и постепенное снижение дозы. При этом возможно два подхода. При первом, после 3 месяцев стабильной ремиссии дозу постепенно очень медленно снижают до минимальной, поддерживающей ремиссию (обычно меньше 1-2 мг/кг/сутки) с общей длительностью лечения 12-24 мес . При втором подходе, несмотря на достижение ремиссии, первоначальную дозуЦсА назначают в течение 12 месяцев, затем её постепенно (0,5 мг/кг/сутки с 4-8 недельными интервалами) уменьшают до минимальной поддерживающей (не более 2 мг/кг/сутки) и сохраняют её до общей продолжительности курса терапии до 24 мес. Такая длительность лечения, с постепенной отменой ЦсА, увеличивает вероятность устойчивой ремиссии .
 Для предотвращения развития нефротоксичности при применении ЦсА необходимо контролировать уровень креатинина крови каждые 2 недели в течение первых 2-х месяцев, затем один раз в месяц в течение 6 месяцев и затем, по крайней мере, раз в 2 месяца. При увеличении концентрации креатинина в крови более чем на 30% по сравнению с его базальным уровнем (даже в пределах нормального диапазона) требуется снижение дозы ЦсА - обычно на 1 мг/кг/сут. Если доза снижена на 1 мг/кг/сут и через 1-2- недели уровень креатинина остается 30% от начального, ЦсА временно отменяется. Когда креатинин снижается до уровня, не превышающего начальный на 15%, можно возобновить ЦсА в более низких дозах . Несмотря на потенциальную нефротоксичность ЦсА, наблюдения за пациентами, получавшими ЦсА до 4-7 лет, показывают, что длительный прием препарата в низких дозах может быть безопасным . Тем не менее, при длительности лечения до 2-х лет и более для выявления морфологических признаков циклоспориновой токсичности может обсуждаться проведение повторной нефробиопсии .
 При неэффективности ЦСА в течение 6 месяцев при БМИ, лечение должно быть прекращено, а диагноз пересмотрен, возможно, с повторной нефробиопсией. Широкое применение ЦсА может быть ограничено из-за его высокой стоимости. Для уменьшения дозы, а значит и стоимости препарата (до 37-80%), возможно его совместное применение с ингибиторами CYP3A4, фермента, метаболизируюшего ЦсА, в частности, с противогрибковым препаратом кетоконазолом. . Данная тактика нашла применение в трансплантационной нефрологии. Однако при лечении гломерулопатий используется редко.
 Другим препаратом, относящимся к группе ингибиторов кальцинейрина, является Такролимус (ТАС), относящийся к макролидам. Комплекс такролимуса, внутриклеточного связывающего белка FKBP-12, кальция, кальмодулина и кальцинейрина ингибирует фосфатазную активность кальцинейрина и подавляет транскрипции интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-?, а также IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцит-макрофаг колоний стимулирующего фактора (GM-CSF), и фактора некроза опухоли–? (TNF-?). Все это приводит к подавлению ранних этапов активации Т-лимфоцитов [ 194]. По сравнению с ЦсА, ТАС вызывает более мощное подавление цитокинов, а его профиль побочных эффектов несколько отличен от ЦсА. И все же, к наиболее частым побочным эффектам, являющимся дозо-зависимыми, относятся нефротоксичность, артериальная гипертензия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипергликемия, тремор, желудочно-кишечные расстройства, алопеция. ТАС, по сравнению с ЦсА, не вызывает гипертрихоза и гиперплазии десен, характеризуется меньшей нефротоксичностью , но чаще возникает гипергликемия. При приеме ТАС необходим постоянный контроль функции почек и мониторирование других побочных эффектов, желательно определение уровня препарата в крови, что значительно увеличивает стоимость лечения. Такролимус назначают в дозе 0,1 - 0,2 мкг/кг/сутки, с постепенным снижением дозы до поддерживающей при получении клинического эффекта. Известно о хороших результатах назначения ТАС при стероидзависимом и стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей и у взрослых . Однако информация о применении ТАС при БМИв настоящее время ограничена.
 Еще одним препаратом, широко применяемым при БМИ при стероидной резистентности, стероидной зависимости, при частом рецидивировании, а также при противопоказаниях к преднизолону и до сих пор, несмотря на высокую токсичность, считающийся стандартом в этих ситуациях , является циклофосфамид (ЦФ), относящийся к цитостатиком алкилирующего действия. Однако, несмотря на невысокую цену, назначение ЦФ нежелательно из-за его токсичности, включающей миелотоксичность, развитие тяжелых и оппортунистических инфекций, геморрагического цистита риск злокачественных новообразований, гонадотоксичность, а также желудочно-кишечные расстройства, облысение. Кроме того, при назначении ЦФ, его эффективность при частых обострениях и стероидной зависимости гораздо выше, чем при стероидной резистентности. А те пациенты, кто, при стероидной резистентности чувствительны к ЦФ, как правило, чувствительны и к ЦсА . ЦФ может назначаться перорально в дозе 2-2,5 мг/кг/сутки в течение 8-12 недель или внутривенно 500-750 мг/м2/мес. В течение 6 месяцев . ЦФ, при стероидной зависимости и при частых обострениях, обычно назначается в сочетании с малыми дозами преднизолона, но считается, что при частых обострениях он высокоэффективен и при самостоятельном назначении. Суммарная доза ЦФ не должна превышать 200 мг/кг . Кроме того, из-за кумулятивного характера токсических эффектов, повторные курсы терапии ЦФ назначаться не должны .
 Препараты микофеноловой кислоты (МФК) (микофенолата мофетил – ММФ, кишечнорастворимый микофенолат натрия - КР-МН) также используются при БМИ. МФК - ингибитор ключевого фермента синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов - инозин 5-монофосфат ДГ, преимущественно изоформы II типа, вследствие чего происходит селективное ингибирование активированных Т- и В- лимфоцитов, не имеющих других путей синтеза нуклеотидов. МФК не оказывает существенного влияния на другие ткани с высокой пролиферативной активностью (нейтрофилы, кожа, кишечник, костный мозг), которые имеют запасной путь ресинтеза нуклеотидов . Это объясняет меньшую токсичность МФК, по сравнению с ЦФ. К побочным эффектам МФК относятся желудочно-кишечные расстройства, инфекции, лейкопения, лимфопения, гепатотоксичноть, при длительном применении увеличивается риск развития злокачественных новообразований . Есть данные об эффекте препаратов МФКпри БМИ при стероидной чувствительности, при частых обострениях и при стероидной зависимости у детей и взрослых, а также при неэффективности ЦФ . Однако, данные о применении препаратов МФК при БМИ не подтверждены большими контролируемыми исследованиями. Существует мнение, что МФК оказывает лучший эффект при пролиферативных формах гломерулонефритов . Вероятно, препараты МФК могут быть назначены пациентам с БМИ с частыми обострениями и с осложнениями стероидной терапии при наличии возможных противопоказаний для ЦсА. Начальная доза для взрослых может быть 2 г/сутки для ММФ (1440 мг для КР-МН), которая назначается до развития полной ремиссии с последующим снижением дозы до 1,5 г/сутки (1080 для КР-МН) на 2 месяца, а затем и до 1 г/сутки (720 мг для КР-МН). В такой дозе, при хорошей переносимости, возможно продолжение лечения до 2-х лет. Однако при отмене препарата после лечения, в течение 1-2-х лет описаны рецидивы в 68% случаев .
 Ритуксимаб (РТХ)- представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, расположенным на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах и вызывает лизис этих клеток по комплемент-зависимому и комплемент независимому механизмам. При широком использовании в клинической практике РТХ характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью у большинства пациентов. Тем не менее, могут встречаться инфузионные реакции (лихорадка, озноб, сыпь, бронхоспазм, гипотензия) и тяжелые инфекции вследствии лейкопении и гипогаммаглобулинемии. Области применения РТХ при иммунной патологии почек в настоящее время быстро расширяются, в частности с 2013 года в показания к его применению включены АНЦА-ассоциированные васкулиты. Имеются сообщения об успешных однократных и повторных назначениях этого препарата при БМИ при стероидной зависимости и при стероидной резистентности. Единых схем назначения РТХ при БМИ нет. Вводимые дозы варьировали между 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4-6 недель и однократным введением той же дозы. Длительность ремиссии, как правило, соответствовала длительности супрессии В-клеток, возможно развитие рецидивов . Предлагается использование препарата в качестве стероидсберегающего препарата при стероидной резистентности и стероидной зависимости .
 В качестве теоретического обоснования эффекта РТХ при БМИ обсуждаются возможные механизмы влияния В-лимфоцитов на активацию и регуляцию Т-лимфоцитов как за счет секреции цитокинов (IL-10, TGF-beta, IL-6), так и посредством прямого их контакта за счет экспрессии на поверхности клеток молекул, обеспечивающих костимулирующие сигналы (CD80/86,MHCH, CD40, OX40). Одна интересная теория предполагает, что эффект РТХ осуществляется не только за счет истощения В клеток, но и за счет, по крайней мере, частично, индукции Т-регуляторных клеток . Кроме того, Fornoni et al показали, что ритуксимаб, помимо действия на В лимфоциты, оказывает непосредственный эффект на подоциты, стабилизируя их цитоскелет, и предупреждает их апоптоз за счет взаимодействия с продуцируемым подоцитами протеином SMPDL-3b (подобная кислой сфингомиелиназе фосфодиэстераза 3b) и регулирования активности кислой сфингомиелиназы (ASM-азы)). Для принятия обоснованного решения о назначении РТХ необходима информация, полученная в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.
 Азатиоприн (АЗА) - дериват меркаптопурина-6, включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, ингибируя пролиферацию клеток, особенно лимфоцитов. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению. Опыт применения АЗА при БМИ небольшой и неопределенный, но есть данные об эффективности АЗА при БМИ, резистентной к кортикостероидам .
 3,1,1,8 Лечение вторичных форм БМИ.
 При развитии вторичных форм БМИ устранение первичной причины (отмена лекарственного препарата, лечение первичного заболевания) может привести к ремиссии нефротического синдрома. При лечении вторичных форм БМИ могут быть использованы схемы лечения первичной формы БМИ.
 3,1,1,7 Лечение отеков при БМИ.
  Лечение пациентов с БМИ и нефротическим синдромом рекомендовано начинать с момента диагностики последнего, еще до уточнения морфологии заболевания и должно быть направлено на ликвидацию отеков, а также на лечение и профилактику других проявлений и осложнений НС.
 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности--2).
 Комментарии. Отеки при НС частот имеют резистентный к лечению характер и требуют комплексного подхода к лечению. Рекомендуется ограничение натрия с пищей при НС до 6- 7,5 г NaCl в сутки , жидкости - до 1, 5л в сутки, при рефрактерных отеках и при снижении диуреза - резкое ограничение, с определением объема потребляемой жидкости по объему диуреза с учетом внепочечных потерь, которые составляют около 500 мл/сут. При НС рекомендуется применение петлевых диуретиков с целевым снижение веса. При отсутствии экстренных показаний, не больше 1 кг/сут. Во избежание развития нарушений гемодинамики. При НС рекомендуют преимущественно внутривенное введение диуретиков:
 Так как образование нефротических отеков, так или иначе, связано с задержкой натрия, их лечение требует, в первую очередь, ограничения натрия с пищей. Натрий необходимо ограничивать даже при использовании диуретиков, так как их эффект обратно пропорционально потреблению соли. Обычное потребление натрия составляет около 4-6 г/сутки. Потребление Na+ с пищей при НС должно быть ограничено до 2,5 - 3 г/сутки, что соответствует 6- 7,5 г NaCl в сутки [Смирнов АВ, Кучер АГ, Каюков ИГ, Есаян АМ. Руководство по лечебному питанию для больных хронической болезнью почек. СПб. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009, 240 с]. Жидкость рекомендуется ограничивать до 1, 5л в сутки. Резкое ограничение жидкости необходимо только при рефрактерных отеках и при снижении диуреза. В этом случае объем потребляемой жидкости должен определяться объемом диуреза с учетом внепочечных потерь, которые составляют около 500 мл/сут.
 Для лечения генерализованных нефротических отеков при БМИ традиционно используют петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, торасемид), ингибирующие реабсорбцию NaCl в толстом восходящем колене петли Генле. При отсутствии экстренных показаний, целевое снижение веса при назначении мочегонных не должно быть больше 1 кг/сут. Во избежание развития нарушений гемодинамики вследствие электролитных расстройств и гиповолемии, и связанных с ними осложнений. Однако при НС может отмечаться разная степень резистентности к диуретикам, так как их фармакодинамика и фармакокинетика часто изменены и, несмотря на высокие дозы петлевых диуретиков, не удается добиться отрицательного баланса натрия и уменьшения отеков.
 При НС предпочтительнее внутривенное введение диуретиков. При пероральном приеме биодоступность мочегонных препаратов как между разными классами, так и внутри одного класса, а также для одного и того же препарата может значительно различается. К примеру, при энтеральном приеме абсорбция фуросемида варьирует от 10 до 90 %, в то время как абсорбция буметамида и торасемида гораздо стабильнее и выше и составляет 80-100% . Кроме того, отек тканей кишки при НС может замедлять всасывание диуретика .
 Важным фактором снижения эффективности диуретиков при НС являются гипоальбуминемия и высокая протеинурия. Вследствие низкого содержания альбумина в крови уменьшается связывание фуросемида с белками плазмы крови, что необходимо для его доставки к перитубулярным капиллярам, вследствие этого увеличивается метаболический клиренс фуросемида в печени и снижается секреция его активной формы в просвет проксимального канальца, где он должен оказывать свое действие. В просвете канальца, вследствие высокого содержания белка при НС, происходит частичная инактивация диуретика альбумином, степень которой может при НС достигать 1/2 - 2/3 концентрации диуретика в просвете канальца .
 Для коррекции сниженной эффективности фуросемида при НС доза препарата может быть увеличена. Рекомендации по используемым дозам диуретиков носят эмпирический характер и изменяются в зависимости от имеющейся степени резистентности к мочегонным. При нормальных значениях СКФ (75 мл/мин) разовая доза фуросемида при НС при приеме внутрь не должна превышать 240 мг, суточная - 480 мг , а предельной болюсной дозой при внутривенном (в/в) введении считается - 80-120 мг для фуросемида или эквивалент этой дозы для других петлевых диуретиков (2–3 мг буметанида и 20–50 мг торасемида). Для уменьшения риска токсичности, максимальные болюсные дозы диуретиков обычно вводятся на протяжении 20-30 мин. Более высокие дозы не оказывают дополнительного эффекта, а вероятность побочных эффектов, к которым относятся оттотоксичность, электролитные расстройства и вегетативные нарушения – слабость, головокружение, тошнота и рвота, значительно увеличивается .
 Петлевые диуретики имеют очень короткий период полувыведения (? 1,5 - 4 часа), что означает, что при однократном введении препарата в течение длительного периода времени, после окончания его действия, диуретик не оказывает эффекта, а вызванное им в период действия снижение объема циркулирующей жидкости вызывает активную компенсаторную реабсорбцию натрия в дистальном канальце. Этот, так называемый, «адаптивный ответ дистального нефрона» в периоды отсутствия действия диуретика, может привести к нейтрализации его эффекта и, даже, к развитию положительного баланса натрия. В связи с этим, для преодоления реабсорбции натрия в дистальном канальце в период после окончания действия петлевых диуретиков, они могут назначаться чаще одного раза в сутки. Суточная доза, разделенная на два-три приема, при условии, что каждая доза превышает терапевтический порог, дает лучший эффект, чем однократный прием суточной дозы . Как правило, интервал между болюсными введениями адекватных доз должен соответствовать 1-2 периодам полувыведения диуретика . Для фуросемида период полувыведения составляет 1,5 ч, для буметанида – 1 ч, для торасемида – 3-4 При почечной дисфункции он может увеличиваться до 2,6 ч, 1,6 ч и 4-5 ч соответственно .
 Другим эффективным методом борьбы с резистентностью к диуретикам является их продолжительная инфузия, что позволяет избежать пиков и падений концентрации и постдиуретической ретенции натрия, а также позволяет создать длительную эффективную концентрацию диуретика в месте его действия, что приводит к увеличению суммарной экскреции натрия. Кроме того, при этом способе введения реже встречаются побочные эффекты больших доз диуретиков. После начальной болюсной дозы диуретика (фуросемид - 40 мг, буметанид – 0,5 мг, торасемид 5 мг), рекомендуется при сохранной СКФ (75 мл/мин) начать инфузию с дозы 10 мг/ч для фуросемида, 0,5 мг/ч для буметанида, 5 мг/ч для торасемида. При отсутствии адекватного диуреза скорость инфузии может быть увеличена с предварительным повторным введением болюсной дозы мочегонного. При снижении СКФ до 25 – 75 мл/мин, рекомендуемая скорость инфузии 10-20, 0,5-1 и 5-10 мг/ч для фуросемида, буметанида и торасемида соответственно. При СКФ < 25 мл/мин – 20-40, 1-2 и 10-20 мг/ч соответственно. При сохранной СКФ (75 мл/мин) рекомендуется в/в введение начальной болюсной дозы фуросемида - 40 мг (буметанида – 1 мг, торасемид 20 мг), затем инфузия фуросемида 10-20 мг/ч (буметанида и торасемида - 1-2 мг/ч и 10-20 мг/ч соответственно). При постоянной инфузии без введения болюсной дозы требуется длительный период, соответствующий четырем периодам полувыведения данного диуретика для достижения его стабильной концентрации .
 Другой способ преодоления «адаптивного ответа дистального нефрона» заключается в сочетанном назначении петлевых диуретиков и диуретиков, действующих в дистальном канальце, в частности, тиазидных (гипотиазид – 25-100 мг/сут или метолазон 100 мг/сут). Тиазидные диуретики имеют более длительный период полувыведения и предотвращают или уменьшает задержку натрия после окончания действия петлевого диуретика, увеличивая в эти периоды натрийурез. При длительном применении петлевых диуретиков, не реабсорбированный в петле Генле натрий в больших количествах достигает дистальный нефрон и со временем вызывает гипертрофию клеток дистального канальца и усиленную реабсорбцию натрия в этом сегменте. При сочетанном назначении петлевого и тиазидного диуретика, тиазидный диуретик назначается за 1 час до петлевого для полной блокады дистального канальца к началу действия петлевого диуретика .
 Еще одной причиной резистентности к диуретикам может быть прием НПВП, которые за счет снижения ими синтеза простагландинов вызывают вазоконстрикцию и приводят к снижению почечной перфузии и, вызванных диуретками, натрийуреза и диуреза. Кроме того, НПВП могут конкурентно ингибировать секрецию диуретиков в проксимальном канальце и, таким образом, концентрация диуретика в канальце не достигает пороговой, необходимой для реализации его эффекта .
 При тяжелом резистентном НС, при уровне альбумина сыворотки крови менее 20 г/л, для временного повышения внутрисосудистого объема и увеличения связывания диуретиков с альбумином, возможно в/в введение 20% бессолевого альбумина (25-50 мг), обязательно, в сочетании с максимальными дозами фуросемида (120 мг). Фуросемид может вводиться болюсом в середине или в конце инфузии альбумина, но для лучшего эффекта при использовании этой комбинации, рекомендуется оба препарата смешивать перед их внутривенным введением. Скорость инфузии 20% раствора альбумина не должна превышать 2-3мл/мин. . Однако, эффект альбумина будет лишь временным, в связи с быстрым его выведением, а кроме того, введение 20% альбумина у пациентов с отсутствием снижения внутрисосудистого объема может спровоцировать развитие гипертензии и отека легких. Из-за риска этих осложнений и не доказанной эффективности метода, его рутинное введение для лечения нефротического синдрома не рекомендуется и должно быть зарезервировано лишь для крайне тяжелых случаев НС, осложненного тяжелой гиповолемией вследствие выраженной гипоальбуминемии .
 Назначение препаратов групп ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) при БМИ рекомендуется лишь при наличии резистентного к лечению преднизолоном НС, так как у пациентов с БМИ, в связи со сниженным внутрисосудистым объемом, сочетанное назначение мочегонных и иАПФ может легко привести к развитию клинически выраженной гипотонии и/или азотемии.
 При неэффективности диуретиков показано проведение медленной (низкопоточной) продленной вено-венозной ультрафильтрации, с использованием высоко проницаемых мембран, или гемофильтрации . Данные методы являются гораздо более эффективными и безопасными, по сравнению с продолжением наращивания дозы диуретика. При отсутствии этих методов в терапевтическом арсенале нефрологического отделения, возможно применение интермитирующего гемодиализа в режиме сухой ультрафильтрации.

3,2 Хирургическоое лечение.

 Не применяется.

3,3 Иная терапия,.

  В случае развития при БМИ острого повреждения почек, при наличии показаний к заместительной почечной терапии, рекомендовано ее проведениеобязательно в сочетании с кортикостероидами по схеме, применяемой при дебюте БМИ.
 Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –1).

Это заболевание часто называют липоидным нефрозом, нулевым повреждением или болезнью малых отростков. При этой форме идиопатического нефротического синдрома световая микроскопия не выявляет совсем или выявляет лишь незначительные изменения в капиллярах почечных клубочков (отсюда и происходит обозначение минимальное изменение), но электронно-микроскопические исследования позволяют обнаружить диффузное сглаживание . Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии выявляются или полное отсутствие отложений или неравномерные и неспецифические отложения иммуноглобулина и компонентов системы комплемента. Болезнь минимальных изменений представляет собой наиболее распространенную форму идиопатического нефротического синдрома у детей, и более 70 - 80% случаев этого заболевания приходится на долю детей в возрасте до 8 лет. Это заболевание нередко наблюдается и у взрослых, но на его долю приходится 15-20% случаев идиопатического нефротического синдрома у больных старше 16 лет. Немного большая предрасположенность к развитию этого заболевания отмечается у мужчин. Обычно у таких больных отмечается наличие явного нефротического синдрома, нормальное артериальное давление, нормальное или немного сниженное значение СКФ и доброкачественный осадок мочи. В 20% случаев обнаруживается микроскопическая гематурия различной степени. У детей выделение белка с мочой обычно носит весьма избирательный характер (например, в моче содержатся главным образом альбумин и минимальные количества белков с высокой мол. массой, таких как IgG, a2-макроглобулин или С3), у взрослых больных в моче могут содержаться самые разные белки. Такая картина экскреции белка указывает на крупное зарядоселективное нарушение проницаемости. В моче отсутствуют СЗ и продукты деградации фибрина. Уровни содержания компонентов системы комплемента в сыворотке крови находятся в пределах нормы, за исключением небольшого снижения концентрации C1q. Во время рецидивов концентрации IgG часто бывают значительно сниженными, в то время как уровни содержания IgM умеренно повышены как во время ремиссии, так при рецидиве. В некоторых случаях может иметь место сопутствующая аллергическая реакция (например, на молоко, пыльцу растений и т..д.), наличие в анамнезе недавней иммунизации или инфекционного заболевания верхних дыхательных путей. У некоторых больных при помощи специальных методик можно обнаружить циркулирующие в крови иммунные комплексы. Гистосовместимость по антигену HLA-B12 чаще встречается в тех случаях, когда болезнь минимальных изменений сочетается с атопией, что указывает на возможную генетически обусловленную предрасположенность к этому заболеванию. Иногда развиваются тромбоэмболические осложнения, но тромбоз почечных вен происходит редко.

Могут наблюдаться самопроизвольные ремиссии и рецидивы тяжелой протеинурии, обычно по необъяснимым причинам. Интересно отметить, что идентичное поражение встречается у тех больных с лимфогранулёматозом, у которых развивается нефротический синдром, что позволяет предположить вовлеченность лимфоцитов в его патогенез. За исключением тех больных, у которых развиваются очаговые и сегментарные склерозирующие поражения (см. ниже), прогрессирующего снижения СКФ не происходит. Острая почечная недостаточность развивается редко. В доантибиотическую эру инфекционное заболевание, вызываемое инкапсулированными микроорганизмами (например, стрептококками), было ведущей причиной летального исхода, но в настоящее время показатель смертности очень низок и большинство случаев смерти связаны скорее с осложнениями, вызванными проводимым лечением, чем самим заболеванием. В редких случаях острая почечная недостаточность может развиться даже в отсутствие выраженной гиповолемии. Механизм этого феномена неясен, но может быть связан с обструкцией канальцев вследствие тяжелой протеинурии или глубокого сглаживания, происходящего в эпителиальных клетках клубочков. Почечная недостаточность поддается воздействию стероидов и мочегонных средств.

Поскольку этиология и патогенез болезни минимальных изменений неизвестны, лечение эмпирическое и симптоматическое. Большое число данных указывает на то, что кортикостероиды заметно усиливают естественную для этого заболевания тенденцию переходить в самопроизвольную ремиссию. Стероиды следует принимать перорально ежедневно или через день; обе схемы, по-видимому, одинаково эффективны, но последний вариант лечения связан с меньшей частотой случаев осложнений. Схема начального лечения больных следующая: ежедневный прием преднизона (60 мг/м 2 детям; 1-1,5 мг/кг взрослым) в течение 4 нед, затем прием преднизона через день (35-40 мг/м детям, 1 мг/кг взрослым) также в течение 4 нед. У подавляющего большинства восприимчивых к лечению больных эффект от лечения наступает через 4 нед после его начала, но иногда для получения благоприятного результата требуется больше времени. Отсутствие реакции на проводимое лечение в течение 8 нед обычно указывает на ошибку в диагнозе и должно побудить к повторному исследованию биоптата. У многих из тех больных, у которых был получен положительный результат лечения, отмена стероидов часто вызывает рецидив заболевания; это обычно происходит в течение первого года после прекращения лечения. Больных с рецидивами можно лечить по первоначальной схеме, описанной выше, но с постепенной отменой преднизона, проводя в течение 3 - 6 мес поддерживающую терапию с назначением перорального приема 5 - 10 мг препарата ежедневно или через день. Для лечения больного с развившейся зависимостью от стероидов или больного, страдающего множественными рецидивами, можно использовать краткосрочный курс терапии циклофосфаном (2 - 3 мг/кг в сутки) или хлорбутином (0,1 - 0,2 мг/кг в сутки) в течение 8 - 10 нед. Оба этих препарата в сочетании со стероидами применяемые с целью вызвать ремиссию, снижают вероятность последующего рецидива. Однако они оказывают неблагоприятное побочное влияние на костный мозг, а циклофосфан - также на гонады и на мочевой пузырь. Поэтому при их использовании крайне необходимо тщательно контролировать гематологические показатели и состав мочи. Эти лекарственные средства могут оказывать и онкогенное действие. Что касается азатиоприна, то его применение не приводит к длительной ремиссии. Использование цитотоксических средств следует зарезервировать для лечения тех больных, у которых развиваются серьезные или угрожающие жизни осложнения после проведения неоднократных курсов стероидной терапии. Долгосрочный прогноз после лечения лиц, страдающих болезнью минимальных изменений, благоприятный; 10-летнего срока выживаемости можно ожидать более чем у 90% больных, хотя у некоторых из них развивается почечная недостаточность, обычно как следствие очаговых склерозирующих поражений клубочков (см. ниже).

Таблица 223-4. Идиопатический нефротический синдром

Характерные признаки, лежащие в основе первичных заболеваний почек

НС у детей клинически разделяется на стероид-чувствительный (СЧНС) и стероид-резистентный (СРНС) варианты после проведения стандартной терапии преднизолоном . Более чем в 90% СЧНС у детей имеет морфологическую основу в виде минимальных изменений (болезнь минимальных изменений, БМИ). БМИ встречается чаще у детей (чаще – мальчики в возрасте 2-5 лет). У взрослых встречается всего в 10-20% случаев (Е.М Шилов, 2010). Поэтому НС у взрослых требует обязательного проведения биопсии почки в самом начале заболевания. У детей с НС биопсия почки проводится, как правило, после установления стероид-резистентности, то есть через 6 недель от начала НС. Началу НС предшествуют различные состояния: острые респираторные заболевания или другие инфекции, аллергические реакции, вакцинация, длительное лечение препаратами, но нередко причина остается неясной.

Патогенез. Большинство исследований свидетельствуют в пользу ведущей роли дисфункции Т-лимфоцитов в иммуногенезе, приводящей к нарушению структуры гломерулярного фильтра. Лимфоциты продуцируют циркулирующий фактор проницаемости, который вызывает повреждение щелевых диафрагм между ножками подоцитов. В результате этого происходит сглаживание ножек подоцитов, которые в норме не пропускают в мочу альбумин, щелевые диафрагмы разрушаются. Подоциты по сути прекращают свою нормальную функцию, приобретая округлую форму, а между ними белок, а именно альбумин, свободно попадает в мочу (протеинурия). С данной теорией согласуется общеизвестный факт эффективности глюкокортикостероидов (ГКС) при БМИ. Механизм действия ГКС, очевидно, связан с блокадой продукции лимфоцитарного фактора, вызывающего повреждение гломерулярного фильтра. При СМ ткани почки: клубочки, сосуды и тубулоинтерстициальное пространство выглядят неизмененными (рис. 4.2). При любых изменениях в тубулоинтерстициальном пространстве, подобных тем, что имеют место при ФСГС, диагноз БМИ становится сомнительным.

При ЭМ выявляются характерные изменения подоцитов: диффузное и глобальное сглаживание ножек подоцитов. Другие структуры клубочка не меняются. В отдельных случаях могут присутствовать небольшие парамезангиальные (в участках ГБМ в области мезангия) электронно-плотные депозиты. При ИГХ исследовании клубочки в основном не окрашиваются, либо фокально и сегментарно выявляются небольшие депозиты IgM и компонентов комплемента (СЗ, C1q, С5-9). Электронно-плотные депозиты, Ig и отложения комплемента, так же как и слияние отростков ножек подоцитов, могут исчезать при ремиссии НС.

Рисунок 4.2. Болезнь минимальных изменений. Клубочек при световой микроскопии не изменен, PAS х400.

(А.Е Наушабаева., 2009.)

Ребенок О., 5 лет, нефротический синдром, стероидчувствительный вариант.

Клиническая картина. Как правило, первыми симптомами являются снижение диуреза, пенистая моча и отеки лица, голеней, поясницы, которые могут прогрессировать до анасарки. Развитие отеков связано с гипоальбуминемией и падением онкотического давления плазмы крови (рис. 4.3). Возникает онкотический градиент между внутрисосудистой и экстравазальной средой, согласно которому происходит перемещение жидкости в ткани. Кроме того, существует теория, объясняющая перемещение жидкости из внутрисосудистого пространства изменением проницаемости капилляров. В ряде случаев гиповолемия может быть выраженной и приводить к гипоперфузии почек и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гиперазотемии.

Механизм развития гиперлипидемии до конца не ясен. Предполагается, что гипоальбуминемия приводит к нарушению печеночного метаболизма с повышением синтеза липидов. Иногда НС сочетается с гематурией и/или артериальной гипертензией (АГ), что требует исключения нефритического процесса, хотя данные симптомы описаны примерно у 10% больных с идиопатическим НС. Потери различных веществ с мочой вызывают снижение иммунитета, гипокальциемию, снижение функции щитовидной железы и др. (рис. 4.3).

В печени:В крови:

Рисунок 4.3. Патогенез нефротического синдрома

К особенностям отеков при НС относится их тестоватая консистенция, массивный характер и склонность к образованию асцита, гидроторакса, гидроперикарда.

Осложнения. Гиповолемия развивается вследствие значительно выраженного отека с катастрофической задержкой жидкости в тканях и недостаточности ее в кровотоке. При уровне альбумина ниже 10-15 г/л и снижении объема циркулирующей жидкости (ОЦК) на 25-30% может развиться гиповолемический шок. Развитию его может способствовать неправильное лечение диуретиками. Определение волемического статуса имеет важное значение для выбора диуретической терапии. Вследствие снижения кровотока в почках развивается преренальное ОПП, повышается уровень азотистых шлаков в крови (креатинин, мочевина), снижается диурез. Гиповолемический шок бывает при назначении диуретиков, особенно когда имеется септицемия, диарея, рвота. Гиповолемический шок можно предположить при наличии разной интенсивности болей в животе, гипотензии, тахикардии, ознобе. В крови повышены уровни гематокрита, мочевины и мочевой кислоты. Восстанавливается путем срочных инфузий физиологического раствора из расчета 15-20мл/кг в течение 20-30 минут, можно повторно. Инфузия 10-20% раствора альбумина (5-10мл/кг) проводится при отсутствии эффекта после двух болюсов физиологического раствора.

Нефротический криз развивается вследствие гиповолемического шока с нарушениями микроциркуляции. Развивается абдоминальный криз – клиника острого живота, на коже – характерные эритемы («кининовый криз»).

Тромбоз, тромбоэмболия могут развиться вследствие гиперкоагуляции, развивающейся на фоне гиповолемии, гиперфибриногенемии и потери с мочой антитромбина III и угнетения фибринолиза. Им способствуют обездвиженность, лечение диуретиками и ГКС. Признаками периферического тромбоза могут быть гиперемия, боль и кожная гиперэстезия. Тромбоз почечной вены проявляется резким увеличением почки, поясничной болью, гипертензией и макрогематурией. Тромбоэмболию легочных и мозговых артерий следует подтвердить визуализирующими исследованиями. К группе риска по тромботическим осложнениям относятся пациенты с уровнем сывороточного альбумина ниже 20 г/л.

Для профилактики и лечения тромбозов особенно у лиц, вынужденных соблюдать постельный режим, назначается лечение гепарином до 100 ед/кг в день или низкомолекулярными гепаринами, либо непрямым антикоагулянтом варфарином под контролем Международного нормализованного отношения (MHO) с целевым уровнем 2-3. Многими рекомендуются антитромбоцитарные препараты или антиагреганты - дипиридамол 4-5 мг/кг или аспирин у старших детей (0,2 мг/кг через день). Больным следует рекомендовать двигательную активность, избегая постельного режима. Как правило, после достижения ремиссии профилактика тромбозов проводится только пациентам с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Инфекции встречаются часто у пациентов с НС из-за вторичного иммунодефицитного состояния, связанного с потерей иммуноглобулинов с мочой и депрессией Т-клеточного звена иммунитета, общих метаболических нарушений и применения иммуносупрессивных препаратов. Помимо частых респираторно-вирусных заболеваний описывают пневмококковый перитонит, инфекцию кожи и подкожной клетчатки на фоне отеков (целлюлит), сепсис, инфекцию мочевыводящих путей, пневмонию и др. Особую опасность представляют собой ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие активного лечения ацикловиром, в/в введением иммуноглобулина против вируса zoster. Несмотря на то, что профилактическое лечение антибиотиками не рекомендуется, при возникновении инфекции следует быстро прибегнуть к антибактериальной или противовирусной терапии с учетом свойств возбудителя. В период ремиссии помимо плановой иммунизации убитыми вакцинами, рассматривается вопрос о профилактике против пневмококка, гепатита В, ежегодно против гриппа (детям и всем проживающим с ними). Детям, получающим ГКС-сберегающую ИС-терапию, противопоказаны живые вакцины .

Гиперлипидемия может сопровождаться риском атеросклероза в основном у взрослых, однако и у детей она имеет неблагоприятное значение в случае персистирования в стероидрезистентных случаях. Рекомендуется ограничение животных жиров в диете, включение полиненасыщенных жирных кислот, осторожное применение статинов у детей старшего возраста.

Белково-энергетическая недостаточность возможна при длительном ограничении белка в диете, что нецелесообразно у детей.

При тяжелом течении НС могут выявляться транзиторная глюкозурия, аминоацидурия и др., как признак нарушения канальцевой реабсорбции. Однако, как правило, эти нарушения транзиторные и могут быть связаны не только с самим заболеванием, но и с его лечением (ГКС).

Лечение.

1. Следует избегать постельного режима , поскольку он повышает риск тромбообразования.

2. Диета заключается в ограничении натрия. Иногда умеренно ограничивается прием жидкости, пока уровень альбумина ниже 25 г/л из-за нарастания отеков. С учетом потребностей растущего организма, а также из-за отсутствия убедительных доказательств в пользу малобелковой диеты, детям с НС следует рекомендовать нормальный уровень потребления животного белка.

3. Симптоматическая терапия. При значительных отеках применяются петлевые диуретики – фуросемид, торасемид. Фуросемид назначают в дозе 1-3мг/кг/сут в/в 3 раза в день через равные промежутки времени. При рефрактерности к лечению фуросемидом используется сочетание со спироналоктоном или тиазидами, в тяжелых случаях комбинация диуретиков и альбумина. При выборе диуретической терапии необходимо знание волемического статуса. При гиповолемии и наличии рвоты, диареи диуретики не назначают. Потеря альбумина может сопровождаться гипо -, нормо - или гиперволемией. Гиповолемия сопровождается активацией РААС. При этом эффект альдостерона заключается в усилении выведения калия с мочой и задержке в организме натрия. Этот феномен не проявляется при гипер- и нормоволемии. Имеются несколько формул для расчета волемического статуса при НС. Формула Ван де Валле предполагает исследование концентрации электролитов в моче и расчет по формуле: К мочи / К мочи + Na мочи х 100 . Значение выше 60% свидетельствует о недозаполнении (underfill) или гиповолемии. Это диктует необходимость инфузии 20% раствора альбумина в дозе 5 мл/кг с последующим введением фуросемида в дозе 1-4 мг/кг. Гиповолемический статус, приводящий к преренальному ОПП, также можно определить по экскретируемой фракции натрия (FE Na+) . по формуле: (Na мочи / Na плазмы) / (Креатинин мочи / Креатинин плазмы) х 100 . Низкий показатель (менее 0.5 – 1.0), низкое АД подтверждают наличие гиповолемии.

4. Патогенетическая терапия. Спонтанные ремиссии при НС редки (5-6%). Лечение первого эпизода НС начинается с терапии ГКС по следующему стандарту :

Ремиссия

По последним рекомендациям KDIGO (2012) прием всей суточной дозы ПЗ осуществляется одномоментно утром. Обычно ответ на ГКС достаточно быстрый, в течение 2 недель. Данная терапия приводит к ремиссии по протеинурии более чем у 90% детей и менее чем у 50% взрослых. Терапия у взрослых более длительная – 5-6 месяцев, она может повысить частоту ремиссии, при этом индукционную дозу ГКС можно увеличить до 80 мг/с. Тем не менее, у большинства из них заболевание рецидивирует.

В зависимости от ответа на индукционную терапию ПЗ и дальнейшего течения используются следующие определения НС :

1) первичный ответ – достижение полной ремиссии в течение 4 недель кортикостероидной терапии;

2) первичное отсутствие ответа – неспособность достичь полной ремиссии после 8 недель кортикостероидной терапии;

3) рецидив – оБ/К ≥2000мг/г (≥200мг/ммоль) или белок ≥3+ при определении тест-полосками в течение последовательных 3 дней;

4) редкие рецидивы – один рецидив в течение 6 месяцев после первичного ответа, или от 1 до 3 рецидивов в течение 12 месяцев;

5) частые рецидивы – 2 или более рецидивов в течение 6 месяцев после первичного ответа или 4 и более рецидивов в течение 12 месяцев;

6) стероид-зависимый НС (СЗНС) – 2 последовательных рецидива во время кортикостроидной терапии или в течение 14 дней после отмены;

7) позднее отсутствие ответа – персистирование протеинурии в течение 4 и более недель терапии кортикостероидами после предшествующего достижения одной или более ремиссий.

После 4-6-недельного поддерживающего (альтернирующего) курса в дозе 40 мг/м 2 /48 ч производится постепенное снижение дозы по 5-10 мг/м 2 в неделю до полной отмены. Длительность ремиссии определяется продолжительностью курса терапии ПЗ, который должен составлять не менее 4-5 месяцев. Некоторые авторы (при редких рецидивах) отмену преднизолона проводят сразу после альтернирующего курса лечения.

Рецидивы СЧНС . Для своевременного выявления рецидива пациенты или их родители (если это ребенок) должны знать о необходимости контроля протеинурии с помощью тест-полосок, сначала через день, затем раз в неделю. Данные должны фиксироваться в дневнике. В случае инфекции или лихорадки проверять протеинурию следует ежедневно. Не менее важным является контроль массы тела пациента.

Часто рецидивирующий (ЧРНС) (>4 раза в год) и стероид-зависимый НС имеет место у 2/3 пациентов со СЧНС, представляя существенную терапевтическую проблему. Дети, заболевшие рано (в возрасте <3 лет), имеют больший риск частых рецидивов. У большинства пациентов чувствительность к ГКС сохраняется даже при последующих многочисленных рецидивах НС, в том числе – при редко встречающихся рецидивах во взрослом состоянии.

Спонтанные ремиссии нефротического синдрома при мочевых инфекциях возможны, но они развиваются спустя длительное время. Риск осложнений длительного нефротического синдрома, особенно сердечно-сосудистых (ранний атеросклероз) и тромбозов, повышается у взрослых и пожилых больных. Поскольку эти осложнения опасны, общепринята иммунодепрессивная терапия (кортикостероиды, цитостатики, циклоспорин).

При впервые возникшем нефротическом синдроме рекомендуют:

• преднизолон в дозе 1 мг/(кгхсут) до тех пор, пока не будет достигнута полная ремиссия (протеинурия
• в течение 8 нед ремиссия развивается у 50% больных, в течение 12-16 нед - у 60-80% больных. Если наступает частичная ремиссия (протеинурия 0,3 г/сут), лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) продолжают ещё в течение 6 нед и более, после чего возможен переход на приём препарата через день со снижением каждый месяц по 0,2-0,4 мг/кг в течение 48 ч. У 20-40% больных в последующем развиваются рецидивы;
• если ремиссии не наступает, то преднизолон рекомендуют давать с постоянным снижением дозы в целом в течение 4-6 мес, и только после этого больного рассматривают как резистентного к кортикостероидам.

У больных старше 65 лет, имеющих высокий риск побочных эффектов стероидной терапии и достаточно низкий риск рецидивов, снижают дозу и отменяют преднизолон быстрее. При развитии тяжёлых осложнений стероидной терапии следует быстро отменить препарат.

У детей рекомендуют преднизолон . Эту дозу дают до момента развития ремиссии (отсутствие протеинурии в течение не менее 3 дней), наступающей у 90% больных в течение первых 4 нед терапии, затем принимают преднизолон через день.

При противопоказаниях к высоким дозам кортикостероидов (например, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология, тяжёлая дислипидемия, облитерирующий атеросклероз периферических сосудов, психические расстройства, остеопороз и т.д.) лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) начинают с циклофосфамида или хлорбутина , которые при мочевых инфекциях могут привести к ремиссии в течение 8-12 нед. Эффективность такого подхода подтверждена как у взрослых, так и у пожилых больных.

Лечение рецидивов

• Лечение первого рецидива нефротического синдрома проводят по тем же правилам, что и в начале болезни: преднизолон назначают в дозе 1 мг/кгхсут) для взрослых и 60 мг/м 2 /сут для детей до развития ремиссии. Затем дозу постепенно снижают и переходят на приём преднизолона через день (40 мг/м 2 в течение 48 ч для детей и 0,75 мг/кг в течение 48 ч для взрослых), продолжающийся ещё 4 нед.
• При частых рецидивах, или стероидной зависимости, или выраженных побочных эффектах глюкокортикоидов (гиперкортицизм) назначают цитостатики (снижая дозу преднизолона). Обычно алкилирующие цитостатики применяют в течение 12 нед (срок меньший, чем при других морфологических вариантах); при этом около 2/3 стероидзависимых больных остаются в ремиссии в течение 2 лет. Длительное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) цитостатиками повышает не только вероятность развития и продолжительность ремиссии, но и риск тяжёлых побочных эффектов.
• При продолжающихся рецидивах повторно назначать цитостатики не рекомендуют, так как их токсические эффекты кумулируются. Если нет выраженного гиперкортицизма, вновь применяют кортикостероиды: сначала в виде пульсов метилпреднизолоном (10-15 мг/кг внутривенно 3 дня подряд), затем преднизолон внутрь до развития ремиссии. Такой режим снижает риск осложнений кортикостероид-ной терапии. Если развивается гиперкортицизм, то после достижения ремиссии с помощью глюкокортикоидов назначают циклоспорин в начальной дозе 5 мг/кгхсут). При сохранении ремиссии в течение 6- 12 мес дозу циклоспорина начинают медленно снижать (на 25% каждые 2 мес) для определения минимальной поддерживающей дозы [обычно не менее 2,5-3 мг/кгхсут)]. В любом случае через 2 года лечения циклоспорин желательно отменить из-за риска нефротоксичности.

По сравнению с детьми взрослые отвечают на глюкокортикоиды медленнее и в меньшем проценте случаев. Полные ремиссии нефротического синдрома у 90% детей наступают в течение первых 4 нед лечения, в то время как у взрослых только у 50-60% - в течение 8 нед и у 80% - в течение 16 нед лечения. Это объясняют различиями в режимах лечения детей и взрослых, в частности, более высокими (в 2-3 раза из расчёта на 1 кг массы тела) дозами глюкокортикоидов у детей.

В то же время риск рецидивов у взрослых ниже, чем у детей, что, видимо, связано с более длительным начальным периодом лечения. Установлено, что чем длительнее начальное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) глюкокортикоидами, тем продолжительнее ремиссия.

Риск развития почечной недостаточности у детей минимален, однако у больных старше 60 лет в 14% случаев развивается хроническая почечная недостаточность.

При стероидной резистентности, возникшей при первом эпизоде или при рецидивах, применяют цитостатики (в течение 2-3 мес) или циклоспорин А - по вышеуказанной схеме. Следует отметить, что у больных с морфологическим диагнозом МИ, не отвечающих на достаточно длительное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) высокими дозами преднизолона, в повторных биопсиях рано или поздно выявляют фокально-сегментарный гломерулосклероз, который требует особого терапевтического подхода. Таким образом, при лечении больных с мочевыми следует иметь в виду следующие положения:

• Риск осложнений нефротического синдрома у взрослых и особенно пожилых больных выше, чем у детей.
• Стандартное 6-8-недельное лечение преднизолоном даёт ремиссию только у половины взрослых больных МИ.
• Продолжение лечения до 12-16 нед вызывает ремиссию у большинства больных.
• При противопоказаниях к стероидной терапии лечение начинают с цитостатиков.
• При часто рецидивирующем течении или стероидной зависимости используют цитостатики или циклоспорин.

Catad_tema Патология почек - статьи

Болезнь минимальных изменений у детей. Клинические рекомендации.

Болезнь минимальных изменений у детей

МКБ 10: N04.0

Год утверждения (частота пересмотра):

ID: КР465

Профессиональные ассоциации:

• Научное сообщество нефрологов России

Утверждены

Согласованы

Ключевые слова

• Болезнь малых ножек подоцита;
• болезнь минимальных изменений;
• нефротический синдром;
• стероидзависимый нефротический синдром;
• стероидрезистентный нефротический синдром;
• стероидчувствительный нефротический синдром;

Список сокращений

БМИ – болезнь минимальных изменений

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина

ГН – гломерулонефрит

СЗ СЧНС – стероидзависимая форма стероид-чувствительного нефротического синдрома

и-АПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

КНИ – кальцинейрина ингибиторы

ММФ – микофенолат мофетил

МК – микофеноловая кислота

МП – метилпреднизолон

НС – нефротический синдром

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СРНС – стероидрезистентный нефротический синдром

ФСГС – фокально-сегментаоный гломерулосклероз

ЧР – часто-рецидивирующий

NPHS1 – ген нефрина

NPHS2 – ген подоцина

PLCE1 – фосфолипаза С эпсилон 1

TRPC-6 – потенциал- зависимый временный рецептор катионов 6

NEPH1 – нефриноподобный белок 1

CD2AP – CD2-ассоциированный протеин

ZO-1 – белок плотных контактов (zonula occludens 1)

WT-1 – белок опухоли Вильмса 1

LMX1B – LIM гомеобокс фактор транскрипции 1бета (LIM homeobox transcription factor 1, beta)

SMARCAL1 – подобный, ассоциированный с матриксом; актин- зависимый регулятор хроматина, белок 1 подсемейства альфа

INF2 – инвертированный формин 2.

Термины и определения

Ангиотензин (ангио- + лат. Tensio напряжение; син.: ангиотонин, гипертензин) - биологически активный полипептид, образующийся из ангиотензиногена, повышающий артериальное давление в результате сужения кровеносных сосудов.

Ангиотензин I - неактивная форма а., представляющая собой декапептид, образующийся из ангиотензиногена под действием ренина; предшественник ангиотензина II.

Ангиотензин II - активная форма а., представляющая собой октапептид, образующийся из ангиотензина I под действием пептидазы.

Ангиотензиноген (ангиотензин + греч. -genes порождающий; син. Гипертензиноген) - сывороточный глобулин, образующийся в печени и являющийся предшественником ангиотензина.

Биопсия - микроскопическое исследование прижизненно иссеченных или изъятых другим способом тканей и органов с диагностической целью.

Биоптат - материал, полученный путем биопсии.

Гиперкортицизм – синдром, обусловленный избыточным содержанием в крови кортикостероидов.

Гиперхолестеринемия (hypercholesterinaemia; гипер- + холестерин + греч. Haima кровь; син. Холестеринемия) - повышенное содержание холестерина в крови.

Гипоальбуминемия (hypoalbuminaemia; гипо- + альбумин + греч. Haima кровь) - уменьшенное содержание альбуминов в сыворотке крови; наблюдается при поражениях паренхимы печени, нефротическом синдроме и т. Д.

Гиповолемия (oligaemia; олиг- + греч. Haima кровь) - уменьшенное общее количество крови.

Гипопротеинемия (hypoproteinaemia; гипо- + протеинемия ) - пониженное содержание белка в сыворотке крови, наблюдается при его недостаточном поступлении в организм или значительных потерях.

Гломерула (glomerula)- клубочек, часть функциональной единицы почек-нефрона, ответственный за фильтрационную функцию почек.

Гломерулонефрит (glomerulonephritis; гломеруло- + нефрит; син. Брайтова болезнь - устар.) - двустороннее диффузное воспаление почек с преимущественным поражением клубочков.

Гломерулопатия - состояние, при котором отмечается патологические изменения в клубочковом аппарате почек любого генеза

Денситометрия (денсито- + греч. Metreo измерять, определять) --измерение оптической плотности фотопластинки или фотопленки, слоя геля, бумаги и т. Д.; используется, напр., при анализе рентгено- и хроматограмм.

Кушинга синдром (н. W. Cushing; син. Иценко -- кушинга синдром) -- сочетание характерных изменений внешнего вида больного (ожирение с преимущественным отложением жира на животе и задней части шеи, лунообразное яйцо, гирсутизм, наличие атрофических полос на коже) с артериальной гипертензией, остеопорозом, мышечной слабостью, снижением переносимости глюкозы, у женщин -- также с нарушениями менструального цикла; наблюдается при гиперфункции коры надпочечников (чаще при наличии гормонально-активной опухоли), а также при длительном лечении препаратами адренокортикотропного или кортикостероидных гормонов.

Нефротический синдром (НС) - клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией, гипоальбуминемией, диспротеинемией, гиперлипидемией, отеками, в том числе полостными.

Протеинурия (proteinuria; протеины + греч. uron моча; син. альбуминурия - устар.) - повышенное содержание белка в моче.

Подоцит - видоизмененный эпителий в структуре клубочкового аппарата почек.

Подоцитопатия - состояние, характеризующееся видоизменением структуры подоцита, обусловленное различными механизмами(иммунными и неиммунными).

Стероидчувствительный НС - наличие эффективности стероидной терапии с достижением полной клинико-лабораторной ремиссии.

Стероидрезистентный НС - отсутствие эффективности стероидной терапии в дозе 60 мг/м 2 /сут (2 мг/кг/сут) в течение 8 недель, или в дозе 60 мг/м 2 /сут (2 мг/кг/сут) в течение 6 недель и трех последовательных пульсов метилпреднизолона в дозе 1000 мг/1,73м 2 при разовом введении.

Стероидзависисмый НС - развитие рецидива НС при снижении дозы преднизолона или в течение 2 недель после отмены преднизолона.

Фильтрация клубочковая (син. фильтрация гломерулярная) - совокупность процессов перехода веществ, содержащихся в крови, через стенку капилляра клубочка почки в полость его капсулы, что приводит к образованию первичной мочи.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь минимальных изменений (БМИ) – это непролиферативная гломерулопатия, не имеющая каких-либо морфологических критериев при световой микроскопии, обусловленная повреждением (иммунным или неиммунным) подоцитов (подоцитопатия), которое диагностируется исключительно при ультраструктурном анализе в виде диффузного слияния ножковых отростков подоцитов. Повреждение подоцита определяет формирование в клинике заболевания нефротического синдрома (НС).

1.2 Этиология и патогенез

Определенного этиологического фактора при болезни минимальных изменений нет. Однако при многих состояниях может возникнуть нефротический синдром с минимальными изменениями (см. табл.1)

Таблица 1

Состояния, ассоциированные с БМИ

Аллергия:

Коровье молоко

Домашняя пыль

Укусы пчел, медуз

Шерсть кошки

Лекарственные препараты:

Нестероидные противовоспалительные препараты

Ампициллин

Препараты золота

Препараты лития

Триметадион

Злокачественные заболевания:

Болезнь Ходжкина

Неходжкинская лимфома

Рак толстой кишки

Карцинома легких

Другие:

Вирусная инфекция

Болезнь Кимуры

Сахарный диабет

Миастения Грависа

Вакцинация

В патогенезе БМИ следует рассматривать два механизма развития:

Иммуноопосредованный:

В настоящее время исследования in vivo и in vitro продемонстрировали высокую активность Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию. В последующем происходит дифференцировка Т-клеток с преимущественным образованием Тh2, экспрессирующих IL-4 и IL-13. Более того активация NFkB транскрипционного фактора наблюдается при всех случаях рецидивов НС при БМИ. Антагонистом NFkB является IkB, концентрация которого под влиянием глюкокортикоидов увеличивается. Эффективность ритуксимаба при лечении БМИ предполагает роль В-клеток в патогенезе БМИ. Одной из гипотез развития протеинурии при БМИ является повреждение щелевой диафрагмы, регулируемое экспрессией CD80 (В7-1) на подоцитах – трансмембранного протеина, экспрессирующегося на антиген-презентирующих клетках (АПК), натуральных киллерах и В-лимфоцитах. CD80 определяет ко-стимулирующий сигнал для Т-лимфоцитов, связываясь с последними посредством соединения с их рецепторами CD28. Данный механизм отмечается при представлении антигена АПК Т-клеткам с последующей их активацией. Однако связывание CD28 на Т-лимфоцитах с CTLA-4 – протеина, экспрессируемого на Foxp3 + регуляторных Т-клетках (Treg) ингибирует активацию последних. Мутация в гене Foxp3 у больных БМИ приводит к снижению активации Treg клеток, тем самым способствуя развитию протеинурии.

Неиммунный:

Структура подоцита изменяется в результате изменения структурных белков подоцитов, обусловленное мутациями генов. До 66% случаев НС на первом году жизни у детей составляет генетически обусловленный НС. Частота генетических форм НС у детей при идиопатическом НС неизвестна. Однако следует помнить морфологический диагноз БМИ у детей с генетически обусловленным НС носит транзиторный характер, так как в последующем он трансформируется в ФСГС. Неиммунный характер формирования БМИ определяет развитие стероид-резистентной формы БМИ.

1.3 Эпидемиология

• БМИ составляет 76,6 % всех морфологических вариантов первичного гломерулонефрита (ГН) у детей.
• Наибольшая встречаемость у детей раннего возраста.
• БМИ чаще отмечается у мальчиков в соотношении 2:1
• Возможны семейные формы, обусловленные мутациями генов структурных белков подоцита.
• Рецидивов в трансплантате нет.

1.4 Коды по МКБ-10

N04.0 - Нефротический синдром с незначительными гломерулярными нарушениями

1.5 Классификация

Официально утвержденной классификации болезни минимальных изменений нет. Однако с учетом этиологического фактора можно разделить данную патологию на две формы:

Первичная (идиопатическая) БМИ

Основой развития идиопатического нефротического синдрома у детей является дисфункция Т-клеточного звена иммунной системы или генетические мутации. Однако БМИ может быть ассоциирована с множеством других патологических состояний таких, как аллергия, онкопатология, лекарственные воздействия.

Генетически обусловленная БМИ (гены):

• Щелевой диафрагмы и цитоскелета подоцитов – NPHS1, NPHS2, TRCP6, CD2AP, ACTN4, INF2;
• Фосфолипазы – PLCE1;
• Гломерулярной базальной мембраны – LAMB2;
• Факторов транскрипции – WT1, LMX1B;
• Лизосомных белков – SCARB2;
• Митохондриальных белков – COQ2;
• Посредника реструктуризации ДНК-нуклеосомы - SMARCAL1.

2. Диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с другими формами ГН, дебютировавшими НС (НГ). Дифференциальная диагностика проводится в случае развития стероидзависимой и стероидрезистентной формы НС. (1В)

Клинические проявления БМИ не различаются при идиопатическом и вторичном вариантах заболевания. В этой связи дифференциальная диагностика этих форм должна базироваться на исключении всех возможных вторичных причин БМИ (см. классификацию) (НГ).

Детальное морфологическое исследование ткани почки, включающее световую, иммуногистохимическую и электронную микроскопию, обязательно для диагностики БМИ (НГ).

Морфологические критерии БМИ

Световая микроскопия:

На светооптическом уровне – при БМИ клубочек выглядит не поврежденным, иногда может присутствовать минимальная мезангиальная пролиферация (до 3-х клеток), что создает трудности в дифференциации с минимальными изменениями при мезангиопролиферативном гломерулонефрите. У детей с часторецидивирующим БМИ некоторые клубочки могут быть инволютированы.

Клетки канальцев инфильтрированы белками и липидами из-за увеличенной реабсорбции. Наличие атрофии и фиброза канальцев должны вызвать подозрение на наличие фокально-сегментарного гломерулосклероза.

Иммуногостохимия:

При иммуногистохимическом исследовании отмечается отсутствие отложения иммуноглобулионов и компонентов комплемента.

Электронная микроскопия:

Диффузное «сглаживание» ножек подоцитов является гистологическим маркером БМИ при сочетании с вышеизложенной световой микроскопией и иммуногистохимическим исследованием.

2.1 Жалобы и анамнез

Диагноз БМИ устанавливается на основании клинико-лабораторной картины НС и быстрому положительному ответу на стероидную терапию (НГ). Морфологическая диагностика является резервным методом при атипичном клиническом ответе на терапию.

• Клиническая диагностика идиопатической БМИ должна базироваться на развитии НС у детей раннего и дошкольного возраста (HГ).
• Наличие в анамнезе состояний, ассоциированных с БМИ (табл. 1) и ранний возраст дебюта НС следует рассматривать как факторы, определяющие развитие БМИ.
• Развитие НС на первом году жизни и в подростковом возрасте должны насторожить врача в пользу генетически обусловленного НС или другой морфологической формы НС.
• Клиническим синдромом БМИ является внезапно развившийся НС (протеинурия, гипоальбуминурия, гиперлипидемия). Отягощенный аллергологический анамнез и аллергические проявления у детей с БМИ наблюдаются в 30-70% случаев в отличие от других форм гломерулонефрита. Триггерными факторами могут быть ОРВИ, детские инфекции, атопические реакции (см. выше табл.1).

2.2 Физикальное обследование

Артериальная гипертензия наблюдается крайне редко и характеризуется кратковременностью. Повышение артериального давления при БМИ связано с компенсаторным механизмом на выраженную гиповолемию. При резкой гиповолемии возможно развитие нефротического криза с болями в животе, кожной эритемой и сердечно-сосудистым шоком с циркуляторной недостаточностью.

• Рекомендовано обратить внимание на отеки.

Комментарии : Первым клиническим симптомом, заметным для больного и окружающих, являются отеки . Они могут развиться постепенно или же стремительно, достигнув степени анасарки. Периферические отеки выявляются в области век, лица, поясничной области и половых органов, могут распространяться на всю подкожную клетчатку, растягивая кожу до образования стрий. В это время у больных могут образовываться транссудаты в серозные полости: одно- или двусторонний гидроторакс, асцит, гидроперикард; возможно развитие отека легких.

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендовано проведение клинического анализа крови и определение гематокритного показателя.

Комментарии:

• Возможна умеренная анемия;
• Повышенный гематокрит (> 44%);
• Тромбоцитоз;
• Вторичный лейкоцитоз на фоне приема глюкокортикостероидов.
• Выраженное повышение СОЭ.

• Рекомендовано проведение биохимического анализа крови.

Комментарии:

• Гипопротеинемия (<55г/л);
• Гиопаальбуминемия(<25г/л);
• Гиперхолестеринемия (>5,7ммоль/л);
• Диспротеинемия (повышение?2-фракций глобулинов и снижение?-глобулинов).

• Рекомендовано проведение общего анализа мочи.

Комментарии:

• • Выраженная протеинурия (> 3г/л);
  • Редко микрогематурия до 10 эр. в п /зрения;
  • Цилиндрурия (гиалиновые).

• Рекомендовано определение суточной экскреции белка для уточнения степени протеинурии.

Комментарии: Протеинурия> 1г/м 2 /сутки или >40 мг/м2/сут. При невозможности определения суточной экскреции белка для уточнения степени протеинурии может быть использовано определение отношения уровня экскретируемого белка к креатинину в разовой порции мочи. Этот коэффициент достоверно коррелирует с уровнем суточной протеинурии/1,73м2 Экскреция белка (г/сут/1,73м2) = (белок г/л*0,088) /креатинин мочи (ммоль/л)

• Рекомендовано проведение коагулограммы.

Комментарии:

• Гиперпротромбинемия;
• Гиперфибриногенемия;
• Повышения D-димеров;
• Снижение антитромбина III.

• Рекомендованы иммунологические исследования.

Комментарии : Возможно повышение IgE, Низкий уровень IgG.

• Рекомендованы определение СКФ методом Шварца.

• Рекомендованы проба Реберга для оценки клиренса эндогенного креатинина.

Комментарии: Возможно снижение клубочковой фильтрации и клиренса эндогенного креатинина в активную стадию на фоне выраженной гиповолемии.

• Рекомендовано генетическое (гены см. выше) исследование в случае, если НС наблюдается до 1 года и при стероидрезистентной форме.

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомедовано проведение ЭКГ- электрографические признаки гидроперикарда.

• Рекомедовано проведение Эхо-ЭКГ - эхографические признаки гидроперикарда.

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования почек.

Комментарии : Увеличение размеров почек, гипоэхогенность коркового слоя;

• Рекомендовано денситометрия поясничного отдела позвоночника или рентгенография трубчатых костей для оценки степени деминерализации костной ткани;

• Рекомендована пункционная биопсия почек (по показаниям) в случае, если дебют заболевания раннее 1 года и старше 12 лет, стероидрезистентная форма.

3. Лечение

Показания к госпитализации:

• Все дети в активную стадию должны быть госпитализированы в стационар. Длительность пребывания в стационаре в среднем 14-21 день.

Дети в стадии ремиссии могут наблюдаться в амбулаторных условиях.

3.1 Лечение первого эпизода стероидчувствительного нс при БМИ (НГ)

При развитии НС у детей до года до начала кортикостероидной терапии следует проводить нефробиопсию.

Немедикаментозное лечение

• Не рекомендовано ограничение двигательной активности.

• Рекомендована сбалансированная диета, количество потребляемого белка- 1,5-2 г/кг и сохранение калоража пищи за счет полиненасыщенных жиров. Бессолевая или с низким содержанием соли (<2гNa / день) только в период выраженных отеков. При тяжелых отеках: ограничение потребления жидкости.

Медикаментозное лечение

• Рекомендовано назначать кортикостероидную терапию (преднизолон) на период не менее 12 недель.

• Рекомендовано применять преднизолон внутрь ежедневно в 1 или 2 приема (1B) в начальной дозе 60 мг/м 2 /24 ч или 2 мг/кг/24 ч, максимально до 60 мг/24 ч (1D) в течение 4–6 недель (1C) с последующим переходом на прием препарата через день (альтернирующий прием), начиная с дозы 40 мг/м 2 или 1,5 мг/кг (максимум 40 мг через день) в один прием (1D) с постепенным снижением дозы в течение 2–3 мес. (1B).

Комментарии: Общая длительность терапии должна составлять 4-5мес (1B).

3.2 Лечение рецидивирующей формы НС при БМИ

Кортикостероидная терапия у детей с редкими рецидивами стероидчувствительного НС при БМИ.

• У детей с редкими рецидивами стероидчувствительного нефротического синдрома (СЧНС) рекомендовано проводить лечение преднизолоном в дозе 60 мг/м 2 или 2 мг/кг (максимально 60 мг/24 ч) в 1 или 2 приема до тех пор, пока не будет констатирована полная ремиссия в течение 3 дней.

• После достижения ремиссии рекомендовано назначается преднизолон в дозе 40 мг/м 2 или 1,5 мг/кг (максимально 40 мг) через день в течение как минимум 4 недель.

Кортикостероидная терапия у детей с часто рецидивирующими и стероидзависимыми формами стероидчувствительного НС при БМИ.

• При рецидивах часто рецидивирующей (ЧР) и стероидзависимой формы (СЗ) СЧНС рекомендовано назначать преднизолон ежедневно до тех пор, пока полная ремиссия не будет констатирована в течение не менее 3 дней, и затем преднизолон в альтернирующем режиме в течение не менее чем 3 мес.

• У детей с ЧР и СЗ СЧНС рекомедовано рассмотреть возможность назначение преднизолона в альтернирующем режиме в самых низких дозах, необходимых для поддержания ремиссии, во избежание серьезных побочных эффектов. В случае неэффективности данной схемы возможен ежедневный прием в минимальной суточной дозе, необходимой для поддержания ремиссии без серьезных побочных эффектов.

• У детей с ЧР и СЗ СЧНС, получающих преднизолон в режиме через день, на период эпизодов респираторных и других инфекций рекомендовано назначать преднизолон ежедневно, с целью уменьшения риска обострений.

3.3 Лечение ЧР и СЗ СЧНС кортикостероидсберегающими препаратами

Алкилирующие препараты при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ. Эффективность составляет от 30% до 50%.Основные осложнения терапии: цитопения, инфекционные поражения, токсический гепатит, геморрагический цистит, гонадотоксичность.

Показаниями у биопсии почки у детей с СЧНС являются (НГ):

• отсутствие эффекта при рецидивах после первоначального ответа на кортикостероиды;
• высокий индекс подозрения в отношении иной основной патологии;
• ухудшение функции почек у детей, получающих КНИ.

• Рекомендовано назначать стероидсберегающие препараты у детей с ЧР и СЗ СЧНС в тех случаях, когда развиваются побочные эффекты кортикостероидной терапии.

• При ЧР (1B) и СЗ (2C) СЧНС рекомендовано использовать в качестве стероидсберегающих препаратов алкилирующие агенты - циклофосфамид или хлорамбуцил.

• Назначать циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/24 ч в течение 8–12 нед (максимальная кумулятивная доза 168 мг/кг).

• Не рекомендовано начинать терапию циклофосфамидом до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия с помощью кортикостероидов (2D).

• Рекомедовано назначать хлорамбуцил в дозе 0,1–0,2 мг/кг/24 ч в течение 8 нед (максимальная кумулятивная доза 11,2 мг/кг) в качестве альтернативы циклофосфамиду.

• На фоне приема алкилирующих препаратов глюкокортикостероидная терапия должна быть окончена не более чем за 2 недели до окончания курса алкилирующих препаратов.

• Не рекомендовано проводить второй курс алкилирующих препаратов.

Левамизол при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ

• При лечении ЧР и СЗ СЧНС (1В) рекомедовано назначить левамизол в дозе 2,5 мг/кг через день (2B) в течение как минимум 12 мес (2C), так как у большинства детей при отмене левамизола возникают рецидивы. Препарат назначать под контролем уровня нейтрофилов.

Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин или такролимус) при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.

• Рекомендовано применять циклоспорин А в начальной дозе 4–6 мг/ кг/24 ч в 2 приема.

Комментарии : Начало терапии при достижении ремиссии на фоне глюкокортикоидной терапии и переходе на альтернирующий режим. Контроль эффективности дозы осуществляется путем измерения концентрации препарата в сыворотке крови. Определение концентрации циклоспорина А возможно в двух точках: в точке С 0 – определение базального уровня циклоспорина до утреннего приема препарата(или через 12 часов от вечернего приема); в точке C 2 - определение концентрации через 2 часа после утреннего приема препарата. Эффективная концентрация циклоспорина А при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ следующая:

С 0 - 80-100нг/мл

С 2 – 700-800нг/мл

Эффективность терапии- 80-90%.

• Рекомендовано применять такролимус в начальной дозе 0,1 мг/кг/24 ч в 2 приема вместо циклоспорина А в случае выраженных косметических побочных эффектов циклоспорина.

Комментарии: Принцип назначения такролимус такой как циклоспорина А, т.е. контроль эффективности дозы определяется базальным уровнем концентрации препарата в сыворотке крови.

Эффективная концентрация такролимуса в т. С 0 – 5-8 нг/мл.

Эффективность терапии- 60-80%.

Основные осложнения терапии: нефротоксичность. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 30% дозу КНИ уменьшают вдвое, при снижении СКФ на 50% - отменяют препарат. При длительности терапии более 2,5-3 лет рекомендуется проведение нефробиопсии для выявления возможных морфологических признаков токсичности (повреждение эпителия канальцев, склероз интерстиция и стенок артериол). Также среди побочных действий ЦСА – гепатотоксичность, гиперурикемия, гипертрихоз, гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гиперплазия десен.

• Для уменьшения токсичности следует мониторировать концентрацию ингибиторов кальцинейрина в сыворотки крови (КНИ).

• Рекомендовано назначать КНИ в течение как минимум 12 мес, так как у большинства детей при отмене КНИ развиваются обострения.

Микофенолаты при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ

• Рекомендовано назначать микофенолат мофетил в начальной дозе 1200 мг/м 2 /24 ч или микофеноловую кислоту начальной дозе 720 мг/м 2 в 2 приема в течение как минимум 12 мес, так как у большинства детей при отмене микофенолатов развиваются рецидивы (2C).

Комментарии: Эффективность терапии составляет 50-60%.

Ритуксимаб при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.

• Рекомендовано применять ритуксимаб только у тех детей со СЗ СЧНС, у которых частые рецидивы возникают несмотря на применение оптимальых комбинаций преднизолона и кортикостероидсберегающих препаратов или у тех, у которых развиваются серьезные побочные эффекты этой терапии.

Комментарии: Введение препарата возможно только в условиях стационара в дозе 375мг/ 2 внутривенно с еженедельным введением в течение 4 недель.

• Не рекомендовано использовать мизорибин? в качестве кортикостероидсберегающего препарата при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ.

• Не рекомендовано использовать азатиоприн в качестве кортикосте-роидсберегающего препарата при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ.

3.4 Лечение стероидрезистентной формы НС при БМИ

Для оценки детей со СРНС требуется (НГ):

1. диагностическая биопсия почки;
2. оценка функции почек по СКФ и рСКФ;
3. количественная оценка экскреции белка.

• Рекомендовано констатировать стероидную резистентность после 8 недель стероидной терапии без эффекта или 3 пульсов-терапии метил преднизолоном в дозе 20-30мг/кг, но не более 1г/сут. после 6 недель.

• Рекомендовано использовать КНИ в качестве инициальной терапии у детей со СРНС.

• Рекомендовано роводить терапию КНИ в течение как минимум 6 мес. и прекращать ее, если к этому времени не достигнута частичная или полная ремиссия ПУ.

• Рекомендовано продолжить терапию КНИ в течение как минимум 12 мес., если через 6 мес. достигнута хотя бы частичная ремиссия (2C).

Комментарии: Эффективная доза КНИ определяется определением их концентраций в сыворотке крови.

При СРНС эффективная лечебная концентрация циклоспорина А и такролимуса составляют:

ЦисА:

т. С 0 - 100-120нг/мл

т. С 2 - 1000-1200нг/мл

Так.:

т.С 0 - 6-8нг/мл соответственно

• Рекомендовано комбинировать терапию малыми дозами кортикостероидов с терапией КНИ.

• Всем детям со СРНС рекомендовано проводить лечение иАПФ или БРА детям со СРНС как в качестве гипотензивной, так и в качестве нефропротективной терапии.

• При высокой активности СРНС рекомендовано использовать пульс-терапию метилпреднизолоном (МП) в сочетании с КНИ: схема Вальдо (табл. 2).

Комментарии: Таблица 2 - Схема Вальдо

У детей, не достигших ремиссии на терапии КНИ:

• Рекомендовано использовать микофенолата мофетил и высокие дозы кортикостероидов или комбинацию этих препаратов у детей, не достигших полной или частичной ремиссии на КНИ и кортикостероидах.

• Не рекомендовано назначать циклофосфамид детям со СРНС.

• У пациентов с рецидивом нефротического синдрома после достижения полной ремиссии возобновить терапию с использованием одной из следующих схем:

1. кортикостероиды внутрь;
2. вернуться к тому иммуносупрессивному препарату, который ранее был эффективен;
3. использовать альтернативный иммуноспурессивный препарат для уменьшения кумулятивной токсичности.

3.6 Симптоматическая терапия

• Рекомендована диуретическая терапия для лечения больных с отеками.

Комментарии: Диуретическая терапия широко используются для лечения больных с отеками:

• Гидрохлоротиазид: 2 -4 мг / кг/сут;
• Верошпирон: 2 ~ 4 мг /кг;
• В/в декстраны: 10 ~ 15мл/кг, с последующим введением фурасемида (Лазикс) 2-4мг/кг, спустя 30 ~ 60мин;
• В/в альбумин (20%-до 5 мл/кг) +лазикс;

Показания для в/в альбумина:

• Тяжелые отеки;
• Асцит;
• Гидроторакс и гидроперикард;
• Генитальные отеки;
• Низкий уровень альбумина (<20г/л).

3.7 Лечение осложнений:

Гипертония:

• Рекомендовано назначать с гипотензивной и нефропротективной целью ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ): фозиноприл или эналаприл индивидуальный подбор дозы, в среднем: 0,1- 0,3 мг/кг по фозиноприлу и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

• Рекомендовано применять И АПФ и БРА при отсутствии эффекта от ранее проводимых всех видов иммуносупрессивной терапии.

Гиперкоагуляция:

• Рекомендовано проводить антикоагулянтную терапию с целью профилактики венозных и артериальных тромбозов. проводится в активную стадию заболевания под контролем коагулограммы.

Комментарии: В условиях стационара лучше использовать антикоагулянты с коротким периодам выведения для дальнейшей быстрой коррекции: гепарин в суточной дозе 150-200 Ед/кг/сутки подкожно в 4 приема или фраксипарин 170 МЕ/кг/сут подкожно 1 раз в сутки. Антикоагулянтная терапия проводиться под контролем коагулограммы. При стабилизации дозу гепарина снижают (начинают со снижения дозы, а затем кратности введения).Антиагреганты-дипиридамол (курантил) в дозе 5-8 мг/кг/сутки или тиклодипин (тиклид) 8 мг/кг/сутки, у подростков возможно использование клопидогрела (плавикса) в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Коррекция остеопении и остеопороза:

• Рекомендован витамин D3 в дозе 1000-3000 МЕ в сутки в сочетании с препаратами кальция. 1000–1500 мг/сут (по элементарному кальцию).

Профилактика язвенной болезни

• На фоне приема лечебной дозы глюкокортикостероидов с целью профилактики язвенной болезни рекомендовано назначать ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н 2 - гистаминовых рецепторов в возрастной дозе.

4. Реабилитация

Реабилитация больных БМИ не проводится.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1. Профилактика

5.1.1 Первичная профилактика не проводится.

5.1.2 Профилактика обострения заболевания

У больных с установленным БМИ в эпидемический период проводится профилактика ОРВИ с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов профилактики (НГ).

• В случае развития ОРВИ у больного с БМИ на фоне приема иммуносупрессивных препаратов с целью профилактики обострения процесса рекомендовано назначать антибактериальную терапию.

• Рекомендация 42. Для уменьшения риска серьезных инфекций у детей с СЧ БМИ следует (НГ):

1. проводить детям противопневмококковую вакцинацию.
2. проводить вакцинацию против гриппа ежегодно детям, и всем, кто проживает с ними совместно.
3. отложить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока доза преднизолона не будет снижена до 1 мг/кг/24ч (<20 мг/24ч) или до 2 мг/кг через день (<40 мг через день).
4. живые вакцины противопоказаны детям, получающим кортикостероид-сберегающие иммуносупрессивные препараты.
5. для уменьшения риска инфицирования детей с подавленными иммунитетом иммунизировать здоровых лиц, проживающих совместно с детьми живыми вакцинами, но обеспечить отсутствие контакта детей с выделениями мочевой, пищеварительной и дыхательной систем вакцинированных лиц в течение 3-6 недель после вакцинации.
6. при контакте с ветряной оспой – не привитым детям, получающим иммуносупрессанты, при возможности назначать противозостерный иммуноглобулин.

5.2 Диспансерное наблюдение

1. Длительность наблюдения не менее 5 лет(2С).
2. Наблюдение проводится участковым педиатром и нефрологом. Частота осмотра представлена в таблице 3.
3. В комплекс диспансерного наблюдения входят определения режима, диеты, санаторно-курортное лечение.
4. Диета у больного с БМИ должна быть гипоаллергенной, с исключением экстративных веществ, и сбалансированная по калоражу согласно возрасту.
5. Режим – ограничений двигательной активности нет.
6. Обязательное проведение санации очагов инфекции, с этой целью проводится осмотр стоматологом и отолорингологом. Частота осмотра представлена в табл. 3
7. В перечень лабораторных исследований в период диспансерного наблюдения у больного с БМИ входят: общий анализ мочи, клинический анализ крови, определение суточной экскреции белка, количественный анализ мочи (Амбурже или Нечипоренко), проба Зимницкого, биохимический анализ крови, функциональная с определением СКФ или клиренса эндогенного креатинина. Частота исследований представлены в таблице 3.
8. Снятие с учета через 5 лет полной ремиссии после обследования в нефрологическом стационаре, стационаре одного дня, диагностическом центре.

Таблица 4. Примерная схема диспансерного наблюдения детей с острым гломерулонефритом (по М.В. Эрману, 1997)

Частота осмотров специалистами	Дополнительные методы обследования	Основные пути оздоровления
· Педиатр В первые 3 мес. - 2 раз/месяц С 3 до 12 мес. - 1 раз/месяц Затем 1 раз в 2-3 мес. Нефролог 1-ый год: 1 раз в 3 мес. Затем 1-2 раза в год Стоматолог 1 раз в 6 мес. Отоларинголог 2 раза в год	1. Анализ мочи Первые 6 мес. - 1раз в 10-14 дней, затем 1 раз в мес. Количественные анализы мочи (Амбурже или Нечипоренко) 1 раз в 3-6 мес. Суточная моча на белок 1 раз в год Проба Зимницкого 1 раз в 6 мес. Посев мочи 1-2 раза в год Анализ крови клинический 1 раз в год Функциональная диагностика (проба Реберга) мочевина сыворотки 1 раз в год	Режим Реабилитация в местном нефрологическом санатории При интеркуррентных заболеваниях симптоматическая терапия. Анализы мочи при заболевании, выздоровлении через 2-3 мес. Медицинский отвод от прививок на го

Критерии оценки качества медицинской помощи

	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств
	Выполнено определение уровня суточной протеинурии и оценка биохимических показателей НС (уровень альбумина сыворотки крови, уровень холестерина сыворотки крови
	Выполнена оценка скорости клубочковой фильтрации
	Выполнено ультразвуковое исследование почек
	Выполнен общий анализ мочи с микроскопией мочевого осадка

Список литературы

1. Детская нефрология. /Под ред. Н. Сигела /Пер.А. Александровского, Д. Буйнова, А. Вермеля, А. Засядько, Д. Колода, Е. Макаренко, А. Мишарина, Ю. Ольшанской, А. Рылова, Н. Первухова. М.: Практика 2006; 336.
2. Детская нефрология. /Под ред. Э. Лойманна, А.Н. Цыгина, А.А. Саркисяна. М.: Литтерра - 2010.
3. Детская нефрология Руководство для врачей. /Под ред. М.С. Игнатовой, 3-е изд. М.: МИА 2011;696.
4. Диагностика и лечение нефротического синдрома у детей: Руководство для врачей. М.С. Игнатова, О.В. Шатохина. М.: МИА 2009; 300.
5. Клиническая нефрология.

   http://www.sma.org.sg/handheld/express/guidelines/01_06.htm

   /Под ред. Папаян А.В., Савенковой Н.Д. С-П.: Сотис 2008; 712.
   1. Нефрология детского возраста. Руководство для врачей. М.В. Эрман М.: Спецлит 2010; 683.
   2. Davin J.-C., Rutjes N.W. Nephrotic Syndrome in Children: From Bench to Treatment. International Journal of Nephrology. 2011;8:1-6.
   3. Dorresteijn E.M., Kist-van Holthe J.E., Levtchenko E.N. et al. Mycophenolate mofetil versus cyclosporine for remission maintenance in nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 2008; 23(11):2013–2020.
   4. Eddy A.A., Symons J.M. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003; 362(9384):629–639.
   5. Garin EH, Mu W, Arthur JM, Rivard CJ, Araya CE, Shimada M, et al. Urinary CD80 is elevated in minimal change disease but not in focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2010;78: 296-302.
   6. Hinkes B.G., Mucha B., Vlangos C.N. et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHS1, NPHS2, WT1, and LAMB2). Pediatrics, 2007; 119(4): e907–e919.
   7. Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C. Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010;11: Article ID CD003594.
   8. Hodson E.M., Willis N.S., Craig J.C. Non-corticosteroid treatment for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008; 1: Article ID CD002290.
   9. Ishimoto T, Cara-Fuentes G, Wang H, Shimada M, Wasserfall CH, Winter WE, Rivard CJ, Araya CE, Saleem MA, Mathieson PW, Johnson RJ, Garin EH. Serum from minimal change patients in relapse increases CD80 expression in cultured podocytes. Pediatr Nephrol. 2013 Sep;28(9):1803-1812.
   10. Ishimoto T, Shimada M, Gabriela G, Kosugi T, Sato W, Lee PY, Lanaspa MA, Rivard C, Maruyama S, Garin EH, Johnson RJ.

   Конфликтов интересов: нет

   1. 1. • • Врач-педиатр;
           • Врач-нефролог.

   Уровень
   	Со стороны пациентов	Со стороны врача	Дальнейшее направление использования
   	Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем, и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь	Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем
   Уровень 2 «Эксперты полагают»	Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь	Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента
   «Нет градации»	Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике.

   Таблица 6. Оценка качества доказательной базы (составлена в соответствии с клиническими рекомендациями KDIGO).

   Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

   Алгоритм ведения больных с БМИ (дети)

   «Диагностика»

   • Рекомендация II1 . Для своевременной диагностики рецидива заболевания с целью мониторирования протеинурии рекомендовано использовать в домашних условиях определения белка с помощью тест-полосок.
   • Рекомендация II2. На фоне заболевания ОРВИ доза глюкокортикостероидов снижать не следует, а при стероидзависимой форме возможен переход на ежедневный прием в той же дозе коротким курсом (на период заболевания),с последующим переходом на альтернирующий прием.
   • Рекомендация II3. При обострении заболевания не следует самостоятельно подбирать дозу иммуносупрессивных препаратов. Коррекция лечения должна проводиться либо в специализированном стационаре, либо в амбулаторных условиях врачом-специалистом.
   • Рекомендация II4. Отдых проводить в климатических условиях близких к климату проживания.