Особенности проведения химиотерапии при поверхностных формах рака мочевого пузыря. Особенности проведения химиотерапии при поверхностных формах рака мочевого пузыря Химиотерапия после тур мочевого пузыря

Для цитирования: Фигурин К.М. Химиотерапия опухолей мочевыводящих путей // РМЖ. 2003. №11. С. 631

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

К мочевыводящим путям относятся собирательные канальцы, чашечки, лоханка, мочеточник, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал. Слизистая оболочка их покрыта переходным эпителием за исключением дистальной части уретры, выстланной плоским эпителием. Переходный эпителий имеет генетическое и морфологическое сходство на протяжении всего мочевыделительного тракта. Кроме названия «переходный эпителий», в литературе часто используется термин «уротелий».

Среди органов мочевыводящих путей мочевой пузырь наиболее часто поражается злокачественными новообразованиями: рак мочевого пузыря составляет около 2-2,5% среди всех онкологических заболеваний . В структуре онкологической заболеваемости населения России на долю рака мочевого пузыря приходится 4,4% от всех опухолей мужского населения и 1,1% - женского . Опухоли лоханки и мочеточника встречаются значительно реже и составляют соответственно около 7% и 1% от всех злокачественных новообразований почек и верхних мочевыводящих путей. Первичный рак уретры встречается очень редко.

Более 90% опухолей мочевыводящих путей представлено переходноклеточным раком, около 7% приходится на долю плоскоклеточных новообразований, редко встречается аденокарцинома.

В большинстве работ, посвященных химиотерапии уротелиального рака, рассматриваются вопросы лечения рака мочевого пузыря (РМП). Предполагается, что переходноклеточные опухоли верхних мочевыводящих путей реагируют на химиотерапию так же, как и новообразования мочевого пузыря.

Лекарственная терапия применяется как при поверхностном, так и при инвазивном и диссеминированном раке мочевого пузыря. При поверхностных новообразованиях внутрипузырная химиотерапия применяется главным образом после радикального хирургического удаления опухоли. Основная цель адъювантной химиотерапии - профилактика рецидивов заболевания и предупреждение прогрессии опухоли .

Наиболее активными химиопрепаратами при внутрипузырном применении считаются тиофосфамид, митомицин С, доксорубицин, эпирубицин. Применяются различные разовые дозы и схемы лечения. По суммированным данным многих авторов, проводивших рандомизированные исследования по изучению влияния профилактической химиотерапии на частоту рецидивов РМП, рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря составили в среднем около 60%. Профилактическое применение тиофосфамида снижало их частоту в среднем на 17%, доксорубицина - на 18%, митомицина С - на 15% .

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное число больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной внутрипузырной химиотерапии на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .

Интересные данные были опубликованы Tolley и соавт. по адъювантному применению митомицина С у больных поверхностным раком мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Авторы провели анализ частоты рецидивов рака мочевого пузыря в трех группах больных: в 1 группе 40 мг митомицина вводили в мочевой пузырь на 1 ч не позже чем через 24 ч после ТУР, во 2 группе митомицин вводили однократно после ТУР в той же дозе, а затем подобные инстилляции выполняли 1 раз в 3 месяца на протяжении года, в 3 группе адъювантную терапию не проводили. Анализ показал, что риск рецидива снизился в 1 группе на 34%, во 2 группе на 50% (р=0,01 и 0,0001) по сравнению с 3 группой больных.

Необходимо отметить, что внутрипузырная адъювантная химиотерапия уступает по эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Последняя не только снижает частоту рецидивов в среднем на 45% , но и уменьшает вероятность прогрессии опухоли . Трансуретральная резекция мочевого пузыря с последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ считается «золотым стандартом» лечения поверхностного рака мочевого пузыря. К сожалению, высокая токсичность БЦЖ ограничивает возможности ее применения.

Европейская урологическая ассоциация рекомендует всем больным после ТУР однократную внутрипузырную инстилляцию химиопрепарата. Больные с низким риском возникновения рецидива в дальнейшем проведении химиотерапии не нуждаются. Больным со средней и высокой степенью риска развития рецидива следует провести 4-8-недельный курс внутрипузырной химотерапии или БЦЖ-терапии. Целесообразность поддерживающей внутрипузырной химиотерапии более 6 месяцев, если нет рецидива, не доказана .

Изучаются новые препараты для химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Dalbagni и соавт провели 1 фазу исследования по внутрипузырному применению гемцитабина у 18 больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к БЦЖ-терапии. Применялись дозы от 500 до 2000 мг. Гемцитабин вводили в мочевой пузырь на 1 час дважды в неделю в течение 3 недель. После недельного перерыва проводили второй такой же курс химиотерапии. В результате лечения у 7 пациентов зарегистрирована полная регрессия опухоли (отрицательные данные цитологического и гистологического исследований), а у 4 - смешанный ответ (отрицательные результаты биопсии, но положительные данные цитологического исследования). В настоящее время проводится несколько исследований по изучению эффективности гемцитабина при поверхностном раке мочевого пузыря.

Кроме адъювантного применения, внутрипузырная химиотерапия может быть использована и как самостоятельный метод лечения. Обычно в таких случаях речь идет о больных раком мочевого пузыря in situ или о больных поверхностными опухолями, которым по тем или иным причинам невозможно провести оперативное лечение. Наиболее часто для внутрипузырной химиотерапии применяется митомицин. Однако эффективность химиотерапии рака in situ уступает эффективности БЦЖ-терапии .

Для повышения эффективности в схему лечения включают несколько химиопрепаратов или применяют комбинацию химиотерапии с иммунотерапией . Сочетанное применение нескольких препаратов позволяет добиться удовлетворительных результатов и одновременно снизить токсичность БЦЖ-терапии.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось также изучение эффективности внутрипузырной химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря. Применялись адриабластин, фармарубицин, тиофосфамид и митомицин. Было показано, что наиболее эффективными препаратами для лечения папиллярного рака мочевого пузыря являются фарморубицин (частота объективной ремиссиии составила 64,3%) и митомицин (частота полной регрессии 30,8%, частичной регрессии - 15,4%). В плане адъювантной химиотерапии применялись адриамицин и тиотэф. Наибольшую эффективность показал тиофосфамид, применение которого позволило уменьшить частоту рецидивов на 21,6% по сравнению с контрольной группой больных, не получавших после ТУР адъювантного лечения .

Что касается поверхностных опухолей почечной лоханки и мочеточника, то методом выбора считается оперативное лечение (внутриполостная химиотерапия практически не применяется). Обсуждаются вопросы внутриполостной БЦЖ-терапии, имеются немногочисленные публикации о результатах иммунотерапии, но широкого применения метод пока не нашел.

Переходноклеточный рак уретры развивается чаще всего вторично у больных раком мочевого пузыря. При поражении уретры предпочтение отдается оперативному методу лечения. Попытки внутриуретрального введения химиопрепаратов немногочисленны, и судить об эффективности такого метода лечения крайне сложно.

Системная химиотерапия при уротелиальном раке стала бурно развиваться в 80-е годы прошлого столетия и применялась первоначально при диссеминированных опухолях. После того как была доказана эффективность метотрексата и других противоопухолевых агентов, таких как доксорубицин, цисплатин, винбластин, настала очередь применения комбинаций этих препаратов. Были разработаны схемы химиотерапии , основными из которых являлись CMV (цисплатин 100 мг/м 2 внутривенно капельно во 2-й день, метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни, винбластин 4 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни), CISCA (цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно в 1-й день, доксорубицин 40 мг/м 2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 1-й день), MVAC (метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 15 и 22 дни, винбластин 3 мг/м 2 внутривенно во 2, 15 и 22 дни, доксорубицин 30 мг/м 2 внутривенно во 2 день, цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно во 2 день) . Наибольшая эффективность была отмечена при применении режима M-VAC : объективный эффект был зарегистрирован у 72% больных, причем у 36% - полная ремиссия. Результаты лечения были лучше у больных с метастазами в лимфатические узлы, чем у больных с висцеральными метастазами. У больных с полной регрессией опухоли отмечалась длительная выживаемость. Метастазы рака почечной лоханки и мочеточника были более чувствительными к химиотерапии, чем метастазы рака мочевого пузыря .

В последующем было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух режимов химиотерапии: CISCA и M-VAC. Полная и частичная регрессия опухоли отмечалась в 65% при использовании режима M-VAC и в 46% при применении схемы CISCA (р<0,05). Средняя выживаемость была 11,2 мес. и 8,4 мес. после применения M-VAC и CISCA соответственно . Таким образом, схема M-VAC подтвердила свое преимущество перед другими видами комбинированной химиотерапии и до последнего времени считалась основным режимом при лечении больных распространенным уротелиальным раком.

Успехи химиотерапии диссеминированных уротелиальных опухолей привели к тому, что она стала применяться при местнораспространенном раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантного и адъювантного лечения.

Задачами неоадъювантной химиотерапии (ХТ) являются: 1) уменьшение размеров или стадии опухоли; 2) повышение абластичности операции и увеличение резектабельности опухоли; 3) воздействие на микрометастазы.

При проведении неоадъювантной химиотерапии возникает возможность определения чувствительности опухоли к противоопухолевым агентам in vivo. Это очень важный момент, так как он позволяет своевременно сориентироваться относительно дальнейшего лечения больного. В тех случаях, когда ХТ оказалась неэффективной, больному предлагается цистэктомия. Если же после проведения двух курсов лечения отмечается значительное уменьшение опухоли (более 50%), то может быть продолжена ХТ до полной регрессии или добавлена лучевая терапия. Предполагая, что «ответ» микрометастазов будет таким же, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатов лечения. Раннее начало лечения микрометастазов повышает возможности ХТ, так как препараты воздействуют на малые объемы наиболее активной части клеток. Наконец, при полной регрессии новообразования появляется возможность сохранить мочевой пузырь.

Наряду с вышеперечисленными достоинствами неоадъювантная химиотерапия имеет и определенные недостатки: во-первых, не все больные нуждаются в химиотерапии по поводу микрометастазов; во-вторых, используемая комбинированная ХТ достаточно токсична, наблюдаются летальные исходы из-за осложнений лечения; в-третьих, если неоадъювантная химиотерапия будет неэффективна, упускается время для выполнения радикальной операции.

Оценка эффекта неоадъювантной химиотерапии является наиболее сложным моментом. Несмотря на применение самых современных методов исследования (КТ, МРТ) ошибка достигает 30-40%. По данным РОНЦ РАМН, у 75% больных с клинически полной регрессией опухоли, которым была произведена цистэктомия, гистологически находили опухолевые клетки в толще стенки мочевого пузыря. То есть достижение клинически полной регрессии не говорит об излечении больного. Поэтому большинство специалистов выполняет цистэктомию даже больным с клинически полной регрессией опухоли.

Результаты применения неоадъювантной химиотерапии противоречивы. Некоторые авторы сообщают об улучшении отдаленных результатов лечения , другие показывают, что улучшение касается только больных с поздними стадиями заболевания - Т3 - Т4 , третьи не отмечают преимущества в выживаемости больных, получавших предоперационную терапию, по сравнению с теми, кому было проведено только хирургическое лечение . Существует мнение, что неоадъювантная химиотерапия лишь разделяет больных на пациентов с хорошим прогнозом (тех, кто достиг полной регрессии опухоли) и плохим прогнозом (пролеченные с частичным эффектом или без эффекта).

Адъювантная химиотерапия проводится больным с высоким риском развития рецидива после радикальной операции . К факторам, повышающим вероятность рецидива, относят гистологически подтвержденные метастазы в удаленных регионарных лимфатических узлах, опухолевую инфильтрацию паравезикальной клетчатки, инвазию опухоли в лимфатические или кровеносные сосуды.

Положительным качеством адъювантной химиотерапии является то, что она воздействует на предполагаемые микрометастазы - минимальный объем опухоли создает наиболее благоприятные условия для достижения положительного результата. Кроме того, химиотерапия проводится после операции, и в случае ее неэффективности не теряется время до радикального хирургического лечения, как это может быть при проведении неоадъювантной химиотерапии. Основным недостатком послеоперационной химиотерапии является отсутствие контроля за ее эффективностью. Предполагается что часть пациентов получает заведомо неэффективную терапию, которая может привести к нежелательным последствиям.

Было проведено несколько проспективных контролируемых исследований по изучению эффективности адъювантной химиотерапии. В исследование Skinner и соавт. включали больных, которым была произведена цистэктомия по поводу местнораспространенного рака мочевого пузыря (рТ3-4, pN+). Применялась комбинация химиопрепаратов CISCA. Проводили 3-4 курса послеоперационной химиотерапии. Только 61% больных смогли перенести запланированную терапию. Контрольную группу составили пациенты, не получавшие лечения после операции. Средняя выживаемость в группе химиотерапии была 4,3 года, а в контрольной группе - 2,4 года. Послеоперационная химиотерапия позволила увеличить безрецидивный период на 14 мес. Однако различие результатов было недостоверным .

В исследовании Stockle и соавт. у больных раком мочевого пузыря рТ3-4а pN1-2 для адъювантнщй химиотерапии применяли схему M-VAC; 69% больных получили 2-3 курса химиотерапии. В контрольной группе после цистэктомии лечение не проводилось. При среднем сроке наблюдения 24 мес. рецидив заболевания выявлен у 17% больных, получавших послеоперационное лечение, и у 78% - в контрольной группе. Достоверных различий в общей выживаемости не получено, хотя безрецидивная выживаемость была выше в группе химиотерапии .

Единого мнения об эффективности адъювантной химиотерапии не существует. Некоторые авторы считают, что она позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в группе больных с высоким риском развития рецидива в среднем на 20-30%. Однако вопрос о целесообразности адъювантного лечения остается предметом исследований.

Применение при уротелиальном раке схем химиотерапии, в основе которых лежит использование цисплатина, связано с существенной токсичностью. Токсические проявления заключаются в развитии нейтропении и инфекционных осложнений на ее фоне; выраженных мукозитов, вызывающих трудности в приеме пищи, диаррею, которые ухудшают общее состояние больного, приводят к потере веса, слабости. Кроме того, наблюдаются тошнота и рвота, почечная, кардиальная и неврологическая токсичность. Несмотря на успехи химиотерапии при диссеминированных опухолях, средняя выживаемость составляет около 1 года, длительная наблюдается лишь у 15-20% больных. Менее 5% пациентов переживают 5 лет. Поэтому требовалось создание новых подходов к лечению уротелиального рака, которые могли бы снизить токсичность терапии и улучшить отдаленные результаты.

Одним из таких подходов явилось увеличение доз химиопрепаратов с одновременным применением колониестимулирующих факторов. EORTC было проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивались стандартный режим M-VAC и высокодозный M-VAC на фоне применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Исследование показало, что в группе больных, получавших высокодозный режим, уменьшилась частота мукозитов и проявлений миелотоксичности, однако доля объективных ремиссий и продолжительность жизни была одинаковой в обеих группах . В настоящее время высокодозный режим M-VAC не рекомендован в качестве стандартного лечения.

Новые режимы и схемы лечения при уротелиальном раке стали изучаться в связи с появлением новых химиопрепаратов. Одним из наиболее перспективных является гемцитабин - противоопухолевый агент из группы антиметаболитов , который показал высокую активность у больных переходноклеточным раком уротелия.

Клиническое изучение гемцитабина началось в 1994 году. Во время I фазы испытаний препарата разовая доза гемцитабина составляла 875-1370 мг/м 2 . Препарат вводили путем 30-минутной инфузии еженедельно в течение 3 последовательных недель каждого 4-недельного цикла. Объективный эффект наблюдался у 27% пациентов. В результате этого исследования была определена основная токсичность гемцитабина: нейтропения (53%), анемия (53%), тромбоцитопения (20%), негематологическая токсичность (повышение уровня АСТ, АЛТ) была отмечена у 27%, лихорадка у 60%, рвота у 40%. Также была установлена дозолимитирующая гематологическая токсичность для гемцитабина - 1370 мг/м 2 1 раз в неделю .

Учитывая обнадеживающие результаты I фазы, в нескольких центрах Северной Америки и Европы была проведена II фаза исследования гемцитабина в монотерапии у больных переходноклеточным РМП. Совокупно лечение получили 107 больных диссеминированным РМП, при этом частота ремиссий составила около 25% .

На сегодняшний день закончено несколько крупных исследований в рамках II фазы с использованием схемы гемцитабин-цисплатин. Терапия проводилось по следующей схеме: гемцитабин 1000 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1, 8 и 15 дни; цисплатин 70-100 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1 или 2 день каждого цикла. Интервал между циклами лечения составлял 28 дней. Общий ответ на лечение составил 48-66% при частоте полных ремиссий 15-28% .

Высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации гемцитабина с цисплатином позволили начать ее сравнение со стандартной схемой MVAC. К настоящему времени закончено крупное рандомизированное мультинациональное мультицентровое исследование в рамках III фазы . В исследовании приняли участие 405 пациентов с IV стадией РМП, которые до этого не получали ХТ. В первую группу вошло 203 больных (гемцитабин + цисплатин), во вторую 202 больных (MVAC). Общая выживаемость, время до прогрессирования, прогрессирование на фоне лечения, количество ремиссий (49% при применении гемцитабина с цисплатином и 46% при использовании режима MVAC) были одинаковы в обеих группах. Однако проявления токсичности были меньше и переносимость была лучше при лечении по схеме гемцитабин + цисплатин. Кроме того, при лечении по схеме GC в меньшей степени использовались вспомогательные средства и поддерживающие препараты (переливание крови, антиэметики, анальгетики) .

Таким образом, лечение по схеме гемцитабин + цисплатин оказалось более безопасным и является альтернативой схеме MVAC при местнораспространенном и диссеминированном уротелиальном раке . Схему гемцитабин + цисплатин можно использовать в качестве стандартного лечения у этих больных.

Другой класс противоопухолевых препаратов представляют таксаны. Механизм действия заключается в стимуляции полимеризации клеточного белка тубулина и препятствии его деполимеризации, что приводит к нарушению процесса формирования клеточного веретена и задержке клеток в G2 и М фазах митоза. Применение доцетаксела у больных метастатическим уротелиальным раком в качестве химиотерапии первой линии привело к объективной ремиссии у 31% больных . Однако использование доцетаксела у больных, ранее получавших химиотерапию другими препаратами, позволило добиться ответа лишь у 13% пациентов .

Применение паклитаксела в комбинации с метотрексатом и цисплатином привело к объективной регрессии опухоли у 40% больных, ранее получавших химиотерапию M-VAC . В дальнейшем были изучены сочетания паклитаксела с цисплатином, карбоплатином, однако наиболее перспективным оказалось введение паклитаксела в комбинацию гемцитабина с цисплатином .

В исследовании приняли участие ранее нелеченные пациенты с местнораспространенным или метастатическим РМП, имеющие измеряемые проявления заболевания. Цисплатин вводили в 1 день в фиксированной дозе 70 мг/м 2 . Паклитаксел и гемцитабин вводились в 1 и 8 дни с эскалацией доз. Всего проводилось до 6 курсов химиотерапии с интервалом в 3 недели. В исследование включен 61 больной, в том числе 15 - в I фазе. Дозолимитирующей токсичностью оказалась астения. Для II фазы исследования рекомендован паклитаксел 80 мг/м 2 и гемцитабин 1000 мг/м 2 . Данный режим в окончательном виде получили 49 пациентов. Основной негематологической токсичностью была астения 2 степени у 18 больных, с ранним появлением у 5 из них, и астения 3 степени у 4 пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени наблюдались у 27 (55%) и 11 (22%) больных, соответственно. Фебрильная нейтропения зафиксирована у 11 больных, 1 пациент умер от нейтропенического сепсиса. Комбинация показала себя активной при всех дозовых уровнях. Эффект оценен у 58 из 61 пациента. Достигнуто 16 (27,6%) полных и 29 (50%) частичных эффектов, общая эффективность терапии составила 77,6% (95% доверительный интервал, 60-98%). Медиана выживаемости известна только у больных из I фазы исследования, которая составила 24 мес. Авторы делают вывод, что комбинация паклитаксела, цисплатина и гемцитабина показала себя безопасной и высокоактивной у больных распространенным РМП .

У больных уротелиальными опухолями нередко развивается нарушение функции почек, в связи с чем применение схем химиотерапии с включением цисплатина бывает нежелательным. Необходимы альтернативные режимы лечения. Hussain и соавт. изучили эффективность комбинации паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина у 49 больных распространенным уротелиальным раком, не получавших ранее химиотерапии. Лечение проводилось по схеме: паклитаксел 200 мг/м 2 в 1-й день, карбоплатин AUC-5 в 1-й день и гемцитабин 800 мг/м 2 в 1 и 8-й дни. У 43 больных был переходноклеточный, у 6 - плоскоклеточный или смешанный рак. Всего проведено 272 курса химиотерапии, в среднем каждый больной получил по 6 курсов (от 1 до 15). Основной токсичностью оказалась гематологическая: нейтропения 3-4 степени (у 17 и 19 больных соответственно), тромбоцитопения 3 степени - у 15 больных, 4 степени - у 6, анемия 3 и 4 степени зарегистрирована у 10 и 2 больных соответственно. Периферическая нейропатия 3 степени отмечена у 4 больных, диарея - у 2 больных. Частота фебрильной нейтропении составила 1,4%, летальных исходов вследствие токсичности отмечено не было. Оценить эффективность лечения удалось у 47 больных из 49. У 15 пациентов (32%) отмечена полная регрессия заболевания, у 17 (36%) - частичная регрессия. Объективный эффект встречался при всех локализациях опухоли, в т.ч. у 15 (68%) из 22 больных с висцеральными метастазами. Средняя продолжительность жизни составила 14,7 месяцев, 1 год прожили 59% больных. Таким образом, комбинация паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина показала высокую эффективность при лечении больных распространенным раком уротелия.

Таким образом, достигнутые в последнее десятилетие результаты лекарственной терапии уротелиального рака позволяют отнести его к химиочувствительным опухолям. При поверхностных новообразованиях мочевого пузыря высокую эффективность в предупреждении рецидивов показало однократное внутрипузырное введение митомицина непосредственно после трансуретральной резекции. При местнораспространенных и диссеминированных опухолях появился новый стандарт химиотерапии - режим гемцитабин + цисплатин. Он столь же эффективен, как схема M-VAC, но менее токсичен и легче переносится больными. Дальнейшие перспективы лекарственной терапии уротелиального рака связаны с изучением трехкомпонентных комбинаций с включением таксанов, разработкой режимов химиотерапии второй линии, преодолением механизмов резистентности опухоли.

Литература:

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. «Злокачественные новообразования России и странах СНГ в 2000 г.». Москва, 2002.

2. Lamm D.L. «Diagnosis and treatment оf bladder cancer». «Anti-Cancer Drugs.»- 1992.- Vol 3 (Suppl 1).- P. 39-47.

3. Kurth K., Tunn U., Ay R., Schroder F.H. et al. «Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone». «J. Urol., 1997, Vol. 158, № 2, P. 378-384.

4. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. «Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup». «J. Urol.», 1996, Vol. 155, № 4, P. 1233-1238.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. «Intravesical Bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patient with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials». J.Urol., 2002, Vol. 168, No 5, P. 1964-1970.

6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G., et al. «Guidelines on bladder cancer» «Europ. Urol.», 2002, Vol. 41, No 2, P. 105-112.

7. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J., et al. «Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder». «J. Clin. Oncol.», 2002, 20: 3193-3198.

8. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P., Jahnson S., et al.. «A randomized prospective study comparing long-term intravesical instillations of Mitomycin C and Bacillus Calvette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma». «J.Urol.»1996, V.156, N2 (part 1), Р 372-376.

9. Sekine H., Fukui I., Yamada T., et al. «Intravesical Mitomycin C and Doxorubicin sequential therapy for carcinoma in situ of the bladder: a longer followup result». «J. Urol.», 1994, Vol. 151, No. 1, P. 27-30.

10. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. «Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study». «J. Urol.», 1999, Vol. 162, № 2, P. 339-342»

11. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P-U., et al. «A Nordic study comparing intravesical instillations of alternating Mitomycin C and BCG with BCG alone in carcinoma in situ of the urinary bladder». «J. Urol.», 1999, Vol. 161, № 4 AUA Annual Meeting May 1-6, 1999, Dallas, Texas. P. 286 № 1107.

12. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Бурназ А.О. «Внутрипузырная химиотерапия поверхностных опухолей мочевого пузыря». «Урол. и нефрол.», 1992, № 4-6, стр. 13-15.

13. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Чебын Н.Л. «Наш опыт лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря». «Урол. и нефрол.», 1995, № 5, стр. 35-37.

14. Harker W., Meyers F.J, Freiha F.S., et al. «Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): An effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract: A Northern California Oncology Group study». «J. Clin. Oncol.», 1985, 3: 1463-1470

15. Logothetis C.J., Samuels M.L., Ogden S., et al. «Cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy for patients with locally advanced urothelial tumors with or without nodal metastases». «J. Urol.», 1985, Vol. 134, P.460-464.

16. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. «Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium». «J. Urol.», 1985, Vol. 133, P. 403-407.

17. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. «Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: efficacy and patterns of response and relapse». «Cancer», 1989, Vol. 64, P. 2448-2458.

18. Logothetis C.J., Dexeus F., Sella A., et al. «A prospective randomized trial comparing CISCA to M-VAC chemotherapy in advanced metastatic urothelial tumors». «J. Clin. Oncol.», 1989, 8: 1050-1055.

19. Regalado R.I., Chechile G.E., Errando C., Marcuello E., et al. «Neoadjuvant chemotherapy (carbovin) in invasive bladder cancer». «J. Urol.», 1997, Vol. 157, № 4. AUA ninety-second annual meeting, April 12-17, 1997. No 1513.

20. Malmstrom P-U., Rintala E., Wahlqvist R., Hellstrom P., et al.. «Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: nordic cystectomy trial I». «J. Urol.», 1996, Vol. 155, № 6, P. 1903-1906.

21. Bassi P., Pagano F., Pappagallo G., Cosciani S., et al. «Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: the G.U.O.N.E. multicenter phase III trial». «European Urology», 1988, 33, S1.» XIII Congress of the European Association of Urology, March 21-25, 1998, Barcelona». No 567.

22. Cortesi E. «Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a randomized prospective clinical trial». Thirti-First Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, May 20-23, 1995. Program/Proceedings. Los Angeles, CA. No 623.

23. Per-Uno M., Erkki R., Rolf W., et al. «Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: a randomized study.» «Scand. J. Urol. Nephrol», 1993, 27: 355-362.

24. Skinner D.G., Daniels J.R., Russell C.A., et al. «The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: A prospective comparative trial». «J. Urol.», 1991, Vol. 145, P. 459-464.

25. Stockle M., Meyenburg W., Wellek S., et al. «Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): Improved survival after radical cestectomy and adjuvant cycles of chemotherapy - results of a controlled prospective study.» «J. Urol.», 1992, Vol. 148, P. 302-307.

26. Sternberg C.N., de Mulder H.P., Schornagel J., et al. «Randomized phase III trial in advanced urothelial tract tumors of high dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC». «ASCO 2000, P. 329

27. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M, et al: «Weekly gemcitabine in advanced bladder cancer: a preliminary report from phase I study». «Ann Oncol», 1994, 5: 182-184.

28. DeLena M, Gridelli C, Lorusso V, et al: «Gemcitabine activity (objective responses and symptom improvement) in resistant stage IV bladder cance» (abstract). «Proc Am Soc Clin Oncol», 1996 15: 246.

29. Stadler WM, Kuzel TM, Roth B, et al: «Phase II study of single-agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer.» « J Clin Oncol.», 1997, 15: 3394-3398.

30. Moore MJ, Tannock IF. Ernst DS, et al.. «Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer». «J Clin. Oncol.», 1997, 15, 3441-3445

31. Kaufman D. Stadler W, Carducci M, et al. «Gemcitabine (GEM) plus cisplatin (CDDP) in metastatic transitional cell carcinoma (TCQ: final results of a phase II study». «Proc Am Soc Clin Oncol» 1998.17. 320a. abstract 1235.

32. Mancarella S. Lorusso V. Manzione L, et al. «Gemcitabine/ cisplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract (TCQ: a phase II multicemer trial». «Eur J Cancer» 1999, 35 (Suppl. 4), S347, abstract 1405.

33. Moore JM. Winquist EW, Murray N, et al. «Gemcitabine plus cisplatin, an active regimen in advanced urothelial cancer: a phase II trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group». «Clin Oncol.», 1999.17, 2876-2881.

34. Von der Maase H, Hansen S.W., Roberts J.T. et. al. «Gemcitabine and cisplatin versus MVAC in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study». «J Clin Oncol.», 2000, 17, 3068-3077.

35. de Wit R., Kruit W.H., Stoter G., et al. «Docetaxel (Taxotere): an active agent in metastatic urothelial cancer: results of a phase II study in non-chemotherapy pretreated patients», «Br. J. Cancer», 1998, 78: 1342-1345.

36. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. «Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional cell carcinoma». «J Clin Oncol.», 1997, 15: 1853-1857.

37. Tu S.M., Hossa E., Amato R., et al. Paclitaxel, cisplatin and methotrexate combination chemotherapy is active in the treatment of refractory urothelial malignancies». «J. Urol.», 1995, Vol. 154, P. 1719-1722.

38. Bellmunt J., Guillem V., Paz-Ares L. et al. «Phase I-II Study of Paclitaxel, Cisplatin, and Gemcitabine in Advanced Transitional-Cell Carcinoma of the Urothelium». «J. Clin. Oncol.», 2000, 18: 3247 - 3255.

39. Hussain M., Vaishampayan U., Du W. et al. «Combination Paclitaxel, Carboplatin, and Gemcitabine Is an Active Treatment for Advanced Urothelial Cancer». «J Clin Oncol», 2001, 19:2527-2533.

Чтобы улучшить результаты, полученные при проведении терапевтических мероприятий, направленных на устранение поверхностного рака мочевого пузыря у мужчин, в большинстве случаев применяется адьювантная и внутрипузырная химиотерапия, благодаря которой с помощью достижения максимальной местной эффективности удается предотвратить развитие большинства побочных эффектов от осуществляемой системной терапии. Основная задача при ТУР (трансуретральной резекции) заключается в профилактических целях трансплантации патогенных клеток, а после радикальной ТУР – профилактика прогрессирования.

Показания

Среди основных показаний, при которых необходимо выполнение химиотерапевтических процедур, выделяют следующие:

• диагностирование раковой опухоли in situ;
• множественные новообразования, поражающие мочевой пузырь, когда исключается возможность проведения трансуретральной резекции и существуют определенные противопоказания к цистэктомии.

Кроме того, химиотерапию необходимо применять при некачественно выполненном предыдущем оперативном вмешательстве.

Противопоказания

Формирование относительных противопоказаний к процедуре основывается на некоторых факторах:

• распространенность злокачественной опухоли;
• метастазирование;
• размеры опухолевого новообразования пораженного органа.

Химиотерапию не проводят при:

• заболеваниях психического характера;
• кахексии;
• цистите;
• беременности;
• индивидуальной непереносимости компонентов, входящих в состав препарата;
• сильной гематурии;
• интоксикации, протекающей в тяжелой форме;
• воспалительных процессах;
• распространении метастазов за пределы мочевого пузыря;
• незначительной емкости полости (меньше 150 миллилитров);
• туберкулезе и прочих серьезных патологических состояниях.

Также важно принимать во внимание общее состояние больного.

Используемые препараты

Бурное развитие применения лекарственных препаратов химиотерапевтического воздействия при лечении злокачественных опухолей мочевого пузыря было отмечено в 80-х годах прошлого столетия. Данный факт объясняется тем, что эффективность данных препаратов была научно доказана, благодаря многочисленным исследованиям.

К наиболее востребованным средствам относятся:

• Митомицин С;
• Винбластин;
• Доксорубицин;
• Цисплатин;
• Ифосфамид;
• 5-Фторурацил;
• Карбоплатин;
• Циклофосван.

Именно данные препараты применялись при разработке схем проведения химиотерапевтических мероприятий.

Помимо традиционных конфигураций полихимиотерпии, с повышенным вниманием исследователи стали относиться и к более современным противораковым средствам:

• Гемцитабин;
• Паклитаксел;
• Доцетаксел.

Активно изучались свойства как отдельно взятого препарата, так и их комбинации.

Схема использования лекарственных средств зависела во много многом и от степени течения ракового процесса.

Так, при лечении 1 стадии рака если у пациента выявлялся высокий риск рецидива, то после трансуретральной резекции рекомендовали получать Митомицин С или внутрипузырно БЦЖ.

На второй и третьей стадиях рекомендована неоадьювантная химиотерапия, при проведении которой использовались платиносодержащие схемы (гемцитабин+цисплатин) перед цистэктомией, в случае если сохранялись функции почек, а общее состояние больного было на удовлетворительном уровне.

При проведении химиотерапевтических мероприятий на четвертой стадии рака стандартной считается платиносодержащая комбинированная химиотерапия с теми же препаратами, которые применяются в предыдущем варианте лечения. При стадии Т 4b также допускается проведение лучевой терапии.

Если пациенту циспластин противопоказан, то назначается комбинация карбоплатина или монотерапия с применением таксанов или цитабином.

Побочные эффекты

Вероятность проявления побочных реакций, а также их тяжесть будут зависеть от некоторых факторов, которые включают:

• применяемый препарат;
• дозировку;
• индивидуальную непереносимость компонентов.

Для каждого химиотерапевтического средства существуют свои негативные эффекты, о которых более подробно расскажет лечащий врач. Список наиболее часто встречающихся нежелательных реакций на химиотерапию опухоли мочевого пузыря:

• повышенная утомляемость и ярко выраженная слабость;
• тошнота и рвота;
• кровотечения;
• снижение концентрации кровяных телец;
• отсутствие аппетита;
• стремительная потеря веса;
• ломкость ногтей;
• выпадение волос;
• ощущение сухости во рту;
• формирование язв на слизистых ротовой полости, прямой кишки и мочевого пузыря;
• бесплодие.

При проведении интрафизикальной химиотерапии побочные эффекты встречаются не так часто и их несколько меньше в отличие от системного лечения. Это объясняется воздействием химиопрепаратов непосредственно на слизистую пораженного органа и лишь незначительным проникновением в состав кровяной жидкости.

Одним из наиболее распространенных побочных эффектов в этом случае выделяют раздражение кожи промежности и мочевого пузыря. Данная патологическая реакция сопровождается симптоматикой, характерной при развитии цистита. Больной отмечает дискомфорт при походе в туалет, частые позывы к выведению урины. У одного пациента и десяти возможно появление высыпаний на кожных покровах верхних и нижних конечностей.

Эффективность

На основании всех используемых при лечении злокачественной опухоли мочевого пузыря препаратов были разработаны определенные схемы химиотерапии. Как показали исследования, благодаря комбинированию данных средств, у более чем половины больных удалось достичь положительной динамики.

Было доказано, что получить максимальную эффективность при раке распространенного типа было возможно с применением комбинации M-VAC (Цисплатин + Метотрексат + Доксорубицин + Винбластин).

Также были опубликованы данные о полученном эффекте в результате использования двух схем химиотерапевтического воздействия – M-VAC и CisCA (Доксорубицин, Циспластин и Циклофосфан). Таким образом были сделаны следующие выводы:

• частичной и полной регрессии удалось достичь в 65 и 49 процентах случаев;
• средняя продолжительность жизни составила 11.2 и 8,4 процента соответственно.

Таким образом, в очередной раз удалось доказать, что наиболее эффективной является комбинация M-VAC относительно других химиотерапевтических режимов.

Кроме того, что повсеместно применялись традиционные схемы химиотерапии, ученых заинтересовали и более современные препараты, к которым относятся Доцетаксел, Паклитаксел и Гемцитабин. Их стали активно изучать как по отдельности, так и в совместном применении.

Одной из первых была доказана эффективность Гемцитабина при раке мочевого пузыря местнораспространенного и диссеминированного типа. Подобна реакция была обнаружена при проведении первой фазы лечения. В результате положительный результат был зафиксирован у четырех больных из пятнадцати. Длительность эффекта составила в среднем 16-32 недели. В дальнейшем данные результаты были подтверждены в процессе проведения еще нескольких исследований.

Так, в режиме монотерапии Гемцитабин показал свою эффективность в 26,6%, другими словами, у каждого 4-ого больного, что является высоким показателем.

Комбинация Цисплатина и Гемцитабина активно изучалась при диссеминированной злокачественной опухоли. Больным данные препараты вводились в качестве первой линии, при этом дозу Цисплатина они получали всего лишь раз в 7 дней. При исследовании канадской группы положительный эффект был достигнут в 71 проценте случаев. Таким образом, удалось получить увеличения частоты полного ответа на данную схему в два раза (20%), при том, что при монотерапии Гемцитабином данный показатель равен 10%.

Кроме этого было доказано, что комбинация гемцитабина с цисплатином способствует значительному повышению качества жизни больных в отличие от схемы M-VAC.

Благодаря достигнутым в последние десятилетия результатам химиотерапевтического лечения рака мочевого пузыря, появилась возможность не только улучшать качество жизни пациента, но и увеличивать ее продолжительность. Можно с уверенностью констатировать о появлении нового современного стандарта химиотерапии - схема гемцитабин и цисплатин.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря - один из наиболее распространенных способов воздействия на опухоль с целью приостановления ее роста, закрепления успешного результата операции и снижения риска рецидивов. Она применяется как дополнительная мера после операции в комплексе с лучевой терапией. Химиотерапия оказывает разрушающее воздействие на быстро делящиеся раковые клетки. Благодаря уровню израильской медицины, квалификации специалистов , с которыми сотрудничает наш центр , и применению современных препаратов возможно таргетное, точечное, воздействие на очаг заболевания без поражения здоровых тканей.

“Основная ее задача - снизить риски рецидива патологии. Без назначения местной химиотерапии эти показатели колеблются в районе 70%, с учетом применения методики снижаются до 20-30% ”, - отмечает медицинский консультант D.R.A Medical Элла Сушина.

Желаете получить бесплатную консультацию о процедуре внутрипузырной химиотерапии мочевого пузыря - отправьте нам заявку
или обратитесь по телефону +972-77-4450-480 или +8-800-707-6168 (для жителей России бесплатно).

Внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря

Введение препаратов при химиотерапии рака мочевого пузыря проводится четырьмя способами: системным, внутриартериальным, эндолимфатическим и внутрипузырным. В отличие от первых трех, подразумевающих внутривенное поступление препаратов в лимфатическую систему, при внутрипузырной химиотерапии лекарство вводится непосредственно в больной орган. Такая методика имеет минимум побочных эффектов и переносится легче остальных видов химии.

Применяется точечная химиотерапия преимущественно при поверхностном раке мочевого пузыря на 0 и 1 стадиях опухоли без метастаз после трансуретальной резекции простаты и мочевого пузыря. В более поздних стадиях патологии наибольшую эффективность показывает системная химиотерапия.
Точечная (перфузионная) химиотерапия при раке мочевого пузыря применяется по двум схемам:

• Однократно - непосредственно после оперативного вмешательства
• Адъювантно - противоопухолевые препараты вводятся курсами на протяжении года

Читайте также:
Цель - рак. Таргетная терапия при лечении рака в Израиле
HIFU-терапия для лечения рака в Израиле - шаг навстречу будущему
Биотерапия при лечении рака в Израиле - эффективно и безопасно

Как проходит процедура внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря?

Лекарство вводится напрямую в мочевой пузырь при помощи катетера, затем он удаляется, вещество остается в органе на два часа и выводится естественным путем при мочеиспускании. Таким образом цитостатик практически не попадает в кровь. В отдельных случаях катетер оставляют для удержания лекарства в полости мочевого пузыря. Количество повторений процедуры и ее длительность назначается исходя из индивидуальных показателей и может продлеваться на период до 12 месяцев.

Перед началом местной химиотерапии при раке мочевого пузыря врач предупреждает пациента об ограничении количества потребляемой жидкости и диуретиков, поскольку эти два фактора способствуют снижению концентрации препарата.
Подобная методика лечения рака в Израиле химиотерапией считается мягкой и наиболее безопасной, несмотря на то что все цитостатики и цитотоксины имеют ряд побочных эффектов. При внутрипузырной терапии токсичное влияние на здоровые органы и ткани минимально, однако возможны регулярные проявления цистита. В этом случае пациенту назначаются препараты, облегчающие состояние. В отличие от внутривенной химии, внутрипузырная исключает тошноту, рвоту, выпадение волос.

“В восстановительный период важно придерживаться предписаний врача в отношении количества потребляемой жидкости, питания и образа жизни, от этого напрямую зависит скорость выздоровления ”, - рекомендует наш медицинский консультант Элла.

Курс химиотерапии при раке мочевого пузыря часто дополняется «Синерго» - новейшей методикой гипертермии, или нагревания атипичных клеток при помощи микроволн. Процедура также проводится малоинвазивно при помощи катетера и компьютера, поддерживающего нужную температуру в клетках.

Цена на лечение рака мочевого пузыря с D.R.A Medical

Наш центр специализируется именно на лечении онкологических патологий разного уровня, диагностика рака и все процедуры проводятся на новейшем оборудовании ведущими специалистами страны. Протоколы химиотерапии составляются на основе всесторонне проведенной диагностики и индивидуально подобранных препаратов. Стоимость лечения рака в Израиле посредством точечной химиотерапии рассчитывается в зависимости от схемы терапии, стадии заболевания и общего состояния.

Схема исследования

Введение.

Особую проблему представляет лечение поверхностных опухолей мочевого пузыря, то есть опухолей с инвазией не глубже слизистого слоя (Та, Т is, Т1 N0 M0). В последние годы основным методом лечения поверхностного РМП стала трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР), практически вытеснившая другие органосохраняющие методы оперативного лечения. Однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (50-90 %). Возникновение рецидивов связано с диффузным характером неопластических изменений в слизистой мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием невыявляемых очагов carcinoma in situ, сопутствующих папиллярным опухолям, возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции. Кроме того радикальная ТУР иногда невыполнима при мультицентрическом росте опухолей, при наличии участков рака in situ. Все эти факторы заставляют искать дополнительные методы лечения и пути профилактики рецидивов РМП путем применения различных вариантов внутрипузырной терапии.

Внутрипузырное применение противоопухолевых лекарственных препаратов может быть лечебным, когда инстилляции проводятся с целью достижения регрессии остаточных после ТУР опухолей и (или) очагов carcinoma in situ, и профилактическим в тех случаях, когда препараты вводятся после ТУР при отсутствии визуализируемых опухолей и негативной цитологии мочи. По характеру противоопухолевого агента внутрипузырная терапия подразделяется на 2 группы: химиотерапия и иммунотерапия. Идеальный препарат для внутрипузырного лечения или профилактики должен обладать 2 основными качествами: высокой противоопухолевой эффективностью в отношении переходноклеточного РМП и минимальными местными и системными побочными токсическими эффектами, как острыми, так и хроническими.

До сих пор наиболее распространенным способом внутрипузырной терапии при поверхностном РМП является терапия цитостатиками. Внутрипузырная химиотерапия применяется с 1961 года, в качестве агентов для инстилляций использовалось множество различных препаратов, однако достоверная эффективность обнаружена только у 3 из них: митомицин, доксорубицин, тиофосфамид. Наибольшее применение в клинической практике нашел митомицин С. Традиционно препарат вводится еженедельно в дозе 30 — 40 мг в течение 6 — 8 недель, иногда основной курс дополняется ежемесячными инстилляциями в течение 6 — 12 месяцев. По данным большинства проведенных клинических исследований адъювантная внутрипузырная химиотерапия митомицином С достоверно снижает число рецидивов по сравнению с контрольной группой. Преимущество профилактической химиотерапии митомицином С составляет по данным разных авторов 7 — 33% (по частоте возникновения рецидивов после ТУР). Lamm приводит анализ 5 рандомизированных исследований, включающих 859 больных поверхностным РМП. Средняя частота возникновения рецидивов в группе больных, получавших инстилляции митомицина, составила 37%, тогда как в группе больных, которым выполнялась только ТУР мочевого пузыря, рецидивы диагностированы в 52% случаев (преимущество митомицина С составило в среднем 15%). В то же время в большинстве работ показано, что внутрипузырная химиотерапия митомицином С не приводит к снижению частоты прогрессирования опухолевого процесса. В связи с этим ряд авторов предлагает использовать режим однократного введения препарата в раннем послеоперационном периоде и сообщает о равной эффективности данной методики по сравнению с традиционными пролонгированными режимами внутрипурной химиотерапии у больных с хорошим или промежуточным прогнозом (Solsona E., 1999).

С 70-х годов стала изучаться возможность проведения внутрипузырной иммунотерапии и иммунопрофилактики поверхностного РМП. Данные экспериментальных и клинических исследований дают основание полагать, что иммунологически активные препараты могут играть важную роль в лечении больных с данной патологией, оказывая как прямое, так и опосредованное воздействие как на опухолевые клетки, так и на клетки на разных стадиях опухолевой трансформации, что имеет большое значение при профилактической внутрипузырной терапии.

Из неспецифических иммуномодуляторов наиболее изученным препаратом является вакцина БЦЖ, которая впервые была применена в клинической практике в 1976 году Morales. Внутрипузырная БЦЖ-терапия является эффективным методом лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП. Но вакцина БЦЖ при внутрипузырном применении обладает достаточно выраженной местной и системной токсичностью, нередко приводит к развитию побочных реакций и осложнений (циститы, гранулемы, лихорадка). Являясь живой вакциной, БЦЖ может приводить к заражению туберкулезом больного и медицинского персонала, описаны случаи смертельных исходов после внутрипузырных инстилляций БЦЖ. Внутрипузырное введение вакцины БЦЖ противопоказано при гематурии, цистите, сохраняющемся после предыдущей инстилляции, снижении емкости мочевого пузыря, туберкулезе в анамнезе. Эти недостатки БЦЖ-терапии заставляют искать более безопасные препараты для внутрипузырного лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП.

В настоящее время для иммунотерапии злокачественных опухолей мочевого пузыря применяется ряд рекомбинантных и нативных иммунологически активных препаратов, таких как интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин-2, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, гемоцианин моллюсков типа «замочных скважин», бропиримин, стрептококковый экстракт ОК-432 и др. Наиболее широким спектром иммунотерапевтического применения характеризуется интерферон-a2b (ИФН-a2b). ИФН-a2b является гликопротеином, продуцируемым лейкоцитами и макрофагами. Противоопухолевое действие ИФН-a2b обусловлено его антипролиферативным, противовирусным эффектами, сопсобностью стимуливать NK-клетки (естественные киллеры), Т- и В-лимфоциты, фагоцитоз.

Возможность и целесообразность применения ИФН-a2b для лечения РМП показана в нескольких экспериментальных исследованиях на клеточных культурах и на животных. Большинство клинических исследований посвящено внутрипузырной иммунотерапии с использованием ИФН-a2b в качестве агента для профилактики рецидивов поверхностного РМП. Для изучения профилактической эффективности ИФН-a2b большинство авторов применяли режим еженедельных инстилляций в течение 12 недель с последующими ежемесячными инстилляциями в течение 1 года.

В рандомизированном исследовании Portillo и соавт. внутрипузырную иммунопрофилактику ИФН-a2b после ТУР проводили в группе, включающей 30 больных, столько же больных вошло в контрольную группу. Доза препарата составила 60 млн МЕ. У всех пациентов наблюдались прогностические неблагоприятные опухоли: T1G2-3 и рецидивные T1G1. Рецидивы развились в 23,3% случаев в группе с ИФН и у 36,6% больных контрольной группы. При этом среди рецидивных опухолей прогрессирование (инвазивный рост в мышечный слой стенки) наблюдалось в 35,7% случаев в группе контроля и только в 8,3% случаев в группе больных, получавших ИФН. Продолжительность безрецидивного периода составила 11,5 месяцев в группе с иммунотерапией и 6,7 месяцев в группе с ТУР. Во время проведения лечения не наблюдалось никаких местных и общих побочных эффектов. Авторы делают вывод об эффективности внутрипузырного применения ИФН-a2b для профилактики рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря и о безопасности лечения. В другом исследовании испанских авторов, включающем 26 больных и проведенном в аналогичном режиме, доза препарата составила 50 млн МЕ. Рецидивы наблюдались в 38% случаев, прогрессирование — в 3,8%, длительность безрецидивного периода составила 25,7 месяца. В работе Hoeltl сравнивается профилактический эффект ИФН-a2b в дозах 100 млн МЕ и 10 млн МЕ. У 44 больных с опухолями Та/T1G1/G2 эффективность в обоих дозовых режимах оказалась одинаковой, средний период до развития рецидива составил соответственно 22,36 и 22,23 месяца. Возможность достижения хорошего результата при внутрипузырной иммунопрофилактике с использованием небольших доз ИФН-a2b показана и в других работах.
Следует также отметить уменьшение частоты возникновения рецидивов и увеличение длительности безрецидивного периода при проведении 2 курсов пролонгированных инстилляций ИФН в течение 5 дней.

В последние годы опубликован ряд исследований, посвященных новому направлению внутрипузырной терапии: комбинации ИФН-a2b с цитостатиками и вакциной БЦЖ. Благодаря своей низкой токсичности при внутрипузырном применении ИФН может успешно сочетаться с другими противоопухолевыми препаратами, что позволяет уменьшить их дозу и соответственно побочные реакции и повысить эффективность лечения.

В исследовании Engelmann и соавт., включающем 66 больных, изучалась эффективность монотерапии митомицином С (20 мг) и ИФН a-2b (10 млн МЕ), а также сочетанной терапии двумя данными препаратами. В группе больных, получавших митомицин С рецидивы диагностированы в 23% случаев, в группе, получавшей ИФН-a2b — в 18 %, при комбинированной терапии рецидивов не отмечено (средний срок наблюдения — 6,2 месяца). Одинаковая эффективность ИФН-a2b и митомицина С при профилактическом применении показана и в другой работе. В рандомизированном исследовании финских авторов комбинация 50 мг эпирубицина и 10 млн МЕ ИФН-a2b оказалась существенно более эффективной, чем монотерапия этими препаратами (81 больной, сроки наблюдения — 20 месяцев).

Цель исследования.

Целью данного исследования является изучение эффективности и сравнительная оценка четырех различных методов лечения поверхностного рака мочевого пузыря: ТУР мочевого пузыря с последующей адъювантной внутрипузырной иммунотерапией юИнтроном А, ТУР мочевого пузыря с последующей адъювантной внутрипузырной химиотерапией Митомицином, ТУР мочевого пузыря с последующей адъювантной внутрипузырной химиоиммунотерапией Митомицином и Интроном А, ТУР мочевого пузыря с последующим динамическим наблюдением.

Для достижения поставленной цели поставлены задачи:
Определить частоту развития рецидивов в каждой исследуемой группе.
Определить частоту прогрессирования опухолевого процесса (развитие инвазии мышечного слоя) в каждой исследуемой группе.
Определить продолжительность безрецидивного периода в каждой исследуемой группе.
Оценить характер и степень токсичности и побочных эффектов в каждой исследуемой группе.

Критерии включения.
Гистологически верифицированный переходноклеточный рак мочевого пузыря.
Стадия заболевания, позволяющая включить больного в исследование: 0 стадия (Ta, Tis NXM0) и I стадия (T1NXM0).
Отсутствие предшествующего и сопутствующего специального лечения (химиотерапия, иммунотерапия или лучевая терапия).
Возраст — 17 — 75 лет.
Статус по шкале ВОЗ — менее 2.

Критерии исключения:
Предшествующее и сопутствующее специальное лечение (химиотерапия, иммунотерапия или лучевая терапия).Возраст — младше 17 или старше 75 лет.
Больные с активным инфекционным процессом или серьезными интеркуррентными заболеваниями в стадии декомпенсации.
Больные, не имеющие возможности посещать лечебное учреждение, участвующее в протоколе, для контрольных обследований.
Статус по шкале ВОЗ — более 2.

Информация о лекарственных препаратах.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b (Интрон А)

Описание препарата: Интрон А — стерильная,
стабильная форма высокоочищенного ИФН альфа-2b, производимого техникой рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный ИФН альфа-2b — это растворимый в воде белок с молекулярной массой около 19.300 дальтон. Интрон А получают из клона E.coli, в который методом генной инженерии введена плазмида с геном ИФН альфа-2b из человеческого лейкоцита.
Активность Интрона А измеряется в Международных единицах (МЕ). Препарат выпускается компанией Шеринг-Плау (США) в каждой из следующих дозировок: 3 МЕ/флакон, 5 МЕ/флакон, 10 МЕ\флакон. Интрон А содержит 9 мг NaCl и 5 мг человеческого сывороточного альбумина. Препарат производится в лиофилизированной форме для инъекций
Приготовление раствора: раствор Интрона А для внутрипузырного введения приготовляется непосредственно перед введением путем добавления 50,0 мл 0,9% раствора NaCl (физиологический раствор). Полученную смесь необходимо взболтать до получения прозрачного раствора.
Инструкция по хранению: Флакон Интрона А должен храниться в холодильнике или в морозильнике при t от +2 до +8 С до момента употребления.
Стабильность: Раствор Интрона А должен быть использован непосредственно после приготовления.

Митомицин

Источник приобретения: лечебные учреждения, аптечная сеть
Описание препарата: Митомицин — противоопухолевый антибиотик, выделенный из гриба Streptomyces caespitosus, структурно состоит из хинона, азиридина и уретана. Вещество представляет собой кристаллы сине-фиолетового цвета, термостабильно с высокой точкой плавления и легко растворяется в органических растворителях.
Препарат выпускается компанией Киова (Япония) — Митомицин С — в каждой из следующих дозировок: 2 мг/флакон, 10 мг/флакон, 20 мг/флакон и компанией Бристол-Майерс Сквибб (США) — Мутамицин — в дозировках: 5 мг/флакон (содержит 10 мг маннитола), 20 мг/флакон (40 мг маннитола) и 40 мг/флакон (80 мг маннитола).
Приготовление раствора: раствор Митомицина для внутрипузырного введения приготовляется непосредственно перед введением путем добавления 50,0 мл 0,9% раствора NaCl (физиологический раствор). Полученную смесь необходимо взболтать до получения раствора.
Инструкция по хранению: Хранить при температуре 15-25°С в защищенном от света месте.
Стабильность: Раствор митомицина должен быть использован непосредственно после приготовления.
Способ введения: Внутрипузырные инстилляции.

План лечения.
Все больные будут регистрироваться в руководящем центре по сбору данных по адресу: 125264 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3 МНИОИ им. П.А. Герцена Русакову И. Г. Пациенты будут рандомизированы на 4 группы в соответствии с критериями включения.
Лечение начинается с выполнения всем больным трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря. Критериями радикально выполненной ТУР мочевого пузыря являются: 1. Отсутствие опухолей в мочевом пузыре (в том числе в биоптатах из ложа опухоли). 2. Отсутствие опухолевых клеток при цитологическом исследовании мочи (негативная цитология мочи).
Больным из 1 группы после выполнения ТУР мочевого пузыря проводится внутрипузырная химиотерапия митомицином.
Митомицин вводится внутрипузырно в дозе 40 мг (в 50,0 мл физ. р-ра) по катетеру однократно в раннем послеоперационном периоде (не позднее 6 часов после окончания операции) на 2 часа, после чего препарат эвакуируется из полости мочевого пузыря.

Больным 2 группы проводится внутрипузырная иммунотерапия Интроном А.
Пациентам проводится 5 курсов иммунотерапии с интервалом в 3 недели. Длительность каждого курса составляет 3 дня. Разовая доза препарата составила 6 млн МЕ, суточная доза -12 млн МЕ, курсовая доза — 36 млн МЕ. Общая доза Интрона А за весь период лечения — 180 млн МЕ. Половина суточной дозы препарата (6 млн МЕ), растворенная ex tempora в 50,
0 мл стерильного физиологического раствора, вводится по катетеру в предварительно опорожненный мочевой пузырь с последующим удержанием раствора в полости мочевого пузыря в течение 3 часов. Больные регулярно меняют положение тела в течение этого времени, после чего препарат выводится при мочеиспускании. Далее аналогично производится введение и эвакуация второй половины суточной дозы Интрона А. Начало курса исчисляется с 1 дня внутрипузырных инстилляций Интрона А. Инстилляции начинают сразу после стихания дизурических явлений, но не позднее, чем через 14 дней со дня операции.
Схема лечения:
Неделя 0 — ТУР мочевого пузыря
Неделя 1 — 1 день — 12 млн МЕ Интрона А внутрипузырно (в 2 приема)
2 день — 12 млн МЕ Интрона А внутрипузырно (в 2 приема)
3 день — 12 млн МЕ Интрона А внутрипузырно (в 2 приема)
Неделя 2-3 — перерыв
Курсы повторяются каждые 21 день в течение 3,5 мес.
В дальнейшем за больными данной группы проводится наблюдение.
Больным 3 группы после ТУР мочевого пузыря проводится внутрипузырная химиоиммунотерапия Митомицином и Интроном А.
Введение Митомицина и Интона А осуществляется в тех же дозах и по тем же схемам, как и в группах 1 и 2.
В дальнейшем за больными данной группы проводится наблюдение.
Больным 4 группы производится ТУР мочевого пузыря, адъювантная внутрипузырная терапия не проводится. Осуществляется динамическое наблюдение за больными.

Обследование больного до лечения.
Полный анамнез и осмотр больного, включая определение общего статуса, сопутствующие неонкологические заболевания и получаемое по их поводу лечение.
Лабораторные исследования включают общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и количеством тромбоцитов, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ.
Цистоскопия с биопсией опухоли.
УЗИ мочевого пузыря и брюшной полости.
Рентгенография легких.

Обследование больного во время лечения.

Характер исследования	Группы с адъювантной внутрипузырной терапией	Группа динамического наблюдения
Осмотр больного		Каждые 3 месяца
Общий анализ крови	Перед началом каждого курса лечения	Каждые 3 месяца
Анализ мочи	Перед началом каждого курса лечения	Каждые 3 месяца
Цистоскопия	Каждые 3 месяца	Каждые 3 месяца
Цитологическое исследование мочи	Перед началом каждого курса лечения	Каждые 3 месяца
УЗИ мочевого пузщыря	Каждые 3 месяца	Каждые 3 месяца
УЗИ брюшной полости	Каждые 6 месяцев	Каждые 6 месяцев
Рентгенография легких	Ежегодно	Ежегодно

Любой метод обследования может быть назначен внепланово и дополнительно по решению лечащего врача.

Критерии прекращения лечения.
Рецидив опухоли или появление отдаленных метастазов.
Развитие токсичности, определяемой как необратимая или IV степени.
Несоблюдение больным требований протокола.
Отказ больного от участия в исследовании.

Вопросы статистики.

Статистическая обработка результатов исследования будет проведена в МНИОИ им. П. А. Герцена с использованием соответствующих статистических методов.

(Visited 11 times, 1 visits today)

В структуре онкологической патологии опухоли мочевого пузыря составляют около 4%, а среди онкоурологических заболеваний - примерно 40%. В последние годы отмечается рост заболеваемости раком мочевого пузыря. Так, в 1998 г. в Республике Беларусь этот показатель достиг 10,8 на 100 тыс. населения, в то время как в 1991 г. он составлял 7,7 на 100 тыс.

Переходноклеточный рак мочевого пузыря (ПКРМП) - наиболее типичный гистологический тип рака этой локализации. Следует отметить, что 75-85% всех вновь выявляемых опухолей мочевого пузыря относятся к поверхностным, т.е. стадии Тa, Т1 и Тis (карцинома in situ , CIS) . Та - опухоль, ограниченная эпителием; T1 - опухоль, инвазирующая базальную мембрану, но не мышечный слой мочевого пузыря; карцинома Тis - плоская (не папиллярная) внутриэпителиальная опухоль. Таким образом, при поверхностном раке мочевого пузыря инвазия мышечного слоя опухолью отсутствует, регионарных и отдаленных метастазов практически не встречается , и для лечения таких опухолей вполне достаточно местных воздействий. В большинстве случаев начальным лечением для поверхностного ПКРМП служит трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря. В зависимости от характеристик больных и длительности наблюдения до 80% поверхностных опухолей рецидивируют после ТУР, 2-50% прогрессируют в мышечно-инвазивную опухоль . Для предотвращения рецидива и лечения поверхностного рака мочевого пузыря широко используется внутрипузырная терапия. Однако в настоящее время нет единого мнения относительно конкретных показаний для этой терапии, не выбран оптимальный препарат, существуют противоречивые взгляды на необходимость поддерживающей терапии.

Для решения вопроса о необходимости назначения адъювантной внутрипузырной терапии основное значение имеет степень злокачественности опухоли. Независимо от стадии при опухолях grade 3 рецидивы встречаются в 70% случаев, а риск прогрессирования в течение 3 лет составляет 45% . При опухолях T1G3 частота прогрессирования достигает 52%, а среднее время до прогрессирования - 12,7 года. В течение первых 5 лет прогрессирование опухоли в инвазивную отмечается у 35% пациентов, у 16% - в сроки от 5 до 10 лет после постановки диагноза и у 12% - от 10 до 15 лет. От рака умирают 25% пациентов в течение первых 5 лет и еще 10% в течение 5-15 лет . Такой неблагоприятный прогноз обусловливает необходимость проведения внутрипузырной терапии у больных низкодифференцированным ПКРМП независимо от стадии опухоли.

Карцинома in situ (СIS), как известно, - весьма агрессивная опухоль, обладающая высоким потенциалом инвазивного роста и метастазирования. При обнаружении сопутствующей СIS отмечается высокий риск прогрессирования болезни. Например, в присутствии опухоли T1G3 наличие СIS значительно увеличивает риск прогрессирования болезни (65% в течение 5 лет) . Следовательно, выявление даже небольшого очага СIS в мочевом пузыре считается показанием для внутрипузырной терапии.

Стадия Та опухоли с низкой степенью злокачественности прогрессирует у 7% больных в течение 7 лет, ее можно лечить с помощью только трансуретральной резекции, если отсутствуют другие факторы риска прогрессирования. Однако множественные опухоли Та - относительное показание к внутрипузырной терапии. Рецидивы опухоли Та с низкой степенью злокачественности могут быть пролечены только повторной ТУР мочевого пузыря, но если рецидивы выявляются в первые 2 года после ТУР, следует рассмотреть возможность проведения внутрипузырной терапии. При стадии T1 опухолевые клетки имеют доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам в подслизистом слое мочевого пузыря. В этом случае частота прогрессирования достигает 30% и более, что обусловливает необходимость внутрипузырной терапии (табл. 1, см. бумажную версию журнала) .

Адъювантная внутрипузырная терапия также показана в случаях положительного цитологического анализа мочи вскоре после ТУР (это означает наличие остаточной опухоли в мочевом пузыре), частых рецидивов опухоли и сопутствующей дисплазии уротелия.

В совокупных данных 21 исследования с участием 3404 пациентов установлено, что только у 49% больных не наблюдается рецидива после одной ТУР . Делается вывод о необходимости использования внутрипузырной терапии исключительно у пациентов с высоким риском рецидива или прогрессирования болезни.

Другими словами, внутрипузырная терапия должна назначаться тем больным, у которых, исходя из характеристик опухоли, имеется более высокий риск рецидива после ТУР (табл. 2, см. бумажную версию журнала). Для пациентов с высоким риском целью лечения является профилактика прогрессирования опухоли, что позволяет избежать цистэктомии и снизить риск смерти от ПКРМП. Если внутрипузырная терапия используется у больных с низким риском, цель лечения состоит в том, чтобы уменьшить частоту рецидивов опухоли, тем самым улучшив качество жизни пациентов и снизив затраты здравоохранения на лечебные мероприятия по поводу рецидивных опухолей.

Следует остановиться на двух основных видах внутрипузырной терапии с различными механизмами действия, показаниями, временем назначения и эффективностью - внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии.

Внутрипузырная химиотерапия

Как уже говорилось выше, если опухоль относится к группе с неблагоприятным прогнозом, то для предотвращения рецидива и прогрессирования опухоли в мышечно-инвазивную после ТУР целесообразно использовать внутрипузырную терапию. При применении внутрипузырной химиотерапии первая цель вполне достижима, в то время как вторая сомнительна.

Почему поверхностные опухоли мочевого пузыря рецидивируют? H. Akaza et al. предполагают, что имеются четыре причины рецидива, которые взаимно не исключают друг друга: 1) имплантация («рассеивание») опухолевых клеток в эпителий мочевого пузыря во время трансуретральной резекции; 2) рост сопутствующих микроскопических опухолей; 3) нерадикальность ТУР; 4) появление новых (“вторых первичных”) опухолей мочевого пузыря.

Анализ результатов лечения 3614 пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях внутрипузырной химиотерапии, показал, что в течение 3 лет число рецидивов снижается в среднем на 14% по сравнению с хирургическим лечением . ТиоТЭФ, доксорубицина гидрохлорид, митомицин С, эпирубицина гидрохлорид и этоглюцид - наиболее часто применяемые препараты - уменьшают кратковременную частоту рецидивов на 17%, 16%, 12%, 12% и 26% соответственно. Контролируемые сравнительные исследования различных химиопрепаратов в целом не сумели продемонстрировать каких-либо существенных различий в их эффективности.

ТиоТЭФ. Этот препарат с алкилирующим действием - единственный агент для внутрипузырной химиотерапии, одобренный FDA для лечения папиллярного ПКРМП в США. Его применение снижает риск рецидива опухоли в среднем на 16% (-5-41%). Результаты терапии ТиоТЭФ сопоставимы с более новыми и более дорогими химиотерапевтическими средствами, если устранить из совокупного анализа 367 пациентов из исследования Медицинского исследовательского совета (MRC), получавших препарат в низкой концентрации .

Митомицин С . Контролируемые исследования не выявили преимуществ самого дорогостоящего из химиопрепаратов - митомицина С перед другими химиотерапевтическими средствами при внутрипузырном введении . Для опухолей Та/T1 частота полных регрессий при использовании митомицина С составляет около 36%, а частота рецидивов снижается в среднем на 12% (1-42%). Однократная инстилляция митомицина С сразу после ТУР значительно уменьшает частоту ранних рецидивов опухоли при поверхностном раке мочевого пузыря с низким риском рецидива, однако этот эффект снижается с течением времени . Поддерживающая терапия не улучшает результатов лечения, и длительные курсы не превосходят по эффективности короткие курсы химиотерапии .

Доксорубицин - антрациклиновый антибиотик с широким противоопухолевым спектром действия. Количество рецидивов при его применении уменьшается в среднем на 16%. Использовались дозы от 30 до 90 мг в концентрации 1 мг/мл без существенного различия в эффективности. Наилучшие результаты наблюдаются при использовании однократной ранней послеоперационной инстилляции препарата, поддерживающая терапия их не улучшает. В работе A. Kamat et al. обнаружено, что пероральные хинолоновые антибиотики вызывают синергический эффект при сочетании с внутрипузырным введением доксорубицина .

Эпирубицин. Эпимер доксорубицина - эпирубицин в виде одиночной внутрипузырной инстилляции немедленно после резекции способен снизить частоту рецидивов ПКРМП в среднем на 26% (60% при только ТУР и 34% при адъювантном лечении эпирубицином) . Как и в других исследованиях по использованию таких химиопрепаратов, как доксорубицин и ТиоТЭФ , поддерживающее введение эпирубицина не обладало дополнительной эффективностью .

Этоглюцид - химиопрепарат с алкилирующим действием. K. Kurth et al. при сравнении эффективности этоглюцида и доксорубицина в рандомизированном исследовании обнаружили, что этоглюцид более эффективен при внутрипузырном введении, чем доксорубицин или только ТУР . По сравнению с контрольной группой этоглюцид снижал частоту рецидивов на 31%, доксорубицин - только на 13%.

Отдаленные результаты внутрипузырной химиотерапии . В метаанализе с участием 2535 пациентов с ПКРМП в стадии Та или T1, включенных в 6 рандомизированных исследований внутрипузырной химиотерапии третьей фазы (наблюдение составило в среднем 7,7 года), было отмечено статистически значимое (P<0,01) снижение частоты рецидивов у 1629 пациентов, получавших тиоТЭФ, доксорубицин, эпирубицин, митомицин внутрипузырно или пиридоксина гидрохлорид внутрь, по сравнению с 906 пациентами, пролеченными только ТУР мочевого пузыря . Эти результаты демонстрируют долговременное снижение риска рецидива опухоли в среднем на 7%. Адъювантное лечение не влияло на частоту прогрессирования, сроки до появления отдаленных метастазов и выживаемость.

Действительно, в то время как большинство исследований демонстрирует преимущества химиотерапии в отношении снижения количества рецидивов в течение первых 2-3 лет, данных о долговременном уменьшении числа рецидивов мало, и совсем не доказано снижение частоты прогрессирования болезни и смертности. При анализе результатов лечения 3899 пациентов с поверхностным ПКРМП, включенных в 22 рандомизированных проспективных контролируемых исследования, D. Lamm et al. обнаружили, что болезнь прогрессировала у 7,5% больных, получавших внутрипузырную химиотерапию, и у 6,9% после ТУР .

H. Akaza et al. выдвинули гипотезу, объясняющую эти наблюдения . Авторы полагают, что внутрипузырная химиотерапия эффективна против рассеивания опухолевых клеток в ходе ТУР первичной опухоли, а также против остаточных микроскопических очагов рака или резидуальной опухоли после нерадикальной ТУР, но не предотвращает последующее появление новых «первичных» опухолей, которые, по-видимому, и приводят к прогрессированию. Эта теория кажется весьма правдоподобной и подчеркивает необходимость поиска путей предотвращения прогрессирования болезни, которое обусловливает смертность от поверхностного рака мочевого пузыря. Предположение H. Akaza et al., что внутрипузырная терапия неэффективна против «вторых первичных» опухолей, основано на данных, отражающих частоту рецидивов в различные сроки после ТУР. В то время как внутрипузырная химиотерапия уменьшает риск рецидива в течение первых 3-6 мес после ТУР, по мере увеличения времени после резекции различие в частоте рецидивов становится менее существенным. Авторы объясняют это тем, что внутрипузырная химиотерапия может влиять на рецидивы вследствие имплантации клеток или микроскопических опухолей, но не на риск «рецидива» из-за появления новой опухоли. Такие опухоли диагностируются в более отдаленные сроки после резекции.

Несмотря на то что внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование болезни, инстилляции ТиоТЭФ, митомицина C, доксорубицина или эпирубицина рекомендуются больным с высоко- и умереннодифференцированными опухолями и низкой стадией (Та, grade 1-2), у которых при первичном обращении выявляются множественные опухоли или имеется высокая частота рецидивирования в течение периода наблюдения. Проведение внутрипузырной химиотерапии принесет очевидную пользу таким пациентам, поскольку это лечение может уменьшить число рецидивов или по крайней мере увеличить сроки до появления рецидива.

Вызывает интерес использование немедленной адъювантной послеоперационной внутрипузырной химиотерапии . Этот метод лечения основан на первом механизме возникновения рецидива, а именно имплантации, или «рассеивании», опухолевых клеток во время резекции. Дело в том, что после ТУР в мочевом пузыре появляются участки без эпителиальной выстилки, в результате чего подлежащие ткани контактируют с содержимым в просвете мочевого пузыря. Наличие таких участков и десквамация большого числа опухолевых клеток в ходе ТУР могут привести к имплантации опухолевых клеток в резекционную рану.

Одним из наиболее значительных исследований немедленной послеоперационной химиотерапии было проспективное рандомизированное исследование H. Zincke et al., которые сравнили немедленное адъювантное введение ТиоТЭФ (60 мг), доксорубицина (50 мг) и физиологического раствора. Рецидивы наблюдались только у 30% больных, леченных ТиоТЭФ, у 32%, получавших доксорубицин, и у 71% пациентов в контрольной группе . Из этого следует, что снижение частоты рецидивов на 40% вызвано предотвращением имплантации опухолевых клеток. Однако это кажется весьма маловероятным. И совсем невероятно, что после одиночной дозы ТиоТЭФ можно излечить микроскопическую или остаточную опухоль. Однако сходные результаты получены и в других клинических исследованиях. Например, Европейская организация исследования и лечения рака (EORTC) провела исследование с участием 431 больного, в котором сравнивалось однократное введение эпирубицина (80 мг) с введением воды больным контрольной группы. Исследование продемонстрировало значительное преимущество немедленного введения эпирубицина в отношении снижения частоты рецидивов опухоли. В обзоре P. Schellhammer поднимается вопрос об объединении немедленной внутрипузырной химиотерапии с индукционным курсом иммунотерапии БЦЖ через 1-2 недели после ТУР и последующим поддерживающим введением БЦЖ. Предполагается, что такая объединенная химиоиммунотерапия может значительно уменьшить частоту как рецидивов, так и прогрессирования опухоли.

Внутрипузырная иммунотерапия

Иммунотерапия при поверхностном раке мочевого пузыря получила широкое распространение после того, как в 1976 г. A. Morales et al. опубликовали данные об эффективном внутрипузырном применении вакцины БЦЖ . В последующих исследованиях было показано, что внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ способна снижать частоту рецидивов и предотвращать прогрессирование ПКРМП. Считается, что это наиболее эффективный метод внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря. БЦЖ-терапия значительно превосходит химиотерапию в отношении снижения частоты прогрессирования болезни. Контролируемые сравнительные исследования продемонстрировали превосходство БЦЖ перед введением тиоТЭФ, доксорубицина и митомицина С . Иммунотерапия БЦЖ уменьшает частоту рецидивов в среднем на 40% по сравнению с 14% при использовании химиотерапии.

В контролируемом проспективном исследовании, охватившем 94 пациента, M. Melekos et al. продемонстрировали уменьшение частоты рецидивов с 59% в группе контроля до 32% в группе лечения БЦЖ . S. Krege et al. обнаружили рецидивы у 56 (46%) из 122 пациентов, леченных только ТУР, по сравнению с 26 (25%) из 102 пациентов, получавших внутрипузырно БЦЖ один раз в неделю в течение 6 недель и затем один раз в месяц в течение 4 мес после ТУР .

H. Herr et al., оценивая результаты лечения 86 пациентов, выявили, что сроки до прогрессирования в мышечно-инвазивную опухоль при лечении БЦЖ значительно увеличивались . В этом исследовании прогрессирование имело место в 35% случаев в группе контроля по сравнению с 28% в группе БЦЖ. Кроме того, при использовании БЦЖ смертность снизилась с 37 до 12% (P < 0,01). Цистэктомия потребовалась 42% пациентов в контрольной группе и только 26% пациентов, пролеченных БЦЖ. У больных в группе БЦЖ среднее время до цистэктомии увеличилось с 8 до 24 мес .

Исследования с длительным сроком наблюдения продемонстрировали, что уменьшение частоты рецидивов опухоли в среднем составляет 40% (с 60 до 20%), а средняя частота прогрессирования под воздействием БЦЖ снижается с 28 до 14% . Юго-Западная онкологическая группа (SWOG) установила, что для больных с поверхностными опухолями без сопутствующей СIS пятилетняя безрецидивная выживаемость после лечения доксорубицином составляет 17% по сравнению с 37% после БЦЖ-терапии (P=0,015) .

Двойное слепое контролируемое исследование, проведенное D. Lamm, показало, что использование 40 000 МЕ витамина A, 100 мг витамина B6, 2,0 г витамина C и 400 МЕ витамина E может дополнительно уменьшить количество рецидивов на 40% у пациентов, получающих БЦЖ .

U. Nseyo и D. Lamm обобщили результаты 6 клинических исследований, сравнивающих только ТУР и ТУР с последующей внутрипузырной иммунотерапией БЦЖ, и установили значительное преимущество БЦЖ-терапии в 5 из 6 исследований . Одно исследование, которое не выявило превосходства БЦЖ, включало всего 77 пациентов, а в контрольной группе частота рецидивов была относительно низкой - 42%.

Иммунотерапия БЦЖ высокоэффективна при лечении CIS. В нескольких исследованиях с участием более 1500 пациентов частота полных регрессий СIS при лечении БЦЖ составила в среднем 70% . Для сравнения: частота полных регрессий при проведении химиотерапии составляет в среднем 38-50% для тиоТЭФ, 48% - для доксорубицина и 53% - для митомицина С . В среднем менее 20% пациентов, получивших химиотерапию, живут без рецидива в отдаленные сроки . В исследовании SWOG пациенты с СIS имели вероятность полной регрессии, равную 34%, при лечении доксорубицином и 70% - при БЦЖ (P < 001) . Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 18% для доксорубицина и 45% для БЦЖ. В настоящее время БЦЖ считается препаратом выбора для лечения СIS, поскольку может повышать выживаемость больных и позволяет в ряде случаев избежать цистэктомии.

H. Akaza et al. поделились своим опытом лечения БЦЖ 157 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря . Частота полных регрессий достигла 84,4% и 66,4% для 32 пациентов с CIS и 125 пациентов с опухолями Та/T1 соответственно. Предполагается, что оптимизация режима введения вакцины БЦЖ может увеличить частоту полных регрессий до 87% и обеспечить длительный безрецидивный период у 83% больных . Имеются также доказательства, что эффективность одного 6-недельного курса БЦЖ может быть существенно повышена при использовании поддерживающего введения БЦЖ (с 86% до 92%, P<0,04) . Следует помнить, что CIS - высокоагрессивный мультифокальный рак. Неэффективность 6-недельного курса БЦЖ должна рассматриваться как сигнал, предупреждающий о том, что больному требуется немедленное обследование для исключения мышечной инвазии или CIS уретры и верхних мочевых путей .

БЦЖ используется для лечения остаточного нерезектабельного рака мочевого пузыря с эффективностью от 35 до 84% . Однако терапия БЦЖ не должна рассматриваться как альтернатива хирургическому удалению резектабельной опухоли. Для лечения мышечно-инвазивного рака внутрипузырное введение БЦЖ в виде монотерапии не рекомендуется. В сообщении о 13 пациентах с ПКРМП в стадии T2 или более, лечившихся БЦЖ, только у одного больного не отмечено ни местного рецидива, ни метастазов, у 10 развилась диссеминированная болезнь, 7 больных умерли от метастазов .

Таким образом, показанием к внутрипузырной терапии БЦЖ является СIS или опухоли T1 и/или G3, которые были полностью или не полностью резецированы. Лечение БЦЖ рекомендуется тем пациентам, у которых внутрипузырная химиотерапия по поводу высокодифференцированных опухолей с низкой стадией была неэффективной . В отличие от химиотерапевтических средств, БЦЖ нельзя вводить немедленно после резекции опухоли из-за вероятности тяжелой системной инфекции.

Оптимальная доза БЦЖ точно не установлена, однако в настоящее время имеются рекомендации относительно двух коммерчески доступных препаратов - TheraCys-Connaught и TICE-ORGANON . Сегодня стало доступным внутрипузырное применение вакцины БЦЖ «Имурон» . В настоящее время считается, что для эффективности внутрипузырной терапии БЦЖ требуется по крайней мере 10 млн живых организмов . Лечение БЦЖ начинается обычно через 2 недели после ТУР. После инстилляции пациенты должны держать введенную жидкость приблизительно 2 ч. Для облегчения контакта препарата со всей поверхностью мочевого пузыря больному рекомендуется изменять положение тела через определенные промежутки времени. Чрезмерное использование любрикантов для смазки катетера при проведении инстилляции может привести к клинически значимому снижению числа введенных жизнеспособных микобактерий и ухудшению контакта БЦЖ со слизистой мочевого пузыря. Поэтому представляет интерес использование катетеров, не требующих смазки .

Поддерживающая терапия

Одним из важных путей повышения эффективности внутрипузырного лечения БЦЖ является поддерживающая терапия. J. Witjes et al. опубликовали результаты своего исследования 104 пациентов с рецидивным поверхностным ПКРМП с плохим прогнозом, в котором больные получали 6-недельный курс внутрипузырных инстилляций БЦЖ с последующим контролем, включавшим цитологический анализ мочи, цистоскопию, биопсию мочевого пузыря каждые 3 мес. Из 65 пациентов с неэффективным начальным курсом лечения 57 назначен дополнительный 6-недельный курс терапии. Один 6-недельный курс БЦЖ был успешным у 36% больных, леченных профилактически, у 37% больных с CIS и у 41% пациентов, леченных по поводу остаточной опухоли. Эффективность для всей совокупности больных, получавших один 6-недельный курс БЦЖ, составила 37,5%. Второй 6-недельный курс БЦЖ был успешным у 65% больных, леченных профилактически, у 71% больных с CIS и у 40% пациентов, леченных по поводу остаточной опухоли. Эффективность БЦЖ для всех 57 пациентов, получивших второй курс, составила 59,6%. Из 6 пациентов, отказавшихся от второго 6-недельного курса БЦЖ, у 4 появились рецидивы, причем у 3 из них выявлена инвазия в мышечный слой мочевого пузыря.

W. Catalona et al. сообщают, что у 44% из 100 пациентов с поверхностным ПКРМП наблюдалась полная регрессия после одного 6-недельного курса БЦЖ, в то время как общее количество полных регрессий возросло до 63% после проведения второго 6-недельного курса БЦЖ. Таким образом, одиночный индукционный 6-недельный курс БЦЖ в ряде случаев не обеспечивает оптимальную терапию поверхностного рака мочевого пузыря .

Хотя два 6-недельных курса БЦЖ лучше, чем один, схема лечения «6+6» не столь эффективна, как схема «6+3», предложенная D. Lamm в исследовании SWOG . У пациентов, получавших 6-недельный индукционный курс БЦЖ с последующими тремя еженедельными инстилляциями БЦЖ через 3, 6 мес и далее каждые 6 мес в течение 3 лет, частота рецидивов была значительно меньше, а безрецидивный период продолжительнее, чем у больных, получавших только индукционный курс. После проведения только одного трехнедельного поддерживающего курса инстилляций БЦЖ у 87% пациентов с СIS отмечалась полная регрессия, 83% больных с СIS или быстро рецидивирующими опухолями Та/T1 ПКРМП были без рецидива.

В ходе терапии БЦЖ наблюдается ряд иммунологических изменений, таких как инфильтрация стенок мочевого пузыря мононуклеарными лейкоцитами (CD4+ и CD8+ лимфоциты, макрофаги, B-лимфоциты) и повышение концентрации в моче различных цитокинов (интерлейкин-1, -2, -6, -8, -10, фактор некроза опухолей и интерферон-γ) . Изучение зависимости эффективности терапии БЦЖ от уровня цитокинов в моче показало высокую прогностическую значимость последнего. Так, J. Fleischmann et al. выявили прогностическое значение уровня интерлейкина-2 и/или ингибитора интерлейкина-2 в моче; F. Saint et al. продемонстрировали предсказательное значение уровня интерлейкина-2 в моче для рецидива опухоли.

Уровень цитокинов в моче достигает пика у большинства пациентов после шестой инстилляции БЦЖ, однако у больных с предшествующей индукционной терапией пик уровня цитокинов отмечается через 3 недели. Длительный курс еженедельных инстилляций БЦЖ может подавлять иммунную реакцию и значительно увеличивает токсичность лечения. В отличие от химиотерапии, при которой увеличение дозы ведет к усилению цитотоксичности, кривая «доза - эффект» для БЦЖ имеет колоколообразную форму. Передозировка БЦЖ может снизить противоопухолевый эффект и даже стимулировать рост опухоли .

При обсуждении наилучшего режима введения БЦЖ должна приниматься во внимание токсичность этого лечения. В исследовании SWOG токсические эффекты, требующие прекращения терапии, уменьшения дозы или назначения изониазида, наблюдались у 26% пациентов, получавших поддерживающую терапию, по сравнению с 9% больных, получавших только индукционный курс БЦЖ (Р < 0,0001) .

Таким образом, представляется рациональным выделить подгруппу больных, которым назначение поддерживающей БЦЖ-терапии особенно показано. У пациентов с хорошим прогнозом в отношении прогрессирования рака, получающих БЦЖ как терапию второй линии по причине неспособности внутрипузырной химиотерапии предупредить рецидив, высокий риск токсичности поддерживающей терапии не оправдывает ее использование. В этой подгруппе, вероятно, целесообразно применять или 6-недельный индукционный курс, или 6-недельную индукцию с последующими тремя еженедельными инстилляциями через 3 мес. Однако если у больного имеется СIS и/или опухоль T1G3, необходимо проводить поддерживающую терапию. Это особенно справедливо, если в течение индукционного курса не отмечалось признаков существенной токсичности.

Побочные эффекты БЦЖ-терапии

Терапия БЦЖ может осложняться побочными эффектами. Большинство симптомов, сопровождающих введение БЦЖ, не представляет угрозы для здоровья пациента, однако встречаются и более серьезные осложнения, требующие незамедлительного лечения. Цистит - наиболее частый побочный эффект БЦЖ-терапии - наблюдается у 90% пациентов. Дизурия развивается вследствие воспалительного ответа на БЦЖ-терапию не ранее чем после 3-4 инстилляций. Чаще всего симптомы цистита проходят в течение 24 ч. Нестероидные противовоспалительные и/или антихолинергические препараты могут несколько уменьшить дизурию. Однако если острые ирритативные симптомы продолжаются свыше 72 ч, можно назначить изониазид. Лечение следует продолжить 1-2 недели или до купирования симптомов цистита . Некоторые урологи рекомендуют назначать 300 мг изониазида за день до инстилляции БЦЖ и в течение 3 дней после нее . БЦЖ не должна вводиться, пока все побочные эффекты от предыдущего введения не купированы. Это особенно важно при развитии гематурии, которая встречается у 20-35% больных.

Другие осложнения, не представляющие угрозу для жизни (20%), включают общую слабость, утомляемость и сонливость. Субфебрильная лихорадка (менее 38°С) может наблюдаться у 10-15% пациентов, но она обычно проходит в течение 24 ч. Важно отличать эти нетяжелые непродолжительные побочные эффекты от более серьезных симптомов общей инфекции.

Любой пациент с температурой тела более 39,5°С должен быть госпитализирован, и ему следует назначить лечение, как при БЦЖ-сепсисе. Если лечение не начато вовремя, сепсис может привести к смерти больного. Современные рекомендации для лечения БЦЖ-сепсиса - изониазид 300 мг, рифампицин 600 мг и преднизолон 40 мг в сутки. Лечение преднизолоном продолжается до купирования признаков сепсиса (с последующим снижением дозы в течение 1-2 недель), изониазидом и рифампицином -3-6 мес. Пациенты с БЦЖ-сепсисом в анамнезе не должны более получать БЦЖ.

Таким образом, внутрипузырная химиотерапия снижает кратковременную частоту рецидивов при поверхностном раке мочевого пузыря. Однако долговременного снижения частоты рецидивов не происходит, внутрипузырная химиотерапия не влияет на частоту прогрессирования в мышечно-инвазивные опухоли. Кроме того, адъювантная внутрипузырная химиотерапия не влияет на выживаемость. Внутрипузырная химиотерапия может быть рекомендована пациентам с множественными либо часто рецидивирующими высоко- и умереннодифференцированными опухолями Та.

В отличие от химиотерапии, иммунотерапия БЦЖ, кроме снижения частоты рецидивов, приводит к снижению частоты прогрессирования опухоли и увеличивает выживаемость пациентов с ПКРМП. Иммунотерапия БЦЖ показана пациентам с высоким риском рецидива и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря (CIS, стадия Т1, низкодифференцированные опухоли), а также в случаях неэффективности внутрипузырной химиотерапии при высоко- и умереннодифференцированных опухолях Та.

Ограниченная эффективность внутрипузырной химиотерапии и высокая токсичность БЦЖ обусловливают необходимость поиска новых подходов к профилактике рецидивов и лечению поверхностного рака мочевого пузыря. Такие подходы включают использование новых химиотерапевтических агентов , а также новых иммунологических средств (интерферон-α , интерлейкин-2 , гемоцианин моллюсков типа замочных скважин ), электрофоретическое введение химиотерапевтических средств , применение фотодинамической терапии и внутрипузырной термохимиотерапии . Многие из них показали обнадеживающие результаты, однако перед внедрением нового вида лечения в клиническую практику необходимы дополнительные исследования.

Литература

1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. - М.: Вердана, 2001. - 244 с.

2. Akaza H., Hinotsu S., Aso Y. // Cancer. - 1995. - V.75 (2). - P. 552-559.

3. Akaza H., Kurth K.H., Williams R., Hinotusu S . // Urol. Oncol. - 1998. - N 4. - P. 121-129.

4. Bahnson R., Brosman S., Dalkin B. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161(4). - P. 171 (Abstr. 660).

5. Belldegrun A.S., Franklin J.R., O’Donnell M.A. et al. // J. Urol. - 1998. - V. 159 (6). - P.1793-1801.

6. Bohle A., Gerdes J., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144. - P. 53-58.

7. Bohle A., Rusch-Gerdes S., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (6). - P. 1892- 1896.

8. Bostwick D.G . // Cell. Biochem. - 1992. - V. 161 (Suppl.). - P. 31-38.

9. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G. et al. // Urology. - 1998. - V. 51(3). - P. 506- 509.

10. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1987. - V.137 (2). - P. 220-224.

11. Coplen D.E., Marcus M.D., Myers J.A. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144 (3). - P. 652-657.

12. Corti Ortiz D., Rivera Garay P., Aviles Jasse J. et al. // Actas Urol. Esp. - 1993. - V.17 (4). - P. 1239-1242.

13. De Boer E.C., DeJong W.H., Steerenberg P.A. et al. // Cancer Immunol. Immunother. - 1992. - V. 34. - P. 306-312.

14. De Vere White R.W., Canoil P., Grossman H.B., Sarosdy M. Contemporary management of bladder carcinoma: Course at Amer. Urol. Assoc. Nat. Meet., Dallas Tx, 1999.

15. Den Otter W., Dobrowolski Z., Bugajski A. et. al. // J. Urol. - 1998. - V. 159. - P. 1183- 1186.

16. Fleischmann J.D., Toossi Z., Einer J.J. et al. // Cancer. - 1989. - N 64. - P. 1447- 1454.

17. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M. et al. // J. Urol. - 1983. - V.130. - P.1083.

18. Herr H.W., Laudone V.P., Badalament R.A. et al. // J. Clin. Oncol. - 1988. - V. 6 (9). - P.1450-1455.

19. Herr H.W., Pinsky C.M., Whitmore W.F. Jr. et al. // Urology. - 1985. - V. 25 (2). - P. 119-123.

20. Herr H.W. // Urol. Clin. NorthAmer. - 1991. - V. 18 (3). - P. 525-528.

21. Herr H.W. // Brit. J. Urol. - 1997. - V. 80 (5). - P. 762-765.

22. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C . et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (6). - P. 1823-1827.

23. Huland H., KIoppel G., Feddersen I. et al. // J. Urol. - 1990. - V. 144 (1). - P. 68- 71.

24. Kamat A.M., DeHaven Л ., Lamm D.L . // Urology. - 1999. - V. 54 (1). - P. 56-61.

25. Kamat A.M., Lamm D.L. // J. Urol. - 1999. - V.161(6). - P.1748-1760.

26. Kamat A.M., Lamm D. L. // Cont. Urol. - 2000. - V. 12. - P. 64-77.

27. Kavoussi L.R., Torrence R.J., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1988. - V. 39 (5). - P. 935-940.

28. Krege S., Giani G., Meyer R . et al. // J. Urol. - 1996. - V.156 (3). - P. 962-966.

29. Kurth K.H., Debruyne F.J.M., Senge T. et al. // F.H. Schroeder, B. Richardo, eds. Superficial Bladder Tumors. - NY: Alan R. Liss, 1985. - P. 135-142.

30. Kurth K.H. F. Pagano, W.R. Fair (eds). Superficial Bladder Cancer. - Oxford, Isis Med. Media, 1997. - P. 42- 56.

31. Lamm D.L., Blumenstein B., Sarosdy M . et al. // J Urol. - 1997. - V. 157 (4). - P. 213. - Abstr. 831.

32. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crawford E.D. et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - V. 325 (17). - P. 1205-1209.

33. Lamm D.L., Morales A., Grossman H.B. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (5). - P. 662A. - Abstr. 1405.

34. Lamm D.L., Riggs D.R., Traynelis C.L., et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (5). - P. 1444-1450.

35. Lamm D.L., Torti F.M. // Cancer J. Clin. - 1996. - V. 46 (2). - P. 93-112.

36. Lamm D.L. // A.R. Alderson, R.T.D. Oliver, I.W. Hanhm et al. (eds.) - Urological Oncology. - Chichester; NY: Wiley, 1991.

37. Lamm D.L . // Urol. Clin. North Amer. - 1992. - V. 19 (3). - P. 573-580.

38. Lamm D.L. // Midiguide to Urology. - 1999. - N 12. - P. 1-8.

39. Lamm D.L . // Urol. Clin. North Amer. - 1992. - N 19. - V. 573-580.

40. Mauroy B., Bonnal J.L., Prevost B. et al. // Prog. Urol. - 1999. - V. 9 (1). - P. 69-80.

41. Medical Research Council. The effect of intravesical thiotepa on the recurrence rate of newly diagnosed superficial bladder cancer // Brit. J. Urol. - 1985. - V. 57 (6). - P. 680-685.

42. Melekos M.D., Chionis H., Pantazakos A. et al. // J. Urol. - 1993. - V. 149 (4). - P. 744-748.

43. Messing E.M., Catalona W. // P.C. Walsh, A.B. Retik, E.D. Vaughan, A.J. Wein (eds.). Campbell’s Urology. - Philadelphia: WB Saunders, 1998. - P. 2327-2426.

44. Morales A., Eidinger D., Bruce A . // J. Urol. - 1976. - V. 116. - P.180.

45. Mungan N.A., Witjes J.A . // Brit. J. Urol. - 1998. - V. 82 (2). - P. 213-223.

46. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. et al. // J. Clin. Laser Med. Surg. - 1998. - V. 16 (1). - P. 61- 68.

47. Nseyo U.O., Lamm D.L. // Sem. Urol. Oncol. - 1997. - V. 13. - P. 342- 349.

48. Okamura K., Kinukawa T., Tsumura Y. et al. // Eur. Urol. - 1998. - V. 33 (3). - P. 285-288.

49. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H . et al. // J. Urol. - 1996. - V. 156 (6). - P. 1934- 1940.

50. Rajala P., Liukkonen T., Raitanen M. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - P. 1133-1135.

51. Ratliff T.L., Haaff E.O., Catalona W.I . // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1986. - V.40. - P. 375-379.

52. Ro J.Y., Staerkel G.A., Ayala A.G . // Urol. Clin. North Amer. - 1992. - V. 19 (3). - P. 435-453.

53. Rosenbaum R.S., Park M.C., Fleischmann J. // Urology. - 1996. - V. 47 (2). - P. 208-211.

54. Saint F., Patard J.J., Hoznek A. et al. // J. Urol. - 1997. - V. 157. - P. 386 (Abstr. 1511).

55. Schellhammer P.F. // Urol. Oncol. - 1998. - V. 4. - P. 73- 79.

56. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - P. 1120- 1123.

57. Vicente J., Laguna M.P., Duarte D. et al. // Brit. J. Urol. - 1991. - V. 68 (4). - P. 380- 382.

58. Witjes J.A., Fransen M.P.H., van der Meijden А . Р . М . et al. // Urol. Intern. - 1993. - V. 51 (2). P. 67-72.

59. Zincke H., Utz D.C., Taylor W.F. et al. // J. Urol. - 1983. - V. 129 (3). - P. 505-509.

Медицинские новости. - 2003. - №2. - С. 12-18.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.