Принципы лекарственной терапии детской бронхиальной астмы. Основные принципы лекарственной терапии боли Лекарственная терапия для лечения гипертонического криза

Начинать лечение рекомендуется с низкой дозы препарата, для того чтобы избежать развития неблагоприятных побочных эффектов и резкого снижения АД. Если при приеме низкой дозы данного препарата АД снизилось, но еще недостаточно, то при условии хорошей переносимости целесообразно увеличить дозировку этого препарата. Обычно для проявления максимальной эффективности лекарства требуется около 3–4 недель. Таким образом, прежде чем увеличивать дозу препарата, следует некоторое время подождать. Перед увеличением дозы необходимо проконсультироваться с врачом.

Если вы плохо переносите лекарство или не отмечаете от него особого эффекта, то необходимо обратиться к врачу. В таких ситуациях препарат либо отменяют и заменяют на другой, либо к первому препарату добавляют второй.

Очень важно понимать, что подбор гипотензивной терапии – процесс постепенный, длительный и непростой. Необходимо настроиться на него и тесно сотрудничать со своим лечащим врачом. В данном случае лучше не торопиться, чтобы обеспечить плавное снижение АД, избегая резких перепадов. Не всегда сразу удается подобрать нужный вам препарат в нужной дозе. Для этого требуется время и наблюдение за вами. Индивидуальные реакции у разных гипертоников на один и тот же препарат весьма разнообразны и порой непредсказуемы. Прежде чем вы добьетесь успеха в снижении АД, врач может менять дозы, препараты и их количество. Наберитесь терпения, соблюдайте все рекомендации, этим вы поможете врачу и себе эффективнее справиться с АГ.

На сегодняшний день для снижения АД существуют такие лекарства, которые содержат в своем составе сразу два препарата. Поэтому, если врач вам назначил два препарата, то их можно принимать как по отдельности, так и некоторые из них в виде фиксированной комбинации в одной таблетке. Если вам удобнее принимать одну таблетку вместо двух, то посоветуйтесь с врачом, можно ли перейти на такую форму лекарства.

Желательно применять препараты длительного действия, обеспечивающие эффективное снижение АД в течение 24 часов при однократном ежедневном приеме. Это снижает вариабельность АД в течение суток за счет более мягкого и продолжительного эффекта. Кроме того, однократный режим приема лекарств гораздо легче соблюдать, чем двух- или трехкратный.

Медикаментозное лечение улучшает прогноз больного гипертонической болезнью лишь в тех случаях, когда лекарствен­ный препарат, принимающийся регулярно, обеспечивает равномерное снижение АД на протяже­нии суток. Наибольшая частота острых сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта ми­окарда) наблюдается в утренние часы – «утренний подъем АД». В эти часы про­исходит резкий подъем АД, который рассматривается как пусковой механизм развития этих ос­ложнений. В эти часы повышаются свертываемость крови и тонус артерий, в том числе мозговых и сердечных. В свете этого одним из принципов проведения антигипертензивной терапии должно быть воздействие на утренний подъем АД с целью профилактики осложнений в ранние утренние часы. Успешным предупреждением утреннего подъема АД является хорошо подобранная антигипертензивная терапия, снижающая среднесуточное АД, но если сохраняется утреннее повышение АД, необходимо подбирать препараты та­ким образом, чтобы уменьшить выраженность утренних подъемов АД, опасных развитием ослож­нений, и в первую очередь инсультов.

После достижения целевого уровня АД желательно продолжать регулярное наблюдение у врача и проходить ежегодное обследование.

Лечение АГ проводится постоянно или по сути дела у большинства пожизненно, так как его отмена сопровождается повышением АД. Однако при стойкой нормализации АД в течение 1 года и соблюдении мер по изменению образа жизни у некоторых пациентов возможно постепенное уменьшение количества и/или снижение доз принимаемых антигипертензивных препаратов. Такое решение должно исходить только от врача. Снижение дозы и/или уменьшение числа используемых медикаментов требует увеличения частоты визитов к врачу и проведения самоконтроля АД дома, для того, чтобы убедиться в отсутствии повторных повышений АД.

Часто высокое АД недооценивается в силу отсутствия болезненных ощущений. Пациенты переста­ют приходить к врачу и принимать выписанное лекарство. Быстро забывают полезные советы врача. Следует помнить, что артериальная гипертония, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений, чревата грозными осложнениями. Поэтому важно поддерживать постоянный прием лекарств и регулярный контроль АД. Необходимо следить за тем, какое количество препарата у вас осталось, чтобы вовремя покупать лекарство и избежать пропусков в его приеме.

Активная часть

Ответы на вопросы.

Перерыв

Информационная часть

Основные группы современных лекарств, снижающих артериальное давление, механизмы их действия и побочные эффекты. Выяснить заранее у слушателей, какие они принимают препараты, и акцентировать внимание именно на их описании.

В настоящее время для терапии АГ рекомендовано пять классов антигипертензивных препаратов: мочегонные (диуретики), бета–адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина. Современные лекарственные препараты эффективно снижают АД в течение суток при однократном приеме и защищают органы-мишени (почки, сердце, мозг, сосуды) у больных артериальной гипертензией, ни один из них не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений. Каждый из антигипертензивных препаратов может обладать побочным эффектом, что принимается во внимание врачом при выборе препарата.

Вероятность появления и выраженность побочного эффекта зависит от дозы: чем выше доза, тем вероятнее риск развития побочных эффектов. Частота развития побочного эффекта и его выраженность могут различаться у препаратов, от­носящихся к одной группе.

При появлении на фоне приема лекарств каких-либо новых симптомов или неприятных ощуще­ний необходима консультация лечащего врача, который определит, является ли данный симптом побочным эффектом этого препарата.

Диуретики

Диуретики выводят ионы натрия из стенки мелких сосудов – артериол, уменьшают ее отечность, оказывают сосудорасширяющее действие и снижают нагрузку на сердце.

Для лечения ГБ наиболее широко используются тиазидные диуретики (гидрохлортиазид). Некоторые соединения имеют такое же место приложения действия на уровне почечных канальцев, как и тиазидные диуретики, хотя отличаются от них по химической структуре. Поэтому их обычно называют тиазидоподобными диуретиками (индапамид).

Тиазидные диуретики могут снижать уровень калия в крови, оказывать некоторое отрицательное влияние на углеводный и жировой обмен (повышение уровня глюкозы и холестерина). Однако использование малых доз практически лишено этих побочных эффектов. Тиазидные диуретики могут повышать уровень мочевой кислоты, поэтому они противопоказаны при подагре.

Оптимальная доза наиболее изученного тиазидного диуретика гидрохлортиазида составляет 12,5 мг. При недостаточной антигипертензивной эффективности дозу препарата повышают до 25 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется, поскольку оно не приводит к существенному приросту антигипертензивного эффекта, но сопровождается значительным увеличением частоты побочных эффектов. Индапамид SR (таблетка ретард 1,5 мг) равноэффективен по антигипертензивному действию с гидрохлортиазидом (25 мг/сут). Диуретики следует принимать однократно утром до еды.

В низких дозах диуретики повышают эффект других препаратов и не дают нежелательных эффектов. При назначении диуретиков рекомендуется ежегодный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Бета-адреноблокаторы

Представителями этой группы являются такие препараты, как метопролол, бисопролол, бетаксолол, карведилол, небиволол.

Основным механизмом антигипертензивного действия бета–адреноблокаторов является снижение выработки в организме норадреналина – гормона стресса, что приводит к уменьшению сердечной нагрузки, урежению частоты сердечных сокращений, при их использовании сердце лучше расслабляется и с меньшей силой выталкивает кровь в аорту.

Бета–адреноблокаторы могут у предрасположенных лиц вызывать спазм мелких бронхов и сосудов и приводить к обострению хронического бронхита и перемежающей хромоты (боли в икроножных мышцах при ходьбе). Их нельзя резко отменять, так как это может быть чревато резким повышением АД. У мужчин высокие дозы бета–адреноблокаторов могут вызвать снижение потенции. Бета–адреноблокаторы противопоказаны при редком пульсе (менее 50–55 ударов в минуту), бронхиальной астме.

При лечении бета–адреноблокаторами необходимо контролировать АД и частоту сердечных сокращений, которая через 2 часа после приема очередной дозы не должна быть меньше 50–55 ударов в минуту.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция разделяют на две большие подгруппы.

Первая подгруппа – пульс-урежающие антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), действуют преимущественно в сердце. Эти препараты уменьшают частоту сердечных сокращений и нагрузку на сердце, снижают уровень гормонов стресса (адреналина и норадреналина) в крови, а также обладают антиаритмическим действием. Антагонисты кальция группы верапамила противопоказаны при редком пульсе (менее 50–55 ударов в минуту).

Вторая подгруппа – увеличивающие частоту пульса антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин), действуют преимущественно в сосудах. У этих препаратов преобладает способность вызывать расширение периферических артерий.

Основными общими побочными эффектами антагонистов кальция являются отеки на ногах, головокружение, прилив крови к лицу и ощущение жара, головная боль, тошнота, запоры.

Контроль за лечением.О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС (возможно урежение). При лечении препаратами из группы нифедипина следят за возможным учащением ЧСС и появлением отеков на ногах.

         2572
Дата публикации: Июль 30, 2013

    

Цели лечения – контроль симптомов, достижения наилучших функций легких и поддерживание лучших функций легких с минимальной эффективной дозой препарата с как можно меньшими побочными эффектами. У взрослых и детей, рисунок резкости и уровень контроля астмы будет определять, какой режим является наиболее необходимым для достижения этих целей. Хороший контроль астмы определяется всеми из следующих действий:

• минимальные симптомы во время дня и ночи
• минимальная потребность в препаратах неотложной помощи
• отсутствие обострений
• отсутствует ограничений физической активности
• нормальная функция легких (ОФВ1 и / или пик выдоха потока (ПСВ)> 80% от должного уровня или лучше).

Для тех у кого тяжелая астма медицинские специалисты должны внимательно рассмотреть компромисс между контролем симптомов, безопасностью (особенно предотвращение от опасных для жизни эпизодов астмы), побочными эффектами и рисками от приема лекарств.

Принципы работы препаратов в лечении астмы у взрослых

Важной целью лекарственной терапии является достижение лучших функций легких. Медикаментозная терапия должна быть начата как можно раньше. Всем пациентам с симптомами астмы должны быть предписаны ингаляционные препараты быстрого действия – бета2 агонисты как средства краткосрочной терапии.

• короткого действия бета 2 агонисты (SABA) рекомендуются для большинства пациентов.
• допустим прием комбинации будесонида и еформотерола.

Управление прерывистой астмы

Ингаляционные SABA необходимо назначать как препараты краткосрочной терапии для всех пациентов. В настоящее время есть мало доказательств высокого качества, чтобы говорить о том, есть ли преимущество от начала лечения ранних симптомов или нет. Последовательный прием SABA более чем одного раза в день означает, что у пациента есть плохо контролируемая астма. Пациенты с частым использованием SABA должны пересмотреть свою терапию с доктором. Если для контроля симптомов, человеку необходимо принимать все больше и больше препаратов, то это говорит об ухудшении астмы.

Регулирование стойкой астмы

Большинство взрослых с астмой потребуют постоянного и регулярного ежедневного управления с терапией превентора в дополнение к SABA терапии. Превенторная терапия с ICS, в отдельности или в комбинации с LABA, рекомендуется для пациентов с легкой, средней или тяжелой персистирующей астмой. Антагонисты рецепторов лейкотриена (LTRA), могут рассматриваться в качестве альтернативы ICS, когда есть основания избегать ICS или в соответствии с предпочтениями пациента. У лиц со стойкими симптомами астмы, лечение ICS:

• уменьшает симптомы
• уменьшает потребность в неотложной помощи
• улучшает функцию легких
• уменьшает обострения
• уменьшает потребность госпитализации.

Когда нужно начинать терапию ICS

Лечение ингаляционными кортикостероидами (ICS) должно рассматриваться для пациентов с любым из следующих состояний:

• обострение астмы в течение последних двух лет
• использование SABA три раза в неделю или чаще
• симптомы астмы происходят три раза в неделю или более
• пробуждение ночью от астмы

Симптомы

• нарушение функций легких.

Пациенты с легкой персистирующей астмой могут также извлечь выгоду от регулярного использования ICS. Лечение с ICS не должно откладываться у людей с стойкими симптомами и нарушениями функций легких. Степень остаточного нарушения функции легких может сохраняться, несмотря на оптимальность терапии.

ICS начальная доза

Соответствующие исходные дозы ICS зависят от типа астмы.

• у взрослых с легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой, разумная начальная доза, как правило, 80-160 мкг циклесонида (CIC), 100-200 мкг флутиказона пропионата (ФП) или беклометазондипропионат (BDP-HFA), или 200-400 мкг будесонида (BUD).
• терапевтические эффекты от ICS обычно появляются в течение 3-4 недель после начала симптомов.
• для пациентов с тяжелой персистирующей астмой, более высокие ICS дозы (1000 мкг BDP-HFA или эквивалент в сутки) могут вызвать значительное улучшение функций легких, но не обязательно улучшат контроль симптомов.
• лица, которые используют непрерывно оральные кортикостероиды в дозах 2000 мкг BDP-HFA или эквивалент в сутки, может принимать более низкие дозы пероральных кортикостероидов.

Регулярный осмотр

• оценка контроля астмы должна включать измерение функции внешнего дыхания, а также опрос о последних симптомах. Исходный анализ должен быть проведен в пределах от нескольких дней до нескольких недель, в зависимости от тяжести симптомов.
• важно проверять соблюдение правильного использования лекарств, оценить побочные эффекты и определить триггер.

Регулировка поддерживающей терапии

После того как астма находится под контролем, рекомендуется снижать дозу. Хотя это рекомендуется, это правило часто не выполняется. Пациентам следует поддерживаться на уровне минимальной эффективной дозы ICS. Существует мало доказательств в определении наиболее подходящего способа, которым можно уйти от лекарств.

• понижение дозы следует рассматривать после достижения эффективного контроля в течение 612 недель, уменьшение дозы примерно на 25-50% каждый период времени.
• точный временной интервал и объем понижения должны проводиться на индивидуальной основе.
• снижение дозы ICS должно быть медленным, в течении нескольких месяцев, так как у пациентов состояние может ухудшиться.
• всегда проверяйте контроль симптомов и функции легких прежде чем принять решение.
• пороговая доза, ниже которой ICS не должна уменьшаться не была определена и будет отличаться между лицами.

Некоторые пациенты очень чувствительны к низким дозам, в то время как другие могут требовать более высокую дозу для поддержания контроля над астмой. У пациентов, у которых адекватный контроль астмы не достигнут, несмотря на низкие дозы ICS лечения, LABA (еформотерол или сальметеролом) должен быть первым выбором для дополнительной терапии после исключения плохого соблюдения техники приема препаратов. Добавление к LABA ICS улучшает функцию легких и симптомы и снижает обострения в значительно большей степени, чем увеличение дозы ICS.

• добавление к LABA ICS у симптоматических пациентов может также в конечном счете позволить использовать более низкие дозы ICS.
• у людей, принимающих ICS, LABAs более эффективны, чем регулярное использование SABAS в управлении симптомов
• продолжительность испытания дополнительной терапии будет зависеть от целевых результатов; например профилактика ночных пробуждений может потребовать относительно короткого испытания (дни или недели), в то время как предотвращение обострений астмы может потребовать больших испытаний (несколько недель или месяцев).
• сочетание будесонида и еформотерола может быть использовано либо в качестве поддерживающей терапии или в качестве поддерживающей терапии и для купирования.
• сочетание флутиказона и сальметерола используется только в качестве поддерживающей терапии.

Если ответ на дополнительные терапии является недостаточным

• дозу ICS увеличивают и подключают LABA
• если нет ответа на LABA, пересмотреть диагноз.

В настоящее время, самые сильные доказательства выгоды с ингалятором появляются у тех, кто ежедневно принимает ICS и симптоматические препараты в умеренных дозах (200-400 мкг BDP-HFA или эквивалент). Однако значительные эффекты могут также рассматриваться у пациентов, принимающих более низкие дозы ICS. Начальная доза комбинированной терапии может быть использована для расчета минимальной конечной поддерживающей дозы. Цель состоит в том, чтобы постепенно уменьшать дозу комбинации лекарств как только управление симптомами будет достигнуто.

Оценка контроля астмы

Оценка контроля астмы через 6-12 недель после начала лечения.

• если пациенты испытывают стойкие симптомы или по прежнему требуют препараты неотложной помощи на ежедневной основе, стоит рассмотреть другие способствующие причины / триггеры.
• соблюдение ингаляторной техники должно проверяться во время каждого визита.
• у пациентов, у которых астма хорошо контролируется и стабильна от комбинированной терапии, стоит снизить все дозы лекарств.

Каждый случай лекарственной токсичности (кроме последствий использования противоопухолевых препаратов) должен быть подробно рассмотрен лечащим врачом. Правильный расчет дозы может помочь предотвратить осложнения. Кроме того, пациент не должен получать лекарственные средства, имеющие противоположное действие

Каждый случай лекарственной токсичности (кроме последствий использования противоопухолевых препаратов) должен быть подробно рассмотрен лечащим врачом.

Правильный расчет дозы может помочь предотвратить осложнения. Кроме того, пациент не должен получать лекарственные средства, имеющие противоположное действие. Такая ситуация не редкость у больных с сочетанной патологией, проходящих лечение сразу у нескольких специалистов.

↯ Больше статей в журнале

Если же препарат не дает ожидаемого эффекта у конкретного больного, его нужно отменить и произвести замену.

В любом лечебном учреждении независимо от его профиля ежедневно назначаются десятки и сотни лекарственных препаратов.

И даже при высокой квалификации и большом опыте лечащих врачей или идеальном обеспечении медикаментами некоторые назначения окажутся сомнительными или вовсе неверными.

Какие основные типы побочных эффектов от приема лекарственных препаратов существуют? По каким критериям оценивается адекватность проводимой лекарственной терапии? Ответы на эти вопросы – в нашей статье.

Основные типы побочных эффектов

Выделяют три группы побочных эффектов лекарственных препаратов:

• токсичность;
• иммунные реакции;
• нежелательные фармакологические эффекты.

Токсичность

Токсичность выражается в поражении органов и тканей активными действующими веществами препарата. Этот всегда зависит от дозировки лекарства, а потому его можно предсказать и скорректировать

Правильный расчет дозы препарата позволит избежать токсического поражения организма больного. Высокотоксичных лекарственных средств достаточно немного и все они хорошо изучены.

Каждый случай токсического воздействия препарата на организм пациента требует досконального рассмотрения со стороны главного врача медицинской организации.

Если качество лекарства не вызывает сомнений, то причиной инцидента, скорее всего, является ошибка врача, которому в этом случае грозит дисциплинарное взыскание.

Исключением являются только тяжелые препараты, использующиеся в ходе проведения противоопухолевой химиотерапии – здесь умеренная и контролируемая токсичность является хорошим признаком.

Оптимальные дозировки традиционных противоопухолевых лекарственных средств (алкилирующих неопластических препаратов и антиметаболитов) являются субтоксическими.

Кроме того, миелотоксичность, выражающаяся в умеренной лейкопении, служит признаком адекватности проводимого лечения. По этим же принципам проводится и индукционная иммуносупрессия при других заболеваниях.

Однако выраженная токсичность – это все же отрицательное явление (за некоторым исключением). К сожалению, в таких областях клинической медицины, как трансплантология и онкология, не всегда можно спрогнозировать тяжелые токсические поражения .

Иммунные реакции

Сюда входят такие угрожающие здоровью и жизни состояния, как анафилаксия, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), острый лекарственный нефрит и др.

Повреждения организму в данном случае наносит не сам препарат, а неадекватно отреагировавшая иммунная система. Лекарство лишь служит пусковым механизмом такой реакции. Острая иммунологическая патология не зависит от дозы препарата, следовательно, предотвратить ее нельзя.

Медикаментов, при использовании которых отмечена анафилактическая реакция или, например, острый тубулоинтерстициальный нефрит, очень много. В частности, такие явления наблюдались при применении всех групп антимикробных препаратов.

Сведения о риске развития, к примеру, синдрома Лайела, которые можно встретить в инструкциях по применению очень многих лекарственных средств, как правило, ничего не значат для лечащего врача и не являются решающим фактором при решении вопроса о выборе того или иного препарата.

Нежелательные фармакологические эффекты

В эту группу входит большая часть побочных действий лекарственных препаратов. Нежелательные фармакологические эффекты делятся на прямые и опосредованные. Предугадать их невозможно, однако появление какой-либо является основанием для отмены препарата.

Пример прямого нежелательного эффекта: пациенту с аденомой простаты был назначен альфа-адреноблокатор, однако вскоре у него развились гипотония и тахикардия, так как подействовал на рецепторы не только в простате мужчины, но и в его сердечно-сосудистой системе.

Пример опосредованного нежелательного эффекта: больному был назначен тиреостатик в режиме монотерапии без левотироксина, однако зоб от этого не только не уменьшился, но и вырос еще больше.

Обмен веществ и чувствительность рецепторов к препаратам у каждого отдельно взятого человека индивидуальна, а потому и нет общих рекомендаций о том, как избежать побочных эффектов.

Все лекарства, оказывающие свое действие через рецепторы, показывают селективность по отношению к какой-либо субпопуляции рецепторов только в низкой или среднетерапевтической дозировке.

При ее повышении селективность быстро исчезает и начинают проявляться побочные действия. Однако все конкурентные ингибиторы дают достаточный эффект только в субмаксимальных дозировках.

Критерии адекватности проводимой лекарственной терапии

Задачи лечащего врача при выборе терапевтической тактики – выбрать такой препарат, который был бы эффективен и при этом давал минимум побочных эффектов. Рассмотрим основные принципы .

1. Терапия не должна быть опаснее болезни.

Это первый и самый важный принцип, особенно актуальный в тех областях медицинской науки, где используются потенциально опасные технологии, например, иммуносупрессивная терапия.

Его нарушение является системной ошибкой, которая резко аннулирует ценность всей терапевтической схемы, но никак не отдельных назначений.

Именно поэтому врач при назначении антибиотиков или препаратов, подавляющих иммунитет, должен руководствоваться клиническим мышлением и здравым смыслом, а не слепо следовать требованиям стандартов.

Пример

Один из наиболее доброкачественных вариантов течения хронического гломерулонефрита - IgA-нефропатия. Обычно заболевание активизируется после каждого эпизода простудного заболевания, однако снижение почечной функции у многих пациентов происходит лишь спустя годы и десятилетия.

Поэтому лечение при данном случае носит максимально консервативный характер. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия назначается достаточно редко, так как ее риск намного превышает риск развития хронической почечной недостаточности, вызванной естественным прогрессированием патологии.

Так, вызванный приемом иммуносупрессантов синдром Иценко-Кушинга развивается практически у всех пациентов, хоть и с разной степенью выраженности. Поэтому при IgA-нефропатии назначать иммуносупрессивную терапию можно только тогда, когда тщательно взвешены все за и против.

1. Назначения не должны вступать в противоречия друг с другом

Не подлежит сомнению утверждение, что нельзя лекарственные препараты с противоположным действием, например, гипотензивные и гипертензивные средства.

Однако такие ситуации все же случаются, причем чаще всего у тех больных, которые проходят лечение у нескольких специалистов одновременно. Причина этого – предельная специализированность врачей.

Сегодня редки ситуации, когда врач-кардиолог может прописать эффективную схему лечения тиреотоксикоза. Это нежелательно и с точки зрения руководства лечебного учреждения, и с точки зрения Министерства здравоохранения.

Кардиолог должен лечить тиреотоксическую дистрофию миокарда, а лечением тиреотоксикоза занимается врач-эндокринолог.

Именно поэтому врач, назначая больному лечение, сначала должен изучить назначения других профильных специалистов. В свою очередь, заместитель главного врача по лечебной работе должен хорошо разбираться во всех специальностях, иначе он не сможет помочь в разрешении сложной ситуации.

Это одна из причин, по которым в результате укрупнения ЛПУ, происходящего сегодня во многих городах России, происходит потеря управления со стороны администрации.

1. В терапевтической схеме должны отсутствовать препараты, неэффективность которых у конкретного пациента доказана

Пример

Пациенту после проведенной операции на почке была назначена антибактериальная лекарственная терапия препаратом «Ципрофлоксацин». Это не возбраняется, однако у больного в послеоперационном периоде развился пиелонефрит, то есть тот небольшой риск, что имелся, был все же реализован несмотря на все усилия .

Лечащий врач вместо замены «Ципрофлоксацина» антибиотиком «Цефтазидим» решил лишь дополнить схему последним препаратом. Получилось, что пациенту внутримышечно было назначено неэффективное лекарство.

И если этот факт выявится в ходе проверки, проверяющая комиссия будет вправе трактовать его как неадекватную лекарственную терапию. Поэтому, если какой-то препарат неэффективен у конкретного больного, целесообразно его отменить и назначить другой.

1. Количество лекарственных назначений одному пациенту должно быть разумным

Клинический фармаколог должен консультировать врачей, если они одновременно назначают больному более 5 лекарственных средств. Однако проблема в том, что практически все пациенты стационара получают более 5 препаратов. Причина этого – сочетанная патология.

Если пациента посмотрят три врача-специалиста и каждый назначит по 2-3 препарата, то в итоге получится, что ему назначены минимум 6, а максимум – 9 лекарственных средств.

Задача лечащего врача - сократить число назначений врачей-консультантов и своих собственных назначений до разумного количества. Врач может быть не согласен с назначениями специалистов либо попросить их уложить свои рекомендации в ранее написанную .

Безболезненно сократить число назначений можно за счет витаминов, БАДов, метаболиков, хондропротекторов, гепатопротекторов и других лекарственных средств с недоказанной клинической эффективностью.

Можно утвердить обязанность лечащего врача следить за количеством назначений внутренним приказом по ЛПУ.

1. Назначение антибиотиков резерва должно быть контролироваться главным врачом

Лекарственная терапия в стационаре должна не только отличаться высокой эффективностью, но и не допускать распространения полирезистентных госпитальных штаммов инфекционных возбудителей.

Этого можно добиться, если жестко ограничить антибиотики, которые активны против полирезистентной инфекции.

Здесь интересы администрации и лечащего врача могут разойтись, так как последний более всего заинтересован в максимальной эффективности эмпирического лечения, которого можно достигнуть с помощью назначения резервного антимикробного препарата.

Нерациональное применение резервных антимикробных лекарственных средств угрожает не столько одному пациенту, сколько всему стационару в целом, а если быть точнее, то его эпидемическому благополучию.

Особому риску подвергаются больные в раннем послеоперационном периоде. Однако такой риск обезличен, потому что лечащие врачи зачастую его игнорируют.

Корректировка ошибок антибиотикотерапии возможна только силой, а именно - контролем назначений со стороны .

Главному врачу следует с особым вниманием относится к случаям ошибок лекарственной терапии и побочным эффектам тех или иных препаратов.

Для того, чтобы свести риски к минимуму, не стоит ввязываться в решение рискованных задач, особенно если ресурсы ЛПУ ограничены.

Можно попробовать принять следующие меры:

• по возможности ограничить плановые госпитализации тяжелых и сложных больных, особенно с сочетанной патологией;
• навести порядок с антибактериальными препаратами;
• регулярно обсуждать с лечащими врачами случаи острой лекарственной токсичности;
• подробно разбирать каждый случай неадекватно назначенной лекарственной терапии;
• наказывать персонал за систематически выявляемые нарушения.

Основным принципом гериатрической фармакотерапии является более осторожное применение лекарственных средств при лечении пожилых и старых людей, чем молодых. Это положение получает новые обоснования в фармакологических исследованиях, повседневных клинических наблюдениях. Выдвигаемое в гериатрии положение о необходимости перед назначением лекарственной терапии оценить все другие возможности воздействия на больной организм старого человека, не употреблять лекарственных средств, если возможна другая терапия, заслуживает большого внимания.

Повседневный опыт свидетельствует, что не наличие выраженных органических изменений, а неблагоприятные социальные факторы нередко являются причиной того, что пожилой или старый человек чувствует себя больным. Назначение медикаментозной терапии в таких случаях часто является не нужным, а иногда и вредным. В гериатрической практике особенно важно внимание не только к физическому состоянию пациента, но и его психическому статусу, внешним причинам, изменяющим самочувствие, сон, настроение, снижающим желание жить.

В ряде случаев лекарственные средства могут стать причиной развития болезни. При продолжительном медикаментозном лечении необходим периодический пересмотр схемы фармакотерапии с целью сокращения перечня препаратов.

При проведении лекарственной терапии для пожилых и старых людей особенно важен фактор полной уверенности в лечебных свойствах препаратов, а также знание влияния их на организм при длительном применении. Побочное действие лекарственных средств на лиц, перешедших пенсионный рубеж, и особенно людей старческого возраста, нередко носит непредсказуемый характер.

В задачи клинической фармакологии входит оценка показаний к фармакотерапии не только новых, еще мало изученных средств, но и достаточно испытанных, особенно с учетом их применения в комплексе и в течение многих месяцев и лет.

Неоправданное назначение лекарственных средств в гериатрической практике обусловлено не только недостаточной осведомленностью в плане фармакологического воздействия на организм старого человека, но и незнанием физиологических возрастных норм. Вредна не только гиподиагностика (нераспознавание имеющихся заболеваний, патологических процессов), но и гипердиагностика (неправильное восприятие возрастных норм, данных функциональных исследований и клинических анализов, трактовка их как симптомов заболевания) и в связи с этим нерациональное применение медикаментозной терапии.

Особое внимание должно быть уделено регулярному приему назначенных препаратов. Люди пожилого и особенно старческого возраста часто или забывают принять его, или принимают повторно через короткий срок. В связи с этим в условиях стационара медицинская сестра должна лично дать назначенное врачом средство больному. В домашних условиях должна быть отложена суточная доза лекарственного средства так, чтобы по оставшимся порошкам или таблеткам больной мог судить, сколько раз оно уже принято. В гериатрической практике удобно применять окрашенные таблетки или капсулы. При назначении одновременного приема нескольких препаратов в домашних условиях целесообразно утром раскладывать их на весь день в крышки от лекарственных флаконов, на дне которых положены вырезанные кружочки бумаги разного цвета или же сделаны пометки другого рода. По возможности следует избегать назначения жидких лекарственных форм. Из-за плохого зрения, дрожания рук больному часто трудно соблюсти точность дозирования, особенно числа капель. Кроме того, отсутствие четкого контроля за плотностью упаковки может быть причиной нарушения герметичности, а следовательно, изменения концентрации лекарственного вещества в связи с испарением, микробным загрязнением, разложением.

Основные принципы и особенности лекарственной терапии в гериатрической практике:

1) опасность неблагоприятного воздействия на органы лекарственных средств, обусловленная возрастными особенностями, которые часто усугублены изменениями, связанными с патологическими процессами, у пожилых и старых людей значительно выше, чем у людей более молодого возраста;

2) в старости приспособление к нагрузкам любого рода, в том числе и к естественным токсическим метаболитам и лекарственным средствам, значительно снижено. В связи с этим сопротивление интоксикации в старом организме меньше и опасна даже небольшая интоксикация;

3) недопустима полипрагмазия (множественная медикаментозная терапия). Следует ограничиваться как можно меньшим количеством лекарственных средств, используя их направленное действие на основное заболевание. Способ приема лекарственных средств должен быть возможно более простым. При назначении их следует учитывать психическое здоровье старого человека и социальные условия, возможность ухода. Большое внимание должно уделяться соблюдению интервалов между приемами препаратов;

4) важнейшим правилом является индивидуализация доз; рекомендуют уменьшенные дозы лекарственных средств, особенно в начале лечения. Путем их медленного повышения возможно установить толерантность к препарату. Главным образом это относится к сердечным гликозидам, седативным, гипотензивным и нейролептическим средствам. Начальные дозы этих препаратов следует уменьшать в 2 раза по сравнению с дозами для лиц среднего возраста. По достижении лечебного эффекта дозы следует уменьшить и определить поддерживающую дозу, которая, как правило, также является более низкой, чем У людей зрелого возраста;

5) лечение антибиотиками и антибактериальными химиопрепаратами следует проводить в обычных или несколько сниженных дозировках, согласно общим правилам. Необходимо учитывать, что опасность интоксикации, побочных воздействий этих веществ на организм пожилого и старого человека больше, особенно при недостаточном снабжении их витаминами, преимущественно группы В;

6) важно учитывать не только полноценность пищевого рациона, но и водный и солевой рацион больных, количество выделяемой мочи. Это приобретает особое значение в связи с весьма частым недостаточным потреблением жидкости старыми людьми, что способствует развитию лекарственной интоксикации;

7) длительный прием многих лекарственных средств, в частности успокаивающих, обезболивающих, снотворных, обусловливает привыкание к ним и ведет к увеличению больным их доз, что является причиной развития лекарственной интоксикации. Рекомендованы назначение их на короткий срок, частая замена одних препаратов другими с аналогичным действием и по возможности перерывы в приеме препаратов;

8) с целью предупреждения токсического воздействия и усиления эффективности целесообразно применение в малых дозах комплекса фармакологических средств, дающих сходный лечебный эффект, дополняющих друг друга, но действующих на разные звенья саморегуляции организма;

9) врожденная или приобретенная специфическая чувствительность к определенным лекарственным веществам может наблюдаться во все возрастные периоды. Лекарственная аллергия - нередкое осложнение у людей старших возрастных групп;

10) так называемые гериатрические средства, средства общей стимуляции, направленные на поддержание метаболических процессов и функций, и в первую очередь целесообразная комплексная витаминотерапия имеют определенное значение в профилактике и лечении преждевременного старения и могут сочетаться с рядом других лекарственных средств при лечении болезней. Витаминотерапию следует рассматривать как фактор, уменьшающий риск развития лекарственной интоксикации и других побочных воздействий.

Джон Л. О у те. Грант Р. Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)

Количественные факторы, определяющие действие лекарственных средств

Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусматривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность действия без проявлений токсичности. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В этой главе изложены принципы выведения из организма и распределения лекарственного средства в органах и тканях, лежащие в основе оптимальных режимов введения больному нагрузочных и поддерживающих доз данного препарата, и рассмотрены случаи нарушения выведения лекарственного средства из организма (например, при почечной недостаточности). Уделено внимание также кинетическим основам оптимального использования данных об уровне содержания лекарственных средств в плазме крови.

Содержание лекарственного препарата в плазме крови после введения единичной дозы. Уменьшение уровня содержания лидокаина в плазме крови после его внутривенного введения, как показано на рис. 64-1, имеет двухфазный характер; такое снижение концентрации типично для многих лекарственных средств. Сразу после быстрого введения в организм по существу весь лекарственный препарат находится в плазме крови, а затем переносится в ткани, и отрезок времени, в течение которого происходит этот перенос, называется фазой распределения. Для лидокаина она составляет 30 мин, после чего происходит медленное снижение уровня содержания препарата, называемое фазой уравновешивания, или выведения, в течение которой уровни содержания лекарственного препарата в плазме крови и тканях находятся в псевдоравновесии.

Фаза распределения. Процессы, происходящие во время фазы распределения, зависят от того, будет ли уровень содержания лекарственного средства в месте локализации его рецептора близок к уровню его содержания в плазме крови. Если это условие будет соблюдено, то фармакологическое действие препарата в этот период (благоприятное либо неблагоприятное) может оказаться чрезмерным. Например, после введения небольшой дозы (50 мг) лидокаина его противоаритмическое действие проявится в раннем периоде фазы распределения, но прекратится, как только уровень содержания лидокаина упадет ниже минимально эффективного, даже в том случае, если равновесие между уровнями его содержания в плазме крови и в тканях достигнуто не будет. Таким образом, для достижения такого эффекта, который бы поддерживался и во время фазы уравновешивания, следует вводить большую единичную дозу или несколько маленьких доз. Однако токсичность высоких концентраций некоторых лекарственных средств, проявляющаяся во время фазы распределения, препятствует внутривенному введению такой единичной нагрузочной дозы, которая обеспечивала бы терапевтический уровень содержания препарата в течение фазы уравновешивания. Например, введение нагрузочной дозы фенитоина в виде однократной внутривенной инъекции может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, обусловленный высокими уровнями содержания фенитоина во время фазы распределения. Если нагрузочная доза фенитоина вводится внутривенно, это следует делать дробно, с интервалами, достаточными для распределения предыдущей дозы препарата, прежде чем будет введена последующая (например, по 100 мг через каждые 3-5 мин). По этим же причинам нагрузочную дозу при внутривенном введении многих сильнодействующих лекарственных средств, быстро достигающих равновесных концентраций в местах локализации их рецепторов, вводят по частям.

Рис. 64-1. Концентрации лидокаина в плазме крови после внутривенного введения 50 мг препарата.

Время полувыведения (108 мин) - это время, необходимое для уменьшения любого заданного уровня содержания лидокаина во время фазы уравновешивания (Срначальное) до,половины первоначального значения. Ср0 представляет собой гипотетическое значение концентрации лидокаина в плазме крови в точке времени 0 в том случае, если бы равновесное состояние было достигнуто мгновенно.

При пероральном введении единичной дозы препарата, обеспечивающей попадание в систему кровообращени

я эквивалентного количества лекарственного средства, уровни его содержания в плазме крови во время фазы распределения возрастают не так резко, как после внутривенного введения. Поскольку абсорбция лекарственного препарата после перорального введения происходит постепенно и он попадает в систему кровообращения достаточно медленно, распределение большей части препарата будет окончено к тому времени, когда завершится его абсорбция. Так, новокаинамид, который почти полностью абсорбируется после перорального введения, можно вводить перорально в виде единичной нагрузочной дозы, равной 750 мг, почти не рискуя вызвать развитие гипотонии; тогда как внутривенно эту дозу препарата безопаснее вводить частями, примерно по 100 мг каждая, с интервалом в 5 мин, чтобы предотвратить развитие гипотонии во время фазы распределения в случае единовременного введения всей нагрузочной дозы.

Другие лекарственные средства поступают к местам их фармакологического действия во время фазы распределения медленно. Например, уровень содержания дигоксина в месте локализации его рецепторов (и его фармакологического действия) не соответствует уровню его содержания в плазме крови во время фазы распределения. Дигоксин транспортируется к своим сердечным рецепторам (или связывается с ними) на протяжении всей фазы распределения. Таким образом, уровень его содержания в плазме крови снижается в течение фазы распределения, длящейся несколько часов, в то время как уровень содержания в месте его действия и фармакологического эффекта возрастает. Только к концу фазы распределения, когда будет достигнуто равновесие уровней содержания дигоксина в плазме крови и на месте локализации рецепторов, концентрация препарата в плазме крови будет действительно отражать его фармакологический эффект. Должно пройти яе менее 6-8 ч, пока не закончится фаза распределения и можно будет ориентироваться на концентрацию дигоксина в плазме крови в качестве реального показателя для оценки лечебного эффекта.

Фаза уравновешивания. После того как распределение завершается достижением равновесия концентраций лекарственного препарата в плазме крови и в тканях, уровни содержания его начинают снижаться с одинаковой скоростью по мере того, как препарат выводится из организма. Поэтому фазу уравновешивания иногда называют также фазой выведения.

Выведение большинства лекарственных средств происходит как процесс первого порядка. Для процесса первого порядка во время фазы уравновешивания характерно то, что время, необходимое для уменьшения уровня содержания лекарственного препарата в плазме крови до половины его начального значения (период полувыведения, ti/,), одинаково независимо от того, какая именно точка на кривой изменения концентрации препарата в плазме крови будет выбрана в качестве начальной точки для выполнения измерения. Другой характерной чертой процесса первого порядка во время фазы уравновешивания является линейная зависимость величины концентрации препарата в плазме крови от времени на полулогарифмическом графике. Из графика, отражающего снижение концентрации лидокаина (см. рис. 64-1), видно, что время его полувыведения составляет 108 мин.

Теоретически процесс выведения никогда не завершается полностью. Однако с клинической точки зрения выведение можно считать завершенным после того, как будет выведено 90% введенной дозы. Поэтому в практике процесс выведения первого порядка считают завершенным по истечении 3- 4 периодов полувыведения.

Накопление лекарственного средства - нагрузочная и поддерживающая дозы. При повторном введении лекарственного средства количество его в организме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармакологическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на рис. 64-2. Так как период полувыведения дигоксина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65% введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165% того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы. Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего количества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато. При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм

Рис. 64-2. Накопление дигоксина во времени при введении единичной ежедневной поддерживающей дозы в отсутствие нагрузочной дозы.

Независимо от величины нагрузочной дозы после проведения поддерживающей терапии в течение времени, соответствующего 3-4 периодам полувыведения, количество лекарственного средства в организме определяется величиной поддерживающей дозы. Независимость уровней содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии от его нагрузочной дозы проиллюстрировано на рис. 64-3, из которого видно, что выведение любого лекарственного средства практически завершается через 3-4 периода его полувыведения.

Факторы, определяющие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания. Важным фактором, определяющим уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания после введения единичной дозы, является степень распределения его в организме. Например, если распределение дозы в 3 мг крупномолекулярного лекарственного средства ограничивается объемом плазмы крови, равным 3 л, то его концентрация в плазме будет составлять 1 мг/л. Однако если лекарственное средство распределяется таким образом, что 90% его количества покидает плазму, то в 3 литрах ее объема останется только 0,3 мг, и концентрация этого лекарственного средства в плазме крови будет составлять 0,1 мг/л. Степень внесосудистого распределения в фазе уравновешивания может быть выражена кажущимся объемом распределения, или Vd, выражающим зависимость между количеством лекарственного средства в организме и его концентрацией в плазме крови в фазе уравновешивания:

Количество лекарственного средства в организме выражается в единицах массы (например, в миллиграммах), а его концентрация в плазме крови-в единицах массы, приходящейся на единицу объема (например, в миллиграммах на литр). Таким образом, Vd-это гипотетический объем, в котором было бы распределено некоторое количество лекарственного средства, если бы его концентрация во всем этом объеме была равна его концентрации в плазме крови. Хотя эта величина не отражает реальный объем, она представляется важной, поскольку определяет долю общего количества лекарственного средства, содержащегося в плазме крови, а следовательно, и ту его долю, которая будет выведена из организма. Приближенное значение Vd в фазе уравновешивания можно получить путем определения концентрации лекарственного средства в плазме крови во временной точке 0 (Ср0) при помощи обратной экстраполяции кривой фазы уравновешивания к временной точке 0 (см. рис. 64-1). Сразу после внутривенного введения лекарственного средства, когда его количество в организме во временной точке будет равно введенной дозе:

При введении крупномолекулярного лекарственного средства, упомянутого выше, величина Ср0 в 1 мг/л после введения дозы 3 мг, согласно формуле, указывает на то, что Vd - это реальный объем, равный объему плазмы крови. Однако этот случай является исключением, так как для большинства лекарственных средств величина Vd будет больше, чем объем плазмы крови; поглощение многих лекарственных средств клетками настолько значительно, что уровни их содержания в тканях превышают соответствующие значения в плазме крови. Для таких лекарственных средств гипотетическая величина Vd велика и превышает объем всей жидкости в организме. Например, величина Ср0, полученная путем экстраполяции после введения 50 мг лидоксина, составляет 0,42 мг/л, откуда следует, что величина Vd равна 119 л (см. рис. 64-1).

Поскольку выведение лекарственных средств из организма осуществляется главным образом почками и печенью, целесообразно рассматривать этот вопрос в соответствии с понятием клиренса. Например, в почках независимо от того, в какой степени выведение лекарственного препарата обусловливается фильтрацией, секрецией или реабсорбцией, конечным результатом является уменьшение концентрации лекарственного средства в плазме крови по мере его прохождения через этот орган. Степень уменьшения концентрации лекарственного средства выражается в виде коэффициента экстракции, или Е, который является постоянной величиной в течение всего времени, пока происходит выведение как процесс первого порядка:

Где Са - концентрация в плазме артериальной крови; Св - концентрация в плазме венозной крови.

Если экстракция завершена, то Е= 1. Если суммарный протекающий через почки в единицу времени поток равен Q (мл/мин), то общий объем плазмы, из которого полностью удаляется лекарственное средство в единицу времени (клиренс из организма, С1), определяется как Спочек = QE.

Если коэффициент почечной экстракции пенициллина равен 0,5, а поток плазмы через почки составляет 680 мл/мин, то почечный клиренс пенициллина будет равен 340 мл/мин. Если коэффициент экстракции высок, как в случае почечной экстракции аминогиппурата или печеночной экстракции пропранолола, то клиренс будет являться функцией кровотока в данном органе.

Клиренс лекарственного средства из организма - сумма клиренсов из всех органов выведения - служит самой лучшей мерой эффективности процессов выведения. Если лекарственное средство выводится и почками, и печенью, то:

Cl=Clпочек + Сlпечени

Таким образом, если у здорового человека пенициллин выводится посредством почечного клиренса, равного 340 мл/мин, и печеночного, равного 36 мл/мин, то общий клиренс составит 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится наполовину, то величина общего клиренса составит 170-1-36, или-206 мл/мин. При анурии общий клиренс будет равен печеночному клиренсу.

Во время каждого прохождения крови через орган выведения из организма может быть удалена только та доля лекарственного средства, которая находится в плазме крови. Чтобы установить влияние клиренса плазмы одним или несколькими органами на скорость выведения лекарственного препарата из организма, необходимо связать клиренс с объемом «плазменных эквивалентов», подлежащих очищению, т. е. с объемом распределения. Если объем распределения составляет 10000 мл, а клиренс равен 1000 мл/мин, то за 1 мин будет выводиться 1/10 доля всего количества лекарственного средства, находящегося в организме. Эту величину, Cl/Vd, называют константой долевой скорости выведения и обозначают символом k:

Умножив величину k на общее количество лекарственного средства, находящегося в организме, можно определить фактическую скорость выведения в любой данный момент времени:

Это общее для всех процессов первого порядка уравнение гласит, что скорость выведения вещества пропорциональна уменьшению его количества.

Поскольку период полувыведения t1/2 является временным выражением экспоненциального процесса первого порядка, он связан с константой долевой скорости выведения k следующим образом:

Если лекарственное средство присутствует в форменных элементах крови, расчет его экстракции и клиренса из крови более физиологичен, чем из плазмы; поскольку

Линейная зависимость между k и клиренсом креатинина дает возможность использовать k для расчета изменений в выведении лекарственного средства при уменьшении клиренса креатинина в случае почечной недостаточности. Период полувыведения связан с величиной клиренса нелинейной зависимостью. Зависимость

Отражает влияние клиренса и объема распределения на период полувыведения. Так, период полувыведения укорачивается при стимулировании фенобарбиталом активности ферментов, ответственных за печеночный клиренс лекарственного средства, и удлиняется, если почечный клиренс лекарственного средства снижается вследствие почечной недостаточности. Кроме того, укорочению периода полувыведения некоторых лекарственных средств способствует уменьшение объема их распределения. Так, например, если при сердечной недостаточности объем распределения уменьшается параллельно с уменьшением клиренса, снижение клиренса вызовет лишь очень небольшие изменения в продолжительности периода полувыведения лекарственного препарата, но уровень его содержания в плазме крови возрастет, как это происходит в случае с лидокаином. При лечении больных после передозировки лекарственных средств влияние гемодиализа на их выведение будет зависеть от объема распространения. Если объем распространения велик, как в случае трициклических антидепрессантов , выведение такого препарата, даже с помощью диализатора с высоким клиренсом, будет происходить медленно.

Величина доли лекарственного вещества, экстракция которой обеспечивается органами выведения, также определяется степенью связывания лекарственного средства с белками плазмы крови. Однако изменение степени связывания с белками будет значительно влиять на коэффициент экстракции только в тех случаях, когда выведение ограничивается не связанной с белками (свободной) фракцией лекарственного вещества в плазме. Степень влияния связывания лекарственного средства с белком на выведение зависит от его относительного сродства к процессу связывания с белками плазмы и к процессу выведения. Так, высокая степень сродства транспортной анионной системы почечных канальцев со многими лекарственными средствами обусловливает выведение как связанной, так и несвязанной их фракции из плазмы крови, а эффективность процесса удаления из крови большей части пропранолола печенью обеспечивается высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.

Устойчивое состояние. При непрерывном введении лекарственного средства в условиях устойчивого состояния скорость введения будет равна скорости его выведения. Следовательно,

При соответствующих размерностях единиц количества, объема и времени.

Таким образом, если известен клиренс (С1), можно вычислить скорость введения, необходимую для достижения данного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови. Определение клиренса лекарственного средства обсуждается в разделе, посвященном заболеваниям почек.

В том случае, если лекарственное средство вводят дробно, приведенную выше зависимость между его концентрацией в плазме крови и количеством, вводимым за один междозовый интервал, можно выразить следующим образом:

Средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови (Срсредняя) отражает возможные колебания уровня содержания лекарственного средства в плазме крови (выше или ниже его среднего значения) во время междолевого интервала (см. рис. 64-2).

При пероральном введении лекарственного средства только некоторая доля (F) введенной дозы может попасть в систему кровообращения. Низкая биодоступность его может быть обусловлена неудачным изготовлением лекарственной формы, которая не распадается или не растворяется в жидкостях пищеварительного тракта. Существующие стандарты контроля за изготовлением лекарственных форм снизили остроту этой проблемы. Абсорбция лекарственных средств после перорального введения может подавляться взаимодействием различных препаратов. Биодоступность снижается также в результате метаболизма лекарственного средства в пищеварительном тракте и/или в печени во время процесса абсорбции, что носит название эффекта первичного происхождения и представляет особенно важную проблему для тех лекарственных веществ, которые обильно экстрагируются этими органами. Часто это приводит к значительной разнице в степени биодоступности таких лекарственных средств у разных больных. Лидокаин, применяемый для купирования аритмий, не назначают перорально именно вследствие наличия у него высокого эффекта первичного прохождения. Лекарственные средства, вводимые внутримышечно, также могут иметь низкую биодоступность (например, фенитоин). При возникновении-какой-либо неожиданной реакции на введение лекарственного средства следует рассмотреть в качестве возможной причины этого вопрос о его биодоступности. Это также следует учитывать при расчете дозового режима:

Выведение лекарственных средств, не следующих кинетике процессов первого порядка. Выведение некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин, салицилаты и теофиллин, не следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка в тех случаях, когда их количества в организме находятся в терапевтическом диапазоне. Клиренс подобных лекарственных препаратов изменяется по мере снижения уровней их содержания в организме во время процесса выведения или после изменений вводимой дозы. Такой процесс выведения называют дозозависимым. В соответствии с этим продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного средства снижается наполовину, уменьшается по мере снижения уровня его содержания в плазме крови; это половинное время не является истинным периодом полувыведения, поскольку термин «период полувыведения» относится к кинетическим закономерностям процессов первого порядка и является величиной постоянной. Выведение фенитоина-дозозависимый процесс, и при очень высоких уровнях его содержания (в токсическом диапазоне) половинное время выведения может превышать 72 ч. По мере снижения концентрации препарата в плазме крови клиренс увеличивается и двукратное снижение концентрации его в плазме будет достигнуто через 20-30 ч. Если выведение лекарственного средства следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка, между уровнем его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость и удвоение дозы препарата должно привести к удвоению уровня его содержания в плазме крови. Однако если выведение лекарственных средств происходит в соответствии с кинетическими закономерностями дозозависимых процессов, увеличение вводимой дозы может сопровождаться непропорционально высоким возрастанием уровня содержания его в плазме крови. Так, при увеличении суточной дозы фенитоина с 300 до 400 мг уровень его содержания в плазме возрастает более чем на 33%. Степень этого увеличения непредсказуема, так как степень отклонения клиренса от закономерностей процесса первого порядка различна у разных больных. Выведение салицилатов при высоких уровнях их содержания в плазме крови также следует кинетическим закономерностям дозозависимого процесса, поэтому следует соблюдать осторожность при введении их в больших дозах, особенно детям. Метаболизм этанола также является дозозависимым процессом, что влечет за собой очевидные последствия. Механизмы, обусловлю вающие кинетические закономерности дозозависимых процессов, могут включать в себя насыщение, лимитирующее скорость метаболизма, или обратное угнетение продуктом реакции фермента, лимитирующего скорость метаболизма.

Индивидуализация лекарственной терапии

Для успешного проведения лечения очень важно знать факторы, модифицирующие действие того или иного лекарственного средства, поскольку это в значительной степени может обеспечить максимальную пользу и минимальный риск для каждого больного.

Изменение дозы лекарственного средства при заболеваниях почек. Если основным путем выведения лекарственного средства из организма является экскреция с мочой, то почечная недостаточность может приводить к уменьшению его клиренса и, следовательно, к замедлению выведения из организма. В таких случаях введение обычной дозы препарата приведет к большему накоплению его и повышенной вероятности токсических реакций. Для предотвращения этого следует так изменить дозировку, чтобы средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у больного с нормальной функцией почек, а устойчивое состояние наступало примерно через такой же промежуток времени. Это особенно важно в случае применения лекарственных средств, обладающих большим периодом полувыведения и узким диапазоном терапевтических доз (например, дигоксина).

Один из подходов состоит в том, чтобы вычислить долю нормальной дозы, которую следует вводить с обычным междозовым интервалом. Величину этой доли можно определить исходя или из клиренса данного лекарственного средства (Сl), или из константы (k) скорости выведения доли его дозы, основываясь на том, что и почечный клиренс, и величина k пропорциональны клиренсу креатинина (Сlкр). Клиренс креатинина лучше всего определять непосредственно, однако можно использовать и показатель содержания креатинина в сыворотке крови (Скр). Определяют величину клиренса с помощью следующего уравнения (для мужчин):

При расчете величины клиренса для женщин, полученную с помощью этого уравнения, величину следует умножить на 0,85. Такой способ расчета величины С1кр не пригоден для больных, страдающих тяжелой почечной недостаточностью (Скр> 5 мг/дл), или в случае быстро изменяющейся функции почек.

Расчет дозы исходя из величины клиренса. Расчет дозы лекарственного средства точнее всего производится на основе известного клиренса этого вещества. По имеющимся данным о клиренсе какого-либо лекарственного средства его дозу при почечной недостаточности (Дозапн) можно вычислить из следующего соотношения:

С1 = С1почечный + С1непочечный; где пн - почечная недостаточность,

Доза - поддерживающая доза при нормальной функции почек

(Clкp прибл. равно 100 мл/мин),

Сl - клиренс из всего организма при нормальной функции почек, Сlпн - клиренс из всего организма при почечной недостаточности. Величины клиренса в норме и клиренса при почечной недостаточности можно определить, используя приведенные в табл. 64-1 данные, из следующих соотношений:

Таблица 64-1. Клиренс лекарственных средств

Нормальные значения почечного клиренса - это не значения, которые соответствуют клиревсу креатинина, равному 100 мл/мин.

Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна приблизительно 0,75, а F ампициллина - 0,5. Один микрограмм пенициллина G=1,6ЕД.

Значения Сlпочечный, приведенные в табл. 64-1, определены при Сlкр=100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения Сlпочечный на частное от деления измеренного Сlкр (в мл/мин) на 100 мл/мин.

Для гентамицина в норме при значениях Сlпочечный 78 мл/мин и Сlнепочечный 3 мл/мин общий клиренс (Сl) равен 81 мл/мин. Следовательно, при Сlкр 12 мл/мин, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то

Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обеспечивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек; однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и нижними значениями будет менее выраженной.

В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100% вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной недостаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:

Где время, количество лекарственного средства и объем представлены в однородных единицах измерения:

Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 25 мл/мин, концентрации карбенициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:

Таблица 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза0), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)

Рис. 64-4. Номограмма для определения величины долевой дозы у страдающих почечной недостаточностью больных (способ пользования номограммой описан в тексте).

Следовательно, карбенициллина динатриевую соль следует вводить со скоростью 2700 мкг/мин.

Если метод расчета дозы, основанный на достижении желательного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови, будет применен при интермиттирующем его введении, то особое внимание следует уделить тому, что этот расчет базируется на среднем уровне содержания лекарственного средства в плазме и пиковые уровни его содержания будут выше. Кроме того, если вводимое перорально лекарственное средство не полностью абсорбируется, то полученную расчетом дозу следует разделить на значение доли (F), попадающей в систему кровообращения (см. выше).

Расчет дозы исходя из величины константы долевой скорости выведения (k). Для многих лекарственных средств отсутствуют данные об их клиренсе при почечной недостаточности. В этих случаях долю нормальной дозы, необходимую для такого больного, можно приблизительно рассчитать, основываясь на величине отношения константы долевой скорости выведения из организма при почечной недостаточности (kпн) к аналогичной константе при нормальной функции почек (k). Такой подход предполагает, что заболевание почек не влияет на распределение лекарственного средства (Vd), и его доза может быть рассчитана исходя из величины клиренса:

Поскольку отношение kпн/k представляет собой долю обычной дозы, применяемой при данной степени тяжести почечной недостаточности, его называют долевой дозой; определяется оно на основе данных, приведенных в табл. 64-2, и на соответствующей номограмме (рис. 64-4). В табл. 64-2 приведены значения доли обычной дозы лекарственного средства, требуемой при клиренсе креатинина, равном 0 (долевая дозао). На номограмме долевая доза представлена в виде функции клиренса креатинина.

Для расчета долевой дозыпн в табл. 64-2 находят соответствующую величину долевой дозы0, наносят ее значение на левую ось ординат номограммы, приведенной на рис. 64-4, и соединяют эту точку прямой линией с правым верхним углом номограммы. Полученная линия показывает величину долевой дозы в диапазоне значений клиренса креатинина от 0 до 100 мл/мин. Точка пересечения перпендикуляра, восстановленного из точки измененного клиренса креатинина (на оси абсцисс), и линии долевой дозы представляет собой координату величины долевой дозы (на оси ординат), соответствующей этому конкретному значению клиренса креатинина. Например, если больному, обладающему клиренсом креатинина, равным 20 мл/мин, требуется введение пенициллина G для лечения инфекции, которая у больного с нормальной функцией почек лечится введением 10000000 ЕД в сутки, то соответствующая доза будет равна 2800000 ЕД в сутки. Эта доза получается путем нанесения на ось ординат величины долевой дозы0 пенициллина G (0,1) и соединения ее прямой линией с верхним правым углом номограммы (см. рис. 64-4). На этой линии долевой дозы для пенициллина G координата для величины клиренса креатинина, равной 20 мл/мин, соответствует величине долевой дозы, равной 0,28 на оси ординат. Следовательно, требуемая доза будет равна 0,28 10000000 ЕД в сутки.

Нагрузочная доза. В дополнение к корректировке поддерживающей дозы при почечной недостаточности необходимо уделить внимание также нагрузочной дозе. Поскольку эта доза предназначена для быстрого доведения концентрации лекарственного средства в плазме крови или, в особенности, уровня его содержания в организме до уровней, соответствующих устойчивому состоянию, нет необходимости изменять обычную нагрузочную дозу, если ее применяют в норме. Выведение многих лекарственных средств происходит достаточно быстро, так что время, необходимое для достижения устойчивого состояния, невелико, и не возникает необходимости применять нагрузочную дозу. С другой стороны, при почечной недостаточности, когда период полувыведения может значительно увеличиться, период накопления может стать недопустимо длительным. В таком случае нагрузочную дозу можно вычислить приведенным выше способом (см. подраздел «Накопление лекарственного средства») применительно к дробному введению лекарственного средства. Примерную величину нагрузочной дозы для непрерывного введения можно определить (когда все единицы согласуются между собой) следующим образом:

Общие соображения относительно определения величины дозы при почечной недостаточности. Вследствие различий в объемах распределения и скорости метаболизма вычисленные значения доз лекарственных средств при почечной недостаточности представляют определенную ценность как позволяющие предотвратить использование завышенных или заниженных доз лекарственных препаратов для большинства больных. Однако наиболее адекватными величины поддерживающих доз будут в том случае, если при необходимости корректировки дозы учитываются действительные уровни содержания лекарственного средства в плазме крови.

При выполнении всех приведенных выше расчетов предполагается, что непочечный клиренс и непочечное значение k при почечной недостаточности - величины постоянные. Фактически же в случае, если почечной недостаточности сопутствует сердечная недостаточность, метаболический клиренс многих лекарственных средств будет сниженным. Соответственно, если при сердечной недостаточности используют лекарственный препарат с узким терапевтическим индексом, такой как дигоксин, было бы разумной предосторожностью при расчете дозы приблизительно наполовину снизить величину непочечного клиренса (или k).

При почечной недостаточности также может происходить накопление активных или токсичных метаболитов лекарственных средств. Например, меперидин (лидол) выводится из организма главным образом посредством метаболизма, и его концентрации в плазме крови при почечной недостаточности меняются мало. Однако концентрация одного из его метаболитов (нормеперидина) в плазме крови заметно возрастает при нарушении его почечного выведения. Так как нормеперидин обладает большей судорожной активностью, чем меперидин, его накопление в организме больных с почечной недостаточностью, возможно, является причиной появления таких признаков возбуждения центральной нервной системы, как раздражительность, подергивание и судорожные припадки, развивающиеся в результате введения больших доз меперидина.

Метаболит новокаинамида М-ацетилновокаинамид действует на сердце аналогично действию его родительского препарата. Поскольку М-ацетилпрокаинамид выводится почти полностью почками, его концентрация в плазме крови возрастает при почечной недостаточности. Таким образом, нельзя оценить токсический эффект прокаинамида при почечной недостаточности, не учитывая действия его метаболитов.

Болезни печени. В отличие от предсказуемого уменьшения почечного клиренса лекарственных средств в случае снижения клубочковой фильтрации невозможно сделать общий прогноз влияния поражений печени на биотрансформацию лекарственных средств (гл. 243). Например, при гепатите и циррозе диапазон изменений клиренса лекарственного средства может уменьшаться или увеличиваться. Даже при запущенной гепатоцеллюлярной недостаточности величина клиренса лекарственного средства обычно уменьшается в 2-5 раз по сравнению с нормой. Однако степень таких изменений невозможно предсказать по результатам обычных исследований функции печени. Следовательно, даже в тех случаях, когда есть подозрение на нарушение печеночного клиренса лекарственного средства, нет оснований для корректировки дозового режима его введения, кроме оценки клинической реакции и определения его концентрации в плазме крови.

Особая ситуация возникает при портокавальном шунтировании, поскольку в этом случае уменьшается эффективный печеночный кровоток. В большей степени это оказывает влияние на те лекарственные средства, которые в норме имеют высокий индекс печеночной экстракции, поскольку их клиренс является главным образом функцией кровотока и уменьшение его приводит к снижению клиренса таких лекарственных средств (например, пропранолола и лидокаина). Кроме того, доля введенной перорально дозы лекарственного препарата, достигающая системы кровообращения, увеличивается, поскольку лекарственное средство минует печень во время процесса абсорбции, избегая тем самым метаболизма первичного прохождения в этом органе (например, меперидин, пентазоцин).

Нарушения кровообращения - сердечная недостаточность и шок. В условиях сниженной перфузии тканей происходит перераспределение минутного объема сердца таким образом, чтобы сохранить приток крови к сердцу и головному мозгу за счет других тканей (гл. 29). Вследствие этого лекарственное средство локализуется в меньшем объеме распределения, повышается концентрация его в плазме крови и в результате ткани подвергаются воздействию этой более высокой концентрации. Если головной мозг или сердце чувствительны к этому лекарственному препарату, их реакция на введение его меняется.

Кроме того, снижение перфузии почек и печени прямо или опосредованно нарушает выведение лекарственного средства этими органами. Таким образом, при тяжелой застойной сердечной недостаточности, геморрагическом или кардио-генном шоке реакция на обычную дозу лекарственного средства может быть чрезмерной, что потребует изменения величины дозы. Например, при сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается приблизительно на 50% и терапевтические уровни содержания его в плазме крови достигаются при скорости введения, равной примерно половине от необходимой в обычных условиях. Наблюдается также значительное уменьшение объема распределения лидокаина, что приводит к необходимости снижения нагрузочной дозы. Считают, что подобные ситуации характерны для прокаинамида, теофиллина и, возможно, хинидина. К сожалению, не существует прогностических признаков изменений фармакокинетики такого типа. Поэтому нагрузочные дозы должны быть заниженными и длительное лечение следует осуществлять при тщательном контроле клинических признаков токсичности и уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.

Нарушение процессов связывания лекарственного средства с белками плазмы. Многие лекарственные средства циркулируют в плазме крови, будучи частично связанными с белками плазмы. Поскольку лишь несвязанное, или свободное, лекарственное средство может быть доставлено в фазе распределения к месту его фармакологического действия, лечебный эффект будет определяться не общей концентрацией циркулирующего в крови лекарственного средства, а концентрацией его свободной фракции. В большинстве случаев степень связывания лекарственного средства с белками постоянна во всем диапазоне терапевтических концентраций, так что индивидуализация терапии на основе общих уровней содержания лекарственного средства в плазме крови не вызовет значительной ошибки. Однако в случае таких состояний, как гипоальбуминемия, заболевания печени и почек, степень связывания, в особенности кислых или нейтральных лекарственных средств, снижается, и поэтому при любом значении уровня содержания препарата в плазме крови концентрация его свободной фракции повышается и возрастает риск токсического действия. При других состояниях, например инфаркте миокарда, хирургических операциях, злокачественных заболеваниях, ревматоидном артрите и ожогах, приводящих к повышению в плазме крови концентрации реактанта острой фазы - ?1-кислого гликопротеина, возникнет противоположный эффект от основных лекарственных средств, связанных с этой макромолекулой. К числу лекарственных средств, для которых подобные изменения играют важную роль, относятся те, у которых в норме с белками плазмы связана большая их часть (>90%), поскольку небольшие колебания в степени связывания вызывают значительное изменение в количестве лекарственного средства, находящегося в свободном состоянии.

Последствия этих изменений в степени связывания с белками, особенно в отношении общего уровня содержания в плазме, определяются тем, зависят ли клиренс и распределение лекарственного средства от концентрации несвязанной фракции или же от общей концентрации в плазме крови. Для многих лекарственных средств выведение и распределение ограничиваются в основном их несвязанной фракцией, и поэтому снижение степени связывания ведет к увеличению клиренса и распределения. В результате этих изменений уменьшается период полувыведения. Изменение дозового режима в условиях пониженной степени связывания лекарственного средства с белками плазмы сводится к тому, что суточную дозу следует вводить не однократно, а разделив ее на части, с интервалами. Индивидуализация терапии в подобных случаях должна основываться на клинических, реакциях больного или на концентрации несвязанной фракции лекарственного средства в плазме крови. При этом важно, чтобы больному не вводилось лекарственное средство в количествах, рассчитанных на основе обычного терапевтического диапазона доз, определяемых по общей концентрации лекарственного средства в плазме крови, поскольку это приведет к чрезмерным реакциям организма на препарат и к возможным токсическим эффектам.

В том случае, если лекарственные средства связываются с ai-кислым гликопротеином, вызванное заболеванием увеличение степени связывания вызовет противоположный эффект-снижение клиренса лекарственного средства и его распределения. В соответствии с этим введение лидокаина с постоянной скоростью для купирования аритмии после инфаркта миокарда приводит к его накоплению в организме. Однако клиренс свободной и фармакологически активной фракции лекарственного средства остается по существу неизмененным. Крайне важно, чтобы необходимая для больного доза не определялась на основе общей концентрации препарата в плазме крови, поскольку это было бы связано с субтерапевтическими уровнями содержания его несвязанной фракции.

Взаимодействие между различными лекарственными средствами

Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изменено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятствовать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напротив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествующих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при проведении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные средства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.

Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными средствами. фармакокинетические взаимодействия - возникающие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их действия и фармакодинамические - при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.

Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существования.

I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступление лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение всасывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообменная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с достаточно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина распространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомендуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их всасывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти препараты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Однако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.

Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают процесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.

Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсорбируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также уменьшает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.

Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выведение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекарственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как правило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.

Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, применяемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изоферментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом происходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.

Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни содержания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значение. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего ферменты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрезмерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявляться, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.

Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного средства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других - весьма незначительное.

Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, активизирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.

В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарственного средства или его связывания. Антигипертензивные лекарственные средства гуанидинового ряда - октадин и??нидин - транспортируются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осуществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуанидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фармакологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и??нидина. Хотя доксепин и аминазин - не столь сильнодействующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У больных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериального давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.

Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин - компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,-также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.

Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давление посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирующих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.

II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма лекарственного средства. Если активная форма лекарственного препарата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувыведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.

Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного метаболизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин - более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешанного действия, чем ранитидин - антагонист - 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окислительного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.

Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарственных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с развитием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алкоголя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (-) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.

Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит - 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стандартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).

Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органических анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может привести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бутадион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспортную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; пробенецид может угнетать эти процессы.

Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.

В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угнетения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.

III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекарственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания лекарственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежеланные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кровотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, получающих лечение варфарином.

Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фермента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение артериального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.

Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведение калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.

Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме

Ацетилирование. Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекарственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой-ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетилкофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарственных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем; быстрое ацетилирование - это аутосомно-доминантный признак.

Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином. Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части населения, считается 200 мг в сутки).

Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35-для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25% сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5-6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 25% и 70% соответственно-для «быстро ацетилирующих».

Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия. У практически здоровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекарственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов. Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисления более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов. Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, каталитическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции. Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.

Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределение каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном; выявлено несколько видов полиморфизма. Аналогично ситуации с N-ацетилированием (см. выше) существуют две фенотипические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая-к фенотипу с низким уровнем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) способности к биотрансформации лекарственных средств.

Например, около 8-10% представителей белой расы не способны образовывать 4-гидроксиметаболит в тесте с дебрисоквином (Debrisoquin), и эта особенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформацин других лекарственных средств, продукт метаболизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебрисоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бутамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности полиморфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3-5% представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения составляет около 20%; таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебрисоквина, по-видимому, уменьшается по мере продвижения с запада (8-10%) на восток (0-1%).

Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату; в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина различается в 100-200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пиковые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения-сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в организме и к преувеличенным фармакологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых присущ метаболический полиморфизм.

Концентрация лекарственного средства в плазме крови - ориентир для проведения терапии

Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и распределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапазона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предписанных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемической и трудноуловимой причиной неэффективного лечения (см. ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количественном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клинических ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного препарата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фенитоином. Поскольку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекарственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентрации его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определения оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обеспечивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характеристики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентрацией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие недостаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.

Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза - эффект для гипотетической популяции (рис. 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз, или терапевтическим окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологический эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекарственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, тогда как другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.

Рис. 64-5. Вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей.

Представлена совокупная процентная доля больных, у которых возрастающие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови оказывают как лечебное действие, так и вызывают неблагоприятные эффекты. Терапевтическое окно определяет диапазон таких концентраций лекарственного средства, которые будут обеспечивать достижение лечебного эффекта у большинства больных и вызывать неблагоприятные эффекты у меньшинства.

В табл. 64-4 приведены концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови, обеспечивающие лечебное воздействие и приводящие к возможному развитию неблагоприятных эффектов у большинства больных. Использование этой таблицы в свете рассмотренных выше ориентиров должно способствовать более результативному и безопасному лечению тех больных, которые выпадают из разряда «усредненных».

Участие больного в программах лечения. Измерение концентрации лекарственного средства в плазме крови является наиболее эффективным способом контроля за соблюдением больным медикаментозного режима. Подобная проблема чаще всего возникает в случае долгосрочного лечения таких заболеваний, как гипертония и эпилепсия, и отмечается более чем у 25% больных в случае отсутствия целенаправленных усилий на развитие у человека чувства собственной ответственности за состояние своего здоровья. Иногда подобное несоблюдение режима лекарственной терапии может быть обнаружено путем сочувственного, не носящего обвинительного характера опроса больного, но чаще оно выявляется только после установления того, что концентрация лекарственного средства в плазме крови недопустимо низка или равна нулю. В таких случаях целесообразно сравнить, уровень содержания лекарственного вещества на момент исследования с полученными у этого больного во время нахождения его на лечении в стационаре, чтобы убедиться в том, что несоблюдение режима лекарственной терапии действительно имеет место. После того как врач убедится в нарушении больным предписанного режима лечения, проведение доброжелательного и спокойного обсуждения этой проблемы с больным поможет прояснить причину такого поведения и послужит основой для более деятельного участия больного в дальнейшем лечении. Было опробовано много различных подходов с целью повысить у больного чувство ответственности за состояние своего здоровья; большинство из них основано на сообщении больному более детальной информации относительно характера его заболевания и ожидаемых результатов как в случае успешного лечения, так и в случае неудачи, связанной с его прекращением. Больному следует разъяснить различные проблемы, связанные с лечением и его результатами. Целесообразно максимально упростить режим лекарственной, терапии как в отношении количества назначаемых лекарственных препаратов, так и частоты их введения. Обучение больных тому, чтобы они приняли как должное важность их собственной роли в заботе о своем здоровье, требует сочетания медицинского искусства с медицинской наукой.

Таблица 64-4. Концентрации лекарственных средств в плазме крови: взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами

" Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.

Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.

Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма хозяина. Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, составляет