Болезнь лебера лечение. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: генетика, лечение. Патологическая анатомия атрофии зрительных нервов

- (наследственная атрофия зрительных нервов, нейроофтальмопатия).

Классическое название «гром среди ясного неба»

Заболевание проявляется в возрасте 6 – 62 года (чаще 11-30 лет)

Развивается остро или подостро

Первое проявление- резкое снижение остроты зрения одного глаза, а через 7-8 нед

– второго, или сразу (без продромы) обоих глаз

Основные жалобы: расплывчатость зрения при ярком солнечном свете и улучшение зрения на заходе солнца, но в темноте снижение

Неврологическая симптоматика: ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ,

тремор, атаксия, спастический парезы, умственная отсталость, мигренеподобные

головные боли

Синдром Лебера Костно-суставные поражения- кифоз, кифосколиоз, арахнодактилия, спондилоэпифизарная дисплазия

Течение заболевания прогрессирующее, но возможна ремиссия через 1-2 года от начала заболевания или улучшение зрения

Отсутствие боли, особенно при движении глаз- высокоспецифичный признак в отличие от ретробульбарного неврита

Синдром merrf

- (миоклонус, эпилепсия, «рванные» красные волокна)

Обусловлен точечными мутациями в гене лизиновой тРНК в позиции 8344 и 8356 мтДНК

Наследуется внутрисемейным полиморфизмом, что может быть обусловлено разным соотношением между мутантными и нормальными мтДНК в разных ооцитах

Начало заболевания вариабельно – от 6 до 65 лет

Ранний клинический симптом: быстрая утомляемость при физической нагрузке, боли в икроножных мышцах, снижение памяти, внимания

Наиболее типичный симптомокомплекс:

Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, которая включает миоклонус (неожиданные, быстрые, короткие мышечные сокращения,обусловленные патологическими процессами в ЦНС), атаксия и деменция.

Встречаются: генерализованные тонико-клонический судороги, нейросенсорная глухота,атрофия зрительных нервов, сенсорные нарушения, возможно развитие липоматоза

Критерии диагностики:

Материнский тип наследования

Дебют в возрасте 3-65 лет

ЦНС: миоклонус, атаксия, деменция в совокупности с с нейросенсорной глухотой,

атрофией зрительных нервов, нарушением глубокой чувствительности

Лактат-ацидоз

Умеренное повышение уровня белка в ликворе

Критерии диагностики

Недостаточность 1,3,4 комплексов дыхательной цепочки

ЭЭГ: генерализованные комплексы «спайк-волны»

ЭМГ: первично-мышечный тип поражения

КТ: атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия, кальцификация базальных ганглиев

«рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц

Прогрессирующее течение

Лечение

Коррекция нарушений энергетического обмена, уменьшение лактат-ацидоза, предупреждение поражения мембран митохондрий свободными радикалами

Установлена эффективность рибофлавина, никотинамида, цитохрома С и коэнзима Q10 и L-карнитина, витамина С

противосудорожная терапия : вольпроаты по 30мг/кг/сут, при неэффективности- клоназепам

Синдром melas

Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (stroke - инсульт) В основе- точечные мутации мтДНК в (нуклеотидах 3243 и 3271), причем существует корреляция между степенью накопления мутаций и характером течения заболевания. Тем не менее, в одной семье редко встречаются двое детей с классической формой.

Заболевание проявляется в 6-10 лет (но возможно начало от 2 до 40 лет)

До манифестации заболевания больные развиваются нормально

Начало заболевания: судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость длительной физической нагрузки (резкое ухудшение состояния, появление мышечной слабости, миалгии)

Инсультоподобные эпизоды: рецидивирующие приступы головной боли, головокружения, обмороки, неврологическая симптоматика, коматозные состояния.

Причина таких «метаболических инсультов»- в острой недостаточности энергетических субстратов в клетках, а также высокой чувствительности сосудов мозга к токсическим влияниям

Провоцирующим фактором могут быть – лихорадка, интеркуррентные инфекции

Судороги – один из ведущих манифестных симптомов. Могут быть: фокальные

пароксизмы, генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонии. Такие

эпилептические приступы резистентны к антиконвульсантной терапии.

Постепенно развивается деменция

Возможно поражение эндокринной (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и сердечно-сосудистой системы (АВ-блокады)

Возможны:низкорослость, нарушение зрения, атрофия зрительных нервов, лихорадка, мозжечковый синдром, синдром WPW, прогрессирующая наружная офтальмоплегия

Диагностические критерии

Материнский тип наследования

Возраст манифестации – до 40 лет

Мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой,

Инсультоподобные эпизоды

Судороги

В крови: лактат-ацидоз

В моче – органическая ацидурия

КТ: кальцификация базальных ганглиев

- «рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц

Прогрессирующее течение

Лечение – метаболическая терапия

Описание:

Оптическая Лебера (атрофия зрительного нерва Лебера) - наследственное заболевание, характеризующееся быстро или постепенно развивающимися двусторонними нарушениями центрального зрения у соматически здоровых молодых людей.

История исследования проблемы. Заболевание впервые описано Theodor Leber в 1871 г., который сообщил о 15 пациентах из четырех семей. В последующем многие авторы опубликовали свои наблюдения за семьями из Европы, Азии, Америки, Африки и Австралии, у членов которых в нескольких поколениях выявляли оптическую нейропатию.

Причины наследственной оптической нейропатии Лебера:

Внимание большинства исследователей было сосредоточено на изучении механизмов наследования патологии. Хитросплетения проблемы исследования механизмов наследования оптической нейропатии Лебера заключаются в том, что заболевание передается исключительно по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужскою пола. В 1963 г. A. van Senus доказал, что оно никогда не передается мужчинами. В то же время при Х-сцепленных рецессивных заболеваниях ожидаемая частота поражения женщин не превышает 1 %, что значительно ниже уровня, наблюдаемого при оптической нейропатии Лебера. Основываясь на этих противоречивых фактах, D.C. Wallace (1970) сделал следующее заключение: «Поверхностное изучение пораженной семьи создает впечатление о сцепленном с полом наследовании. Исследователь, завершающий работу, может предполагать цитоплазматическое наследование. Более детальный анализ приводит к путанице». В своих последующих работах он подчеркнул важное значение внехромосомных материнских факторов. Некоторые авторы не исключали возможности переноса персистирующих вирусоподобных субстанций в материнскую овоплазму или трансплацентарного поражения эмбриона.

Одновременно изучалось влияние факторов внешней среды на течение заболевания. J. Wilson (1965) обнаружил корреляцию между тяжестью клинических проявлений оптической нейропатии Лебера и курением. На основании своих наблюдений он предположил, что в основе зрительных расстройств у пациентов с оптической нейропатией Лебера лежат нарушения метаболизма цианидов. Позднее ТА. Berninger и соавт. (1989) выявили повышение уровня цианидов в крови у пациентов с оптической нейропатией в острой фазе. К. Tsao и соавт. (1999) подтвердили корреляцию стажа и объема курения с пенетрантностью и экспрессивностью оптической нейропатии Лебера.

Генетические исследования. В настоящее время доказано, что развитие нейропатии Лебера обусловлено точковыми мутациями в митохондриальной ДНК, приводящими к замене одной аминокислоты другой. Предпола¬гаемое митохондриальное наследование оптической нейропатии Лебера было подтверждено в 1988 г. D.C Wallace и соавт., которые первыми идентифицировали точку мутации митоховдриальной ДНК в нуклеотвдной позиции 11778 у больных с оптической нейропатией Лебера из девяти семей. В результате этой мутации происходит замещение аргинина на гистидин в кодоне 340 гена субъединицы 4 НАДФ-дегидрогеназы. Мутация 11778 идентифицирована в 50-60 % всех обследованных генетиками семей, члены которых были больны нейропатией Лебера.

Другую патогенетически значимую (первичную) мутацию в положении 3460 митохондриальной ДНК у больных с нейропатией Лебера из трех семей, у членов которых не выявлена мутация 11778, установили К. Huoponen и соавт. (1991). Данная мутация в колоне 52 гена, кодирующего субъединицу 1 НАДФ-дегидрогеназы, приводит к замене аланина треонином. Позднее N. Howell и соавт. (1991), а также D.R. Johns (1992) идентифицировали мутацию в нуклеотидной позиции 3460 еще в 15 семьях больных с оптической нейропатией Лебера. Мутация в точке 3460 определена приблизительно у 8 % пациентов с нейропатией Лебера.

Вскоре бьыи обнаружены мутации в нуклеотидных позициях 15257 и 15182 в гене апоцитохрома b. При обследовании 120 семей, члены которых были больны оптической нейропатией Лебера, мутация 15257 выявлена у 8 % родословных.

D.Besch и соавт. (1999) установили у больного с оптической нейропатией Лебера, его матери и четырех непораженных членов этой семьи по материнской линии первичную точковую мутацию митохондриальной ДНК в нуклеотидной позиции 14568. Эта мутация обусловливала замену глицина на серии в гене ND6. У матери пробанда не обнаружено зрительных расстройств, но при выявлена перипапиллярная микроангиопатия.

Это далеко не весь перечень мутаций, установленных у больных с оптической нейропатией Лебера. В настоящее время известно около 20 точковых мутаций. Во всех случаях они затрагивают компоненты комплексов (и III дыхательной цепи окислительного фосфорилирования.

Комплекс 1 (NADH-дегидрогеназный комплекс) - самый крупный белковый компонент дыхательной цепи, содержащий более 22 полипептидных цепей, кодируемых как митохондриальным, так и ядерным геномами. Установлено, что мутация G3460A в гене ND1 в культивированных фибробластах приводит к снижению активности NADH-дегидрогеназы до 40 % по сравнению с нормой, при этом связанный с комплексом I синтез АТФ остается неизменным.

V.Carelli и соавт. (1999) исследовали влияние мутаций 14459 и 14484 в субьединице ND6 (Met 64 Val) на комплекс I. Мутация 14459 выявлена у больных с оптической нейропатией Лебера, сочетающейся с мышечной дистонией. Данная мутация индуцирует восстановление специфической активности NADH-дегидрогеназного комплекса и увеличивает его чувствительность к децилубихинолу - субстрату комплекса Ь-С| дыхательной цепи (комплекс II). Таким образом, комплекс I ингибируется продуктом катализируемой им реакции. Мутация 14484 не оказывает подобного влияния на специфическую активность комплекса I, однако обусловливает более высокую чувствительность этого ферментного комплекса по сравнению с немутированными формами к ингибиторам - аналогам убихинона.

Анализ 70 различных последовательностей ND6-субъединицы показал, что мутации 14484 подвержена наиболее консервативная область белковой молекулы, локально напоминающая участок цитохрома Ь, взаимодействующий с убихиноном или убихинолом в цитохромоксидазном комплексе (комплекс III).

Таким образом, все мутации воздействуют на систему окислительного фосфорилирования, нарушая тем самым энергетический обмен в клетке. Согласно гипотезе A. Sadun (1998), в результате уменьшения числа молекул АТФ ниже определенного порогового уровня блокируется антероградный аксональный транспорт митохондрий, что приводит к дефициту АТФ и в итоге к гибели нейрона.

Идентификация диагноза с помощью анализа митохондриальной ДНК показала, что оптическая нейропатия Лебера охватывает более широкий возрастной диапазон, а женщины болеют значительно чаще, чем предполагали раньше. Н. Thicme и соавт. (1999) сообщили о семье, у 9 членов которой была оптическая нейропатия Лебера, обусловленная мутацией 11778 субъединицы ND4, восемь из них - девочки в возрасте до 10 лет.

Пять мутаций (11778, 3460, 14484, 15257 и 14568) вместе составляют свыше 90 % точковых мутаций, выявленных во всех родословных с фенотипом оптической нейропатии Лебера. Предполагают, что каждая из них имеет первичное патогенетическое значение. Идентифицированы также несколько вторичных мутаций, которые, воздействуя сочетанию как синергисты, могут вызывать развитие оптической нейропатии Лебера.

R.I Oostra и соавт. (1994) исследовали распределение 7 мутаций митохондриальной ДНК и их связь с клиническими проявлениями оптической нейропатии Лебера у 334 пациентов из 29 семей. Мутации в нуклеотидных позициях 11778, 3460 и 14484, встречающиеся только при оптической нейропатии Лебера, были обнаружены в 15, 2 и 9 семьях соответственно. В 3 семьях не выявлена ни одна из этих мутаций. Мутации в нуклеотидных позициях 15257, 13708, 4917 и 4216, которые ранее были обнаружены как у пациентов с оптической нейропатией Лебера, так и у здоровых людей, идентифицированы в 1, 10, 3 и 12 семьях соответственно. Комбинации мутаций митохондриальной ДНК обнаружены у членов большинства обследованных семей. У пациентов из 11 семей, в которых была выявлена только одна мутация - 11778, заболевание манифестировало в среднем в возрасте 29,2 лет, а итоговая острота зрения составляла в среднем 0,113. Тяжесть фенотипических проявлений оптической нейропатии Лебера у больных с мутациями в других нуклеотидных позициях зависела от митохондриального генотипа.

В семьях больных с оптической нейропатией Лебера описано явление гетероплазмии: количество мутантной митоховдриальной ДНК варьирует у разных пациентов от 5 до 300 % от всей имеющейся митоховдриальной ДНК. Заболевание развивается в тех случаях, когда процентное содержание мутантной ДНК достигает порогового значения. Количество мутантной ДНК в клетках организма коррелирует с тяжестью клинических симптомов. В процессе эволюции гетероплазмия митохондриальной ДНК может эффективно поддерживаться на протяжении нескольких поколений. При этом у части лиц возможна фиксация одной из форм митохондриальной ДНК в результате случайной полной элиминации другой формы в ходе оогенеза. Так, в некоторых случаях благодаря гетероплазмии у матери мутантная ДНК не передается детям. М.Т. Lott и соавт. (1990) сообщили о родословных, в которых количество мутантной ДНК увеличивалось от поколения к поколению, коррелируя с тяжестью фенотипических проявлений. Авторы также обнаружили, что содержание мутантной ДНК в крови и волосах различно у одного и того же субъекта. Таким образом, выявление и количественная оценка гетероплазмии имеет чрезвычайно важное значение для диагностики, прогнозирования и определения фенотипической экспрессии.

Хотя атрофию зрительного нерва Лебера традиционно считают семейным наследственным заболеванием, в настоящее время достаточно часто клиницисты наблюдают больных, манифестацию заболевания у которых можно рассматривать как спорадическую. Семейные случаи оптической нейропатии Лебера составляют 43 % от общего числа пациентов для мутации 11778, 78 % - для мутации 3460, 65 % - для мутации 14484 и 57 % - для мутации 15257.

Симптомы наследственной оптической нейропатии Лебера:

Клинически -- острое начало потери зрения, сначала в одном глазу, а затем через промежуток времени от нескольких недель до нескольких месяцев -- в другом. Начинается обычно в юности, но были сообщения о начальном возрасте в диапазоне 7-75 лет. Начальный возраст немного выше у женщин, (диапазон 19-55 лет: в среднем 31,3 лет), чем мужчин (диапазон 15-53 лет: в среднем 24,3 года). Соотношение между мужчинами и женщинами колеблется в зависимости от мутаций: 3: 1 для 3460 G>A, 6: 1 для 11 778 G>А и 8: 1 для 14484 T>C.

Это, как правило, развивается в очень тяжелую атрофию зрительного нерва и постоянное снижение остроты зрения, отражаясь на оба глаза одновременно (25 % случаев) или последовательно (75 % случаев) со средним интервалом 8 недель. Лишь в редких случаях только один глаз может пострадать. В острой стадии, длящейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует появление отёка слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках и увеличенных или телеангиэктатических и извилистых околососковых сосудов (микроангиопатии). Главные особенности видны при офтальмоскопии, перед или после потери зрения. Дефекты зрачка также могут быть видны в острой стадии. Анализ показывает снижение остроты зрения, потерю цветового зрения и тифлоцентральную скотому при тестировании поля зрения.

«LHON Плюс» - имя, данное редким случаям болезни глаз при наличии других условий.
Симптомы этой высшей формы заболевания включают потерю способности мозга контролировать движения мышц, и сердечную аритмию.Во многих случаях LHON Плюс был сопоставим с рассеянным склерозом из-за недостатка мышечного контроля.

Лечение наследственной оптической нейропатии Лебера:

Без знания истории семьи LHON диагноз, как правило, требует нервно-офтальмологической оценки и анализа крови для митохондриальной оценки ДНК. Здесь важно исключить влияние других возможных причин потери зрения и важных, связанных синдромов, таких как сердечная электрическая проводимость системных аномалий. Прогноз для пострадавших, остающихся неизлечимыми, почти всегда означает продолжение существенного в обоих глазах. Регулярные проверки остроты зрения и проверки периметрии рекомендуется для дальнейших шагов пострадавших лиц. Существует прекрасная терапия для некоторых случаев этого заболевания, особенно для раннего начала болезни. Кроме того, экспериментальные протоколы лечения продолжаются. Должно быть предложено генетическое консультирование. Здоровье и образ жизни должны быть пересмотрены, особенно в свете токсичных и пищевых теорий экспрессии генов. Зрячие помощники и восстановительные работы должны быть использованы для оказания помощи в сохранении рабочих мест.

Для тех, кто являются носителями мутации LHON, доклинические маркеры могут быть использованы для мониторинга прогресса. Например фотография дна может контролировать отёк слоя нервных волокон. Оптическая когерентная томография может быть использована для более детального изучения толщины слоя нервных волокон сетчатки. Тестирование красно-зеленого цветоощущения может обнаружить потери. Контрастная чувствительность может быть уменьшена. Может быть выявлена ненормальная электроретинограмма или зрительный вызванный потенциал. Нейрон-энолаза и маркеры аксонов тяжелой цепи нейрофиламентов крови может предсказать статус преобразования для пострадавших.

Цианокобаламин (форма витамина В12) следует избегать, поскольку это может привести к слепоте у больных болезнью Лебера.

Как правило рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табак и алкоголь. Некоторые отпускаемые по рецепту лекарства, как известно, несут потенциальный риск, так что ко всем препаратам следует относиться с подозрением и проверить перед использованием степень риска. Этамбутол, в частности, был причастен как импульс к потери зрения у носителей LHON. В самом деле, токсичные и пищевые оптические нейропатии могут иметь пересекающиеся с LHON симптомы, митохондриальные механизмы болезни и управления. Следует отметить, когда пациент в результате LHON или токсической/ пищевой оптической невропатии перенес , усложнюющий процесс болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride) не должны использоваться в связи с повышенным риском ишемии зрительного нерва, как следствие реакции на этот антигипертензивный препарат.

Идебенон в небольшом плацебо-контролируемом исследовании, был показан примерно половине пациентов для достижения умеренной пользы. Лучшие результаты были у людей, которые были в начале заболевания.

α-Токотриенол-quinone, метаболит витамина Е, имел в небольших открытых исследованиях некоторый успех в обращении вспять начавшейся потери зрения.

Есть различные подходы к лечению, которые проходили предварительные испытания или предложения, ни один еще не привел убедительных доказательств полезности и безопасности для лечения или профилактики том числе: бримонидин, Миноциклин, куркумин, глутатион, фототерапия инфракрасного излучения, и методы вирусного вектора.

«Экстракорпоральное оплодотворение в третьем лице» является доказательством концепции исследовательских методов для предотвращения митохондриальной болезни в развитии человеческого плода. До сих пор, были произведены жизнеспособные макаки. Но препятствия этического и познавательного характера останавливают использование этого метода на людях.

Атрофия зрительного нерва - это процесс, при котором связь между мозгом и нервными окончаниями глаза слабеет или вовсе теряется, вследствие чего падает зрение или наступает полная слепота.

Причины возникновения заболевания, тип наследования

Недуг зачастую прогрессирует у пациентов в возрасте от 12 до 25 лет. При этом весомую роль в возникновении заболевания играет наследственный фактор . По клиническим показателям болезнь схожа с двусторонним ретробульбарным невритом.

В течение двух дней развивается внезапная потеря зрения на обоих глазах, иногда острота снижается сперва на одном, а потом и на другом органе.

В течение последующих двух недель качество зрения продолжает падать, а затем останавливается на определённом уровне. Полная слепота появляется относительно редко.

Характерная особенность наследственной оптической нейропатии Лебера — неполная пенетрантность (до 40% у мужчин и 15% у женщин ) и высокая частота поражения среди мужчин (они заболевают в 5 раз чаще , чем женщины). Это, возможно, связано с воздействием Х-сцепленного модифицирующего гена, находящегося в районе Xp21.

Наиболее частыми причинами развития недуга считаются:

• инфекционные воспаления ЦНС и зрительных нервов;
• врожденные и приобретенные гидроцефалические патологии;
• онкология черепной коробки;
• церебральный паралич;
• метаболические нарушения;
• интоксикации (свинцом, лекарственными препаратами, ртутью);
• врожденные и генетические патологии зрительного нерва.

Влияние на развитие заболевания оказывают следующие факторы:

• стресс;
• курение и употребление спиртных напитков;
• воздействие токсинов;
• некоторые лекарства и инфекции.

Симптомы наследственной атрофии зрительного нерва Лебера

На начальных стадиях заболевания глазное дно остается без изменений, иногда отмечают лишь некоторую гиперемию сосочков зрительных нервов и размытие границ . При диагностике полей зрения наблюдаются центральные скотомы.

Фото 1. Так выглядит глазное дно при нормальном состоянии органа зрения (слева) и при атрофии зрительного нерва (справа).

Атрофию классифицируют на несколько типов:

• простой (первичный) и вторичный (поствоспалительный или послезастойный) — первый характеризуется обычной потерей зрения, сужением бокового зрительного поля;
• частичный и полный тип — полная или частичная потеря зрения;
• стационарный или прогрессирующий — при первой разновидности процесс потери зрения на какой-то стадии останавливается, а при прогрессирующей форме наблюдается постепенный спад зрительной функции, который может привести к полной атрофии нерва, т. е. к слепоте;
• односторонний и двусторонний тип — поражение одного или двух глаз.

Справка. У большинства пациентов обнаруживают прогрессивное ухудшение зрения в течение месяцев и даже лет, но примерно у 20% больных отмечают улучшение зрения. Известны случаи полного восстановления зрения.

Перечень симптомов атрофии зрительного нерва довольно обширен и зависит от вида патологии. Самые распространённые симптомы всех типов патологии:

• снижение остроты зрения;
• нарушение аккомодации;
• куриная слепота.

В запущенном состоянии болезни к общим симптомам повреждения зрительных путей присоединяются признаки, свидетельствующие о поражении ЦНС. Сюда относятся случаи:

• осложнённой деменции;
• депрессии;
• появления бульбарных симптомов;
• атаксии мозжечкового и спинального типа;
• спастической параплегии.

В таких ситуациях проводят дифференциальную диагностику, чтобы исключить риск возникновения рассеянного склероза, опухоли зрительного нерва или хиазмальной области.

Внимание! Заболевание развивается в молодом возрасте (чаще от 12 до 25 лет ), поэтому любые признаки нарушения зрительной функции не должны оставаться без внимания.

Вам также будет интересно:

Методы диагностики

Симптомы атрофии зрительного нерва появляются не только на первых порах развития недуга, но и в результате получения серьезных травм участков головного мозга , которые ответственны за зрительные функции.

При осмотре пациента врач изучает наличие сопутствующих заболеваний, факты приема фармакологии и контакта с химическими препаратами, пагубные привычки, а также жалобы, которые свидетельствуют о возможных интракраниальных поражениях.

При физикальной форме диагностики офтальмологи определяют присутствие либо отсутствие экзофтальма, исследуют подвижность глазного яблока, тестируют реакцию зрачка на свет, рефлекс роговицы. Обязательно проводят проверку остроты зрения, периметрию, изучение цветовосприятия.

Перечень диагностических мер:

• офтальмоскопия — анализируется степень размытия границы нерва;

Фото 2. Процесс офтальмоскопии: специальный прибор направляет пучок света на глаз, что помогает увидеть глазное дно пациента.

• тест на остроту зрения , определение границы зрительного поля;
• ангиография сосудов головного мозга, питающих нерв;
• выявление повреждённых участков нерва при помощи компьютерной периметрии;
• томография;
• краниографическое исследование;
• ЗВП , определяющее снижение лабильности и увеличение порога чувствительности зрительного нерва;
• при глаукоме измеряют внутриглазное давление;
• обзорная рентгенография орбиты глаза — изучение патологий глазницы;
• флуоресцентная ангиография — осмотр сосудистой сетки сетчатки;
• рентгенография черепа и турецкого седла;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) — оценка волокон зрительного нерва;
• анализ крови , подтверждающий или опровергающий наличие воспалительного процесса;
• ИФА и ПЦР-диагностика.

Лечение

Недуг опасен тем, что разрушенное нервное волокно не подлежит регенерации. Эффект от терапии может быть обусловлен только восстановлением функционирования дееспособных на момент воздействия волокон.

Лечение подразумевает нормализацию кровообращения и стимулирование процессов жизнедеятельности в угнетенных нервных волокнах . С этой целью применяются сосудорасширяющие лекарства, препараты, которые улучшают трофические свойства, а также стимулируют ЦНС.

Важно! Лечение недуга более результативно при длительном нахождении лекарственного вещества в зоне повреждения. Для получения максимального эффекта нужны многочисленные инъекции , а это довольно болезненно.

Ирригационная терапия позволит дробно вводить лекарственные средства. Медикаменты поступают через катетер, который устанавливается в ретробульбарное пространство через отверстие в коже в нижнем углу глазницы. Катетер закрывают стерильной пробкой и фиксируют пластырем к коже.

У маленьких детей процесс выполняют под ингаляционным масочным наркозом. У старших — под местным. Лекарственные препараты вводят 5—6 раз в день при помощи прокалывания иглой шприца пробки катетера после предварительной обработки этиловым спиртом. Набор препаратов подбирает врач в зависимости от стадии недуга. Срок лечения 7—10 дней.

УДК 617.7-007.681:577.17:616.832-004]-036(01) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116553

Попова ЕВ.12, Брюхов В.В.3, Кротенкова М.В.3

1ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», г. Москва, Россия

2РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия

3ФГБНУ «Научный центр неврологии», г. Москва, Россия

Harding-синдром - наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы

Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с диагнозом «НагМ^-синдром - сочетание наследственной оптической нейропатии Лебера и рассеянного склероза». Обсуждается современное представление о патогенезе.

Ключевые слова: НагМщ-синдром; рассеянный склероз; наследственная оптическая нейропатия Лебера

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КЛ1Н1ЧНИЙ випддок /CLINICAL CASE/

Введение

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) является заболеванием, передающимся от матери к потомству, в основе которого лежит мито-хондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, что приводит клинически к безболезненной острой или подострой двусторонней потере центрального зрения. Данное заболевание впервые было описано в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером . В последующем, в 1964 году, было опубликовано описание сочетания LHON и рассеянного склероза у одного пациента . Спустя практически 30 лет (в 1992 году) были опубликованы уже несколько случаев диагностированного сочетания LHON и рассеянного склероза группой авторов во главе с профессором Anita Harding, в честь которой данное сочетание в последующем и стали называть Harding-синдромом . При последующем детальном исследовании LHON и рассеянного склероза было отмечено, что в обоих случаях наблюдается митохондриальная патология, которая занимает ведущую позицию в патогенезе. Такая схожесть в мито-хондриальных нарушениях данных заболеваний, ве-

роятно, и привела к тому, что после активного внедрения магнитно-резонансной томографии (МРТ) при LHON были выявлены очаговые изменения в центральной нервной системе (ЦНС), которые не имеют специфических отличий от очагов демиелинизации при рассеянном склерозе . Морфологических отличий очаговых изменений и при LHON, и при рассеянном склерозе к настоящему времени не выявлено, и, более того, были отмечены схожие атрофические процессы . В связи с этим при диагностике у одного пациента и LHON, и рассеянного склероза возникает ряд вопросов в отношении этиологии очаговых изменений по данным МРТ, что имеет большое значение в определении тактики ведения. В подтверждение неоднозначности современной трактовки очаговых изменений при сочетании LHON с рассеянным склерозом (Ш^щ-синдром) приводим клинический случай.

Клинический случай

На базе Межокружного отделения рассеянного склероза при ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ» совместно с отделением лучевой диагностики ФГБНУ «Научный

© «Международный неврологический журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017

© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Попова Е.В., Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, ул. Островитянова, 1, г. Москва, 117997, Россия; e-mail: [email protected]

For correspondence: E. Popova, Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianov st., 1, Moscow, 117997, Russia; e-mail: [email protected]

центр неврологии» наблюдается молодая пациентка 1997 года рождения с отягощенной наследственностью по материнской линии в отношении болезни Лебера и сахарного диабета.

Дебют заболевания развился в сентябре 2011 года в виде снижения зрения на правый глаз, не сопровождающегося болевым синдромом, и пареза правого лицевого нерва, а через 2 недели присоединилось двоение. На МРТ головного мозга от 03.11.2011 было выявлено три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга (рис. 1). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не обнаружено. При проведении МРТ спинного мозга очаговых изменений выявлено не было. Диагностиро-

ван оптический неврит справа без болевого синдрома. По месту жительства была проведена гормональная пульс-терапия с частичным регрессом неврологической симптоматики, и в последующем осуществлялся клинико-МРТ-мониторинг.

Следующее ухудшение состояния пациентка отметила в октябре 2012 года в виде повторного эпизода снижения зрения на правый глаз без болевого синдрома. При проведении МРТ головного мозга по сравнению с предыдущим исследованием отмечается появление двух новых очагов: в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка, а очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах (рис. 2). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. При исследовании толщины зрительных нервов по данным МРТ головного мозга в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от

Рисунок 1. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 03.11.11 в режимах Т2 (а-г), Т1 после

введения контрастного вещества (д), Т2 FLAIR (е)

Примечание: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга выявляются три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR (стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

Рисунок 2. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 17.10.12 в режимах Т2 (а-в, е), Т2 FLAIR (г), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с МРТ головного мозга от 03.11.11 отмечается появление двух новых очагов в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка; очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах. После введения контрастного вещества патологического

накопления последнего не выявлено.

Рисунок 3. МРТ головного мозга с прицельным изучением зрительных нервов от 17.10.12 в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от жировой ретробульбарной клетчатки)

Примечание: отмечается уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см).

Рисунок 4. МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга с контрастным усилением от 14.03.14 в режимах Т2 (а, в), Т1 после введения контрастного вещества (б, г)

Примечание: интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТЬе-позвонка определяется очаг с нечеткими контурами. После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

жировой ретробульбарной клетчатки) было обнаружено уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см) (рис. 3). Проведена генетическая консультация на предмет болезни Лебе-ра - выявлена мутация 3460G/A. При исследовании ликвора был обнаружен интратекальный синтез оли-гоклональных IgG. Выставлен диагноз: болезнь Лебе-ра + ремиттирующий рассеянный склероз (Harding-синдром). Назначена терапия препаратом интерферон бета-1а, 44 мкг, подкожно, 3 раза в неделю.

На фоне назначенной терапии проводилось клинико-МРТ-наблюдение, в ходе которого какой-либо динамики не отмечалось до марта 2014 года. В марте 2014 года на фоне полного клинического благополучия на МРТ спинного мозга с контрастным усилением выявлен интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТИ6-позвонка очаг с нечеткими контурами (рис. 4). После введения контрастного ве-

щества патологического накопления последнего не обнаружено. По данным МРТ головного мозга отрицательная динамика не выявлена. Терапия препаратом интерферон бета-1а 44 мкг продолжена. При последующем клинико-МРТ-мониторинге какой-либо динамики обнаружено не было до осени 2015 года, когда на повторной МРТ головного мозга с контрастным усилением и по сравнению с предыдущими данными было определено появление нового очага в правых отделах варолиева моста (рис. 5). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги имеют прежние характеристики и несколько уменьшились в размерах.

Таким образом, представлен клинический случай сочетания LHON и рассеянного склероза у молодой пациентки с отягощенной наследственностью в отношении носительства мутации болезни Лебера

Рисунок 5. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 27.10.15 в режимах Т2 (а, б), Т2 FLAIR (в, г, е), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с предыдущей МРТ головного мозга отмечается появление нового очага в правых отделах варолиева моста (серые стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги прежних характеристик,

несколько уменьшились в размерах (белые стрелки).

по материнской линии. Диагноз болезни Лебера подтвержден генетически - обнаружена мутация 3460G/A. Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден согласно критериям Макдонольда от 2010 года. Данной пациентке в соответствии со стандартами лечения рассеянного склероза назначена терапия препаратом интеферон бета-1а 44 мкг, на фоне чего отмечается появление новых очагов, что, с одной стороны, можно расценивать как субклиническую неэффективность проводимой патогенетической терапии рассеянного склероза, а с другой - как естественное течение болезни Лебера, для которой, как известно, также может быть характерно образование очагов в ЦНС.

Обсуждение

Исходя из проведенного анализа опубликованных к настоящему времени данных, становится очевидным, что дебют заболевания LHON в среднем приходится на конец подросткового возрастного периода. Выделяют и некоторые гендерные особенности LHON и Harding-ма: так, изолированный LHON чаще встречается у мужчин (до 77 % случаев), но именно сочетание c рассеянным склерозом наблюдается чаще среди женщин (примерно до 2/3 случаев) . В связи с этим в настоящее время преобладает гипотеза о том, что LHON у женщин может быть фактором риска развития либо радиологи-чески изолированного синдрома, либо рассеянного склероза .

Ряд проведенных научных исследований показал, что в основе патогенеза LHON лежат точечные мутации митохондриальной ДНК. Так, например, согласно данным, опубликованным в 1988 году D.C. Wallace с соавторами, атрофия зрительных нервов при LHON связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондри-ального гена, который кодирует 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем проводились более углубленные исследования и были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. Было также отмечено, что в большинстве случаев мутации затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в процессе переноса электронов в дыхательной цепи, что приводит к нарушениям фосфорилирующей функции митохондрий. К настоящему времени известно, что в 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации при LHON: в 11778, 3460 и 14484-м положениях . Считается также, что именно митохондриаль-ные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный воспалительный процесс. Целый ряд современных научных исследований демонстрирует, что именно наличие митохондриальной дисфункции играет ключевую роль в формировании очагового поражения, аксонального повреждения и нейродегенерации при рассеянном склерозе . Именно различия в митохондриальной ДНК и ядерной кодировке ми-тохондриальных генов при LHON могут повлиять на

генетическую предрасположенность к рассеянному склерозу . Но, несмотря на это, к настоящему времени истинный генез очаговых изменений в ЦНС при LHON/Harding-синдроме остается дискутабельным, и в связи с этим вопрос касательно алгоритма лечения данной категории больных также остается открытым.

Амавроз — это генетически обусловленное офтальмологическое заболевание, при котором зрачок не реагирует на световой раздражитель. Болезнь Лебера чревата полной атрофией зрительного нерва или нейропатией, что в конечном итоге приводит к полной слепоте. К сожалению, эффективного лечения на данный момент не существует.

Болезнь может диагностироваться как в младенческом, так и в зрелом возрасте.

Данное заболевание характеризуется тем, что в первые годы жизни у ребенка отсутствует реакция на световой раздражитель, в отдельных случаях может проявляться нистагм. Со временем ребенок может совсем потерять зрение или же появятся осложнения в виде:

1. дальнозоркости.
2. близорукости.
3. светобоязни.

Внешние изменения при амаврозе Лебера не наблюдаются, начальное развитие патологии может вовсе протекать бессимптомно.

Диагностика данного заболевания основывается на визуальном осмотре и проведении инструментальных методов обследования. Что касается лечения, то на данный момент эффективных препаратов не существует. Специфических методов профилактики также нет, так как это врожденная патология.

Амавроз Лебера относится к группе гетерогенных недугов, возникающих вследствие процесса деформации сразу в 18 генах, что приводит к кодировке белков сетчатки глаза. Если в семейном анамнезе есть случаи развития этого патологического процесса, то вероятность того, что у ребенка тоже будет диагностирована эта болезнь, составляет около 97% . В равной степени болеть этим недугом могут как представители женского пола, так и мужского.

Амавроз Лебера составляет приблизительно 5-6 % от всех наследственных патологий, находящихся на генном уровне. Для ребенка данное заболевание чревато следующими негативными факторами:

• снижение остроты зрения;
• атрофия зрительного нерва;
• полное отсутствие зрения.

Амавроз глаза может передаваться только по линии матери. При этом заболевании поражаются фоторецепторы, что со временем приводит к их полному разрушению. Характер изменений будет зависеть от того, какой именно ген был деформирован.

Гены могут иметь разные формы мутаций, но самой распространенной является RPE65. Эта форма деформации ложится на первый ген. При таком типе патологии начинается кодировка белка, который проходит в фоторецепторы. По причине его кодировки функционирование и синтезирование белка, который находится в фоторецепторах, прекращается. Это приводит:

1. к серьезным нарушениям зрения.
2. к полной слепоте.

Классификация

Сейчас точно доказано наличие мутаций в 16 генах. К ним относятся:

• 1 вид – к первому виду LCA1 относится повреждение 17 гена под названием GUCY2D;
• 2 вид LCA2 – ген RPE65 находится на первой хромосоме;
• 3 вид LCA3 – проводит к повреждению на 14 хромосоме гена RDH12;
• 4 вид LCA4 – проходит на 17 хромосоме, поврежденным геном является AIPL1;
• 5 вид LCA5 – повреждение происходит геном LCA5 на 6 хромосоме;
• 6 вид LCA6 – поврежденный ген RPGRIP1 появляется на 14 хромосоме;
• 7 вид LCA7 – происходит на первой хромосоме, поврежденным геном выступает CRX. Может приводить к частичной слепоте;
• 8 вид LCA8 – поврежденный ген CRB1 находится на первой хромосоме. Такой тип мутации может приводить к полной слепоте необратимого характера;
• 9 вид LCA9 – повреждение происходит на первой хромосоме с помощью LCA9 гена;
• 10 вид LCA10 – деформированный ген CEP290 находится на 12 хромосоме;
• 11 вид LCA11 – поврежденный ген IMPDH1 находится на 7 хромосоме;
• 12 вид LCA12 – местом нахождения RD3 гена является первая хромосома;
• 13 вид LCA13 – на 14 хромосоме находится ген RDH12;
• 14 вид LCA14 – ген LRAT, он находится на четвертой хромосоме;
• 15 вид LCA15 – поврежденный ген TULP1 находится на 6 хромосоме;
• 16 вид LCA16 – ген KCNJ13 находится на второй хромосоме.

Все эти виды мутаций относятся к аутосомно-рецессивному наследованию, то есть носителем может выступать как мать, так и отец. Следует отметить, что в одном гене могут происходить абсолютно разные виды мутации.

По характеру возникновения различают два типа заболевания:

1. транзисторный.
2. врожденный.

При транзисторном типе болезни характерно временное проявление симптоматики, а именно в подростковый период. Такой тип заболевания может быть обусловлен следующими факторами:

• долгое нахождение перед экраном компьютера, телевизора, телефона;
• наличие других заболеваний или травм, связанных с глазами;
• генетическая предрасположенность к офтальмологическим заболеваниям.

Транзисторный тип болезни, как правило, проходит с возрастом и к слепоте не приводит, чего не скажешь о врожденном амаврозе.

При этом заболевании дети могут рождаться с такими формами протекания патологического процесса:

1. с осложнениями работы фоторецепторов и нарушениями функций сетчатки глаза.
2. полностью лишенные зрения.

Симптоматика

Даже если ребенок при рождении имеет остроту зрения, которая соответствует нормам, это не говорит о том, что болезнь не будет прогрессировать. Первые симптомы развития данного офтальмологического заболевания проявляются в возрасте 1-3 месяцев и характеризуются следующим образом:

• полное отсутствие реакции зрачка на световое раздражение;
• нет фиксирования на предметах, взгляд будто блуждающий.

В первые 3-5 лет у ребенка может развиться:

1. дальнозоркость.
2. близорукость.
3. боязнь света.
4. косоглазие.
5. катаракта.

Все это может привести к полной потере зрения. Чаще всего диагностируется синдром Лебера в острой форме, которая постепенно переходит в хроническую — симптоматика не столь ярко выражена, а развитие патологического процесса идет на спад. Такая клиническая картина больше характерна для мужчин, у женщин подобная форма недуга диагностируется крайне редко.

Кроме основных признаков клинической картины может присутствовать дополнительный симптомокомплекс:

• снижение умственной способности;
• снижение остроты слуха;
• нарушения в работе центральной нервной системы.

Диагностика

На данный момент для точной постановки диагноза используют следующие мероприятия:

1. первичный осмотр у врача-офтальмолога.
2. электроретинография.
3. проведение генетического анализа.

Диагностировать заболевание только по внешним признакам практически невозможно, поэтому проведение полной диагностической программы для точной постановки диагноза обязательно.

Родителям следует понимать, что возможные осложнения очень быстро прогрессируют, поэтому обычно к 10-14 годам у детей с этой болезнью вовсе пропадает зрение.

Лечение

К сожалению, на данный момент не существует специфических терапевтических мероприятий относительно устранения последствий данного врожденного офтальмологического заболевания. С целью предотвращения развития осложнений и замедления развития патологического процесса прибегают к следующим паллиативным медицинским мероприятиям:

• прием комплексов витаминов, поддерживающих зрение;
• использование внутриглазных сосудорасширяющих капель;
• если возможна коррекция с помощью очков, то их ношение обязательное.

Также следует защищать глаза от прямого воздействия ультрафиолетовых лучей.

Возможные осложнения

При амаврозе Лебера характерны такие осложнения, как:

1. катаракта.
2. косоглазие.
3. близорукость.
4. дальнозоркость.
5. задержка в психомоторном развитии.
6. снижение двигательной активности.
7. сверхчувствительная реакция на свет.
8. замедленный взгляд.
9. двусторонний амавроз.
10. неспособность концентрироваться на предметах.

Чаще всего такие серьезные осложнения приводят к тому, что наступает слепота. Человек сначала начинает хуже видеть, то есть снижается резкость зрения, после чего нарушаются все функции фоторецепторов. Далее снижается активность механических рецепторов, что приводит к снижению четкости зрения на одном глазу, а потом на втором. Одновременная потеря зрения двух глаз замечается крайне редко.

Профилактика

К сожалению, ввиду того, что это врожденная патология, специфических методов профилактики нет. Целесообразно перед зачатием ребенка проконсультироваться у медицинского генетика по поводу вероятности развития этого недуга у малыша и степени его тяжести.

Прогноз

Прогноз не является благоприятным в 95% случаев , потому как это заболевание не поддается даже частичному излечению, а вероятность развития осложнений присутствует в любом случае.