Супрессор)
1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .
Синонимы :Смотреть что такое "Ген-супрессор" в других словарях:
Сущ., кол во синонимов: 2 ген (14) супрессор (3) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
ген-супрессор - Ген, в случае мутации которого, подавляется экспрессия другого гена Тематики биотехнологии EN suppressor gene …
Ген супрессор, гена супрессора … Орфографический словарь-справочник
Suppressor gene ген супрессор. Ген, обусловливающий восстановление нормального фенотипа (дикого типа), измененного в результате мутации в др. гене; Г. с. можно рассматривать как форму гена ингибитора
- (син. супрессор) ген, подавляющий проявление неаллельного мутантного гена, в результате чего фенотип особи не изменяется … Большой медицинский словарь
Ген-супрессор - мутация в локусе хромосом, подавляющая фенотипическое проявление другой мутации в том же самом гене (внутригенный супрессор), или в другом гене (межгенный супрессор) … Физическая Антропология. Иллюстрированный толковый словарь.
- (антионкоген) ген, способный предотвращать размножение клеток. Если мутация происходит в этом гене, то человек может стать более восприимчивым к развитию злокачественной опухоли той ткани, в которой произошла эта мутация. Источник: Медицинский… … Медицинские термины
ген-супрессор опухолей - Ген, осуществляющий контроль клеточного роста, повреждение функций которого может приводить к развитию ракового заболевания Тематики биотехнологии EN tumor suppressor gene … Справочник технического переводчика
Запрос «Супрессор» перенаправляется сюда; см. также другие значения. Ген супрессор опухолей (антионкоген, опухолевый супрессор) ген, продукт которого обеспечивает профилактику опухолевой трансформации клеток. Белковые продукты генов… … Википедия
ген селектируемый - * ген селекцыйны * selected gene ген, обеспечивающий клетке возможность выживания на определенной селективной среде, напр., в присутствии антибиотиков. Ген селектор * ген селектар * selector gene ген, контролирующий развитие отдельных блоков… … Генетика. Энциклопедический словарь
Аллель Словарь русских синонимов. ген сущ., кол во синонимов: 14 аллель (3) ген кандидат … Словарь синонимов
Книги
- Иммунологические проблемы апоптоза , А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. Последнее десятилетие ознаменовалось бурным изучением процесса программированной клеточной смерти (апоптоза). Были открыты поверхностные клеточные рецепторы и их лиганды, опосредующие…
Введение.
Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественной гибели клеток (апоптоз ), морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета . Только совокупность таких изменений, приобретаемая, как правило, в результате довольно длительной эволюции неопластических клонов, в ходе которой происходит отбор клеток с необходимыми признаками, может обеспечить развитие злокачественного новообразования. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений резко повышается при нарушениях работы систем, контролирующих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии. Более того, некоторые врожденные аномалии систем генетического контроля являются фактором, предопределяющим неизбежное возникновение новообразования: они настолько увеличивают вероятность появления в каждой клетке организма различных онкогенных мутаций, что у индивидуума раньше или позже в какой-то из клеток пролиферирующего клона под давлением отбора обязательно накопится необходимая совокупность изменений и образуется опухоль.
Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протонкогенов, а затем - опухолевых супрессоров и мутаторных генов . Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены , рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супрессорам так называемые "мутаторные" гены, т.е. гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.
Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями: а) закономерным характером изменений структуры и/или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований; б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена; в) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена - в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации ("нокаут") данного гена - в случае опухолевых супрессоров; г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и/или неограниченный рост (онкогены), либо подавление клеточного роста и/или выраженности признаков трансформации (опухолевые супрессоры).
Два последних десятилетия характеризовались бурным открытием все новых и новых онкогенов и опухолевых супрессоров. К настоящему времени известно около сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров. Были описаны генетические события, приводящие к активации протоонкогенов или инактивации опухолевых супрессоров . Обнаружено, что механизм действия вирусных онкогенов связан с активацией клеточных протоонкогенов (ретровирусы ) или инактивацией опухолевых супрессоров (ДНК-содержащие вирусы ) . Выявлены характерные для тех или иных форм новообразований человека изменения онкогенов и опухолевых супрессоров, в том числе высокоспецифичные аномалии, используемые для постановки диагноза (табл. 1, 2).
Таблица 1.
Некоторые изменения протоонкогенов, характерные для новообразований человека
| Протоонкоген | Функция белка | Изменения | Новообразования* |
| ERBB1 (EGF-R) | рецепторная тирозинкиназа | амплификация и гиперэкспрессия гена | глиобластомы и другие нейрогенные опухоли |
| ERBB2 (HER2) | рецепторная тирозинкиназа | рак молочной железы | |
| PDGF-Rb | рецепторная тирозинкиназа | хромосомные транслокации, образующие химерные гены TEL/ PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb , кодирующие постоянно активированные рецепторы | хронический миеломоноцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз |
| SRC | нерецепторная тирозинкиназа | мутации в кодоне 531, отменяющие негативную регуляцию киназной активности | часть опухолей толстого кишечника на поздних стадиях |
| K-RAS, N-RAS,H-RAS | участвует в передаче митогенных сигналов и регуляции морфогенети-ческих реакций | мутации в кодонах 12,13,61, вызывающие образование постоянно активированной GTP-связанной формы Ras | 60-80% случаев рака поджелудочной железы; 25-30% различных солидных опухолей и лейкозов |
| PRAD1/циклинD1 | регулирует клеточный цикл | амплификация и/или гиперэкспрессия гена | рак молочной и слюнных желез |
| C-MYC | фактор транскрипции, регулирует клеточный цикл и активность теломеразы | а) хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов; б) амплификация и/или гиперэкспрессия гена; мутации, стабилизирую-щие белок |
а) лимфома Бэркита б) многие формы новообразований |
| CTNNB1 (beta-катенин) | а) транскрипционный фактор, регулирет c-MYC и циклин D1; б) связываясь с кадхерином, участвует в образовании адгезионных контактов |
мутации, увеличивающие количество несвязанного с Е-кадхерином beta-катенина, который функционирует как транскрипционный фактор | наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки; |
| BCL2 | подавляет апоптоз, регулируя проницаемость митохондриальных и ядерных мембран | хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов | фолликулярная лимфома |
| ABL | регулирует клеточный цикл и апоптоз | хромосомные транслокации, ведущие к образованию химерных генов BCR/ABL, продукты которых стимулируют пролиферацию клеток и подавляют апоптоз | все хронические миелоидные лейкозы, часть острых лимфобластных лейкозов |
| MDM2 | инактивирует р53 и pRb | амплификация и/или гиперэкспрессия гена | часть остеосарком и сарком мягких тканей |
* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках. В остальных случаях мутации происходят в соматических клетках, которые образуют опухоли
Таблица 2.
Формы опухолей человека, возникающие при инактивации некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов
| Ген | Функция белка | Новообразования* |
| p53 | транскрипционный фактор; регулирует клеточный цикл и апоптоз, контролирует целостность генома | синдром Ли-Фраумени
и большинство форм спорадических опухолей |
| INK4a-ARF | ингибирование Cdk4**, активация р53** | наследственные меланомы и |
| Rb | контролирует вход в S-фазу, регулируя активность фактора транскрипции E2F | наследственные ретинобластомы |
| TbR-II | рецептор второго типа для цитокина TGF-b | наследственные и спорадические раки толстой кишки |
| SMAD2, SMAD 3 | передают сигнал от активированных рецепторов TGF-b к Smad4 | рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы |
| SMAD4/DPC4 | транскрипционный фактор; опосредует действие цитокина TGF-b, приводящее к активации ингибиторов Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей |
| Е-кадхерин | участвует в межклеточных взаимодействиях; инициирует передачу сигналов, активирующих р53, p27KIP1 | наследственные раки желудка и многие формы спорадических опухолей |
| APC | связывает и разрушает цитоплазматический beta-катенин, препятствует образованию транскрипционных комплексов beta-катенин/Tcf | наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки |
| VHL | подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии | синдром фон Хиппеля-Линдау (множественные гемангиомы); светлоклеточные карциномы почки |
| WT1 | транскрипционный фактор; связываясь с р53, модулирует экспрессию р53-респонсивных генов | наследственные нефробластомы (опухоль Вилмса) |
| PTEN/MMAC1 | фосфатаза; стимулирует апоптоз, подавляя активность PI3K-PKB/Akt сигнального пути | болезнь Коудена (множественные гамартомы); многие спорадические опухоли |
| NF1 (нейрофибромин) | белок семейства GAP;переводит онкоген ras из активной в неактивную форму | нейрофиброматоз первого типа |
| NF2 (мерлин) | участвует во взаимодействиях мембраны с цитоскелетом | нейрофиброматоз второго типа; спорадические менингиомы, мезотелиомы и др. опухоли |
| BRCA1 | повышает активность р53 и других факторов транскрипции, связываясь с RAD51 участвует в узнавании и/или репарации повреждений ДНК | различные формы спорадических опухолей |
| BRCA2 | траскрипционный фактор с активностями гистоновой ацетил-трансферазы; связываясь с RAD51 участвует в репарации ДНК | наследственные опухоли молочной железы и яичников; различные формы спорадических опухолей |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair) | неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли |
*
Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.
**
Локус INK4a/ARF кодирует два белка: p16 INK4a - ингибитор циклинзависимых киназ Cdk4/6 и p19 ARF
(Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания,
который, связывая р53 и Mdm2, блокирует их взаимодействие и
препятствует деградации р53 . Делеции и многие точечные мутации
в локусе INK4a/ARF вызывают одновременно инактивацию супрессорных
активностей обоих этих белков .
Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в значительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показывающая, что подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток . Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. приведены сведения об основных мишенях действия онкогенов и опухолевых супрессоров.
Антионкогенами (или генами - супрессорами опухолевого роста) называются гены, кодирующие ключевые регуляторные белки, потеря которых влечет за собой нарушение контроля клеточной пролиферации. Большая часть идентифицированных антионкогенов в нормальных клетках является регуляторами (факторами) процесса транскрипции клеточных генов, предположительно действуя в пользу усиления программ дифференцировки клеток, в противовес программам пролиферации.
Белки, кодируемые группой генов-супрес- сов (р53, КВ, Ц-"ЛР!(р21), р15, р16 и др.) принимают непосредственное участие в процессе деления клеток, контролируя их вступление в ту или иную фазу клеточного цикла. Утрата активности таких генов в конечном счете провоцирует нерегулируемую пролиферацию клеток .
Таким образом, наряду с активацией онкогенов, нарушения работы генов-супрессоров опухоли являются решающими в инициации туморогенных процессов, влияя на прохождение клеточного цикла, регулируя дифференцировку и программированную гибель клеток, т.е. естественный процесс их отмирания, так называемый апоптоз. Если большинство измененных протоонкогенов с генетической точки зрения действует как доминантные факторы, то гены-супрессоры опухолевого роста действуют обычно рецессивно .
Структурные и функциональные изменения в онкосупрессорах, как и в онкогенах, могут быть следствием точечных мутаций в кодирующих и регуляторных областях гена, вставок или делеций, вызывающих нарушения процесса считывания белков, изменение их конфигурации или модуляцию белковой экспрессии (образования продукта при клеточных синтезах). Потеря функций анти- ^нкогенов в опухолевых клетках происходит, как
правило, в результате инактивации обоих аллелей. Предполагается, что утрата одного аллеля в результате делеции создает возможность проявления фатальных рецессивных мутаций в оставшемся (теория Кнадсена) . Но из этого правила есть исключения: например, для р53 показано существование мутаций, обладающих доминантными свойствами . Герминальные (наследуемые) рецессивные мутации одного из двух аллелей антионкогена могут быть основой наследственной предрасположенности к заболеванию раком .
В экспериментальных исследованиях установлено, что инактивация антионкогена в результате одновременных нарушений в соответствующих локусах парных хромосом (мутации в одном и делеции в другом) может быть устранена внесением аллеля дикого типа (т.е. структурно неизмененного, интактного), что является основой для научных разработок в области генной _тералл_н опухолей_.
Помимо утраты функции гена в результате мутации или делеций инактивация ген а-супрессора может происходить вследствие гиперметилирования последовательности ДНК, кодирующей данный ген. Это характерный способ инактивации некоторых генов, относящихся к группе ингибиторов киназ, регулирующих последовательность и скорость прохождения фаз клеточного цикла, например р/6 и р15 .
В настоящее время поиски генов-супрессоров опухолевого роста ведутся чрезвычайно широко.
В опухолях различных типов были идентифицированы специфические делеции некоторых хромосомных регионов. Отношение таких делеций к развитию опухоли часто обозначают термином «функциональная утрата гена-супрессора опухолевого роста» .
Для идентификации хромосомных участков, претендующих на роль потенциальных антионкогенов, широко используется скрининг шжроделеций, Делецию одного из гетерозиготных аллелей можно констатировать при срав- \ нительном анализе продуктов РСК (ро!утегаве
сНат геасТтп) или КЕТ.Р (гея^псИоп Гга^теп! 1еп§Ы ро1утогПЕт) нормальной и опухолевой ДНК при электрофоретическом разделении. Потеря гетерозиготности (1оз8 о!" Ье1его21205Йу - ЪОН) расценивается как утрата одного из двух аллелей в опухолевой ДНК при сравнении с ДНК нормальной соматической клетки .
В настоящее время известно немногим более десяти антионкосенов. Нарушения же в антионкогенах встречаются примерно в 90 % опухолей человека. При каждой конкретной опухоли спектр генетических изменений носит индивидуальный характер, но тем не менее наблюдаются определенные закономерности в нарушениях отдельных генов или их кластеров, которые дают основание связывать их с развитием или характером прогрессии той или иной патологии. Одним из обязательных условий опухолевого роста является нарушение процесса регуляции деления клеток. Следует подчеркнуть, что изменения в сложной цепи контроля клеточного цикла, опосредованные участием того или иного онкосупрессора, могут происходить на разных этапах цикла и ассоциироваться с развитием различных гистологических типов опухолей.
В данной главе рассмотрены наиболее известные в настоящее время гены-супрессоры опухолевого роста, возможные механизмы их действия и участие в пролиферативных процессах.
Ген р53 является одним из наиболее изученных представителей группы генов-супрессоров, которым в настоящее время отводится важная роль в индукции и прогрессии опухолевого роста. Муль- типотентный ген р53 участвует в ряде важнейших процессов жизнедеятельности клетки. Он локализован на 17 хромосоме (17р13) и кодирует фактор транскрипции, который обеспечивает продукцию и функционирование белков, контролирующих клеточное деление. Ё белке р53 можно выделить три участка: И-концевой участок, содержащий домен транскрипционной активации, центральный участок, содержащий специфичный ДНК-связывающий домен, и С-концевой участок, содержащий мультифункциональный домен |19].
В ходе роста и деления нормальных клеток постоянно происходит накопление нарушений первичной структуры ДНК в результате естествен но- го мутагенеза или ошибок в процессе ее удвоения (репликации ДНК). Специальная система для их устранения, включающая цепь репаративных белков, работает в определенных фазах клеточного цикла. Индукция р53 вызывает задержку клеточного цикла с последующей репарацией повреждений или естественную гибель клеток, препятствуя, таким образом, нарушению целостности генома и приобретению опухолевого фенотипа.
Белок р53 контролирует правильность прохождения клеточного цикла в ряде контрольных точек (рис, 3.1). Более изучен путь, ведущий к задержке клеточного цикла в фазе 01, где одна из центральных ролей принадлежит гену 1УАР1 (р21). Ген р53 активирует транскрипцию белка р21, являющегося одним из ингибиторов комплексов ц ик ли н оз ав н с и м ы х киназ (СОК) - регуляторов прохождения клеточного цикла. При этом р53 не только вовлечен в регуляцию фазы 01. но также принимает участие в регуляции фазы 02 и непосредственно митоза. В ответ на нарушения процесса удвоения ДНК в контрольной точке вхождения в 02 фазу или в ответ на нарушения образования митотического веретена в митотической точке контроля происходит индукция р53 .
Кроме того, сам р53 регулирует репарацию и репликацию ДНК, непосредственно связываясь с рядом белков, принимающих участие в эгнх процессах. Точный путь, связывающий повреждения ДНК и активацию р53, неизвестен. Предполагается, что он включает продукты гена-супрессора ВКСА1 (Ьгеаз! сапсег аззоааГес! §епе I), а также белок АТМ (а(ах1а 1е1ап§]ес:а5]а &епе), «узнающий» повреждения в ДНК и активирующий р53 (рис, 3.2).
Другим следствием активации р53 является естественная, программированная гибель клеток, или ап о птоз. Ген р53 может обусловливать апоп- тоз, связанный или не связанный с активацией транскрипции генов-мишеней. В первом случае р53 активирует транскрипцию гена ВАХ и аналогичных ему генов, которые ингибируют белки, оказывающие антиапоптотическое действие (например. онкоген ВСЬ-2). Кроме того, р53 активирует транскрипцию гена МВМ2, продукт которого, связываясь с белком р53, ингибирует его способность активировать транскрипцию других генов-мишеней, обеспечивая таким образом негативную саморегуляцию. Показано, что индукция р53 вызывает задержку клеточного цикла в 01 или апоптоз в зависимости от ряда факторов, наиболее важными из которых являются тип клеток, концентрация ростовых факторов, уровень экспрессии генов-супрессоров КВ, АИР и(или) фактора транскрипции Е2Р, экспрессия ряда вирусных белков и т.д. .
Инактивация р53 дает клеткам большие селективные преимущества в пролиферации. Нарушение функции р53 в результате точечных мутаций, де- леций, образования комплекса с другим клеточным регулятором или изменения внутриклеточной локализации приводят к утрате супрессивных свойств и стимулирует опухолевый процесс. При исследо- / вании опухолей различного гистогенеза обнаружено, что в большом проценте случаев инактивированы оба аллеля р53 -■ один в результате точечных мутаций, другой - вследствие делеций .
Мутации р53 - наиболее частое генетическое нарушение, регистрируемое в различных опухолях
| ВКСА1 |
| АТМ |
| р27К!Р1 |
| Ц1Ш1ИН [>-Сс1К4/6 Циклин Е-С |
Первым четким примером гена, контролирующего канцерогенез, была ретинобластома человека. Ген Rb – наиболее четкий, генетически определенный ген супрессорного действия. В чем выражается его супрессорный эффект? Изучение молекулярного механизма его действия показало, что он подавляет, а его мутация (в гомозиготном состоянии) позволяет клетке выйти в G1/S-фазу, т.е. стимулирует ее пролиферацию. Преодоление барьера G1/S становится неконтролируемым, не требующим специфического сигнала, и клетка выходит на автономный режим . Кроме того, нормальная клетка «тормозит» прохождение цикла через барьер G1/S и тем самым выполняет супрессорную функцию. Мутация Rb создает автономную пролиферацию эпителия – главную составляющую опухолевого роста. Все остальные особенности опухоли, лежащие в основе прогрессии, могут возникнуть (или не возникнуть) как вторичные, не определяемые непосредственно геном Rb . В этом отношении функции Rb ограничены достаточно четко. Его подавление в гомозиготе является типичным для опухолей человека.
Другой, параллельно работающий и наиболее универсальный ген-супрессор – ген р53 . Основная функция гена р53 – выбраковывание клеток с поврежденной системой репликации ДНК. Клетки с поврежденной ДНК образуют комплекс белка р53 с ДНК, ставящий клетки на путь апоптоза. Вторая функция р53 – торможение пролиферации при прохождении блока G0/G 1 S. На этой стадии р53 выступает собственно как антионкоген. Инактивация р53 ведет к выживанию опухолевых и предопухолевых клеток и тем самым к выживанию опухолевого клона.
Особенностью системы р53 является ее специфическая чувствительность к стрессовым воздействиям: стрессы ведут к синтезу семейства белков, взаимодействующих с модифицированными стрессом пептидами, и их протеолизу в протеосомах (убиквитинированию).
Торможение и подавление апоптоза приводит к массированному вступлению клеточной популяции в кризис и увеличению аномальных митозов, что резко увеличивает клеточную гетерогенность с последующим отбором автономных вариантов. Таким образом, инактивация нормальной функции р53 ведет к усилению прогрессии и тем самым к стимуляции канцерогенеза.
Именно в этой функции р53 выступает как антагонист ядерного трансфактора – онкогена МYC . К семейству р53 примыкают белки, контролирующие вступление клетки в цикл, сходные по функции и генетическому контролю. Инактивация этого семейства – обычный рецессивный компонент эпителиальных опухолей человека, приблизительно в 5 раз превышающий частоту участия протоонкогенов.
Обычная инактивация генов-супресоров опухолей – утрата генетической гетерозигот-ности, или LOH, т.е. утрата участка хромосомы, несущей соответствующий ген, контролирующий генетические аномалии при патологических митозах . Таким образом, и эта система, как и Rb, при своей инактивации ведет к автономной пролиферации как основному компоненту и к увеличению генетической гетерогенности как необходимому условию последующей прогрессии.
Мы хотели бы еще раз подчеркнуть особенности генов-супрессоров опухолей и их роль в канцерогенезе:
во-первых, для проявления этих генов, в отличие от проявления онкогенов, необходима го-мозиготность для осуществления их функции. Утрата гена, наступающая при LOH, дает такой же эффект, что и гомозиготность;
во-вторых, гены-супрессоры подавляют в некоторых случаях действие онкогенов и отправляют клетку, несущую онкоген, в апоптоз или подавляют пролиферацию, вызванную онкогеном;
в-третьих, мутантные гены-супрессоры канцерогенеза участвуют в канцерогенезе (эпителиальном) в большем числе случаев, чем онкогены;
в-четвертых, канцерогенез у человека, как правило, включает подавление генов-супрессоров;
в-пятых, роль генов-супрессоров в возникновении гемобластозов существенно меньше таковой в карциномах. Можно думать, что некоторые гемобластозы возникают только при активации онкогенов.
Прогрессия опухолей
Предрак и трансформация ведут к возникновению основного элемента злокачественного роста – автономной пролиферации и бессмертию клеток. Но это еще не злокачественная опухоль, пока ткань не выходит за пределы собственной территории или не подавляет развития своих нормальных генов. Собственно злокачественность – инвазия и метастазирование, равно как и утрата дифференцировки, – возникает в процессе эволюции опухоли или ее прогрессии . Прогрессия, по-видимому, протекает по-разному для гемобластозов и карцином.
Гемобластозы. Прогрессия в системе гемобластозов ведет к бластному кризу и к подавлению нормального кроветворения, механизмы которого рассмотрены выше.
Бластный криз равнозначен или почти равнозначен мутационному переходу из хронической фазы заболевания в фазу острого лейкоза с утратой дифференцировки, накоплением незрелых форм в костном мозге и в жидкой части крови, форм, бурно пролиферирующих и близких к стволовым кроветворным клеткам, имеющим мембранный антиген СD34 . Переход к бластному кризу особенно демонстративен в эволюции ХМЛ и ХЛЛ.
Карциномы. Поскольку гены-супрессоры опухолей, относящиеся к семейству р53 , наиболее типичны для канцерогенеза эпителиальных опухолей, а основная функция р53 – отправка в апоптоз клеток, экспрессирующих мутантные гены, то накопление генетической гетерогенности – наиболее естественная особенность карцином. Генетическая гетерогенность – основа естественного отбора на автономность и усиление автономности, которые происходят в популяции опухолевых клеток и создают динамичность опухолей. Инактивация р53 и родственных ему супресоров апоптоза, а также прохождение опухолевой популяции через кризис являются мощным источником цитогенетической гетерогенности – нарушения баланса хромосом и разнообразных хромосомных аберраций . Эти факторы достаточно ярко выражены в опухолях.
Ранее мы рассматривали опухоли, вызванные одним онкогеном онкорнавирусов, или гемобластозы невирусного происхождения, также индуцированные одним онкогеном, активированным или возникшим в результате хромосомной транслокации.
Отличительным признаком карцином является многокомпонентный канцерогенез, в который вовлекается несколько разных онкогенов. Они включаются, по-видимому, в разные периоды развития опухоли и определяют либо разные стадии опухолевой прогрессии (начиная с предрака), либо разные стадии злокачественности – полипы, карциномы in situ , инвазивный рак и рак метастатический. Множественность онкогенных эффектов, равно как и участие нескольких онкогенов, определяет разные пути и разный результат прогрессии опухолей. Множественные формы колоректальной карциномы и карциномы молочной железы являются характерными признаками такого разнообразия путей прогрессии.
Очень важным, если не ведущим, фактором прогрессии является строма опухолей, состоящая из фибробластов, ассоциированных с опухолью, эндотелия сосудов, клеточных элементов воспаления и основного бесструктурного вещества соединительной ткани. Фибробласты продуцируют основное вещество, в которое заключена опухоль, – коллаген IV типа и ламинин ба-зальной мембраны, на которую «опираются» клетки опухолевого эпителия и которая отделяет эпителий от других тканей. Базальная мембрана входит в состав ВКМ и в основном определяет поляризацию клеток эпителия – важнейший признак его дифференцировки. Клетка нормального эпителия «чувствует» базальную мембрану с помощью специальных трансмембранных рецепторов, интегринов. Интегрины с помощью своего внеклеточного домена взаимодействуют с базальной мембраной и фибронек-тином, входящим в состав ВКМ, и передают специфический сигнал внутрь клетки . Пока «работают» интегрины, клетки опухоли сохраняют свое эпителиальное поведение и морфологию. Утрата интегринов в процессе отбора на автономность и происходящее на ранних стадиях прогрессии разрушение кадхерина , генетический блок его синтеза или эпигенетический блок промотора, ведущий к остановке синтеза кадхерина, или разрушение металлопротеиназа-ми, ассоциированными с опухолью и продуцируемыми ее стромой, ведут к распаду межклеточных контактов. Эти контакты создают ткань. Их разрушение ведет к дезорганизации ткани. Организованная ткань сдерживает автономную пролиферацию опухоли, поэтому отбор на автономность работает против эпителиальной организации ткани. Эпителиальная организация ткани поддерживается контактами клетки с матриксом – разрушение такого взаимодействия или по причине инактивации интегринов, или из-за разрушения бесструктурного вещества ВКМ металлопротеиназами ведет к утрате поляризации опухолевой клетки. При этом ингибируется HNF4 – мастер-ген, контролирующий трансфакторы дифференцировки печени .
Таким образом, события при прогрессии опухолей ведут к разрушению структуры эпителиальной ткани и к утрате полярной морфологии клеток эпителиальной опухоли .
Ведущим событием в утрате опухолью дифференцировочного фенотипа является, по нашему мнению, нарушение взаимодействия эпителиальной опухолевой клетки с внеклеточным матриксом – базальной мембраной и бесструктурным межклеточным веществом, собственно ВКМ.
Эволюция опухолевой стромы в значительной мере ответственна за описанные события. Продукция стромой металлопротеиназ ведет к разрушению базальной мембраны и коллагеновых компонентов ВКМ. Разрушение базальной мембраны при сохранении бесструктурного вещества ВКМ является основным условием инвазии, при котором опухолевые клетки, сохраняющие связь с основной популяцией, распространяются за пределы базальной мембраны и внедряются на территории других тканей.
Метастазирование, с одной стороны, продолжающее инвазию далеко за пределы исходной ткани, с другой – опирающееся на систему микроциркуляции, также во многом зависит от стромы, и не только благодаря нарушению базальной мембраны. Опухоль не может расти без снабжения кислородом и питательными веществами. Гипоксия, возникающая в районе (микрорайоне!) развития опухоли и метастаза, нарушает в самой опухолевой ткани, равно как и в строме (!), продукцию VEGF – фактора роста сосудов, стимулирующего образование системы микроциркуляции. Индукция размножения клеток эндотелия сосудов – необходимый элемент образования кровеносных капилляров, а капиллярная сеть – результат активности опухолевой стромы в большей мере, чем самих опухолевых клеток.
Таким образом, опухолевая строма обеспечивает существование самой опухоли и определяет пределы ее распространения в организме, равно как и развитие ее отдаленных микроочагов. Есть данные, или пока гипотезы, что динамика длительного сохранения и возобновления роста микрометастазов определяется динамикой микроциркуляционной сети, снабжающей кислородом и питательными веществами эти микроочаги опухоли. И этим еще не ограничивается роль стромы в развитии опухоли. Образование некроза и развитие локального воспаления ведет к накоплению лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, активно синтезирующих медиаторы воспаления. Эти медиаторы включают в себя целое семейство веществ, усиливающих само воспаление (система комплемента), активирующих функцию макрофагов (фактор некроза опухоли), и ростстимулирующие факторы (цитокины), которые оказывают стимулирующее влияние и на рост самой опухоли.
Накопление в опухоли факторов естественной резистентности – макрофагов, нормальных киллеров и Т-лимфоцитов, осуществляющих специфический контроль роста опухолей, создает противоположный эффект и усиливает естественный отбор клеток, не чувствительных или противостоящих иммунологическому контролю опухолевого роста, и обеспечивает тем самым дальнейшую эволюцию (прогрессию) системы.
И наконец, происходит эволюция карциномы в сторону отхода от контроля эпителиальной структуры, зависящего от таких свойств эпителия, как наличие базальной мембраны. Утрата характерных черт эпителия (структуры ткани, клеточных взаимодействий, контроля специфическими факторами роста, приобретение подвижности и морфологии фибробластов) – это так называемое EMT, эпителиально-мезенхимальное превращение .
ЕМТ свойственно нормальному эпителию в процессе развития, особенно раннего, например при гаструляции, когда эпителий приобретает подвижность и активно внедряется в подлежащие слои. ЕМТ имеет место при временных повреждениях ткани, при этом эпителиальные клетки теряют полярность, прекращают синтез кадхеринов, образуют виментин и фибронектин и одновременно с этим приобретают подвижность. Они прекращают синтез клеточных ядерных трансфакторов и образование антигенов, характерных для эпителиальных тканей. Эпителиальные клетки становятся типичными фиб-робластами. ЕМТ, по-видимому, лежит в основе инвазии и метастазирования: клетки эпителиальной опухоли становятся подвижными и приобретают способность расселяться по разным территориям организма. При этом очень существенно, что клетки претерпевают физиологическое , а не генетическое превращение, так как ЕМТ обратимо . Метастазы, возникшие на основе ЕМТ, могут приобретать морфологию исходной опухоли, а эпителий в краевых районах раны может приобретать фибробластные свойства. Индукция ЕМТ имеет место при взаимодействии опухолей, экспрессирующих онкоген Ras и TGFр. Но так или иначе ЕМТ выглядит как заключительный этап прогрессии эпителиальной опухоли, когда опухоль теряет эпителиальные признаки (полярность клеток, специфические клеточные контакты, характерную морфологию и тканеспецифическую антигенную структуру) и одновременно приобретает черты фибробластов (экспрессию виментина, подвижность, независимость от территории роста).
Можно думать, что понимание этого процесса и факторов, в нем участвующих, создадут основу для рациональной терапии инвазии и метастазирования – главных свойств злокачественности. При этом непонятно, что будет дальше. Ведь прогрессия должна быть бесконечна, а EMT как бы завершает ее.
Рассмотренные в настоящей статье особенности опухолей позволяют представить общие контуры событий через различные формы предрака, образование онкорнавирусов, несущих онкогены, и опухолеродную активность онкогенов.
Далее следует активация онкогенов посредством транслокации протоонкогенов под активно работающий ген – общий механизм образования гемобластозов, объединяющий их с опухолями, вызванными онкорнавирусами. Гемобластозы – переходная форма от опухоли мышей и птиц к опухолям человека. В возникновении карцином обязательно участвуют гены-су-прессоры опухолевого роста и, как правило, имеет место многокомпонентный канцерогенез на основе нескольких активированных онкогенов, последовательно включающихся в этот процесс.
И наконец, возможен новый, более широкий взгляд на прогрессию опухолей, включающую в себя в качестве начала стадию предрака, а в заключение – эпителиально-мезенхимальный переход, основу инвазии и метастазирования. Это ставит ряд новых исследовательских проблем, таких как определение механизмов трансформации мезенхимальных опухолей (сарком) и их места в ряду опухолей, вызванных вирусными онкогенами, гемобластозов и карцином человека. Какова роль генов-супрессоров в этих опухолях?
В возникновении карцином человека обязательно участвуют гены-супрессоры опухолей, а также гены, принимающие участие в появлении предрака. Возникновение карцином неотделимо от прогрессии, начинающейся с активации факторов предрака, например с пролиферации клеток-предшественников опухолей или генетических изменений, характерных для опухоли, которые обязательно включают инактивацию генов-супрессоров, в частности, путем LOH и активацию не менее двух протоонкогенов. Инактивация генов-супрессоров, во-первых, снимает блок с контроля пролиферации и, во-вторых, подавляя апоптоз, способствует накоплению мутантов, т.е. увеличивает генетическую гетерогенность опухоли – обязательный материал для прогрессии в сторону злокачественности.
Естественно, что в фундаментальной картине канцерогенеза имеются обширные белые пятна. К ним относятся: механизм нормализации опухолевых клеток нормальным микроокружением ; наличие временóго промежутка между введением онкогена в клетки и его эффектом.
Это лишь немногие вопросы для будущего изучения канцерогенеза.
Мы искренне благодарим О.А. Сальникову за тщательную работу над рукописью.
Работа выполнена при финансовой поддержке грантом «Ведущие научные школы» (НШ-5177.2008.4) и РФФИ (гранты 05-04-49714а и 08-04-00400а).
Список литературы
1. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer , Garland Science, pp. 1–796.
2. Шабад Л.М. (1967) Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте , Медицина, Москва, с. 1–384.
3. IARC Monographs on the Evaluations of Carcinogenic Risks for Humans (1995), vol. 53, IARC Lion, France.
4. The EUROGAST Study Group (1993) Lancet , 341 , 1359–1362.
5. Абелев Г.И. (1979) В кн. Опухолевый рост как проблема биологии развития (под ред. В.И. Гельштейн), Наука, Москва, с. 148–173.
6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Rev. Cancer , 3 , 89–101.
7. Huntly, B.J.P., and Gilliland, G. (2005) Nat. Rev. , 5 , 311–321.
8. Moore, K.A., and Lemischka, I.R. (2006) Science , 311 , 1880–1885.
9. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 16. The Rational Treatment of Cancer , Garland Science, pp. 725–795.
10. Dean, M., Fojo T. , and Bates, S. (2005) Nat. Rev. Cancer , 5 , 275–284.
11. Абелев Г.И. (2007) В кн. Клиническая онкогематология (под ред. Волковой М.А.), 2-е изд., с. 167–176.
12. Daser, A., and Rabbitts, T. (2004) Genes Dev. , 18 , 965–974.
13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., and Zany, D.-E. (1997) Blood , 90 , 489–519.
14. Оловников А.М. (1971) ДАН СССР , 201 , 1496–1499.
15. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 10. Eternal life: Cell Immortalization , Garland Science, pp. 357–398.
16. Duesberg, P. , Fabarius, A., and Hehlmann, R. (2004) Life , 56 , 65–81.
17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P.P., Shafritz, D.A., Pani, P. , and Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol. , 158 , 771–777.
18. Laconi, S., Pani, P. , Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., and Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98 , 7807–7811.
19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., and Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Res., 48 , pp. 37–111.
20. Greenberg, A.K., Yee, H., and Rom, W.N. (2002) Respir. Res., 3 , 20–30.
21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., and Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.
22. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 8. Rb and Control of Cell Cycle Clock , Garland Science, pp. 255–306.
23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci., 68 , 820–823.
24. Calderon-Margalit, R., and Paltiel, O. (2004) Int. J. Cancer , 112 , 357–364.
25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., and Bos, J.L.N. (1988) Engl. J. Med., 319 , 525 – 532.
26. Daley, G.Q., van Etten , R.A., and Baltimore, D. (1990) Science, 247 , 824–830.
27. Weinberg, R. (2006) The Biology of Cancer, Ch. 9. P53 and Аpoptosis: Master Guard and Executor, Garland Science, 307–356.
28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Cancer Inst., 85 , 1020–1021.
29. Bhowmick, N.A., and Moses, H.L. (2005) Current Opinion in Genetic & Development, 15 , 97–101.
30. Hussain, S.P., and Harris, C.C. (2007) Int. J. Cancer, 121 , 2373–2380.
31. Mueller, M.M., and Fusenig, N.E. (2004) Nat. Rev. Cancer, 4 , 839–849.
32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., and Loguercio, C. (2007) Int. J. Cancer ,121 , 2381–2386.
33. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. (2004) В кн. Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 158–168.
34. Li, Q., Withoff, S., and Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.
35. Заридзе Д.Г. (2004) В кн.: Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 29–85.
36. Карамышева А.Ф. (2004) В кн. Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 429–447.
37. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 13. Dialogue Replaces Monologue: Heterotypic Interactions and the Biology of Angiogenesis, Garland Science, pp. 527–587.
38. Stetler-Stevenson, W., and Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.
39. Зильбер Л.А., Ирлин И.С., Киселев Ф.Л. (1975) Эволюция вирусогенетической теории возникновения опухолей. Гл. 8 Эндогенные вирусы и «нормальная» терапия, Наука, Москва, с. 242–310
40. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 3. Tumor Viruses, Garland Science, pp. 57–90.
41. Альтштейн А.Д. (1973) Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Менделеева, 18 , 631–636.
42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., and Coffin, J. (eds) (1982) RNA tumor viruses, Cold Spring Harbor, N.Y., pp. 1–396.
43. Bentvelzen, P. (1968) in Genetical Controls of the Vertical Transmission of the Muhlbock Mammary Tumor Virus in the GR Mouse Strain., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, p. 1.
44. Татосян А.Г. (2004) В кн. Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с.103–124.
45. Weinberg, R. (2006) The Biology of Cancer, Ch. 4. Cellular Oncogenesis, Garland Science, pp. 91–118.
46. Weinberg, R. (2006) The Biologу of Cancer, Ch. 7. Tumor Suppressor Genes, Garland Science, pp. 209–254.
47. Альтштейн А.Д. (2004) В кн.: Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.), Медицина, Москва, с. 251–274.
48. Флейшман Е.В. (2007) В кн. Клиническая онкогематология (под ред. Волковой М.А.), 2-е изд., Москва, Медицина, с. 370–408.
49. Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2000) Cell., 100 , 57–70.
50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) Blood, 91 , 3–21.
51. Kuppers, R. (2005) Nat. Rev. Cancer , 5 , 251–262.
52. Копнин Б.П. (2004) В кн. Энциклопедия клинической онкологии (под ред. Давыдова М.И.), РЛС-Пресс, Москва, с. 34–53.
53. Schwartz, M.A. (1997) J. Cell Biol. , 139 , 575–578.
54. Ruoslahti, E. (1999) Adv. Cancer Res. , 76 , 1–20.
55. Schmeichel, K.L., and Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci. , 116 , 2377–2388.
56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., and Petersen, O.W. (2002) Differentiation , 70 , 537–546.
57. Radisky, D., and Bissel, M.J. (2004) Science, 303 , 775–777.
58. Abelev, G. I., and Lazarevich, N. L. (2006) Adv. Cancer Res ., 95 , 61–113.
59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Rev. Cancer , 2 , 442–454.
60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., and Garlick, J.A. (1998) Cancer Res. , 58 , 2200–2208.
Похожая информация.
Биохимическая функция протоонкогенов и Аббревиатура генов-супрессоров опухолевого роста наименования
протоонкогенов
и генов-супрессоров
опухолевого роста
Факторы роста int-2, hst-1, hst-2, bcl-1
Рецепторы факторов роста
GTP-связывающие белки ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A
Цитоплазматическая серинкиназа mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc
Тирозинкиназа цитоплазматических
мембран srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps
PKC-вещество c-srk
Модификатор тирозинкиназы crk
Цитоплазматические передатчики
сигналов R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,
ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1
myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1
Гены-супрессоры rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC
Не установленные dbl, put-1, gli, fit, mel
Как видно из таблицы 3-6, все онкобелки, кодируемые соответствующими онкогенами и генами-супрессорами, могут быть разделены на 6 групп:
онкобелки-гомологи факторов роста;
рецепторы факторов роста;
цитоплазматические сигнальные молекулы, передающие стимулирующие рост сигналы;
ядерные регуляторные онкобелки, связывающиеся с ДНК;
гены-супрессоры опухолевого роста;
6) не идентифицированные онкобелки.
Обобщенный патогенез опухолевого роста
В патогенезе опухолевого роста обращает на себя внимание тот факт, что канцерогены самой различной природы (физические, химические, биологические) в конечном счете вызывают переход нормальной клетки в опухолевую, предполагая единый конечный механизм трансформации. Таким единым механизмом, или конечным звеном канцерогенеза является образование активного с-онкогена (или онкогенов), под действием которого и происходит трансформация здоровой клетки в раковую.
Таблица 3-7
Генетические нарушения, связанные с определенными формами опухоли
Нарушения Тип опухоли Изменения в хромосоме №
Транслокации Рак почки 3; 8
Рак молочной железы 1
Рак яичников 6
Меланома 1; 6; 7
Делеции Рак почки 3
Рак молочной железы 1; 3; 11; 13; 17; 18
Ретинобластома 13
Рак мочевого пузыря 1; моносомия 9
Опухоль Вильямса 11
Рак толстой кишки 17; 18
Аденоматозный полипоз
кишечника 6
Перестановки
(А) Лимфома Беркитта 8; 14
(B) Острый Т-лимфолейкоз 8; 14
(C) Хронический B-лимфолейкоз 8; 12
Хронический миелолейкоз 9; 22
Некоторые лимфомы 11
Приумножение
Рак молочной железы 8; 11; 17
Рак пищевода 11; 17
Острый лейкоз 6
Мелкоклеточный рак легких 8
Появлению активного с-онкогена предшествует действие того или иного канцерогена (чаще многократное, реже однократное). Например, в отношении действия экзогенных химических канцерогенов предусматривается двухстадийная схема канцерогенеза. На первой стадии, получившей наименование инициации , имеет место взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, в результате которого происходит частичная трансформация. На второй стадии - промоции , происходит превращение частично трансформированной клетки в опухолевую или пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли. Известны определенные закономерности инициации-промоции: комбинация инициатор-промотор эффективна лишь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция обратима (правда, определенного момента); инициатор может действовать однократно, а промотор должен действовать длительно.
Согласно генетической теории конечные химические канцерогены, образовавшиеся при взаимодействии с монооксигеназной ферментной системой клетки, cпособны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клетки. Ионизирующее излучение действует повреждающим образом на нуклеиновые кислоты непосредственно или опосредованно активными радикалами, перекисями, вторичными радиотоксинами. В основе вирусного канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие интеграции нуклеиновых кислот вируса и клетки с образованием комплекса, состоящего из генетического материала клетки и вируса. Контактируя с клеткой, онковирусы, содержащие ДНК и РНК, внедряются в ядро клетки; нуклеотиды вируса интегрируется с геномом клетки, изменяя ее генетическую программу, после чего начинается процесс опухолевой трансформации.
Подведем некоторые итоги. Представленные выше данные позволяют выделить следующие наиболее общие стадии канцерогенеза:
I . Трансформации ;II .Пролиферации ; III . Прогрессии .
Стадия трансформации . Во время начального периода этой стадии происходит превращение протоонкогенов в активные клеточные онкогены под действием одного из вышеописанных механизмов (включение промотора, амплификации, транслокации, инсерции, трансдукции и точечной мутации). Следующим этапом трансформации является экспрессия активных клеточных онкогенов, которые кодируют синтез истинных онкобелков, или онкобелков в аномально высоких концентрациях. Поскольку онкобелки представляют собой ростовые факторы, или рецепторы для факторов роста, или мессенджеры ростовых сигналов, либо они подавляют чувствительность рецепторов клетки к продуктам генов-супрессоров роста, исходно трансформированная единственная клетка получает сигнал для непрерывного процесса пролиферации и становится источником опухоли. Таким образом, опухоль растет сама из себя. На ранней стадии возникает иммортализация, или клеточное бессмертие, а на заключительной - способность клеток к трансплантации.
II . Стадия пролиферации , или размножения. Сущность этой стадии заключается в нарастании количества раковых клеток, которые по отношению к исходной трансформированной клетке являются дочерними. Поскольку геном трансформированной клетки изменен в направлении бесконтрольной гиперплазии, масса опухолевых клеток первоначально формирует первичный опухолевый узел, а далее преобразуется в опухоль и опухолевую болезнь. Кроме того, вследствие потери опухолевыми клетками свойства контактного торможения их дальнейшая пролиферация выходит из-под контроля тормозных сигналов нормальных неизмененных кле-ток. Возникновение подобной ситуации облегчается по достижении определенного критического числа опухолевых клеток, после чего процесс пролиферации становится необратимым. Такой «критической массой» считается опухоль, в состав которой входит примерно 10 млрд. опухолевых клеток.
III . Дальнейший рост и прогрессия опухоли Прогрессия . - это нарастание различных признаков злокачественности опухоли, которые появляются по мере роста опухоли. На определенном этапе развития признаки злокачественности опухоли начинают нарастать, что можно связать с нарушениями и нестабильностью генома раковой клетки в ткани опухоли и появлением новых клонов с отличающимися от материнских клеток свойствами. Формирование новых более злокачественных клонов связывают не только с возможно продолжающим воздействием канцерогенов, но и реакцией иммунной системы организма на туморо-специфические антигены, результатом чего служит наработка в организме специфических антител и Т-цитотоксических лимфоцитов (см. ниже). В ходе противостояния опухоли иммунной системе менее жизнеспособные раковые клетки уничтожаются как результат естественного отбора, а те, которым удалось «ускользнуть» из под влияния защитных сил организма, приобретают все более независимую автономность и одновременно агрессивность. Таким образом, прогрессия - это не только и не столько количественный рост опухоли, сколько усиление ее злокачественности, эволюция от плохого к худшему.